СПОСОБ ТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ДЕТЕЙ С ОЖИРЕНИЕМ НА ОСНОВАНИИ ИССЛЕДОВАНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ Российский патент 2023 года по МПК C12Q1/68 C12N15/00 

Изобретение относится к медицине, в частности, к педиатрии и детской эндокринологии.

Ожирение - наиболее значимая медико-социальная проблема, стоящая перед здравоохранением большинства стран мира. Распространенность ожирения среди детей в возрасте от 6 до 11 лет за последние 20 лет увеличилась с 7 до 13%, а среди подростков 12-19 лет - с 5 до 14% [World Health Organization. (Электронный ресурс). Режим доступа: https://www.who.int/dietphysicalactivity/childhood/ru/].

Артериальная гипертензия и ожирение являются коморбидными патологиями. Артериальная гипертензия чаще развивается у детей при наличии факторов риска - ожирения и избыточной массы тела, отягощенной наследственности и генетической предрасположенности.

Важной для практического здравоохранения является проблема определения сроков начала антигипертензивной терапии у детей с ожирением и выбора препаратов для осуществления данной терапии. Так как лекарственные препараты, применяемые в лечении артериальной гипертензии у детей, имеют возрастные ограничения, а также широкий спектр побочных реакций, актуальным является подбор персонализированной терапии. В настоящее время выделяют пять основных групп препаратов для лечения артериальной гипертензии в детском возрасте: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, блокаторы кальциевых каналов, тиазидные диуретики, бета-адреноблокаторы. Данные группы препаратов имеют ограничения при применении в детском возрасте, а также обладают большим количеством побочных реакций. Так, для группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента - препаратов первой линии терапии при первичной артериальной гипертензии в детском возрасте - среди побочных эффектов выделены сухой кашель, бронхоспазм, гиперкалиемия, ангионевротический отек, анемия, лейкопения, тератогенное действие (необходим строгий контроль у девочек-подростков) и другие. Блократоры рецепторов ангиотензина могут вызвать подобные нежелательные явления, за исключением сухого кашля. Для препаратов из группы бета-адреноблокаторов побочные явления проявляются брадикардией, замедлением атриовентрикулярного проведения, одышкой, головокружением, нарушением становления половой функции, развитием депрессий. Для лекарственных препаратов группы блокаторов кальциевых каналов характерны головокружение, гиперемия лица, периферические отеки, желудочно-кишечные расстройства, сердцебиение, мышечная слабость, лабильность настроения. Диуретики могут вызывать гипокалиемию, гиперурикемию, гиперлипидемию, гипергликемию, нарушение потенции у юношей, ортостатическую гипотонию.

Наиболее близким по способу осуществления и достигаемому эффекту является назначение антигипертензивных препаратов согласно действующим клиническим рекомендациям. Данная терапия базируется на результатах суточного мониторирования артериального давления и динамического амбулаторного измерения артериального давления. Согласно этим рекомендациям показано назначение медикаментозной (гипотензивной) терапии в сочетании с немедикаментозной при артериальной гипертензии II степени у детей и подростков, а также и при артериальной гипертензии I степени высокого риска. В случае выявления артериальной гипертензии I степени низкого риска показана немедикаментозная терапия в течение 6-12 месяцев. Выявление лабильной артериальной гипертензии (по данным суточного мониторирования артериального давления значение индекса времени систолического и/или диастолического артериального давления в дневное и/или ночное время находилось в интервале от 25% до 50% суточного времени измерения артериального давления) требует назначения гипотензивной медикаментозной терапии только в случае неэффективности немедикаментозной терапии в течение, как минимум, 6 месяцев [Клинические рекомендации. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков / А.А. Александров, О.А. Кисляк, И.В. Леонтьева // Системные гипертензии. 2020. - Т. 17, №2. - С. 7-35].

К недостаткам указанного способа можно отнести длительный период наблюдения за пациентом до начала терапии, что может способствовать прогрессированию заболевания и развитию осложнений. В ряде случаев, уже при лабильном повышении артериального давления, регистрируются нарушения внутрипочечного кровотока, определяется тенденция к протромботическому состоянию (особенно на фоне ожирения). Сохранение повышенного артериального давления у подростков с ожирением в течение длительного периода немедикаментозной терапии (не менее 6 месяцев) повышает риск прогрессирования нарушений внутрипочечного кровотока с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что может способствовать переходу лабильной артериальной гипертензии в стабильную.

Технической задачей изобретения является способ терапии артериальной гипертензии у детей с ожирением на основании исследования патологических аллелей генов, ассоциированных с развитием артериальной гипертензии.

Для решения поставленной технической задачи предложен способ терапии артериальной гипертензии у детей с ожирением, характеризующийся тем, что предварительно проводят исследование патологических аллелей генов, ассоциированных с развитием артериальной гипертензии, методом полимеразной цепной реакции, при этом, в случае выявлении патологических аллелей генов, отвечающих за избыточную активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ADD1: 1378 G>T, AGT: 521 C>Т и AGT: 704 Т>С, AGTR1: 1166 А>С и AGTR2: 1675 С>A, CYP11B2: -344 C>Т), проводится персонализированная терапия препаратами группы блокаторов рецепторов ангиотензина, а при выявлении аллелей NOS3: -786 Т>С, NOS3: 894 G>T назначается лекарственное средство, стимулирующее высвобождение оксида азота в эндотелии сосудов.

Способ терапии артериальной гипертензии у детей с ожирением на основании исследования патологических аллелей генов, ассоциированных с развитием артериальной гипертензии, осуществляется следующим образом.

На первом этапе собирается анамнез, жалобы ребенка, проводится клиническое обследование, оценивается индекс массы тела и определяется степень ожирения, по результатам клинического обследования и суточного мониторирования артериального давления определяется степень артериальной гипертензии и оценивается риск развития осложнений заболевания.

На втором этапе выполняется генетическое исследование. Производится забор венозной крови, процедура не требует предварительной подготовки со стороны пациента. Далее проводится определение патологических аллелей генов, ассоциированных с развитием артериальной гипертензии методом полимеразной цепной реакции.

На третьем этапе на основании генетических исследований осуществляется выбор терапии. При выявлении патологических аллелей генов, отвечающих за избыточную активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (кодирующий альфа-аддуцин ген ADD1: 1378 G>T, ген анзиотензиногена AGT: 521 ОТ и AGT: 704 Т>С, генов, кодирующих рецепторы к ангиотензину 1 и 2 AGTR1: 1166 А>С и AGTR2: 1675 C>A, ген альдостерон-синтазы CYP11B2: -344 С>Т), обосновано назначение антигипертензивных препаратов из группы блокаторов рецепторов ан-гиотензина (в частности, валсартана, разрешенного к применению у детей с 6 лет) (Хохлов А.Л., Сироткина A.M., Воронина Е.А. и др. Клинико-генетические ассоциации у больных артериальной гипертензией // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2012. - Т.4, №2. -С.80-85. Импакт-фактор журнала в РИНЦ: 0,261, Oliveira-Paula G.H., Pereira S.C., Tanus-Santos J.E. et al. Pharmacogenomics and Hypertension: Current Insights. Pharm-genomicsPers Med. 2019; 12:341-359. DOI: 10.2147/PGPM.S230201. JournallmpactFactor: 3.264). При выявлении патологического варианта гена эндоте-лиальной синтазы азота 3 типа NOS3: -786 Т>С, NOS3: 894 G>T рациональным является назначение препарата, который стимулирует высвобождение оксида азота в эндотелии сосудов, например, небиволола. При отсутствии патологических вариантов генов артериальной гипертензии будет проведено лечение согласно клиническим рекомендациям: у детей с артериальной гипертензией I степени (перцентиль артериального давления 95-99) проводится немедикаментозная терапия в течение трех месяцев - нормализация уровня физической активности, коррекция питания согласно рекомендациям диетолога, ограничение соли в пище до физиологических значений. У пациентов с артериальной гипертензией II степени (артериальное давление более 99 перцентиля для данного пола и возраста) показано назначение препаратов группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента - эналаприл в возрастной дозировке. Стабилизация артериального давления и предотвращение поражения органов-мишеней в результате антигипертензивной терапии, подобранной с учетом фармакогенетического тестирования, приведут к замедлению прогрессирования заболевания и формирования осложнений, уменьшению частоты госпитализаций и к повышению качества жизни пациентов.

Сущность изобретения заключается в исследовании панели генов, ассоциированных с развитием артериальной гипертензии, которое позволит подобрать персонализированную патогенетическую антигипертензивную терапию и предотвратить поражение органов-мишеней у детей с ожирением. При выявлении патологических аллелей генов, отвечающих за избыточную активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ADD1: 1378 G>T, AGT: 521 C>Т и AGT: 704 Т>С, AGTR1: 1166 А>С и AGTR2: 1675 C>A, CYP11B2: -344 C>Т), проводится персонализированная терапия препаратами группы блокаторов рецепторов ангиотензина, а при выявлений аллелей NOS3: -786 Т>С, NOS3: 894 G>T назначается препарат, стимулирующий высвобождение оксида азота в эндотелии сосудов.

Метод направлен на лечение детей в возрасте от 10 до 17 лет, независимо от пола, с ожирением и артериальной гипертензией.

Данные получены в результате ретроспективного анализа историй болезни 37 пациентов, находившихся на лечении в эндокринологическом и кардиологическом отделениях Воронежской детской клинической больницы ВГМУ им. Н.Н. Бурденко с 2018 по 2021 гг. Медиана возраста пациентов - 14 лет (10; 17 лет). Мальчиков - 24 человека (64,8%), девочек - 13 (35,2%). У всех детей диагностировано ожирение 1-4 степени, а также синдром артериальной гипертензии либо гипертоническая болезнь. Всем детям, включенным в исследование, проводились антропометрия, суточное мониторирование артериального давления, а также генетическое исследование патологических аллелей генов, ассоциированных с развитием артериальной гипертензии методом полимеразной цепной реакции.

Осуществление способа терапии артериальной гипертензии у детей с ожирением на основании исследования патологических аллелей генов, ассоциированных с развитием артериальной гипертензии, поясняется следующими примерами.

Пример 1.

Больной М, 16 лет. Находился на плановом обследовании и лечении в эндокринологическом отделении Воронежской детской клинической больницы ВГМУ им. Н.Н. Бурденко с 05.10.20 по 16.10.20 г. Из анамнеза известно, что повышение артериального давления беспокоит около 6 месяцев, гипотензивную терапию ранее не получал. В результате клинико-диагностического обследования установлен диагноз: Гипоталамо-гипофизарная дизрегуляция. Ожирение 2 степени (стандартное отклонение индекса массы тела от значений, соответствующих данному полу и возрасту+2,93), осложненная форма. Инсулинорезистентность. Группа риска по развитию сахарного диабета. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатогепатит. Синдром артериальной гипертензии. С учетом «Клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков» пациенту назначен препарат первой линии терапии из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента - эналаприл в возрастной дозировке. При контрольном обследовании в кардиологическом отделении спустя 3 месяца - на фоне терапии ожидаемый гипотензивный эффект не получен, диагностирован симпатикотонический вариант суточного мониторирования артериального давления, при осмотре и анализе дневника самоконтроля артериального давления показатели систолического и диастолического артериального давления выше 99 перцентиля.

Эффективность применения персонализированной терапии артериальной гипертензии показана на следующих примерах:

Пример 2.

Больной К., 12 лет. Находился на плановом обследовании и лечении в кардиологическом отделении Воронежской детской клинической больницы ВГМУ им. Н.Н. Бурденко с 22.10.21 по 01.11.21 г. На первом этапе собран анамнез, жалобы, проведено клинико-диагностическое обследование пациента, определена степень ожирения, артериальной гипертензии и риск формирования осложнений заболевания. Беспокоили жалобы на повышение артериального давления до 160/100 мм рт. ст., головные боли, эмоциональную лабильность. Из анамнеза известно, что ребенок наблюдается эндокринологом по поводу ожирения 3 степени, высокорослости, кардиологом по поводу гипертонической болезни. В течение года получал препарат из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента - эналаприл в возрастной дозировке, без выраженного положительного эффекта. При поступлении рост 177 см (стандартное отклонение длины тела от значений, соответствующих данному полу и возрасту + 3,69), масса тела 110 кг (стандартное отклонение индекса массы тела от значений, соответствующих данному полу и возрасту+3,73), артериальное давление 142/95 мм рт. ст. При обследовании в стационаре проведено суточное мониторирование артериального давления, заключение: Симпатикотонический вариант. По данным доплер-эхокардиографии - признаки гипертрофии миокарда левого желудочка. Диагноз: Гипертоническая болезнь 2, степень артериальной гипертензии 2, риск сердечно-сосудистых осложнений средний, с поражением органов мишеней: гипертрофия миокарда левого желудочка. Гипоталамо-гипофизарная дизрегуляция. Высокорослость. Ожирение 3 степени. На втором этапе проведено генетическое исследование. При определении методом полимеразной цепной реакции патологических аллелей генов, ассоциированных с развитием артериальной гипертензии, выявлены аллели AGTR1: 1166 А>С и AGTR2: 1675 C>A, что позволило на третьем этапе осуществления предлагаемого способа терапии обосновать назначение препарата из группы блокаторов рецепторов ангиотен-зина (валсартан 40 мг 2 раза в сутки). На фоне терапии получен положительный эффект - стабилизация показателей систолического и диастолического артериального давления в пределах 90-95 перцентиля.

Пример 3.

Больная Д., 16 лет - находилась на госпитализации в эндокринологическом отделении Воронежской детской клинической больницы ВГМУ им. Н.Н. Бурденко с 20.04.2020 по 30.04.2020 г. На первом этапе собран анамнез, жалобы, проведено клинико-диагностическое обследование пациента, определена степень ожирения, артериальной гипертензии и риск формирования осложнений заболевания. Из анамнеза известно, что пациентка наблюдается кардиологом с 13 лет по поводу артериальной гипертензии, в течение полутора лет находилась на терапии препаратом из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (эналаприл) в возрастной дозировке. В течение последних 6 месяцев сохраняются жалобы на повышение артериального давления до 145/95 мм рт. ст., дневник артериального давления не ведет. Установлен диагноз: Ожирение 3 степени (стандартное отклонение индекса массы тела от значений, соответствующих данному полу и возрасту + 3,27), осложненное. Реактивный панкреатит (по данным ультразвукового исследования). Синдром артериальной гипертензии. Расстройство вегетативной нервной системы с дизрегуляцией по смешанному типу на резидуально-органическом фоне.

На втором этапе проведено генетическое исследование. По данным исследования патологических аллелей генов, ассоциированных с артериальной гипертензией, выявлены варианты ADD1: 1378 G>T, NOS3: -786 Т>С, NOS3: 894 C>Т, что являлось обоснованием назначения на третьем этапе осуществления предлагаемого способа терапии препарата небиволол. На фоне терапии отмечена стабилизация артериального давления (менее 95 перцентиля). При повторной госпитализации в августе 2020 г. по данным суточного мониторирования артериального давления от 19.08.2020 г. - вариант возрастной нормы.

Данные всех пациентов сведены в таблицу 1. У 22 подростков со стабильной артериальной гипертензией проводилось немедикаментозное лечение, у 15 детей -медикаментозная терапия.

Как видно из таблицы, проведение немедикаментозной терапии и медикаментозного лечения ожирения, осложненного артериальной гипертензией, у детей без учета предлагаемого способа не всегда приводит к ожидаемому эффекту. Из 15 детей, получавших гипотензивную терапию, положительный эффект отмечен у 6 человек (40%), не было эффекта у 9 человек (60%). При назначении персонализированной терапии на основании исследования методом полимеразной цепной реакции патологических аллелей генов у всех пациентов отмечена стабилизация артериального давления.

Таким образом, предлагаемый способ терапии артериальной гипертензии у детей с ожирением на основании исследования патологических аллелей генов, ассоциированных с развитием артериальной гипертензии, эффективен.

Осуществление способа обеспечивает стабилизацию артериального давления и предотвращение поражения органов-мишеней в результате антигипертензивной терапии, подобранной с учетом фармакогенетического тестирования, замедляет прогрессирование заболевания и формирование осложнений, уменьшает частоту госпитализаций и повышает качество жизни пациентов.

Преимущества предлагаемого способа заключаются в том, что:

- при персонализированном назначении антигипертензивной терапии обеспечивается стабилизация артериального давления, что в дальнейшем замедлит прогрессирование заболевания и формирование осложнений, уменьшит возникновение неотложных состояний, представляющих угрозу для жизни, связанных с артериальной гипертензией, сократит частоту госпитализаций, связанных с заболеванием, повысит качество жизни детей;

- проведение терапии по данным генетического обследования позволит при первичном назначении подобрать пациенту эффективный препарат и уменьшить риск возникновения побочных эффектов фармакотерапии;

- назначение препарата на основании данных выявления патологических аллелей генов, ассоциированных с развитием артериальной гипертензии, более эффективно по сравнению с назначением лечения на основании существующих Клинических рекомендаций.

Изобретение относится к биотехнологии, в частности, к педиатрии и детской эндокринологии, может быть применено для оценки показания к медикаментозной терапии артериальной гипертензии у детей с ожирением. Проводят исследование панели генов, ассоциированных с развитием артериальной гипертензии, которое позволит подобрать персонализированную патогенетическую терапию и предотвратить поражение органов-мишеней. Способ обеспечивает стабилизацию артериального давления и предотвращение поражения органов-мишеней в результате антигипертензивной терапии, подобранной с учетом фармакогенетического тестирования, замедляет прогрессирование заболевания и формирование осложнений, уменьшает частоту госпитализаций и повышает качество жизни пациентов. 1 табл., 3 пр.

Способ терапии артериальной гипертензии у детей с ожирением, характеризующийся тем, что предварительно проводят исследование патологических аллелей генов, ассоциированных с развитием артериальной гипертензии, методом полимеразной цепной реакции, при этом, в случае выявления патологических аллелей генов, отвечающих за избыточную активацию ренин-ангиотензии-альдостероновой системы: ADD1: 1378 G>T, AGT: 521 C>Т и AGT: 704 Т>С, AGTR1: 1166 А>С и AGTR2: 1675 С>A, CYP11B2: -344 С>Т, проводится персонализированная терапия препаратами группы блокаторов рецепторов ангиотензина, а при выявлении аллелей NOS3: -786 Т>С, NOS3: 894 G>T назначается лекарственное средство, стимулирующее высвобождение оксида азота в эндотелии сосудов.