СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАТРИЕВОЙ СОЛИ ОКТА-4,5-КАРБОКСИФТАЛОЦИАНИНА КОБАЛЬТА Российский патент 2007 года по МПК C07D487/22 C07F15/06 

Изобретение относится к области химической технологии, а именно к способу получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта (терафтала), который является синтетическим препаратом для каталитической ("темновой") терапии рака (А.Б.Сыркин, О.С.Жукова, Б.С.Кикоть, Л.Г.Гатинская и др. Росс. Хим. Журнал. 1998 (5), с.140-146). Этот метод основан на генерации в сочетании с аскорбиновой кислотой активных форм кислорода непосредственно в опухоли без использования физического воздействия.

Сам окта-4,5-карбоксифталоцианин кобальта (2,3,9,10,16,7,23,24-октакарбоновая кислота фталоцианина кобальта, или октакарбокси-РсСо) может быть получен взаимодействием октацианофталоцианина кобальта с гидроксидом калия в среде водного этиленгликоля при температуре 160°С в течение 24 часов, выделением целевого продукта в кислой среде и последующей его очисткой [Y.Orihashi, M.Nishikawa, H.Ohno, E.Tsuchida. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, Vol.60, No. 10, pp.3731-3738]. Однако этот способ осложняется трудностью синтеза пиромеллитонитрила - исходного соединения для получение октацианофталоцианина кобальта.

Известен также способ получения октакарбокси-РсСо из диангидрида пиромеллитовой кислоты сплавлением его с солью кобальта в присутствии мочевины, щелочным гидролизом образующегося тетраимида с образованием соли октакарбокси-РсСо и последующим ее подкислением (D.R.Boston, J.C.Bailar, Jr. Inorg. Chem. 1972. Vol.11, pp.1578-1584). Недостатком его является невысокая чистота целевых продуктов - как соли, так и самой кислоты, обусловленная, в частности, присутствием в них органических примесей,

примесей, в том числе олигомерного характера, образующихся в результате дальнейшего взаимодействия тетраимида окта-4,5-карбоксифталоцианина с диангидридом пиромеллитовой кислоты, а также неорганических солей.

Задачей настоящего изобретения является получение соли октакарбокси-РсСо высокой степени чистоты, не содержащей примесей олигомерного характера и неорганических солей. Для решения указанной задачи используют способ ее получения, состоящий из следующих технологических стадий:

- получение тетраимида октакарбокси-РсСо сплавлением диангидрида пиромеллитовой кислоты с солью кобальта в присутствии мочевины;

- получение соли октакарбокси-РсСо щелочным гидролизом тетраимида;

- очистка соли октакарбокси-РсСо от органических примесей, в том числе олигомерных продуктов, методом колоночной хроматографии на окиси алюминия;

- осаждение октакарбокси-РсСо, его очистка от неорганических солей;

- нейтрализация октакарбокси-РсСо водным раствором едкого натра, обработка раствора натриевой соли (терафтала) апирогенным активированным углем, его фильтрация и высушивание в распылительной сушилке.

Поставленная в изобретении задача может быть решена очисткой от остаточных неорганических солей как промывкой дистиллированной водой, так и электродиализом растворов октакарбокси-РсСо. Для осуществления последнего полученный после концентрирования октакарбокси-РсСо частично нейтрализуют водным раствором едкого натра до рН 5.2-5.5 и образующуюся при этом рН тетранатриевую соль октакарбокси-РсСо подвергают электродиализной очистке от остаточных неорганических солей. При более высоком значении рН повышается растворимость октакарбокси-РсСо вследствие нейтрализации оставшихся свободных карбоксильных групп, однако образующиеся при этом многозарядные анионы октакарбокси-РсСо отравляют анионообменные мембраны, снижая производительность процесса очистки.

Процесс электродиализа проводят при плотности тока 0.15-0.25 А/дм², температуре 20-35°С и концентрации соли октакарбокси-РсСо 1.5-3.0%. Повышение плотности тока выше 0.25 А/дм² снижает выход по току из-за участия анионов соли в переносе электричества, что приводит к блокированию рабочей поверхности анионообменных мембран и ухудшению их работы. Так, с возрастанием плотности тока с 0.15 до 0.4 А/дм² выход по току снижается с 19.5 до 4.5%, а энергоемкость процесса возрастает с 3.5 до 9.5 кВтч/кг. Температура, при которой проводят процесс электродиализа в соответствии с предлагаемым изобретением, ограничивается сверху термической стойкостью анионообменных мембран, а при температуре ниже 20°С снижается подвижность суспензии, при этом возрастает напряжение на электродиализаторе, что приводит к возрастанию энергоемкости процесса.

Оптимальная концентрация растворов для электродиализной очистки соли октакарбокси-РсСо является 1.5-3.0%. При ней достигается лучшая энергоемкость процесса - 3.5-4.7 кВтч/кг и удельная производительность аппарата - 250-320 г/м²·ч по сравнению с более разбавленными растворами (0.7%): 7.5 кВтч/кг и 160 г/м²·ч соответственно. При концентрации выше 3.0% снижается подвижность суспензии, что понижает производительность процесса. Так, при плотности тока 0.25 А/дм² и концентрации соли октакарбокси-РсСо 4.0% энергоемкость процесса очистки составляет 8.8 кВтч/кг, а удельная производительность аппарата - 126 г/м²·ч.

После электродиализа очищенный раствор соли октакарбокси-РсСо нейтрализуют гидроксидом натрия до рН 8.5-8.6, обрабатывают апирогенным активированным углем, стерилизуют ультрафильтрацией и выделяют терафтал высушиванием в распылительной сушилке. Выход терафтала на стадии очистки электродиализом составляет 94.0-95.0%, содержание хлоридов в выделенном продукте не более 0.1%, а продолжительность очистки 3.5-7.0 часов.

Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Тетраимид октакарбокси-РсСо.

Смесь 2.39 М пиромеллитового ангидрида, 23.6 М мочевины, 0.41 М хлористого кобальта и 16.0 г молибдата аммония нагревают при перемешивании 1.5 ч при 140-150°С и 3 ч при 200-205°С. Плав охлаждают, измельчают и кипятят с 30 л воды около 3 ч, затем кипятят с 10%-ной соляной кислотой, суспензию фильтруют, осадок промывают водой до рН промывных вод не менее 6.5, затем спиртом, отжимают и высушивают. Получают 1.3 кг тетраимида (молярный коэффициент экстинкции в ДМСО не менее 50000).

Калиевая соль октакарбокси-РсСо.

Полученный тетраимид (1.3 кг) кипятят с 25%-ным спиртовым раствором едкого кали (30 л), горячую суспензию фильтруют, осадок промывают на фильтре спиртом до бесцветного фильтрата, отжимают и высушивают.

Полученную соль очищают от примесей, в частности от олигомерных продуктов, методом колоночной хроматографии. Для этого раствор соли (концентрация 8-10%) в деионизованной воде подкисляют 10%-ной соляной кислотой до рН 8.0-8.3, загружают на колонки (диаметр 80 мм, высота 75 см) с 4 кг окиси алюминия (ТУ 6-09-426-75) и элюируют фосфатным буфером, рН 8). Отбирают фракцию с R_f 0.9 (одно пятно на пластинке силуфол), которую фильтруют через стеклобумагу ФСБ. Для повышения выхода целевого продукта отбирают также вторую фракцию, содержащую примесь олигомеров, из которой повторным хроматографированием извлекают дополнительное количество целевого продукта.

Натриевая соль октакарбокси-РсСо.

Суспензию плава тетраимида (300 г) в 6 л 10%-ного водного раствора едкого натра кипятят при перемешивании, горячую суспензию фильтруют, осадок промывают на фильтре горячим 10%-ным водным раствором едкого натра, пасту отжимают, затем промывают спиртом и высушивают. Полученную натриевую соль очищают методом колоночной хроматографии аналогично калиевой соли.

Октакарбокси-РсСо.

Раствор очищенной соли (калиевой или натриевой) подкисляют конц. соляной кислотой до рН около 2, полученный осадок кислоты многократно декантируют деионизованной водой после 20-30-минутного перемешивания и полного отстаивания суспензии (около 12 ч). Промывку повторяют до получения электропроводности 75-80×10^-2 См/м. После последней декантации суспензию концентрируют на центрифуге, затем полученную пасту помещают на нутч-фильтр и промывают дистиллированной водой с репульпацией до получения 3-5%-ной водной суспензии.

Натриевая соль октакарбокси-РсСо (Терафтал).

Получают нейтрализацией суспензии очищенного октакарбокси-РсСо 10%-ным водным раствором едкого натра до рН 8.5-8.6. Для полноты нейтрализации смесь перемешивают при 20-25°С, проверяют рН раствора и при необходимости дотитровывают, раствор обрабатывают апирогенным активированным углем, фильтруют через стеклобумагу ФСБ, затем через фильтр «Владипор» (0.2 мкм), сушат на распылительной сушилке типа "Mobile minor 2000" при входной температуре 170±10°С и выходной - 90±5°С. Досушивание проводят в сушильном шкафу при 105-110°С. Выход полученного Терафтала составляет 19-20% в расчете на диангидрид пиромеллитовой кислоты. Электронный спектр поглощения (в воде, рН 7.3-8.3), λ_макс, нм: 674±2, 332±2. Содержание основного вещества - 97.0%, коэффициент удельного поглощения - 1200 см^-1г^-1, содержание хлоридов - 0.08%. Найдено, %: С 42.60, 42.54; Н 1.04, 1.03; N 9.97, 9.79. Вычислено, %: C₄₀H₈CoN₈Na₈O₁₆. С 43.70; H 0.73; N 10.19.

Пример 2

В стеклянную емкость, снабженную мешалкой, загружают 900 г пасты неочищенного октакарбокси-РсСо, полученной после центрифугирования (пример 1), добавляют 3000 мл дистиллированной воды и при перемешивании добавляют 10%-ный водный раствор едкого натра до рН 5.5. При этом значении рН образуется подвижная, близкая к раствору суспензия тетранатриевой соли октакарбокси-РсСо, содержащая 2.15% фталоцианина и 1.0-1.5% хлористого натрия, которую подвергают электродиализной очистке в многокамерном аппарате - электродиализаторе фильтр-прессного типа, состоящем из ионообменных мембран типа МА-40 и МК-40 с промежуточными рамками из паронита и сепараторами-турбулизаторами. Катодом и анодом служат пластины из нержавеющей стали марки Х18Н10Т с рабочей поверхностью 4 дм². Электродиализатор состоит из трех анионообменных и пяти катионообменных мембран с рабочей поверхностью 4 дм², образующих три камеры "очистки" и четыре камеры "концентрирования", а также двух электродных камер.

Суспензию соли октакарбокси-РсСо с неорганическими примесями насосом пропускают через камеры "обессоливания", одновременно через тракт "концентрирования" прокачивают водопроводную воду, а через электродные камеры - 5%-ный раствор едкого натра по замкнутому циклу.

При температуре 20°С через электродиализатор пропускают постоянный ток с плотностью 0.25 А/дм² до достижения в растворе концентрации хлоридов 0.0015%. Продолжительность очистки составляет 4.0 часа, при этом выход по току соответствует 14.0%, степень обессоливания 95%.

Очищенный раствор тетранатриевой соли октакарбокси-РсСо (4000 мл) нейтрализуют 120 мл 9.6%-ного раствора едкого натра до рН 8.5-8.6. Полученный при этом раствор соли октакарбокси-РсСо обрабатывают активированным углем, фильтруют, фильтрат сушат в распылительной сушилке. Получают 77.0 г целевого продукта, выход 83.70% в расчете на загруженный октакарбокси-РсСо. Содержание основного вещества - 97.8%, коэффициент удельного поглощения - 1212 см^-1г^-1, содержание хлоридов - 0.08%.

Пример 3

Аналогично примеру 2 пасту октакарбокси-РсСо (пример 1) подвергают электродиализной очистке при плотности тока 0.15 А/дм² и температуре 35°С до содержания хлоридов 0.0014%. При этом выход по току составляет 18.5%, а степень обессоливания 95.3%, продолжительность электродиализной очистки 6 ч.

После дальнейшей обработки, как в примере 1, получают 78.1 г целевого продукта. Выход по веществу составляет 84.9%. Содержание основного вещества - 98.0%, коэффициент удельного поглощения - 1123 см^-1·г^-1, содержание хлоридов - 0.075%.

Пример 4

Аналогично примеру 2 пасту октакарбокси-РсСо с его концентрацией 3.1% и концентрацией хлористого натрия 0.045% подвергают электродиализной очистке при плотности тока 0.25 А/дм² и температуре 20°С до содержания хлоридов 0.003%. При этом выход по току составляет 20.0%, а степень обессоливания 93.3%, продолжительность электродиализной очистки 3.5 ч.

После дальнейшей обработки, как в примере 1, получают 106.8 г (83.5%) целевого продукта. Содержание основного вещества - 97.7%, коэффициент удельного поглощения - 1092 см^-1г^-1, содержание хлоридов - 0.085%.

Пример 5

Аналогично примеру 2 пасту октакарбокси-РсСо с концентрацией 1.52% и концентрацией хлористого натрия 0.019% подвергают электродиализной очистке при плотности тока 0.15 А/дм² и температуре 20°С до содержания хлоридов 0.0004%. При этом выход по току составляет 9.7%, степень обессоливания 98.0%, продолжительность электродиализной очистки 7 ч.

После дальнейшей обработки, как в примере 1, получают 52.1 г (82.0%) целевого продукта. Содержание основного вещества - 97.5%, коэффициент удельного поглощения - 1093 см^-1·г^-1, содержание хлоридов - 0.095%.

Таким образом, предлагаемый способ получения окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта имеет преимущество по сравнению с ближайшим способом-аналогом в том, что он обеспечивает очистку целевого продукта от органических примесей, в том числе олигомерного характера, и от остаточных неорганических солей, что позволяет получать на его основе субстанцию препарата Терафтал для каталитической терапии.

Изобретение относится к области химической технологии, а именно к улучшенному способу получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта или 2,3,9,10,16,7,23,24-октакарбоновой кислоты фталоцианина кобальта (терафтала), который является синтетическим препаратом для каталитической («темновой») терапии рака, основанной на генерации в сочетании с аскорбиновой кислотой, активных форм кислорода непосредственно в опухоли химическим путем без использования физического воздействия.

Способ заключается в том, что натриевую соль окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта получают сплавлением диангидрида пиромеллитовой кислоты с солью кобальта в присутствии мочевины с последующим щелочным гидролизом полученного тетраимида окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта, а образующуюся после гидролиза соль очищают от примесей, в частности от олигомерных продуктов, методом колоночной хроматографии с окисью алюминия с последующим осаждением октакарбоновой кислоты, ее промывкой, концентрированием и очисткой от остаточных неорганических солей промывкой дистиллированной водой, а также нейтрализацией водным раствором едкого натра, обработкой апирогенным активированным углем, фильтрацией и сушкой целевого продукта. Очистку от остаточных неорганических солей целесообразно проводить электродиализом окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта после его частичной нейтрализации до рН 5.2-5.5 при плотности тока 0.15-0.25 А/дм², температуре 20-35°С и концентрации 1.5-3.0% с последующей полной нейтрализацией до рН 8.7, обработкой полученного при этом раствора соли октакарбокси-PcCo активированным углем, фильтрацией и высушиванием фильтрата в распылительной сушилке. Способ позволяет получать соль окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта высокой степени чистоты, свободную от олигомерных продуктов и от остаточных хлоридов.

Способ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта

сплавлением диангидрида пиромеллитовой кислоты с солью кобальта в присутствии мочевины с последующим щелочным гидролизом полученного тетраимида окта-4,5-карбоксифталоцианина (Рс) кобальта, отличающийся тем, что образующуюся после гидролиза соль очищают от примесей, в частности от олигомерных продуктов, методом колоночной хроматографии с окисью алюминия с последующим осаждением октакарбокси-РсСо концентрированной соляной кислотой, ее промывкой, концентрированием и очисткой от остаточных неорганических солей промывкой дистиллированной водой или электродиализом при рН 5,2-5,5, плотности тока 0,15-0,25 А/дм², температуре 20-35°С и концентрации 1,5-3,0% с последующей нейтрализацией водным раствором едкого натра, обработкой раствора активированным углем, фильтрацией и высушиванием целевого продукта в распылительной сушилке.