СПОСОБ СОЛЮБИЛИЗАЦИИ 5-АМИНО-2,3-ДИГИДРО-1,4-ФТАЛАЗИНДИОНА Российский патент 2023 года по МПК C07D237/32 A61K31/502 A61K45/00 A61K47/10 A61K47/12 A61K47/14 A61K47/22 A61K47/24 A61K9/08 A61P29/00 A61P37/02 A61P37/06 A61P43/00 

Настоящее изобретение относится к способу солюбилизации 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или его солей, солюбилизату, полученному данным способом, его применениям и фармацевтической композиции, содержащей указанный солюбилизат.

В течение нескольких десятилетий эксперты-криминалисты применяют 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион (люминол) для обнаружения следов крови, даже если кем-то были приложены усилия для ее очистки или удаления (cf. Barni et al., Talanta 2007, 72, 896-913). Интенсивная люминесценция при окислении, катализируемая железом гемоглобина, делает люминол чувствительным средством обнаружения. Помимо применения в криминалистике, с момента первого доклада о синтезе люминола появилось множество других вариантов применения, от применения в области экологии до медицины (A. J. Schmitz, Über das Hydrazid der Trimesinsäure und der Hemimellithsäure, Heidelberg, 1902). Например, люминол применяют для обнаружения тяжелых металлов или биосенсорного обнаружения в биоаналитической химии (cf. Klopf and Nieman, Anal. Chem. 1983, 55, 1080-1083).

Щелочные соли люминола были структурно охарактеризованы только недавно (Guzei et al., J. Coord. Chem. 2013, 66, 3722-3739), так как натриевая соль люминола вновь представляет интерес вследствие ее фармацевтической активности. Na-люминолат демонстрирует большой потенциал в иммуномодулирующем лечении воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Более того, Na-люминолат проявляет богатый полиморфизм в форме трех безводных кристаллических структур, которые были охарактеризованы к настоящему времени (cf. WO 2011/107295 A1; WO 2016/96143 A1). Также для самого люминола были раскрыты две кристаллические формы (Paradies, Ber. Bunsen-Ges. Phys. Chem 1992, 96, 1027-1031; WO 2017/140430 A1). Общие физико-химические свойства изомерных форм люминола в водных растворах были раскрыты Skripnikova et al. (2017; J Mol Struct 1154: 59-63). Конкретные терапевтические применения данных кристаллических форм Na-люминолата или люминола были описаны в WO 2017/202496 A1.

Известно, что кристаллические формы соединения могут проявлять различные физические характеристики, такие как растворимость, скорость растворения и стабильность (cf. Haleblian und McCrone (1969): Journal of Pharmaceutical Sciences, 58:911-929). Данные свойства могут влиять на фармацевтическую обработку соединения, а также на его биодоступность и фармакокинетику и, следовательно, на его биологическую эффективность (cf. Griesser (2006) in: Polymorphisms in the Pharmaceutical Industry. Hilfiker (Ed.) 211-234). Состав для увеличения пероральной биодоступности лекарственных средств путем добавления по меньшей мере одного пиперина к раствору был раскрыт в WO 2013/108254 A1.

Хотя описанные ранее соли люминола легко растворимы в воде, сам по себе люминол плохо растворим в воде. Более того, небольшое количество, которое можно растворить, имеет тенденцию осаждаться через несколько дней. Также была описана чувствительность к свету, высокой температуре и катионам металлов. Это очень затрудняет применение водных растворов люминола. Проблема может быть преодолена посредством применения основного раствора или с помощью разбавителя, такого как этанол или ДМСО. Однако эти разбавители не являются приемлемыми для широкого спектра фармацевтических применений.

Применение натриевой соли люминола является предпочтительным с точки зрения растворимости в водной среде. Однако для абсорбции в желудочно-кишечном тракте, местного применения для трансдермальной доставки или для транспорта через гематоэнцефалический барьер было бы предпочтительно вводить свободную кислоту для увеличения биодоступности люминола. Таким образом, могут быть достигнуты достаточно высокие концентрации в плазме и внутриклеточные концентрации для обеспечения максимального терапевтического потенциала люминола. Таким образом, существует необходимость в поиске способа солюбилизации люминола в водной среде.

Существует множество подходов улучшения растворимости липофильных фармацевтических агентов и во многих случаях также их биодоступности с применением способов солюбилизации. При этом растворимость агента в среде увеличивают путем добавления третьего вещества. Данные третьи вещества упоминаются как солюбилизаторы (солюбилизирующие агенты), вещества, которые могут, например, образовывать комплекс с веществом, которое следует солюбилизировать. Примерами таких хелатирующих агентов являются бензоат натрия и салицилат натрия. Другим механизмом действия солюбилизаторов является увеличение растворяющей способности растворителя, например, путем нарушения кластерной структуры воды. Примерами таких разрушающих структуру веществ являются глицерол (глицерин) и макроголы (полиэтиленгликоль, ПЭГ).

Третьим механизмом солюбилизации являются технологии применения мицелл и липосом. Они завоевали широкое внимание на протяжении последних десятилетий. При этом доставляемое вещество заключено в сферический агрегат молекул поверхностно-активного вещества. Эти молекулы характеризуются полярной головной группой и длинной неполярной цепью («хвост»). При попадании в водную среду эти молекулы имеют тенденцию связываться путем агрегации в сферические структуры путем ориентации полярной головной группы в направлении окружающей среды и неполярной цепи в направлении внутренней части сфер. Когда эти сферы состоят только из одного слоя таких амфифильных молекул, их называют мицеллами. В зависимости от природы амфифильной молекулы и условий реакции также возможно сформировать сферы с более чем одним слоем. Здесь второй слой сформирован внутри внешнего слоя сферы, причем неполярные группы данного второго слоя ориентированы по направлению к неполярным группам внешнего слоя, а полярные головные группы ориентированы по направлению к внутренней части сферы. Такие агрегаты называются липосомами. По своей структуре они напоминают липидный бислой клеточной мембраны. Существуют также многослойные липосомы, в которых по меньшей мере две липосомные сферы образуются концентрически вокруг друг друга, создавая тем самым мультисферический агрегат. При введении в липофильную среду эти вещества имеют тенденцию образовывать инвертированные сферические структуры, где липофильная цепь ориентирована в направлении к среде раствора, и другие слои расположены соответствующим образом.

Различные способы применения таких загруженных сфер были описаны в данной области техники, в том числе применение в качестве лекарственной формы для нанесения липофильных веществ и/или для увеличения биодоступности заключенного вещества. В мицеллах заключенное неполярное вещество концентрируется во внутреннем пространстве сферы, в направлении к которой ориентированы неполярные цепи амфифильных молекул. Однако в липосомах внутреннее пространство сфер представляет собой водную, соответственно, гидрофильную среду. Оно может служить для упаковки гидрофильных молекул. Однако плохо растворимые в воде и, соответственно, липофильные молекулы собираются в основном между липофильными структурами липосомных слоев.

Способы солюбилизации на основе мицелл были раскрыты, например, в WO 03/007907 A1 или WO2014/094921 A1. При этом применяют эмульгатор со значением ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс) 9-16 или 13-18 соответственно. Часто применяют полисорбат (Твин) 20 или 80. Реализация данной технологии способа, по-видимому, ограничена производством жевательной резинки.

Еще один подход заключается в добавлении ингибитора глюкуронирования к фармацевтической композиции. Широкое применение находят поверхностно-активные вещества, такие как полоксамеры или полисорбат 20, полисорбат 60, полисорбат 80. Другим распространенным ингибитором глюкуронирования является биоперин. Ингибиторы глюкуронирования, однако, ингибируют также надлежащее метаболизирование и, следовательно, элиминацию других лекарственных средств или эндогенных веществ. Таким образом, их применение является «обоюдоострым клинком» и должно зависеть от лекарственной терапии каждого отдельного пациента. Поэтому такая композиция может вызывать трудности при длительном приеме лекарств, особенно у полиморбидных пациентов.

Из эмпирических фармакокинетических измерений известно, что организм может абсорбировать мицеллы, а также липосомы в желудочно-кишечном тракте с помощью кишечных ворсинок. Однако степень их абсорбции, по-видимому, довольно различна, и поэтому эти способы имеют неоднозначный успех для увеличения биодоступности заключенного соединения. Транспорт, соответственно скорость поглощения через клеточную мембрану, является характеристикой, присущей каждому веществу, в зависимости от множества факторов, таких как размер молекулы, степень липофильности и наличие подходящих транспортных молекул внутри клеточной мембраны. Для многих соединений эти параметры неизвестны и должны быть определены в первую очередь до осуществления поиска подходящей упаковки для данного конкретного соединения.

Применение липосом широко обсуждалось в медицине и фармакологии, и было разработано несколько сложных решений для конкретных активных агентов. Их применение, однако, не распространено в значительной степени. Одной из причин являются относительно высокие производственные затраты, другой причиной являются возможные побочные эффекты. Способ самоэмульгирования на основе липосом для плохо растворимых в воде пищевых добавок и фармацевтических активных агентов был раскрыт в ЕР 3290026 А1. В частности, при парентеральном применении липосомы несут риск накопления в печени, селезенке и/или костном мозге. Поэтому липосомные составы часто рассматривают скептически.

Способ приготовления на основе нано-липосфер для увеличения биодоступности лекарственного средства был раскрыт в WO 2013/108254. Несмотря на то, что этот способ предлагает некоторые улучшения по сравнению с настоящим уровнем техники, существуют также некоторые присущие ему недостатки. Для получения данных твердых липидных наночастиц необходимы гомогенизаторы высокого давления. Тем не менее, для некоторых лекарственных средств или пищевых добавок было описано разрушение лекарственных средств под высоким давлением. Происходит кристаллизация липидов, эффекты гелеобразования и совместное существование нескольких коллоидных частиц. Другие ограничивающие факторы, такие как цитотоксические эффекты после фагоцитоза, токсические эффекты органических остатков и сложное масштабирование в промышленных условиях до настоящего времени ограничивали их применение (Mehnert and Mäder, Adv Drug Deliv Res 2001, 47, 165-196; Dudala et al., Int J Pharm Investg 2014, 4, 149-155). Более того, вместимость ими лекарственного средства относительно мала, и они демонстрируют низкую вязкость. Поэтому они являются не очень привлекательными для получения местных или трансдермальных форм (Mukherjee et al., Indian J Pharm Sci 2009, 71, 349-358). Кроме того, в WO 2013/108254 необходимо применение амфифильного растворителя, такого как сложные эфиры низших алкилов и молочной кислоты или N-метилпирролидона. N-метилпирролидон причисляют к веществам, вызывающим серьезную обеспокоенность в связи с его потенциальной канцерогенностью и токсичностью в отношении репродукции, метиллактат обычно гидролизуется до лактата и метанола в водной среде. Этиллактат и др. является хорошо переносимым. Однако из-за относительно высоких производственных затрат он является не очень привлекательным растворителем.

Способ солюбилизации убихинона Q₁₀ с помощью триглицеридсодержащего легкого масла описан в WO 03/007907 А1.

Другой способ солюбилизации представляет собой образование комплексов включения вещества, которое подлежит солюбилизации с помощью циклодекстринов, таких как α-, β- или γ-циклодекстрин, или производных циклодекстрина, таких как 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин или триметил-β-циклодекстрин. Как правило, циклодекстрины состоят из 6-8 1,4-связанных α-D-глюкопиранозидов, образующих макроциклы. Таким образом, образуется водорастворимая тороидальная (конусообразная или в форме ведра) структура, способная удерживать гидрофобные вещества в своей внутренней части. Внутреннее пространство является в значительной степени менее гидрофильным, чем внешнее пространство, контактирующее с водной средой. Циклодекстрины получают из крахмала путем ферментативной обработки. В них загружают соединение, которое подлежит растворению посредством дисперсии. Соединение, которое подлежит растворению, может затем высвобождаться путем приведения данных комплексов в контакт с водой, путем изменения рН или температуры, в зависимости от конкретной композиции. Однако разработка циклодекстрина, очевидно, непроста и относительно затратна. Это ограничивало его применение до настоящего времени. Еще одна проблема заключается в том, что циклодекстрины взаимодействуют с консервантами, такими как парабены.

Таким образом, все эти способы имеют свои преимущества, но также и некоторые недостатки.

Полисорбаты находят широкое применение в данных способах солюбилизации. Тем не менее, существуют постоянные разногласия в отношении вредного воздействия полисорбатов на здоровье. Считается, что полисорбат-20 загрязнен непрореагировавшим 1,4-диоксаном и этиленоксидом (по меньшей мере, от некоторых поставщиков). Они являются известными канцерогенными веществами, проникающими через кожу (cf. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/060199a.txt, от 22 марта 2017 г.). Недавно было обнаружено, что полисорбат 80 оказывает вредное воздействие на микробиоту кишечника мышей, способствуя тем самым ожирению и воспалительным заболеваниям кишечника (Chassaing et al., Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome, Nature, 2015, 519, 92-96). Это имеет особое значение для пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника (IBD), такими как болезнь Крона (Roberts et al., Translocation of Crohn's disease Escherichia coli across M-cells: contrasting effects of soluble plant fibres and emulsifiers, Gut, 2010, 59, p. 1331–1339). IBD являются целевым показанием для терапевтического применения 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Еще одна проблема полисорбатов, таких как Твин 80, заключается в том, что они снижают эффективность широко используемых консервантов, таких как парабены, связывая их (cf. Blanchard et al., Effect of sorbitol on interaction of phenolic preservatives with polysorbate 80, 1977, J Pharm Sci 66, p. 1470-1473). Однако концентрацию парабенов не следует увеличивать соответствующим образом из-за их эстрогенного потенциала (cf. Okubo et al.; ER-dependent estrogenic activity of parabens assessed by proliferation of human breast cancer MCF-7 cells and expression of ERalpha and PR; 2001, Food Chem Toxicol 39, p. 1225-1232). Другими хорошо известными проблемами полисорбатов (в частности, полисорбата 80) являются реакции гиперчувствительности пациентов (cf. Steele et al., Hypersensitivity reactions to the polysorbate contained in recombinant erythropoietin and darbepoietin, Nephrology, 2005, 10, p. 317-320; Norris et al., Polysorbate 80 hypersensitivity reactions: a renewed call to action, Commun Oncol, 2010, 7, 425-428). Полисорбат 80 также связан с системной гипотензией в составах амиодарона, где это может даже привести к несчастным случаям (cf. Cushing et al., PM 101: A cyclodextrin-based intravenous formulation of amiodarone devoid of adverse hemodynamic effects, Eur J Pharmacol, 2009, 607, p. 167-172).

Способ солюбилизации для 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона должен отвечать следующим критериям:

- простота в обращении

- отсутствие длительного времени на разработку подходящей композиции

- отсутствие необходимости применения дорогостоящего оборудования

- недорогие материалы и производственные затраты

- отсутствие необходимости добавления солюбилизаторов полисорбатов (Твин).

Неожиданно было обнаружено, что способ согласно настоящему изобретению способен решить эту задачу.

В настоящем изобретении 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион солюбилизируют способом согласно настоящему изобретению, включающим следующие стадии:

a) Обеспечивают 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион в общем диапазоне от 0,1% до 25% масс. при комнатной температуре и давлении от 0,2 бар до 1 бар;

b) Добавляют в любой последовательности солюбилизирующие агенты, как по меньшей мере один фосфатидилхолин в общем диапазоне от 20% до 80% масс.,

по меньшей мере один триглицерид со средней длиной цепи в общем диапазоне от 10% до 70% масс.,

по меньшей мере один лизофосфатидилхолин в общем диапазоне от 1% до 15% масс.,

по меньшей мере один спирт С₂-С₄ в общем диапазоне от 1% до 20% масс. и по меньшей мере один глицерилстеарат и/или насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту С₁₄-С₂₀ в общем диапазоне от 0,5% до 10% масс., соответственно,

где относительные массовые проценты всех ингредиентов составляют не более 100%, и все солюбилизирующие агенты представляют собой фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества;

c) Осторожно нагревают полученную смесь путем непрерывного повышения температуры с непрерывным приращением температуры 0,5 °C/мин - 3 °C/мин в течение периода от 20 до 60 минут;

d) Прекращают повышение температуры в диапазоне температур от 30 °С до 125 °С, как только получают прозрачный раствор; и

e) Позволяют солюбилизату остыть до комнатной температуры.

В предпочтительном варианте реализации 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион солюбилизируют способом согласно настоящему изобретению, включающим следующие стадии:

a) Обеспечивают 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион в общем диапазоне от 0,5 % до 10 % масс. при комнатной температуре и давлении от 0,2 бар до 1 бар;

b) Добавляют в любой последовательности солюбилизирующие агенты, как по меньшей мере один фосфатидилхолин в общем диапазоне от 20% до 80% масс.,

по меньшей мере один триглицерид со средней длиной цепи в общем диапазоне от 10% до 70% масс.,

по меньшей мере один лизофосфатидилхолин в общем диапазоне от 1% до 15% масс.,

по меньшей мере один спирт С₂-С₄ в общем диапазоне от 1% до 20% масс. и по меньшей мере один глицерилстеарат и/или насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту С₁₄-С₂₀ в общем диапазоне от 0,5% до 10% масс., соответственно,

где относительные массовые проценты всех ингредиентов составляют не более 100%, и все солюбилизирующие агенты представляют собой фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества;

c) Осторожно нагревают полученную смесь путем непрерывного повышения температуры с непрерывным приращением температуры 0,5 °C/мин - 3 °C/мин в течение периода от 20 до 60 минут;

d) Прекращают повышение температуры в диапазоне температур от 30 °С до 125 °С, как только получают прозрачный раствор; и

e) Позволяют солюбилизату остыть до комнатной температуры.

Другой аспект настоящего изобретения заключается в том, что способ согласно настоящему изобретению не требует применения полисорбатов в качестве солюбилизаторов и/или эмульгаторов. Поэтому 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион можно солюбилизировать способом согласно настоящему изобретению, включающим следующие стадии:

a) Обеспечивают 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион в общем диапазоне от 0,1 % до 25 % масс. при комнатной температуре и давлении от 0,2 бар до 1 бар;

b) Добавляют в любой последовательности солюбилизирующие агенты, как по меньшей мере один фосфатидилхолин в общем диапазоне от 20% до 80% масс.,

по меньшей мере один триглицерид со средней длиной цепи в общем диапазоне от 10% до 70% масс.,

по меньшей мере один лизофосфатидилхолин в общем диапазоне от 1% до 15% масс.,

по меньшей мере один спирт С₂-С₄ в общем диапазоне от 1% до 20% масс. и по меньшей мере один глицерилстеарат и/или насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту С₁₄-С₂₀ в общем диапазоне от 0,5% до 10% масс., соответственно,

где относительные массовые проценты всех ингредиентов составляют не более 100%, и все солюбилизирующие агенты представляют собой фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества;

c) Осторожно нагревают полученную смесь путем непрерывного повышения температуры с непрерывным приращением температуры 0,5 °C/мин - 3 °C/мин в течение периода от 20 до 60 минут;

d) Прекращают повышение температуры в диапазоне температур от 30 °С до 125 °С, как только получают прозрачный раствор; и

e) Позволяют солюбилизату остыть до комнатной температуры,

который характеризуется тем, что полученный солюбилизат не содержит полисорбата.

В других вариантах реализации солюбилизаты согласно настоящему изобретению также могут быть получены из солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Соли натрия, калия и лития были описаны для терапевтического применения (cf. WO 2010/082858). Кристаллические структуры для солей лития, натрия, калия, рубидия и цезия были описаны в Guzei et al. (2013, Journal of Coordination Chemistry 66, 3722-3739; см. также WO 2011/107295 A1; WO 2016/96143 A1). Как правило, эти соли растворимы в воде и, следовательно, нет необходимости растворять их в водных растворах. Однако при терапевтическом применении солюбилизаты согласно настоящему изобретению способны продлевать срок годности жидких лекарственных форм. В жидких лекарственных формах для перорального применения они могут маскировать вкус растворов натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, который не является привлекательным для многих пациентов. Более того, они улучшают резорбцию этих солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона из желудочно-кишечного тракта в отношении количества и времени. При этом биодоступность может быть улучшена, что может привести к благоприятным фармакокинетическим свойствам. Однако более высокие концентрации ионов препятствуют образованию многослойных везикул, которые, как полагают, необходимы для растворения солюбилизатов согласно настоящему изобретению в водном растворе. Следовательно, максимальные относительные количества солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона ниже, чем для свободного основания.

Было обнаружено, что максимально 2 % масс. солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона могут быть растворены в соответствии со способом согласно настоящему изобретению.

Таким образом, соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона солюбилизируют способом согласно настоящему изобретению, включающим следующие стадии:

a) обеспечение соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в общем диапазоне от 0,1% до 2 % масс. при комнатной температуре и давлении от 0,2 бар до 1 бар;

где соль представляет собой натриевую, калиевую или литиевую соль или их смеси;

b) добавление в любой последовательности солюбилизирующие агенты:

по меньшей мере один фосфатидилхолин в общем диапазоне от 20% до 80% масс.,

по меньшей мере один триглицерид со средней длиной цепи в общем диапазоне от 10% до 70% масс.,

по меньшей мере один лизофосфатидилхолин в общем диапазоне от 1% до 15% масс.,

по меньшей мере один спирт С₂-С₄ в общем диапазоне от 1% до 20% масс. и по меньшей мере один глицерилстеарат и/или насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту С₁₄-С₂₀ в общем диапазоне от 0,5% до 10% масс., соответственно,

где относительные массовые проценты всех ингредиентов составляют не более 100%, и все солюбилизирующие агенты представляют собой фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества;

c) осторожное нагревание полученной смеси путем непрерывного повышения температуры с непрерывным приращением температуры 0,5 °C/мин - 3 °C/мин в течение периода от 20 до 60 минут;

d) прекращение повышения температуры в диапазоне температур от 30 °С до 125 °С, как только получают прозрачный раствор; и

e) охлаждение солюбилизата до комнатной температуры.

В предпочтительных вариантах реализации также варианты реализации данных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона отличаются тем, что полученный солюбилизат не содержит полисорбата.

Следует понимать, что следующие описания и варианты реализации относятся также к указанным солям 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона как для свободного основания.

Неясные и даже противоречивые определения могут быть найдены в данной области техники. Чтобы избежать какой-либо двусмысленности, солюбилизат согласно настоящему изобретению определяют следующим образом:

Солюбилизат представляет собой композицию 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или одной из его солей или их смеси и солюбилизирующих агентов, определенных в соответствии с настоящим изобретением. Дальнейшее добавление растворителя или разбавителя не охватывается этим термином. Солюбилизат согласно настоящему изобретению сначала получают способом солюбилизации согласно настоящему изобретению, затем получают конкретную фармацевтическую композицию с указанным солюбилизатом и, наконец, указанную фармацевтическую композицию упаковывают в подходящую фармацевтически приемлемую емкость для соответствующей лекарственной формы.

Солюбилизат согласно настоящему изобретению характеризуется по существу полной солюбилизацией 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или одной из его солей или их смеси, таким образом, являясь почти идеальным раствором, в котором молекулы ведут себя по существу как независимые объекты в растворе и по существу подчиняются правилам распределения и термодинамики броуновского движения. Таким образом, солюбилизат представляет собой прозрачный раствор, содержащий 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион или одну из его солей или их смесь в высокой концентрации. Как правило, солюбилизат не предназначен для введения без разбавления, соответственно, для введения без приготовления в виде фармацевтически приемлемой лекарственной формы. В большинстве случаев порция солюбилизата составляет несколько мл.

В объеме настоящей патентной заявки термины «солюбилизированный агрегат» или «солюбилизированная субстанция» следует применять как синонимы термина «солюбилизат».

Солюбилизат согласно настоящему изобретению должен отличаться от суспензии (коллоидной суспензии). Этот термин определяет гетерогенную смесь, содержащую твердые частицы, которые рано или поздно будут подвергаться седиментации. Он также отличается от эмульсии (смесь двух жидкостей, которые обычно не смешиваются).

Для повышения биодоступности вещества полная солюбилизация является крайне предпочтительной.

Термин солюбилизат, используемый согласно настоящему изобретению, следует отличать от фармацевтической композиции. Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению получают путем разбавления солюбилизата согласно настоящему изобретению предпочтительно в водном растворе для получения жидкой лекарственной формы или путем смешивания солюбилизата с лекарственной формой для местного применения, капсулой или суппозиторием.

Разбавитель в объеме настоящей заявки представляет собой разбавляющий агент (разбавитель, разбавляющее вещество). Он не является частью солюбилизата согласно настоящему изобретению.

В объеме настоящей заявки термин «солюбилизирующий агент» относится к любому химическому веществу, которое добавляют к 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиону или одной из его солей или их смеси для того, чтобы солюбилизировать его, чтобы 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион или одна из его солей или их смесь были растворены в водном растворе. Термин «солюбилизатор» применяют как синоним.

В объеме настоящей заявки термин «лекарственное средство» включает лекарственное средство для человека и животных.

Большое преимущество такого солюбилизата состоит в его небольшом объеме. Таким образом, он может быть легко разделен на удобные для пациента единицы, или относительно большие количества солюбилизированного вещества можно транспортировать при низких затратах. Для получения лекарственной формы приготовление может быть легко осуществлено медицинским персоналом или пациентами.

Солюбилизат согласно настоящему изобретению также следует отличать от концентрата. Концентрат представляет собой соединение, соответственно композицию соединения без разбавителя. При высвобождении концентрата в разбавитель концентрат полностью растворяется в разбавителе или образует суспензию или эмульсию с разбавителем. Не существует необходимости во взаимодействии концентрата с солюбилизирующими агентами, поскольку он сам по себе растворим в воде или водном растворе.

В предпочтительном варианте реализации способа согласно настоящему изобретению 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион предложен в общем диапазоне от 2% до 15% масс., в более предпочтительном варианте реализации в общем диапазоне от 2% до 10% масс.

Фосфатидилхолины представляют собой класс фосфолипидов, связанных с холином. Они являются основным компонентом клеточных мембран и, например, получены из яичного желтка, печени вола, морских животных, масла криля или соевых бобов. На практике показано, что происхождение фосфатидилхолинов в значительной степени влияет на их биологические и химические эффекты. Согласно настоящему изобретению по меньшей мере один фосфатидилхолин (ФХ) может быть выбран из группы, включающей 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (РОРС), натуральный (негидрогенизированный) или гидрогенизированный ФХ соевых бобов, натуральный или гидрогенизированный яичный ФХ, дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), димиристоилфосфатидилхолин (DMPC) или 1,2-диолеил-SN-глицеро-3-фосфохолин (DOPC), 1-олеоил-пальмитоил фосфатидилхолин (OPPC), диастеароилфосфатидилхолин (DSPC), моностеароилфосфатидилхолин (MSPC), диарахидоилфосфатидилхолин (DAPC) и их смеси. Предпочтительными фосфатидилхолинами являются негидрогенизированные ФХ соевых бобов, DMPC, POPC и DOPC. Предпочтительными являются также негидрогенизированные фосфатидилхолины. Особенно предпочтительным является негидрогенизированный соевый ФХ.

Для солюбилизата согласно настоящему изобретению для получения лекарственных форм для местного применения негидрогенизированные фосфатидилхолины являются особенно предпочтительными.

Лецитин обычно применяют как синоним фосфатидилхолинов. Он представляет собой смесь фосфатидилхолина и других соединений.

Согласно способу по настоящему изобретению фосфатидилхолины применяют в общем диапазоне от 20 % до 80 % масс, предпочтительно от 40 % до 70 % масс., более предпочтительно от 50 % до 65 % масс. и наиболее предпочтительно 60 % масс.

Триглицериды со средней длиной цепи (МСТ) относятся к триглицеридам, жирные кислоты которых имеют алифатический хвост из 6-12 атомов углерода. Жирные кислоты, включенные в MCT, называются жирными кислотами со средней длиной цепи (MCFA). В триглицеридах три молекулы жирных кислот связаны с основной цепью глицерина. По определению, в MCT по меньшей мере две из этих трех жирных кислот должны представлять собой MCFA. Согласно настоящему изобретению MCFA могут быть выбраны независимо друг от друга из группы, включающей капроновую кислоту, энантовую кислоту, каприловую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту, ундециловую кислоту, лауриновую кислоту, их ненасыщенные производные и их смеси. Предпочтительными MCFA являются капроновая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота и лауриновая кислота.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения может быть предпочтительно применять триглицериды, содержащие от 1 до 3 остатков миристиновой кислоты и/или пальмитиновой кислоты, вместо MCFA. Следовательно, эти две жирные кислоты должны быть включены в термин MCT согласно настоящему изобретению.

Масла МСТ или жиры МСТ представляют собой масла или жиры, содержащие преимущественно указанную МСТ. Эти термины относятся к соответствующей смеси различных MCT, которые могут содержать различные MCFA. Согласно настоящему изобретению любое приемлемое соотношение при смешивании должно быть охвачено данными условиями. MCT жиры часто извлекают из определенных растительных жиров, в то время как MCT масла не встречаются в природе. Масла МСТ и жиры МСТ продаются в широком ассортименте как полезная пищевая добавка, соответственно, как заменитель жиров с длинной цепью для применения в пищу.

Согласно способу по настоящему изобретению MCT применяют в общем диапазоне от 10 % до 70 % масс, предпочтительно от 20 % до 40 % масс., более предпочтительно от 25 % до 35 % масс. и наиболее предпочтительно 30 % масс.

Лизофосфатидилхолины (LPC, lysoPC, а также: лизолецитины) представляют собой класс производных фосфатидилхолинов, образующихся в результате их частичного гидролиза, при котором удаляется одна из групп жирных кислот. В организме этот гидролиз осуществляется ферментом фосфолипазой А2. Согласно настоящему изобретению по меньшей мере один лизофосфатидилхолин может быть выбран независимо друг от друга из группы, включающей все гидролизованные соединения перечисленных выше фосфатидилхолинов, 1-лизофосфатидилхолины (2-ацил-sn-глицеро-3-фосфохолины), 2-лизофосфинолидилхолины, L-альфа-лизофосфатидилхолин и их смеси.

Согласно способу по настоящему изобретению лизофосфатидилхолины применяют в общем диапазоне от 1 % до 15 % масс, предпочтительно от 3 % до 8 % масс., более предпочтительно от 5 % до 7 % масс. и наиболее предпочтительно 6 % масс.

В объеме настоящей заявки указанные лизофосфатидилхолины не являются простым вариантом или заменой фосфатидилхолинов, но выполняют независимую роль. Неожиданно было обнаружено, что два солюбилизирующих агента схожего, но не идентичного химического состава могут значительно улучшить солюбилизирующий эффект, если их применять в неравном соотношении. Согласно настоящему изобретению соотношение фосфатидилхолина к лизофосфатидилхолину составляет от 80:1 до 1,33:1, предпочтительно от 40:1 до 3:1, более предпочтительно от 25:1 до 5:1 и наиболее предпочтительно от 20:1 до 8:1.

Согласно настоящему изобретению по меньшей мере один спирт С₂-С₄ (низший спирт) может быть выбран из группы, включающей этанол, пропанол, изопропанол, бутан-1-ол, бутан-2-ол, изобутанол (2-метил-1-пропанол), этиленгликоль (этан-1,2-диол), α-пропиленгликоль (пропан-1,2-диол), β-пропиленгликоль (пропан-1-3-диол), 1,2-бутиленгликоль (бутан-1,2-диол), 1,3-бутиленгликоль (бутан-1,3-диол), 1,4-бутиленгликоль (бутан-1,4-диол) и диэтиленгликоль. Предпочтительным является этанол.

Согласно способу по настоящему изобретению С₂-С₄ спирты применяют в общем диапазоне от 1 % до 20 % масс, предпочтительно от 2 % до 10 % масс., более предпочтительно от 3 % до 8 % масс. и наиболее предпочтительно 5 % масс.

Глицерилстеарат (глицеролмоностеарат, GMS) представляет собой эмульгатор. Хлопьевидный порошок также является гигроскопичным. GMS применяют в качестве загущающего, эмульгирующего, антислеживающего, ингибирующего черствение и консервирующего агента.

Согласно настоящему изобретению по меньшей мере одну насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту С₁₄-С₂₀ можно применять вместо или в комбинации с глицерилстеаратом. Он может быть выбран из группы, включающей миристиновую кислоту (14:0), пентадекановую кислоту (15:0), пальмитиновую кислоту (16:0), гептадекановую кислоту (17:0), стеариновую кислоту (18:0), нонадекановую кислоту (19:0), арахидиновую кислоту (20:0), миристолеиновую кислоту (14:1, цис-Δ⁹), пальмитолеиновую кислоту (16:1, цис- Δ⁹), сапиеновую кислоту (16:1, цис- Δ ⁶), гексадекатриеновую кислоту (16:3, (n-3), олеиновую кислоту (18:1, цис- Δ⁹), элаидиновую кислоту (18:1, транс- Δ⁹), вакценовую кислоту (18:1, транс- Δ¹¹), линолевую кислоту (18:2; цис, цис- Δ⁹, Δ¹²), линоленэлаидиновую кислоту (18:2, транс, транс- Δ⁹, Δ¹²), α-линоленовую кислоту (18:3, цис, цис, цис- Δ⁹, Δ^12,, Δ¹⁵), γ-линоленовую кислоту (18:3, (ω-3)), каленовую кислоту (8E, 10E, 12Z-октадекатриеновую кислоту), стеаридоновую кислоту (18:4 (n-3)), дигомо-γ-линоленовую кислоту (20:3; (ω-6)), эйкозадиеновую кислоту (20:2, (n-6)), эйкозатриеновую кислоту (20:3, (n-3)), эйкозатетраеновую кислоту (20:4, (n-3)), арахидоновую кислоту (20:4, цис, цис, цис, цис- Δ⁵, Δ⁸, Δ¹¹, Δ¹⁴), эйкозапентаеновую кислоту (20:5, цис, цис, цис, цис, цис- Δ⁵, Δ⁸, Δ¹¹, Δ¹⁴, Δ¹⁷). Предпочтительными являются С₁₄-С₂₀ жирные кислоты с четным числом атомов. Особенно предпочтительной является олеиновая кислота.

Согласно способу по настоящему изобретению глицерилстеарат и/или насыщенные или ненасыщенные С₁₄-С₂₀ жирные кислоты применяют в общем диапазоне от 0,5 % до 10 % масс, предпочтительно от 1 % до 8 % масс., более предпочтительно от 2 % до 6 % масс. и наиболее предпочтительно от 3 % масс.

Способ согласно настоящему изобретению обычно начинают осуществлять при комнатной температуре. Однако в альтернативных вариантах реализации также может быть возможен предварительный нагрев 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и/или любого из солюбилизирующих агентов, которые следует добавить на стадии b) согласно способу по настоящему изобретению, при условии, что температура предварительного нагрева не превышает 28 °С.

Способ согласно настоящему изобретению можно осуществлять при давлении от 0,2 бар до 1 бар. Однако предпочтительно применять способ при давлении 1 бар (атмосферное давление). Для определенных вариантов применения может быть предпочтительным применение легкого вакуума. Техническое оборудование для применения, поддержания и контроля такого легкого вакуума хорошо известно в данной области техники.

Согласно способу по настоящему изобретению полученную смесь осторожно нагревают на стадии с) путем непрерывного повышения температуры в течение 20-60 минут. В предпочтительных вариантах реализации данный период составляет 25-40 минут, и наиболее предпочтительно 30-35 минут.

Важным признаком способа согласно настоящему изобретению является регулирование температуры (приращение температуры за время и продолжительность нагревания). Несмотря на вариабельность относительных количеств солюбилизирующих агентов, контролируемое повышение температуры является важным. По-видимому, существует оптимальное окно для каждого вещества, которое должно быть солюбилизировано, в зависимости от применяемой смеси солюбилизирующих агентов. Предположение точных значений затруднительно, их следует выяснять эмпирически.

Непрерывное приращение температуры (крутизна изменения температуры) может варьироваться от 0,5 °C/мин до 3 °C/мин, предпочтительно от 1 °C/мин до 2 °C/мин и наиболее предпочтительно 2 °C/мин.

В соответствии со стадией d) повышение температуры прекращают в диапазоне температур от 30 до 125 °C, как только получают прозрачный раствор. Этот момент сильно зависит от выбранных солюбилизирующих агентов и условий реакции. По-видимому, невозможно предсказать эту «температуру солюбилизации» на основе конкретных компонентов, которые будут применять. Каждая композиция этих компонентов демонстрирует специфические характеристики, которые должны быть обнаружены экспериментально. Таким образом, экспериментатору предстоит выяснить оптимальную комбинацию данных параметров.

Следует понимать, что способ согласно настоящему изобретению можно изменять таким образом, чтобы вначале мог быть добавлен любой из солюбилизирующих агентов на стадии b), и затем 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион или одна из его солей или их смесь, а также другие солюбилизирующие агенты могут быть добавлены в любой последовательности. Также возможно сначала получить смесь солюбилизирующих агентов на стадии b), и затем добавить 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион или одну из его солей или их смесь. Было обнаружено, что это изменение является нейтральным по отношению к результату способа согласно настоящему изобретению.

В предпочтительном варианте реализации указанная смесь солюбилизирующих агентов на стадии b) и 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или одной из его солей или их смеси предложена в системе из двух частей. Это может облегчить способ солюбилизации согласно настоящему изобретению, и каждая часть может продаваться отдельно. Это может быть предпочтительным для обеспечения стабильности и, таким образом, для обеспечения срока годности лекарственной формы согласно настоящему изобретению.

Момент, когда полученный солюбилизат становится прозрачным раствором, определяет экспериментатор посредством наблюдения. Как правило, этот момент достигается, когда раствор выглядит прозрачным и не демонстрирует какой-либо седиментации, осадка, помутнения, затемнения или полос (эффект зебры).

В альтернативном варианте реализации параметры диапазона температуры согласно настоящему изобретению, которые были определены, как описано выше, могут быть реализованы с помощью настройки автоматизированного или полуавтоматического устройства. Это может быть предпочтительным, например, при масштабировании для промышленного применения.

Солюбилизаты, полученные в соответствии со способом согласно настоящему изобретению, сохраняют эту прозрачность при охлаждении и остаются прозрачными и стабильными при хранении. Достигаемое время хранения фармацевтической лекарственной формы, содержащей указанный солюбилизат (приблизительно соответствующий сроку годности продукта), по-видимому, не ограничено. При предварительном анализе стабильности минимальный срок хранения никогда не составлял менее 6 месяцев.

Однако для увеличения срока годности этих солюбилизатов 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или одной из его солей или их смеси к солюбилизату может быть добавлен по меньшей мере один антиоксидант. В предпочтительных вариантах реализации по меньшей мере один данный антиоксидант представляет собой фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Подходящие антиоксиданты могут быть выбраны из группы, включающей молочную кислоту, аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, аскорбат кальция, аскорбат калия, сложные эфиры жирных кислот и аскорбиновой кислоты, аскорбилпальмитат, аскорбилстеарат, токоферолы, альфа-токоферол, бета-токоферол, гамма-токоферол, дельта-токоферол, альфа-токотриенол, бета-токотриенол, гамма-токотриенол, дельта-токотриенол, пропилгаллат, октилгаллат, додецилгаллат, этилгаллат, гваяковую смолу, эриторбиновую кислоту, эриторбат натрия, эриторбиновую кислоту, эриторбат натрия (sodium erythorbin), трет-бутилгидрохинон, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, моно-, ди-, тринатрийфосфат, моно-, ди-, трикалийфосфат, аноксомер, этоксихин, лактат калия, хлорид олова, тиосульфат натрия, 4-гексилрезорцинол, глюкозооксидазу. Предпочтительными являются аскорбилпальмитат и альфа-токоферол, бета-токоферол, гамма-токоферол, дельта-токоферол. Особенно предпочтительной является комбинация аскорбилпальмитата и по меньшей мере одного из альфа-токоферола, бета-токоферола, гамма-токоферола, дельта-токоферола.

Термин токоферол(ы) относится к любому из вышеупомянутых токоферолов или их смеси.

Согласно способу по настоящему изобретению данный по меньшей мере один антиоксидант может быть необязательно добавлен к указанному солюбилизату или его предпочтительным вариантам реализации в общем диапазоне от 0,01 % до 10 % масс, предпочтительно от 0,1 % до 5 % масс., более предпочтительно от 0,2 % до 1% масс. и наиболее предпочтительно от 0,3 % до 0,5 % масс.

Таким образом, настоящая заявка также относится к солюбилизату, полученному способом солюбилизации согласно настоящему изобретению:

Солюбилизат содержит 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион в диапазоне от 0,5% до 10% масс. и следующие солюбилизирующие агенты:

a) по меньшей мере один фосфатидилхолин в общем диапазоне от 20 % до 80 % масс.;

b) по меньшей мере один триглицерид со средней длиной цепи в общем диапазоне от 10% до 70% масс.

c) по меньшей мере один лизофосфатидилхолин в общем диапазоне от 1% до 15% масс.;

d) по меньшей мере один С₂-С₄ спирт в общем диапазоне от 1% до 20 % масс., и

e) и по меньшей мере один из глицерилстеарата или насыщенной или ненасыщенной С₁₄-С₂₀ жирной кислоты в диапазоне от 0,5% до 10% масс., соответственно,

где относительные массовые проценты всех ингредиентов составляют не более 100%, и все солюбилизирующие агенты независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

В предпочтительном варианте реализации солюбилизат согласно настоящему изобретению содержит 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион в диапазоне от 1% до 8% масс. и

a) по меньшей мере один фосфатидилхолин в общем диапазоне от 40 % до 70 % масс.;

b) по меньшей мере один триглицерид со средней длиной цепи в общем диапазоне от 20 % до 40 % масс.

c) по меньшей мере один лизофосфатидилхолин в общем диапазоне от 3 % до 8 % масс.;

d) по меньшей мере один С₂-С₄ спирт в общем диапазоне от 2 % до 10 % масс., и

e) и по меньшей мере один из глицерилстеарата или насыщенных или ненасыщенных С₁₄-С₂₀ жирных кислот в диапазоне от 0,5% до 5 % масс., соответственно,

где относительные массовые проценты всех ингредиентов составляют не более 100%, и все солюбилизирующие агенты независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

В другом предпочтительном варианте реализации солюбилизат согласно настоящему изобретению содержит 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион в диапазоне от 2 % до 5 % масс. и

a) по меньшей мере один фосфатидилхолин в общем диапазоне от 40 % до 60 % масс.;

b) по меньшей мере один триглицерид со средней длиной цепи в общем диапазоне от 25 % до 35 % масс.

c) по меньшей мере один лизофосфатидилхолин в общем диапазоне от 5 % до 7 % масс.;

d) по меньшей мере один С₂-С₄ спирт в общем диапазоне от 4 % до 7 % масс., и

e) и по меньшей мере один из глицерилстеарата или насыщенных или ненасыщенных С₁₄-С₂₀ жирных кислот в диапазоне от 0,5% до 5 % масс., соответственно,

где относительные массовые проценты всех ингредиентов составляют не более 100%, и все солюбилизирующие агенты независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

В альтернативных вариантах реализации способ согласно настоящему изобретению относится также к:

Солюбилизату, содержащему соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в диапазоне от 0,1 % до 2 % масс. и следующие солюбилизирующие агенты,

где указанная соль представляет собой натриевую, калиевую или литиевую соль или их смесь;

a) по меньшей мере один фосфатидилхолин в общем диапазоне от 20 % до 80 % масс.;

b) по меньшей мере один триглицерид со средней длиной цепи в общем диапазоне от 10% до 70% масс.

c) по меньшей мере один лизофосфатидилхолин в общем диапазоне от 1% до 15% масс.;

d) по меньшей мере один С₂-С₄ спирт в общем диапазоне от 1% до 20 % масс., и

e) и по меньшей мере один из глицерилстеарата или насыщенной или ненасыщенной С₁₄-С₂₀ жирной кислоты в диапазоне от 0,5% до 10% масс., соответственно,

где относительные массовые проценты всех ингредиентов составляют не более 100%, и все солюбилизирующие агенты независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Согласно настоящему изобретению указанный солюбилизат или его предпочтительные варианты реализации могут дополнительно содержать антиоксидант, как перечислено выше, в общем диапазоне от 0,01 % до 10 % масс, предпочтительно от 0,1 % до 5 % масс., более предпочтительно от 0,2 % до 1% масс. и наиболее предпочтительно от 0,3 % до 0,5 % масс.

В особенно предпочтительном варианте реализации данного солюбилизата указанная по меньшей мере одна насыщенная или ненасыщенная С₁₄-С₂₀ жирная кислота представляет собой олеиновую кислоту.

В особенно предпочтительном варианте реализации данного солюбилизата указанный по меньшей мере один С₂-С₄ спирт представляет собой этанол.

В предпочтительных вариантах реализации по меньшей мере один антиоксидант в общем диапазоне от 0,01 до 10 % масс. дополнительно содержится в солюбилизате согласно настоящему изобретению, где указанный по меньшей мере один антиоксидант представляет собой фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В особенно предпочтительных вариантах реализации указанный по меньшей мере один антиоксидант представляет собой аскорбилпальмитат и/или по меньшей мере один токоферол.

Другим аспектом настоящей заявки является солюбилизат согласно настоящему изобретению для профилактического или терапевтического применения в медицине, а также профилактическое или терапевтическое применение указанного солюбилизата в медицине.

В объеме настоящей заявки термин «лекарственное средство» относится к лекарственному средству для человека, а также к лекарственному средству для животных.

В частности, настоящая заявка относится к солюбилизату согласно настоящему изобретению для профилактического или терапевтического применения в качестве иммуномодулятора.

Настоящая заявка также относится к применению солюбилизата согласно настоящему изобретению для лечения состояний с избыточной иммунной реакцией или состояний с иммунодефицитным фоном.

Настоящая заявка относится также к фармацевтической композиции для лечения медицинского состояния, содержащей солюбилизат 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или одной из его солей или их смеси согласно настоящему изобретению.

В настоящем документе термин проницаемость относится к степени абсорбции лекарственного средства у людей через кишечную стенку. Согласно установленному определению лекарственное средство классифицируется как высокопроницаемое, если 90% или более перорально вводимой дозы всасывается в желудочно-кишечном тракте. Соответственно, лекарственное средство, имеющее степень абсорбции менее 90%, классифицируется как низкопроницаемое.

Таким образом, растворимость и проницаемость являются свойствами, присущими веществу. Однако абсорбция и биодоступность описывают фармацевтические параметры, которые могут быть улучшены с применением подходящих мер. Хотя резорбция относится к фракции количества перорально вводимого вещества, которое абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, биодоступность вещества зависит не только от резорбции, но также от видоспецифического связывания белка в крови и от фармакокинетических параметров, таких как метаболизм первого прохода.

Следовательно, другим аспектом настоящего изобретения является профилактическое или терапевтическое применение солюбилизата согласно настоящему изобретению для усиления абсорбции и/или биодоступности 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или одной из его солей или их смеси.

Таким образом, настоящая заявка относится также к солюбилизату согласно настоящему изобретению для применения в фармацевтической лекарственной форме.

Кроме того, настоящая заявка относится также к применению в медицине солюбилизата согласно настоящему изобретению в фармацевтической лекарственной форме.

В большинстве случаев солюбилизат 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или одной из его солей или их смеси еще не является фармацевтической лекарственной формой. Чтобы быть готовым к употреблению в жидкой лекарственной форме, указанный солюбилизат необходимо растворить в разбавителе. Предпочтительным разбавителем для жидких лекарственных форм является вода. Для этого солюбилизат согласно настоящему изобретению добавляют к водному раствору в подходящей емкости. Емкость может быть выбрана из группы, включающей, но не ограничиваясь, бутылки, виалы, флаконы, стаканы, чашки, шприцы, банки, горшки, диспенсеры, коробки, тубы, крышки, саше и изготовленные на заказ емкости из двух или множества частей. Предпочтительные емкости представляют собой бутылки, виалы и банки.

Предпочтительно емкость с водным раствором и растворенным в нем солюбилизатом перемешивать или взбалтывать несколько раз, чтобы обеспечить гомогенное распределение солюбилизата в водном растворе.

Таким образом, настоящая заявка относится также к фармацевтической лекарственной форме, в которой солюбилизат согласно настоящему изобретению растворяют в водном растворе.

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения солюбилизат согласно настоящему изобретению включен в мягкие желатиновые капсулы (SGC). SGC растворяются при их прохождении через желудочно-кишечный тракт. Они состоят в основном из желатина с добавлением различных количеств пластификаторов, таких как глицерин или сорбитан. Скорость высвобождения зависит от конкретного состава материала носителя SGC. Они также подходят для замедленного высвобождения активного агента. SGC особенно подходят для введения плохо растворимых в воде активных агентов. Они превосходно подходят для размещения в полости солюбилизата 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.

В другом варианте реализации настоящего изобретения солюбилизат согласно настоящему изобретению предложен в форме твердых желатиновых капсул. Они состоят из желатина, воды и, как правило, красителя, но не содержат пластификатора. Солюбилизат согласно настоящему изобретению может быть включен во время процесса производства. Он будет высвобожден после растворения твердой желатиновой капсулы.

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения солюбилизат согласно настоящему изобретению включен в жевательные таблетки или твердые леденцы. В настоящем документе солюбилизат согласно настоящему изобретению интегрирован в матрицу таблеток или леденцов.

В другом варианте реализации настоящего изобретения солюбилизат согласно настоящему изобретению включен в суппозиторий. В типичном способе получения воски с низкой температурой плавления, а также смесь глицеридов жирных кислот, таких как масло какао, сначала расплавляют. Затем активный агент, в данном случае солюбилизат 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или одной из его солей или их смеси, гомогенно диспергируют при перемешивании или с применением других способов смешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем переносят в подходящие формы и охлаждают до затвердевания.

В еще одном варианте реализации настоящего изобретения солюбилизат согласно настоящему изобретению предложен в виде формы для местного применения, такой как кремы, эмульсии, лосьоны, гели, гидрогели, пасты, порошки, мази, линимент, пленки, липосомы, дермальные пластыри, трансдермальные пластыри, трансдермальные спреи или суспензии.

В дополнительном аспекте настоящая заявка относится также к фармацевтической композиции, содержащей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион или одну из его солей или их смесь, приготовленной в виде лекарственной формы как определено ранее, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Термин «фармацевтические вспомогательные вещества» относится к природным или синтетическим соединениям, которые добавляют к фармацевтической композиции вместе с фармацевтически активным агентом. Они могут способствовать увеличению массы состава, улучшать желаемые фармакокинетические свойства или стабильность препарата, а также быть полезными в процессе производства. Предпочтительные классы вспомогательных веществ согласно настоящему изобретению включают носители, связующие агенты, смазывающие вещества, скользящие вещества, разрыхлители, красители, буферы, консерванты, эмульгаторы, усилители проницаемости, антиоксиданты, разбавители, регуляторы рН, импрегнирующие средства (fatiquors), растворители, усилители консистенции, гидротропы, подсластители, подкислители, загустители, антиадгезивные вещества, наполнители, вкусовые добавки, подсластители, замутняющие вещества, вкусовые вещества и ароматические вещества.

Может быть предпочтительно, соответственно, обязательно добавлять один или более фармацевтически приемлемых носителей к фармацевтически активному агенту. Приемлемыми являются все носители, известные в данной области техники, и их комбинации. В твердых лекарственных формах они могут представлять собой, например, растительные и животные жиры, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, диоксид кремния, тальк, оксид цинка. Для жидких лекарственных форм и эмульсий подходящими носителями являются, например, растворители, солюбилизирующие агенты, эмульгаторы, такие как вода, этанол, изопропанол, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутилгликоль, масло хлопкового семени, арахисовое масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, полиэтилгликоли, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана. В суспензиях согласно настоящему изобретению можно применять носители, известные в данной области, такие как разбавители (например, вода, этанол или пропиленгликоль), этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтилена и полиоксиэтиленсорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, бентониты, агар-агар, трагакант.

Термин «связующие агенты» относится к веществам, которые связывают порошки или склеивают их, связывая их посредством образования гранул. Они служат в качестве «клея» для состава. Связующие агенты увеличивают когезионную прочность предложенного разбавителя или наполнителя.

Подходящие связующие агенты представляют собой, например, крахмал из пшеницы, кукурузы, риса или картофеля, желатин, природные сахара, такие как глюкоза, сахароза или бета-лактоза, подсластители из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат кальция аммония, натрий альгинат, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилкарбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, силикат магния и алюминия, воски и другие. Процент связующего агента в композиции может составлять от 1 до 30 % масс., предпочтительно от 2 до 20 % масс., более предпочтительно от 3 до 10 % масс. и наиболее предпочтительно от 3 до 6 % масс.

Красители представляют собой вспомогательные вещества, которые придают окраску композиции напитка, соответственно, лекарственной форме. Данные вспомогательные вещества могут представлять собой пищевые красители. Они могут быть адсорбированы на подходящих адсорбционных средствах, таких как глина или оксид алюминия. Количество красителя может варьироваться от 0,01 до 10 % масс. от фармацевтической композиции, предпочтительно от 0,05 до 6 % масс., более предпочтительно от 0,1 до 4 % масс., наиболее предпочтительно от 0,1 до 1 % масс.

Подходящими фармацевтическими красителями являются, например, куркумин, рибофлавин, рибофлавин-5'-фосфат, тартразин, алканнин, хинолиновый желтый WS, прочный желтый AB, рибофлавин-5'-фосфат натрия, желтый 2G, желтый солнечный закат FCF, оранжевый GGN, кошениль, карминовая кислота, цитрусовый красный 2, кармуазин, амарант, понсо 4R, понсо SX, понсо 6R, эритрозин, красный 2G, красный очаровательный AC, индантреновый синий RS, патентованный синий V, индигокармин, бриллиантовый синий FCF, хлорофиллы и хлорофиллины, медные комплексы хлорофиллов и хлорофиллинов, зеленый S, прочный зеленый FCF, карамель простая, карамель едкого сульфита, карамель аммиака, карамель сульфита аммиака, черный PN, сажа газовая, растительный уголь, коричневый FK, коричневый HT, альфа-каротин, бета-каротин, гамма- каротин, аннатто, биксин, норбиксин, масло смолы перца, капсантин, капсорубин, ликопин, бета-апо-8'-каротиновый альдегид, этиловый эфир бета-апо-8'-каротиновой кислоты, флавоксантин, лютеин, криптоксантин, рубиксантин, виолаксантин, родоксантин, кантаксантин, зеаксантин, цитранаксантин, астаксантин, бетанин, антоцианы, шафран, карбонат кальция, диоксид титана, оксиды железа, гидроксиды железа, алюминий, серебро, золото, пигмент рубин, таннин, орсеин, глюконат железа, лактат железа.

Кроме того, буферные растворы являются предпочтительными для жидких составов, в частности для фармацевтических жидких составов. Термины буфер, буферная система и буферный раствор, в частности водный раствор, относятся к способности системы противостоять изменению рН при добавлении кислоты или основания или при разбавлении растворителем. Предпочтительные буферные системы могут быть выбраны из группы, включающей формиат, лактат, бензойную кислоту, оксалат, фумарат, анилин, ацетатный буфер, цитратный буфер, глутаматный буфер, фосфатный буфер, сукцинат, пиридин, фталат, гистидин, MES (2-(N-морфолино) этансульфокислоту, малеиновую кислоту, какодилат (диметиларсенат), угольную кислоту, ADA (N-(2-ацетамидо) иминодиуксусную кислоту, PIPES (4-пиперазин-бис-этансульфоновую кислоту), BIS-TRIS пропан (1,3-бис[трис(гидроксиметил)метиламинол] пропан), этилендиамин, ACES (2-[(амино-2-оксоэтил)амино]этансульфоновую кислоту), имидазол, MOPS (3-(N-морфино)-пропансульфоновую кислоту, диэтилмалоновую кислоту, TES (2-[трис(гидроксиметил)метил]аминоэтансульфоновую кислоту, HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновую кислоту), а также другие буферы с pK_a от 3,8 до 7,7.

Предпочтительными являются буферы угольной кислоты, такие как ацетатный буфер, и буферы дикарбоновых кислот, такие как фумаратный, тартратный и фталатный, а также буферы трикарбоновых кислот, например, цитратный.

Еще одной группой предпочтительных буферов являются неорганические буферы, такие как гидроксид-сульфатный, гидроксид-боратный, гидроксид-карбонатный, гидроксид-оксалатный, на основе гидроксида кальция и фосфатный буферы. Другой группой предпочтительных буферов являются азотсодержащие буферы, такие как имидазольный, диэтилендиаминовый и пиперазиновый. Кроме того, предпочтительными являются буферы сульфоновой кислоты, такие как TES, HEPES, ACES, PIPES, [(2-гидрокси-1,1-бис-(гидроксиметил)этил)амино]-1-пропансульфоновой кислоты (TAPS), 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-пропансульфоновой кислоты (EEPS), 4-морфолино-пропансульфоновой кислоты (MOPS) и N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновой кислоты (BES). Другой группой предпочтительных буферов являются глицин, глицил-глицин, глицил-глицил-глицин, N,N-бис-(2-гидроксиэтил)глицин и N-[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]глицин (трицин). Предпочтительными являются также аминокислотные буферы, такие как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, фенилаланин, тирозин, триптофан, лизин, аргинин, гистидин, аспартат, глутамат, аспарагин, глутамин, цистеин, метионин, пролин, 4-гидроксипролин, N,N,N-триметиллизин, 3-метилгистидин, 5-гидрокси-лизин, о-фосфосерин, гамма-карбоксиглутамат, [эпсилон]-N-ацетил лизин, [омега]-N-метил аргинин, цитруллин, орнитин и его производные.

Консерванты для жидких лекарственных форм или добавок можно применять по мере необходимости. Они могут быть выбраны из группы, включающей, но не ограничиваясь ими, сорбиновую кислоту, сорбат калия, сорбат натрия, сорбат кальция, метилпарабен, этилпарабен, метилэтилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензоат калия, бензоат кальция , гептил-р-гидроксибензоат, метил-пара-гидроксибензоат натрия, этил-пара-гидроксибензоат натрия, пропил-пара-гидроксибензоат натрия, бензиловый спирт, хлорид бензалкония, фенилэтиловые спирты, крезолы, цетилпиридиния хлорид, хлорбутанол, тиомерсал (натрия 2-этилмеркуртио)бензойную кислоту, диоксид серы, сульфит натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, метабисульфит калия, сульфит калия, сульфит кальция, гидросульфит кальция, гидросульфит калия, бифенил, ортофенилфенол, ортофенилфенол натрия, тиабендазол, низин, натамицин, муравьиную кислоту, формиат натрия, формиат кальция, гексамин, формальдегид, диметилдикарбонат, нитрит калия, нитрит натрия, нитрат натрия, нитрат калия, уксусную кислоту, ацетат калия, ацетат натрия, диацетат натрия, ацетат кальция, ацетат аммония, дегидроуксусную кислоту, дегидроацетат натрия, молочную кислоту, пропионовую кислоту, пропионат натрия, пропионат кальция, пропионат калия, борную кислоту, тетраборат натрия, диоксид углерода, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, лизоцим, сульфат меди (II), хлор, диоксид хлора и другие подходящие вещества или композиции, известные специалисту в данной области техники.

Дополнительные эмульгаторы могут быть выбраны, например, из следующих анионных и неионных эмульгаторов: анионные эмульгирующие воски, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт, стеариновая кислота, олеиновая кислота, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые блок-полимеры, продукты присоединения от 2 до 60 моль этиленоксида к касторовому маслу и/или отвержденному касторовому маслу, шерстяной жир (ланолин), сложные эфиры сорбитана, полиоксиэтиленалкиловые сложные эфиры, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, полиоксиэтиленсорбитана монолаурат, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат, полиоксиэтиленсорбитана монопальмитат, полиоксиэтиленсорбитана моностеарат, полиоксиэтиленсорбитана тристеарат, полиоксиэтиленстеарат, поливиниловый спирт, метавинная кислота, тартрат кальция, альгиновая кислота, альгинат натрия, альгинат калия, альгинат аммония, альгинат кальция, пропан-1,2-диол альгинат, каррагинан, обработанные водоросли эухеума, камедь рожкового дерева, трагакант, аравийская камедь, камедь карайи, геллановая камедь, камедь гхатти, глюкоманнан, пектин, амидированный пектин, фосфатиды аммония, бромированное растительное масло, изобутират ацетата сахарозы, сложные эфиры глицерина и древесных смол, динатрийфосфат, тринатрийдифосфат, тетранатрийдифосфат, дикальцийдифосфат, дигидрофосфат кальция, трифосфат натрия, трифосфат пентакалия, полифосфаты натрия, полифосфат натрия кальция, полифосфаты кальция, полифосфат аммония, бета-циклодекстрин, порошкообразная целлюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилгидроксиэтилцеллюлоза, кроскармеллоза, ферментативно гидролизованная карбоксиметилцеллюлоза, моно- и диглицериды жирных кислот, глицерилмоностеарат, глицерилдистеарат, сложные эфиры уксусной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот, сложные эфиры молочной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот, сложные эфиры лимонной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот, сложные эфиры винной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот, сложные эфиры моно- и диацетилвинной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот, смешанные сложные эфиры уксусной и винной кислот и моно- и диглицеридов жирных кислот, сукцинилированные моноглицериды, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, сахароглицериды, сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот, полиглицерин полирицинолеат, сложные эфиры пропан-1,2-диола и жирных кислот, сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, сложные эфиры лактилированных жирных кислот и глицерина и пропана-1, термически окисленные масла соевых бобов, взаимодействовавшие с моно- и диглицеридами жирных кислот, диоктилсульфосукцинат натрия, стеароил-2-лактилат натрия, стеароил-2-лактилат кальция, стеарилтартрат, стеарилцитрат, стеароилфумарат натрия, стеароилфумарат кальция, стеарилтартрат, стеарилцитрат, стеароилфумарат натрия, стеароилфумарат кальция, лаурилсульфат натрия, этоксилированные моно- и диглицериды, сложный эфир метилглюкозида и кокосового масла, сорбитанмоностеарат, сорбитантристреарат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитантриолеат, полифосфат кальция натрия, полифосфат кальция, полифосфат аммония, холевая кислота, соли холина, дикрахмалглицерин, эфир крахмала и натриевой соли октенилянтарной кислоты, ацетилированный окисленный крахмал.

Предпочтительными являются глицеринмоноолеат и стеариновая кислота.

Стабилизаторы представляют собой вещества, которые можно добавлять для предотвращения нежелательных изменений. Хотя стабилизаторы не являются настоящими эмульгаторами, они также могут способствовать стабильности эмульсий, соответственно солюбилизатов. Подходящими примерами стабилизаторов являются оксистеарин, ксантановая камедь, агар, овсяная камедь, гуаровая камедь, камедь тары, полиоксиэтиленстеарат, соль аспартам-ацесульфам, амилаза, протеазы, папаин, бромелайн, фицин, инвертаза, полидекстроза, поливинилпирролидон, поливинилполипирролидон, триэтилцитрат, мальтит, мальтитный сироп.

Подходящими в качестве дополнительных поверхностно-активных солюбилизирующих агентов (солюбилизаторов) являются, например, моноэтиловый сложный эфир диэтиленгликоля, сополимеры полиэтилпропиленгликоля, циклодекстрины, такие как α- и β-циклодекстрин, глицерилмоностеараты, такие как Solutol HS 15 (макрогол-15-гидроксистеарат от BASF, PEG 660-15 гидроксистеараты), сложные эфиры сорбитана, полиоксиэтиленгликоль, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитановой кислоты, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат, триглицерид полиоксиэтиленоксистеариновой кислоты, поливиниловый спирт, додецилсульфат натрия, (анионные) глицерилмоноолеаты и др.

Подходящие дополнительные растворители могут быть выбраны из группы, включающей, но не ограничиваясь ими, воду, карбонизированную воду, воду для инъекций, воду с изотонизирующими агентами, физиологический раствор, изотонический физиологический раствор, спирты, особенно этиловый и н-бутиловый спирт, гликоли, триглицериды олеиновой и линолевой кислот, моно-, ди- и триглицериды каприловой и каприновой кислот, глицериды полиоксиэтилен-каприловой и каприновой кислот, сложные эфиры жирных кислот и пропиленгликоля, сложные эфиры низших алкильных жирных кислот, масло соевых бобов, пропиленгликоль лаурат, полиоксиэтилен (35) касторовое масло, полиоксиэтилен глицерилтриолеат, этилбутират, этилкаприлат, этилолеат и их смеси.

Подходящими изотонизирующими агентами являются, например, фармацевтически приемлемые соли, в частности хлорид натрия и хлорид калия, сахара, такие как глюкоза или лактоза, сахарные спирты, такие как маннит и сорбит, цитрат, фосфат, борат и их смеси.

Подходящие загустители могут быть выбраны из группы, включающей, но не ограничиваясь ими, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, декстрины, полидекстрозу, модифицированный крахмал, модифицированный щелочью крахмал, отбеленный крахмал, окисленный крахмал, обработанный ферментом крахмал, монокрамалфосфат, дикрахмалфосфат, этерифицированный триметафосфатом натрия или оксихлоридом фосфора, фосфат дикрахмалфосфата, ацетилированный дикрахмалфосфат, ацетат крахмала, этерифицированный уксусным ангидридом, ацетат крахмала, этерифицированный винилацетатом, ацетилированный дикрахмаладипат, ацетилированный дикрахмалглицерин, дикрахмалглицерин, гидроксипропилкрахмал, гидроксипропил дикрахмалглицерин, гидроксипропил дикрахмалфосфат, гидроксипропил дикрахмалглицерин, эфир крахмала и натриевой соли октенилянтарной кислоты, ацетилированный окисленный крахмал, гидроксиэтилцеллюлозу.

Разбавители или наполнители представляют собой неактивные вещества, добавляемые в лекарственные средства для обработки минимального количества активных агентов. Они могут быть подходящими для способа солюбилизации. Примерами подходящих разбавителей являются вода, маннит, предварительно желатинизированный крахмал, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, силикатированная микрокристаллическая целлюлоза, дигидрат двухосновного фосфата кальция, фосфат кальция, карбонат кальция, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, ксантановая камедь, гуммиарабик или любая их комбинация.

Усилители проницаемости часто применяют в лекарственных формах для местного применения. Подходящие усилители проницаемости включают все фармацевтически приемлемые усилители проницаемости, известные в данной области техники, такие как, не ограничиваясь ими, азоны, такие как лаурокапрам, 1-додецилазациклогептан-2-он; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, DMAC, ДМФА; пирролидоны, такие как 2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон; спирты, такие как этанол, 1,2-пропандиол или деканол; гликоли, такие как пропиленгликоль, диэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль; жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, лауриновая кислота, лаурилсульфат натрия, миристиновая кислота, изопропилмиристиновая кислота, каприновая кислота; неионные (nonic) поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтилен-2-олеиловый эфир, полиоксиэтилен-2-стеариловый эфир; терпены; терпеноиды; оксазолидиноны; мочевина; аналоги церамидов, аналоги азонов, производные ментола, этерифицированные производные, эстерифицированные производные, транс-карбаматы (transkarbams), соли карбамата, производные TXA, DDAIP (додецил 2-(диметиламино)пропаноат), DDAK, натуральные эфирные масла (все они перечислены в Chen et al. (2014) Asian J. Pharm. Sc. 9, 51-64); сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат; полипептиды гидрофобина; альфа-бисаболол; диметилизосорбид (Arlasolve® DMI); этоксидигликоль. Предпочтительным является 1,2-пропандиол.

Типичными примерами консервантов, подходящих для местного применения, являются, например, бензилбензоат, бензойная кислота, бензиловый спирт, хлорид бензалкония, N-цетил-N-N-триметиламмония бромид (Cetrimid, Merck), хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, имидомочевина, парабены, такие как метил, этил, пропил или бутилпарабен, метилпарабен натрия, пропилпарабен натрия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркурацетат, фенилмеркуриборат, фенилмеркуринитрат, сорбиновая кислота или тиомерсал (метилмеркуритиосалицилат натрия). Предпочтительными являются метилпарабен, пропилпарабен, а также метилпарабен натрия и пропилпарабен натрия.

Добавление достаточного количества антиоксидантов особенно предпочтительно в лекарственных формах для местного применения. Подходящие примеры антиоксидантов включают метабисульфит натрия, альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту, аскорбат натрия, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фумаровую кислоту или пропилгаллат. Предпочтительным является применение метабисульфита натрия.

Подходящими регуляторами рН для лекарственных форм для местного применения являются, например, гидроксид натрия, хлористоводородная кислота, буферные вещества, такие как дигидрофосфат натрия или гидрофосфат динатрия.

Препараты в форме крема могут также содержать другие вспомогательные вещества и добавки, такие как импрегнирующие средства , растворители, усилители консистенции или гидротропы для улучшения характеристик текучести. При этом из одной группы добавок или вспомогательных веществ в смеси могут присутствовать как одно, так и несколько веществ.

Подходящие импрегнирующие средства представляют собой, например, дециловый сложный эфир олеиновой кислоты, гидратированное касторовое масло, легкое минеральное масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия.

Подходящими растворителями являются кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, соевое масло, этилолеат, глицерин, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.

Усилители консистенции, представляют собой, например, цетиловый спирт, воск цетиловых эфиров, гидратированное касторовое масло, микрокристаллические воски, неионные эмульгирующие воски, пчелиный воск, парафин или стеариловый спирт.

Подходящими гидротропами являются спирты, такие как этанол, изопропиловый спирт или полиолы, такие как глицерин.

Согласно настоящему изобретению все вышеупомянутые вспомогательные вещества и классы вспомогательных веществ можно применять без ограничений отдельно или в любой их возможной комбинации, при условии, что применение солюбилизата согласно настоящему изобретению не затруднено, не возникают токсические эффекты или не нарушаются соответствующие национальные законодательства.

Таким образом, настоящая заявка относится также к фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для применения в медицине.

Настоящая заявка относится также к фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для перорального, парентерального или местного введения.

Состояния с избыточной иммунной реакцией представляют собой, например, без ограничения, отторжение трансплантата после трансплантации, активные аутоиммунные нарушения, соответственно заболевания с аутоиммунным компонентом, в частности активный ревматоидный артрит, рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, люпоидный гепатит, узелковый полиартериит, болезнь Крона, язвенный колит, болезнь Бехчета, увеит Бехчета, идиопатическую тромбоцитопеничесую пурпуру, тяжелую миастению, синдром Ламберта-Итона, полимиозит, псориаз, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, ночную пароксизмальную гемоглобинурию, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, такие как тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда или болезнь Грейвса, красную волчанку, витилиго, аутоиммунный энцефаломиелит, идиопатический неврит зрительного нерва, симпатическую офтальмию, передний увеит, дегенерацию сетчатки, периферический язвенный кератит, буллезный пемфигоид, хроническую крапивницу, герпетиформный дерматит, приобретенный буллезный эпидермоз, очаговую алопецию, аутоиммунную энтеропатию, аутоиммунный полиэндокринный синдром, такой как APECED (аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия), синдром Шмидта и XPID (связанный с Х-хромосомой полиэндокринопатический иммунодефицит и синдром диареи), хронический гастрит, дерматомиозит, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, офтальмопатию Грейвса, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, гранулематоз с полиангиитом, синдром Гийена-Барре, склерозирующий лишай, красный лишай слизистой оболочки, линейный IgA-дерматоз, микроскопический полиангиит, миалгический энцефаломиелит, нарколепсию, PANS (педиатрический острый психоневрологический синдром), такой как PANDAS (Педиатрические аутоиммунные психоневрологические расстройства, связанные со стрептококковыми инфекциями), эксфолиативную пузырчатку, себорейную пузырчатку, обыкновенную пузырчатку, полихондрит, ревматическую полимиалгию, ревматическую лихорадку, синдром SAPHO (синовит, акне, пустулез, гиперостоз, остеит), саркоидоз, синдром Шегрена, склеродермию, синдром мышечной скованности, пурпуру Шенлейна-Геноха, целиакию, острый рассеянный энцефаломиелит, антифосфолипидный синдром, аутоиммунную кардиомиопатию, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунное заболевание внутреннего уха, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, аутоиммунный панкреатит, аутоиммунный полиэндокринный синдром, аутоиммунный прогестероновый дерматит, болезнь Шагаса, хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию, хронический рецидивирующий множественный остеомиелит, ХОБЛ (хроническую обструктивную болезнь легких), синдром Чарга-Стросса, синдром холодовой агглютинации, болезненный липоматоз, эндометриоз, эозинофильный фасциит, энцефалопатию Хашимото, угревую сыпь, интерстициальный цистит, болезнь Кавасаки, синдром Шарпа, нейромиотонию, опсо-миоклональный синдром, первичный билиарный цирроз, феномен Рейно, синдром беспокойных ног, поперечный миелит и васкулит, апластическую анемию, пузырчатку, пемфигоид, эндогенный увеит; нефротический синдром и атопический дерматит; а также септические состояния, такие как вызванные инфекциями грамотрицательных или грамположительных бактерий, таких как MRSA (устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus) или микотическими патогенами, и синдром системного воспалительного ответа (SIRS), вызванный другими факторами, например, иммунологическим или химическим факторами.

Состояния с иммунодефицитным фоном включают, не ограничиваясь, частые гриппоподобные инфекции; рецидивирующие инфекции дыхательных путей; рецидивирующие инфекции эфферентных мочевых путей; усталость; кахексию; расстройства концентрации неизвестного происхождения; реконвалесценцию; хронические вирусные инфекции, в частности, вирусы иммунодефицита человека, такие как ВИЧ-1 и ВИЧ-2, гепатит В, гепатит С, энцефалит, герпес зостер, простой герпес, инфекции внутреннего уха, ветряную оспу, корь, цитомегалию, Эпштейна-Барра, аденовирусы, вирусы папилломы человека и парвовирусы, такие как амдовирусы, бокавирусы, депендовирусы, эритровирусы и парвовирус, некоторые онкологические заболевания, в частности, лейкоз ворсистых клеток, миелоидный лейкоз, множественная миелома, фолликулярная лимфома, саркома Капоши, кожная Т-клеточная лимфома, назофарингеальная карцинома, карциноид, карцинома почки, карцинома мочевого пузыря, базальноклеточная карцинома, метастазирующая карцинома и злокачественная меланома; септический гранулематоз, нейтропению; генитальные бородавки; кератоз; аутоиммунные заболевания, в частности неактивные стадии, такие как рецидивирующий-ремиттирующий рассеянный склероз между рецидивами; радиогенный колит, дивертикулит; аллергию, в частности сенную лихорадку, полиморфный фотодермоз, экзему, нейродермит; энтерит; колит; а также до, во время и после химиотерапии и облучения.

В заключение, солюбилизат 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученный способом согласно настоящему изобретению, особенно подходит для лечения всех воспалительных заболеваний, демонстрирующих значительное увеличение высвобождения провоспалительных цитокинов, в частности IL-6 и TNF-альфа. Помимо вышеупомянутых примеров, это также имеет место при заживлении ран, например, после хирургического вмешательства, травмы или ожога, при независимых иммунных процессах, таких как сухой кератит, или при острых или хронических воспалениях неизвестного происхождения, таких как тендовагинит или остеоартрит.

Солюбилизат 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, полученный способом согласно настоящему изобретению, также можно вводить в комбинации по меньшей мере с одним другим известным фармацевтически активным агентом и/или стандартной терапией.

Таким образом, настоящая заявка относится также к комбинации солюбилизата согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одного фармацевтически активного агента.

Настоящая заявка относится также к комбинации солюбилизата согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одного фармацевтически активного агента для применения в профилактике и/или лечении состояний с избыточной иммунной реакцией или состояний с иммунодефицитным фоном.

Фармацевтически активные агенты, подходящие для такой комбинации, могут быть выбраны из группы, включающей стероидные и нестероидные противовоспалительные агенты, иммуномодуляторы, иммуностимулирующие агенты, иммуносупрессивные агенты, противоинфекционные агенты, антибиотики, противовирусные агенты, противогрибковые агенты, противопротозойные агенты, антигельминтики, анальгетики, местные анестетики, антикоагулянты, антитромбоцитарные лекарственные средства, миорелаксанты, тонизирующие и анаболические агенты. Такую комбинацию фармацевтически активных агентов можно применять для профилактического и/или терапевтического применения у нуждающегося в этом человека.

Подходящие примеры стероидных противовоспалительных агентов включают кортикостероиды, глюкокортикоиды, кортизон, кортизона ацетат, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, дексаметазон, бетаметазон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, делтасон, триамцинолон, тиксокортол пивалат, мометазон, амцинонид, будесонид, десонид, флуоцинонид, флуоцинолон, гальцинонид, флуокортолон, гидрокортизон-17-валерат, галометазон, алклометазона дипропионат, бетаметазона валерат, бетаметазона дипропионат, предникарбат, клобетазон-17-´бутират, клобетазон-17-пропионат, флуокортолона капроат, флуокортолона пивалат, флупреднидена ацетат, гидрокортизон-17-бутират, гидрокортизон-17-ацепонат, гидрокортизон-17-бутепрат, циклесонид, флунизолид, флутиказона фуроат, флутиказона пропионат, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат.

Подходящие примеры нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), включают ацетилсалициловую кислоту, салициловую кислоту и салицилаты, парацетамол (ацетаминофен), салсалат, дифлунизал, ибупрофен, дексибупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, декскетопрофен, флурбипрофен, оксапрозин, локсопрофен, индометацин, толметин, сулиндак, этодолак, кеторолак, диклофенак, ацеклофенак, набуметон, пироксикам, мелоксикам, теноксикам, дроксикам, лорноксикам, изоксикам, фенилбутазон, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, толфенамовую кислоту, целексоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, лумиракоксиб, эторикоксиб, фирококсиб, нимесулид, клониксин, ликофелон, Н-харпагид, флуниксин, тиапрофеновую кислоту.

Подходящие примеры иммуномодуляторов включают талидомид, леналидомид, помалидомид и апремиласт.

Подходящие примеры иммуностимулирующих агентов включают интерфероны (альфа-, бета-, гамма-, тау-интерферон), интерлейкины, CSF, PDGF, EGF, IGF, THF, левамизол, димепранол, инозин.

Подходящие примеры иммуносупрессивных агентов включают группу глюкокортикоидов, таких как описанные выше; цитостатики, такие как алкилирующие агенты (например, циклофосфамид), антиметаболиты, такие как метотрексат, азатиоприн, меркаптопурин, фторурацил, лефлуномид, ингибиторы синтеза белка и специфические антибиотики, такие как дактиномицин, антрациклины, митомицин С, блеомицин и митрамицин, интеркалирующие агенты, такие как митоксантрон; антитела, такие как муромонаб-CD3, ритуксимаб, устекинумаб, алемтузумаб, натализумаб, базиликсимаб и даклизумаб; агенты, действующие на иммунофилины, такие как циклоспорин, такролимус и сиролимус; и неклассифицированные иммуносупрессивные агенты, такие как бета-интерферон, гамма-интерферон, опиоиды, TNF-связывающие белки, такие как инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб; или куркумин, катехины, микофеноловую кислоту, финголимод, мириоцин и диметиловый эфир фумаровой кислоты.

Противоинфекционные агенты представляет собой общий термин для соединений, которые можно применять при лечении бактериальных, вирусных, грибковых, протозойных и глистных инфекций, и включают антибиотики, противовирусные агенты, антимикотики, противопротозойные агенты, антигельминтики и другие противопаразитарные лекарственные средства.

Подходящие примеры антибиотиков включают имипенем, меропенем, эртапенем, цефалоспорины, азтреонам, пенициллины, такие как пенициллин G и пенициллин V, пиперациллин, мезлоциллин, ампициллин, амоксициллин, флуклоксациллин, метициллин, оксациллин, клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам, сультамициллин, фосфомицин, тейкопланин, ванкомицин, бацитрацин, колистин, грамицидин, полимиксин B, тиротрицин, теиксобактин, фосмидомицин, амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин, тобрамицин, хлорамфеникол, фузидовую кислоту, цетромицин, нарбомицин, телитромицин, клиндамицин, линкомицин, даптомицин, дальфопристин, хинупристин, азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин, линезолид, доксициклин, миноциклин, тетрациклин, окситетрациклин, тайгециклин, норфлоксацин, эноксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, метронидазол, тинидазол, аминокумарин, сульфадиазин, сульфадоксин, сульфаметоксазол, сульфасалазин, пириметамин, триметоприм, рифампицин.

Подходящие примеры противовирусных агентов включают анквивирок, аплавирок, ценикривирок, энфувиртид, маравирок, викривирок, амантадин, римантадин, плеконарил, идоксуридин, ацикловир, бривудин, фамцикловир, пенцикловир, соривудин, валацикловир, цидофовир, ганцикловир, валганцикловир, софосбувир, фоскарнет, рибавирин, тарибавирин, филибувир, несбувир, тегобувир, фосдевирин, фавипиравир, меримеподиб, асунапревир, балапиравир, босепревир, цилупревир, данопревир, даклатасвир, нарлапревир, телапревир, симепревир, ванипревир, рупинтривир, фомивирсен, аменамевир, алиспоривир, бевиримат, летермовир, ланинамивир, осельтамивир, перамивир, занамивир.

Подходящие примеры противогрибковых агентов включают абафунгин, амфотерицин B, кандицидин, филипин, гамицин, натамицин, нистатин, римоцидин, бифоназол, бутоконазол, клотримазол, эконазол, фентиконазол, изоконазол, кетоконазол, луликоназол, миконазол, омоконазол, оксиконазол, сертаконазол, сулконазол, тиоконазол, альбаконазол, эфинаконазол, эпоксиконазол, флуконазол, изавуконазол, итраконазол, посаконазол, пропиконазол, равуконазол, терконазол, вориконазол, аморолфин, бутенафин, нафтифин, тербинафин, анидулафунгин, каспофунгин, микафунгин, бензойную кислоту, циклопирокс, флуцитозин, гризеофульвин, галопрогин, толнафтат, ундециловую кислоту, кристаллический фиолетовый, перуанский бальзам.

Подходящие примеры противопротозойных агентов включают метронидазол, тинидазол, орнидазол, атоваквон, клиохинол, хлорхинальдол, эметин, пентамидин изетионат, эфлорнитин, нитрофурал, галофугинон, милтефозин, хлорохин, гидроксихлорохин, мепакрин, примахин, амодиахин, памахин, пиперахин, прогуанил, циклогуанил эмбонат, хинин, мефлохин, пириметамин, артеметер, артемизинин, артесунат, дигидроартемизинин, галофантрин, люмефантрин, сульфадоксин.

Подходящие примеры антигельминтиков включают мебендазол, празиквантел, альбендазол, диэтилкарбамазин, флубендазол, ивермектин, левамизол, метрифонат, никлозамид, оксиклозанид, оксамнихин, оксантел, пиперазин, пирантел, пирантел памоат, монопантел (monopantel), дерквантел, пеллетиерин сульфат, пирвиний, тиабендазол, фенбендазол, триклабендазол, абамектин, сурамин, эмодепсид, пирвиния эмбонат, аминоацетонитрил.

Подходящие примеры других противопаразитарных лекарственных средств включают меглумина антимонат, бензнидазол, стибоглюконат натрия, фумагиллин, галофантрин, меларсопрол, нифуртимокс, нитазоксанид, перметрин, линдан, малатион, карбарил, пиретрум, фенотрин, биоаллетрин, имидаклоприд, моксидектин, нитенпирам, фипронил, пирипрол, селамектин, димпилат, спиносад, индоксакарб, метопрен, пирипроксифен, луфенурон, масло дерева ним, масло цитронеллы, масло гвоздики, масло мяты перечной, масло эвкалипта.

Подходящие примеры анальгетиков включают NSAID, перечисленные выше; опиоидные анальгетики, такие как морфин, фентанил, метадон, оксикодон, карфентанил, дигидроэторфин, омефентанил, эторфин, суфентанил, ремифентанил, альфентанил, бупренорфин, гидроморфон, левометадон, гидрокодон, пинтрамид, налбуфин, тапентадол, пентазоцин, дигидрокодеин, кодеин, петидин, трамадол, тилидин, мептазинол, налоксон, налтрексон, дипренорфин, лоперамид, апоморфин; эпибатидин; скополамин; зиконитид; каннабиноиды, такие как тетрагидроканнабинол, каннабидиол, маринол; флупиртин; кетамин и местные анестетики, перечисленные выше.

Подходящие примеры для местных анестетиков включают лидокаин, лигнокаин, ментол, артикаин, бупивакаин, ропивакаин, бензокаин, хлорпрокаин, кокаин, циклометикаин, диметокаин, ларокаин, пиперокаин, пропоксикаин, прокаин, новокаин, пропаркаин, тетракаин, аметокаин, цинхокаин, дибукаин, этидокаин, левобупивакаин, меплавакаин, прилокаин, тримекаин, сакситоксин, неосакситоксин, тетродотоксин, эвгенол.

Подходящие примеры антикоагулянтов включают гепарины, кумарины, такие как фенпрокумон (Marcumar) и варфарин, апиксабан, ривароксабан, эдоксабан, дабигатран, ксимелагатран, гирудин, лепирудин, бивалирудин, цитрат, ЭДТА, фондапаринукс, аргатробан, отамиксабан.

Подходящие примеры антитромбоцитарных лекарственных средств включают абциксимаб, ацетилсалициловую кислоту, дипиридамол, клопидогрель, эптифибатид, иломедин, простациклин, прасугрел, тикагрелор, тиклопидин, тирофибан.

Подходящие примеры миорелаксантов включают теркуроний, 1-этилкарбамоил-3-(3-трифторметилфенил)пирролидин, метаксалон, метокарбамол, мепробамат, баклофен, каризопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, дантролен, диазепам, орфенадрин, хинин, рокуроний, сукцинилхолин, декаметоний, панкуроний, векуроний, рапакуроний, дакуроний, дуадор, малуэтин, дипирандий, пиперкуроний, чандоний (chandonium), HS-342, атракурий, мивакурий, доксакурий, d-тубокурарин, диметил тубокурарин, галламин, алкуроний, анатруксоний, диадоний, фазадиний, тропейний, цисатрукурий.

Тонизирующие агенты представляют собой общий термин, обозначающий агенты, которые укрепляют организм, повышают тонус или восстанавливают его физиологические функции. Они могут быть растительного или животного происхождения.

Анаболические агенты могут способствовать анаболическому метаболизму и укреплению клеточного коллагенового каркаса. Однако их широко распространенное неправильное употребление известно в качестве допинга в спорте и бодибилдинге. Следовательно, комбинация с солюбилизатом согласно настоящему изобретению рекомендуется только в том случае, если применение охватывается соответствующими национальными законодательствами.

Специалист в данной области техники легко определит стандартные способы лечения для вышеупомянутых фармацевтически активных агентов из уровня техники. Предпочтительно, чтобы соответствующие способы введения и дозировки вышеупомянутых комбинаций фармацевтически активных агентов были ориентированы на уже установленные стандартные способы лечения для комбинированного активного агента.

Примеры

В следующих примерах относительные количества солюбилизирующих агентов могут быть изменены в пределах границ, указанных для каждого компонента в способе согласно настоящему изобретению. Добавление глицерилолеата и/или антиоксиданта является необязательным.

Можно увеличить или уменьшить указанные количества в соответствии с желаемым абсолютным количеством агента, который должен быть растворен в солюбилизате. Солюбилизат может быть разделен на части в соответствии с желаемым конечным количеством агента, который необходимо вводить пациенту, нуждающемуся в этом.

В целом, полученные солюбилизаты, полученные способом согласно настоящему изобретению, имели удельный вес 0,92-0,94 кН/м³.

В каждом примере получение лекарственной формы для солюбилизатов согласно настоящему изобретению описано в иллюстративных целях. Следует понимать, что солюбилизаты согласно настоящему изобретению также можно применять в любой соответствующей лекарственной форме, известной в данной области, например, как изложено в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22^nd edition, Pharmaceutical Press, 2013, which shall be incorporated by reference. Стандартные реактивы приобретали в Sigma-Aldrich, Darmstadt, Germany.

Пример 1: Солюбилизация 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - вариант реализации 1

Следующие указания относятся к массовому проценту от смеси. Получали примерно 100 мл солюбилизата. Обеспечивали 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, и затем солюбилизирующие агенты смешивали один за другим при перемешивании в течение 5 минут при комнатной температуре (20 ± 5 °С) и атмосферном давлении.

5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион 2,0 % Негидрогенизированный соевый ФХ 46,0 % MCT масло 45,6 % Смесь 1-лизофосфатидилхолина и 2-лизофосфатидилхолина 2,2 % этанол 1,9 % Олеиновая кислота 0,8 % глицерилстеарат 1,2 % глицерилолеат 0,2 % альфа-токоферол 0,1 %

Затем композицию осторожно нагревали при постоянном перемешивании с приблизительным приращением температуры 1 °С/мин. Примерно через 20 мин (примерно 40 °С) композиция начинала приобретать вид прозрачного раствора. Этот процесс солюбилизации продолжали еще примерно 16 минут. Таким образом, солюбилизат согласно настоящему изобретению получали через примерно 36 мин при примерно 56 °С. Затем нагрев и перемешивание прекращали, и полученному солюбилизату позволяли остыть до комнатной температуры. Солюбилизат оставался прозрачным и стабильным в течение периода наблюдения не менее 6 месяцев.

Пример 2: Солюбилизация 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - вариант реализации 2

Следующие указания относятся к массовому проценту от смеси. Получали примерно 100 мл солюбилизата. Обеспечивали 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, и затем солюбилизирующие агенты смешивали один за другим при перемешивании в течение 5 минут при комнатной температуре (20 ± 5 °С) и атмосферном давлении.

5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион 0,15 % 1,2-диолеил-SN-глицеро-3-фосфохолин (DOPC) 60 % MCT масло 32,45 % 1-лизофосфатидилхолин 2,6 % этанол 2,2 % олеиновая кислота 1,1 % глицерилстеарат 1,2 % глицерилолеат 0,2 % бета-токоферол 0,1 %

Затем композицию осторожно нагревали при постоянном перемешивании с приблизительным приращением температуры 1,5 °С/мин. Примерно через 23 мин (примерно 55 °С) композиция начинала приобретать вид прозрачного раствора. Этот процесс солюбилизации продолжали еще примерно 10 минут. Таким образом, солюбилизат согласно настоящему изобретению получали через примерно 33 мин при примерно 70 °С. Затем нагрев и перемешивание прекращали, и полученному солюбилизату позволяли остыть до комнатной температуры. Солюбилизат оставался прозрачным и стабильным в течение периода наблюдения не менее 6 месяцев.

Пример 3: Солюбилизация натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона

Следующие указания относятся к массовому проценту от смеси. Получали примерно 100 мл солюбилизата. Обеспечивали натриевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (в форме полиморфной формы I, как описано в WO 2011/107295 A1), и затем солюбилизирующие агенты смешивали один за другим при перемешивании в течение 5 минут при комнатной температуре (20 ± 5 °С) и атмосферном давлении.

натриевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 1,0 % негидрогенизированный соевый ФХ 70,0 % MCT масло 21,6 % 2-лизофосфатидилхолин 2,6 % этанол 2,2 % олеиновая кислота 1,1 % глицерилстеарат 1,2 % глицерилолеат 0,2 % дельта-токоферол 0,1 %

Затем композицию осторожно нагревали при постоянном перемешивании с приблизительным приращением температуры 1 °С/мин. Примерно через 32 мин (примерно 52 °С) композиция начинала приобретать вид прозрачного раствора. Этот процесс солюбилизации продолжали еще примерно 8 минут. Таким образом, солюбилизат согласно настоящему изобретению получали через примерно 40 мин при примерно 60 °С. Затем нагрев и перемешивание прекращали, и полученному солюбилизату позволяли остыть до комнатной температуры. Солюбилизат оставался прозрачным и стабильным в течение периода наблюдения не менее 2 месяцев.

Пример 4: Получение жидкой лекарственной формы для перорального введения

В 45 мл жидкого носителя, содержащего следующую композицию (в масс. %)

Вода для инъекции 99,3 % Цитратный буфер 0,5 % Метилпарабен + пропилпарабен (соотношение 5:1) 0,1 % Метабисульфит натрия 0,1 %

растворяли 5 мл солюбилизата из примера 1. Данный раствор (50 мл) может быть помещен в подходящий флакон-капельницу, известный в данной области техники.

Данный состав не нуждается в дополнительном эмульгаторе, таком как полисорбат.

Пример 5: Получение жидкой лекарственной формы для парентерального введения

В 245 мл жидкого носителя, содержащего следующую композицию (в масс. %)

Вода для инъекции 98,9 % Хлорид натрия 0,9 % Метилпарабен + пропилпарабен (соотношение 10:1) 0,1 % Метабисульфит натрия 0,1 %

растворяли 5 мл солюбилизата из примера 1. Данный раствор (250 мл) для парентерального введения может быть помещен в подходящий мешок для инфузий, известный в данной области техники.

Данный состав не нуждается в дополнительном эмульгаторе, таком как полисорбат.

Пример 6: Получение твердой лекарственной формы в виде мягкой желатиновой капсулы

Композиция оболочки мягкой желатиновой капсулы (масс. %)

желатин 66,3 % глицерин 33,0 % Метилпарабен + пропилпарабен (соотношение 4:1) 0,1 % кармуазин 0,1 % диоксид титана 0,5 % вода дист. 1,3 х желатин

Мягкую желатиновую капсулу, содержащую солюбилизат 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, получали в соответствии со стандартными способами, как изложено в: Mahato and Narang, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery, 2^nd ed,, chap. 18.3.5. В настоящем документе 1,25 мл солюбилизата из примера 1 вводили в полость матрицы предложенной желатиновой капсулы, которую затем запечатывали.

Пример 7: Получение твердой лекарственной формы в виде твердой желатиновой капсулы

Композиция оболочки твердой желатиновой капсулы (масс. %)

желатин 85,0 % вода 14,3 % Метилпарабен + пропилпарабен (соотношение 4:1) 0,1 % Солнечный закат 0,1 % диоксид титана 0,5 %

Твердые желатиновые капсулы (размер «000», имеющие объем 1,4 мл) получали стандартными способами, известными в данной области техники. 1,25 мл солюбилизата, полученного в примере 1, помещали в капсулу, соответственно. Затем собирали две части твердых желатиновых капсул.

Пример 8: Получение лекарственной формы для местного применения в форме крема

Применяли следующие ингредиенты (масс. %):

солюбилизат 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, как описано в примере 1 3,00 % Цетеариловый спирт (Lanette D®) 6,60 % Глицерилстеарат (Cutina MD®) 4,15 % Цетеарет 20 (Eumulgin B2®) 0,40 % Цетеарет 12 (Eumulgin B1®) 1,25 % Децилолеат (Cetiol V®) 2,50 % аллантоин 0,15 % Стеарилсульфат натрия (Lanette E®) 0,65 % глицерин 20,70% феноксиэтанол, дегидроуксусная кислота, бензойная кислота (Rokonsal ND®) 1,00 % вода 59,60 %

В первом препарате солюбилизат 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, цетеарилового спирта, глицерилстеарата, цетеарета 20, цетеарета 12, децилолеата и цетеарилсульфата натрия смешивали и нагревали до 70 °С. Во втором препарате аллантоин, глицерин и воду смешивали и нагревали до 70 °С. Затем первый препарат и второй препарат медленно перемешивали и гомогенизировали с помощью диспергатора (Ultra-Turrax T-18®) в течение 2 - 3 мин. При охлаждении до 35 °C добавляли третий препарат, состоящий из Rokonsal ND® и гомогенно перемешивали. Смесь повторно гомогенизировали при температуре примерно 45 °С в течение 1 мин. Затем полученной смеси позволяли остыть до комнатной температуры при перемешивании, избегая при этом включения воздуха. При необходимости pH можно отрегулировать с помощью NaOH или лимонной кислоты.

РН крема составляет 5,40. Стабильность крема для кожи составляла минимум 6 месяцев при 40 °С. При этой температуре разделение фаз не происходило.

50 мл полученного крема упаковывали в подходящую сжимаемую алюминиевую тубу, известную в данной области техники.

Пример 9: Получение лекарственной формы для местного применения в форме гидрогеля

Гидрогель получали путем небольших модификаций способа, раскрытого в US 2010/0129448 А1.

3% раствор КМЦ (карбоксиметилцеллюлозы) готовили смешиванием 5 мл солюбилизата из примера 1 с WFI (вода для инъекций) с последующим автоклавированием до полного растворения КМЦ в растворе, что приводило к образованию гидрогеля КМЦ. Суспензию получали путем добавления указанного растворенного в WFI солюбилизата в гидрогель КМЦ. Стабилизаторы (TEA, лимонная кислота) добавляли к гидрогелю КМЦ. Полученную комбинацию смешивали в условиях высокого сдвига (лопастной смеситель и обработка ультразвуком), как описано в US 2005/0175707, при повышенной температуре (от 40 до 50 °C). Глицерин и дополнительное количество WFI также добавляли в суспензию. Количество вспомогательных веществ, добавляемых в гидрогель, контролировали для достижения необходимой концентрации, содержащей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион.

Суспензию 3% КМЦ гидрогеля дополнительно перемешивали в течение 20 минут, что приводило к образованию объема суспензии гидрогеля. Объем суспензии гидрогеля наблюдали в оптический микроскоп при увеличении в 100 раз. Первичный размер частиц взвешенных частиц составляет менее примерно 10 мкм, что позволяет местно наносить композицию на открытые раны или другие ткани без царапин.

Пример 10: Получение твердой лекарственной формы в виде суппозитория

Композиция основы суппозитория (масс. %):

Масло какао 97,9 % Аскорбиновая кислота 0,1 % Моностеарат алюминия 2,0 %

1) Для плавления основу суппозитория нагревали до 50 - 52 °С. Затем расплавленную жировую основу медленно охлаждали до 36 °С.

2) Для каждого отливаемого суппозитория к жировой основе добавляли соответствующее количество, составляющее 0,5 мл солюбилизата из примера 3. Формировали мягкую основу.

3) Упомянутую мягкую основу заливали в форму для суппозиториев, предназначенную для получения ректальных суппозиториев в форме торпеды длиной 3 см, имеющих массу примерно 2 г.

4) Суппозиториям позволяли остыть до комнатной температуры, и затем собирали.

Применение солюбилизата согласно настоящему изобретению позволяет получать суппозитории без применения дополнительного эмульгатора и/или пластификатора. Таким образом, такой суппозиторий согласно настоящему изобретению не содержит полисорбата.

Настоящее изобретение относится к способу солюбилизации 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Способ включает следующие стадии: a) обеспечение 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в общем диапазоне от 0,1% до 25 % масс. при комнатной температуре и давлении от 0,2 бар до 1 бар; b) добавление в любой последовательности солюбилизирующих агентов: по меньшей мере один фосфатидилхолин в общем диапазоне от 20% до 80% масс., по меньшей мере один триглицерид со средней длиной цепи в общем диапазоне от 10% до 70% масс., по меньшей мере один лизофосфатидилхолин в общем диапазоне от 1% до 15% масс., по меньшей мере один спирт С₂-С₄ в общем диапазоне от 1% до 20% масс. и по меньшей мере один глицерилстеарат и/или насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту С₁₄-С₂₀ в общем диапазоне от 0,5% до 10% масс., соответственно, при этом относительные массовые проценты всех ингредиентов составляют не более 100%, и все солюбилизирующие агенты независимо друг от друга представляют собой пищевую добавку и/или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество; c) осторожное нагревание полученной смеси путем непрерывного повышения температуры с непрерывным приращением температуры 0,5 °C/мин - 3 °C/мин в течение периода от 20 до 60 минут; d) прекращение повышения температуры в диапазоне температур от 30 °С до 125°С, как только получают прозрачный раствор; и e) охлаждение солюбилизата до комнатной температуры. Также в изобретении раскрывается солюбилизат 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона; солюбилизат натриевой, калиевой или литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или их смесь; профилактическое или терапевтическое применение солюбилизата в качестве иммуномодулятора для лечения состояний с избыточной иммунной реакцией или состояний с иммунодефицитным фоном, а также фармацевтическая композиция, содержащая 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Техническим результатом изобретения являются простота в обращении, отсутствие длительного времени на разработку подходящей композиции, отсутствие необходимости применения дорогостоящего оборудования, недорогие материалы и производственные затраты, отсутствие необходимости добавления солюбилизаторов полисорбатов. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 10 пр.

1. Способ солюбилизации 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, включающий следующие стадии:

a) обеспечение 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в общем диапазоне от 0,1% до 25 % масс. при комнатной температуре и давлении от 0,2 бар до 1 бар;

b) добавление в любой последовательности солюбилизирующих агентов:

по меньшей мере один фосфатидилхолин в общем диапазоне от 20% до 80% масс.,

по меньшей мере один триглицерид со средней длиной цепи в общем диапазоне от 10% до 70% масс.,

по меньшей мере один лизофосфатидилхолин в общем диапазоне от 1% до 15% масс.,

по меньшей мере один спирт С₂-С₄ в общем диапазоне от 1% до 20% масс. и по меньшей мере один глицерилстеарат и/или насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту С₁₄-С₂₀ в общем диапазоне от 0,5% до 10% масс., соответственно,

при этом относительные массовые проценты всех ингредиентов составляют не более 100%, и все солюбилизирующие агенты независимо друг от друга представляют собой пищевую добавку и/или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;

c) осторожное нагревание полученной смеси путем непрерывного повышения температуры с непрерывным приращением температуры 0,5 °C/мин - 3 °C/мин в течение периода от 20 до 60 минут;

d) прекращение повышения температуры в диапазоне температур от 30 °С до 125°С, как только получают прозрачный раствор; и

e) охлаждение солюбилизата до комнатной температуры.

2. Способ по п. 1, в котором 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион обеспечивают в форме натриевой, калиевой или литиевой соли или их смеси в общем диапазоне от 0,1% до 2% масс. при комнатной температуре и давлении от 0,2 бар до 1 бар.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором указанная по меньшей мере одна насыщенная или ненасыщенная С₁₄-С₂₀ жирная кислота представляет собой олеиновую кислоту.

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором указанный по меньшей мере один С₂-С₄ спирт представляет собой этанол.

5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором дополнительно на стадии (b) добавляют по меньшей мере один антиоксидант в общем диапазоне от 0,01 до 10% масс., причем указанный по меньшей мере один антиоксидант представляет собой фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

6. Способ по п. 5, в котором указанный по меньшей мере один антиоксидант представляет собой аскорбилпальмитат и/или по меньшей мере один токоферол.

7. Солюбилизат 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона для применения в качестве иммуномодулятора, содержащий:

5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион в общем диапазоне от 0,1 % до 25 % масс.,

по меньшей мере один фосфатидилхолин в общем диапазоне от 20 % до 80 % масс.,

по меньшей мере один триглицерид со средней длиной цепи в общем диапазоне от 10% до 70 % масс.,

по меньшей мере один лизофосфатидилхолин в общем диапазоне от 1 % до 15 % масс.,

по меньшей мере один спирт C₂-C₄ в общем диапазоне от 1 % до 20 % масс., и

по меньшей мере глицерилстеарат и/или насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту C₁₄-C₂₀ в общем диапазоне от 0,5 % до 10 % масс., соответственно,

где относительные массовые проценты всех ингредиентов составляют не более 100%, и все солюбилизирующие агенты независимо друг от друга представляют собой пищевую добавку и/или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

8. Солюбилизат натриевой, калиевой или литиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона или их смесь для применения в качестве иммуномодулятора, содержащий:

натриевую, калиевую или литиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в общем диапазоне от 0,1 % до 25 % масс.,

по меньшей мере один фосфатидилхолин в общем диапазоне от 20 % до 80 % масс.,

по меньшей мере один триглицерид со средней длиной цепи в общем диапазоне от 10% до 70 % масс.,

по меньшей мере один лизофосфатидилхолин в общем диапазоне от 1 % до 15 % масс.,

по меньшей мере один спирт C₂-C₄ в общем диапазоне от 1 % до 20 % масс., и

по меньшей мере глицерилстеарат и/или насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту C₁₄-C₂₀ в общем диапазоне от 0,5 % до 10 % масс., соответственно,

где относительные массовые проценты всех ингредиентов составляют не более 100%, и все солюбилизирующие агенты независимо друг от друга представляют собой пищевую добавку и/или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

9. Профилактическое или терапевтическое применение солюбилизата по п. 7 или 8 в медицине в качестве иммуномодулятора для лечения состояний с избыточной иммунной реакцией или состояний с иммунодефицитным фоном.

10. Профилактическое или терапевтическое применение солюбилизата по п. 9 для увеличения абсорбции и/или биодоступности 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.

11. Фармацевтическая композиция для применения в качестве иммуномодулятора, содержащая 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, приготовленный в виде солюбилизата согласно п. 7, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

12. Фармацевтическая композиция по п. 11, в которой указанная фармацевтическая композиция подходит для перорального, парентерального или местного введения.

13. Фармацевтическая композиция по п. 12, в которой указанное по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество выбрано из группы, включающей носители, связующие агенты, смазывающие вещества, скользящие вещества, разрыхлители, красители, буферы, консерванты, эмульгаторы, усилители проницаемости, антиоксиданты, разбавители, регуляторы рН, импрегнирующие средства, растворители, усилители консистенции, гидротропы, подсластители, подкислители, загустители, антиадгезивные вещества, наполнители, вкусовые добавки, замутняющие вещества, вкусовые вещества и ароматические вещества.

14. Фармацевтическая композиция по п. 12 или 13 для применения в медицине в качестве иммуномодулятора.