БИОРАЗЛАГАЕМАЯ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩАЯ ПЛЕНКА Российский патент 2023 года по МПК A61L15/28 A61L15/32 A61L15/38 

Изобретение относится к медицине, а именно к способу получения раневого покрытия и может быть использовано в лечении послеоперационных гнойных осложнений сахарного диабета и при обширных язвенных дефектах, обусловленных венозной недостаточностью.

В последние 20-25 лет активно разрабатывается сорбционное направление в лечении гнойных ран. Сорбенты имеют значительную удельную поверхность (десятки и сотни м²/г). В процессе сорбции компоненты гноя, токсичные метаболиты, микроорганизмы и токсины связываются при помощи физических или химических связей. В качестве сорбентов для лечения ран применяют материалы на основе природных и синтетических полимеров, органических и неорганических соединений различной химической природы и структуры.

Известно достаточно много образцов раневых покрытий, отличающихся по химическому составу. Из существующего в настоящее время широкого ассортимента полимерных раневых покрытий в наибольшей степени отвечают всем медико-биологическим требованиям биодеградируемые покрытия из полисахаридов, которые могут быть полезны как на ранних стадиях лечения ран, так и на более поздних. Общими свойствами биосовместимых материалов из полисахаридов, в том числе пектинов, является их гидрофильность, обусловливающая высокую адсорбирующую способность, хорошая адгезия к ране, отсутствие токсичности и раздражающего действия, а также гемостатические свойства. Отмечено их стимулирующее действие на процессы заживления ран и ожогов, что способствует более быстрому развитию грануляционной ткани, ускорению эпителизации. Присутствие на ране полисахаридных материалов благоприятно сказывается на репарационных процессах на всех стадиях лечения раны. Основной проблемой получения покрытий из природных полисахаридов является достижение хорошей механической прочности покрытия и устойчивости на ране. Разработка биодеградируемых полимерных покрытий с высокой сорбирующей способностью и различными сроками рассасывания является в настоящее время наиболее актуальным направлением в области создания эффективных биологических покрытий для лечения ран.

Покрытия выполненные только из биополимеров, например монокомпонентные из коллагена [Патент США №4578067, A61L 15/32; A61L 15/16; A61F 13/16; A61L 15/00] или многокомпонентные из смеси желатина и хитозана [Патент США №4572906, A61L 26/00; C08L 5/08; C08L 89/06; A61F 13/00; A61K 31/70; А61К 37/00; C09D 3/04], смеси коллагена, хитозана и гликозоаминогликанов [Патент WO 88/10123, МПК A61L 27/00; A61L 27/16; A61L 27/34; C08L 89/06; C12N 5/00; A61L 27/00; C08L 89/00; C12N 5/00; A61L 15/04], хорошо стимулируют регенерационные процессы, но обладают низкими физико-механическими свойствами: хрупкие в сухом и непрочные во влажном состоянии, быстро разрушаются под действием ферментов, находящихся в биологических жидкостях раны, что приводит к потере защитных функций [патент № РФ 2468129].

Перспективным направлением является использование протеиназ в виде проточного ферментативного некролиза, а также в виде ферментов, иммобилизованных на различных носителях. Применяемые сегодня фармакологические технологии позволяют выпускать относительно дешевые перевязочные средства с фиксированными на них протеолитическими ферментами. При правильно проводимой базисной терапии и рациональном использовании ферментов в послеоперационный период они сокращают сроки очищения раны, предотвращают хронизацию инфекционного процесса, позволяют избежать выполнения повторных хирургических обработок. Современная фармацевтическая индустрия позволяет синтезировать и промышленно производить большое количество ферментов и комбинированных препаратов, содержащих ферменты.

Трипсин представляет собой протеиназу, гидролизирующую пептидные связи, отличающиеся друг от друга по месту действия на полипептидную цепь белка. Так, абсорбционный центр трипсина эффективно взаимодействует с остатком лизина/аргинина. Результатом этого взаимодействия является гидролиз этой пептидной связи. Поскольку эти аминокислоты содержатся в большинстве белков в немалом количестве, трипсин способен гидролизовать большое количество белковых субстратов с образованием большого числа мелких пептидов. Данная протеиназа относятся к малоспецифическим протеиназам или к ферментам тотального протеолиза. Особенно высоким сродством данная протеиназа обладают к денатурированным белкам, образующимися в процессе воспаления, так как их пептидные связи становятся более доступны для гидролитического расщепления. В связи с этим трипсин широко применяется в местном лечении ран в хирургической практике (Г.Г. Максименя Клинико-фармакологическая характеристика препаратов для обработки ран).

Заслуживают внимания коллагеновые раневые покрытия с протеолитическими ферментами. К числу таких композиций относят покрытие Дигестол - коллагеновую губка, в состав которой входит фермент дигестаза - комплекс коллагенолитических трипсиноподобных протеаз. Лизируясь в раневом экссудате, губка Дигестол освобождает фермент в активном состоянии. Таким образом, некролитическая активность покрытия сочетается с противовоспалительным и стимулирующим регенерацию действием.

Способ получения раневого покрытия "Дигестол" заключается в смешении раствора коллагена с комплексом протеолитических ферментов, выделяемых из печени камчатского краба под названием "Дигестаза". Дигестаза обладает коллагенолитической активностью. Смесь растворов коллагена и дигестазы разливают по кюветам, замораживают и подвергают сублимационной сушке. Сухой продукт может подвергаться структурированию формальдегидом. Высокопористое покрытие - дигестол обладает коллагенолитической активностью и эффективен при лечении ран различной этиологии [Патент РФ №2127128].

Недостатки данного способа:

1. Грануляции недостаточно защищены.

2. Трудоемкость и затратность в изготовлении.

3. Замораживание и сушка существенно снижают эффективность действия биологически активных компонентов смеси. Поэтому положительный эффект лечения ран с использованием этого материала может обеспечен лишь на 30-40%.

В качестве ближайшего аналога (прототипа) следует выбрать покрытие для ран в виде монослойной пленки, включающее каучук, взятый в виде латекса, и полисахарид растительного происхождения (в том числе пектин), отличающееся тем, что оно дополнительно содержит по меньшей мере одно лекарственное вещество, предпочтительно предназначенное для лечения ран и выбранное из группы, включающей антимикробные вещества, анестетики, витамины, вещества, способствующие регенерации кожи, протеолитические вещества (трипсин) [Патент РФ №2193896].

Недостатки покрытия:

1. Грануляции недостаточно защищены.

2. Трудоемкость и затратность в изготовлении.

3. Латекс - синтетический каучук: биодеградируемость не выполняется; низкая эффективнось из-за отсутствия пор проницаемость невозможна или затруднена, что нарушает газообмен.

Цель - разработка высокотехнологичной биоразлагаемой ранозаживляющей пленки пролонгированного действия для лечения раневых поверхностей.

Техническая задача, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, состоит в разработке высокотехнологичной биоразлагаемой ранозаживляющей пленки пролонгированного действия, обеспечивающей снижение трудоемкости изготовления пленочных структур, пригодных для использования в качестве покрытия для ран. Также изобретение направлено на повышение атравматичности лечения ран. Апробация пленки в клинических условиях подтверждает эффективность в лечении раневых поверхностей (ранозаживление, прологированное действие).

Сущностью изобретения является биоразлагаемая ранозаживляющая пленка пролонгированного действия, содержащая пектиновый раствор и протеолитический фермент, отличающаяся тем, что готовится на основе смеси водных растворов 2%-ной коллагеновой дисперсии рыбного происхождения, 2…4% раствора низкоэтерифицированных пектинов и 0,1% раствора протеолитического фермента (трипсина или химотрипсина) при следующем соотношении компонентов, в частях:

раствор низкоэтерифицированных пектинов - 1;

коллаген - 1;

трипсин (химотрипсин) - 1.

Техническим результатом заявляемого изобретения является получение биоразлагаемой ранозаживляющей пленки пролонгированного действия для ускорения регенерации тканей, сокращения сроков лечения, что снижает материальные затраты на лечение пациентов после операций по поводу гнойных осложнений сахарного диабета и при обширных язвенных дефектах, обусловленных венозной недостаточностью.

Технический результат достигается тем, что в состав биоразлагаемой ранозаживляющей пленки пролонгированного действия для лечения раневых поверхностей включены низкоэтерифицированные пектины, полученные из вторичных растительных ресурсов - отходов основной переработки яблок (яблочные выжимки), сахарной свеклы (свекловичный жом); рыбная коллагеновая дисперсия, полученная профессором Антиповой Л.В., автором технологии (Воронежский государственный университет инженерных технологий); ферментный препарат протеолитического действия (трипсин/химотрипсин).

Преимуществом заявляемого способа является получение новой высокотехнологичной (простота в изготовлении) биоразлагаемой ранозаживляемой пленки пролонгированного действия для лечения раневых поверхностей, которая при накладывании на рану, способна обеспечить ее надежную изоляцию от окружающей среды за счет приклеивания, очищение раны за счет антибактериальных и антиоксидантных свойств пектинов; трипсин гидролизует нежизнеспособные ткани и высокомолекулярные белки раневого экссудата, что способствует очищению ран (за счет высокого сродства к денатурированным белкам, образующимся в процессе воспаления раны, расщепляет пептидные связи белков, они становятся более доступны для гидролитического расщепления); способствует ускоренному образованию грануляционной ткани за счет присутствия коллагена; пролонгированное действие обеспечивается иммобилизацией пектиновыми веществами (как носителями) коллагена и трипсина; ускорение регенерации тканей, сокращение сроков лечения, сокращения материальных затрат после операций по поводу гнойных осложнений сахарного диабета и при обширных язвенных дефектах обусловленных венозной недостаточностью.

Пектиновые вещества - природные биополимеры, полисахариды, обладают рядом технологических и функциональных свойств и действий, среди которых: антибактериальные, антиоксидантные, сорбционные (в том числе, комплексообразующие), пленкообразующие способности. Следует отметить немаловажную роль пектинов в заживлении ран, так как они обладают противовоспалительными, антисептическими, иммуностимулирующими, энтеросорбционными свойствами; репаративным действием, не являясь токсическим веществом и не вызывая аллергические реакции.

Коллагеновые дисперсии нашли широкое применение в медицине и косметологии. Коллаген - фибриллярный белок, составляющий основу соединительной ткани животных и обеспечивающий ее прочность. Он составляет структуру хрящей, сухожилий, связок, костей, зубов, кожи и кровеносных сосудов. Биологическая роль коллагена определяется его способностью образовывать упорядоченные надмолекулярные агрегаты фибриллы, которые выполняют главные опорно-механические функции в различных типах соединительной ткани.

Коллаген способствует ускоренному образованию грануляционной ткани, обладает бактериолитическим и бактериостатическим действием, поэтому актуально его использовать для лечения хронических незаживающих ран, обширных раневых поверхностей, глубоких ожогов. Следует отметить, что при использовании коллагена животного происхождения (коров, свиней) имеется риск заражения губчатой энцефалопатией (бешенством КРС). В последнее время интерес к рыбному коллагену нарастает в связи с ограничением использования ингредиентов, полученных из животного сырья млекопитающих, при производстве продукции, соответствующей этнокультурным принципам питания, что переносится и на лечение. В связи с этим широкое применение в заживлении раневых поверхностей получил коллаген рыбного происхождения, для производства которого используют рыбное коллагенсодержащее сырье.

Трипсин - ферментный препарат, полученный из поджелудочной железы крупного рогатого скота. Обладает выраженными противовоспалительными, противоотечными свойствами и способностью расщеплять омертвевшие участки тканей.

Пленку ранозаживляющую пролонгированного действия готовят следующим образом. Готовят 2-4% водный раствор низкоэтерифицированных пектинов и добавляют коллагеновую дисперсию (2%) рыбного происхождения, полученную по технологии профессора Антиповой Л.В. (Патент РФ 2501812 Способ комплексной переработки рыбного сырья для получения гиалуроновой кислоты и коллагена). Смесь растворов пектина и коллагена тщательно перемешивают до однородного состояния, оставляют при комнатной температуре на 30 мин. для набухания пектиновых веществ, а затем добавляют 0,1%-ный водный раствор ферментного препарата трипсина (химотрипсина) при следующем соотношении раствор пектина: коллагеновая дисперсия: раствор фермента 1:1:1. Полученный пленкообразующий раствор заливается в формы, высушивается при комнатной температуре в течение 36…48 ч, упаковывается и стерилизуется в УФ-поле в течение не менее 15 мин.

Клинический пример. В исследовании участвовали пациенты отделения гнойной хирургии ГБУЗ РА «Майкопская городская клиническая больница»: две женщины и один мужчина (средний возраст составил 69 лет), период болезни - послеоперационный период, физиологическое состояние - относительно удовлетворительное. Два человека - после оперативного лечения в объеме малых ампутаций (трансметатарсальные ампутации пальцев) и хирургической обработки с последующей аутодермопластикой, один человек - после этапных хирургических обработок язвенных дефектов голеней.

Проводились классические трансметатарсальные ампутации одного и более пальцев стоп с радикальной хирургической обработкой образовавшихся ран, так как имела место гнойная имбибиция (лат. imbibere - впитывать) - третья и последняя стадия образования трупных пятен на мертвой плоти) мягких тканей тыльных и подошвенных лоскутов, а также в единичном случае явления гнойного тендовагинита разгибателей пальцев, раны не ушивались из-за выраженности перифокального воспаления, если позволяли местные условия, то накладывались 1-2 наводящих шва на кожу над костными опилами. В случае трофических язв на фоне хронической венозной недостаточности также выполнялась радикальная хирургическая обработка с иссечением измененных тканей (небольшие участки некрозов в данном случае), гипергрануляций, краев кожи. После проведения оперативного приема раны обильно промывались антисептиками и, учитывая наличие перифокального воспаления, накладывались повязки с растворами антисептиков.

Через 24 часа в условиях перевязочного кабинета повязка удалялась, рана промывалась растворами антисептиков и наносился предоставленный материал - пленка на основе пектинов, коллагена и трипсина (химотрипсина). Первые 2-3 суток перевязки выполнялись ежедневно, далее, учитывая положительную динамику (купирование перифокального воспаления), через 1-3 суток, так как значительно уменьшалась экссудация из ран, повязки были с минимум следов экссудата, а при удалении повязок отмечалось капиллярное диффузное кровотечение и при съеме повязок после указанного промежутка времени отмечалось более легкое их отделение с наименьшей травматизацией раневой поверхности. Осуществление контроля проводилось по срокам появления грануляционной ткани, уменьшению раневых дефектов (после ампутаций) и появлению грануляций и элементов эпителизации (после обработки язвенных дефектов). Пациенты были выписаны с улучшением на 7-8 сутки со стойкой положительной динамикой в общем состоянии и локально: раны уменьшились в размерах, появилась грануляционная ткань, у пациента с трофическими язвами появились элементы краевой эпителизации.

Таким образом, при использовании предоставленного препарата отмечается более выраженное купирование перифокального воспаления и более ускоренное образование грануляционной ткани, элементов краевой эпителизации. При применении коллагеновой дисперсии рыбного происхождения более быстрый период появления грануляционной ткани и эпителизации позволил перевести в более ранние сроки пациентов под амбулаторное наблюдение по месту жительства. Осложнений не наблюдалось. Количество затрачиваемого материала меньше в сравнении с использованием водорастворимых мазей на основе полиэтиленгликоля.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в лечении послеоперационных гнойных осложнений сахарного диабета и при обширных язвенных дефектах, обусловленных венозной недостаточностью. Биоразлагаемая ранозаживляющая пленка пролонгированного действия изготовлена на основе смеси водных растворов 2%-ной коллагеновой дисперсии рыбного происхождения, 2-4% раствора низкоэтерифицированных пектинов и 0,05-0,1% раствора протеолитического фермента (трипсина или химотрипсина) при следующем соотношении компонентов, в частях: раствор низкоэтерифицированных пектинов - 1; коллагеновая дисперсия - 1; раствор трипсина или химотрипсина - 1. Изобретение обеспечивает ускорение регенерации тканей и сокращение сроков лечения. 1 табл.

Биоразлагаемая ранозаживляющая пленка пролонгированного действия, содержащая пектиновый раствор и протеолитический фермент, отличающаяся тем, что готовится на основе смеси водных растворов 2%-ной коллагеновой дисперсии рыбного происхождения, 2-4% раствора низкоэтерифицированных пектинов и 0,05-0,1% раствора протеолитического фермента (трипсина или химотрипсина) при следующем соотношении компонентов, в частях:

раствор низкоэтерифицированных пектинов - 1;

коллагеновая дисперсия - 1;

раствор трипсина или химотрипсина - 1.