Способ прогнозирования ответа на анти-VEGF терапию при макулярной неоваскуляризации Российский патент 2024 года по МПК A61F9/00 A61B5/00 A61B3/12 

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для прогнозирования ответа на анти-VEGF терапию при макулярной неоваскуляризации.

Макулярная неоваскуляризация (МНВ) как поздняя стадия возрастной макулярной дегенерации (ВМД), является основной причиной слепоты пожилых людей в Европе, Великобритании, США, Израиле и России [Wong WL, Su X, Li X, et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health 2014; 2(2):el06-e116.].

Без лечения МНВ приводит к потере центрального зрения в течение 2-5 лет.Исход заболевания зависит от ранней диагностики заболевания и своевременности лечения, а также выбора адекватной терапевтической стратегии. Согласно последним Федеральным российским и международным рекомендациям «золотым» стандартом лечения признана ангиостатическая терапия (анти-VEGF терапия). Анти-VEGF терапия МНВ становится все более популярной. Постоянно растет количество исследований по оценке эффективности различных ангиостатиков. Наряду с хорошей эффективностью у части пациентов, выявлена когорта пациентов, не отвечающих на интравитреальное введение (ИВИ) анти-VEGF-препаратов - так называемых нереспондентов. Системный (post hoc) мета-анализ исследований, проведенных в различных регионах мира и в разных этнических группах, показал высокую распространенность первичной резистентности (18-22,2%), тахифилаксии (8,9%-12,7%) и толерантности (2-10%) к анти-VEGF-терапии (Eghoj MS, Sorensen TL. Tachyphylaxis during treatment of exudative age-related macular degeneration with ranibizumab. // Br J Ophthalmol. - 2012- vol. 96- P. 21-23.). Применение анти-VEGF-терапии у таких нереспондентов приводит к неоправданной потере времени, уменьшает их шансы на сохранение зрительных функций.

Установлено, что ответ на лечение анти-VEGF препаратами зависит от множества причин, а не только от характеристики очага неоваскуляризации, типа МНВ, флюктуации ОКТ-параметров центральной зоны, продолжительности заболевания, регулярности введения препарата и др. Более того, морфологический и функциональный ответ на антиангиогенную терапию не обязательно коррелируют.

В связи с этим чрезвычайно актуальным становится задача прогнозирования ответа на лечение и тщательного отбора пациентов на антиангиостатическую терапию.

Большинство авторов предлагают для прогнозирования ответа больных с МНВ на антиангиогенную терапию традиционно использовать данные оптической когерентной томографии сетчатки (ОКТ).

Известен способ прогнозирования благоприятного

морфофункционального ответа на антиангиогенную терапию (ААГ) при диабетическом макулярном отеке, включающий проведение оптической когерентной томографии (ОКТ), после первой инъекции антиангиогенного препарата проводят дополнительно ОКТ-ангиографию и определение центральную толщину сетчатки в мкм (ЦТС), толщину слоя нервных волокон сетчатки в мкм (СНВС), наличие локальной аваскулярной зоны (ЛАЗ) принимают за 1, отсутствие ЛА3-0, прерывистость наружной пограничной мембраны сетчатки (НПМ) - 1, отсутствие НПМ - О, вычисляют коэффициент Р по формуле

Р=ехр(ЦТС*0,253+СНВС*0,094+ЛАЗ*3,139+НПМ(-7,551)-2,785)/(1+ехр(ЦТС*0,253+СНВС*0,094+ЛАЗ*3,139+НПМ(-7,551)-2,785))

и при величине Р равной 0,7 и более прогнозируют благоприятный ответ на ААГ терапию (патент RU 2785861, 14,12,2022).

К сожалению, этот способ предназначен для прогнозирования другого заболевания и не работает при МНВ.

Известен способ прогнозирования риска развития субретинального фиброза, отражающего неблагоприятный исход у пациентов с экссудативной формой возрастной макулярной дегенерации (ВМД) на фоне анти-VEGF-терапии, при котором проводят оптическую когерентную томографию (ОКТ) с определением вариабельности - отклонения величины центральной толщины сетчатки от исходной, флюктуацию - как длину перпендикулярной линии, проведенной от слоя ретинального пигментного эпителя (РПЭ) до внутренней пограничной мембраны в зоне фовеа и в двух парафовеолярных зонах. Вариабельность и флюктуацию определяют в процессе лечения. При значении вариабельности 452 мкм и более, флюктуации в центральной зоне 208,5 и более, в парафовеолярной зоне 285 и более прогнозируют риск развития субретинального фиброза. (RU 2793419, 03.04.23). Способ принят за ближайший аналог.

Недостатком способа является узкий аспект прогнозирования -субретинальный фиброз, а не процесс исхода лечения в целом. Хотя фибротизация, безусловно, реально снижает эффективность.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка комплексного способа прогнозирования ответа на антиангиогенную терапию при МНВ.

Техническим результатом предлагаемого способа является определение адекватной и своевременной персонализированной комплексной терапевтической стратегии МНВ с помощью анти-VEGF препаратов, направленной на повышение эффективности лечения.

Технический результат достигается за счет выявления персонифицированных показателей внутриглазного давления и маркеров МНВ - интраретинального отека и высоты отслойки ретинального пигментного эпителия в сочетании с учетом факторов риска - курения и наследственной предрасположенности.

Было проведено исследование, в которое вошли 84 больных (29 мужчин, 55 женщин, 92 глаза) с МНВ в возрасте от 55 до 97 лет. Все пациенты имели активную форму МНВ. Из них 8 пациентов были курильщиками.

Всех пациентов лечили ангиостатическим препаратом Эйлеа.

Полную регрессию МНВ после 3х загрузочных ИВИ классифицировали как «хорошая респонденция» (респондент). Рецидивы, флуктуации экссудации, прогрессирующее ухудшение после 3 ИВИ классифицировали как «плохая респонденция» (нереспондент). Истинных респондентов оказалось 19 человек. Все остальные имели разные виды нереспонденции.

В связи с этим был проведен регрессионный анализ, благодаря которому была разработана формула для расчета прогноза ответа на ангиостатическое лечение при МНВ.

Благодаря регрессионному анализу были установлены прогностически важные показатели. Были оценены их коэффициенты и составлено уравнение для расчета прогноза ответа на лечение больных МНВ.

где: прогнозируемый показатель RESP_0 в уравнении является бинарным и имеет смысл «вероятности ухудшения при лечении МНВ».

IOP - внутриглазное давление, выраженное в мм рт.ст. и измеренное бесконтактным тонометром;

PED_H - высота отслойки ретинального пигментного эпителия в мкм;

SRF - интраретинальный отек, в уравнении является бинарным показателем, 0 присваивается - при отсутствии признака, 1 - в его присутствии.

HERED_D - является бинарным показателем, присваивается 0 при отсутствии макулярной неоваскуляризации у близких родственников; ставится 1 при их наличии.

SMOKE - также бинарный показатель, которому присваивается 1 в случае, если пациент является курильщиком и ставится 0, если он не курит.

Общая достоверность всей модели имела значение р=0,0029 (т.е. р<0,005)

При величине показатель прогнозирования 0,5 и более прогнозируют неблагоприятный ответ на анти-VEGF-терапию при макулярной неоваскуляризации, а при величине менее 0,5 - благоприятный ответ на анти-VEGF-терапию.

Далее мы применили способ на практике и оказалось, что верность прогноза подтверждена у 94% нереспондентов. Способ осуществляют следующим образом.

Определяют наличие курения, макулярной неоваскуляризации у близких родственников, наличие интраретинального отека. Присваивают по 1 при наличии каждого из них, 0 - при отсутствии. Определяют высоту отслойки ретинального пигментного эпителия, величину внутриглазного давления, измеряемую бесконтактным методом, вычисляют показатель прогнозирования ответа на анти-VEGF-терапию при макулярной неоваскуляризации по формуле:

RESP_0=-0,18056+0,01384*IOP+0,00036*PED_H - 0,10146*SRF+

+ 0,25954*HERED_D+0,30187*SMOKE, где

RESP_0 - показатель прогнозирования,

IOP - величина внутриглазного давления в мм рт. ст.,

PED_H - высота отслойки ретинального пигментного эпителия в мкм,

SRF - наличие или отсутствие интраретинального отека,

SMOKE - наличие или отсутствие курения,

HERED_D - наличие или отсутствие макулярной неоваскуляризации у близких родственников.

При величине показателя прогнозирования 0,5 и более прогнозируют неблагоприятный ответ на анти-VEGF-терапию при макулярной неоваскуляризации. При величине менее 0,5 - благоприятный ответ на анти-VEGF-терапию.

Клинический пример 1.

Пациент В., 84 лет. У пациента диагностирована активная МНВ 1 типа.

Пациент - курильщик с 40 летним стажем, у одного из ближайших родственников зарегистрировано то же заболевание.

Visus до ИВВ OD: О/Зр (б/к): 0.2 эксцентрично н/к

ВГД=15,5 мм рт.ст.

ОКТ OD - профиль макулярной области сетчатки деформирован за счет отека нейроэпителия, выраженный интраретинальный отек, толщина сетчатки в центре ЦТР - 740 мкм; отслойка пигментного эпителия - высотой 305 микрон.

Офтальмоскопия: неоднородный по цвету очаг в макулярной области, проминирующий в стекловидное тело, около 1,5 pD, по краю кровоизлияния, сетчатка неравномерно утолщена. Пациенту показано лечение анти-VEGF препаратом.

Показатель прогнозирования ответа на анти-VEGF-терапию 0.7 отражает возможный неблагоприятный ответ. Однако, несмотря на это, пациент настаивал на лечении и был госпитализирован в плановом порядке. Пациенту ввели интравитреально трижды анти-VEGF препарат Эйлеа в соответствии с инструкцией к препарату.

После лечения: Visus после 3 ИВВ OD: 0/5 р (б/к).

ЦТР=567 мкм (толщина сетчатки в центре уменьшилась, но не достигла нормы). Отслойка пигментного эпителия сетчатки снизилась, но не прилегла совсем. А через 3 недели вновь вернулась к исходным значениям.

Несмотря на то, что отек сетчатки уменьшился по высоте и площади, в целом лечение оказалось малоэффективным и краткосрочным, что подтвердило прогноз эффективности лечения.

Клинический пример 2. Пациентка М. 76 лет. Диагностирована МНВ 2 типа на левом глазу. Пациентка не является курильщиком и не имеет МНВ у ближайших родственников.

ВГД=16,0 мм рт.ст

Visus до ИВВ OS: О/3р (б/к): 0.2 н/к

По ОКТ: ЦТР=653 мкм, есть высота отслойки ретинального пигментного эпителия 180 микрон, интраретинальный отек присутствует.

Офтальмоскопически макулярная область серого цвета, очаг размером около 1 dd диска, слабо проминирующий в стекловидное тело. Штрихообразные кровоизлияния в сетчатку.

Согласно расчетам по формуле, для этой пациентки прогноз благоприятный - показатель прогнозирования = 0,2

Пациенту ввели интравитреально 3 инъекции Эйлеа в соответствии с инструкцией к препарату.

Острота зрения повысилась до 0,7.

По ОКТ: ЦТР = снизилась до 298 мкм, интраретинальный отек резорбировался и отслойка ретинального пигментного эпителия прилегла.

Офтальмоскопически макулярная область: серого цвета очаг уплостился и его границы стали более четкими.

Таким образом, предложенный способ позволяет рассчитать прогноз и обеспечить персонализированный подход к показаниям для проведения лечения анти-VEGF препаратом.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для прогнозирования ответа на анти-VEGF терапию при макулярной неоваскуляризации. Для этого устанавливают наличие курения, наличие макулярной неоваскуляризации у близких родственников, наличие интраретинального отека. Каждому из них присваивают по 1 при наличии, 0 - при отсутствии. Определяют высоту отслойки ретинального пигментного эпителия в мкм, величину внутриглазного давления в мм рт.ст., измеряемую бесконтактным методом. Затем вычисляют показатель прогнозирования ответа на анти-VEGF-терапию при макулярной неоваскуляризации RESP_0 по разработанной математической формуле. При величине RESP_0 0,5 и более прогнозируют неблагоприятный ответ на анти-VEGF-терапию при макулярной неоваскуляризации. При величине RESP_0 менее 0,5 - благоприятный ответ на анти-VEGF-терапию. Изобретение обеспечивает персонализированный подход к показаниям для проведения лечения анти-VEGF препаратом, что, в свою очередь, обеспечит эффективность лечения данного заболевания. 2 пр.

Способ прогнозирования ответа на aнти-VEGF-терапию при макулярной неоваскуляризации, отличающийся тем, что определяют наличие курения, макулярной неоваскуляризации у близких родственников, наличие интраретинального отека и присваивают по 1 при наличии каждого из них, 0 - при отсутствии, определяют высоту отслойки ретинального пигментного эпителия, величину внутриглазного давления, измеряемую бесконтактным методом, вычисляют показатель прогнозирования ответа на анти-VEGF-терапию при макулярной неоваскуляризации по формуле:

RESP_0=-0,18056+0,01384*IOР+0,00036*PED_H - 0,10146*SRF+

0,25954*HERED_D+0,30187*SMOKE, где

RESP_0 - показатель прогнозирования,

IOР - величина внутриглазного давления в мм рт.ст.,

PED_H - высота отслойки ретинального пигментного эпителия в мкм,

SRF - наличие или отсутствие интраретинального отека,

SMOKE - наличие или отсутствие курения,

HERED_D - наличие или отсутствие макулярной неоваскуляризации у близких родственников,

и при величине показатель прогнозирования 0,5 и более прогнозируют неблагоприятный ответ на анти-VEGF-терапию при макулярной неоваскуляризации, а при величине менее 0,5 - благоприятный ответ на анти-VEGF-терапию.