СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ РАННЕГО ПОСЛЕРОДОВОГО КРОВОТЕЧЕНИЯ У ПАЦИЕНТОК С ГИПЕРТЕНЗИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ ПРИ ОПЕРАЦИИ КЕСАРЕВА СЕЧЕНИЯ Российский патент 2022 года по МПК A61B17/42 A61K31/5575 A61K38/95 A61P15/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии, акушерству и гинекологии, и может быть использовано для профилактики ранней послеродовой кровопотери у пациенток с гестационными гипертензивными расстройствами и высоким риском послеродового кровотечения при операции кесарева сечения, в том числе с коагулопатией, предлежанием плаценты, миомой матки крупных размеров и других.

В последние 20 лет частота гипертензивных расстройств во время беременности возросла в мире на 25% и стала причиной 50-60 тысяч ежегодных смертей (Siddiqui M.M., Banayan J.M., Hofer J.E. Pre-eclampsia through the eyes of the obstetrician and anesthesiologist. Int J ObstetAnesth. 2019 Nov;40:140-148). В Российской Федерации на протяжении последнего десятилетия гипертензивные расстройства, в том числе и преэклампсия, занимают 3-4-е место в структуре причин материнской смертности, что связано с тяжелыми и жизнеугрожающими осложнениями преэклампсии. К основным осложнениям, послужившим причиной летального исхода у матерей с преэклампсией в России в 2017-2018 гг. в 72% случаев относятся массивные коагулопатические кровотечения (Сидорова И.С., Никитина Н.А., Гусева Е.В. Результаты конфиденциального аудита материнской смертности от ПЭ и эклампсии в России в 2017–2018 гг. Акушерство и гинекология. 2020;1:119-27). Их непосредственной причиной часто является преждевременная отслойка плаценты (Min Han, Dan Liu, Shahn Zeb. et al. Are maternal and neonatal outcomes different in placental abruption between women with and without preeclampsia? Placenta. 2019 Sep 15;85:69-73), в других случаях – послеродовая атония матки (Youwen Mei 1, Yonghong Lin. Clinical significance of primary symptoms in women with placental abruption. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018 Sep;31(18):2446-2449). Также известно, что тяжелая преэклампсия, являясь показанием к экстренному оперативному родоразрешению, относится к факторам риска релапаротомий вследствие акушерских кровотечений [Lucile Pencole l, ViolainePeyronnet 1., Laurent Mandelbrot 1. et al. Risk factors of relaparotomy for intra-abdominal hemorrhage after cesarean delivery. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021 May;260:118-123). Таким образом, поиск новых эффективных методов и безопасных средств профилактики патологических и массивных послеродовых кровотечений у пациенток с гипертензивными расстройствами крайне актуален.

К современным методам профилактики послеродовой кровопотери вне зависимости от сопутствующей акушерской патологии относят превентивное применение антифибринолитиков (Franchini M. Mengoli C., Cruciani M. et al. Safety and efficacy of tranexamic acid for prevention of obstetric haemorrhage: an updated systematic review and meta-analysis. Blood Transfus. 2018 Jul;16(4):329-337) и, учитывая важную этиопатогенетическую роль атонии матки в развитии послеродовой кровопотери, различных утеротоников (Gallos I.D., Papadopoulou A., Man R. et al. Uterotonic agents for preventing postpartum haemorrhage: a network meta‐analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018.).

Известен способ профилактики послеродовой кровопотери (Warren C.E. et al. WHO recommendations: Intrapartum care for a positive childbirth experience. BMC Pregnancy Childbirth; 2018), включающий внутривенное или внутримышечное медленное введение утеротоника метилэргометрина в дозе 0,1-0,2 мг.

Однако данному способу профилактики присущи такие недостатки, как кратковременность действия метилэрометрина, требующего при недостаточной его эффективности повторного введения, возможного согласно инструкции к препарату только через два часа, что на фоне продолжающегося кровотечения делает нецелесообразным использование указанного средства; кроме того, метилэргометрин противопоказан при выраженной гипертензии, являющейся критериальным признаком тяжелой преэклампсии, что практически исключает возможность применения метилэргометрина у пациенток с гипертензивными расстройствами.

Известен способ профилактики послеродовой кровопотери у пациенток как с гипертензивными расстройствами (Gallos I.D. et al. Uterotonic agents for preventing postpartum haemorrhage: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst. Rev. 2018), включающий внутривенное или внутримышечное введение утеротонического препарата карбетоцина в дозе 100 мкг/мл.

К недостаткам данного способа относятся ограничение применения карбетоцина у пациенток с преэклампсией, а также вероятность быстрого развития гипергидратации, особенно опасной прогрессированием отека мозга и приступа эклампсии у пациенток с гипертензивными расстройствами.

В качестве прототипа выбран способ профилактики послеродовой кровопотери у пациенток при операции кесарева сечения (Анестезия, интенсивная терапия и реанимация в акушерстве и гинекологии. Клинические рекомендации. Протоколы лечения. Изд. третье, дополненное и переработанное / Под редакцией А.В. Куликова, Е.М. Шифмана. М.: Медицина; 2021), заключающийся в том, что при кесаревом сечении сразу после извлечения плода вводят окситоцин в дозе 5 МЕ в/в медленно в течение 1-2 минут.

Недостатками данного способа являются следующие: введение окситоцина в системный кровоток осложняется повышенным риском ишемии миокарда и коррелирующим с ней увеличением объема послеродовой кровопотери (Е.Н. Дегтярев, Е.М. Шифман, Г.П. Тихова, А.В. Куликов. Влияние дозы окситоцина на изменение сегмента ST, артериальную гипотонию и величину кровопотери у рожениц разных возрастных групп во время операции кесарева сечения. Вестник интенсивной терапии имени А.И.Салтанова, 2018;(3):77-85), также внутривенное введение окситоцина в дозе 5 МЕ часто оказывается недостаточным для остановки кровотечения и требует или дальнейшего его введения, инициирующего описанные выше осложнения у пациенток с преэклампсией, относящихся к группе высокого риска в отношении акушерских и неонатальных нарушений, или дополнительного использования утеротоников других групп, что повышает вероятность развития присущих им побочных эффектов. Использование сульфата магния, крайне необходимое пациенткам с преэклампсией для профилактики судорожного синдрома, может потребовать большей интраоперационной дозы окситоцина для достижения удовлетворительного сокращения матки после родов по сравнению с нормотензивными беременными, что, учитывая вышеописанные негативные эффекты окситоцина, манифестирующие при увеличении его дозы, является небезопасным.

Проведенный патентно-информационный поиск не выявил способов профилактики ранней послеродовой кровопотери у пациенток с гипертензивными расстройствами при операции кесарева сечения с существенными признаками заявляемого способа.

Исходя из патофизиологии массивной кровопотери и применяемых на сегодняшний день препаратов, при профилактике ранней послеродовой кровопотери у беременных с гипертензивными расстройствами и высоким риском послеродового кровотечения при операции кесарева сечения проблемой является невысокая эффективность применяемых для профилактики массивной кровопотери средств и их безопасность.

Технический результат заключается в повышении эффективности профилактики ранней послеродовой кровопотери у беременных с гипертензивными расстройствами и высоким риском послеродового кровотечения при операции кесарева сечения.

Разработка способа профилактики ранней послеродовой кровопотери у пациенток с гипертензивными расстройствами и высоким риском послеродового кровотечения при операции кесарева сечения путем дополнительного местного введения в толщу миометрия препарата, обладающего как утеротоническим, так и селективным вазопрессорным действием, что позволяет решить вышеуказанную проблему за счет ишемизации миометрия и усиления его сокращения без реализации системных побочных эффектов.

Предлагается, как и в прототипе, внутривенное введение окситоцина в дозе 5 ЕД сразу после извлечения плода медленно в течение 1-2 минут.

Заявляемый способ профилактики ранней послеродовой кровопотери у беременных с гипертензивными расстройствами при операции кесарева сечения разработан впервые.

Сущность заявляемого изобретения заключается в том, что в способе профилактики раннего послеродового кровотечения у пациенток с гипертензивными расстройствами при операции кесарева сечения путем внутривенного введения окситоцина в дозе 5 ЕД сразу после извлечения плода в течение 1-2 минут, согласно изобретению, дополнительно используют препарат терлипрессин, который вводят после извлечения плода и пересечения пуповины плода до отделения плаценты от плацентарной площадки в края раны матки, в толщу миометрия в дозе 0,4 мг, разведенный 0,9% раствором натрия хлорида до 10 мл.

Причинно-следственная связь между совокупностью существенных признаков и обеспечиваемым изобретением техническим результатом, состоит в следующем: дополнительное применение селективного вазопрессора терлипрессина путем местного введения в толщу миометрия, позволяет воздействовать на V1-вазопрессиновые рецепторы сосудов микроциркуляции матки, что вызывает, с одной стороны, их локальную вазоконстрикцию, ишемизацию маточной ткани и уменьшение кровотока через матку, тем самым снижая кровопотерю через сосуды в области операционного разреза матки и плацентарной площадки, а с другой стороны оказывает утеротонический эффект, вызывая сокращение мышечной оболочки матки, сдавление ее артерий и уменьшение кровотечения. В результате двух механизмов терлипрессина – вазопрессорного и утеротонического, послеродовое кровотечение даже при наличии его высоких факторов риска значительно уменьшается; местное введение терлипрессина позволяет избежать системных осложнений препарата в виде гипертензии, крайне опасной у беременных с гипертензивными расстройствами. Использование сразу двух препаратов – терлипрессина и оситоцина, увеличивает сосудосуживающую и утеротоническую активность последнего.

Препарат терлипрессин действует преимущественно на V1-вазопрессиновые рецепторы внутренних органов, в том числе и матки, причем специфических V1-вазопрессиновых рецепторов в периферических тканях, таких как поперечно-полосатая мускулатура, костная ткань, подкожно-жировая клетчатка значительно меньше, поэтому влияние на них незначительно.

Способ осуществляют следующим образом.

Беременным с гипертензивными расстройствами (ГР) и высокими факторами риска массивной послеродовой кровопотери во время операции кесарева сечения сразу после извлечения плода вводят окситоцин в дозе 5 МЕ внутривенно медленно в течение 1-2 минут. Дополнительно после извлечения плода и пересечения пуповины плода до отделения плаценты от плацентарной площадки в края операционной раны матки, в толщу миометрия вводят препарат терлипрессин в дозе 0,4 мг, разведенный 0,9% раствором натрия хлорида до 10 мл.

Способ позволяет за счет местного селективного вазопрессорного и утеротонического эффектов терлипрессина уменьшить кровоток через оперируемую матку, снижая вероятность послеродовой кровопотери, не вызывая при этом опасного побочного эффекта в виде гипертензии, крайне нежелательного у пациенток с ГР.

Заявляемый способ профилактики ранней послеродовой кровопотери у беременных с ГР при операции кесарева сечения основан на результатах клинических наблюдений за динамикой гемодинамических показателей, регистрации осложнений, аллергических и побочных эффектов, связанных с применением препарата терлипрессин и оценке лабораторных исследований сыворотки крови.

Было проведено обследование 129 беременных с различными формами ГР и высокими факторами риска развития кровотечения. Впоследствии 14 пациенток были исключены, так как соответствовали критериям исключения.

Для определения эффективности заявляемого способа беременных разделяли на 2 группы.

1 группа – группа контроля (ГК), 49 женщин, получали стандартную терапию согласно прототипу.

Во 2-ой группе – группе исследования (ГИ) 61 женщина, проводили профилактику согласно заявляемому способу.

Дополнительно для анализа группы были стратифицированы по объему кровопотери на 2 подгруппы с порогом отсечения, равным 1000 мл (≤ 1000 мл и >1000 мл).

Критериями включения в ГИ были: наличие у беременных ГР, а также акушерских факторов риска развития тяжелых и массивных послеродовых кровотечений.

Критерии исключения для обеих групп: несоответствие критериям включения, тяжелая соматическая патология в стадии декомпенсации, наличие ментальных и психических расстройств, затрудняющих продуктивный контакт.

Родоразрешение проходило путем операции кесарева сечения (КС). Операции выполнялись в условиях регионарной и общей анестезии. Контроль измеряемых параметров проводили трижды: за 24 часа до операции (Т0), сразу после операции (Т1) и на следующий день, через 24 часа после операции КС (С1).

Первичной конечной точкой исследования было определение влияние местного введения терлипрессина на системную гемодинамику в указанной популяции беременных женщин при операции кесарева сечения.

Для этого оценивались параметры неинвазивного артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) и шокового индекса (ШИ). Дополнительно гравиметрическим методом оценивался объем послеродовой кровопотери. Также мы рассматривали факторы, которые связаны с развитием патологической кровопотери: необходимость введения утеротоников второй линии, проведение дополнительных методов хирургического гемостаза, особенно, таких как гистерэктомия и релапаротомия. Проводилась оценка клинико-лабораторных данных, регистрация осложнений, аллергических и побочных эффектов, связанных с применением препарата терлипрессин.

Методы статистики, которые использовались для анализа данных, включали в себя описательную статистику - расчет средних, стандартных отклонений для числовых показателей, абсолютных и относительных частот для бинарных и категориальных переменных; Т-критерий Стьюдента для проверки гипотезы о различии средних 2-х независимых выборок; критерий χ2 и точный критерий Фишера для проверки различия частот и распределений частот бинарных и категориальных показателей. Уровень значимости для принятия статистической гипотезы о достоверности различия установлен равным 0,05 (р<0,05) при мощности критерия 0,80. Подготовка данных к анализу и статистическая обработка проводилась с помощью программных пакетов Microsoft® EXCEL® 2010 Proofing Tools и STATISTICA 12, а также стандартных библиотек программной среды R.

Статистический анализ общих данных пациенток ГИ и ГК показал сопоставимость выборок обеих групп. Статистически значимого различия не было получено ни по одному указанному параметру.

Оценка факторов риска развития кровотечений показала статистическую разницу наличия большего количества в анамнезе пациенток ГИ операций КС (57,4% против 36,7%), экстрагенитальной патологии (42,6% против 24,5%), предлежания плаценты (45,9% против 26,5%), врастания плаценты (31,1% против 8,2%) и миомы матки более 5 см (23% против 4,1%). Таким образом, ГИ представляется более уязвимой в отношении вероятности развития кровопотери по сравнению с ГК, учитывая также и то обстоятельство, что, кроме большего количества пациенток с экстрагенитальной патологией и аномалией прикрепления плаценты, в ГИ в 100% случаев были включены пациентки с ГР, тогда как в ГК таких пациенток вообще не было. В ГК чаще встречались такие состояния, как многоплодная беременность (38,8% против 16,4%), крупный плод (20,4% против 3,3%).

Проведенные исследования показали наличие статистической разницы в объеме кровопотери между группами.

В таблице 1 приведены показатели средних значений объема кровопотери.

Согласно полученным данным, в ГИ, по сравнению с ГК, средние значения объема кровопотери на этапе Т1 были значительно ниже – 620,0 мл против 980,2 мл.

Была проведена сравнительная оценка частоты выполнения различных вспомогательных методов, направленных на остановку начавшегося послеродового кровотечения.

В таблице 2 показано сравнение дополнительных методов по остановке кровотечения между обеими группами.

При оценке частоты применения хирургических методов остановки кровотечения статистически значимое различие получили между ГИ и ГК такие методы, как дистальный гемостаз и гистерэктомия. Выполнение дистального гемостаза, как этапа кровосберегающей технологии, чаще применяли в ГИ (в 8,2% случаев), а в ГК – вообще не выполняли. Однако гистерэктомию, как самый травмирующий этап хирургического гемостаза, в 4,3 раза чаще применяли в ГК по сравнению с ГИ: 28,6% против 6,6%. Достаточно близко подошедший к статистической значимости показатель частоты наложения компрессионных швов на матку и проведения гистерэктомии чаще встречался в ГК.

В таблице 3 приведены показатели средних значений неинвазивного артериального давления.

В таблице 4 показана статистическая значимость различия средних значений гемодинамических показателей на разных этапах наблюдения между ГИ и ГК.

Учитывая то, что терлипрессин является мощным вазопрессором, существует риск усугубления артериальной гипертензии у пациенток с ГР. В отмеченных для наблюдения 3-х временных точках на этапе Т0 было показано статистически значимое различие между ГИ и ГК, которое наблюдалось для средних значений сАД, дАД и срАД (табл. 3, табл.4).

Напротив, показатели АД, оказались выше в ГК по сравнению с ГИ. (табл. 4). Проведя сравнительный анализ изменений дельт показателей гемодинамики в ГИ и ГК на этапах Т1 и С1, статистически значимого различия не оказалось между средними значениями процентного снижения или увеличения уровня изучаемых параметров. Исключение составило только снижение срАД на этапе С1: в ГИ срАД снизилось почти на 12%, тогда как в ГК - почти на 18%. Также заметно, хотя статистически незначимо, различаются величины снижения дАД на этапе Т1: в ГИ – на 10,3%, в ГК - на 15,4%

Проведенное исследование продемонстрировало отсутствие значимого статистического различия изменений гемодинамики между группами, как во всей выборке, так и при разделении на подгруппы.

Результаты исследования показали эффективность и безопасность местного применения терлипрессина у пациенток с ГР во время операции КС. При введении в толщу миометрия терлипрессин не оказывает системного вазопрессорного эффекта у пациенток с ГР. На фоне применении препарата отмечалось уменьшение объема периоперационной кровопотери и не было отмечено побочных и нежелательных реакций.

Сравнение предлагаемого способа с другими, известными в области медицины, показало его соответствие критериям изобретения.

При сравнении с прототипом заявляемый способ имеет ряд важных преимуществ.

Заявляемый способ позволяет избирательно воздействовать на V1-вазопрессиновые рецепторы, преимущественно расположенные в гладкой мускулатуре сосудов и мышечной стенки внутренних органов. Именно избирательное действие терлипрессина на микроциркуляторное русло миометрия при местном введении позволяет избежать системного вазопрессорного эффекта и связанного с этим гипертензивного эффекта, при этом, за счет ишемизации миометрия на фоне спазма сосудов матки происходит уменьшение объема послеродового кровотечения у пациенток с ГР при кесаревом сечении.

Способ применяют во время операции кесарева сечения после извлечения плода до отделения плаценты.

Применение заявляемого способа позволяет существенно уменьшить объем послеродового кровотечения у пациенток с ГР и высокими факторами риска кровопотери при операции кесарева сечения, уменьшить частоту использования дополнительных хирургических методов остановки кровопотери и периоперационной гемотрансфузии.

К преимуществам заявляемого способа также относится отсутствие осложнений в виде гипертензии у пациенток с ГР, что говорит не только об эффективности способа, но и безопасности его применения у пациенток высокой степени акушерского риска.

Примеры выполнения заявляемого способа.

Пример 1.

Пациентка Н. 28 лет. Доставлена бригадой скорой медицинской помощи. Клинический диагноз: Беременность 37-38 недель. Многоводие. Крупный плод. Тяжелая преэклампсия. Железодефицитная анемия легкой степени.

При поступлении: жалобы на головную боль, тошноту, однократную рвоту, слабость, повышение артериального давления до 160\95 мм рт.ст.,

Общее состояние тяжелое. Кожа бледная, влажная, больная беспокойна, мечется в кровати. Артериальное давление 165/95 мм рт.ст. Живот увеличен за счет беременной матки. Генерализованные отеки. Диурез снижен. Клинико-лабораторные показатели крови и мочи: гемоглобин – 109 г/л, лейкоциты – 15х10 в 9-й степени в литре, протеинурия – 5 г/л в разовой порции, взятой дважды. Остальные лабораторные данные – в пределах возрастной нормы.

После проведения магнезиальной и гипотензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями (Анестезия, интенсивная терапия и реанимация в акушерстве и гинекологии. Клинические рекомендации. Протоколы лечения. Издание третье, дополненное и переработанное / Под редакцией А.В. Куликова, Е.М. Шифмана. М.: Медицина; 2021) в течение 6 часов после поступления артериальное давление снижалось кратковременно, на момент осмотра – 170/100 мм рт.ст., жалобы на головные боли и тошноту усилились. Было принято решение о проведении экстренного оперативного родоразрешения.

Под спинномозговой анестезией проведена операция кесарева сечения, родился мальчик весом 4 кг 70 гр, рост – 53 см, по шкале АПГАР – 6 баллов. После извлечения плода было проведено профилактическое лечение в соответствии с заявляемым способом.

Терапию пациентка перенесла удовлетворительно, гемодинамика во время операции – стабильная: АД 130-140/75-80 мм рт.ст., ЧСС 66-78 уд/мин. Кровопотеря – 720 мл. Дополнительных методов хирургического гемостаза и гемотрансфузии не понадобилось.

При выписке: состояние матери и ребенка удовлетворительное, жалоб нет. Клинико-лабораторные и биохимические показатели в пределах референсных значений.

Пример 2.

Пациентка О. 26 лет. Доставлена бригадой скорой медицинской помощи. Клинический диагноз: Беременность 38-39 недель. Предлежание плаценты. Отслойка плаценты. Тяжелая преэклампсия. Хронический холецистит, фаза ремиссии.

При поступлении: жалобы на головную боль, тошноту, отеки на нижних конечностях и животе, слабость, повышение артериального давления до 160\95 мм рт.ст., кровянистые выделения из половых путей в общем объеме около 150 мл.

Общее состояние тяжелое. Кожа бледная. Артериальное давление 180/100 мм рт.ст. Живот увеличен за счет беременной матки. Генерализованные отеки. Диурез снижен. Клинико-лабораторные показатели крови и мочи: гемоглобин – 119 г/л, лейкоциты – 18х10 в 9-й степени в литре, протеинурия – 6,7 г/л в разовой порции, взятой дважды. Остальные лабораторные данные – в пределах возрастной нормы.

На фоне проведения магнезиальной и гипотензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями (Анестезия, интенсивная терапия и реанимация в акушерстве и гинекологии. Клинические рекомендации. Протоколы лечения. Издание третье, дополненное и переработанное / Под редакцией А.В. Куликова, Е.М. Шифмана. М.: Медицина; 2021, 824 с) было принято решение о проведении экстренного оперативного родоразрешения.

Под спинномозговой анестезией проведена операция кесарева сечения, родился мальчик весом 2 кг 100 гр, рост – 49 см, по шкале АПГАР – 4 балла. После извлечения плода было проведено лечение в соответствии с заявляемым способом.

Терапию пациентка перенесла удовлетворительно, гемодинамика во время операции – стабильная: АД 115-130/60-75 мм рт.ст., ЧСС 86-94 уд/мин. Кровопотеря – 810 мл. Дополнительных методов хирургического гемостаза и гемотрансфузии не понадобилось.

При выписке: состояние матери и ребенка удовлетворительное, жалоб нет. Клинико-лабораторные и биохимические показатели в пределах референсных значений.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии, акушерству и гинекологии. Сразу после извлечения плода вводят окситоцин в дозе 5 ЕД внутривенно медленно в течение 1-2 минут. Дополнительно используют препарат терлипрессин в дозе 0,4 мг, разведенный 0,9% раствором натрия хлорида до 10 мл. Терлипрессин вводят после извлечения плода и пересечения пуповины плода до отделения плаценты от плацентарной площадки в края операционной раны матки, в толщу миометрия. Способ позволяет значительно уменьшить степень послеродовой кровопотери у беременных высокой степени акушерского риска при операции кесарева сечения, демонстрируя безопасность и отсутствие осложнений, аллергических и побочных эффектов. 4 табл., 2 пр.

Способ профилактики раннего послеродового кровотечения у пациенток с гипертензивными расстройствами при операции кесарева сечения путем внутривенного введения окситоцина сразу после извлечения плода в дозе 5 ЕД в течение 1-2 минут, отличающийся тем, что дополнительно используют препарат терлипрессин, который вводят после извлечения плода и пересечения пуповины плода до отделения плаценты от плацентарной площадки в края раны матки, в толщу миометрия в дозе 0,4 мг, разведенный 0,9% раствором натрия хлорида до 10 мл.