Ранозаживляющее лекарственное средство Российский патент 2023 года по МПК A61K33/30 A61K31/194 A61K31/197 A61K31/60 A61K47/02 A61K47/06 A61K47/44 A61P17/02 

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности. Может быть использовано для наружного применения в качестве вяжущего, адсорбирующего, антисептического средства, уменьшающего проявления воспаления и раздражения кожи, а также выраженность экссудативных процессов.

Известно кровоостанавливающее средство (см.патент RU 2501556 C2, A61K 31/197, A61K 33/06, A61K 33/14, A61P 7/04, опубл. 20.12.2013)со следующим составом: следующим составом, мас. %: натрия хлорид- 0,58-0,71; ε-аминокапроновая кислота - 2,14-3,25; вода очищенная - 60,93-73,98; алюмокалиевыеквасцы - 19,65-32,84; ланолин - 1,77-2,92.

Известно средство с янтарной кислотой и экстрактом прополиса, обладающее дезинтоксикационной активностью(см. патент RU 2538610 C1, A61K 31/194, A61K 35/64, A61P 39/00, опубл. 10.01.2015), средство с янтарной кислотой и экстрактом прополиса, обладающее дезинтоксикационной активностью). Средство, предлагаемое в виде суппозиториев, содержит янтарную кислоту, 10% спиртовой экстракт прополиса, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 1500, полиэтиленгликоль 4000, кремофор СО-40, твин-80 и воду очищенную, при определенном соотношении компонентов.

Известно изобретение, в котором в качестве основы используют смесь из бентонитового порошка, эфирного растительного масла, вазелина медицинского или смеси вазелина медицинского с ланолином при соотношении 1:(0,1-0,5), мазь дополнительно содержит эфирное растительное масло и бентонитовый порошок (см. патент RU 2429820C2. A61K 9/06, A61K 33/38, A61K 33/34, A61K 33/30, A61K 47/44, A61P 31/02, опубл. 27.09.2011)

Наиболее близким является лекарственное средство, обладающее ранозаживляющим действием (см. патент RU 2712088 С1, A61K 9/06, A61P 17/02, C07C 51/41, C07C 65/10, опубл. 24.01.2020), лекарственное средство, обладающее ранозаживляющим действием в форме мази, содержащее в качестве действующего вещества салицилат цинка в количестве 0,1-10 мас.%, который перед введением в мазевую основу подвергают механическому взаимодействию с крахмалом, взятым в соотношении 1:1 или 1:2 по массе, а в качестве мазевой основы содержит смесь полиэтиленгликолей, необязательно с добавлением других вспомогательных веществ.

 Недостатком полиэтиленгликолевой основы является их высокая осмотическая активность, которая при нанесении может вызвать неприятное ощущения, чувство жжения, а также несовместимость с салициловой кислотой и салицилатами.

Задачей изобретения является создание ранозаживляющего лекарственного средства, устойчивого при хранении и не подвергающегося расслоению, обладающего ускоренной регенерацией поврежденных клеток кожных покровов, усиливающего действие интерферона, предотвращающего попадание патогенных микроорганизмов и инфекций в травмированную ткань, способствующего облегчению болевого синдрома.

Сущность изобретения заключается в том, что ранозаживляющее лекарственное средство включающее салицилат цинка и мазевую основу, дополнительно включает воду дистиллированную или деминерализованную, ε-аминокапроновую кислоту, янтарную кислоту, ланолин, оксид цинка, а мазевая основа включает бентонит, вазелиновое масло при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

вода дистиллированная или деминерализованную 7-55,5 ε-аминокапроновая кислота 15-21 янтарная кислота 2-7 ланолин 0,5-1,0 оксид цинка 13-22 салицилат цинка 5-10 бентонит 7-25 вазелиновое масло 2-7

Технический результат - это повышение ранозаживляющего свойства лекарственного средства за счет подсушивающего, адсорбирующего, антисептического и вяжущего действие оксида цинка; торможения ε-аминокапроновой кислотой проникновения вируса в клетки организма; смягчающего действия ланолина за счет близости его к кожному салу человека; анальгетической, противовоспалительной, антисептической и кератолитической активности салицилат-иона (T.B. Кокшарова, С.В. Курандо, И.В. Стоянова, С.Э. Самбурский. Координационные соединения салицилатов 3d-металлов с 4-фенилтиосемикарбазидом // Вiсник ОНУ, Том 15, випуск 2, 2010, С. 23-28).

В качестве мазевой основы используется бентонит, усиливающий антимикробную активность антибиотиков (Дильбарханов Р.Д., Сакипова З.Б. Изучение антимикробной активности многокомпонентной мази с левомицетином на основе бентонитовой глины Республики Казахстан. - Алматы: Фармацевтический бюллетень, 1999. - 20 с.).

В суммарном своем действии предлагаемая мазь характеризуется эффективным ранозаживляющим средством.

Характеристика компонентов

Вода дистиллированная вода

Дистиллированная вода - это жидкость без вкуса, цвета, запаха, является отличным растворителем, используется в бытовых, промышленных и медицинских целях.

Дистиллированная вода применяется как растворитель, идеальный очиститель с нейтральным уровнем кислотности рН=7. Только после взаимодействия с воздухом она насыщается оксидом углерода.

ε-аминокапроновая кислота - бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха и вкуса. Легко растворим в воде.

ε-аминокапроновая кислота обладает противоаллергической активностью, угнетает антителообразование, тормозит проникновение вируса в клетки организма, а также усиливает действие интерферона.(https://ru.wikipedia.org/wiki/Аминокапроновая_кислота).

Янтарная кислота (карбоновая) - бесцветные кристаллы, хорошо растворимые в воде, участвует в клеточном дыхании живых организмов и способствует выработке аденозинтрифосфата (АТФ). Вещество обладает сильными антиоксидантными свойствами, обезвреживает свободные радикалы, укрепляет иммунитет, нейтрализует яды (https://foodandhealth.ru/komponenty-pitaniya/yantarnaya-kislota/. Янтарная кислота: назначение, применение и польза.).

Ланолин - это животный воск, получаемый при вываривании шерсти овец. Густая, вязкая жёлтая или буровато-жёлтая масса, своеобразного запаха. Применяют как основу для мазей, рассчитанных для резорбтивного и длительного действия на кожу, чаще в тех случаях, когда в состав мази входят жидкие лекарственные вещества. Ланолин легко проникает в кожу сам, а вместе с ним хорошо резорбируются лекарственные вещества. В равных частях с вазелином в качестве “мягчительной мази” его используют для смягчения кожи. Мази, приготовленные на ланолине, хорошо удерживаются на ограниченном участке, так как не стекают и не расплываются (http://www.cnshb.ru/akdil/0031/base/rl/000504.shtm. Ланолин. Lanolinum.).

Ланолин широко применяется в составе различных косметических средств - кремов и т.п., в медицине используется как основа для различных мазей (в частности глазных), пластырей и клейких повязок, а также для смягчения кожи (в смеси с равным количеством вазелина).

Важнейшие функции ланолина:

- эмульгирующая (ланолин эмульгирует до 200% воды и до 140% глицерина и образует эмульсию «вода-масло»);

- смягчающая;

- кондиционирующая (ланолин является важным компонентом в кондиционерах для волос, способным улучшать структуру волос, очищать их от грязи и пыли);

- антистатическая (https://lindera.ru/emulgatory-zagustiteli-molenty/lanolin-phrancija.html).

Оксид цинка оказывает подсушивающие, адсорбирующее, антисептическое и вяжущее действие. Является местным противовоспалительным средством. Однако, недостаток при использовании оксида цинка в порошках проявляется в его токсичности: попадание мельчайших частиц пыли оксида цинка вызывает заболевание «литейная лихорадка», протекающее по типу инфекционного катара верхних дыхательных путей (https://infourok.ru/cink-soedineniya-cinkaprimenenie-v-promishlennosti-vliyanie-na-zdorove-cheloveka-i-vozdeystvie-na-okruzhayuschuyu-sredu-3669839.html).

Оксид цинка–зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств под номером регистрационного удостоверения ФС-001204, аморфный порошок белого или слегка желтоватого цвета, нерастворимый в воде, Является антисептическом, обладает вяжущим, подсушивающим действием. Образует альбуминаты и денатурирует белки. При нанесении на пораженную поверхность кожи уменьшает выраженность экссудативных процессов, устраняет местные проявления воспаления и раздражения; обладает адсорбирующим действием, образует защитное покрытие на коже, которое уменьшает воздействие на нее раздражающих факторов (https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1556.htm#:~:text = Применение%20вещества%20Цинка %20оксид.%20Дерматит%2C,стадии%20обострения%2C%20простой%20герпес%2C%20стрептодермия).

Салицилат цинка

Очень скупо характеризуются физические свойства и способы приобретения салицилат цинка, Поэтому салицилат цинка получили в лаборатории по методике, описанной в патенте (RU 2712088),

Исходные соединения - сульфат цинка, ч.д.а. ZnSO₄⋅7H₂O и карбонат натрия, ч.д.а. Na₂CO₃⋅10H₂O перекристаллизовывали из дистилированной воды. Для получения карбоната цинка навеску сульфата цинка семиводного (2,927 г, 10,18 ммоль) растворяли в 10 мл дистиллированной воды; навеску карбоната натрия десятиводного (2,871 г, 10,03 ммоль) также растворяли отдельно в 10 мл дистиллированной воды. К раствору сульфата цинка при интенсивном перемешивании постепенно медленно малыми порциями добавляли раствор карбоната натрия при комнатной температуре. После добавления всего раствора карбоната натрия перемешивание продолжали еще в течение от 15 до 30 минут. Затем мешалку выключали и оставляли реакционную смесь при комнатной температуре на 1-3 часа. Затем снова включали мешалку и при интенсивном перемешивании объем смеси доводили дистиллированной водой до 50 мл. Перемешивание продолжали в течение 10-15 минут. Затем выключали мешалку и оставляли смесь при комнатной температуре в течение 3-6 часов до полного отстаивания. Белый зернистый осадок карбоната цинка отфильтровывали (фильтр «белая лента») и промывали дистиллированной водой порциями по 5-10 мл (всего 80-100 мл) до нейтральной реакции промывных вод по фенолфталеину. Избыток воды удаляли между листами фильтровальной бумаги. Продукт до конца не высушивали. Получено 1,401 г осадка (11,24 ммоль в пересчете на 100% ZnCO₃).

Полученный карбонат цинка постепенно малыми порциями при интенсивном перемешивании добавляли к 69 мл 2% раствора салициловой кислоты в 70% этиловом спирте (лекарственный препарат «Раствор кислоты салициловой спиртовой 2%»), содержащему 1,38 г (10 ммоль) салициловой кислоты. Перемешивание полученной суспензии молочно-белого цвета продолжали в течение 2-3 часов. Затем мешалку выключали и реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 4-6 часов для отстаивания. После этого раствор салицилата цинка фильтровали (фильтр «белая лента»). Избыток карбоната цинка, не вступивший в реакцию (0,646 г, 5,168 ммоль) говорит об образовании соли состава Zn(Sal)₂. Таким образом, реакцию можно описать уравнением:

,

где SalH - салициловая кислота.

Из спиртового раствора салицилата цинка удаляли растворитель любым приемлемым способом без нагревания выше 50°С. Получено 1,751 г (5,165 ммоль) салицилата цинка, отвечающего формуле Zn(Sal)₂, с выходом в пересчете на общее количество карбоната цинка 91,9%, в пересчете на количество вступившего в реакцию карбоната цинка 99,94%.

Идентификацию полученного продукта проводили путем проведения качественных реакций на ионы цинка и салицилат-ионы, а также методами УФ- и ИК-спектроскопии.

Кроме того, полученный салицилат цинка может быть идентифицирован путем проведения известных качественных химических реакций. Водный раствор полученного описываемым способом салицилата цинка дает качественную реакцию на ионы Zn²⁺ с гексацианоферратом (II) калия (желтой кровяной солью) K₄[Fe(CN)₆] - образование белого осадка гексацианоферрата (II) цинка, а также качественную реакцию на салицилат-ион с раствором хлорида железа (III) FeCl₃ - появление интенсивного красно-фиолетового окрашивания раствора.

Салицилат цинка уменьшает продолжительность синаптической задержки при межнейронной передаче сигналов у виноградной улитки (Хусаинов Д.Р., Катюшина О.В., Черетаев И.В. и др. Влияние салициловой кислоты и её солей на время синаптической передачи // Х МіжнародніНоворічнібіологічнічитання. - 2010. - Т. 10. - С. 325-329). Он ускоряет передачу сигналов между нейронами на деполяризационной волне и замедляет на гиперполяризационной. Эти изменения при колебаниях мембранного потенциала связывают с накоплением циклического гуанозин монофосфата (цГМФ) и согласуются с имеющимися данными о психотропных эффектах СК и СЦ на поведенческие реакции крыс (Яковчук Т.В., Катюшина О.В., Хусаинова К.Р. и др. Психотропная активность солей салициловой кислоты в условиях поведенческих тестов у крыс // Учёные записки Таврического национального университета им. В.И. Вернадского, серия "Биология, химия". - 2009. - Т. 22, № 1. - С. 25-31). Описана высокая противовоспалительная активность салицилата цинка в модели острого воспаления «формалиновый тест» у крыс (T.B. Кокшарова, С.В. Курандо, И.В. Стоянова, С.Э. Самбурский. Координационные соединения салицилатов 3d-металлов с 4-фенилтиосемикарбазидом // Вiсник ОНУ, Том 15, випуск 2, 2010, С. 23-28).

Бентонит В качестве основы для мази используется бентонит. Основным компонентом бентонита является монтмориллонит. Анализ данных литературы показывает что бентонит обладает самыми разнообразными свойствами: набухающими, гелеобразующими, коагулирующими, адсорбционными и может применяться в качестве основ для мазей (http://www.rusnauka.com/7._DN_2007/Chimia/18632.doc.htm,а также Муравьев И.А., Жакова Н.А. Исследование бентонитовых глин для приготовления мазей-суспензий. - Аптечное дело. - 1964, №5 - С. 23-25).

В государственной Фармакопее Х-XI изданий (выпуск 2) в общей статье "мази" имеется упоминание о возможности использования бентонитовой глины в качестве мазевой основы. В международной Фармакопее III издания также имеется статья "Bentonitum". В настоящее время бентонитовые глины широко применяются в фармации при изготовлении пилюль, гранулированных лекарств, таблеток, эмульсий, мазей, линиментов, а также для стабилизации суспензий.

Вазелиновое масло - Вазелиновое масло - органическое вещество, одна их получаемых в результате перегонки нефти фракций. Состоит из смеси насыщенных парафиновых алифатических углеводородов: от С₁₀ до С₁₅. Одно из коммерческих названий - «жидкий парафин».

Легко смешивается с растительными маслами (за исключением касторового) и другими органическими и неорганическими веществами. Это свойство используется в фармакологии. Например, в нем растворяют йод, йодоформ, камфару, фенол, тимол, атропин, бензойную кислоту и др. Не растворяется в спиртах, но может образовывать эмульсию с изопропиловым спиртом. Не окисляется на воздухе, поэтому не прогоркает. Не омыляется под воздействием щелочей.

Ранозаживляющее лекарственное средство приготовляли следующим образом:

В круглодонную двухгорлую колбу, снабженную мешалкой поместили 28,12 г дистиллированной воды, 15,93 г ε-аминокапроновой кислоты, 2,81 г янтарной кислоты, 6,56 г салицилата цинка. Включили мешалку и перемешивали весь состав при комнатной температуре до полного растворения всех компонентов. Далее добавили эмульсию, заранее приготовленную из 15,93 г оксида цинка, протертую в ступке с 3,00 г вазелинового масла. Перемешивание продолжалось в течение 15 минут.

Бентонитовая основа предварительно готовилась в ступке протиранием 20,62 г бентонита в 7,00 г вазелинового масла с добавлением 0,66 г ланолина.

Так как количество вещества, нерастворимого или трудно растворимого в основе составляет более 5% по отношению к массе мази, то вещество растирали с частью расплавленной основы по правилу Дерягина, затем добавили остатки основы.

Полученное ранозаживляющее лекарственное средство оценивали на стабильность путем определения показателей качества (внешний вид, отсутствие механических включений, степень. однородности, намазываемость, прилипающая способность, подлинность, осмотическая активность, реологические свойства мази - пластическая вязкость, напряжение сдвига массовые доли действующих веществ: воды, ε-аминокапроновой кислоты, янтарной кислоты, ланолина, оксидацинка, салицилата цинка, бентонита вазелинового масла.

Ингредиентный состав испытанных средств приведен в таблице

Результаты исследования

*Стабильность ранозаживляющего лекарственного средства изучалась в течение 6 месяцев. Полученные образцы различных составов претерпевали 8 циклов замораживания и размораживания. Было установлено, что образцы состава 2 и 4 более устойчивы к температурным изменениям (при размораживании пластично-упруговязкая дисперсионной среда оставалась без изменения pH. Массовые доли действующих веществ не изменялись.

В образцах 1 и 5 при замораживании наблюдалось выпадение кристаллов салицилата цинка.

Эффективность лекарственного ранозаживляющего средства установлена у образцов состава 2 и 4. При нанесении средства на поверхности раны образуется микронный защитный слой, который полностью блокирует кожу или поверхности от патогенных микроорганизмов и вирусов, усиливается усвоение клетками кислорода, нормализуется энергетический обмен, оказывается адсорбирующее действие. Защитный слой сохраняется до 22 часов, а попавшие на него бактерии, вирусы, грибки погибают. Такая защита совершенно безопасна для животных и человека.

Эффективность средства ранозаживляющего средства установлена на животных при изучении влияния средства на течение раневого (неинфицированного) процесса в условиях моделирования линейной кожной раны на 24 белых крысах-самцах массой 180-220 грамм. На этих биологических объектах наблюдали ход заживления ран мягких тканей.

Животных разделили на 6 групп по 4 особи (группа №1: средство по составу № 1; группа №2: средство по составу № 2; группа №3: средство по составу № 3; группа № 4: средство по составу № 4; группа №5: средство по составу № 5 группа № 6: препарат сравнения - средство мазь по патенту RU 2712088 (C1). Все препараты наносили ежедневно в течение 5 дней в количестве 0,3-0,6 г/животное. Индукция патологии осуществлялась путем нанесения на дорсальной поверхности под общим наркозом по шаблону скальпелем раны на длину 50±0,2 мм до собственной фасции.

На 5-й день лечения составом № 1 линейный размер раны уменьшился в среднем с 5,0 см до 4,2 см, а в группе животных, получавших состав №2 с 5,0 см до 3,5 см; составом № 3 с 5,0 см до 3,7 см; составом № 4 с 5,0 см до 3,5 составом №5 с 5,0 см до 3,8 см.

Линейный размер раны при лечении мазью, описанному в сопоставимом патенте RU 2712088 (C1) уменьшился в среднем с 5,0 см до 3,9 см.

Как видно из сопоставительного описания лечебного эффекта, высокая эффективность лечения обеспечивается составами № 2, 3 и 4.

Полученный технический результат можно объяснить синергическим действием компонентов полученного состава и, соответственно, более длительным присутствием действующего вещества в области раны.

Средство оказывает вяжущее, подсушивающее, адсорбирующее и антисептическое действие, уменьшает явления экссудации, воспаления и раздражения, регулирует метаболические процессы, ускоряет процессы регенерации. При нанесении на пораженную поверхность денатурирует белки и образует альбуминаты, создавая защитный барьер для раздражающих факторов.

Средство ровным тонким слоем наносили животным на область поражения, или намазывали на стерильную марлевую салфетку и фиксировали на ране. Повязки меняли 1 раз в сутки в течение 5 дней (в зависимости от тяжести и характера повреждений - не более 7 дней). При необходимости предварительно проводили туалет раны. Для предотвращения слизывания лекарственного препарата животным надевали шейный воротник или накладывали бинтовую повязку.

Органолептический контроль средства для применения в качестве кожного антисептика показал: образцы 2 и 4 представляют собой густую однородную массу от белого до светло-желтого цвета, механические включения отсутствуют, без запаха.

Таким образом, разработанное средство обладает ранозаживляющей активностью, способствующей ускорению процессов регенерации в короткие сроки от 5 до 7 дней.

Таблица - Ингредиентный состав испытанного ранозаживляющего лекарственного средства

№ составов Вода
дистил. или деминерал. ε-аминокапр.
кисл. Янтарн.
кисл. ланолин Оксид
цинка Салиц.
цинка Бентонит Вазел.
масло Крахмал Смесь
ПЭГ Показатели испытаний Уменьшение линейного размера раны с 5,0 см до… …(см) Раздражающие факторы Продолжительность уменьшение линейного размера раны 1 3,5 20 5 1,5 24 11 27 8 4,2 Облегчение болевого синдрома 6 2 7 21 7 1,0 22 10 25 7 3,5 5 3 44,2 16,53 2,42 0,63 15,79 6,32 10,53 3,58 3,7 6 4 55,5 15 2 0,5 13 5 7 2 3,5 5 5 68,7 10 1 0,3 10 4 5 1 3,8 7 П.2712088 5 10 85 3,9 Обезвоживание слизистых оболочек, что вызывает раздражение и чувство жжения 8

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к ранозаживляющему лекарственному средству. Ранозаживляющее лекарственное средство, включающее салицилат цинка и мазевую основу, дополнительно воду дистиллированную или деминерализованную, ε-аминокапроновую кислоту, янтарную кислоту, ланолин, оксид цинка, при этом мазевая основа включает бентонит, вазелиновое масло, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: вода дистиллированная или деминерализованная – 7-55,5; ε-аминокапроновая кислота – 15-21; янтарная кислота – 2-7; ланолин – 0,5-1,0; оксид цинка – 13-22; салицилат цинка – 5-10; бентонит – 7-25; вазелиновое масло – 2-7. Вышеуказанное изобретение характеризуется повышенными ранозаживляющими свойствами и способствует ускорению процессов регенерации в короткие сроки. 1 табл.

Ранозаживляющее лекарственное средство, включающее салицилат цинка и мазевую основу, отличающееся тем, что дополнительно включает воду дистиллированную или деминерализованную, ε-аминокапроновую кислоту, янтарную кислоту, ланолин, оксид цинка, а мазевая основа содержит бентонит, вазелиновое масло, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

вода дистиллированная или деминерализованная 7-55,5 ε-аминокапроновая кислота 15-21 янтарная кислота 2-7 ланолин 0,5-1,0 оксид цинка 13-22 салицилат цинка 5-10 бентонит 7-25 вазелиновое масло 2-7