Способ получения ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром Российский патент 2019 года по МПК A61K35/00 A61K33/30 A61K33/38 A61P17/02 

Способ получения ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области химии, химического синтеза, способам получения лекарственных средств наружного применения с ранозаживляющим эффектом, выполненных в форме гидрофильной мази, геля, эмульсии, линимента. Особенностью изобретения является использование в качестве активно действующих компонентов коллоидных форм оксида цинка и серебра, а также интенсификация процесса перемешивания с использованием воздействия ультразвуковым излучением

Уровень техники

Известен способ приготовления мази ранозаживляющего, противоожогового и противовоспалительного действия для животных (См. пат. RU № 2162700 С1, опубл. 10.02.2001 г., Бюл. № 4). Способ предусматривает предварительное нагревание вазелина и ланолина, дробную подачу всех компонентов смеси с тщательным перемешиванием каждой порции, при этом компоненты берут в следующем соотношении, мас.%:

Масло пихтовое 5 – 10 Ланолин 0,2 – 5 Вазелин остальное.

Вазелин предварительно нагревают до температуры 65 – 75 ºC, выдерживают при данной температуре в течение 50 минут; ланолин предварительно нагревают до температуры 60 – 65 ºC и выдерживают в течение 40 минут, затем отделяют 2 / 3 части вазелина, перемешивают в течение 10 мин, после чего дробно подают ланолин и полученную смесь перемешивают в течение 10 – 15 мин. Затем подают оставшуюся 1 / 3 часть вазелина, полученную массу выдерживают при температуре 65 – 70 ºC в течение 1 часа, после чего осуществляют десятикратную дробную подачу масла пихтового с десятиминутным перемешиванием каждой порции. Полученную смесь выдерживают при температуре 55 – 60 ºC в течение 1 часа, после чего охлаждают до температуры 45 – 40 ºC. Фасовку осуществляют при температуре 35 – 40 ºC. Препарат представляет собой однородную пастообразную массу светло-желтого цвета мягкой консистенции.

Недостаток данного способа состоит в некоторой трудоемкости процесса получения, заключающейся в дробной подаче компонентов, так как достаточно сложно с высокой точностью отделить 2/3 части, затем – 1/3 часть и так далее. Кроме того, есть сведения, что пихтовое масло и ланолин обладают аллергизирующим действием.

Известен гидрофильный гель, способ его получения (варианты), раневое покрытие и перевязочное средство на его основе (См. пат. RU № 2422133 С1, опубл. 27.06.2011 г., Бюл. № 18). В изобретении представлено несколько вариантов получения гидрофильного геля для раневого покрытия, например, способ получения гидрофильного геля включающий в себя смешение хитозана с полианионным гидроколлоидом, гидроколлоида, который представляет собой сукральфат или полиальгиновую кислоту, в который предварительно введен высокомолекулярный полиспирт и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что перед смешением с хитозаном гидроколлоид при подщелачивании до рН 5,5 – 6,5 подвергают физико-химическому активированию путем замораживания-оттаивания, автоклавирования, обработки СВЧ или ультразвуком. В следующем варианте гидрофильный гель для раневого покрытия получают смешением хитозана с полианионным гидроколлоидом, гидроколлоида, который представляет собой сукральфат или полиальгиновую кислоту, в который предварительно введено азотнокислое серебро и вспомогательные вещества, после чего выдерживают полученный продукт на свету до образования монокластеров серебра.

Недостатком является то, что в изобретении не указаны режимы физических воздействий, что может приводить к дестабилизации всей системы при обработке гидрофильного геля с использованием неоптимальных режимов.

Особое место среди лекарственных препаратов наружного применения занимают средства на растительной основе. Так, существует ранозаживляющая мазь «розовое маламо» (См. пат. RU № 2571487 С1, опубл. 11.03.2015 г., Бюл. № 35), полученная путем смешивания растительного сырья, а именно, надземной части зверобоя продырявленного, листьев подорожника, семян пустырника, надземной части чистотела, сухих лепестков пищевой розы, с коровьим топленым маслом, бараньим внутренним жиром, которые предварительно довели до кипения, с добавлением барсучьего жира, при этом компоненты берутся в следующем соотношении:

Надземная часть зверобоя продырявленного 500 г Листья подорожника (осеннего сбора) 500 г Семена пустырника 150 г Надземная часть чистотела 500 г Лепестки пищевой розы сухой 150 г Коровье топленое масло 1 кг Бараний жир 1 кг Барсучий жир 1 кг

Мазь готовят следующим образом: растительное сырье, необходимое для приготовления мази, собирают и механически смешивают в указанных выше количествах. Затем коровье топленое масло и бараний внутренний жир в одинаковом количестве (по 1 кг) доводят до кипения и добавляют все перечисленные растения лекарственных трав, смесь кипятят от 10 до 15 минут. Затем снимают с огня и дают остыть в течение 20 – 30 минут, после этого добавляют 1 кг барсучьего жира, который не нуждается в кипячении, мешают деревянной лопаткой два-три раза до остывания 30 – 35°С, процеживают и остужают до 20°С, затем полученное средство разливают в стеклянные баночки, после остывания посуду с готовой мазью ставят в холодильник для хранения. Полученное средство разливают в стеклянные баночки, которые ставят в холодильник для хранения.

Недостатком вышеуказанной мази является её излишняя многокомпонентность и необходимость использования многостадийного синтеза с предварительной обработкой некоторых компонентов, трудоёмкость данного способа получения. В изобретении указано, что при использовании количественных соотношений компонентов, отличных от предложенных, снижается фармакологическая ранозаживляющая активность мази, нарушается однородность состава.

Известно ранозаживляющее средство и способ его получения (См. пат. RU № 2383349 С1, опубл. 10.03.2010 г., Бюл. № 7). Способ получения ранозаживляющего средства, включающий смешивание компонентов и обработку суспензии ультразвуком, отличающийся тем, что обработку ультразвуком ведут в течение 60 – 120 минут. В результате получают ранозаживляющее средство в виде устойчивого геля, включающее активное действующее вещество – наночастицы, содержащие 98 – 99% оксид-гидроксида железа (ОГЖ) и оксидов кремния, алюминия, кальция и других металлов, выделенные из подземных вод на станциях обезжелезивания; полимер; поливиниловый спирт и воду при следующем соотношении компонентов, г:

Наночастицы ОГЖ 40 – 90 Поливиниловый спирт 1 – 5 Вода дистиллированная до 100

Недостатками указанного способа получения ранозаживляющего средства является минимум указанных параметров ультразвуковой обработки, (обозначено только время озвучивания суспензии) и не уточнен состав оксид-гидроксида железа (ОГЖ).

Наиболее близким по технической сущности к заявленному изобретению является фармацевтическая композиция для лечения ран и ожогов (см. пат. RU № 2636530 С2 , опубл. 23.11.2017, Бюл. № 33) и способ её получения, представленный в данном патенте. Сущность получения фармацевтической гидрофильной мазевой композиции для лечения ожогов заключается в следующем. Необходимое количество метилцеллюлозы марки МЦ-100 смешивают с дистиллированной водой и оставляют набухать на 30 – 60 минут. Затем в сформировавшийся гель метилцеллюлозы при постоянном перемешивании вносят необходимое количество коллоидного оксида цинка (ZnO), глицерина и коллоидного серебра с последующим физико-химическим воздействием для предотвращения процессов дестабилизации и агрегации коллоидных частиц ZnO и Ag при следующем соотношении компонентов в мас. %:

Коллоидное серебро 0,000 – 0,1 Коллоидный оксид цинка 5 – 15 Глицерин 0,05 – 5 Метилцеллюлоза 0,05 – 5 Вода дистиллированная остальное

Разработанная мазевая композиция представляет собой мазь белого или желтого цвета без запаха, однородная по консистенции (не имеет механических включений) и имеющая нейтральную реакцию среды (pH ≈ 7).

Заявленный способ получения ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром, и его прототип объединяет схожий компонентный состав получаемых ранозаживляющих композиций.

Принципиальное отличие заявленного изобретения от прототипа заключается в использовании в качестве дополнительной обработки реакционной смеси воздействием ультразвуковым излучением с указанием следующих параметров: частоты озвучивания рабочего раствора, частоты модуляции УЗ-излучения, времени озвучивания рабочего раствора, относительной мощности УЗ-излучения.

Краткое описание чертежей и иных материалов

На фиг. 1 представлена гистограмма распределения частиц ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром, полученные по данным фотонной корреляционной спектроскопии, выполненная по Примеру 1.

На фиг. 2 представлена гистограмма распределения частиц ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром, полученные по данным фотонной корреляционной спектроскопии, выполненная по Примеру 2.

На фиг. 3 представлена гистограмма распределения частиц ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром, полученные по данным фотонной корреляционной спектроскопии, выполненная по Примеру 3.

На фиг. 4 представлена гистограмма распределения частиц ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром, полученные по данным фотонной корреляционной спектроскопии, выполненная по Примеру 4.

На фиг. 5 представлены спектры поглощения в видимой и УФ-области спектра, полученные с помощью спектрофотометрии, ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром, которая была получена в соответствии с Примером 1.

На фиг. 6 представлены спектры поглощения в видимой и УФ-области спектра, полученные с помощью спектрофотометрии, ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром, которая была получена в соответствии с Примером 2.

На фиг. 7 представлены спектры поглощения в видимой и УФ-области спектра, полученные с помощью спектрофотометрии, ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром, которая была получена в соответствии с Примером 3.

На фиг. 8 представлены спектры поглощения в видимой и УФ-области спектра, полученные с помощью спектрофотометрии, ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром, которая была получена в соответствии с Примером 4.

На фиг. 9 представлены реограммы течения образцов ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром, выполненные в соответствии с Примерами 1 – 4.

Раскрытие изобретения

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в разработке нового способа получения ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного серебром, с использованием дополнительной обработки реакционной смеси воздействием ультразвукового излучения на стадии гомогенизации.

Технический результат, который может быть достигнут с помощью предлагаемого изобретения, сводится к интенсификации процесса получения ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного серебром, заключающейся в перемешивании реакционной смеси с использованием ультразвукового излучения.

Технический результат достигается с помощью ультразвукового излучения со следующими значениями параметров:

Частота озвучивания рабочего раствора 20 – 30 кГц Частота модуляции УЗ-излучения 5 – 50 Гц Время озвучивания рабочего раствора 5 – 30 минут Относительная мощность УЗ-излучения 50 – 75 Вт/л

Полученная ранозаживляющая композиция на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного серебром, представляет собой мазь белого или желтого цвета, без запаха, однородной структуры, без посторонних включений, активная кислотность среды которой равна рН ≈ 7, обладающая агрегативной устойчивостью в процессе хранения.

Осуществление изобретения

Пример 1.

Получение ранозаживляющей мазевой композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром, осуществляют постадийно.

На первой стадии получают препарат коллоидного серебра, стабилизированного дидецилдиметиламмония бромидом, методом химического восстановления в водном растворе. Для этого готовят рабочие растворы дидецилдиметиаммония бромида и боргидрида натрия. Затем в стеклянный реактор, защищенный от света и оснащенный магнитной мешалкой, вносят 100 мл 7,8 % раствора дидецилдиметиламмония бромида. При постоянном перемешивании в раствор дидецилдиметиламмония бромида добавляют боргидрид натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 15 минут. Для приготовления рабочего раствора нитрата серебра на аналитических весах в отдельном бюксе взвешивают 0,385 г нитрата серебра и количественно переносят навеску в мерную колбу на 20 мл, доводят объем до метки бидистиллированной водой. К образовавшейся реакционной массе, содержащей стабилизатор и восстановитель, по каплям при интенсивном перемешивании добавляют 20 мл водного раствора нитрата серебра. После добавления всего количества нитрата серебра гомогенизацию реакционной массы продолжают еще в течение 1 часа до образования однородного темно-коричневого раствора.

На второй стадии получают коллоидный оксид цинка золь-гель методом. В начале готовят раствор ацетата цинка. Для этого на аналитических весах взвешивают 8,76 грамм ацетата цинка 2-водного. Количественно его переносят в химический реактор, добавляют 200 мл дистиллированной воды и перемешивают полученную смесь в течение 15 минут до полного растворения. В готовый раствор ацетата цинка при интенсивном перемешивании по каплям добавляют 25 % раствор аммиака с постоянным контролем рН. Процесс завершается при рН ≈ 8. Свежеприготовленный золь состаривают с целью гелеобразования. Полученный гель центрифугируют при 2500 об/мин в течение 5 минут и промывают дистиллированной водой. Отмытые гели высушивают при температуре 100 ⁰С. Полученный коллоидный оксид цинка прокаливают при температуре от 125 до 750 ⁰С.

На третьей стадии получают непосредственно ранозаживляющую композицию на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром. Для этого необходимое количество метилцеллюлозы марки МЦ-100 смешивают с дистиллированной водой и оставляют набухать на 30 – 60 минут. Затем в сформировавшийся гель метилцеллюлозы при постоянном перемешивании добавляют необходимое количество коллоидного оксида цинка, глицерина и коллоидного серебра. Полученная мазевая композиция имеет следующее соотношение компонентов в массовых %: коллоидное серебро – 0,0001-0,1; коллоидный оксид цинка – 5-15; глицерин – 5-15; метилцеллюлоза – 0,05-5; дистиллированная вода – остальное.

На последней стадии синтеза ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром, проводят дополнительную обработку реакционной смеси воздействием ультразвукового излучения с целью интенсификации процесса перемешивания. Ультразвуковое излучение имеет следующие значения параметров:

Частота озвучивания рабочего раствора 10 – 20 кГц Частота модуляции УЗ-излучения 1 – 5 Гц Время озвучивания рабочего раствора 1 – 5 минут Относительная мощность УЗ-излучения 10 – 50 Вт/л

Пример 2.

Проводят аналогично примеру 1, но при следующих значениях параметров ультразвукового излучения:

Частота озвучивания рабочего раствора 20 – 30 кГц Частота модуляции УЗ-излучения 5 – 50 Гц Время озвучивания рабочего раствора 5 – 30 минут Относительная мощность УЗ-излучения 50 – 75 Вт/л

Пример 3.

Проводят аналогично примеру 1, но при следующих значениях параметров ультразвукового излучения:

Частота озвучивания рабочего раствора 30 – 48 кГц Частота модуляции УЗ-излучения 50 – 100 Гц Время озвучивания рабочего раствора 30 – 60 минут Относительная мощность УЗ-излучения 75 – 100 Вт/л

Пример 4.

Проводят аналогично примеру 1, но при следующих значениях параметров ультразвукового излучения:

Частота озвучивания рабочего раствора 48 – 60 кГц Частота модуляции УЗ-излучения 100 – 150 Гц Время озвучивания рабочего раствора 60 – 120 минут Относительная мощность УЗ-излучения 100 – 150 Вт/л

С целью определения влияния УЗ-излучения ранозаживляющую композицию на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного серебром, исследовали фотонной корреляционной спектроскопией, спектрофотометрией, вискозиметрией.

По результатам исследования с помощью фотонной корреляционной спектроскопией были получены гистограммы распределения гидродинамических радиусов частиц (фиг. 1 – 4) в ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного серебром, выполненной по Примерам 1 – 4.

Установлено, что в образце ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного серебром, выполненной по Примеру 1, присутствует две фракции частиц. Гидродинамический радиус частиц первой фракции составляет 10 – 30 нм, второй – порядка 100 – 2000 нм (фиг. 1).

В образце ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного серебром, выполненной по Примеру 2, превалируют две фракции частиц со средним гидродинамическим радиусом первой – порядка 3 – 7 нм и второй – порядка 9 – 30 нм (фиг. 2).

В образце ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного серебром, выполненной по Примеру 3, присутствуют две фракции частиц со средним гидродинамическим радиусом первой – более 1 мкм и минорной наноразмерной фракцией 3 – 110 нм. (фиг.3).

В образце ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного серебром, выполненной по Примеру 4, основная фракция частиц обладает гидродинамическим радиусом от 30 до 10000 нм. Минорная фракция частиц обладает средним гидродинамическим радиусом порядка 5 – 13 нм и вносит незначительный массовый вклад в общее количество частиц (фиг. 4).

Спектрофотометрические исследования ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного серебром, выполненные в соответствии с Примерами 1 – 4, показали наличие полосы поглощения на 405 нм во всех образцах, соответствующей уникальной оптической характеристике коллоидного серебра – полосе плазмонного резонанса.

Установлено, что в образце ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного серебром, выполненной в соответствии с Примером 2, полоса поглощения имеет максимальную интенсивность, что свидетельствует о том, что коллоидные частицы серебра сохраняют свои уникальные оптические свойства при данных режимах воздействия УЗ-излучения в процессе получении ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного серебром.

Измерение структурно-механических параметров ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного серебром, проводили на ротационном вискозиметре «Fungilab Expert» («Fungilab S.A.», Испания), действие которого основано на использовании вязкого трения, возникающего в слое жидкости, протекающей в кольцевом зазоре между вращающимся и неподвижным цилиндрами. Изучению подвергались образцы ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром, выполненные по Примерам 1 – 4.

Каждый из анализируемых образцов (порядка 20 г) помещали в измерительный резервуар. Скорость вращения цилиндра вначале последовательно увеличивали от минимальной, при которой могли проходить измерения, до максимальной. После достижения максимальной для данного прибора величины касательного напряжения также последовательно уменьшали. Полученные зависимости представлены на фиг. 9.

Для изучения реологических свойств строили кривые течения образцов в координатах «скорость сдвига – напряжение сдвига». В период разрушения структурированных систем (восходящая кривая) при помощи нарастающей скорости вращения внутреннего цилиндра происходит разжижение системы (уменьшение их вязкости), которое никогда не доходит до конца, так как некоторая доля связей обратимо восстанавливается даже при больших скоростях. Нисходящая кривая отражает способность системы к восстановлению при постепенном уменьшении скорости сдвига. Площадь, заключенная между восходящей и нисходящей кривой, называется петлей гистерезиса. По площади петли гистерезиса можно судить о механической устойчивости структурированных систем: чем она меньше, тем более механически устойчива система.

Полученные кривые образцов ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром, сделанных по Примерам 1, 3, 4, показывают незначительные петли гистерезиса, приближенные к прямой линии, исходящей из начала координат. Кривая, полученная при исследовании образца ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром, сделанных по Примеру 2, представлена значительной петлей гистерезиса. При этом «восходящая» кривая, характеризующая разрушение системы, отличается от «нисходящей» кривой, характеризующей восстановление системы, и объясняется сохранением остаточной деформации после сильного ослабления структуры под влиянием ранее приложенного напряжения. Наличие восходящих и нисходящих кривых петли гистерезиса указывает на то, что исследуемый образец обладает реопексическими свойствами. При малых скоростях сдвига структура системы разрушается и полностью восстанавливается (в этом случае система имеет наибольшую вязкость). С увеличением скорости сдвига разрушение структуры вещества начинает преобладать над восстановлением, и вязкость уменьшается. При больших скоростях сдвига структура полностью разрушается.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром. С целью интенсификации процесса перемешивания получение ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром, проводят дополнительную обработку реакционной смеси воздействием ультразвукового излучения при следующих значениях параметров: частота озвучивания рабочего раствора 20 – 30 кГц, частота модуляции УЗ-излучения 5 – 50 Гц, время озвучивания рабочего раствора 5 – 30 мин, относительная мощность УЗ-излучения 50 – 75 Вт/л. 9 ил., 4 пр.

Способ получения ранозаживляющей композиции на основе коллоидного оксида цинка, модифицированного коллоидным серебром, отличающийся тем, что в процессе гомогенизации проводят дополнительную обработку реакционной смеси воздействием ультразвукового излучения, причем ультразвуковое излучение имеет следующие значения параметров:

Частота озвучивания рабочего раствора 20 – 30 кГц Частота модуляции УЗ-излучения 5 – 50 Гц Время озвучивания рабочего раствора 5 – 30 мин Относительная мощность УЗ-излучения 50 – 75 Вт/л