Способ прогнозирования синдрома задержки развития плода у беременных женщин с ожирением Российский патент 2022 года по МПК G01N33/52 G01N33/68 G01N33/84 A61B5/145 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для раннего прогнозирования синдрома задержки развития плода (СЗРП) у беременных женщин с ожирением.

Формирование морфологических изменений в плаценте приводит к нарушению ее функции: изменяется маточно-плацентарный кровоток, формируется гипоксия, недостаточно поступает макро- и микронутриентов. Клинически эта дисфункция проявляется фетоплацентарной недостаточностью (ФПН), гипоксией, и реализуется в синдром задержки развития плода.

В акушерской практике для рутинной оценки роста плода используют измерение высоты стояния дна матки, начиная со второго триместра беременности и ведение гравидограммы. Эта методика позволяет обнаружить синдром задержки развития плода, но является низкоспецифичной, в виду того что антропометрические измерения всегда субъективны, особенно для женщин с ожирением и запоздалой (II-III триместр беременности), когда лечебные мероприятия не дадут эффекта.

Известен способ прогнозирования степени риска развития синдрома задержки роста плода, предложенный Клычевой О.И. с соавторами (Патент РФ 2578386). Исследование проводят во II и III триместре беременности, когда уже произошла закладка внеплодовых структур фетоплацентарного комплекса, поздно сформированная группа риска по развитию недостаточного роста плода ограничит возможности акушера-гинеколога по влиянию на профилактику данного перинатального осложнения. Кроме того, данный способ требует проведения математических подсчетов от практикующего врача, а также достаточно времени для его осуществления на приеме.

С появлением возможности использования ультразвуковой диагностики СЗРП, в соответствии с клиническими рекомендациями по ведению нормальной беременности и Порядком оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» [Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20.10.21 г №1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)»], каждая беременная проходит скрининг в 18-20 недель для оценки роста плода, диагностики ранних форм ЗРП, оценки экстраэмбриональных структур. В случае выявления данной патологии остается только наблюдать пациентку и максимально бережно родоразрешать при декомпенсации плацентарной недостаточности. Метод рутинный, но не позволяет прогнозировать патологию и на раннем этапе воздействовать на патофизиологические механизмы формирования ФПН, приводящие к СЗРП.

Известен способ прогнозирования формирования хронической фетоплацентарной недостаточности у женщин с ожирением во втором триместре, предложенный Макаренко Л.В. с соавторами [Особенности липидного обмена у беременных женщин с ожирением в зависимости от их массы тела при рождении / Н.В. Башмакова, Л.В. Макаренко, Л.А. Пестряева // Акушерство и гинекология. - 2007. - №2. - С. 21-23]. При этом не оценивали исходы фетоплацентарной недостаточности в синдром задержки развития плода. Плацентарную недостаточность во втором триместре беременности у женщин с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м² прогнозировали путем исследования аминокислотного спектра крови, определяли концентрацию заменимых и незаменимых аминокислот, рассчитывали коэффициент соотношения незаменимых аминокислот к заменимым в венозной крови и вычисляли индекс S в соответствии с формулой. К недостаткам данного способа относят: позднее прогнозирование плацентарной недостаточности (второй триместр беременности) когда уже произошла закладка ворсин хориона, сформировалась плацента и повлиять на улучшение кровотока практически невозможно; процесс трудоемкий; требует значительных временных затрат на расчеты.

Известен способ прогнозирования риска формирования суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки роста плода на основе генетических особенностей энергетического обмена матери путем исследования уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), холестерина и проведения молекулярно-генетического исследования, при сочетании снижения уровня ЛПНП, холестерина и патологических полиморфизмов генов PPARD (-87C>Т), PPARGC 1А (S482G G>A) и AMPD (Q12X G>A) у матери вычисляют прогностический индекс D по формуле (патент РФ 2677335). Недостатки данного способа: изменение показателей липидного спектра могут дать ложную интерпретацию результатов в группе женщин с метаболическим синдромом и другими экстрагенитальными заболеваниями. Кроме того, в рамках первичного звена здравоохранения метод подразумевает трудновыполнимое недоступное в широкой акушерской практике генетическое исследование; высокая стоимость; отсутствие лабораторий в отдаленных регионах для осуществления данного метода.

Технический результат: раннее прогнозирование при первой явке в женскую консультацию в первом триместре беременности, доступность способа, упрощение методики при высокой чувствительности за счет определения трех факторов при однократном посещении беременной врача акушера-гинеколога.

Указанный результат достигается тем, что в крови у беременной женщины определяют содержание общей меди и церулоплазмина, с последующим их использованием при расчете процента «свободной» фракции меди в сыворотке крови по формуле для прогнозирования синдрома задержки развития плода у женщин с ИМТ более 30 кг/м².

Способ осуществляют следующим образом: у беременной женщины при постановке на диспансерный учет по беременности, при первом скрининговом обследовании в женской консультации, устанавливают нарушение жирового обмена на основании вычисления индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывают как отношение массы тела женщины (кг) в I триместре беременности к росту (м). Кроме того, при первой сдаче обязательных скрининговых исследований в первом триместре беременности в сыворотке крови беременной определяют содержание церулоплазмина и общей меди.

Содержание церулоплазмина определяют в сыворотке крови на биохимическом анализаторе «Architect С8000» иммунотурбидиметрическим методом с использованием тест-системы фирмы «Spinreact» (Италия) [Камышников B.C. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика - Минск, 2003. - 464 с.]. Содержание общей меди в сыворотке крови определяют колориметрическим методом без протеинизации [Abe, А., Yamashita, S., Noma, A.: "Sensitive, direct colorimetric assay for copper in serum". Clin. Chem., 1989, 35/4, 552-554].

Далее проводят расчет показателя «свободной» фракции меди по формуле:

Cu_своб.=(Cu_об.-(ЦП×3))/Cu_об.×100,

где Cu_своб. - процентное содержание «свободной» фракции меди в сыворотке крови, %; Cu_об. - содержание общей меди в сыворотке крови, мг/дл (для перерасчета из мкмоль/л показатель меди умножают на коэффициент 63,55); ЦП - содержание церулоплазмина в сыворотке крови, мг/мл; 3 - коэффициент пересчета [http://www.wilsonsdisease.org/wilson-disease/wilsondisease-faqs.php]; и при значении Cu_своб. более 25% прогнозируют синдром задержки развития плода у женщин с ИМТ более 30 кг/м².

Способ основывается на результатах, полученных при обследовании 238 беременных с ожирением в сроке 6-10 недель (при постановке на диспансерный учет по беременности). У каждой женщины определяли индекс массы тела (ИМТ), содержание церулоплазмина и общей меди. Медь как микроэлемент необходима для роста организма, нормального функционирования иммунной системы, созревания клеток крови, метаболизма глюкозы и холестерина, развития и функционирования мозговой ткани. В сыворотке крови беременных содержание меди было в 2 раза выше, чем у небеременных женщин 33,2 (28,7-39,7) мкмоль/л, и в 2,5 раза больше 40,5 (32,6-45,8) мкмоль/л при сочетании беременности с ожирением. При ожирении всегда возникает системный воспалительный процесс. Представление о жировой ткани, сугубо, как о хранилище энергетических ресурсов, утрачено навсегда. Жировая ткань приобрела статус эндокринного органа, способного продуцировать множество метаболически активных веществ, способных нарушить или поддерживать гомеостаз и их действие не ограничивается пределами синтезировавшей их ткани. Чем больше жировой ткани, тем интенсивнее протекает процесс хронического системного воспаления. В организме беременных происходит высвобождение большого количества меди при ее усиленной мобилизации, что является интерлейкин-1 -зависимым механизмом в условиях воспалительной реакции, которая коррелирует со степенью ожирения. Предотвращение поступления меди в дозах, превышающих физиологические, в норме регулируется гомеостатическими механизмами. Однако, в исследованиях было показано, что Cu²₊ повреждает клетки и вызывает экспрессию тканевого прокоагулянтного фактора. Такие изменения в организме могут привести к развитию внутрисосудистого свертывания крови и формирования тромбов [Martin F., Liden T.Katschinski D. et al. Copper-dependent activation of hypoxia-inducible factor (HIF)-1: implications for ceruloplasmin regulation // Blood. - 2005; 105(12): 4613-9]. Одним из маркеров системного воспаления является белок острой фазы- церулоплазмин. Медианные значения содержания церулоплазмина в сыворотке крови здоровых беременных были повышены и составили 677,0 (542,0-800) мг/л относительно небеременных женщин 398 (349,0-437,0) мг/л. При ИМТ более 30 кг/м² содержание церулоплазмина почти в 2 раза выше, чем у небеременных женщин (763 (921,5-1015) мг/л) и в 1,5 раза выше чем у беременных с нормальной массой тела. Выявленная нами прямая сильная корреляция церулоплазмина с индексом массы тела объясняется активацией защитных антиоксидантных свойств организма беременной с ожирением. Второй защитный механизм - связывание меди с церулоплазмином, что позволяет осуществить временное хранение меди в цитоплазме и защищает ткани от ее воздействия. Церулоплазмин, проявляющий высокую реактивность по отношению к перекисным радикалам, играет защитную роль против медь-индуцированной цитотоксичности.

Исследование показало, что при повышении содержания свободной меди более 25% в плацентарной ткани в 5,5 раз чаще формируются изменения характерные для плацентарной недостаточности (тромбоз, диссоциированное развитие ворсин, отложение фибриноида), при этом в 4,9 раз чаще формируется синдром задержки развития плода, чем в группе пациенток с содержанием свободной меди менее 25%.

Формирование синдрома задержки развития плода, при сформировавшейся фетоплацентарной недостаточности при ИМТ более 30 кг/м² сопровождается высоким процентом содержания свободной меди (более 25%), по сравнению с женщинами с ИМТ более 30 кг/м², где показатель процента свободной меди в 2,5 раза ниже и равен 11,8% (р<0,001).

Таким образом, процентное содержание «свободной» фракции меди в сыворотке крови беременных является расчетным показателем риска развития синдрома задержки плода при фетоплацентарной недостаточности у женщин с ожирением.

У женщин с ожирением, в сочетании с содержанием в крови Cu_своб более 25%, в 35% случаев была выявлена ФПН, которая в 22% реализовалась в СЗРП, в сравнении с нормовесными женщинами, где синдром задержки развития плода, фетоплацентарная недостаточность не выявлены, а процент свободной меди был менее 25% (р<0,000).

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1. Пациентка С., 36 лет. Диагноз: Роды I, преждевременные в сроке 32-33 недели. ОГА. Анемия 1 ст. НЖО 2 ст. Миома матки. Преэклампсия тяжелой степени на фоне хронической АГ 2 ст. 2 риск. СЗРП. Лапаротомия по Джоэл-Коэну. Экстренное кесарево сечение в нижнем сегменте.

Рост 156 см; вес 90 кг, ИМТ 33,1 кг/м². Содержание общей меди 373 мкг/дл; содержание церулоплазмина 78,9 мг/дл. Расчет процента свободной фракции меди: Cu_своб=(373-(78,9×3))/373×100=36,5%, что свидетельствует о риске развития синдрома задержки плода.

Заключение морфологического исследования последа: хроническая ФПН при недоношенной беременности, острая декомпенсация: облитерационная ангиопатия опорных и стволовых ворсин, синцитиальные почки в большом количестве. Участки тромбоза межворсинчатого пространства. Диссоциированное нарушение созревания ворсин. Наличие гиповаскулярных, незрелых промежуточных ворсин.

Вес плода (женский пол) при рождении 1375 гр., рост 40 см (вес не соответствует сроку гестации).

Таким образом, у пациентки при ИМТ более 30 кг/м² развилась фетоплацентарная недостаточность, которая реализовалась в синдром задержки развития плода.

Пример 2. Пациентка Н., 28 лет. Диагноз: Роды I, срочные в 37 недель. Артериальная гипертензия, вызванная беременностью. СЗРП. Дородовое излитие околоплодных вод (б\п 49 час 15 мин). «Незрелый» тип шейки матки. Лапаротомия по Джоэл-Коэну. Экстренное кесарево сечение.

Рост 158 см; вес 85,5 кг, ИМТ 34,2 кг/м². Содержание общей меди 277 мкг/дл; содержание церулоплазмина 56,9 мг/дл. Расчет процента свободной фракции меди: Cu_своб=(277-(56,9×3))/277×100=38,3%, что свидетельствует о риске развития синдрома задержки плода.

Морфологическое заключение последа: хроническая плацентарная недостаточность с острой декомпенсацией. Облитерационная ангиопатия стволовых и опорных ворсин, синцитиальные почки в большом количестве. Неравномерное кровенаполнение сосудов ворсин и межворсинчатого пространства, ангиоматоз сосудов ворсин, тромбоз межворсинчатого пространства. Диссоциированное нарушение созревания ворсин, хаотичное ветвление ворсин.

Вес плода 2400 гр. при росте 47 см (женский пол). Вес плода не соответствует сроку гестации.

Таким образом, у пациентки ожирение (ИМТ более 30 кг/м²), свободной фракции меди - 38,3%. При таком сочетании показателей пациентка относится к высокой степени группы риска по развитию синдрома задержки плода. Сформировалась фетоплацентарная недостаточность, и как результат влияния на плод низкий вес для данного срока гестации (СЗРП).

Пример 3. Пациентка С., 25 лет. Диагноз: Роды 2, срочные в 39 недель. Анемия 1 ст. НЖО 2 ст. Ножное предлежание плода. Лапаротомия по Джоэл-Коэну. Экстренное кесарево сечение в нижнем сегменте.

Рост 162 см; вес 99,5 кг, ИМТ 37,9 кг/м². Содержание общей меди 160,7 мкг/дл; содержание церулоплазмина 42,1 мг/дл. Расчет процента свободной фракции меди: Cu_своб=(160,7-(42,1×3))/160,7×100=21,4%. При расчете процент свободной фракции меди составил 21,4%, что свидетельствует о низком риске развития синдрома задержки плода.

Вес плода 3810 гр. при росте 50 см (мужской пол). Вес плода соответствует сроку гестации.

Морфологическое заключение последа: послед соответствует 3 триместру беременности, хроническая плацентарная недостаточность, субкомпенсированная.

Таким образом, плод родился нормовесным у женщины с ИМТ более 30 кг/м² и показателем процента свободной меди менее 25%.

Пример 4. Пациентка У., 37 лет. Диагноз: Роды 3, срочные в сроке 38-39 недель. Отягощенный гинекологический анамнез (2 мед. аборта). Анемия I ст.

Рост 155 см, вес 77 кг, ИМТ 32,0 кг/м². Содержание общей меди 209 мкг/дл; содержание церулоплазмина 56,7 мг/дл. Расчет процента свободной фракции меди: Cu_своб.=(209-(56,7×3))/209×100=18,6%. При расчете процент свободной фракции меди составил 18,6%, что свидетельствует о низком риске развития синдрома задержки плода.

Вес плода при рождении 3600 гр., рост 52 см (женский пол) - вес соответствует сроку гестации.

Морфологическое заключение последа: послед соответствует сроку доношенной беременности. Плацентарной недостаточности нет.

Таким образом, у этой пациентки при ожирении (ИМТ более 30 кг/м²), с 18,6% свободной фракции меди родился нормовесный плод.

Положительный эффект. Расчет индекса массы тела при постановке на учет при беременности является рутинной скрининговой методикой, забор венозной крови из периферической вены не представляет технических трудностей, простой расчет.

Таким образом, использование предлагаемого способа обеспечит раннее прогнозирование патологии плацентарного комплекса, реализованного в синдром задержки развития плода (на этапе формирования экстраплодовых структур), даст возможность акушеру-гинекологу сформировать группу риска, составить план персонифицированного ведения пациенток с ожирением, профилактируя развитие синдрома задержки развития плода.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования синдрома задержки развития плода у беременных женщин с ожирением. В крови беременной женщины определяют содержание общей меди (Cu_об.) и церулоплазмина (ЦП). Рассчитывают процент «свободной» фракции меди (Cu_своб.) в сыворотке крови по формуле: Cu_своб.=(Cu_об.-(ЦП×3))/Cu_об.×100. При значении Cu_своб. более 25% прогнозируют синдром задержки развития плода у женщин с ИМТ более 30 кг/м². Способ обеспечивает раннее прогнозирование синдрома задержки развития плода у беременных женщин с ожирением при первой явке в женскую консультацию в первом триместре беременности, доступность, упрощение методики при высокой чувствительности за счет определения трех факторов при однократном посещении беременной врача акушера-гинеколога. 4 пр.

Способ прогнозирования синдрома задержки развития плода у беременных женщин с ожирением путем определения индекса массы тела и анализа крови, отличающийся тем, что в крови у беременной женщины определяют содержание общей меди и церулоплазмина, рассчитывают процент «свободной» фракции меди (Cu_своб.) в сыворотке крови по формуле: Cu_своб.=(Cu_об.-(ЦП×3))/Cu_об.×100, где Cu_об. - содержание общей меди в сыворотке крови, мг/дл; ЦП - содержание церулоплазмина, мг/мл; 3 - коэффициент пересчета, и при значении Cu_своб. более 25% прогнозируют синдром задержки развития плода у женщин с ИМТ более 30 кг/м².