Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США № 62/377154, поданной 19 августа 2016 г., полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль. Аспекты изобретения дополнительно относятся к препаратам и применениям офтальмологических фармацевтических композиций, содержащих пилокарпин или фармацевтически приемлемую соль, для коррекции пресбиопии и других глазных заболеваний у субъекта.

Уровень техники

Пресбиопия представляет собой нарушение зрения вблизи, которое возникает в результате постепенной потери аккомодации хрусталика, обычно после 40-45 лет. Это наиболее распространенное физиологическое изменение, происходящее в глазу взрослого человека, и оно, если не корригировать, может оказать значительное негативное влияние на качество жизни и работоспособность, (Frick et al., 2015, Ophthalmology 122(8): 1706-1710; Goertzetal.,2014, ActaOphthalmologica 92(6): 497-500; Pateletal.,2007, Community eye health/International Centre for Eye Health 20(63): 40-41). Основным симптомом указанного состояния является прогрессирующее ухудшение зрения при выполнении заданий на близком расстоянии (чтение, шитье, работа за компьютером и так далее). Это может происходить при отсутствии каких-либо визуальных симптомов, связанных со зрением на большое расстояние. Предполагается, что к 2020 году по всему миру 1,4 миллиарда человек будут поражены пресбиопией (Holden et al., 2008, Archives of Ophthalmology 126(12): 1731-1739).

Методы коррекции пресбиопии могут включать как системы линз с фиксированным, так и с переменным фокусным расстоянием (очки или контактные линзы с монофокальной, бифокальной или многофокальной конструкцией), а также хирургические процедуры, которые изменяют оптику роговицы, замену хрусталика на другое фиксированное оптическое средство или попытку, по крайней мере частично, восстановить активную аккомодацию (Charman, 2014, Ophthalmic & Physiological Optics: the Journal of the College of Optometrists 34(1): 8-29, Charman, 2014, Ophthalmic & Physiological Optics: the Journal of the College of Optometrists 34(4): 397-426; Gil-Cazorla et al., 2016, British Journal of Ophthalmology 100(1): 62-70). Однако системы с корригирующими линзами могут быть громоздкими или не обеспечивать адекватное лечение, при этом хирургические методы могут быть инвазивными и сопряжены с определенными рисками. Например, после хирургического вмешательства пациент может иметь проблемы с ночным зрением. В настоящее время отсутствуют клинически эффективные фармацевтические препараты для лечения симптомов пресбиопии.

Соответственно, для устранения явных неудобств для пациентов, которые вынуждены носить корригирующие линзы или подвергаться нежелательным операциям, сопряженным с определенными рисками, остается потребность в новых способах уменьшения симптомов или коррекции пресбиопии.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также относится к препаратам (например, наборам или имплантатам), содержащим офтальмологические фармацевтические композиции, содержащие пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль. Аспекты изобретения дополнительно обеспечивают способы, применяемые для коррекции пресбиопии и других глазных состояний у субъекта.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения кратко изложены в следующих параграфах. Этот перечень является только иллюстративным и не является исчерпывающим для всех вариантов осуществления, представленных в настоящем изобретении.

Вариант осуществления 1. Офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации от 0,01% (масса/масса или масса/объем) до 0,4% (масса/масса или масса/объем).

Вариант осуществления 2. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 1, в которой соль пилокарпина представляет собой гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина.

Вариант осуществления 3. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 1, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит диклофенак или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,001% (масса/масса или масса/объем) - 0,090% (масса/масса или масса/объем), или кеторолак или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,60% (масса/масса или масса/объем).

Вариант осуществления 4. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 3, в которой соль диклофенака представляет собой диклофенак натрия, или в которой соль кеторолака представляет собой кеторолака трометамин.

Вариант осуществления 5. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 1, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит смазывающее вещество.

Вариант осуществления 6. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 5, в которой смазывающим веществом является гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, целлюлоза или ее производное, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, декстран, желатин, полиол, глицерин, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полисорбат, пропиленгликоль, поливиниловый спирт, повидон или их смеси.

Вариант осуществления 7. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 6, в которой смазывающим веществом является гиалуронат натрия или гидроксипропилметилцеллюлоза или их смеси.

Вариант осуществления 8. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 7, в которой гиалуронат натрия присутствует в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,9% (масса/масса или масса/объем), и/или где гидроксипропилметилцеллюлоза присутствует в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 2,0% (масса/масса или масса/объем).

Вариант осуществления 9. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 1, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:

(1) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), диклофенак натрия в концентрации 0,001% (масса/масса или масса/объем) - 0,090% (масса/масса или масса/объем) и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,9% (масса/масса или масса/объем);

(2) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), диклофенак натрия в концентрации 0,001% (масса/масса или масса/объем) - 0,090% (масса/масса или масса/объем) и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 2,0% (масса/масса или масса/объем);

(3) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), кеторолака трометамин в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,60% (масса/масса или масса/объем) и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,9% (масса/масса или масса/объем);

(4) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), кеторолака трометамин в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,60% (масса/масса или масса/объем) и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 2,0% (масса/масса или масса/объем); или

(5) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), диклофенак натрия в концентрации 0,001% (масса/масса или масса/объем) - 0,090% (масса/масса или масса/объем), гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,9% (масса/масса или масса/объем) и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 2,0% (масса/масса или масса/объем).

Вариант осуществления 10. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 1, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция выбрана из композиций 1-32, и при этом каждая из композиций 1-32 содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина, диклофенак натрия и гиалуронат натрия, как представлено ниже:

Композиция гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина
(масса/масса или масса/объем) диклофенак натрия
(масса/масса или масса/объем) гиалуронат натрия
(масса/масса или масса/объем) 1 0,1% 0% 0% 2 0,1% 0,001% 0% 3 0,1% 0,006% 0% 4 0,1% 0,090% 0% 5 0,1% 0% 0,01% 6 0,1% 0% 0,1% 7 0,1% 0% 0,9% 8 0,1% 0,001% 0,01% 9 0,1% 0,001% 0,1% 10 0,1% 0,001% 0,9% 11 0,1% 0,006% 0,01% 12 0,1% 0,006% 0,1% 13 0,1% 0,006% 0,9% 14 0,1% 0,090% 0,01% 15 0,1% 0,090% 0,1% 16 0,1% 0,090% 0,9% 17 0,2% 0% 0% 18 0,2% 0,001% 0% 19 0,2% 0,006% 0% 20 0,2% 0,090% 0% 21 0,2% 0% 0,01% 22 0,2% 0% 0,1% 23 0,2% 0% 0,9% 24 0,2% 0,001% 0,01% 25 0,2% 0,001% 0,1% 26 0,2% 0,001% 0,9% 27 0,2% 0,006% 0,01% 28 0,2% 0,006% 0,1% 29 0,2% 0,006% 0,9% 30 0,2% 0,090% 0,01% 31 0,2% 0,090% 0,1% 32 0,2% 0,090% 0,9%

Вариант осуществления 11. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 1, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция выбрана из композиций 33-64, и при этом каждая из композиций 33-64 содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина, диклофенак натрия и гидроксипропилметилцеллюлозу, как представлено ниже:

Композиция гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина
(масса/масса или масса/объем) диклофенак натрия
(масса/масса или масса/объем) гидроксипропилметилцеллюлоза
(масса/масса или масса/объем) 33 0,1% 0% 0% 34 0,1% 0,001% 0% 35 0,1% 0,006% 0% 36 0,1% 0,090% 0% 37 0,1% 0% 0,1% 38 0,1% 0% 0,8% 39 0,1% 0% 1,2% 40 0,1% 0,001% 0,1% 41 0,1% 0,001% 0,8% 42 0,1% 0,001% 1,2% 43 0,1% 0,006% 0,1% 44 0,1% 0,006% 0,8% 45 0,1% 0,006% 1,2% 46 0,1% 0,090% 0,1% 47 0,1% 0,090% 0,8% 48 0,1% 0,090% 1,2% 49 0,2% 0% 0% 50 0,2% 0,001% 0% 51 0,2% 0,006% 0% 52 0,2% 0,090% 0% 53 0,2% 0% 0,1% 54 0,2% 0% 0,8% 55 0,2% 0% 1,2% 56 0,2% 0,001% 0,1% 57 0,2% 0,001% 0,8% 58 0,2% 0,001% 1,2% 59 0,2% 0,006% 0,1% 60 0,2% 0,006% 0,8% 61 0,2% 0,006% 1,2% 62 0,2% 0,090% 0,1% 63 0,2% 0,090% 0,8% 64 0,2% 0,090% 1,2%

Вариант осуществления 12. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 1, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция выбрана из композиций 65-96, и при этом каждая из композиций 65-96 содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина, кеторолака трометамин и гиалуронат натрия, как представлено ниже:

Композиция гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина (масса/масса или масса/объем) кеторолака трометамин (масса/масса или масса/объем) гиалуронат натрия (масса/масса или масса/объем) 65 0,1% 0% 0% 66 0,1% 0,01% 0% 67 0,1% 0,30% 0% 68 0,1% 0,50% 0% 69 0,1% 0% 0,01% 70 0,1% 0% 0,1% 71 0,1% 0% 0,9% 72 0,1% 0,01% 0,01% 73 0,1% 0,01% 0,1% 74 0,1% 0,01% 0,9% 75 0,1% 0,30% 0,01% 76 0,1% 0,30% 0,1% 77 0,1% 0,30% 0,9% 78 0,1% 0,50% 0,01% 79 0,1% 0,50% 0,1% 80 0,1% 0,50% 0,9% 81 0,2% 0% 0% 82 0,2% 0,01% 0% 83 0,2% 0,30% 0% 84 0,2% 0,50% 0% 85 0,2% 0% 0,01% 86 0,2% 0% 0,1% 87 0,2% 0% 0,9% 88 0,2% 0,01% 0,01% 89 0,2% 0,01% 0,1% 90 0,2% 0,01% 0,9% 91 0,2% 0,30% 0,01% 92 0,2% 0,30% 0,1% 93 0,2% 0,30% 0,9% 94 0,2% 0,50% 0,01% 95 0,2% 0,50% 0,1% 96 0,2% 0,50% 0,9%

Вариант осуществления 13. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 1, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция выбрана из композиций 97-128, и при этом каждая из композиций 97-128 содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина, кеторолака трометамин и гидроксипропилметилцеллюлозу, как представлено ниже:

Композиция гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина (масса/масса или масса/объем) кеторолака трометамин (масса/масса или масса/объем) Гидроксипропилметилцеллюлоза (масса/масса или масса/объем) 97 0,1% 0% 0% 98 0,1% 0,01% 0% 99 0,1% 0,30% 0% 100 0,1% 0,50% 0% 101 0,1% 0% 0,1% 102 0,1% 0% 0,8% 103 0,1% 0% 1,2% 104 0,1% 0,01% 0,1% 105 0,1% 0,01% 0,8% 106 0,1% 0,01% 1,2% 107 0,1% 0,30% 0,1% 108 0,1% 0,30% 0,8% 109 0,1% 0,30% 1,2% 110 0,1% 0,50% 0,1% 111 0,1% 0,50% 0,8% 112 0,1% 0,50% 1,2% 113 0,2% 0% 0% 114 0,2% 0,01% 0% 115 0,2% 0,30% 0% 116 0,2% 0,50% 0% 117 0,2% 0% 0,1% 118 0,2% 0% 0,8% 119 0,2% 0% 1,2% 120 0,2% 0,01% 0,1% 121 0,2% 0,01% 0,8% 122 0,2% 0,01% 1,2% 123 0,2% 0,30% 0,1% 124 0,2% 0,30% 0,8% 125 0,2% 0,30% 1,2% 126 0,2% 0,50% 0,1% 127 0,2% 0,50% 0,8% 128 0,2% 0,50% 1,2%

Вариант осуществления 14. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 1, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция представляет собой композицию с замедленным высвобождением.

Вариант осуществления 15. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 1, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция находится в форме суспензии, геля, мази, раствора для инъекций, спрея или глазных капель.

Вариант осуществления 16. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 1, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция пригодна для имплантатации в или на глаз субъекта, или ткань, окружающую глаз субъекта.

Вариант осуществления 17. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 16, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция пригодна для имплантатации в субконъюнктивальное пространство, слезно-носовой проток или стекловидное тело субъекта.

Вариант осуществления 18. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 1, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция пригодна для местной доставки в глаз или в ткань, окружающую глаз, субъекта.

Вариант осуществления 19. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 1, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый разбавитель, консервант и/или растворитель.

Вариант осуществления 20. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 1, дополнительно содержащая вещество, придающее изотоничность, смачивающий агент, буфер, стабилизатор, pH-агент, солюбилизатор, загуститель и/или диспергирующий агент.

Вариант осуществления 21. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 1, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция эффективна для коррекции пресбиопии в течение периода до 24 часов.

Вариант осуществления 22. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 1, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция корригирует пресбиопию, не оказывая вредного влияния на ночное зрение.

Вариант осуществления 23. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 1, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция корригирует пресбиопию без неблагоприятного уменьшения поля зрения.

Вариант осуществления 24. Способ коррекции пресбиопии у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем) и фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 25. Способ варианта осуществления 24, при этом соль пилокарпина представляет собой гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина.

Вариант осуществления 26. Способ варианта осуществления 24, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит диклофенак или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,001% (масса/масса или масса/объем) - 0,090% (масса/масса или масса/объем), или кеторолак или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,60% (масса/масса или масса/объем).

Вариант осуществления 27. Способ варианта осуществления 26, при котором соль диклофенака представляет собой диклофенак натрия или при котором соль кеторолака представляет собой кеторолака трометамин.

Вариант осуществления 28. Способ варианта осуществления 24, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит смазывающее вещество.

Вариант осуществления 29. Способ варианта осуществления 28, при котором смазывающим веществом является гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, целлюлоза или ее производное, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, декстран, желатин, полиол, глицерин, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полисорбат, пропиленгликоль, поливиниловый спирт, повидон или их смеси.

Вариант осуществления 30. Способ варианта осуществления 29, при котором смазывающим веществом является гиалуронат натрия или гидроксипропилметилцеллюлоза или их смеси.

Вариант осуществления 31. Способ варианта осуществления 30, при котором гиалуронат натрия присутствует в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,9% (масса/масса или масса/объем) и/или при котором гидроксипропилметилцеллюлоза присутствует в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 2,0% (масса/масса или масса/объем).

Вариант осуществления 32. Способ варианта осуществления 24, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:

(1) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), диклофенак натрия в концентрации 0,001% (масса/масса или масса/объем) - 0,090% (масса/масса или масса/объем), и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,9% (масса/масса или масса/объем);

(2) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), диклофенак натрия в концентрации 0,001% (масса/масса или масса/объем) - 0,090% (масса/масса или масса/объем) и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 2,0% (масса/масса или масса/объем);

(3) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), кеторолака трометамин в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,60% (масса/масса или масса/объем), и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,9% (масса/масса или масса/объем);

(4) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), кеторолака трометамин в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,60% (масса/масса или масса/объем) и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 2,0% (масса/масса или масса/объем); или

(5) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), диклофенак натрия в концентрации 0,001% (масса/масса или масса/объем) - 0,090% (масса/масса или масса/объем), гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,9% (масса/масса или масса/объем) и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 2,0% (масса/масса или масса/объем).

Вариант осуществления 33. Способ варианта осуществления 24, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция выбрана из композиций 1-32, и при котором каждая из композиций 1-32 содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина, диклофенак натрия и гиалуронат натрия, как представлено ниже:

Композиция гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина (масса/масса или масса/объем) диклофенак натрия (масса/масса или масса/объем) гиалуронат натрия (масса/масса или масса/объем) 1 0,1% 0% 0% 2 0,1% 0,001% 0% 3 0,1% 0,006% 0% 4 0,1% 0,090% 0% 5 0,1% 0% 0,01% 6 0,1% 0% 0,1% 7 0,1% 0% 0,9% 8 0,1% 0,001% 0,01% 9 0,1% 0,001% 0,1% 10 0,1% 0,001% 0,9% 11 0,1% 0,006% 0,01% 12 0,1% 0,006% 0,1% 13 0,1% 0,006% 0,9% 14 0,1% 0,090% 0,01% 15 0,1% 0,090% 0,1% 16 0,1% 0,090% 0,9% 17 0,2% 0% 0% 18 0,2% 0,001% 0% 19 0,2% 0,006% 0% 20 0,2% 0,090% 0% 21 0,2% 0% 0,01% 22 0,2% 0% 0,1% 23 0,2% 0% 0,9% 24 0,2% 0,001% 0,01% 25 0,2% 0,001% 0,1% 26 0,2% 0,001% 0,9% 27 0,2% 0,006% 0,01% 28 0,2% 0,006% 0,1% 29 0,2% 0,006% 0,9% 30 0,2% 0,090% 0,01% 31 0,2% 0,090% 0,1% 32 0,2% 0,090% 0,9%

Вариант осуществления 34. Способ варианта осуществления 24, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция выбрана из композиций 33-64, и при котором каждая из композиций 33-64 содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина, диклофенак натрия и гидроксипропилметилцеллюлоза, как представлено ниже:

Композиция гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина (масса/масса или масса/объем) диклофенак натрия (масса/масса или масса/объем) Гидроксипропилметилцеллюлоза (масса/масса или масса/объем) 33 0,1% 0% 0% 34 0,1% 0,001% 0% 35 0,1% 0,006% 0% 36 0,1% 0,090% 0% 37 0,1% 0% 0,1% 38 0,1% 0% 0,8% 39 0,1% 0% 1,2% 40 0,1% 0,001% 0,1% 41 0,1% 0,001% 0,8% 42 0,1% 0,001% 1,2% 43 0,1% 0,006% 0,1% 44 0,1% 0,006% 0,8% 45 0,1% 0,006% 1,2% 46 0,1% 0,090% 0,1% 47 0,1% 0,090% 0,8% 48 0,1% 0,090% 1,2% 49 0,2% 0% 0% 50 0,2% 0,001% 0% 51 0,2% 0,006% 0% 52 0,2% 0,090% 0% 53 0,2% 0% 0,1% 54 0,2% 0% 0,8% 55 0,2% 0% 1,2% 56 0,2% 0,001% 0,1% 57 0,2% 0,001% 0,8% 58 0,2% 0,001% 1,2% 59 0,2% 0,006% 0,1% 60 0,2% 0,006% 0,8% 61 0,2% 0,006% 1,2% 62 0,2% 0,090% 0,1% 63 0,2% 0,090% 0,8% 64 0,2% 0,090% 1,2%

Вариант осуществления 35. Способ варианта осуществления 24, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция выбрана из композиций 65-96, и при котором каждая из композиций 65-96 содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина, кеторолака трометамин и гиалуронат натрия, как представлено ниже:

Композиция гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина (масса/масса или масса/объем) кеторолака трометамин (масса/масса или масса/объем) гиалуронат натрия (масса/масса или масса/объем) 65 0,1% 0% 0% 66 0,1% 0,01% 0% 67 0,1% 0,30% 0% 68 0,1% 0,50% 0% 69 0,1% 0% 0,01% 70 0,1% 0% 0,1% 71 0,1% 0% 0,9% 72 0,1% 0,01% 0,01% 73 0,1% 0,01% 0,1% 74 0,1% 0,01% 0,9% 75 0,1% 0,30% 0,01% 76 0,1% 0,30% 0,1% 77 0,1% 0,30% 0,9% 78 0,1% 0,50% 0,01% 79 0,1% 0,50% 0,1% 80 0,1% 0,50% 0,9% 81 0,2% 0% 0% 82 0,2% 0,01% 0% 83 0,2% 0,30% 0% 84 0,2% 0,50% 0% 85 0,2% 0% 0,01% 86 0,2% 0% 0,1% 87 0,2% 0% 0,9% 88 0,2% 0,01% 0,01% 89 0,2% 0,01% 0,1% 90 0,2% 0,01% 0,9% 91 0,2% 0,30% 0,01% 92 0,2% 0,30% 0,1% 93 0,2% 0,30% 0,9% 94 0,2% 0,50% 0,01% 95 0,2% 0,50% 0,1% 96 0,2% 0,50% 0,9%

Вариант осуществления 36. Способ варианта осуществления 24, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция выбрана из композиций 97-128, и при котором каждая из композиций 97-128 содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина, кеторолака трометамин и гидроксипропилметилцеллюлозу, как представлено ниже:

Композиция гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина (масса/масса или масса/объем) кеторолака трометамин (масса/масса или масса/объем) Гидроксипропилметилцеллюлоза (масса/масса или масса/объем) 97 0,1% 0% 0% 98 0,1% 0,01% 0% 99 0,1% 0,30% 0% 100 0,1% 0,50% 0% 101 0,1% 0% 0,1% 102 0,1% 0% 0,8% 103 0,1% 0% 1,2% 104 0,1% 0,01% 0,1% 105 0,1% 0,01% 0,8% 106 0,1% 0,01% 1,2% 107 0,1% 0,30% 0,1% 108 0,1% 0,30% 0,8% 109 0,1% 0,30% 1,2% 110 0,1% 0,50% 0,1% 111 0,1% 0,50% 0,8% 112 0,1% 0,50% 1,2% 113 0,2% 0% 0% 114 0,2% 0,01% 0% 115 0,2% 0,30% 0% 116 0,2% 0,50% 0% 117 0,2% 0% 0,1% 118 0,2% 0% 0,8% 119 0,2% 0% 1,2% 120 0,2% 0,01% 0,1% 121 0,2% 0,01% 0,8% 122 0,2% 0,01% 1,2% 123 0,2% 0,30% 0,1% 124 0,2% 0,30% 0,8% 125 0,2% 0,30% 1,2% 126 0,2% 0,50% 0,1% 127 0,2% 0,50% 0,8% 128 0,2% 0,50% 1,2%

Вариант осуществления 37. Способ варианта осуществления 24, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция представляет собой композицию с замедленным высвобождением.

Вариант осуществления 38. Способ варианта осуществления 24, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция находится в форме суспензии, геля, мази, раствора для инъекций, спрея или глазных капель.

Вариант осуществления 39. Способ варианта осуществления 24, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция пригодна для имплантатации в или на глаз субъекта, или ткань, окружающую глаз субъекта.

Вариант осуществления 40. Способ варианта осуществления 39, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция пригодна для имплантатации в субконъюнктивальное пространство, слезно-носовой проток или стекловидное тело субъекта.

Вариант осуществления 41. Способ варианта осуществления 24, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция пригодна для местной доставки в глаз или в ткань, окружающую глаз, субъекта.

Вариант осуществления 42. Способ варианта осуществления 24, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый разбавитель, консервант и/или растворитель.

Вариант осуществления 43. Способ варианта осуществления 24, дополнительно содержащий вещество, придающее изотоничность, смачивающий агент, буфер, стабилизатор, pH-агент, солюбилизатор, загуститель и/или диспергирующий агент.

Вариант осуществления 44. Способ варианта осуществления 24, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция эффективна для коррекции пресбиопии в течение периода до 24 часов.

Вариант осуществления 45. Способ варианта осуществления 24, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция корригирует пресбиопию, не оказывая вредного влияния на ночное зрение.

Вариант осуществления 46. Способ варианта осуществления 24, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция корригирует пресбиопию без неблагоприятного уменьшения поля зрения.

Вариант осуществления 47. Способ варианта осуществления 24, при котором субъект:

а) является носителем очков, который не может или не будет использовать прогрессивные или бифокальные линзы;

b) перенес операцию по удалению катаракты;

c) у которого развивается пресбиопия после процедуры на роговице;

d) имеет монофокальные или мультифокальные интраокулярные линзы;

e) использует контактные линзы и не толерантен к моновизуальным контактным линзам;

f) использует контактные линзы и не толерантен к многофокусным контактным линзам;

g) страдает аберрацией более высшего порядка после операции на роговице;

h) страдает от гиперопии или тропии;

i) не толерантен к изменениям в назначении очков;

j) претерпевает быстрые изменения в назначении очков;

k) подвергается риску падения при использовании прогрессивных или бифокальных линз; и/или

l) страдает от аберрации высшего порядка ночью или в условиях слабого освещения.

Вариант осуществления 48. Способ варианта осуществления 24, при котором введение является местным или хирургическим вмешательством.

Вариант осуществления 49. Способ варианта осуществления 48, при котором хирургическое вмешательство включает стадию введения офтальмологической фармацевтической композиции в или на глаз субъекта, или ткань, окружающую глаз субъекта.

Вариант осуществления 50. Способ варианта осуществления 49, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция вводится в субконъюнктивальное пространство, слезно-носовой проток или стекловидное тело субъекта.

Вариант осуществления 51. Способ уменьшения размера зрачка у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем) и фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 52. Способ индуцирования миоза у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем) и фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 53. Способ увеличения глубины резкости глаза субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем) и фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 54. Способ уменьшения величины аберраций высшего порядка в глазу субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем) и фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 55. Способ улучшения некорригированной остроты зрения вблизи и вдаль у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем) и фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 56. Имплантат, содержащий офтальмологическую фармацевтическую композицию, содержащую пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем) и фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 57. Набор, содержащий офтальмологическую фармацевтическую композицию, содержащую пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем) и фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 58. Способ коррекции пресбиопии у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, которая уменьшает размер зрачка у субъекта, причем офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем) и фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 59. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 24-55, 58, 68 и 70, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция вводится до двух раз за применение, до трех применений в день.

Вариант осуществления 60. Офтальмологическая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23, 67 и 69 для применения в способе коррекции пресбиопии у субъекта, включающем введение офтальмологической фармацевтической композиции в глаз субъекта местно или посредством хирургического вмешательства.

Вариант осуществления 61. Офтальмологическая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23, 67 и 69 для применения в способе уменьшения размера зрачка у субъекта, включающем введение офтальмологической фармацевтической композиции в глаз субъекта местно или посредством хирургического вмешательства.

Вариант осуществления 62. Офтальмологическая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23, 67 и 69 для применения в способе индуцирования миоза у субъекта, включающем введение офтальмологической фармацевтической композиции в глаз субъекта местно или посредством хирургического вмешательства.

Вариант осуществления 63. Офтальмологическая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23, 67 и 69 для применения в способе увеличения глубины резкости в глазу субъекта, включающем введение офтальмологической фармацевтической композиции в глаз субъекта местно или посредством хирургического вмешательства.

Вариант осуществления 64. Офтальмологическая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23, 67 и 69 для применения в способе уменьшения величины аберрации высшего порядка в глазу субъекта, включающем введение офтальмологической фармацевтической композиции в глаз субъекта местно или посредством хирургического вмешательства.

Вариант осуществления 65. Офтальмологическая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23, 67 и 69 для применения в способе улучшения некорригированной остроты зрения вблизи и вдаль у субъекта, включающем введение офтальмологической фармацевтической композиции в глаз субъекта местно или посредством хирургического вмешательства.

Вариант осуществления 66. Офтальмологическая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23, 67 и 69 для применения в способе лечения организма человека или животного.

Вариант осуществления 67. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 1, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция корригирует пресбиопию без отрицательного снижения остроты зрения вдаль.

Вариант осуществления 68. Способ варианта осуществления 24, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция корригирует пресбиопию без неблагоприятного снижения остроты зрения вдаль.

Вариант осуществления 69. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 10, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция выбрана из любой из композиций 1-32, дополнительно содержащая гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем), 0,8% (масса/масса или масса/объем) или 1,2% (масса/масса или масса/объем).

Вариант осуществления 70. Способ варианта осуществления 33, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция выбрана из любой из композиций 1-32, дополнительно содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем), 0,8% (масса/масса или масса/объем) или 1,2% (масса/масса или масса/объем).

Вариант осуществления 71. Офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 2,0% (масса/масса или масса/объем) и фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 72. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 71, в которой соль пилокарпина представляет собой гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина.

Вариант осуществления 73. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 72, дополнительно содержащая гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,9% (масса/масса или масса/объем).

Вариант осуществления 74. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 73, дополнительно содержащая диклофенак или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,001% (масса/масса или масса/объем) - 0,090% (масса/масса или масса/объем), или кеторолак или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,60% (масса/масса или масса/объем).

Вариант осуществления 75. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 74, в которой соль диклофенака представляет собой диклофенак натрия, или в которой соль кеторолака представляет собой кеторолака трометамин.

Вариант осуществления 76. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 75, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:

(1) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 1,2% (масса/масса или масса/объем), гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,2% (масса/масса или масса/объем) и диклофенак натрия в концентрации 0,001% (масса/масса или масса/объем) - 0,012% (масса/масса или масса/объем); или

(2) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 1,2% (масса/масса или масса/объем), гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,2% (масса/масса или масса/объем) и кеторолака трометамин в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,50% (масса/масса или масса/объем).

Вариант осуществления 77. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 76, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:

(1) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,8% (масса/масса или масса/объем), гиалуронат натрия в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) и диклофенак натрия в концентрации 0,006% (масса/масса или масса/объем); или

(2) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,8% (масса/масса или масса/объем), гиалуронат натрия в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) и кеторолака трометамин в концентрации 0,50% (масса/масса или масса/объем).

Вариант осуществления 78. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 72, дополнительно содержащая:

(1) гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,9% (масса/масса или масса/объем) или диклофенак натрия в концентрации 0,001% (масса/масса или масса/объем) - 0,090% (масса/масса или масса/объем) или их смеси; или

(2) гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,9% (масса/масса или масса/объем) или кеторолака трометамин в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,60% (масса/масса или масса/объем) или их смеси.

Вариант осуществления 79. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 72, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:

(1) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 1,2% (масса/масса или масса/объем), и дополнительно содержит гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,2% (масса/масса или масса/объем) или диклофенак натрия в концентрации 0,001% (масса/масса или масса/объем) - 0,012% (масса/масса или масса/объем) или их смеси; или

(2) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 1,2% (масса/масса или масса/объем), и дополнительно содержит гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,2% (масса/масса или масса/объем) или кеторолака трометамин в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,50% (масса/масса или масса/объем) или их смеси.

Вариант осуществления 80. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 79, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:

(1) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,8% (масса/масса или масса/объем), и дополнительно содержит гиалуронат натрия в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) или диклофенак натрия в концентрации 0,006% (масса/масса или масса/объем) или их смеси; или

(2) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,8% (масса/масса или масса/объем), и дополнительно содержит гиалуронат натрия в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) или кеторолака трометамин в концентрации 0,50% (масса/масса или масса/объем) или их смеси.

Вариант осуществления 81. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 71, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый разбавитель, консервант и/или растворитель.

Вариант осуществления 82. Офтальмологическая фармацевтическая композиция варианта осуществления 71, дополнительно содержащая вещество, придающее изотоничность, смачивающий агент, буфер, стабилизатор, pH-агент, солюбилизатор, загуститель и/или диспергирующий агент.

Вариант осуществления 83. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.71, при этом офтальмологическая фармацевтическая композиция эффективна для коррекции пресбиопии в течение периода до 24 часов.

Вариант осуществления 84. Способ коррекции пресбиопии у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 2,0% (масса/масса или масса/объем) и фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 85. Способ варианта осуществления 84, при котором соль пилокарпина представляет собой гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина.

Вариант осуществления 86. Способ варианта осуществления 85, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,9% (масса/масса или масса/объем).

Вариант осуществления 87. Способ варианта осуществления 86, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит диклофенак или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,001% (масса/масса или масса/объем) - 0,090% (масса/масса или масса/объем) или кеторолак или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,60% (масса/масса или масса/объем).

Вариант осуществления 88. Способ варианта осуществления 87, при котором соль диклофенака представляет собой диклофенак натрия, или при котором соль кеторолака представляет собой кеторолака трометамин.

Вариант осуществления 89. Способ варианта осуществления 88, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:

(1) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 1,2% (масса/масса или масса/объем), гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,2% (масса/масса или масса/объем) и диклофенак натрия в концентрации 0,001% (масса/масса или масса/объем) - 0,012% (масса/масса или масса/объем); или

(2) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 1,2% (масса/масса или масса/объем), гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,2% (масса/масса или масса/объем) и кеторолака трометамин в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,50% (масса/масса или масса/объем).

Вариант осуществления 90. Способ варианта осуществления 89, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:

(1) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,8% (масса/масса или масса/объем), гиалуронат натрия в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) и диклофенак натрия в концентрации 0,006% (масса/масса или масса/объем); или

(2) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,8% (масса/масса или масса/объем), гиалуронат натрия в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) и кеторолака трометамин в концентрации 0,50% (масса/масса или масса/объем).

Вариант осуществления 91. Способ варианта осуществления 85, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит:

(1) гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,9% (масса/масса или масса/объем) или диклофенак натрия в концентрации 0,001% (масса/масса или масса/объем) - 0,090% (масса/масса или масса/объем) или их смеси; или

(2) гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,9% (масса/масса или масса/объем) или кеторолака трометамин в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,60% (масса/масса или масса/объем) или их смеси.

Вариант осуществления 92. Способ варианта осуществления 85, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:

(1) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 1,2% (масса/масса или масса/объем), и дополнительно содержит гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,2% (масса/масса или масса/объем) или диклофенак натрия в концентрации 0,001% (масса/масса или масса/объем) - 0,012% (масса/масса или масса/объем) или их смеси; или

(2) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 1,2% (масса/масса или масса/объем), и дополнительно содержит гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,2% (масса/масса или масса/объем) или кеторолака трометамин в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,50% (масса/масса или масса/объем) или их смеси.

Вариант осуществления 93. Способ варианта осуществления 92, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:

(1) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,8% (масса/масса или масса/объем), и дополнительно содержит гиалуронат натрия в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) или диклофенак натрия в концентрации 0,006% (масса/масса или масса/объем) или их смеси; или

(2) гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,8% (масса/масса или масса/объем), и дополнительно содержит гиалуронат натрия в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) или кеторолака трометамин в концентрации 0,50% (масса/масса или масса/объем) или их смеси.

Вариант осуществления 94. Способ варианта осуществления 85, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый разбавитель, консервант и/или растворитель.

Вариант осуществления 95. Способ варианта осуществления 85, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит an вещество, придающее изотоничность, смачивающий агент, буфер, стабилизатор, рН-агент, солюбилизатор, загуститель и/или диспергирующий агент.

Вариант осуществления 96. Способ варианта осуществления 85, при котором офтальмологическая фармацевтическая композиция эффективна для коррекции пресбиопии в течение периода до 24 часов.

Вариант осуществления 97. Способ варианта осуществления 85, при котором введение является местным или хирургическим вмешательством.

Вариант осуществления 98. Способ варианта осуществления 85, при котором субъект:

a) является носителем очков, который не может или не будет использовать прогрессивные или бифокальные линзы;

b) перенес операцию по удалению катаракты;

c) у которого развивается пресбиопия после процедуры на роговице;

d) имеет монофокальные или мультифокальные интраокулярные линзы;

e) использует контактные линзы и не толерантен к моновизуальным контактным линзам;

f) использует контактные линзы и не толерантен к многофокусным контактным линзам;

g) страдает аберрацией более высшего порядка после операции на роговице;

h) страдает от гиперопии или тропии;

i) не толерантен к изменениям в назначении очков;

j) претерпевает быстрые изменения в назначении очков;

k) подвергается риску падения при использовании прогрессивных или бифокальных линз; и/или

l) страдает от аберрации высшего порядка ночью или в условиях слабого освещения.

Вариант осуществления 99. Способ уменьшения размера зрачка у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 2,0% (масса/масса или масса/объем) и фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 100. Способ увеличения глубины резкости глаза субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 2,0% (масса/масса или масса/объем) и фармацевтически приемлемый носитель.

Описание чертежей

Специалистам в данной области техники будет понятно, что чертежи, представленные ниже, предназначены только для иллюстративных целей. Чертежи не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения каким-либо образом.

На фиг.1 показана взаимосвязь между изменением глубины резкости (ΔDoF) и изменением размера зрачка (Δзрачка) в группе с пресбиопией (закрашенный кружок) и в группе с артифакией (закрашенный кружок), члены которых смотрят на удаленные символы (6 м) после закапывания офтальмологической фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

На фиг.2 представлена взаимосвязь между изменением глубины резкости (ΔDoF) и изменением размера зрачка (Δзрачка) в группе с пресбиопией (закрашенный кружок), члены которой смотрят на близкорасположенные символы (40 см) после закапывания офтальмологической фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Подробное описание

Многочисленные модификации и другие варианты осуществления изобретения, представленные в настоящем документе, будут учитываться специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение, используя преимущества идей, представленных в вышеприведенных описаниях и связанных чертежах. Соответственно, следует понимать, что изобретение не должно быть ограничено конкретными описанными вариантами осуществления, и что модификации и другие варианты осуществления включены в объем прилагаемой формулы изобретения. Хотя в настоящем документе используются конкретные термины, они используются только в общем и описательном смысле, а не в целях ограничения.

Определения

Если специально не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же самые значения, которые обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Если не указано иное, методы, используемые или описанные в настоящем документе, являются стандартными методами, хорошо известными специалисту в данной области техники. В практике настоящего изобретения будут использовать обычные способы получения и применения офтальмологических фармацевтических препаратов, которые известны специалистам в данной области, если не указано иное. Вещества, способы и примеры являются только иллюстративными и не являются ограничивающими. Нижеследующее представлено в качестве иллюстрации и не предназначено для ограничения объема настоящего изобретения.

Для удобства, здесь собраны некоторые термины, используемые по всему объему настоящей заявки (включая описание, примеры и прилагаемую формулу изобретения).

Используемые в настоящем документе формы слов в единственном числе также включают формы множественного числа, если в контексте явно не указано иное. Кроме того, в тех случаях, когда в подробном описании и/или формуле изобретения используются термины ʺвключаяʺ, ʺвключаетʺ, ʺимеющийʺ, ʺимеетʺ, ʺсʺ или их варианты, такие термины обозначают включение в себя аналогично термину ʺсодержащийʺ.

Используемые в настоящем документе термин ʺвведениеʺ относится к размещению анофтальмической фармацевтической композиции у субъекта способом или путем, которые обеспечивают, по меньшей мере, частичную локализацию фармацевтической композиции на желаемом участке или участке ткани (например, на глазу субъекта или ткани, окружающие глаз). Например, композицию можно применять местно к глазу субъекта или ткани, окружающей глаз субъекта. Альтернативно, композицию можно вводить посредством хирургического вмешательства в или на глазу субъекта или ткани, окружающей глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения, офтальмологическая фармацевтическая композиция может быть введена любым подходящим способом, который обеспечивает эффективное лечение субъекта, то есть введение обеспечивает доставку к желаемому участку или ткани субъекта, где, по меньшей мере, часть пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли локализуется на желаемом участке или участке ткани. В некоторых вариантах осуществления изобретения, офтальмологическая фармацевтическая композиция может вводиться несколько раз в течение короткого периода времени, например, в течение нескольких секунд или минут. Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция может вводиться дважды в течение 2 секунд, 5 секунд, 10 секунд, 30 секунд, 1 минуты, 5 минут, 10 минут, 20 минут или 30 минут. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция может вводиться 3 раза в течение 2 секунд, 5 секунд, 10 секунд, 30 секунд, 1 минуты, 5 минут, 10 минут, 20 минут или 30 минут. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция может вводиться 4 раза в течение 2 секунд, 5 секунд, 10 секунд, 30 секунд, 1 минуты, 5 минут, 10 минут, 20 минут или 30 минут.

Термин ʺкомпозицияʺ относится к смеси, которая содержит терапевтически активный(ые) компонент(ы) и носитель или вспомогательное вещество, например, фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество, который является общепринятым в данной области техники и который подходит для введения субъекту с предполагаемыми терапевтическими целями. Терапевтически активный компонент может включать, например, пилокарпин или фармацевтически приемлемую соль по изобретению. В некоторых вариантах осуществления, композиция может быть в форме суспензии, геля, мази, раствора для инъекций, спрея или глазных капель (то есть композиций, которые подходят для введения в виде глазных капель). В некоторых вариантах осуществления, когда композиция находится в форме глазных капель, каждый раствор глазных капель может иметь объем от около 5 микролитров до около 10 микролитров, от около 10 микролитров до около 20 микролитров, от около 20 микролитров до около 50 микролитров, от около 50 микролитров до около 100 микролитров, от около 100 микролитров до около 250 микролитров или от около 250 микролитров до около 500 микролитров.

Термины ʺсодержатьʺ, ʺиметьʺ и ʺвключатьʺ являются неограничивающими глаголами-связками. Любые формы или времена одного или нескольких из этих глаголов, такие как ʺсодержитʺ, ʺсодержащийʺ, ʺимеетʺ, ʺимеющийʺ, ʺвключаетʺ и ʺвключающийʺ, также являются неограничивающими. Например, любой способ, который ʺсодержитʺ, ʺимеетʺ или ʺвключаетʺ одну или несколько стадий, не ограничивается наличием только этих одной или нескольких стадий и может также охватывать другие невключенные в перечень стадии. Аналогичным образом, любая композиция, которая ʺсодержитʺ, ʺимеетʺ или ʺвключаетʺ один или несколько признаков, не ограничивается наличием только одного или нескольких этих признаков и может охватывать другие невключенные в список признаки. Использование любого и всех примеров или иллюстративных формулировок (например, ʺтакой какʺ), предусмотренных в отношении определенных вариантов осуществления в настоящем документе, предназначено только для лучшего пояснения настоящего изобретения и не ограничивает объем настоящего изобретения, заявленного иным образом. Ни одна формулировка в настоящем описании не должна истолковываться как указывающая на любой незаявленный элемент, существенный для практики настоящего изобретения.

Термин ʺсостоящий по существу изʺ допускает присутствие дополнительных веществ или стадий, которые ʺне оказывают существенного влияния на основной(ые) и новый(ые) признак(и)ʺ заявленного изобретения.

Термин ʺсостоящий изʺ относится к композициям, способам и их соответствующим компонентам, как описано в данном документе, которые исключают любой элемент, неуказанный в этом описании варианта осуществления.

Используемые в настоящем документе термины ʺкорригироватьʺ, ʺкорригирующийʺ или ʺкоррекцияʺ относятся к уменьшению или ослаблению тяжести пресбиопии. Ослабление может быть полным, например, полное отсутствие пресбиопии. Ослабление также может быть частичным, таким, при котором степень пресбиопии меньше, чем степень, которая могла бы быть без воздействия способов и композиций по настоящему изобретению. Степень пресбиопии может быть определена любым способом, известным в области офтальмологического исследования.

Фраза ʺофтальмологически приемлемыйʺ используется в настоящем документе для обозначения таких соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые, в рамках здравого медицинского суждения, подходят для применения в контакте с глазом и окружающими тканями людей и животных без вызывания чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск. Агентства по лекарственным средствам (например, EMA, US-FDA) предоставляют руководство и утверждают фармацевтически приемлемые соединения, вещества, композиции и/или лекарственные формы. Примеры можно найти в Фармакопеях.

Фраза ʺофтальмологически приемлемый носительʺ используется в настоящем документе для обозначения фармацевтически приемлемого вещества, выбранного из растворителя, дисперсионной среды, разбавителя, дисперсии, суспензионной добавки, поверхностно-активного вещества, вещества, придающего изотоничность, загустителя или эмульгатора, консерванта, наночастицы типа ядро-оболочка, полимер, пептид, белок, клетка, гиалуронидаза и их смеси, которые совместимы с фармацевтическим применением. Использование таких сред и веществ, для фармацевтически активных веществ, хорошо известно в области офтальмологии. Композиции могут также содержать другие активные соединения, обеспечивающие вспомогательные, дополнительные или усиленные терапевтические функции.

Фраза ʺофтальмологическая фармацевтическая композицияʺ относится к фармацевтической композиции, которая используется для производства лекарственного средства, которое вводят в глаз млекопитающего.

Термин ʺфармацевтически приемлемая(ые) соль(и)ʺ относится к солям кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях, используемых в настоящих композициях. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Примерами фармацевтически приемлемых солей присоединения нетоксичных кислот являются соли аминогруппы, образованной неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота. Другие фармацевтически приемлемые соли включают сульфат, цитрат, малат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфат натрия. Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина. С другой стороны, некоторые соединения, включенные в настоящие композиции, которые являются кислыми по своей природе, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных или щелочноземельных металлов и, в частности, соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа. Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит диклофенак натрия. Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологических фармацевтических композиция содержит кеторолака трометамин.

Термин ʺстатистически значимыйʺ или ʺзначительноʺ относится к статистической значимости. Термин относится к статистическому свидетельству того, что cуществует разница. Это может быть определено, как вероятность принятия решения отклонить нулевую гипотезу, в случае, если нулевая гипотеза действительно верна. Решение часто принимается с использованием р-значения. Может быть использована любая другая мера существенной значимости, которая хорошо известна в данной области.

Термины ʺсубъектʺ и ʺиндивидуумʺ используются в настоящем документе взаимозаменяемо и относятся к животному, например человеку, для которого предусмотрено лечение посредством способов, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, субъектом является человек.

Используемый в настоящем документе термин ʺтерапевтически эффективное количествоʺ относится к количеству терапевтического агента (например, пилокарпина или фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, достаточному для уменьшения, по меньшей мере, одного или нескольких симптомов заболевания или расстройства, или для обеспечения желаемого эффекта. Например, это может быть количеством, которое временно улучшает или даже устраняет пресбиопию, так что зрение на малое расстояние обработанного глаза временно восстанавливается частично или полностью. Например, это может быть количество, которое вызывает значительное снижение дискомфорта или риска падений при использовании прогрессивных или бифокальных линз. Например, это может быть количество, которое уменьшает или полностью устраняет искажение и помутнение после офтальмологической операции.

Используемые в настоящем документе термины ʺлечитьʺ, ʺлечениеʺ или ʺобработкаʺ относятся к ослаблению интенсивности или устранению заболевания или расстройства, или, по меньшей мере, одного их явного симптома. В некоторых вариантах осуществления, ʺлечениеʺ или ʺобработкаʺ относится к ослаблению интенсивности или устранению, по меньшей мере, одного измеряемого физического параметра, необязательно ощутимого пациентом. Например, лечение может позволить пациенту зрительно сфокусироваться на объектах на близком расстоянии, включая объекты на расстоянии, близком к нормальному расстоянию для чтения. В некоторых вариантах осуществления, лечение эффективно для ослабления интенсивности или устранения пресбиопии в течение приблизительно 24 часов, 23 часов, 22 часов, 21 часа, 20 часов, 19 часов, 18 часов, 17 часов, 16 часов, 15 часов, 14 часов, 13 часов, 12 часов, 11 часов, 10 часов, 9 часов, 8 часов, 7 часов, 6 часов, 5 часов, 4 часов, 3 часов, 2 часов или 1 часа. В некоторых вариантах осуществления, лечение эффективно для ослабления интенсивности или устранения пресбиопии на срок до 24 часов. Степень пресбиопии может быть определена любым способом, известным в области офтальмологического обследования.

Например, в одном из вариантов осуществления лечение определяют по некорригированной остроте зрения вблизи и вдаль у субъекта, которая может быть определена с использованием стандартной приемлемой таблицы для определения остроты зрения, например, таблицы Снеллена для определения остроты зрения вдаль и таблиц Егера для определения остроты зрения вблизи или таблицы ETDRS (исследование раннего лечения диабетической ретинопатии). Все значения могут быть преобразованы в десятичную систему счисления с использованием переводной таблицы Хэллидея.

В другом варианте осуществления, лечение определяют путем клинической оценки глубины резкости, которую можно получить с использованием стандартной аберрометрии волнового фронта или в соответствии со следующими инструкциями:

Вдаль: Подбор очков вдаль с максимальной коррекцией с применением фороптора/пробной оправы. Субъект смотрит на символы 6/9 (0,6) в таблице Снеллена. Увеличивайте положительную оптическую силу до тех пор, пока субъект не сообщит о нерезкости изображения (+ дптр). Повторите процедуру, используя отрицательные линзы (-b дптр). Удалить отрицательный знак перед b. Глубина резкости вдаль=(a+b) дптр.

Вблизи: Подбор очков вдаль с максимальной коррекцией с добавлением +2,5 дптр с применением фороптора/пробной оправы. Субъект смотрит на изображение J2 с расстояния 40 см. Увеличивайте положительную оптическую силу до тех пор, пока субъект не сообщит о нерезкости изображения (+x дптр). Повторите процедуру, используя отрицательные линзы (-y дптр). Уберите отрицательный знак перед y. Глубина резкости вблизи=(x+y) дптр.

В еще одном варианте осуществления, лечение определяют по изменению размера зрачка, которое может быть оценено с помощью инфракрасной системы формирования изображений, используемой для проверки центровки в процессе авторефрактометрии. Инфракрасное изображение зрачка, преобразованное в видимый свет, усиленное и отображенное на экране прибора для визуального контроля, позволяет пользователю наблюдать зрачек и центрировать прибор в процессе нормальной работы. Вертикальные и горизонтальные диаметры зрачка могут быть измерены на экране с помощью линейки при наблюдении субъектом бесконечно удаленного объекта. Среднее двух измерений может регистрироваться и корректироваться с учетом поправки на увеличение (приблизительно от ×7 до ×8) для вертикальных и горизонтальных меридиан. Размер зрачка также можно измерить с помощью аберрометра и пипулометра.

В еще одном варианте осуществления, лечение определяют по внешнему виду зрачка, которое может включать осмотр зрачков на предмет одинакового размера (разница в 1 мм или менее может быть нормальной), правильной формы, реакции на свет, и прямой и согласованной аккомодации.

В еще одном варианте осуществления, лечение определяют по неинвазивным объективным оценкам аберрации высшего порядка глаза (3-его, 4-ого и 5-ого) (например, кома, сферическая аберрация и трефоил), которые могут проводиться с использованием стандартной аберрометрии волнового фронта.

Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретной методологией, протоколами, реагентами и так далее, описанными в настоящем документе, и которые, как таковые, могут изменяться. Используемая в настоящем документе терминология предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который определяется исключительно формулой изобретения.

Фармакологическое лечение пресбиопии

Пресбиопия, обычно, связана с возрастным ухудшением зрения. При пресбиопии обычно развивается сниженная способность фокусироваться на объектах на близких расстояниях из-за постепенной потери амплитуды аккомодации. При пресбиопии глаз теряет способность быстро и легко фокусироваться на объектах на близких расстояниях.

В качестве справки, когда молодой эмметроп фиксирует взгляд на ближнем объекте, в глазу происходят два основных изменения: аккомодация и миоз. Аккомодация представляет собой изменение преломляющей способности хрусталика глаза. Линза становится более круглой, благодаря чему увеличивается ее преломляющая способность. Миоз представляет собой уменьшение размера зрачка, при котором глубина резкости увеличивается, а аберрации высшего порядка уменьшаются.

На молекулярном уровне, как миоз, так и аккомодация происходят под влиянием парасимпатической нервной системы. Связывание парасимпатомиметических препаратов с мускариновыми рецепторами вызывает мышечное сокращение цилиарной мышцы и сфинктера зрачка и увеличивает силу рефракции глаза. Если эта стимуляция достаточно сильна, некоторое снижение способности хрусталика изменять форму и положение, что обычно происходит с возрастом, может быть устранено, пока эта стимуляция действует.

Пресбиопию корригировали с помощью очков, контактных линз или внутриглазных имплантатов, а также абляции роговицы или имплантации. Хирургические методы, которые были предложены для коррекции пресбиопии, не полностью восстанавливают естественную аккомодационную функцию глаза, которая была снижена либо в результате естественного старения, либо по другим причинам. Для восстановления естественной потери аккомодационной функции глаза, которая приводит к пресбиопии, было предложено фармакологическое лечение.

На сегодняшний день отсутствуют клинически эффективные фармацевтические препараты для лечения симптомов пресбиопии. Настоящее изобретение предусматривает простые, удобные и комфортные в использовании композиции и способы для пациентов, страдающих от симптомов пресбиопии.

Офтальмологические композиции по изобретению

В соответствии с настоящим изобретением, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество парасимпатомиметического лекарственного средства или его фармацевтически приемлемой соли.

Предполагается, что парасимпатомиметическое лекарственное средство включает любое холинергическое лекарственное средство, которое усиливает эффекты, опосредованные ацетилхолином, в центральной нервной системе, периферической нервной системе или в обоих этих нервных системах. Одним из примеров таких парасимпатомиметических препаратов является пилокарпин. Дополнительные примеры описаны в патенте США №8299079 и могут включать ацетилхолин, мускарин, никотин, суксаметоний, бетанехол, метахолин, фенилпропаноламин, амфетамин, эфедрин, карбахол, фентоламин и фенфлурамин. В некоторых вариантах осуществления, парасимпатомиметическим препаратом является пилокарпин или карбахол. В предпочтительных вариантах осуществления, парасимпатомиметическим лекарственным средством является пилокарпин.

Пилокарпин в форме гидрохлорида или нитрата является миотиком, который в течение нескольких десятилетий использовался в форме капель для лечения глаукомы. Длительное местное применение пилокарпина в определенных концентрациях было связано с несколькими нежелательными глазными и системными побочными эффектами, такими как пигментная дисперсия, сухость глаз, воспаление увеального тракта, задняя синехия, спазм цилиарной мышцы, помутнение зрения, миоз, спазм аккомодации, головная боль в области лба, подергивание век, коньюнктивальная инъекция, катаракта, киста радужной оболочки, отслоение сетчатки, тошнота, рвота, слюноотделение, слезотечение, потоотделение, отек легких и спазм бронхов. (Havener, 1970, WH Ocular Pharmacology 2^nd ed.CV Mosby & Co, USA, pp. 207-243; Zimmer and Wheeler, 1982, Ophthalmology 89:76-80; Nuzzi et al., 1998, IntOphthalmol 22:31-35; Pop et al., 2000, Oftalmologia 52:44-48; Diestelhorst, 2000, Graefes Arch ClinExpOphthalmol 238:433-439; Nordmann et al., 2000, Br J Ophthalmol 84:181-185). Эти побочные эффекты обычно связаны с постоянным приемом 1% пилокарпина или его более высокой концентрации, постоянно несколькими дозами в день. Кроме того, пилокарпин, воздействуя на зрачек, изменяет цвет и пигментацию радужной оболочки. (Barbee and Smith, 1957, Am J Ophthalmol 44:617-622; Harris and Galpin, 1971, Am J Ophthalmol 72:923-925; Smith et al., 1978, Brit J Ophthalmol 62:314-317).

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемую соль парасимпатомиметического лекарственного средства. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемую соль пилокарпина или карбахола. В предпочтительных вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина.

В некоторых вариантах осуществления офтальмологических фармацевтических композиций, пилокарпин или его фармацевтически приемлемая соль могут присутствовать в количестве от около 0,01% до около 0,4%, от около 0,01% до около 0,35%, от около 0,01% до около 0,3%, от около 0,01% до около 0,25%, от около 0,01% до около 0,2%, от около 0,01% до около 0,15%, от около 0,01% до около 0,1%, от около 0,01% до около 0,05%, от около 0,05% до около 0,4%, от около 0,05% до около 0,35%, от около 0,05% до около 0,3%, от около 0,05% до около 0,25%, от около 0,05% до около 0,2%, от около 0,05% до около 0,15%, от около 0,05% до около 0,1%, от около 0,1% до около 0,4%, от около 0,1% до около 0,35%, от около 0,1% до около 0,3%, от около 0,1% до около 0,25%,от около 0,1% до около 0,2%, от около 0,1% до около 0,15%, от около 0,15% до около 0,4%, от около 0,15% до около 0,35%, от около 0,15% до около 0,3%, от около 0,15% до около 0,25%, от около 0,15% до около 0,2%, от около 0,2% до около 0,4%, от около 0,2% до около 0,35%, от около 0,2% до около 0,3%, от около 0,2% до около 0,25%, от около 0,25% до около 0,4%, от около 0,25% до около 0,35%, от около 0,25% до около 0,3%, от около 0,3% до около 0,4%, от около 0,3% до около 0,35%, от около 0,35% до около 0,4% или при около 0,01%, около 0,05%, около 0,1%, около 0,15%, около 0,2%, около 0,25%, около 0,3%, около 0,35%, около 0,4%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция может дополнительно включать нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID) или его фармацевтически приемлемую соль. НПВП может уменьшить или устранить местное воспаление, которое может возникнуть в результате стимуляции, вызванной парасимпатомиметическим препаратом (например, пилокарпином).

НПВП хорошо известны в данной области. В некоторых вариантах осуществления, подходящим НПВП является диклофенак. Дополнительные примеры НПВП включают непафенак, мелоксикам, кеторолак, бромфенак, бендазак, флурбипрофен, супрофен, пранопрофен, оксифенбутазон, сурпрофен и индометацин. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит диклофенак. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит кеторолак. Альтернативно, офтальмологическая фармацевтическая композиция может не содержать НПВП.

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемую соль NSAID. Неограничивающие примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов и, в частности, соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа. Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит диклофенак натрия. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит кеторолака трометамин. Альтернативно, офтальмологическая фармацевтическая композиция может не содержать фармацевтически приемлемую соль NSAID.

В некоторых вариантах осуществления офтальмологических фармацевтических композиций, диклофенак или его фармацевтически приемлемая соль (например, диклофенак натрия) может присутствовать в количестве от около 0,001% до около 0,090%, от около 0,001% до около 0,080%, от около 0,001% до около 0,070%, от около 0,001% до около 0,060%, от около 0,001% до около 0,050%, от около 0,001% до около 0,040%, от около 0,001% до около 0,030%, от около 0,001% до около 0,020%, около 0,001% до около 0,012%, от около 0,001% до около 0,011%, от около 0,001% до около 0,010%, от около 0,001% до около 0,009%, от около 0,001% до около 0,008%, от около 0,001% до около 0,007%, от около 0,001% до около 0,006%, от около 0,001% до около 0,005%, от около 0,001% до около 0,003%, от около 0,003% до около 0,090%, от около 0,003% до около 0,080%, от около 0,003% до около 0,070%, от около 0,003% до около 0,060%, от около 0,003% до около 0,050%, от около 0,003% до около 0,040%, от около 0,003% до около 0,030%, от около 0,003% до около 0,020%, около 0,003% до около 0,012%, от около 0,003% до около 0,011%, от около 0,003% до около 0,010%, от около 0,003% до около 0,009%, от около 0,003% до около 0,008%, от около 0,003% до около 0,007%, от около 0,003% до около 0,006%, от около 0,003% до около 0,005%, от около 0,005% до около 0,090%, от около 0,005% до около 0,080%, от около 0,005% до около 0,070%, от около 0,005% до около 0,060%, от около 0,005% до около 0,050%, от около 0,005% до около 0,040%, от около 0,005% до около 0,030%, от около 0,005% до около 0,020%, около 0,005% до около 0,012%, от около 0,005% до около 0,011%, от около 0,005% до около 0,010%, от около 0,005% до около 0,009%, от около 0,005% до около 0,008%, от около 0,005% до около 0,007%, от около 0,005% до около 0,006%, от около 0,006% до около 0,090%, от около 0,006% до около 0,080%,от около 0,006% до около 0,070%,от около 0,006% до около 0,060%,от около 0,006% до около 0,050%,от около 0,006% до около 0,040%,от около 0,006% до около 0,030%,от около 0,006% до около 0,020%,около 0,006% до около 0,012%, от около 0,006% до около 0,011%, от около 0,006% до около 0,010%, от около 0,006% до около 0,009%, от около 0,006% до около 0,008%, от около 0,006% до около 0,007%, от около 0,007% до около 0,090%, от около 0,007% до около 0,080%, от около 0,007% до около 0,070%, от около 0,007% до около 0,060%, от около 0,007% до около 0,050%, от около 0,007% до около 0,040%, от около 0,007% до около 0,030%, от около 0,007% до около 0,020%, от около 0,007% до около 0,012%, от около 0,007% до около 0,011%, от около 0,007% до около 0,010%, от около 0,007% до около 0,009%, от около 0,007% до около 0,008%, от около 0,008% до около 0,090%, от около 0,008% до около 0,080%, от около 0,008% до около 0,070%, от около 0,008% до около 0,060%, от около 0,008% до около 0,050%, от около 0,008% до около 0,040%, от около 0,008% до около 0,030%, от около 0,008% до около 0,020%, от около 0,008% до около 0,012%, от около 0,008% до около 0,011%, от около 0,008% до около 0,010%, от около 0,008% до около 0,009%, от около 0,009% до около 0,090%, от около 0,009% до около 0,080%, от около 0,009% до около 0,070%, от около 0,009% до около 0,060%, от около 0,009% до около 0,050%, от около 0,009% до около 0,040%, от около 0,009% до около 0,030%, от около 0,009% до около 0,020%, от около 0,009% до около 0,012%, от около 0,009% до около 0,011%, от около 0,009 до около 0,010, от около 0,010% до около 0,090%, от около 0,010% до около 0,080%, от около 0,010% до около 0,070%, от около 0,010% до около 0,060%, от около 0,010% до около 0,050%, от около 0,010% до около 0,040%, от около 0,010% до около 0,030%, от около 0,010% до около 0,020%, от около 0,010 до около 0,012, от около 0,010 до около 0,011, от около 0,011% до около 0,090%, от около 0,011% до около 0,080%, от около 0,011% до около 0,070%, от около 0,011% до около 0,060%, от около 0,011% до около 0,050%, от около 0,011% до около 0,040%, от около 0,011% до около 0,030%, от около 0,011% до около 0,020%, от около 0,011 до около 0,012, от около 0,012% до около 0,090%, от около 0,012% до около 0,080%, от около 0,012% до около 0,070%, от около 0,012% до около 0,060%, от около 0,012% до около 0,050%, от около 0,012% до около 0,040%, от около 0,012% до около 0,030%, от около 0,012% до около 0,020%, от около 0,020% до около 0,090%, от около 0,020% до около 0,080%, от около 0,020% до около 0,070%, от около 0,020% до около 0,060%, от около 0,020% до около 0,050%, от около 0,020% до около 0,040%, от около 0,020% до около 0,030%, от около 0,030% до около 0,090%, от около 0,030% до около 0,080%, от около 0,030% до около 0,070%, от около 0,030% до около 0,060%, от около 0,030% до около 0,050%, от около 0,030% до около 0,040%, от около 0,040% до около 0,090%, от около 0,040% до около 0,080%, от около 0,040% до около 0,070%, от около 0,040% до около 0,060%, от около 0,040% до около 0,050%, от около 0,050% до около 0,090%, от около 0,050% до около 0,080%, от около 0,050% до около 0,070%, от около 0,050% до около 0,060%, от около 0,060% до около 0,090%, от около 0,060% до около 0,080%, от около 0,060% до около 0,070%, от около 0,070% до около 0,090%, от около 0,070% до около 0,080%, от около 0,080% до около 0,090% или при около 0,001%, около 0,003%, около 0,005%, около 0,006%, около 0,007%, около 0,008%, около 0,009%, около 0,010%, около 0,011%, около 0,012%, около 0,020%, около 0,030%, около 0,040%, около 0,050%, около 0,060%, около 0,070%, около 0,080%, около 0,090%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления офтальмологических фармацевтических композиций, кеторолак или его фармацевтически приемлемая соль (например, кеторолака трометамин) может присутствовать в количестве от около 0,01% до около 0,6%, от около 0,01% до около 0,5%, от около 0,01% до около 0,4%, от около 0,01% до около 0,3%, от около 0,01% до около 0,2%, от около 0,01% до около 0,1%, от около 0,01% до около 0,05%, от около 0,05% до около 0,6%, от около 0,05% до около 0,5%, от около 0,05% до около 0,4%, от около 0,05% до около 0,3%, от около 0,05% до около 0,2%, от около 0,05% до около 0,1%, от около 0,1% до около 0,6%, от около 0,1% до около 0,5%, от около 0,1% до около 0,4%, от около 0,1% до около 0,3%, от около 0,1% до около 0,2%, от около 0,2% до около 0,6%, от около 0,2% до около 0,5%, от около 0,2% до около 0,4%, от около 0,2% до около 0,3%, от около 0,3% до около 0,6%, от около 0,3% до около 0,5%, от около 0,3% до около 0,4%, от около 0,4% до около 0,6%, от около 0,4% до около 0,5%, от около 0,5% до около 0,6% или при около 0,01%, около 0,05%, около 0,1%, около 0,2%, около 0,3%, около 0,4%, около 0,5%, около 0,6%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция может дополнительно содержать смазывающий агент. Обычно смазывающий агент может облегчить введение субъекту офтальмологической фармацевтической композиции. Подходящие вещества могут быть независимо выбраны из гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, целлюлозы или ее производного, натрий карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, декстрана, желатина, полиола, глицерина, полиэтиленгликоля 300, полиэтиленгликоля 400, полисорбата, пропиленгликоля, поливинилового спирта, повидона или их смеси. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит гиалуронат натрия. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит гиалуронат натрия и гидроксипропилметилцеллюлозу. Альтернативно, офтальмологическая фармацевтическая композиция может не содержать смазывающий агент.

В некоторых вариантах осуществления офтальмологических фармацевтических композиций, смазывающий агент представляет собой гиалуронат натрия, который может присутствовать в количестве от около 0,01% до около 0,9%, от около 0,01% до около 0,8%, от около 0,01% до около 0,7%, от около 0,01% до около 0,6%, от около 0,01% до около 0,5%, от около 0,01% до около 0,4%, от около 0,01% до около 0,3%, от около 0,01% до около 0,2%, от около 0,01% до около 0,1%, от около 0,01% до около 0,05%, от около 0,05% до около 0,9%, от около 0,05% до около 0,8%, от около 0,05% до около 0,7%, от около 0,05% до около 0,6%, от около 0,05% до около 0,5%, от около 0,05% до около 0,4%, от около 0,05% до около 0,3%, от около 0,05% до около 0,2%, от около 0,05% до около 0,1%, от около 0,1% до около 0,9%, от около 0,1% до около 0,8%, от около 0,1% до около 0,7%, от около 0,1% до около 0,6%, от около 0,1% до около 0,5%, от около 0,1% до около 0,4%, от около 0,1% до около 0,3%, от около 0,1% до около 0,2%, от около 0,2% до около 0,9%, от около 0,2% до около 0,8%, от около 0,2% до около 0,7%, от около 0,2% до около 0,6%, от около 0,2% до около 0,5%, от около 0,2% до около 0,4%, от около 0,2% до около 0,3%, от около 0,3% до около 0,9%, от около 0,3% до около 0,8%, от около 0,3% до около 0,7%, от около 0,3% до около 0,6%, от около 0,3% до около 0,5%, от около 0,3% до около 0,4%, от около 0,4% до около 0,9%, от около 0,4% до около 0,8%, от около 0,4% до около 0,7%, от около 0,4% до около 0,6%, от около 0,4% до около 0,5%, от около 0,5% до около 0,9%, от около 0,5% до около 0,8%, от около 0,5% до около 0,7%, от около 0,5% до около 0,6%, от около 0,6% до около 0,9%, от около 0,6% до около 0,8%, от около 0,6% до около 0,7%, от около 0,7% до около 0,9%, от около 0,7% до около 0,8%, от около 0,8% до около 0,9% или при около 0,01%, около 0,05%, около 0,1%, около 0,2%, около 0,3%, около 0,4%, около 0,5%, около 0,6%, около 0,7%, около 0,8%, около 0,9%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления офтальмологических фармацевтических композиций, смазывающим агентом является гидроксипропилметилцеллюлоза, которая может присутствовать в количестве от около 0,1% до около 2,0%, от около 0,1% до около 1,8%, от около 0,1% до около 1,6%, от около 0,1% до около 1,4%, от около 0,1% до около 1,2%, от около 0,1% до около 1,0%, от около 0,1% до около 0,8%, от около 0,1% до около 0,6%, от около 0,1% до около 0,4%, от около 0,1% до около 0,2%, около 0,2% до около 2,0%, от около 0,2% до около 1,8%, от около 0,2% до около 1,6%, от около 0,2% до около 1,4%, от около 0,2% до около 1,2%, от около 0,2% до около 1,0%, от около 0,2% до около 0,8%, от около 0,2% до около 0,6%, от около 0,2% до около 0,4%, от около 0,4% до около 2,0%, от около 0,4% до около 1,8%, от около 0,4% до около 1,6%, от около 0,4% до около 1,4%, от около 0,4% до около 1,2%, от около 0,4% до около 1,0%, от около 0,4% до около 0,8%, от около 0,4% до около 0,6%, от около 0,6% до около 2,0%, от около 0,6% до около 1,8%, от около 0,6% до около 1,6%, от около 0,6% до около 1,4%, от около 0,6% до около 1,2%, от около 0,6% до около 1,0%, от около 0,6% до около 0,8%, от около 0,8% до около 2,0%, от около 0,8% до около 1,8%, от около 0,8% до около 1,6%, от около 0,8% до около 1,4%, от около 0,8% до около 1,2%, от около 0,8% до около 1,0%, от около 1,0% до около 2,0%, от около 1,0% до около 1,8%, от около 1,0% до около 1,6%, от около 1,0% до около 1,4%, от около 1% до около 1,2%, от около 1,2% до около 2,0%, от около 1,2% до около 1,8%, от около 1,2% до около 1,6%, от около 1,2% до около 1,4%, от около 1,4% до около 2,0%, от около 1,4% до около 1,8%, от около 1,4% до около 1,6%, от около 1,6% до около 2,0%, от около 1,6% до около 1,8%, от около 1,8% до около 2,0% или при около 0,1%, около 0,2%, около 0,4%, около 0,6%, около 0,8%, около 1,0%, около 1,2%, около 1,4%, около 1,6%, около 1,8%, около 2,0%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% - 0,4%, диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,090% и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,9%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% - 0,4%, диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,090% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 2,0%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% - 0,4%, диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,090%, гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,9% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 2,0%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% - 0,4%, кеторолака трометамин в концентрации 0,01% - 0,60% и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,9%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем)

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% - 0,4%, кеторолака трометамин в концентрации 0,01% - 0,60% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 2,0%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% - 0,4%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01%дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01%дополнительно содержитгиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01%, дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%, и может дополнительно содержать гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%, и может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%, и может дополнительно содержать гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%, и может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05%, дополнительно содержит гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05%, дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%, и может дополнительно содержать гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%, и может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%, и может дополнительно содержать гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%, и может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1%, дополнительно содержит гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1%, дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%, и может дополнительно содержать гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%, и может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%, и может дополнительно содержать гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%, и может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15%, дополнительно содержит гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15%, дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%, и может дополнительно содержать гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%, и может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%, и может дополнительно содержать гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%, и может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2%, дополнительно содержит гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2%, дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%, и может дополнительно содержать гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%, и может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%, и может дополнительно содержать гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%, и может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,25%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,25%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,25%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,25%, дополнительно содержит гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,25%, дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,25%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%, и может дополнительно содержать гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,25%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%, и может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,25%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%, и может дополнительно содержать гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,25%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%, и может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,3%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,3%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,3%, дополнительно содержит гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,3%, дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,3%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%, и может дополнительно содержать гиалуронат натрия в концентрации 0,3%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,3%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%, и может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,3%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%, и может дополнительно содержать гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,3%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%, и может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,35%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,35%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,35%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,35%, дополнительно содержит гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,35%, дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,35%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%, и может дополнительно содержать гиалуронат натрия в концентрации 0,3%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,35%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%, и может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,35%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%, и может дополнительно содержать гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,35%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%, и может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,4%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,4%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,4%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,4%, дополнительно содержит гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,4%, дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,4%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%, и может дополнительно содержать гиалуронат натрия в концентрации 0,3%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,4%, дополнительно содержит диклофенак натрия в концентрации 0,001%, 0,003%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010%, 0,011%, 0,012%, 0,020%, 0,030%, 0,040%, 0,050%, 0,060%, 0,070%, 0,080% или 0,090%, и может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,4%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%, и может дополнительно содержать гиалуронат натрия в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8% или 0,9%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,4%, дополнительно содержит кеторолака трометамин в концентрации 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5% или 0,6%, и может дополнительно содержать гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8% или 2,0%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% и диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% и кеторолака трометамин в концентрации 0,01% - 0,50%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05% и диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05% и кеторолака трометамин в концентрации 0,01% - 0,50%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1% и диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1% и кеторолака трометамин в концентрации 0,01% - 0,50%.Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15% и диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15% и кеторолака трометамин в концентрации 0,01% - 0,50%.Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2% и диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2% и кеторолака трометамин в концентрации 0,01% - 0,50%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01%, гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05% и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05%, гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1% и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,1%, гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15% и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15%, гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2% и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2%, гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01%, диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012% и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01%, диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01%, диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012%, гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01%, кеторолака трометаминв концентрации 0,01% - 0,50% и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,01%, кеторолака трометамин в концентрации 0,01% - 0,50% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05%, диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012% и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05%, диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05%, диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012%, гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05%, кеторолака трометамин в концентрации 0,01% - 0,50%, и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,05%, кеторолака трометамин в концентрации 0,01% - 0,50% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,10%, диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012%, и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,10%, диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,10%, диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012%, гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,10%, кеторолака трометамин в концентрации 0,01% - 0,50% и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,10%, кеторолака трометамин в концентрации 0,01% - 0,50% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15%, диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012%, и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15%, диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15%, диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012%, гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15%, кеторолака трометамин в концентрации 0,01% - 0,50% и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,15%, кеторолака трометамин в концентрации 0,01% - 0,50% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2%, диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012% и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2%, диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2%, диклофенак натрия в концентрации 0,001% - 0,012%, гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2%, кеторолака трометаминв концентрации 0,01% - 0,50% и гиалуронат натрия в концентрации 0,01% - 0,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина в концентрации 0,2%, кеторолака трометамин в концентрации 0,01% - 0,50% и гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% - 1,2%. Во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция может представлять собой любой из следующих неограничивающих примеров композиций, которые включают компоненты, перечисленные в таблице в этом параграфе, и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологический фармацевтический препарат может представлять собой любой из следующих неограничивающих примеров композиций, которые включают компоненты, перечисленные в таблице в этом параграфе, и фармацевтически приемлемый носитель, дополнительно содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации от около 0,1% до около 1,2%. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологический фармацевтический препарат может представлять собой любой из следующих неограничивающих примеров композиций, которые включают компоненты, перечисленные в таблице в этом параграфе, и фармацевтически приемлемый носитель, дополнительно содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации около 0,1%, около 0,8% или около 1,2%. Во всех этих композициях, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Композиция гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина диклофенак натрия гиалуронат натрия 1 0,1% 0% 0% 2 0,1% 0,001% 0% 3 0,1% 0,006% 0% 4 0,1% 0,090% 0% 5 0,1% 0% 0,01% 6 0,1% 0% 0,1% 7 0,1% 0% 0,9% 8 0,1% 0,001% 0,01% 9 0,1% 0,001% 0,1% 10 0,1% 0,001% 0,9% 11 0,1% 0,006% 0,01% 12 0,1% 0,006% 0,1% 13 0,1% 0,006% 0,9% 14 0,1% 0,090% 0,01% 15 0,1% 0,090% 0,1% 16 0,1% 0,090% 0,9% 17 0,2% 0% 0% 18 0,2% 0,001% 0% 19 0,2% 0,006% 0% 20 0,2% 0,090% 0% 21 0,2% 0% 0,01% 22 0,2% 0% 0,1% 23 0,2% 0% 0,9% 24 0,2% 0,001% 0,01% 25 0,2% 0,001% 0,1% 26 0,2% 0,001% 0,9% 27 0,2% 0,006% 0,01% 28 0,2% 0,006% 0,1% 29 0,2% 0,006% 0,9% 30 0,2% 0,090% 0,01% 31 0,2% 0,090% 0,1% 32 0,2% 0,090% 0,9%

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция может представлять собой любой из следующих неограничивающих примеров композиций, которые содержат компоненты, перечисленные в таблице в этом параграфе, и фармацевтически приемлемый носитель. Во всех этих композициях, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Композиция гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина диклофенак натрия гидроксипропилметилцеллюлоза 33 0,1% 0% 0% 34 0,1% 0,001% 0% 35 0,1% 0,006% 0% 36 0,1% 0,090% 0% 37 0,1% 0% 0,1% 38 0,1% 0% 0,8% 39 0,1% 0% 1,2% 40 0,1% 0,001% 0,1% 41 0,1% 0,001% 0,8% 42 0,1% 0,001% 1,2% 43 0,1% 0,006% 0,1% 44 0,1% 0,006% 0,8% 45 0,1% 0,006% 1,2% 46 0,1% 0,090% 0,1% 47 0,1% 0,090% 0,8% 48 0,1% 0,090% 1,2% 49 0,2% 0% 0% 50 0,2% 0,001% 0% 51 0,2% 0,006% 0% 52 0,2% 0,090% 0% 53 0,2% 0% 0,1% 54 0,2% 0% 0,8% 55 0,2% 0% 1,2% 56 0,2% 0,001% 0,1% 57 0,2% 0,001% 0,8% 58 0,2% 0,001% 1,2% 59 0,2% 0,006% 0,1% 60 0,2% 0,006% 0,8% 61 0,2% 0,006% 1,2% 62 0,2% 0,090% 0,1% 63 0,2% 0,090% 0,8% 64 0,2% 0,090% 1,2%

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция может представлять собой любой из следующих неограничивающих примеров композиций, которые содержат компоненты, перечисленные в таблице в этом параграфе, и фармацевтически приемлемый носитель. Во всех этих композициях, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Композиция гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина кеторолака трометамин гиалуронат натрия 65 0,1% 0% 0% 66 0,1% 0,01% 0% 67 0,1% 0,30% 0% 68 0,1% 0,50% 0% 69 0,1% 0% 0,01% 70 0,1% 0% 0,1% 71 0,1% 0% 0,9% 72 0,1% 0,01% 0,01% 73 0,1% 0,01% 0,1% 74 0,1% 0,01% 0,9% 75 0,1% 0,30% 0,01% 76 0,1% 0,30% 0,1% 77 0,1% 0,30% 0,9% 78 0,1% 0,50% 0,01% 79 0,1% 0,50% 0,1% 80 0,1% 0,50% 0,9% 81 0,2% 0% 0% 82 0,2% 0,01% 0% 83 0,2% 0,30% 0% 84 0,2% 0,50% 0% 85 0,2% 0% 0,01% 86 0,2% 0% 0,1% 87 0,2% 0% 0,9% 88 0,2% 0,01% 0,01% 89 0,2% 0,01% 0,1% 90 0,2% 0,01% 0,9% 91 0,2% 0,30% 0,01% 92 0,2% 0,30% 0,1% 93 0,2% 0,30% 0,9% 94 0,2% 0,50% 0,01% 95 0,2% 0,50% 0,1% 96 0,2% 0,50% 0,9%

Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция может представлять собой любой из следующих неограничивающих примеров композиций, которые содержат компоненты, перечисленные в таблице в этом параграфе, и фармацевтически приемлемый носитель. Во всех этих композициях, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

Композиция гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина кеторолака трометамин гидроксипропилметилцеллюлоза 97 0,1% 0% 0% 98 0,1% 0,01% 0% 99 0,1% 0,30% 0% 100 0,1% 0,50% 0% 101 0,1% 0% 0,1% 102 0,1% 0% 0,8% 103 0,1% 0% 1,2% 104 0,1% 0,01% 0,1% 105 0,1% 0,01% 0,8% 106 0,1% 0,01% 1,2% 107 0,1% 0,30% 0,1% 108 0,1% 0,30% 0,8% 109 0,1% 0,30% 1,2% 110 0,1% 0,50% 0,1% 111 0,1% 0,50% 0,8% 112 0,1% 0,50% 1,2% 113 0,2% 0% 0% 114 0,2% 0,01% 0% 115 0,2% 0,30% 0% 116 0,2% 0,50% 0% 117 0,2% 0% 0,1% 118 0,2% 0% 0,8% 119 0,2% 0% 1,2% 120 0,2% 0,01% 0,1% 121 0,2% 0,01% 0,8% 122 0,2% 0,01% 1,2% 123 0,2% 0,30% 0,1% 124 0,2% 0,30% 0,8% 125 0,2% 0,30% 1,2% 126 0,2% 0,50% 0,1% 127 0,2% 0,50% 0,8% 128 0,2% 0,50% 1,2%

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель и один, два, три или четыре компонента, выбранных из (1) гидрохлорида пилокарпина или нитрата пилокарпина; (2) диклофенака натрия; (3) гиалуроната натрия; и (4) гидроксипропилметилцеллюлозы, причем гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина присутствует в концентрации от около 0,01% до около 0,4%, диклофенак натрия присутствует в концентрации от около 0,001% до около 0,090%, гиалуронат натрия присутствует в концентрации от около 0,01% до около 0,9%, и/или гидроксипропилметилцеллюлоза присутствует в концентрации от около 0,1% до около 2,0%. Во всех этих композициях, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Альтернативно, во всех этих вариантах осуществления, процентильные количества определяются по объему (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать офтальмологически приемлемый носитель, который, как используется в настоящем документе, включает, но ими не ограничивается, растворитель, дисперсионную среду, разбавитель, дисперсию, суспензионную добавку, поверхностно-активный агент, вещество, придающее изотоничность, загуститель или эмульгатор, консервант, наночастицы типа ядро-оболочка, полимер, пептид, белок, клетка, гиалуронидаза и их смеси. Использование таких сред и агентов, которые совместимы с офтальмологическим введением, хорошо известно в данной области. Различные носители для составления офтальмологических фармацевтических композиций и способы получения композиции хорошо известны в данной области. (см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Edited by Allen, Loyd V., Jr, Pharmaceutical Press; incorporated herein by reference in its entirety). Например, в некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать один или несколько консервантов, таких как фенол, крезол, п-аминобензойная кислота, BDSA, сорбитрат, хлоргексидин, бензалконийхлорид, сорбиновая кислота, Purite. RTM. (оксихлоридные соединения), Polyquad. RTM (четвертичный аммоний), полигексаметиленбигуанид, перборат натрия и тому подобное. В некоторых случаях, офтальмологические фармацевтические композиции, предназначенные для длительного применения при хронических состояниях, могут быть составлены и упакованы для минимизации или исключения использования консервантов, которые могут раздражать глаза. Например, офтальмологическая фармацевтическая композиция может быть упаковываться в упаковки на один прием или в упаковки с использованием альтернативных средств для минимизации микробного загрязнения, таких как мембраны, клапанные механизмы или серебро.

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит вещество, придающее изотоничность, смачивающий агент, буфер, стабилизатор, рН-агент, солюбилизатор, загуститель и/или диспергирующий агент. Эти агенты хорошо известны специалистам в области офтальмологии (см., например, патенты США № 8299079 и 8524758). Например, фармацевтические композиции могут содержать средство, регулирующее тоничность, для доведения препарата до желаемого изотонического диапазона. Некоторые примеры средства, регулирующего тоничность, включают глицерин, маннит, сорбит и хлорид натрия. Дополнительно или альтернативно, фармацевтические композиции могут содержать смачивающий агент, который уменьшает поверхностное натяжение воды или другой жидкости, заставляя жидкость растекаться или легче проникать сквозь поверхность твердого вещества. Некоторые примеры смачивающих агентов в офтальмологических композициях включают карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, глицерин, маннит, поливиниловый спирт или гидроксиэтилцеллюлозу. Дополнительно или альтернативно, фармацевтические композиции могут содержать буферный агент для поддержания рН в терапевтически эффективном диапазоне. Используемыми буферными агентами являются агенты, которые известны специалистам в данной области, и, при том, что они не предназначены для ограничения, некоторые примеры представляют собой ацетатный, боратный, карбонатный, цитратный и фосфатный буферы. Дополнительно или альтернативно, фармацевтические композиции могут содержать один или несколько стабилизаторов, таких как гидросульфит натрия, этилендиаминтетрауксусные кислоты и тому подобное. Дополнительно или альтернативно, фармацевтические композиции могут содержать один или несколько солюбилизаторов, таких как полисорбат, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, макрогол 4000 и тому подобное. Дополнительно или альтернативно, фармацевтические композиции могут содержать один или несколько загустителей, которые делают препарат по настоящему изобретению плотным или вязким по консистенции. Подходящие загустители включают, например, неионные водорастворимые полимеры, жирные спирты, жирные кислоты, анионные полимеры и их щелочные соли, и их смеси. Дополнительно или альтернативно, фармацевтические композиции могут содержать один или несколько диспергирующих агентов, таких как поли(этиленгликоль), полиэтоксилированное касторовое масло, спирт, имеющий от 12 до 20 атомов углерода, и их смеси.

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция представляет собой композицию с замедленным высвобождением. Например, для офтальмологической фармацевтической композиции с замедленным высвобождением известно, что доставка посредством интравитреального микровставки, вблизи основания глаза, является эффективной и предпочтительной (например, WO 2011/079123 A1). Преимущество микровставки состоит в том, что медленно высвобождаемые ингредиенты остаются в глазу и не теряются через естественные дренажные каналы, ассоциированные с жидкостями, наносимыми на поверхность глаза. Микровставка экономит время и усилия пациентов, избегая довольно частого закапывания.

Офтальмологическая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть в форме глазных капель. Возможны другие формы применения к глазу. Например, офтальмологический препарат в соответствии с настоящим изобретением может быть в форме суспензии. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологический препарат в соответствии с настоящим изобретением может быть в форме геля. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологический препарат в соответствии с настоящим изобретением может быть в форме глазной мази. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологический препарат в соответствии с настоящим изобретением может быть в форме раствора для инъекций. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологический препарат в соответствии с настоящим изобретением может быть в форме спрея для глаз.

Офтальмологическая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть подходящей для местной доставки в глаз субъекта или ткани, окружающей глаз. Офтальмологическая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть подходящей для имплантации в или на глаз субъекта, или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция является подходящей для имплантации в субконъюнктивальное пространство, слезно-носовой проток или стекловидное тело субъекта.

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть имплантирована хирургическим путем в субконъюнктивальное пространство хирургом-офтальмологом после того, как она или он решит, что пациент получил лечебно-профилактический эффект от имплантата после предварительного тестирования с использованием капель для местного применения. Компоненты пассивно достигают радужной оболочки глаза и взаимодействуют с мышечными волокнами радужной оболочки, изменяя размер зрачка. Это действие обеспечивает усиление глубины резкости и улучшению зрения вдаль и вблизи, как рассмотрено в настоящем изобретении.

Лечение субъектов, Лечение субъектов, страдающих от симптомов пресбиопии

Целью настоящего изобретения является лечение субъектов, страдающих от симптомов пресбиопии, путем непосредственного введения терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. Соответственно, введение офтальмологической фармацевтической композиции может ослабить или устранить симптомы пресбиопии, чтобы улучшить способность пациента фокусироваться на предметах, находящихся на близком расстоянии, включая предметы на расстоянии, близком к нормальному расстоянию чтения. Применение офтальмологической фармацевтической композиции может также вызвать значительное уменьшение дискомфорта или риска падений при использовании прогрессивных или бифокальных линз и/или уменьшить или полностью устранить расплывчатость и помутнение после операции на глазу.

Степень пресбиопии, после применения офтальмологических фармацевтических композиций по настоящему изобретению, может быть, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 90% или, по меньшей мере, на 100% меньше, чем степень пресбиопии, которая могла бы быть без применения композиций в настоящем изобретении. Степень пресбиопии может быть определена любым способом, известным в области офтальмического исследования. Например, стандартные тесты могут быть выполнены для исследования способности пациента фокусироваться на объектах на близком расстоянии, включая объекты на расстоянии, близком к нормальному расстоянию чтения, после введения офтальмологических фармацевтических композиций по настоящему изобретению.

В некоторых вариантах осуществления, лечение может корригировать пресбиопию у субъекта в течение около 24 часов, 23 часов, 22 часов, 21 часа, 20 часов, 19 часов, 18 часов, 17 часов, 16 часов, 15 часов, 14 часов, 13 часов, 12 часов, 11 часов, 10 часов, 9 часов, 8 часов, 7 часов, 6 часов, 5 часов, 4 часов, 3 часов, 2 часов или 1 часа. В некоторых вариантах осуществления, лечение может корригировать пресбиопию у субъекта в течение до 24 часов.

В некоторых вариантах осуществления, введение офтальмологической фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением корригирует пресбиопию без оказания негативного влияния на ночное зрение. В некоторых вариантах осуществления, введение офтальмологической фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением корригирует пресбиопию без вредного уменьшения поля зрения.

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологические фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут применяться для коррекции пресбиопии у субъекта, причем субъект

a) является носителем очков, который не может или не будет использовать прогрессивные или бифокальные линзы;

b) перенес операцию по удалению катаракты;

c) у которого развивается пресбиопия после процедуры на роговице;

d) имеет монофокальные или мультифокальные интраокулярные линзы;

e) использует контактные линзы и не толерантен к моновизуальным контактным линзам;

f) использует контактные линзы и не толерантен к многофокусным контактным линзам;

g) страдает аберрацией более высшего порядка после операции на роговице;

h) страдает от гиперопии или тропии;

i) не толерантен к изменениям в назначении очков;

j) претерпевает быстрые изменения в назначении очков;

k) подвергается риску падения при использовании прогрессивных или бифокальных линз; и/или

l) страдает от аберрации высшего порядка ночью или в условиях слабого освещения.

Другие аспекты изобретения относятся к системам доставки для введения офтальмологической фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением субъекту, нуждающемуся в таком введении. В некоторых вариантах осуществления, композицию можно вводить местно в глаз субъекта или ткань, окружающей глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления, композицию можно вводить путем хирургического вмешательства в или на глаз субъекта, или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления, хирургическое вмешательство включает стадию имплантации (например, с помощью глазных вставок) офтальмологической фармацевтической композиции в или на глаз субъекта, или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция имплантируется в субконъюнктивальное пространство, слезно-носовой проток или стекловидное тело субъекта. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция представляет собой композицию с медленным высвобождением.

В некоторых вариантах осуществления, способ коррекции пресбиопии у субъекта включает введение офтальмологической фармацевтической композиции в форме глазных капель. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция для коррекции пресбиопии может быть в форме глазной суспезии. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция для коррекции пресбиопии может быть в форме геля. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция для коррекции пресбиопии может быть в форме мази. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция для коррекции пресбиопии может быть в форме раствора для инъекций. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция для коррекции пресбиопии может быть в форме спрея для глаз.

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция вводится субъекту для коррекции пресбиопии, предпочтительно за одно введение. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция вводится субъекту для коррекции пресбиопии, предпочтительно за несколько (например, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать, двенадцать, тринадцать, четырнадцать, пятнадцать, шестнадцать, семнадцать, восемнадцать, девятнадцать, двадцать или более) введений. В каждом из вариантов осуществления в этом параграфе, ʺмножественные введенияʺ могут быть отделены друг от друга короткими (1-5 минут), средними (6-30 минут) или длительными (более 30 минут или даже несколько часов) временными интервалами.

Офтальмологическую фармацевтическую композицию можно вводить субъекту с использованием любой дозы введения, эффективной для коррекции пресбиопии. Требуемая точная доза будет изменяться от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести заболевания, конкретной композиции, способа ее введения, способа ее действия и тому подобного. Понятно, однако, что общее суточное применение композиций может быть назначено лечащим офтальмологом в рамках здравого медицинского суждения. Конкретный фармацевтически эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая тяжесть пресбиопии, конкретную используемую композицию, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента, время введения, способ введения, продолжительность лечения и подобные факторы, хорошо известные в области офтальмологии.

Однако настоящее изобретение также охватывает доставку офтальмологической фармацевтической композиции для коррекции пресбиопии любым подходящим способом, принимая во внимание наиболее вероятные достижения в области доставки лекарственных средств.

Дополнительные применения офтальмологических композиций по изобретению

В некоторых вариантах осуществления, офтальмологические фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут также применяться для лечения других состояний и заболеваний, например, у субъекта с симптомами пресбиопии без истории хирургического вмешательства на глазах. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологические фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут применяться к субъекту, который страдает следующими состояниями: (а) кожные заболевания тяжелой степени (например, триофобия, ихтиоз), (b) синдром множественной аллергии и/или (c) диабет. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологические фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы у субъекта, который получил следующие виды хирургического вмешательства на глаза: (а) имплантация внутриглазных линз после катаракты, (b) постлазерная хирургия глаза (лазерный кератомилез in situ (LASIK), фоторефракционная кератэктомия (PRK) или их аналоги) и/или (с) постимплантация внутриглазных факичных имплантатов. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологические фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться в случаях детских заболеваний (например, косоглазие в детстве), где хирургия глаза не рекомендована.

Другой аспект настоящего изобретения относится к введению офтальмологической фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для модуляции нескольких физиологических процессов у субъекта. В качестве неограничивающих примеров, модуляция физиологического процесса может включать уменьшение размера зрачка, индуцирование миоза, увеличение глубины резкости, уменьшение величины аберрации высшего порядка и/или улучшение некорригированной остроты зрения вблизи и вдаль у субъекта.

В некоторых вариантах осуществления, способ уменьшения размера зрачка у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах осуществления, субъект

a) является носителем очков, который не может или не будет использовать прогрессивные или бифокальные линзы;

b) перенес операцию по удалению катаракты;

c) у которого развивается пресбиопия после процедуры на роговице;

d) имеет монофокальные или мультифокальные интраокулярные линзы;

e) использует контактные линзы и не толерантен к моновизуальным контактным линзам;

f) использует контактные линзы и не толерантен к многофокусным контактным линзам;

g) страдает аберрацией более высшего порядка после операции на роговице;

h) страдает от гиперопии или тропии;

i) не толерантен к изменениям в назначении очков;

j) претерпевает быстрые изменения в назначении очков;

k) подвергается риску падения при использовании прогрессивных или бифокальных линз; и/или

l) страдает от аберрации высшего порядка ночью или в условиях слабого освещения.

В некоторых вариантах осуществления, способ уменьшения размера зрачка у субъекта включает введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, где офтальмологическая фармацевтическая композиция представляет собой композицию с медленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления, композицию можно вводить местно в глаз субъекта или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления композицию можно вводить посредством хирургического вмешательства в или на глаз субъекта, или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления хирургическое вмешательство включает стадию имплантации (например, с помощью глазных вставок) офтальмологической фармацевтической композиции в или на глаз субъекта, или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая фармацевтическая композиция имплантируется в субконъюнктивальное пространство, слезно-носовой проток или стекловидное тело субъекта. Композиции могут быть в форме суспензии, геля, мази, раствора для инъекций, спрея или глазных капель.

В любом из вариантов осуществления, для уменьшения размера зрачка у субъекта, влияние офтальмологической фармацевтической композиции на уменьшение размера зрачка можно оценивать способами, хорошо известными в данной области (см., например, пример 1, описанный в настоящем документе).

В некоторых вариантах осуществления, способ индуцирования миоза у субъекта включает введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах осуществления, субъект

a) является носителем очков, который не может или не будет использовать прогрессивные или бифокальные линзы;

b) перенес операцию по удалению катаракты;

c) у которого развивается пресбиопия после процедуры на роговице;

d) имеет монофокальные или мультифокальные интраокулярные линзы;

e) использует контактные линзы и не толерантен к моновизуальным контактным линзам;

f) использует контактные линзы и не толерантен к многофокусным контактным линзам;

g) страдает аберрацией более высшего порядка после операции на роговице;

h) страдает от гиперопии или тропии;

i) не толерантен к изменениям в назначении очков;

j) претерпевает быстрые изменения в назначении очков;

k) подвергается риску падения при использовании прогрессивных или бифокальных линз; и/или

l) страдает от аберрации высшего порядка ночью или в условиях слабого освещения.

В некоторых вариантах осуществления, способ индуцирования миоза у субъекта включает введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, где офтальмологическая фармацевтическая композиция представляет собой композицию с замедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления, композицию можно вводить местно в глаз субъекта или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления, композиция может быть введена посредством хирургического вмешательства в или на глаз субъекта, или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления, хирургическое вмешательство включает стадию имплантации (например, посредством глазных вставок) офтальмологической фармацевтической композиции в или на глаз субъекта, или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция имплантируется в субконъюнктивальное пространство, слезно-носовой проток или стекловидное тело субъекта. Композиции могут быть в форме суспензии, геля, мази, раствора для инъекций, спрея или глазных капель.

В любом из вариантов осуществления для индукции миоза у субъекта, влияние офтальмологической фармацевтической композиции на индуцирование миоза можно оценивать способами, хорошо известными в данной области. (см., например, пример 1, описанный в настоящем документе).

В некоторых вариантах осуществления, способ увеличения глубины резкости в глазу субъекта включает введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах осуществления, субъект

a) является носителем очков, который не может или не будет использовать прогрессивные или бифокальные линзы;

b) перенес операцию по удалению катаракты;

c) у которого развивается пресбиопия после процедуры на роговице;

d) имеет монофокальные или мультифокальные интраокулярные линзы;

e) использует контактные линзы и не толерантен к моновизуальным контактным линзам;

f) использует контактные линзы и не толерантен к многофокусным контактным линзам;

g) страдает аберрацией более высшего порядка после операции на роговице;

h) страдает от гиперопии или тропии;

i) не толерантен к изменениям в назначении очков;

j) претерпевает быстрые изменения в назначении очков;

k) подвергается риску падения при использовании прогрессивных или бифокальных линз; и/или

l) страдает от аберрации высшего порядка ночью или в условиях слабого освещения.

В некоторых вариантах осуществления, способ увеличения глубины резкости в глазу субъекта включает введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, где офтальмологическая фармацевтическая композиция представляет собой композицию с замедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления, композицию можно вводить местно в глаз субъекта или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления, композиция может быть введена посредством хирургического вмешательства в или на глаз субъекта, или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления, хирургическое вмешательство включает стадию имплантации (например, посредством глазных вставок) офтальмологической фармацевтической композиции в или на глаз субъекта, или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция имплантируется в субконъюнктивальное пространство, слезно-носовой проток или стекловидное тело субъекта. Композиции могут быть в форме суспензии, геля, мази, раствора для инъекций, спрея или глазных капель.

В любом из вариантов осуществления для увеличения глубины резкости в глазу субъекта, влияние офтальмологической фармацевтической композиции на увеличение глубины резкости можно оценивать способами, хорошо известными в данной области (см., например, пример 1, описанный в настоящем документе).

В некоторых вариантах осуществления, способ уменьшения величины аберрации высшего порядка в глазу субъекта включает введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах осуществления, субъект

a) является носителем очков, который не может или не будет использовать прогрессивные или бифокальные линзы;

b) перенес операцию по удалению катаракты;

c) у которого развивается пресбиопия после процедуры на роговице;

d) имеет монофокальные или мультифокальные интраокулярные линзы;

e) использует контактные линзы и не толерантен к моновизуальным контактным линзам;

f) использует контактные линзы и не толерантен к многофокусным контактным линзам;

g) страдает аберрацией более высшего порядка после операции на роговице;

h) страдает от гиперопии или тропии;

i) не толерантен к изменениям в назначении очков;

j) претерпевает быстрые изменения в назначении очков;

k) подвергается риску падения при использовании прогрессивных или бифокальных линз; и/или

l) страдает от аберрации высшего порядка ночью или в условиях слабого освещения.

В некоторых вариантах осуществления, способ уменьшения величины аберрации высшего порядка в глазу субъекта включает введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, где офтальмологическая фармацевтическая композиция представляет собой композицию с замедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления, композицию можно местно вводить в глаз субъекта или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления, композиция может быть введена посредством хирургического вмешательства в или на глаз субъекта, или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления, хирургическое вмешательство включает стадию имплантации (например, посредством глазных вставок) офтальмологической фармацевтической композиции в или на глаз субъекта, или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция имплантируется в субконъюнктивальное пространство, слезно-носовой проток или стекловидное тело субъекта. Композиции могут быть в форме суспензии, геля, мази, раствора для инъекций, спрея или глазных капель.

В любом из вариантов осуществления для уменьшения величины аберраций высшего порядка в глазе субъекта, влияние офтальмологической фармацевтической композиции на уменьшение величины аберраций высшего порядка можно оценивать способами, хорошо известными в данной области. Например, неинвазивные объективные измерения аберрации глаза высшего порядка - 3-го, 4-го и 5-го порядка (кома, сферическая аберрация и трефоил) могут проводиться при каждом посещении посредством аберрометрии волнового фронта.

В некоторых вариантах осуществления, способ улучшения некорригированной остроты зрения вблизи и вдаль у субъекта включает введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах осуществления, субъект

a) является носителем очков, который не может или не будет использовать прогрессивные или бифокальные линзы;

b) перенес операцию по удалению катаракты;

c) у которого развивается пресбиопия после процедуры на роговице;

d) имеет монофокальные или мультифокальные интраокулярные линзы;

e) использует контактные линзы и не толерантен к моновизуальным контактным линзам;

f) использует контактные линзы и не толерантен к многофокусным контактным линзам;

g) страдает аберрацией более высшего порядка после операции на роговице;

h) страдает от гиперопии или тропии;

i) не толерантен к изменениям в назначении очков;

j) претерпевает быстрые изменения в назначении очков;

k) подвергается риску падения при использовании прогрессивных или бифокальных линз; и/или

l) страдает от аберрации высшего порядка ночью или в условиях слабого освещения.

В некоторых вариантах осуществления, способ улучшения некорригированной остроты зрения вблизи и вдаль у субъекта включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, где офтальмологическая фармацевтическая композиция представляет собой композицию с замедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления, композицию можно вводить местно в глаз субъекта или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления, композиция может быть введена посредством хирургического вмешательства в или на глаз субъекта, или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления, хирургическое вмешательство включает стадию имплантации (например, посредством глазных вставок) офтальмологической фармацевтической композиции в или на глаз субъекта, или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция имплантируется в субконъюнктивальное пространство, слезно-носовой проток или стекловидное тело субъекта. Композиции могут быть в форме суспензии, геля, мази, раствора для инъекций, спрея или глазных капель.

В любом из вариантов осуществления для улучшения некорригированной остроты зрения вблизи и вдаль у субъекта, влияние офтальмологической фармацевтической композиции на улучшение некорригированной остроты зрения вблизи и вдаль могут быть оценены способами, хорошо известными в данной области. Например, острота зрения может быть оценена во всех визитах исследования с использованием стандартизированной таблицы для определения остроты зрения на различных расстояниях. Исследование может проводиться на одном глазу, одновременно прикрывая глаз, который не подвергается исследованию, и бинокулярно. Некорригированную остроту зрения можно оценивать на дальнем расстоянии/вдаль, на среднем расстоянии (50-80 см) и близком расстоянии/вблизи (40 см). Измерения светосилы для определения остроты зрения могут проводиться следующим образом: на дальнее расстояние и среднее расстояние измеряют при нормальных условиях освещения и регистрируют с помощью фотометра. Острота зрения на дальнем расстоянии может измеряться как при плохом освещении (комнатное освещение в кабинете врача, уменьшенное до половины нормального проявления), так и при ярком освещении (освещение на полном отпечатке освещаются через левое плечо) - оба также регистрируются с помощью фотометра. Для дальнего расстояния и среднего расстояния освещенность должна составлять около 3000 люкс; для ближнего расстояния освещенность должна составлять от 750 до 1000 люкс для низкого контраста и 3000 люкс для высокого контраста. Все измерения остроты могут регистрироваться в соответствии с десятичной системой или системой LogMar. Десятичная система является предпочтительной.

Препараты, содержащие офтальмологические композиции

Другой аспект настоящего изобретения относится к различным препаратам (например, имплантат или набор), содержащим офтальмологическую фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением.

Некоторые варианты осуществления относятся к имплантату, содержащему офтальмологическую фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах осуществления, имплантат может быть введен посредством хирургического вмешательства в или на глаз субъекта, или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления, хирургическое вмешательство включает стадию имплантации (например, посредством глазных вставок) офтальмологической фармацевтической композиции в или на глаз субъекта, или ткань, окружающую глаз субъекта. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция имплантируется в субконъюнктивальное пространство, слезно-носовой проток или стекловидное тело субъекта. В некоторых вариантах осуществления, офтальмологическая фармацевтическая композиция офтальмологическая фармацевтическая композиция представляет собой композицию с медленным высвобождением.

Хорошо известно, что доставка посредством интравитреальной микровставки у основания глаза является эффективной и предпочтительной (например, WO 2011/079123 A1). Преимущество микровставки состоит в том, что медленно высвобождаемые ингредиенты остаются в глазу и не теряются через естественные дренажные каналы, ассоциированные с жидкостями, наносимыми на поверхность глаза. Микровставка экономит время и усилия пациентов, избегая довольно частого закапывания.

В некоторых вариантах осуществления, имплантат с медленным высвобождением вводится хирургическим путем в субконъюнктивальное пространство хирургом-офтальмологом после того, как он или она решит, что пациент получил терапевтический эффект от имплантата после предварительного тестирования с использованием капель для местного применения. Компоненты пассивно достигают радужной оболочки и взаимодействуют с мышечными волокнами радужной оболочки, изменяя размер зрачка. Это действие обеспечивает увеличение глубины резкости и улучшение зрения вдаль и вблизи, как рассмотрено в настоящем изобретении (см. пример 1).

В некоторых вариантах осуществления, имплантат может быть введен субъекту посредством хирургического вмешательства, причем субъект

a) является носителем очков, который не может или не будет использовать прогрессивные или бифокальные линзы;

b) перенес операцию по удалению катаракты;

c) у которого развивается пресбиопия после процедуры на роговице;

d) имеет монофокальные или мультифокальные интраокулярные линзы;

e) использует контактные линзы и не толерантен к моновизуальным контактным линзам;

f) использует контактные линзы и не толерантен к многофокусным контактным линзам;

g) страдает аберрацией более высшего порядка после операции на роговице;

h) страдает от гиперопии или тропии;

i) не толерантен к изменениям в назначении очков;

j) претерпевает быстрые изменения в назначении очков;

k) подвергается риску падения при использовании прогрессивных или бифокальных линз; и/или

l) страдает от аберрации высшего порядка ночью или в условиях слабого освещения.

В некоторых вариантах осуществления, имплантат применяется для коррекции пресбиопии у субъекта. В некоторых вариантах осуществления, имплантат применяется для уменьшения размера зрачка у субъекта. В некоторых вариантах осуществления, имплантат применяется для индуцирования миоза у субъекта. В некоторых вариантах осуществления, имплантат применяется для увеличения глубины резкости в глазу субъекта. В некоторых вариантах осуществления, имплантат применяется для уменьшения величины аберрации высшего порядка в глазу субъекта. В некоторых вариантах осуществления, имплантат применяется для улучшения некорригированной остроты зрения вблизи и вдаль у субъекта.

Некоторые варианты осуществления относятся к набору, содержащему офтальмологическую фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением. Наборы могут включать: а) контейнер (например, шприц, тюбик, флакон, капельницу), содержащий офтальмологическую фармацевтическую композицию, как описано в настоящем документе; и b) инструкции по применению, которые могут включать схемы, рисунки или фотографии, в дополнение к тексту инструкции. Инструкции могут включать последовательности того, как обращаться с веществом (которые могут включать условия хранения, например, диапазоны температур для хранения), как часто наносить композицию и что можно ожидать от применения композиции.

В некоторых вариантах осуществления, набор может быть предоставлен субъекту, причем субъект

a) является носителем очков, который не может или не будет использовать прогрессивные или бифокальные линзы;

b) перенес операцию по удалению катаракты;

c) у которого развивается пресбиопия после процедуры на роговице;

d) имеет монофокальные или мультифокальные интраокулярные линзы;

e) использует контактные линзы и не толерантен к моновизуальным контактным линзам;

f) использует контактные линзы и не толерантен к многофокусным контактным линзам;

g) страдает аберрацией более высшего порядка после операции на роговице;

h) страдает от гиперопии или тропии;

i) не толерантен к изменениям в назначении очков;

j) претерпевает быстрые изменения в назначении очков;

k) подвергается риску падения при использовании прогрессивных или бифокальных линз; и/или

l) страдает от аберрации высшего порядка ночью или в условиях слабого освещения.

В некоторых вариантах осуществления, набор применяется для коррекции пресбиопии у субъекта. В некоторых вариантах осуществления, набор применяется для уменьшения размера зрачка у субъекта. В некоторых вариантах осуществления, набор применяется для индуцирования миоза у субъекта. В некоторых вариантах осуществления, набор применяется для увеличения глубины резкости в глазу субъекта. В некоторых вариантах осуществления, набор применяется для уменьшения величины аберрации высшего порядка в глазу субъекта. В некоторых вариантах осуществления, набор применяется для улучшения некорригированной остроты зрения вблизи и вдаль у субъекта.

Меры для оценки устранения пресбиопии

Одним из эффектов изменений размера зрачка является изменение глубины резкости (DoF) и остроты зрения. Глубина резкости глаза определяется как расстояние в диоптриях, на которое видимый объект может перемещаться к глазу или от него до тех пор, пока изображение на сетчатке не будет признано субъектом уже не достаточно четким, при этом глаз остается в фиксированном состоянии преломления. (Atchison & Smith, 2000,Optics of the human eye, Edinburgh UK, Butterworths-Heinemann, p,217). Измеренная глубина резкости (DoF) зависит от нескольких факторов, включая размер зрачка, остроту зрения и условия окружающей среды. Ключевые факторы, связанные с DoF, были тщательно рассмотрены Wang & Ciufredda (2006, SurvOphthalmol 51:75-85), а позже Pallikaris и соавт. (2011, J Ophthalmol 284961, doi: 10,1155/2011/284961).

Atchison и соавт. (1997, Optom Vis Sci. 74: 511-520) использовали апертуры для имитации различных размеров зрачка и обнаружили, что среднее значение DoF увеличилось с 0,59D до 0,86D для сдвига размера зрачка с 4 мм до 2 мм. Они обнаружили только небольшое увеличение 0,27D. Аналогично, Sergienko и Tutchenko (2007, Eur. J Ophthalmol 17:836-840) сообщили об увеличении DoF на 0,26D, что соответствует изменению размера искусственного зрачка на 2 мм с 5 мм до 3 мм, когда острота зрения составляла 1,5. Marcos и соавт. (1999, Vision Res. 39: 2039-2049) сообщили, что на DoF также оказывал влияние спектральный состав наблюдаемого оптотипа совместно с изменениями размера искусственного зрачка, но изменения были небольшими, в среднем всего 0,16D. Небольшое изменение DoF, когда размер зрачка уменьшается примерно на 50%, не является особенным. Однако эти результаты были получены в относительно небольших группах подготовленных субъектов с высокой остротой зрения. В других наблюдали, что, при центральной фиксации, DoF может достигать до ±2,5D с тенденцией увеличения у пожилых людей (Ronchi & Moleskini, 1975, Ophthalmic Res 7:152-157). Увеличение, вероятно, связано с естественным возрастным миозом и изменением контрастной чувствительности. Mordi и Ciufredda (1998, Vision Res. 38:1643-1653) спрогнозировали увеличение DoF на 0,027D/год у субъектов в возрасте от 21 до 50 лет. Это эквивалентно увеличению 0,80D за 30 лет. Растущее количество фактов ясно указывает на следующий вывод: уменьшение размера зрачка будет увеличивать DoF. Tabanero и Artal (2012, J Cataract Refract Surg 38:270-277) легко продемонстрировали, что DoF может быть увеличен до 2,5D в случае, если апертура роговичного импланта AcufocusKamra диаметром 1,6 мм установлена правильно, имитируя искусственный зрачек. Этот искусственный зрачок, хотя и расположен близко к фактическому зрачку, все еще находится на расстоянии 3-4 мм от истинного положения зрачка. В исследованиях, посвященных влиянию размера зрачка на DoF, либо использовали различные искусственные зрачки, расположенные перед глазом, либо измеряли размер зрачка непосредственно. Реальный эффект изменений размера зрачка в отношении DoF требует паралича аккомодации для предотвращения влияния аккомодативного стимула на DoF от воздействия фактического отношения DoF и размера зрачка, и установки искусственных апертур различных размеров для имитации изменений в размере зрачка при расширении реального зрачка (Mordi&Ciuffreda, 1998, Vision Res. 38:1643-1653). Было бы целесообразно получить обновление DoF в реальных глазах в клинических условиях без паралича. А также сравнить фармакологически индуцированные реальные изменения размера реального зрачка с любыми изменениями субъективных показателей DoF при нормальных клинических условиях у нормальных неподготовленных пациентов. Миотики по своей биохимической природе, вероятно, действуют не только на рецепторы радужной оболочки глаза, но и на рецепторы, расположенные в цилиарном теле, что приводит к изменениям аккомодационного состояния и рефракции. Соответственно, требуется миотик, который способствует достаточному сужению зрачка, практически не оказывая влияния на оптическую силу хрусталика.

Процедура оценки глубины резкости (DoF) вдаль

Можно оценить DoF после построения кривой дефокусировки (Toto et al., 2007, J Cataract Refract Surg 33:1419-1425; Gupta et al., 2007, ContLenses Anterior Eye 30:119-124; Cillino et al., 2008, Ophthalmology 115:1508-1516; Cleary et al., 2010, J Cataract Refract Surg 36:762-770). Кривая дефокусировки представляет собой графическое изображение измеренной остроты зрения (ось Y), связанной с силой ряда исследуемых сферических линз, размещенных перед глазом. Эта кривая представляет собой кривую стимул-реакция, которая может быть получена с использованием различных психофизических методов. В клинических условиях получение данных для построения кривой дефокусировки занимает много времени и подвержено нескольким источникам ошибок, включая потерю концентрации у пациента.

В этом исследовании использовалась более простая, более быстрая, общепринятая методика, используемая многими исследователями, рассмотренная Wang и Ciuffreda (2006, SurvOphthalmol 51:75-85) (см. пример 1). В более поздних исследованиях также использовалась модификация основного способа (Yao et al., 2010, Vision Res 50:1266-1273; Bénard et al., 2011, Vision Res 51:2471-2477). Пациента просили смотреть на строку 20/30 оптотипов Снеллена при подборе очков для дали с максимальной коррекцией. Увеличивали положительную оптическую силу в форопторе с шагом 0,25D до тех пор, пока пациент не сообщал, что оптотипы более не являются приемлемо четкими. Эту процедуру выполняли монокулярно в обычных условиях естественного освещения. Bénard с соавторами (2011, Vision Res 51:2471-2477) определяли субъективную DoF с использованием 20/50 высококонтрастных символов. Yao с соавторами (2010, Vision Res 50:1266-73) использовали высококонтрастные квадратно-волновые решетки, встроенные в систему линз Badal. Обе группы исследователей использовали разные системы, но данные DoF, которые они получили, были очень схожи.

Все пункты формулы изобретения в перечне пунктов формулы изобретения включены здесь посредством ссылки в описание полностью в качестве дополнительных вариантов осуществления.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1: Улучшение остроты зрения невооруженного глаза вдаль и вблизи, а также глубины резкости глаз у субъектов с пресбиопией и с артифакией путем фармакологического изменения фактического размера зрачка посредством композиций пилокарпина

Целью настоящего примера является измерение влияния фактических изменений размера зрачка на глубину резкости (DoF) и остроту зрения у субъектов с пресбиопией и субъектов с артифакией - имплантированной монофокальной или мультифокальной ИОЛ, посещающих плановые обследования глаз в клинических условиях. Уменьшение размера зрачка повышает DoF, что в свою очередь улучшает остроту зрения.

Процедура и носитель для уменьшения размера зрачка (миоз)

Применение пилокарпина несет риск раздражения и воспаления после местной инстилляции.

Смешивание НПВП и средства, обеспечивающего увлажнение для комфорта глаза, с пилокарпином должно служить профилактической мерой для борьбы с воспалительной реакцией и сухостью глаз, вызываемой пилокарпином.

Как описано ниже, было обнаружено, что смешивание 0,2% гидрохлорида пилокарпина или нитрата пилокарпина с 0,006% диклофенака натрия хорошо переносится при местном применении и приводит к явновыраженному миозу. Отсутствовали какие-либо признаки краткосрочных или долгосрочных нежелательных осложнений, связанных, в частности, с местным применением 0,006% диклофенака в смеси с гиалуронатом натрия в концентрации, обычно обусловленной средствами, обеспечивающими увлажнение для комфорта глаза. Поэтому было принято решение приготовить смесь, состоящую из 0,1% гиалуроната натрия, 0,2% гидрохлорида пилокарпина или нитрата пилокарпина и 0,006% диклофенака натрия с одной целью - обеспечение миоза с минимальным дискомфортом. В этом примере процентильные количества определяются по массе (масса/объем). Это сочетание получали экстемпорально с целью вызвать миоз во время запланированного исследования. Результаты показывают, что, после местного применения препарата, острота зрения невооруженного глаза вдаль и вблизи улучшается при уменьшении размеров естественного зрачка.

Способы и вещества

1. Измерение размера зрачка

Инфракрасная система визуализации, используемая для проверки центровки в процессе авторефрактометрии, использовалась для измерения размера зрачка. Инфракрасное изображение зрачка, преобразованное в видимый свет, увеличенное и отображаемое на экране прибора для визуального контроля, позволяет пользователю наблюдать зрачек и центрировать инструмент в процессе нормальной работы. Вертикальные и горизонтальные диаметры зрачка измеряли на экране с помощью линейки при наблюдении субъектом бесконечно удаленного объекта. Среднее двух измерений регистрировали и корректировали с учетом увеличения (приблизительно от ×7 до ×8) для вертикальных и горизонтальных меридиан.

2. Измерение остроты зрения

Все измерения остроты зрения вдаль проводились с использованием стандартной таблицы Снеллена, а также вблизи с использованием таблиц Егера. Все значения преобразовывали в десятичную систему счисления с использованием переводной таблицы Хэллидея.

3. Процедура оценки глубины резкости (DoF) вдаль

Пациента просили смотреть на линию 20/30 оптотипов Снеллена с подбором очков для дали с максимальной коррекцией. Увеличивали положительную оптическую силу в форопторе с шагом 0,25D до тех пор, пока пациент не сообщал о нечеткости изображения (+a дптр). Процедуру повторяли с использованием отрицательных линз (-b дптр). DoF вдаль=(a+b) дптр. Эту процедуру выполняли монокулярно в обычных условиях естественного освещения (350 люкс), как в группе с пресбиопией, так в и группе с артифакией.

4. Процедура оценки глубины резкости (DoF) вблизи

Для подбора очков для дали с максимальной коррекцией увеличивали оптической силу путем добавления +2,50D в форопторе и пациенту предлагали смотреть на строку изображения J2 с расстояния 0,40 м. Увеличивали положительную оптическую силу в форопторе с шагом 0,25D до тех пор, пока пациент не сообщал о нечеткости изображения (+x дптр). Процедуру повторяли с использованием отрицательных линз (-y дптр). DoF вблизи=(x+y) дптр. Эту процедуру выполняли монокулярно в обычных условиях естественного освещения (350 люкс) для субъектов с пресбиопией.

5. План исследования

Исследование представляло собой проспективное последовательное нерандомизированное интервенционное исследование, которое соответствовало принципам Хельсинкской декларации. Всех субъектов с пресбиопией отбирали из пациентов, проходивших плановые обследования глаз. Критерии исключения включали амблиопические глаза, случаи с историей глазных заболеваний или хирургического вмешательства, катаракту, дегенерацию желтого пятна, неправильный зрачок, любое известное системное состояние, влияющее на динамику зрачка или качество зрения. Пациентов с артифакией также отбирали из числа тех, кто принимал участие в плановых обследованиях глаз. Критерии исключения включали амблиопические глаза, случаи с историей глазных осложнений, имплантат с торическими или мультифокальными ИОЛ, признаки дегенерации желтого пятна, утолщение капсулы, неправильный зрачок, любое системное заболевание, которое, как известно, влияет на динамику зрачка или качество зрения. В тех случаях, когда это уместно, измерения проводились как для правого, так и для левого глаза. Всех субъектов полностью информировали о характере и целях этого исследования.

Данные собирали до и через час после местного нанесения одной или двух капель препарата на глаз. Также регистрировали любые симптомы, замеченные субъектами (такие как, сухость, тошнота, ощущение песка в глазах).

6. Показатели реагирования и статистический анализ

Данные анализировали с целью

1) Определить, оказывало ли закапывание воздействие на некорригированную остроту зрения вдаль у субъектов с пресбиопией и у субъектов с артифакизмом глаза (критерий знаковых рангов Уилкоксона);

2) Определить, оказывало ли закапывание воздействие на некорригированную остроту зрения вблизи у субъектов с пресбиопией и у субъектов с артифакизмом глаза (критерий знаковых рангов Уилкоксона);

3) Сравнения измерений DoF вдаль между субъектами с пресбиопией и субъектами с артифакией (t-критерий);

4) Определить, существовала ли какая-либо связь между измеренным размером зрачка, возрастом и измерениями DoF вдаль для субъектов с пресбиопией и субъектами с артифакией (коэффициент корреляции Пирсона);

5) Определить, существовала ли какая-либо связь между измеренным размером зрачка, возрастом и измерениями DoF вблизи для субъектов с пресбиопией (коэффициент корреляции Пирсона); и

6) Определить, было ли какое-либо изменение DoF вдаль связано с каким-либо изменением размера зрачка (коэффициента корреляции Пирсона).

В тех случаях, когда измерения проводились на обоих глазах, соответствующие данные для правого и левого глаза сохраняли раздельно, чтобы не допустить статистических ошибок первого рода. Уровень значимости устанавливали соответствующим значению р, меньше 0,05. Применяли поправку Бонферонни, поскольку данные подвергали многократному сравнению.

Результаты

Двадцать семь (27) субъектов получали по 1 капле на глаз, а восемнадцать (18) субъектов получали по 2 капли на глаз офтальмологической фармацевтической композиции. Для тех субъектов, которые получали две капли на глаз, вторую каплю вводили через несколько секунд после первой.

Группа с пресбиопией состояла из 18 женщин и 11 мужчин. В сумме 5 человек перенесли и сообщили о побочных реакциях в виде тошноты (n=1), сухости (n=1), чувство жжения (n=1), помутнения зрения (n=1) и чувство острой боли (n=1). Группа с артифакией состояла из 10 женщин и 6 мужчин. В этой группе 2 человека сообщили об ощущении покалывания, а еще 2 испытали чувство жжения после закапывания. Реакции, о которых сообщали, были непродолжительными и не были явно неприятными.

В обеих группах некорригированная острота зрения, как вдаль, так и вблизи, значительно улучшилась после инстилляции капли, имеющей состав, описанный в этом примере. Возникло одновременное и значительное увеличение средней глубины резкости и уменьшение размера зрачка. Основные результаты приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1: Субъекты с пресбиопией - глубина резкости, размер зрачка и острота зрения невооруженного глаза.

Измерение До После Значение ПРАВЫЕ ГЛАЗА (n=29) Глубина резкости, вдаль (D) 1,31(0,42) 1,97(0,61) <0,001 Диаметр зрачка (мм) 3,89(0,74) 3,14(0,75) <0,001 Глубина резкости, вблизи (D) 1,64(0,39) 2,20(0,54) <0,001 UDVA (среднее ± стандартное отклонение) 1,10(0,32) 1,33(0,40) <0,001 UDVA (медиана & диапазон) 1,2(0,5-1,0) 1,5(0,60-2,0) <0,001 UNVA (среднее ± стандартное отклонение) 0,33(0,17) 0,45(0,27) <0,001 UDVA (медиана & диапазон) 0,25(0,10-0,63) 0,40(0,10-0,80) <0,001 ЛЕВЫЕ ГЛАЗА (n=24) Глубина резкости, вдаль (D) 1,41(0,45) 2,02(0,59) <0,001 Диаметр зрачка (мм) 3,84(0,81) 3,16(0,76) <0,001 Глубина резкости, вблизи (D) 1,69(0,36) 2,19(0,52) <0,001 UDVA (среднее ± стандартное отклонение) 1,09(0,30) 1,28(0,38) <0,001 UDVA (медиана & диапазон) 1,0(0,50-1,5) 1,2(0,60-1,50) <0,001 UNVA (среднее ± стандартное отклонение) 0,31(0,19) 0,46(0,26) <0,001 UDVA (медиана & диапазон) 0,25(0,1-0,63) 0,36(0,1-0,80) <0,001

Таблица 2: Субъекты с артифакией - глубина резкости, размер зрачка и острота зрения невооруженного глаза.

Измерение До После Значение ПРАВЫЕ ГЛАЗА (n=13) Глубина резкости, вдаль (D) 1,61(0,51) 2,67(0,52) <0,001 Диаметр зрачка (мм) 2,92(0,36) 1,97(0,26) <0,001 UDVA (среднее ± стандартное отклонение) 0,64(0,18) 0,89(0,16) <0,001 UDVA (медиана & диапазон) 0,70(0,3-1,0) 0,90(0,7-1,2) <0,001 UNVA (среднее ± стандартное отклонение) 0,30(0,16) 0,71(0,15) <0,001 UNVA (медиана & диапазон) 0,30(0,1-0,55) 0,70(0,5-1,0) <0,001 ЛЕВЫЕ ГЛАЗА (n=15) Глубина резкости, вдаль (D) 1,65(0,52) 2,72(0,47) <0,001 Диаметр зрачка (мм) 2,97(0,43) 1,91(0,23) <0,001 UDVA (среднее ± стандартное отклонение) 0,69(0,16) 0,91(0,14) <0,001 UDVA (медиана & диапазон) 0,7(0,40-1,0) 0,9(0,70-1,0) <0,001 UNVA (среднее ± стандартное отклонение) 0,34(0,17) 0,76(0,13) <0,001 UNVA (медиана & диапазон) 0,40(0,1-0,55) 0,80(0,6-1,0) <0,001

По сравнению с группой с артифакией, средний размер зрачка был значительно больше в группе с пресбиопией как до, так и после закапывания (р<0,001). Отсутствовала значительная разница в средней глубине резкости между группами до закапывания. Однако разница между группами была значительной после закапывания (р <0,001) (таблицы 1 и 2).

В группе с пресбиопией отсутствовала значительная связь между i) размером зрачка и возрастом ii) возрастом и глубиной резкости вдаль и вблизи iii) размером зрачка и глубины резкости вдаль и вблизи.

В группе с артифакией отсутствовала значительная связь между i) размером зрачка и возрастом ii) возрастом и глубиной резкости вдаль iii) размером зрачка и глубиной резкости.

В каждой группе отсутствовали значительные различия между данными, полученными для правых глаз, по сравнению с левыми глазами в случаях бинокулярного исследования. Поскольку не было явного смещения в сторону правого или левого глаза, данные, полученные от правого и левого глаза, можно было объединить для конкретных видов анализа. Например, на фиг. 1 и 2, при изучении возможной связи между изменением глубины резкости (ΔDoF) и изменением размера зрачка (Δзрачка) для отдельных случаев, данные, полученные для правого и левого глаза, объединяли для конкретных типов анализа.

В группе с пресбиопией присутствовала значительная корреляция между ΔDoF и Δзрачка. Эти данные показаны на фиг. 1 (вдаль) и фиг. 2 (рядом). Линия регрессии наименьших квадратов, соответствующая ΔDoF (y, дптр) вдаль и Δзрачка (x, мм), имела вид:

y=0,409-0,289x (r= -0,437, n=53, p< 0,001) [экв.1]

Аналогично, линия регрессии наименьших квадратов, соответствующая ΔDoF (y, дптр) вблизи и Δзрачка (x, мм) имела вид:

y=0,352-0,253x (r= -0,429, n=53, p<0,001) [экв.2]

В группе с артифакией, не обнаружена значительная корреляции между ΔDoF и Δзрачка. Значительная корреляция была обнаружена после объединения всех данных из обеих групп. Линия регрессии наименьших квадратов, равная ΔDoF вдаль и Δзрачка для объединенных данных, имела вид:

y=0,526-0,299x (r= -0,395, n=81, p<0,001) [экв.3]

Рассмотрение полученных данных

В этом поисковом исследовании приняли участие 45 субъектов, из которых 29 были субъектами с пресбиопией и 16 были субъектами с артифакией (субъекты с имплантированной монофокальной ИОЛ). В общей сложности 9 из 45 субъектов (20%) сообщили о легком ощущении после закапывания. Один жаловался на сухость, другой заметил расплывчатость зрения, один почувствовал тошноту и головную боль, трое испытали чувство острой боли, и еще трое описали это ощущение как жжение после закапывания капель. Ни один из субъектов не выразил полного недовольства после закапывания капель.

В обеих группах острота зрения невооруженного глаза вдаль и вблизи улучшилось после местного применения препарата. Преобразование данных, указанных в таблицах 1 и 2, в обозначения Снеллена и Егера показывает, что у субъектов с пресбиопией типичная острота зрения невооруженного глаза вдаль улучшились с 20/20 до 20/15, а острота зрения невооруженного глаза вблизи улучшилась примерно с J8 до J6. Обращаясь к данным в таблице 1, снижение размера зрачка у субъектов с пресбиопией на 0,72 мм было связано с этим улучшением остроты зрения невооруженного глаза как вдаль, так и вблизи. В группе с артифакией типичная остота зрения невооруженного глаза вдаль улучшилась с 20/30 до 20/25, а острота зрения невооруженного глаза вблизи улучшилась с J8 до J3. Данные в таблицах 1 и 2 показывают, что в группе субъектов с артифакией уменьшение размера зрачка на 1,01 мм было связано с более значительным улучшением остроты зрения невооруженного глаза вблизи и меньшим улучшением остроты зрения невооруженного глаза вдаль по сравнению с субъекты с пресбиопией.

Это отклонение может быть связано с тем, что зрачек с самого начала был меньше у субъектов с артифакией. Размер зрачка, как правило, меньше у пожилых людей по сравнению с молодыми (Birren et al, 1950, J Gerontol 5: 216-221; Winn et al., 1994, Investigative Ophthalmology & Visual Science 35:1132-1137). В каждой из этих двух групп отсутствовала какая-либо корреляции между возрастом и размером зрачка. Однако средний (±стандартное отклонение) размер зрачка и возраст в группе с пресбиопией составили 3,89 мм (0,74, правые глаза), 3,84 мм (0,81, левые глаза) и 48,7 года (4,20). В группе с артифакией соответствующие значения составили 2,92 мм (0,36), 2,97 мм (0,43) и 67,2 лет (±7,5). Различия между двумя группами были значительными, как в отношении размера зрачка, так и возраста. Меньший зрачек в группе с артифакией, вероятно, был связан с возрастом субъектов в этой группе, а не пациентами, перенесшими операцию по удалению катаракты. Это, в сочетании с различием в оптических свойствах между факичным глазом при пресбиопии и при артифакии, вероятно, объясняет незначительную разницу в реакции на капли.

Средние значения DoF в обеих группах до применения капель были очень похожи на предыдущие данные. В таблице 1 приведены средние (± стандартное отклонение) значения DoF вдаль, соответствующие 1,31D (0,42) и 1,41D (0,45), у субъектов с пресбиопией. Эти значения находятся в диапазоне до 1,8D, о которых сообщали Wang и Ciuffreda в подробном обзоре по данной теме (2006, SurvOphthalmol 51:75-85). В таблице 2 приведены средние значения DoF вдаль, составляющие 1,61D (0,51) и 1,65D (0,52), у субъектов с артифакией. Эти значения находятся в пределах от 0,80D до 1,65D, о которых сообщалось после имплантации монофокальных ИОЛ. (Kamlesh & Kaushik, 2001, Can J Ophthalmol 36:197-201; Macsai et al, 2006, J Cataract Refract Surg. 32:628-633; Nishi et al., 2013, ClinOphthalmol 7:2159-2164).

Как в группе с пресбиопией, так и в группе с артифакией среднее значение DOF увеличивалось после закапывания. В группе с артифакией среднее увеличение DoF на 1,03D сопровождалось средним уменьшением размера зрачка на 1,05 мм. А в группе с пресбиопией среднее увеличение DoF на 0,60D сопровождалось средним уменьшением размера зрачка на 0,76 мм. В 5 из 53 глаз с пресбиопией измеренная глубина резкости вдаль не изменилась. Однако в тех же 5 случаях, размер зрачка уменьшился, а измеренная глубина резкости вблизи увеличилась почти до 1D. Объединение всех данных, имеющихся в нашем распоряжении, выявило значительную связь между изменением размера зрачка (Δзрачка) и изменением DoF (ΔDoF). Индексы уравнений линейной регрессии дают теоретический прогноз того, что уменьшение размера зрачка на 1 мм должно привести к увеличению DoF вдаль на 0,83D и одновременному увеличению на 0,61D вблизи.

Как отмечалось ранее, острота зрения невооруженного глаза вдаль и вблизи улучшились после местного применения препарата.

Ни один из 45 субъектов не выразил полного неудовлетворения препаратом, хотя 9 из них сообщили о побочной реакции. Препарат хорошо переносился, и испытуемые просили, чтобы препарат был предоставлен им на более постоянной основе.

ПРИМЕР 2: Безопасность, переносимость и эффективность CSF-1 при пресбиопии

CSF-1 представляет собой глазные капли для местного применения, содержащие 0,2% гидрохлорида пилокарпина или нитрата пилокарпина, 0,006% диклофенака натрия, 0,1% гиалуроната натрия и 0,8% гидроксипропилметилцеллюлозы. В этом примере, процентильные количества определяются по массе (масса/масса). Этот препарат предназначен для обеспечения миоза и увеличения глубины резкости для временной коррекции пресбиопии. Плацебо содержит аналогичные ингредиенты, что и исследуемый продукт, за исключением активных ингредиентов.

Субъекты

Этот пример представлял собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное по двум способам обработки с повторным введением исследование, проводимое у пациентов с пресбиопией. После подписания информированного согласия и прохождения скрининговой оценки, подходящих субъектов случайным образом отбирали с соотношением 1:1 для одной из двух последовательностей обработки, представленых ниже:

Последовательность обработки 1
(n=18) Последовательность обработки 2
(n=18) 1 CSF-1 Плацебо 2 Плацебо CSF-1

Каждая обработка, с использованием CSF-1 или плацебо, осуществлялась субъектом самостоятельно в течение двух недель (по одной капле на каждый глаз каждое утро) с 24-часовым интервалом промывания между процедурами. Допустимый интервал между посещениями для обработки составлял от 11 до 17 дней. Все субъекты, независимо от их распределения по группам для обработки, оценивались одинаковым образом. Каждый субъект продолжал наблюдаться в течение двух недель после окончания периода лечения. Максимальная продолжительность для отдельного пациента составила 64 дня (~9 недель), включая:

Период скрининга: до 21 дня включительно;

Период лечения/обработки: 29 дней; и

Период наблюдения: 14 дней.

Задачами исследования были:

1) Определить безопасность и переносимость повторного введения CSF-1 субъектам с пресбиопией; и

2) Определить эффективность повторного введения CSF-1 субъектам с пресбиопией.

Способы и вещества

1. Измерение размера зрачка

Инфракрасная система формирования изображений, используемая для проверки центровки в процессе авторефрактометрии, использовалась для измерения размера зрачка. Инфракрасное изображение зрачка, преобразованное в видимый свет, увеличенное и отображаемое на экране прибора для визуального контроля, позволяет пользователю наблюдать зрачек и центрировать инструмент в процессе нормальной работы. Вертикальный и горизонтальный диаметры зрачка автоматически измерялись с помощью встроенного программного обеспечения системы формирования изображений при наблюдении субъектом бесконечно удаленного объекта. Измерение регистрировали и корректировали с учетом поправки на увеличение (приблизительно от ×7 до ×8) для вертикальных и горизонтальных меридиан.

2. Измерение остроты зрения

Все измерения остроты зрения проводились с использованием утвержденных Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) стандартных таблиц EDTRS вдаль и вблизи. Таблицы EDTRS обеспечивают измерения остроты зрения по системе Снеллена, десятичной системе и системе logMAR. Структура этих таблиц характеризуется простой прогрессией с шагом 0,1 единицы в размере символов по шкале logMAR от одной строки символов до следующей, и шкалы для преобразования в другие системы, такие как система Снеллена или децимальная система. Например, когда человек может идентифицировать только символы, например, в строке 11, которая, в таблице ETDRS с расстояния 4М (4 метра), обозначена как острота по Снеллену 20/20, тогда ее/его острота, помимо 20/20, может быть отмечена либо как 0,0 по системе logMAR, либо как десятичная 1,0. Способность идентифицировать символы на следующей строке, которая является строкой 12, будет указывать на остроту -0,1 по системе logMAR или 1,25 по децимальной системе или 20/16 по системе Снеллена. Система logMAR является более чувствительной и обеспечивает достоверные статистические сравнения. Остроту зрения вдаль измеряли на каждом глазу как монокулярно (правый глаз, затем левый глаз), так и бинокулярно при стандартном высоком окружающем освещении (~3000 люкс) для проверки остроты зрения. Остроту вблизи измеряли на расстоянии 40 см для каждого глаза как монокулярно (правый глаз, затем левый глаз), так и бинокулярно при стандартном высоком (~3000 люкс) окружающем освещении и повторяли при более низком (20-1000 люкс) освещении.

3. Процедура оценки периферических полей зрения

Поле зрения оценивали с использованием стандартной клинической процедуры, обычно называемой контрольный методом исследования полей зрения, известным в данной области. При этом методе проверяют любое выпадение или аномалию поля зрения каждого глаза в верхней, нижней, носовой и височной областях.

4. Процедура оценки глубины резкости (DoF) вдаль

Пациента просили посмотреть на линию оптотипов 0,1 logMAR при подборе очков для дали с максимальной коррекцией best corrected distance spectacle prescription. Увеличивали положительную оптическую силу в форопторе с шагом 0,25D до тех пор, пока пациент не сообщал о нечеткости изображения (+a дптр). Процедуру повторяли с использованием отрицательных линз (-b дптр). DoF вдаль=(a+b) дптр. Эту процедуру выполняли монокулярно в обычных условиях естественного освещения (~3000 люкс).

5. Процедура оценки глубины резкости (DoF) вблизи

Пациента просили смотреть на строку оптотипов 0,1 logMAR при подборе очков для дали с максимальной коррекцией best corrected distance spectacle prescription. Увеличивали положительную оптическую силу в форопторе с шагом 0,25D до тех пор, пока пациент не сообщал о нечеткости изображения (+a дптр). Процедуру повторяли с использованием отрицательных линз (-b дптр). DoF вдаль=(a+b) дптр. Эту процедуру выполняли монокулярно в обычных условиях естественного освещения (~3000 люкс).

6. Процедура оценки эффективности

Основной критерий оценки эффективности определяли как улучшение на 0,2 или 0,3 остроты зрения невооруженного глаза вблизи (UNVA) в соответствии с системой logMAR. Это эквивалентно двум или трем строкам улучшения остроты зрения с использованием стандартной таблицы EDTRS для проверки остроты зрения вблизи (40 см).

7. План исследования

Исследование представляло собой двойное слепое с двумя центрами рандомизированное плацебо-контролируемое с повторным введением перекрестное исследование с перекрестным анализом для установления безопасности, переносимости и эффективности CSF-1 при пресбиопии, которое соответствовало принципам Хельсинкской декларации. Каждого субъекта с пресбиопией отбирали из пациентов, проходивших плановые обследования глаз. Все испытуемые имели максимальную остроту зрения с коррекцией, соответствующую, по крайней мере 20/20, что эквивалентно 0,0 по шкале logMAR, и все испытуемые зависели от очков для чтения или бифокальных очков, в которых добавление для ближнего зрения составляет > +1,00 дптр. Кроме того, все субъекты не нуждались ни в оптической коррекции вдаль, ни в коррекции вблизи, где сферический компонент не превышал ±0,75 дптр и/или цилиндрический компонент не превышал ±0,75 DC, рефракция вдоль любого главного меридиана не больше 1,00 дптр. Критерии исключения включали амблиопические глаза, случаи с аномалиями, относящимися к бинокулярному зрению, окуломоторную дисфункцию, историю глазной болезни или хирургического вмешательства, катаракту, дегенерацию желтого пятна, неправильный зрачок, естественный размер зрачка менее 2,5 мм в любом глазу при внешнем освещении 8-15 люкс, и любое известное системное состояние, влияющее на динамику или качество зрения. Где это уместно, измерения проводились как для правого, так и для левого глаза. Все субъекты были полностью проинформированы о характере и целях этого исследования.

Сбор данных осуществляли до и во время последующих посещений клиники после того, как субъект исследования применял местное нанесение препарата (CSF-1 или плацебо) для обоих глаз ежедневно. Также регистрировали любые симптомы, замеченные субъектами (такие как сухость, тошнота и ощущение песка в глазах).

8. Показатели реагирования и статистический анализ

Данные анализировали с целью

1) Определить, воздействиют ли капли на некорригированную остоту зрения вдаль;

2) Определить, воздействиют ли капли на некорригированную остоту зрения вблизи;

3) Определить, воздействиют ли капли на размер зрачка; и

4) Определить, воздействиют ли капли на глубину резкости вдаль и вблизи.

Для анализа количественных изменений применялись соответствующие статистические тесты, такие как критерий Мак-Нимара для связанных выборок и парный t-критерий или знаковый ранговый критерий Уилкоксона для двух средних (парные наблюдения). Все тесты были двусторонними, и p-значение, равное 5% или меньше, считалось статистически значимым.

Результаты

Тридцать шесть субъектов (21 женщина и 15 мужчин, средний возраст 51,5 г [стандартное отклонение=± 4,43], диапазон от 44,5 до 62,5 лет) завершили исследование.

Как для глаз, так и для правого глаза, не было общей разницы между CSF-1 и плацебо в отношении некорригированной остроты зрения вдаль. На левом глазу CSF-1 значительно улучшил неоткорректированную остроту зрения. Разница между CSF-1 и плацебо на левом глазу была статистически значимой. Основные данные приведены в таблице 3.

Таблица 3: Некорригированная (4 м) острота зрения вдаль - частота изменений при стандартной высокой освещенности. BV=с обоими глазами; OD=правый глаз; и OS=левый глаз.

Изменение относительно исходных значений N % P-значение (знаковый ранговый критерий Уилкоксона)* BV Изменение с CSF-1 -1 3 8,3 0 19 52,8 1 11 30,6 2 3 8,3 BV Изменение с плацебо -1 5 13,9 0 24 66,7 0,0933 1 6 16,7 2 1 2,8 OD Изменение с CSF-1 -2 1 2,8 -1 5 13,9 0 11 30,6 1 14 38,9 2 4 11,1 3 1 2,8 OD Изменение с плацебо -1 5 13,9 0 19 52,8 1 9 25,0 0,2295 2 3 8,3 OS Изменение с CSF-1 -2 1 2,8 -1 2 5,6 0 14 38,9 1 11 30,6 2 6 16,7 3 2 5,6 OS Изменение с плацебо -1 7 19,4 0 17 47,2 1 9 25,0 0,0008 2 3 8,3

*P-значение, полученное из критерия Уилкоксона, указывает на статистическую значимость разницы между изменениями с CSF-1 и с плацебо.

После применения CSF-1 наблюдали значительное изменение средней некорригированной остроты зрения вблизи по сравнению с любым изменением после применения плацебо. Изменение после обработки CSF-1 было значительно больше, чем любое изменение, обнаруженное с использованием плацебо. Основные данные представлены в таблицах 4-6.

Таблица 4: Некорригированная острота зрения вблизи (высокая освещенность). Положительный эффект определяли как улучшение, по крайней мере, на 2 или 3 строки по сравнению с исходными показателями в соответствии с таблицей ETDRS. BV=с обоими глазами; OD=правый глаз; и OS=левый глаз.

Степень положительного эффекта CSF-1 Плацебо P-значение N % N % Критерий Мак-Нимара BV Положительный эффект/улучшение на 2 строки Отсутствие положительного эффекта (<2) 21 58,3 28 77,8 Положительный эффект (≥2) 15 41,7 8 22,2 0,0348 Положительный эффект/улучшение на 3 строки Отсутствие положительного эффекта (<3) 27 75,0 34 94,4 Положительный эффект (≥3) 9 25,0 2 5,6 0,0196 OD Положительный эффект/улучшение на 2 строки Отсутствие положительного эффекта (<2) 20 55,6 28 77,8 Положительный эффект (≥2) 16 44,4 8 22,2 0,0455 Положительный эффект/улучшение на 3 строки Отсутствие положительного эффекта (<3) 27 75,0 31 86,1 Положительный эффект (≥3) 9 25,0 5 13,9 0,2059 OS Положительный эффект/улучшение на 2 строки Отсутствие положительного эффекта (<2) 24 66,7 31 86,1 Положительный эффект (≥2) 12 33,3 5 13,9 0,0707 Положительный эффект/улучшение на 3 строки Отсутствие положительного эффекта (<3) 31 86,1 35 97,2 Положительный эффект (≥3) 5 13,9 1 2,8 0,0455

Таблица 5: Некорригированная острота зрения вблизи (низкая освещенность). Положительный эффект определяли как улучшение, по крайней мере, на 2 или 3 строки по сравнению с исходными показателями в соответствии с таблицей ETDRS. BV=с обоими глазами; OD=правый глаз; и OS=левый глаз.

Степень положительного эффекта CSF-1 Плацебо P-значение N % N % Критерий Мак-Нимара BV Положительный эффект/улучшение на 2 строки Отсутствие положительного эффекта (<2) 21 58,3 30 83,3 Положительный эффект (≥2) 15 41,7 6 16,7 0,0067 Положительный эффект/улучшение на 3 строки Отсутствие положительного эффекта (<3) 30 83,3 34 94,4 Положительный эффект (≥3) 6 16,7 2 5,6 0,1025 OD Положительный эффект/улучшение на 2 строки Отсутствие положительного эффекта (<2) 22 61,1 30 83,3 Положительный эффект (≥2) 14 38,9 6 16,7 0,0209 Положительный эффект/улучшение на 3 строки Отсутствие положительного эффекта (<3) 28 77,8 34 94,4 Положительный эффект (≥3) 8 22,3 2 5,6 0,0143 OS Положительный эффект/улучшение на 2 строки Отсутствие положительного эффекта (<2) 20 55,6 32 88,9 Положительный эффект (≥2) 16 44,4 4 11,1 0,0005 Положительный эффект/улучшение на 3 строки Отсутствие положительного эффекта (<3) 26 72,2 35 97,2 Положительный эффект (≥3) 10 27,8 1 2,8 0,0027

Таблица 6: Некорригированная острота зрения вблизи (высокая или низкая освещенность, левый, правый или оба глаза). Положительный эффект определяли как улучшение, по крайней мере, на 2 или 3 строки по сравнению с исходными показателями в соответствии с таблицей ETDRS при высокой или низкой освещенности в левом, правом или обоих глазах. BV=с обоими глазами; OD=правый глаз; и OS=левый глаз.

Степень положительного эффекта CSF-1 Плацебо P-значение N % N % Критерий Мак-Нимара Положительный эффект/улучшение на 2 строки Отсутствие положительного эффекта (<2) 11 30,6 20 55,6 Положительный эффект (≥2) 25 69,4 16 44,4 0,0290 Положительный эффект/улучшение на 3 строки Отсутствие положительного эффекта (<3) 19 52,8 30 83,3 Положительный эффект (≥3) 17 47,2 6 16,7 0,0045

После применения CSF-1 произошло значительное изменение среднего размера зрачка по сравнению с любым изменением после применения плацебо. Основные данные представлены в таблице 7.

Таблица 7: Изменения размера зрачка (мм) после применения CSF-1 или плацебо.

Размер зрачка N Среднее Станд. Мин Медиана Макс P-значение (парный t-критерий) Исходные показатели 72 4,29 0,87 2,50 4,30 6,80 CSF-1 72 3,10 0,93 1,60 2,95 6,00 Плацебо 70 3,67 1,13 1,50 3,95 6,00 Изменения после обработки CSF-1 72 -1,18 0,92 -3,40 -1,10 1,40 Изменения после обработки плацебо 70 -0,60 1,32 -3,50 -0,40 3,20 Разница между CSF-1 и плацебо 70 0,54 1,51 -3,50 0,80 3,20 0,0037

После применения CSF-1 произошло значительное изменение средней глубины резкости вдаль и вблизи по сравнению с любым изменением после применения плацебо. Основные данные приведены в таблице 8.

Таблица 8. Изменения глубины резкости (дптр) после применения CSF-1 или плацебо.

Глубина резкости N Среднее Стан. Мин Медиана Макс P-значение (парный t-критерий) 40 см Предварительная обработка 72 3,70 2,70 -5,25 4,38 8,50 Изменения после обработки CSF-1 72 0,98 2,33 -5,25 0,50 12,00 Изменения после обработки плацебо 70 0,57 2,33 -6,50 0,25 13,00 Плацебо 70 4,33 2,29 0,25 5,13 7,75 CSF-1 72 4,68 2,57 0,25 5,00 11,00 Разница между CSF-1 и плацебо 70 -0,44 1,81 -9,25 -0,25 5,00 0,0462 4 м Предварительная обработка 72 1,51 0,65 0,50 1,50 3,25 Изменения после обработки CSF-1 72 0,22 0,86 -2,75 0,25 1,75 Изменения после обработки плацебо 70 0,01 0,74 -2,00 0,00 2,50 Плацебо 70 1,54 0,52 0,00 1,50 3,75 CSF-1 72 1,73 0,55 0,00 1,75 2,75 Разница между CSF-1 и плацебо 70 -0,21 0,65 -1,50 -0,25 2,25 0,0071

Отсутствовали какие-либо существенные изменения стабильности слезной пленки после применения либо CSF-1, либо плацебо. Основные данные представлены в таблице 9.

Таблица 9: Стабильность предроговичной слезной пленки. OD=правый глаз и OS=левый глаз.

Слезная пленка (сек.) и изменения N Среднее Станд. Мин Медиана Макс P-значение (знаковый ранговый критерий Уилкоксона) OD Исходные показатели 23 13,8 3,6 9,0 14,0 20,0 С CSF-1 23 14,1 5,8 5,0 14,0 28,0 С плацебо 23 15,0 3,6 8,0 15,0 22,0 При последующем наблюдении 21 14,5 4,4 6,0 15,0 25,0 Изменения после обработки CSF-1 23 0,3 6,3 -12,0 0,0 15,0 0,7753 Изменения после введения плацебо 23 1,2 4,6 -10,0 2,0 7,0 0,1473 Исходные показатели 23 13,8 3,1 9,0 14,0 22,0 OS С CSF-1 23 14,5 6,0 3,0 15,0 30,0 С плацебо 23 13,9 3,8 5,0 14,0 20,0 При последующем наблюдении 21 14,1 4,7 4,0 15,0 25,0 Изменения после обработки CSF-1 23 0,7 6,4 -11,0 0,0 14,0 0,7880 Изменения после введения плацебо 23 0,1 5,2 -11,0 1,0 7,0 0,8930

Рассмотрение полученных данных

Некорригированная острота зрения вдаль

Пилокарпин в определенных концентрациях стимулирует цилиарную мышцу, что приводит к аккомодации и снижению остроты зрения вдаль (см., например, Emsley, 1972, Optics of Vision, 5^th ed., Visual Optics Vol. 1, London UK, Butterworths, p. 88; Williams, 1976, J Am OptomAssoc 47:761-764; Mazor et al., 1979, Br J Ophthalmol 63:48-51; Edgar et al., 1999, Graefes Arch ClinExpOphthalmol 237:117-124). CSF-1 улучшил некорригированное зрение вблизи, но не уменьшил некорригированную остроту зрения вдаль. Поскольку зрение вдаль не было нарушено (таблица 3), данные указывают на то, что CSF-1 не вызывал какую-либо аккомодацию. Более конкретно, неожиданно 91,7% глаз были представлены без изменения некорригированной остроты зрения вдаль после обработки CSF-1. При применения плацебо только 86,2% глаз были представлены без изменений некорригированной остроты зрения вдаль.

Некорригированная острота зрения вблизи

Для улучшения зрения вблизи эффективны только концентрации пилокарпина выше 0,5% (патент США № 9579308). Однако данные исследования показали, что остота бинокулярного невооруженного зрения вблизи на расстоянии 40 см неожиданно улучшилась на 2 или больше строк у 41,7% пациентов при использовании CSF-1 и у 22,2% пациентов при использовании плацебо (р=0, 0348) при высоком окружающем освещении (таблица 4). Неожиданно, в условиях низкой освещенности регистрировали 41,7% пациентов как демонстрирующих такое увеличение их бинокулярной некорригированной остроты зрения вблизи, при этом только 16,7% регистрировали как имеющих такое увеличение при использовании плацебо (p=0,0067) (таблица 5).

Обращаясь к данным, полученным от отдельных глаз, некорригированная острота зрения вблизи на расстоянии 40 см при слабом освещении окружающей среды улучшилась на 3 или больше строк в 27,8% левых глаз и 22,2% правых глаз при введении CSF-1 (таблица 5). Однако только в 2,8% левых глаз и 5,6% правых глаз улучшились на 3 или более строк после применения плацебо (р <0,0143 правого глаза и р <0,0027 левого глаза) (таблица 5). Эти данные были неожиданными, поскольку пилокарпин, как ожидается, уменьшит размер зрачка, ограничивая количество света, попадающего в глаз, и что, в свою очередь, уменьшит яркость изображения на сетчатке и остроту зрения при слабом окружающем освещении.

Зрачек

Низкая (ниже 1%) концентрация пилокарпина будет оказывать незначительный эффект на размер зрачка (Mazor et al., 1979, Br J Ophthalmol 63:48-51; Edgar et al., 1999, Graefes Arch ClinExpOphthalmol 237:117-124). Тем не менее, исследование выявило неожиданные и значимые результаты сужения зрачка после введения CSF-1, в среднем, с 4,29 мм, перед обработкой, до, в среднем, 3,10 мм после закапывания CSF-1 (таблица 7). Без ограничения какой-либо механистической теорией, данные исследования показывают, что CSF-1 работает путем сокращения зрачка, а не посредством аккомодации.

Глубина резкости

Глубина резкости имеет обратную зависимость от размера зрачка. При уменьшении размера зрачка глубина резкости увеличивается. В сравнении с плацебо не ожидается, что глубина резкости существенно изменится, если размер зрачка не изменится. Низкая (ниже 1%) концентрация пилокарпина оказывает незначительный эффект на размер зрачка (Mazor et al., 1979, Br J Ophthalmol 63:48-51; Edgar et al., 1999, Graefes Arch ClinExpOphthalmol 237:117-124). Таким образом, не ожидается увеличение DoF после введения менее 1% пилокарпина. Тем не менее, исследование выявило неожиданное и значимое увеличение глубины резкости после введения CSF-1 по сравнению с любыми изменениями, наблюдавшимися после введения плацебо, как вдаль, так и вблизи (таблица 8).

Слезная пленка

Капли для местного применения, содержащие соли пилокарпина, могут вызвать сухость глаз в результате снижения как выработки слезной жидкости, так и стабильности слезной пленки (Nuzzi et al., 1998, IntOphthalmol 22:31-35; Baffa et al., 2008, Arq Bras Oftalmol 71:18-21). Неожиданно, исследование не выявило каких-либо значимых изменений, ни снижения, ни повышения стабильности слезной пленки после применения либо CSF-1, либо плацебо (таблица 9).

Поля зрения в условиях низкой освещенности

Миоз, вызываемый пилокарпином, может оказывать влияние на поле зрения и остроту при снижении уровня освещенности. Таким образом, можно ожидать, что обнаружится некоторое выпадение поля зрения и снижение способности выполнять жизненно важные задачи в тех случаях, когда требуется хорошее зрение ночью. Неожиданно отсутствовали сообщения о каком-либо выпадении или уменьшении итогового размера поля зрения в случае, когда пациенты использовали либо CSF-1, либо плацебо. Данные показали, что у всех 23 исследуемых пациентов было нормальное поле зрения и не наблюдали его уменьшение, как в группе с препаратом, так и в группе с плацебо. В начале исследования 75% субъектов сообщили, что могут управлять автомобилем ночью без очков. Этот процент увеличился до 83% и 86% после использования CSF-1 или плацебо соответственно.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для коррекции пресбиопии и других глазных заболеваний у субъекта. Офтальмологическая композиция содержит один терапевтически активный компонент, такой как пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль, в концентрации 0,01-0,4% (масса/масса или масса/объем), смазывающее вещество и фармацевтически приемлемый носитель. Также представлены способ коррекции пресбиопии, способ уменьшения размера зрачка, способ индуцирования миоза, способ увеличения глубины резкости глаза, способ уменьшения величины аберраций высшего порядка в глазу и способ улучшения некорригированной остроты зрения вблизи и вдаль, включающие введение указанной композиции субъекту. Кроме того, обеспечиваются имплант и набор, содержащие указанную композицию. В другом воплощении представлена офтальмологическая композиция, содержащая пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01-0,4% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1-2,0% (масса/масса или масса/объем) и фармацевтически приемлемый носитель. Указанную композицию применяют в способах коррекции пресбиопии, уменьшения размера зрачка и увеличения глубины резкости глаза. Использование группы изобретений обеспечивает коррекцию пресбиопии, уменьшение размера зрачка, индуцирование миоза, увеличение глубины резкости глаза, уменьшение величины аберраций высшего порядка в глазу и улучшение некорригированной остроты зрения вблизи и вдаль. 14 н. и 52 з.п. ф-лы, 2 ил., 22 табл., 2 пр.

1. Офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая один терапевтически активный компонент, где терапевтически активный компонент представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), смазывающее вещество и фармацевтически приемлемый носитель, где смазывающим веществом является гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, целлюлоза или ее производное, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, декстран, желатин, полиол, глицерин, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полисорбат, пропиленгликоль, поливиниловый спирт, повидон или их смеси.

2. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.1, где соль пилокарпина представляет собой гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина.

3. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.1, где смазывающим агентом является гиалуронат натрия, или гидроксипропилметилцеллюлоза, или их смеси.

4. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.3, где гиалуронат натрия присутствует в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,9% (масса/масса или масса/объем) и/или где гидроксипропилметилцеллюлоза присутствует в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 2,0% (масса/масса или масса/объем).

5. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.1, где офтальмологическая фармацевтическая композиция представляет собой композицию с замедленным высвобождением.

6. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.1, где офтальмологическая фармацевтическая композиция находится в форме суспензии, геля, мази, раствора для инъекций, спрея или глазных капель.

7. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.1, где офтальмологическая фармацевтическая композиция пригодна для имплантации в или на глаз субъекта или ткань, окружающую глаз субъекта.

8. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.7, где офтальмологическая фармацевтическая композиция пригодна для имплантации в субконъюнктивальное пространство, слезно-носовой проток или стекловидное тело субъекта.

9. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.1, где офтальмологическая фармацевтическая композиция пригодна для местной доставки в глаз или в ткань, окружающую глаз, субъекта.

10. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.1, где офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый разбавитель, консервант и/или растворитель.

11. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая вещество, придающее изотоничность, смачивающий агент, буфер, стабилизатор, pH-агент, солюбилизатор, загуститель и/или диспергирующий агент.

12. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.1, где офтальмологическая фармацевтическая композиция эффективна для коррекции пресбиопии в течение периода до 24 часов.

13. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.1, где офтальмологическая фармацевтическая композиция корригирует пресбиопию, не оказывая вредного влияния на ночное зрение.

14. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.1, где офтальмологическая фармацевтическая композиция корригирует пресбиопию без неблагоприятного уменьшения поля зрения.

15. Способ коррекции пресбиопии у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей один терапевтически активный компонент, где терапевтически активный компонент представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), смазывающее вещество и фармацевтически приемлемый носитель, где смазывающим веществом является гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, целлюлоза или ее производное, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, декстран, желатин, полиол, глицерин, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полисорбат, пропиленгликоль, поливиниловый спирт, повидон или их смеси.

16. Способ по п.15, где соль пилокарпина представляет собой гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина.

17. Способ по п.15, где смазывающим агентом является гиалуронат натрия, или гидроксипропилметилцеллюлоза, или их смеси.

18. Способ по п.17, где гиалуронат натрия присутствует в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,9% (масса/масса или масса/объем) и/или где гидроксипропилметилцеллюлоза присутствует в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 2,0% (масса/масса или масса/объем).

19. Способ по п.21, где офтальмологическая фармацевтическая композиция представляет собой композицию с замедленным высвобождением.

20. Способ по п.21, где офтальмологическая фармацевтическая композиция находится в форме суспензии, геля, мази, раствора для инъекций, спрея или глазных капель.

21. Способ по п.21, где офтальмологическая фармацевтическая композиция пригодна для имплантации в или на глаз субъекта или ткань, окружающую глаз субъекта.

22. Способ по п.21, где офтальмологическая фармацевтическая композиция пригодна для имплантации в субконъюнктивальное пространство, слезно-носовой проток или стекловидное тело субъекта.

23. Способ по п.15, где офтальмологическая фармацевтическая композиция пригодна для местной доставки в глаз или в ткань, окружающую глаз, субъекта.

24. Способ по п.15, где офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый разбавитель, консервант и/или растворитель.

25. Способ по п.15, дополнительно включающий вещество, придающее изотоничность, смачивающий агент, буфер, стабилизатор, pH-агент, солюбилизатор, загуститель и/или диспергирующий агент.

26. Способ по п.15, где офтальмологическая фармацевтическая композиция эффективна для коррекции пресбиопии в течение периода до 24 часов.

27. Способ по п.15, где офтальмологическая фармацевтическая композиция корригирует пресбиопию, не оказывая вредного влияния на ночное зрение.

28. Способ по п.15, где офтальмологическая фармацевтическая композиция корригирует пресбиопию без значительного уменьшения поля зрения.

29. Способ по п.15, где субъект:

a) является носителем очков, который не может или не будет использовать прогрессивные или бифокальные линзы;

b) перенес операцию по удалению катаракты;

c) у которого развивается пресбиопия после процедуры на роговице;

d) имеет монофокальные или мультифокальные интраокулярные линзы;

e) использует контактные линзы и не толерантен к моновизуальным контактным линзам;

f) использует контактные линзы и не толерантен к многофокусным контактным линзам;

g) страдает аберрацией более высшего порядка после операции на роговице;

h) страдает от гиперопии или тропии;

i) не толерантен к изменениям в назначении очков;

j) претерпевает быстрые изменения в назначении очков;

k) подвергается риску падения при использовании прогрессивных или бифокальных линз; и/или

l) страдает от аберрации высшего порядка ночью или в условиях слабого освещения.

30. Способ по п.15, где введение является местным или представляет собой хирургическое вмешательство.

31. Способ по п.30, где хирургическое вмешательство включает стадию введения офтальмологической фармацевтической композиции в или на глаз субъекта или ткань, окружающую глаз субъекта.

32. Способ по п.31, где офтальмологическая фармацевтическая композиция вводится в субконъюнктивальное пространство, слезно-носовой проток или стекловидное тело субъекта.

33. Способ уменьшения размера зрачка у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей один терапевтически активный компонент, где терапевтически активный компонент представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), смазывающее вещество и фармацевтически приемлемый носитель, где смазывающим веществом является гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, целлюлоза или ее производное, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, декстран, желатин, полиол, глицерин, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полисорбат, пропиленгликоль, поливиниловый спирт, повидон или их смеси.

34. Способ индуцирования миоза у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей один терапевтически активный компонент, где терапевтически активный компонент представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), смазывающее вещество и фармацевтически приемлемый носитель, где смазывающим веществом является гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, целлюлоза или ее производное, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, декстран, желатин, полиол, глицерин, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полисорбат, пропиленгликоль, поливиниловый спирт, повидон или их смеси.

35. Способ увеличения глубины резкости глаза субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей один терапевтически активный компонент, где терапевтически активный компонент представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), смазывающее вещество и фармацевтически приемлемый носитель, где смазывающим веществом является гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, целлюлоза или ее производное, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, декстран, желатин, полиол, глицерин, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полисорбат, пропиленгликоль, поливиниловый спирт, повидон или их смеси.

36. Способ уменьшения величины аберраций высшего порядка в глазу субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей один терапевтически активный компонент, где терапевтически активный компонент представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), смазывающее вещество и фармацевтически приемлемый носитель, где смазывающим веществом является гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, целлюлоза или ее производное, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, декстран, желатин, полиол, глицерин, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полисорбат, пропиленгликоль, поливиниловый спирт, повидон или их смеси.

37. Способ улучшения некорригированной остроты зрения вблизи и вдаль у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей один терапевтически активный компонент, где терапевтически активный компонент представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), смазывающее вещество и фармацевтически приемлемый носитель, где смазывающим веществом является гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, целлюлоза или ее производное, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, декстран, желатин, полиол, глицерин, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полисорбат, пропиленгликоль, поливиниловый спирт, повидон или их смеси.

38. Имплантат, содержащий офтальмологическую фармацевтическую композицию, содержащую один терапевтически активный компонент, где терапевтически активный компонент представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), смазывающее вещество и фармацевтически приемлемый носитель, где смазывающим веществом является гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, целлюлоза или ее производное, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, декстран, желатин, полиол, глицерин, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полисорбат, пропиленгликоль, поливиниловый спирт, повидон или их смеси.

39. Набор, содержащий офтальмологическую фармацевтическую композицию, содержащую один терапевтически активный компонент, где терапевтически активный компонент представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), смазывающее вещество и фармацевтически приемлемый носитель, где смазывающим веществом является гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, целлюлоза или ее производное, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, декстран, желатин, полиол, глицерин, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полисорбат, пропиленгликоль, поливиниловый спирт, повидон или их смеси.

40. Способ коррекции пресбиопии у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, которая уменьшает размер зрачка у субъекта, причем офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит один терапевтически активный компонент, где терапевтически активный компонент представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), смазывающее вещество и фармацевтически приемлемый носитель, где смазывающим веществом является гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, целлюлоза или ее производное, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, декстран, желатин, полиол, глицерин, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полисорбат, пропиленгликоль, поливиниловый спирт, повидон или их смеси.

41. Способ по любому из пп.15-39 и 40, где офтальмологическая фармацевтическая композиция вводится до двух раз за применение, до трех применений в сутки.

42. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14 для применения в способе коррекции пресбиопии у субъекта, включающем введение офтальмологической фармацевтической композиции в глаз субъекта местно или посредством хирургического вмешательства.

43. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14 для применения в способе уменьшения размера зрачка у субъекта, включающем введение офтальмологической фармацевтической композиции в глаз субъекта местно или посредством хирургического вмешательства.

44. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14 для применения в способе индуцирования миоза у субъекта, включающем введение офтальмологической фармацевтической композиции в глаз субъекта местно или посредством хирургического вмешательства.

45. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14 для применения в способе увеличения глубины резкости в глазу субъекта, включающем введение офтальмологической фармацевтической композиции в глаз субъекта местно или посредством хирургического вмешательства.

46. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14 для применения в способе уменьшения величины аберрации высшего порядка в глазу субъекта, включающем введение офтальмологической фармацевтической композиции в глаз субъекта местно или посредством хирургического вмешательства.

47. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14 для применения в способе улучшения некорригированной остроты зрения вблизи и вдаль у субъекта, включающем введение офтальмологической фармацевтической композиции в глаз субъекта местно или посредством хирургического вмешательства.

48. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14 для применения в способе лечения организма человека или животного.

49. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.1, где офтальмологическая фармацевтическая композиция корригирует пресбиопию без неблагоприятного снижения остроты зрения вдаль.

50. Способ по п.15, где офтальмологическая фармацевтическая композиция корригирует пресбиопию без неблагоприятного снижения остроты зрения вдаль.

51. Офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая один терапевтически активный компонент, где терапевтически активный компонент представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 2,0% (масса/масса или масса/объем) и фармацевтически приемлемый носитель.

52. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.51, где соль пилокарпина представляет собой гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина.

53. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.52, дополнительно содержащая гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,9% (масса/масса или масса/объем).

54. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.51, где офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый разбавитель, консервант и/или растворитель.

55. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.51, дополнительно содержащая вещество, придающее изотоничность, смачивающий агент, буфер, стабилизатор, pH-агент, солюбилизатор, загуститель и/или диспергирующий агент.

56. Офтальмологическая фармацевтическая композиция по п.51, где офтальмологическая фармацевтическая композиция эффективна для коррекции пресбиопии в течение периода до 24 часов.

57. Способ коррекции пресбиопии у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей один терапевтически активный компонент, где терапевтически активный компонент представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 2,0% (масса/масса или масса/объем) и фармацевтически приемлемый носитель.

58. Способ по п.57, где соль пилокарпина представляет собой гидрохлорид пилокарпина или нитрат пилокарпина.

59. Способ по п.58, где офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит гиалуронат натрия в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,9% (масса/масса или масса/объем).

60. Способ по п.58, где офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый разбавитель, консервант и/или растворитель.

61. Способ по п.58, где офтальмологическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит вещество, придающее изотоничность, смачивающий агент, буфер, стабилизатор, рН-агент, солюбилизатор, загуститель и/или диспергирующий агент.

62. Способ по п.58, где офтальмологическая фармацевтическая композиция эффективна для коррекции пресбиопии в течение периода до 24 часов.

63. Способ по п.58, где введение является местным или представляет собой хирургическое вмешательство.

64. Способ по п.58, где субъект:

a) является носителем очков, который не может или не будет использовать прогрессивные или бифокальные линзы;

b) перенес операцию по удалению катаракты;

c) у которого развивается пресбиопия после процедуры на роговице;

d) имеет монофокальные или мультифокальные интраокулярные линзы;

e) использует контактные линзы и не толерантен к моновизуальным контактным линзам;

f) использует контактные линзы и не толерантен к многофокусным контактным линзам;

g) страдает аберрацией более высшего порядка после операции на роговице;

h) страдает от гиперопии или тропии;

i) не толерантен к изменениям в назначении очков;

j) претерпевает быстрые изменения в назначении очков;

k) подвергается риску падения при использовании прогрессивных или бифокальных линз; и/или

l) страдает от аберрации высшего порядка ночью или в условиях слабого освещения.

65. Способ уменьшения размера зрачка у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей один терапевтически активный компонент, где терапевтически активный компонент представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 2,0% (масса/масса или масса/объем) и фармацевтически приемлемый носитель.

66. Способ увеличения глубины резкости глаза субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества офтальмологической фармацевтической композиции, содержащей один терапевтически активный компонент, где терапевтически активный компонент представляет собой пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации 0,01% (масса/масса или масса/объем) - 0,4% (масса/масса или масса/объем), гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации 0,1% (масса/масса или масса/объем) - 2,0% (масса/масса или масса/объем) и фармацевтически приемлемый носитель.

название	год	авторы	номер документа
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕСБИОПИИ, УМЕРЕННОЙ ГИПЕРМЕТРОПИИ И НЕПРАВИЛЬНОГО АСТИГМАТИЗМА	2012	Абад Хаун Карлос	RU2630968C2
СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕСБИОПИИ, МИДРИАЗА И ДРУГИХ ГЛАЗНЫХ РАССТРОЙСТВ	2019	Питлик, Вилльям Х. Мейер, Алан Р. Суч, Мина Харизанис, Константинос Хоффманн, Бернхард	RU2824137C2
ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЙ СОСТАВ И СПОСОБ ДЛЯ ОБЛЕГЧЕНИЯ ПРЕСБИОПИИ	2013	Вехарано Рестрепо Луис Фелипе	RU2657514C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ СО СТОРОНЫ ОРГАНА ЗРЕНИЯ	2018	Кандула, Махеш	RU2761436C1
Фармацевтическая композиция на основе трамадола для офтальмологического применения	2016	Санс Менендес Нурия Оркахада Кордоба Ракель Мартинес-Альсамора Фернандо Эрреро Варнель Росио Бенитес Дель Кастильо Хосе Мануэль	RU2744570C2
СПОСОБЫ СОХРАНЕНИЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ РАСТВОРОВ И СОХРАНЕННЫЕ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ	2003	Цао Фупао	RU2359706C2
ВОДНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВОМ ОБРАТИМОГО ТЕРМОРЕГУЛИРУЕМОГО ГЕЛЕОБРАЗОВАНИЯ	1993	Масанобу Такеути[Jp] Хирое Сузуки Такахаси)[Jp] Тосие Такахаси[Jp] Хироки Маруяма[Jp] Мияко Сасаки Фукусима)[Jp] Кейко Найтоу Масуда)[Jp] Тоуру Огума[Jp] Масаеси Гото[Jp]	RU2108112C1
КОМБИНАЦИИ С НИЗКОЙ ДОЗОЙ БРИМОНИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2018	Хорн, Джеральд	RU2801221C2
КОМПОЗИЦИИ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ ПОВЫШЕННЫЙ КОМФОРТ ДЛЯ ГЛАЗ	2018	Бай, Минци Холева, Кеннет Т.	RU2806029C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ИБУПРОФЕНА И ТРАМАДОЛА ДЛЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ	2014	Мартинес-Альсамора Фернандо Рисо Мартинес Хосе Мигель Гомес Кальво Антония Санс Менендес Нурия Муньос Руис Анхель	RU2694369C2

WO 2015122853 A1, 20.08.2015
US 8992952 B2, 31.03.2015
US 2010016395 A1, 21.01.2010
US 5300114 A, 05.04.1994
RAMSAY DA
Dilute solutions of phenylephrine and pilocarpine in the diagnosis of disordered autonomic innervation of the iris: Observations in normal subjects, and in the syndromes of Horner and Holmes-Adie
J Neurol Sci., 1986, 73(1),

ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/365 A61K31/4178 A61P27/10 A61P27/02

Описание патента на изобретение RU2791371C2

Похожие патенты RU2791371C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 791 371 C2

Реферат патента 2023 года ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Формула изобретения RU 2 791 371 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2791371C2

RU 2 791 371 C2