Настоящее изобретение относится к медицине, а именно, к получению очищенного красителя Кислотного ярко-голубого 3, используемого в качестве диагностического средства для цветной лимфографии метастазов в лимфатические узлы злокачественных новообразований различных локализаций.
Проблема выявления регионарного лимфогенного метастазирования злокачественных новообразований является крайне актуальной при опухолях различной локализации, особенно при раке молочной железы, желудка, толстой кишки, матки, щитовидной и предстательной желез, меланоме. Это связано с высокой частотой регионарного метастазирования (до 85% при раке желудка, 90% при меланоме, 26% при раке предстательной железы и т.д.). Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах у больных злокачественными новообразованиями ассоциировано с неблагоприятным прогнозом, так как при этом значительно повышается риск дальнейшей генерализации опухолевого процесса и снижается безрецидивная выживаемость больных. Современные методы исследования (эхография, компьютерная и магнитно-резонансная томографии, радионуклидная диагностика и др.) не могут дать точного ответа о наличии или отсутствии метастазов в лимфатических узлах. Выявление микрометастазов в сторожевых лимфоузлах является показанием к проведению расширенной лимфаденэктомии, что значительно повышает эффективность хирургического противоопухолевого лечения. В последние годы для улучшения диагностики и лечения злокачественных новообразований и ряда хирургических заболеваний используется методика цветной лимфографии. Контрастный метод имеет преимущество по простоте использования и безопасности. В качестве красителей в нем используют Isosulfan blue dye, индигокармин, метиленовый синий и другие (Cabanas R.M. Cancer. - 1977. - Vol. 39. - P. 456-466; Schercr K., Studer W. Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2006. - Vol.96. - P. 497-500; Schercr K., Birchcr A.,J., Figueiredo-j. V. Contact Dermatitis. -2006. - Vol.54. - P. 231-232; Blessing W.D., Stolier A.J., Teng S.C., Bolton J.S., Fuhrman G.M. Am. J Surg.-2002. - Vol.184(4). - P. 341-345). Основное требование, предъявляемое к этим препаратам, - хорошая лимфотропность и безопасность применения. В последние годы в мире успешно развивается метод контрастирования «сторожевых» лимфоузлов, однако пока зарегистрирован только один препарат - Лимфазурин, «Isosulfan blue injection 1%» («Lymphazurin injection 1%») на основе дисульфопроизводного диаминотрифенилметанового красителя - N-[4-(4-диэтиламинофенид)(2,5-дисульфофенилметилен)-2,5-циклогексадиенил идеи-1]-N-этилэтаминий гидроксид внутренняя соль, натриевая соль структурной формулой:
В России в настоящее время отсутствуют официальные препараты, аналогичные вышеприведенному по механизму действия.
Аналогом субстанции Лимфазурина является изомерное дисульфопроизводное диаминотрифенилметановых красителей, отличающееся положением сульфогрупп в бензольном кольце - N-[4-(4-диэтиламинофенид) (2,4-дисульфофенилметилен)-2,5-циклогексадиенилиден-1]-N-этилэтаминий гидроксид, внутренняя соль, натриевая соль структурной формулой:
Это соединение спектрально практически не отличается от Лимфазурина, но гораздо более доступно и обладает высокой лимфотропностью. Однако содержание основного вещества в техническом красителе, даже в красителе марки "Indicator grade" фирмы Aldrich составляет лишь около 50%. При этом от 30 до 34% в красителе содержатся неорганические примеси в виде хлорида натрия и около 12% побочные продукты органической природы, регистрируемые спектрофотометрически и методом ТСХ, а удельный коэффициент поглощения этого красителя составляет 40000 г-1⋅см-1.
Проводимая нами очистка технического красителя Кислотного ярко-голубого 3 путем кипячения его в растворе этилового спирта с активированным углем, удалением нерастворившихся в этаноле примесей и угля фильтрацией с последующим упариванием спиртового раствора красителя досуха заметно улучшила качество красителя. При этом содержание основного вещества в красителе (в пересчете на сухое вещество) увеличивается до 90%, а удельный коэффициент поглощения очищенного продукта возрастает с 40000 до 90000 г-1⋅см-1. Однако после перекристаллизации красителя Кислотного ярко-голубого 3 из этилового спирта содержание хлорида натрия в очищенном продукте остается высоким, составляющим 8.5-9,9%. В связи с этим возникает необходимость поиска других методов очистки красителя. Одним из путей усовершенствования технологии очистки красителя Кислотного ярко-голубого 3 перекристаллизацией в этиловом спирте является разработка электродиализной очистки растворов красителя от неорганических солей (хлорида натрия).
Наиболее близким к настоящему изобретению является электродиализная очистка красителя Кислотного ярко-голубого 3 (Конарев А.А. Тезисы доклада. Всероссийская конференция «Электрохимия и экология», Махачкала. - 2011. - С. 38). Электродиализной очистке подвергают 2,0%-ный раствор красителя объемом 250 мл при плотности тока 2,0 А/дм2 и температуре 20-25°С, выделение красителя осуществляют отгонкой растворителя под вакуумом. Характеристика исходного, Patent blue VF и очищенного красителей приведена в табл.1.
Из табл.1 следует, что исходный краситель имеет более высокие значения удельной электропроводности и рН по сравнению с импортным образцом. Это указывает на содержание в нем неорганических примесей, а более высокий рН раствора, вероятно, обусловлено более полной нейтрализацией кислых сульфогрупп, содержащихся в молекуле красителя.
В результате очистки красителя перекристаллизацией из спирта удается существенно избавиться от неорганических примесей, о чем свидетельствует низкая величина удельной электропроводности (28,8⋅10-3См/м), что в 2 раза ниже, чем удельная электропроводность импортного красителя Patent blue VF (61⋅10-3См/м). При этом рН раствора очищенного красителя Кислотного ярко-голубого 3 изменяется незначительно.
Электродиализной очисткой удается не только освободиться от неорганических солей, но и получить краситель в виде свободной дикислоты в результате снятия натрия с сульфогрупп, на это указывает рН очищенного красителя, составляющий 2,8.
Из данных прототипа следует, что электродиализом обеспечивается получение существенно более чистого красителя по сравнению с импортным образцом, и того же химического состава - в виде кислоты. Перекристаллизацией также удается существенно снизить содержание хлорида натрия по сравнению с исходным красителем, судя по величине удельной электропроводности (табл.1). При этом химический состав красителя не изменяется. Однако полученные результаты носят лишь принципиальный характер использования электродиализного метода очистки красителя Кислотного ярко-голубого 3.
Задачей настоящего изобретения является разработка технологичного метода очистки красителя Кислотного ярко-голубого 3, позволяющего повысить его качественные показатели, в частности, удельный коэффициент поглощения и содержание основного вещества.
Для решения этой задачи предложен способ, в котором электродиализную очистку красителя Кислотного ярко-голубого 3 осуществляют при плотности тока 0,5-1,0 А/дм2 с последующей нейтрализацией очищенного раствора до рН 4,5-4,7 и очисткой его активированным углем, выделением очищенного красителя и перекристаллизацией последнего из этилового спирта.
Электродиализную очистку раствора красителя Кислотного ярко-голубого 3 проводят при плотности тока 0,5-1,0 А/дм2. При более высокой плотности тока - 2.0 А/дм2, предлагаемой в прототипе, наблюдаются существенные потери красителя в ходе электродиализа, обусловленные его переносом через анионообменные мембраны в виде аниона в контур концентрирования, что подтверждается окрашиванием «концентрата» в синий цвет. При этом выход красителя по веществу уменьшается с 70,0-77,3 до 58,0%.
Необходимость нейтрализации очищенного раствора красителя Кислотного ярко-голубого 3 обусловлена получением мононатриевой соли, так как после электродиализа краситель находится в виде свободной дисульфокислоты (рН 2.8), а субстанция Лимфазурина - в виде мононатриевой соли, что послужило основанием для изучения процесса его нейтрализации. Для этого использовали краситель Patent blue VF в виде дисульфокислоты и краситель Кислотный ярко-голубой 3 китайского производства также в виде свободной кислоты, полученной электродиализом из мононатриевой соли. Для получения красителя в виде дисульфокислоты на пилотной установке электродиализу подвергают раствор мононатриевой соли красителя с концентрацией 2% и рН 6,43. Электродиализ прекращают после достижения величины рН раствора красителя 1,95-1,97, а из полученного кислого раствора выделяют краситель в виде дисульфокислоты отгонкой растворителя на роторном испарителе. Для изучения процесса нейтрализации кислого раствора красителя используют его с концентрацией 18,9 г/л, близкой к концентрации, применяемой для электродиализной очистки (табл.1).
Из фиг.1 видно, что на кривой нейтрализации раствора красителя (2) в интервале рН 2,0 - 12,0 наблюдаются два скачка изменения величины рН «a1» и «b1», которым отвечают четко выраженные изломы прямолинейных участков «а» и «b», «b» и «с» изменения величины удельной электропроводности раствора на кондуктометрической кривой (1). Причем величины рН на кривой нейтрализации (2), соответствующие изломам линейных участков на кондуктометрической кривой (1), являются, вероятно, эквивалентными точками нейтрализации красителя: первый излом регистрируется при рН 4,4, а второй - при рН 11,0 При дальнейшем прибавлении гидроксида натрия рН раствора монотонно увеличивается, достигая величины 11,5 - 12,0, а удельная электропроводность при этом резко возрастает, что указывает на избыток титранта.
Из фиг.1 видно, что при рН 4,5-4,7 нейтрализуется полностью одна сульфогруппа, а при рН 11.0-11.2 краситель в растворе существует в виде динатриевой соли. Поэтому для получения мононатриевой соли красителя его очищенный раствор после электродиализа нейтрализовали 10%-ным раствором гидроксида натрия до рН 4,5-4,7 непосредственно в промежуточной емкости электродиализной установки при циркуляции раствора через камеры очистки электродиализатора, а краситель из раствора выделили отгонкой растворителя на роторном испарителе под вакуумом.
Контроль процесса электродиализной очистки от хлорида натрия осуществляют кондуктометрическим методом, разработанным нами. Методика количественного определения хлорида натрия в исходном и очищенном красителе Кислотном ярко-голубом 3 основывается на титровании красителя нитратом серебра при кондуктометрическом контроле с последующим построением простой по форме кондуктометрической кривой на компьютере (фиг.2).
Методика определения хлорида натрия в красителе Кислотном ярко-голубом 3 заключается в следующем. Взвешивают 0,1000 г (точная навеска) образца исходного красителя и растворяют в 185 мл дистиллированной воды в мерном стакане вместимостью 250 см3. Навеска очищенного образца красителя электродиализом берется в количестве 0,2500-0,3000 г (точная навеска). После тщательного перемешивания магнитной мешалкой в течение 2-3 мин полученный раствор красителя титруют 0,1 н раствором нитрата серебра, добавляя порциями по 0, 5 мл. Очищенные образцы красителя электродиализом титруют 0,05 н раствором нитрата серебра, добавляя порциями по 0, 2 мл. После каждого прибавления титранта анализируемый раствор перемешивают магнитной мешалкой в течение 2 минут, останавливают мешалку и измеряют величину удельной электропроводности раствора кондуктометром «Анион-4120». По полученным данным строят прямолинейные участки кривой кондуктометрического титрования в координатах χ (См/м) - V (мл) с использованием программы Microsoft Excel и находят для них уравнения. Точка пересечения прямых является эквивалентной точкой (Фиг. 2), которая определяется решением уравнений при χ1=χ2. Затем проводят расчет содержания хлорида натрия (X) в образце красителя по формуле в расчете на сухой продукт:
где X - содержание хлорида натрия в образце красителя, %;
0,0585 г, соответствующее 1 мл точно 1 н раствора AgNO3, г;
К - поправочный коэффициент 0,1 н раствора нитрата серебра;
VAgNO3 - объем израсходованного раствора нитрата серебра, мл;
g - навеска красителя, взятая на анализ, г;
W - массовая доля воды в образце, %;
С - концентрация раствора нитрата серебра, н.
Характеристика исходного, импортного и очищенного красителя Кислотного ярко-голубого 3 приведена в табл.2
Из данных, приведенных в табл.2, видно, что электродиализный метод очистки позволяет существенно уменьшить в красителе содержание хлорида натрия с 33, 87 до 0,21%, что приводит к повышению его качества, проявляющееся в увеличении удельного коэффициента поглощения до 99000-103500 см-1⋅г-1 и содержания основного вещества до 97-98%. При этом общий выход красителя по веществу по стадиям электродиализа и выделения из раствора составляет 70-77%.
Однако электродиализом не удается очистить краситель Кислотный ярко-голубой 3 полностью от органических примесей, которые фиксируются в нем ВЭЖХ-методом после электродиализа (фиг.3).
Методом ВЭЖХ показано (фиг.3), что в образцах красителя Кислотного ярко-голубого 3, очищенных электродиализом от хлорида натрия, при 630 нм наблюдаются три пика неидентифицированных примесей, а в коротковолновой области - 254 нм также регистрируются органические примеси.
Для разработки методик очистки красителя Кислотного ярко-голубого 3 от окрашенных органических примесей нами разработан способ контроля качества красителя методом ТСХ. В качестве элюента применяют систему: бутанол: уксусная кислота: вода в соотношении, как 4:1:5. Типичная хроматограмма приведена на фиг.4, из которого видно, что в исходном красителе Кислотном ярко-голубом 3 (Китай) (в небольших количествах (около 5,0%) наблюдаются, как и на хроматограммах ВЭЖХ (фиг.3), три органические примеси с Rf 0,04, 0,69 и 0,94. Целевой краситель регистрируется с Rf 0,41.
Из табл.2 и фиг.4 видно, что электродиализом удается удалить из красителя хлорид натрия, а также органические окрашенные примеси с Rf 0.04 (5). В то же время обработка очищенного раствора красителя, полученного после электродиализа, активированным углем марки «Б» приводит к очистке красителя от органической примеси с Rf 0,94 (1). Повторная обработка раствора красителя после электродиализа активированным углем незначительно меняет характер ТСХ-хроматограммы, но, как видно из данных табл.3, увеличивает удельный коэффициент поглощения красителя. Так, без обработки раствора красителя активированным углем удельный коэффициент поглощения составляет 99000 г-1⋅см-1, а после обработки - 104854 г-1⋅см-1.
Наибольший эффект по очистке красителя от органических побочных продуктов достигается при обработке очищенного раствора красителя, полученного после электродиализа, активированным углем и последующей перекристаллизацией из этилового спирта выделенного красителя. При этом, как видно из результатов, приведенных в табл.3, удельный коэффициент поглощения красителя Кислотного ярко-голубого 3 повышается до 126500 г-1⋅см-1. По-видимому, это связано не только с очисткой красителя от окрашенных органических примесей (фиг.4), но и от органических примесей, регистрируемых ВЭЖХ в коротковолновой области при 254 нм. Действительно, как показано в табл.4, в этом образце красителя наблюдается наименьшее содержание органической примеси - лейкооснования, составляющее около 0.65%, которое нам удалось выделить из исходного красителя. Хроматограмма выделенного лейкооснования приведена на фиг.5.
В исходном красителе Кислотном ярко-голубом 3 содержание лейкооснования может составлять от 3,2 до 4,8%.
Характеристика исходного и очищенных образцов красителя Кислотного ярко-голубого 3 приведена в табл.3.
Из табл.4 видно, что обработка очищенного красителя, полученного после электродиализа, активированным углем заметно снижает содержание лейкооснования в красителе, а повторная обработка красителя активированным углем еще больше уменьшает содержание этого побочного продукта.
Из очищенных образцов субстанции красителя Кислотного ярко-голубого 3, полученных электродиализом с последующей очисткой активированным углем и перекристаллизацией из этилового спирта, был получен препарат «Лимфотест партии №1, №2 и №3 (Панкратов А.А., Андреева Т.Н., Якубовская Р.И., Каприн А.Д., Конарев А.А., Якунина Т.В., Лукъянец Е.А. Российский биотерапевтический журнал. - 2015. -Т. 14. - №4. - С.93-98), который исследован в МНИОИ им. П.А. Герцена в сравнении с официальным препаратом Isosulfan Blue (1%). Результаты этих исследований на мышах с саркомой S-37 представлены в табл.5.
Из данных табл.5 видно, что партии препарата «Лимфотест 1%» №2 и №3 обладают контрастирующими свойствами пахового лимфатического узла аналогично официальному препарату «Isosulfan Blue. Разрабатываемый препарат «Лимфотест 1%», также как препарат «Isosulfan Blue 1%», эффективно проникает в лимфатические сосуды и лимфатические узлы, окрашивая последние в интенсивно синий цвет, что обеспечивает визуализацию путей лимфооттока от первичного опухолевого очага и «сторожевых» лимфоузлов при хирургическом вмешательстве.
Положительные результаты также получены с использованием красителя Кислотного ярко-голубого 3, содержащего до 0,7% хлорида натрия.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Электродиализную очистку красителя кислотного ярко-голубого 3 проводят на пилотной установке (фиг.6), состоящей из электродиализатора, промежуточных емкостей с рубашкой для растворов красителя и 5%-ного гидроксида натрия, двух фазоразделителей, двух шестеренчатых насосов, выпрямителя тока, регулировочного трансформатора, амперметра, вольтметра и трубопроводов с арматурой.
Опытный электродиализатор 2 представляет многокамерный аппарат фильтр-прессной конструкции, состоящий из чередующихся мембран типа МК-40 и МА-40 с промежуточными рамками из паронита толщиной 2 мм и сепараторами-турбулизаторами. Катодом и анодом служат пластины из нержавеющей стали марки Х18Н10Т с рабочей поверхностью 4,0 дм2.
Опытный электродиализатор состоит из трех анионообменных мембран и пяти катионообменных мембран, образующих 3 камеры «очистки» и 4 камеры «концентрирования», а также двух электродных камер. Рабочая поверхность каждой мембраны 4,0 дм2.
Раствор красителя Кислотного ярко-голубого 3 с рН 6,4-6,5 и концентрацией 2,0% в количестве 2 кг загружают в емкость позиция 9, из которой ее насосом позиция 6 подают в камеры «очистки» электродиализатора позиция 2, регулируя расход вентилем позиция 8. Одновременно в камеры «концентрирования» электродиализатора позиция 2 из водопровода подают воду, расход которой регулируют вентилем позиция 7. «Промывной раствор» электродных камер электродиализатора позиция 2, представляющий собой 5,0%-ный раствор NaOH, загружают в емкость позиция 3 и насосом позиция 4 подают в электродные камеры электродиализатора позиция 2.
При подаче постоянного напряжения на электродиализатор раствор красителя в камерах «очистки» освобождается от хлорида натрия и частично от органических примесей, которые переходят через ионоселективные мембраны в камеры «концентрирования», по которым циркулирует водопроводная вода, разбавляются в ней и сбрасываются в канализацию. Раствор красителя, частично очищенный в камерах «очистки» электродиализатора позиция 2, возвращается в промежуточную емкость позиция 9 и цикл очистки повторяется.
«Промывной электролит», выходящий из катодной камеры, поступает в фазоразделитель позиция 1, где образующийся на катоде водород удаляется из католита и сбрасывается по трубе вне здания в атмосферу, а католит возвращается в емкость позиция 3. «Промывной электролит», выходящий из анодной камеры электродиализатора позиция 2, возвращается в емкость позиция 3, где образующийся кислород на аноде удаляется из раствора и сбрасывается по трубе вне здания в атмосферу.
Электродиализ раствора красителя осуществляют при плотности тока 0,5 А/дм2 до тех пор, пока удельная электропроводность в очищаемом растворе не достигнет величины 10-12-10"2 См/м по результатам измерения. После этого прекращают подачу водопроводной воды в камеры «концентрирования» и циркуляцию «промывного электролита» через электродные камеры электродиализатора позиция 2.
Очищенный раствор красителя Кислотного ярко-голубого 3 в виде дисульфокислоты с рН 2.35 в количестве 2 кг нейтрализуют в промежуточной емкости позиция 9 10%-ным раствором NaOH при непрерывной циркуляции раствора через камеры «очистки» электродиализатора позиция 2 до рН 4,5 - 4,7, а затем нейтрализованный краситель сливают из электродиализной установки и передают на очистку активированным углем. На нейтрализацию кислого раствора красителя расходуют 10 мл 10%-ного раствора NaOH.
В трехгорлую колбу вместимостью 3 дм3, снабженную якорной мешалкой, загружают нейтрализованный краситель Кислотный ярко-голубой 3 с рН 4,5 в количестве 2,01 кг, нагревают до температуры 70-80°С и добавляют 0,5 г активированного угля, очистку красителя проводят в течение 30-40 минут при перемешивании и отфильтровывают активированный уголь через бумажный фильтр на воронке Бюхнера №3 с использованием технического вакуума. Затем промывают фильтр 100 мл деионизованной водой. Фильтрат красителя переносят в круглодонную колбу вместимостью 1 дм3 и порциями отгоняют воду из фильтрата на роторном испарителе досуха. Краситель выгружают в стеклянные чашки и сушат в сушильном шкафу при 90±5°С до постоянного веса в течение 1 часа. Общий выход очищенного красителя Кислотного ярко-голубого 3 по стадиям электродиализа, очистке активированным углем и выделения красителя из раствора составляет 15,46 г (77,3%), содержание хлористого натрия в красителе - 0,31%, удельный коэффициент поглощения - 100300 г-1⋅см-1, а содержание основного вещества -97,0%.
Дополнительную очистку красителя Кислотного ярко-голубого 3 проводят перекристаллизацией его из этилового спирта следующим образом. В трехгорлую колбу вместимостью 1 дм3, снабженную якорной мешалкой, загружают 15, 1 г красителя Кислотного ярко-голубого 3 и 500 мл этилового спирта, нагревают до кипения, кипятят в течение 15-20 минут и отфильтровывают оставшиеся нерастворимые в этаноле примеси через бумажный фильтр на воронке Бюхнера №3 с использованием технического вакуума. Затем промывают фильтр 50 мл этилового спирта. Спиртовый раствор красителя переносят в круглодонную колбу вместимостью 1 дм3 и отгоняют этиловый спирт на роторном испарителе досуха. Краситель выгружают в стеклянные чашки и сушат в сушильном шкафу при 90±5°С до постоянного веса в течение 1 часа. Общий выход красителя Кислотного ярко-голубого 3 по стадиям очистки перекристаллизации красителя из этилового спирта и выделения его из раствора составляет 14,2 г (94,0%), содержание хлористого натрия в красителе - 0,31%, удельный коэффициент поглощения - 126500 г-1⋅см-1, а содержание основного вещества - 98.1%. ВЭЖХ-хроматограмма очищенного красителя Кислотного ярко-голубого 3 приведена на фиг.7.
Пример 2
Процесс электродиализной очистки технического красителя Кислотного ярко-голубого 3 проводят аналогично примеру 1, но при плотности тока 1.0 А/дм2. Нейтрализацию и очистку красителя Кислотного ярко-голубого 3 после электродиализа активированным углем и перекристаллизацией из этилового спирта, а также выделение красителя Кислотного ярко-голубого 3 из раствора и его сушку проводят аналогично примеру 1.
Общий выход очищенного красителя Кислотного ярко-голубого 3 по стадиям электродиализа, очистке активированным углем и выделения красителя из раствора составляет 14,0 г (70,0%), содержание хлористого натрия в красителе - 0,69%, удельный коэффициент поглощения - 103500 г-1⋅см-1, а содержание основного вещества - 97,0%.
Общий выход красителя Кислотного ярко-голубого 3 по стадиям очистки перекристаллизацией красителя из этилового спирта и выделения его из раствора составляет 13,0 г (92,9%), содержание хлористого натрия в красителе - 0,5%, удельный коэффициент поглощения - 119108 г-1⋅см-1, а содержание основного вещества - 98.0%.
Пример 3
Процесс электродиализной очистки технического красителя Кислотного ярко-голубого 3 проводят аналогично примеру 1, но при плотности тока 2.0 А/дм2. Нейтрализацию и очистку красителя Кислотного ярко-голубого 3 после электродиализа активированным углем и перекристаллизацией из этилового спирта, а также выделение красителя Кислотного ярко-голубого 3 из раствора и его сушку проводят аналогично примеру 1.
Общий выход очищенного красителя Кислотного ярко-голубого 3 по стадиям электродиализа, очистке активированным углем и выделения красителя из раствора составляет 11,6 г (58,0%), содержание хлористого натрия в красителе - 0,9%, удельный коэффициент поглощения - 99000 г-1⋅см-1, а содержание основного вещества - 97,0%.
Общий выход красителя Кислотного ярко-голубого 3 по стадиям очистки перекристаллизации красителя из этилового спирта и выделения его из раствора составляет 10,7 г (93,0%), содержание хлористого натрия в красителе - 0,5%, удельный коэффициент поглощения - 110108 г-1⋅см-1, а содержание основного вещества 97.0%.
Таким образом, разработан технологичный способ получения очищенного красителя Кислотного ярко-голубого 3 фармакопейного качества с удельным коэффициентом поглощения 119108-126570 г-1⋅см-1 и содержанием основного вещества 97-98%, из которого изготовлен препарат «Лимфотест 1%» с контрастирующими свойствами, не уступающими официальному препарату «Isosulfan Blue 1%» (США).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАТРИЕВОЙ СОЛИ ОКТА-4,5-КАРБОКСИФТАЛОЦИАНИНА КОБАЛЬТА | 2006 |
|
RU2304582C1 |
| Способ регенерации хлористого лития, литиевой щелочи, диметилацетамида и изобутилового спирта или хлористого лития, литиевой щелочи и деметилацетамида из технологических растворов и сточных вод производства параарамидных волокон | 2023 |
|
RU2807449C1 |
| СПОСОБ РЕГЕНЕРАЦИИ ХЛОРИСТОГО ЛИТИЯ, ДИМЕТИЛАЦЕТАМИДА И ИЗОБУТИЛОВОГО СПИРТА ИЛИ ХЛОРИСТОГО ЛИТИЯ И ДИМЕТИЛАЦЕТАМИДА ИЗ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ РАСТВОРОВ ПРОИЗВОДСТВА ПАРААРАМИДНЫХ ВОЛОКОН | 2014 |
|
RU2601459C2 |
| СПОСОБ РЕГЕНЕРАЦИИ ПАКЕТА ИОНООБМЕННЫХ МЕМБРАН ЭЛЕКТРОДИАЛИЗАТОРА ОТ ПРОДУКТОВ ДЕГРАДАЦИИ АМИНОВОГО АБСОРБЕНТА | 2023 |
|
RU2824632C1 |
| Способ обескремнивания воды | 1990 |
|
SU1726389A1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЕВОГО ЭФИРА ХИТОЗАНА | 2004 |
|
RU2266915C1 |
| СПОСОБ ОЧИСТКИ ГИДРОХЛОРИДА 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ (5-АМИНО-4-ОКСОПЕНТАНОВОЙ) КИСЛОТЫ | 2005 |
|
RU2295516C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИМОННОЙ КИСЛОТЫ ИЗ РАСТВОРОВ ЩЕЛОЧНЫХ ЦИТРАТОВ | 1998 |
|
RU2191828C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНОЭТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ | 2008 |
|
RU2384568C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФАТА ПОЛИГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНИДИНА | 2001 |
|
RU2214426C2 |
Настоящее изобретение относится к способу получения очищенного красителя Кислотного ярко-голубого 3, используемого в качестве диагностического средства для цветной лимфографии метастазов в лимфатические узлы злокачественных новообразований различных локализаций. Способ включает электродиализ водного раствора Кислотного ярко-голубого 3, последующее выделение продукта отгонкой растворителя под вакуумом и его сушку. Электродиализ раствора красителя Кислотного ярко-голубого 3 проводят при плотности тока 0,5-1,0 А/дм2, с последующей нейтрализацией очищенного раствора до рН 4,5-4,7, очисткой активированным углем, выделением продукта и перекристаллизацией последнего в этиловом спирте. Технический результат - разработка технологичного метода очистки красителя Кислотного ярко-голубого 3, позволяющего повысить его качественные показатели, в частности, удельный коэффициент поглощения и содержание основного вещества. 7 ил., 5 табл., 3 пр.
Способ получения очищенного красителя Кислотного ярко-голубого 3, включающий электродиализ его водного раствора, последующее выделение продукта отгонкой растворителя под вакуумом и его сушку, отличающийся тем, что электродиализ раствора красителя Кислотного ярко-голубого 3 проводят при плотности тока 0,5-1,0 А/дм2 с последующей нейтрализацией очищенного раствора до рН 4,5-4,7, очисткой активированным углем, выделением продукта и перекристаллизацией последнего в этиловом спирте.
