СПОСОБ СНИЖЕНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО РЕЦИДИВА ВАРИКОЗНОЙ БОЛЕЗНИ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ КЛИНИЧЕСКИХ КЛАССОВ C4-C6 Российский патент 2023 года по МПК A61M5/00 A61K31/727 A61P7/02 A61P9/14 

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и может быть использовано для комплексного лечения варикозной болезни вен нижних конечностей клинических классов С4-С6 после хирургического вмешательства, а именно для снижения риска развития послеоперационного рецидива варикозной болезни вен нижних конечностей.

Одной из актуальных проблем в современной хирургии является варикозная болезнь вен нижних конечностей. У 20-50% взрослого населения развитых стран встречается варикозная болезнь и развивающаяся на ее фоне хроническая венозная недостаточность (Шевела, А.И. Применение компрессионных изделий у пациентов с хроническими заболеваниями вен: оценка безопасности и эффективности / А.И. Шевела, П.Б. Новиков, Ю.В. Серяпина // Флебология. - 2017. - №1. - С. 47-52) и является одним из лидеров по распространенности в мире среди большинства заболеваний. Последствия варикозной болезни вен нижних конечностей весьма обременительны для здравоохранения любой страны. Каждый третий человек страдает варикозной болезнью, что оказывает значимое влияние на качество жизни и работоспособность, а также требует существенных экономических затрат (Малинин, А.А. Эпидемиология, особенности этиопатогенеза и результаты лечения хронических заболеваний вен в аспекте сберегательной флебэктомии / А.А. Малинин, А.А. Дюржанов // Анналы хирургии. - 2014. - №1. - С. 5-12). Варикозная болезнь вен нижних конечностей классов С4-С6 сопровождается хронической венозной недостаточностью. Ежегодные затраты на лечение пациентов с варикозной болезнью вен нижних конечностей классов С4-С6 составляют 1-3% от общего бюджета здравоохранения в индустриально развитых странах (Moffatt, C.J. Prevalence and risk factors for chronic edema in U.K. community nursing services / C.J. Moffatt, R. Gaskin, M. Sykorova [et al.] // Lymphat. Res. Biol. - 2019. - Vol. 17, N 2. - P. 147-154). В настоящее время хирургическое вмешательство остается основным способом лечения варикозной болезни вен нижних конечностей клинических классов С4-С6 (Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен // Флебология. - 2018. - Т. 12, №3. - С. 146-240). Однако, даже несмотря на адекватно выполненное хирургическое вмешательство, рецидивы варикозной болезни вен нижних конечностей в отдаленном послеоперационном периоде встречаются в 50-60% случаев (Покровский, А.В. Послеоперационные рецидивы варикозной болезни / А.В. Покровский, И.М. Игнатьев, Р.А. Бредихин, Е.Г. Градусов // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2015. - Т. 21, №4. - С. 118-125), что обусловлено хроническим прогрессирующим характером заболевания (O'Donnell, Thomas F., Balk, E. M., Dermody, M., et al. "Recurrence of varicose veins after endovenous ablation of the great saphenous vein in randomized trials." Journal of Vascular Surgery: Venous and Lymphatic Disorders 4.1 (2016): 97-105).

Базисом прогрессирования варикозной болезни вен нижних конечностей клинических классов С4-С6 и, как следствие, развития рецидива, является сохраняющийся хронический оксидантный стресс, поддерживаемый ослабленной активностью ферментов антиоксидантной защиты и дисбаланс внутриклеточного метаболического профиля, которые играют существенную роль в развитии и усилении эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальная дисфункция, в свою очередь, интенсифицируя каскад последовательных процессов, происходящих в стенке вены, вызывает ее морфологические изменения и является ведущим патогенетическим звеном формирования и прогрессирования варикозной болезни вен нижних конечностей. Для понимания стратегии выбора средств лечения варикозной болезни вен нижних конечностей клинических классов С4-С6 важно учитывать данные аспекты.

Одним из способов снижения риска развития послеоперационного рецидива варикозной болезни вен нижних конечностей и улучшения исходов хирургического лечения в целом является применение озонотерапии, которая позволяет блокировать окислительный стресс за счет повышения антиоксидантной активности. В ряде исследований показано, что озонотерапия инициирует повышение активности многочисленных антиоксидантных ферментов, включая глутатион, билирубин, супероксиддисмутазу, пероксиддисмутазу, глутатионпероксидазу, каталазу, гемоксигеназу-1 [240, 245]. В исследовании Bocci V. et al. (Bocci V, Zanardia I, Valacchi G, и др. Действие кислородно-озоновой терапии как комплексной формы медикаментозного лечения при хронических воспалительных заболеваниях. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets 2015; 15: 127-38) указывалось, что у пациентов с варикозной болезнью вен нижних конечностей после системной озонотерапии активность общей антиоксидантной способности и плазменных тиоловых групп снижалась на 20% и 35% и активность тиобар-реакционноспособных веществ битуровой кислоты возростала в 5 раз. Кроме того, показано, что под воздействием озонотерапии наблюдалась аккумуляция никотинамиддинуклеотида и никотинамидадениндинуклеотид-фосфата (Galie М, Covi V, Tabaracci G, Malatesta M. The Role of Nrf2 in the Antioxidant Cellular Response to Medical Ozone Exposure. International Journal of Molecular Sciences. 2019; 20 (16): 4009), которые служат источником протонов для естественных антиоксидантов, а также интенсификация антиоксидантных путей. Так, известен способ лечения варикозной болезни вен нижних конечностей в стадии трофических нарушений, включающий применение общей и регионарной озонотерапии: озонированный физиологический раствор 200,0 мл с концентрацией озона 0,8-1,0 мг/л вливали в венозное русло, выполняли 10-12 инфузий. Дополнительно выполнялась регионарная озонотерагтия, исходя из принципов регионарной анестезии Г. Брауна, В.Ф. Ясенецкого-Войно и новокаиновых блокад А.В. Вишневского. На перевязках с поэтапной хирургической обработкой очаги деструктивных тканей обкалыванием блокадно пропитывали озонокислородной газовой смесью 20,0-50,0 мл с концентрацией озона 3-5 мг/л. В стадиях лимфедем, индурации, варикозных экзем, озон вводили в мягкие ткани, из нескольких точек на протяжении уровня пораженных очагов. Используя технику «ползучего инфильтрата», послойно, кожа с подкожной клетчаткой, и далее над- и подфасциально ткани постепенно насыщались озоном, который заполнял фасциально-дермальные футляры с паравазальными пространствами. Трофические раневые поверхности санировали оливковым маслом озонид «Отри» с повязками «Воскопран», уменьшая тканевую деструкцию и развитие гнойной инфекции. Компрессионно бинтовали конечности на 20-30 минут, пролонгируя экспозицию озона. На различных этапах лечения схема курсов озонотерапии подбиралась индивидуально.

При всех достоинствах данного способа к его недостаткам необходимо отнести отсутствие воздействия непосредственно на внутриклеточный метаболический профиль что может стать причиной эндотелиальной дисфункции и избыточного ангиогенеза.

Перспективным направлением лечения варикозной болезни вен нижних конечностей является использование препарата «Вессел Дуэ Ф» в послеоперационном периоде с целью воздействия на внутриклеточный метаболический профиль. «Вессел Дуэ Ф» (производитель «Каталент Италия С.П.А.», Италия, регистрационное удостоверение П №12490/01 от 04.04.2008 г. ) - это антикоагулянт прямого действия, представляющий собой естественную смесь гликозаминогликанов: гепариноподобной фракции с молекулярной массой 8000 дальтон (80%) и дерматосульфата (20%). Механизм действия сулодексида обусловлен двумя основными свойствами: быстродействующая гепариноподобная фракция обладает сродством к антитромбину III (ATIII), а дерматановая - к кофактору II гепарина (КГII). «Вессел Дуэ Ф» оказывает ангиопротекторное, профибринолитическое, антикоагулянтное, антитромботическое действие. Кроме того, в исследовании De Felice F. et al. (De Felice F, Megiorni F, Pietrantoni I, Tini P, Lessiani G, Mastroiacovo D, Mattana P, Antinozzi C, Di Luigi L, Delle Monache S, Angelucci A, Festuccia C, Fanzani A, Maggio R, Tombolini V, Gravina GL, Marampon F. Sulodexide counteracts endothelial dysfunction induced by metabolic or non-metabolic stresses through activation of the autophagic program. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019 Mar; 23 (6): 2669-2680) указывалось, что «Вессел Дуэ Ф» способен модулировать внутриклеточные метаболические процессы. В настоящее время «Вессел Дуэ Ф» достаточно широко и успешно используется при лечении варикозной болезни вен нижних конечностей клинических классов С1-С6 (Carroll, В.J., G. Piazza, and S. Z. Goldhaber. "Sulodexide in venous disease." Journal of Thrombosis and Haemostasis 17.1 (2019): 31-38). Так, известен способ лечения варикозной болезни вен нижних конечностей клинического класса С4, заключающийся в применении препарата «Вессел Дуэ Ф» в послеоперационном периоде назначается перорально через 24 часа после операции. (Shevchenko, Y., Stojko, Y., Yashkin, M., & Chernyago, Т. (2022, January). Functional Features of Vascular Endothelium After Endovenous Laser Therapy and Pharmacotherapy (Sulodexide) in Patients with Varicose Veins with CEAP Clinical Class C4. In EJVES Vascular Forum. Vol. 54, p. e43).

Недостаток данного способа заключается в том, что введение препарата не соответствует рекомендациям производителя и не позволяет влиять на окислительный стресс, а, следовательно, не гарантирует снижение риска развития послеоперационного рецидива варикозной болезни вен нижних конечностей.

Несмотря на разнообразные попытки решить проблему лечения варикозной болезни вен нижних конечностей классов С4-С6, ни один из существующих в настоящее время подходов не позволяет получить полностью удовлетворяющий целям конечный результат, а именно частота рецидива варикозной болезни вен нижних конечностей в отдаленном послеоперационном периоде остается высокой.

Таким образом, поиск эффективных способов снижения риска развития послеоперационного рецидива варикозной болезни вен нижних конечностей клинических классов С4-С6 для современного здравоохранения является одной из приоритетных задач.

Решаемой технической проблемой является повышение эффективности хирургического вмешательства и предотвращение развития послеоперационного рецидива варикозной болезни вен нижних конечностей клинических классов С4-С6.

Технический результат заключается в повышении показателей общей оксидантной активности, супероксиддисмутазы и таурина и снижении уровня сфингомиелина в плазме крови.

Указанный технический результат достигается способом снижения риска развития послеоперационного рецидива варикозной болезни вен нижних конечностей клинических классов С4-С6, который характеризуется тем, что спустя 24 часа после хирургического вмешательства внутривенно вводят 400 мл озонированного 0,9% раствора натрия хлорида с концентрацией озона 2500 мкг/л каждые 24 часа в течение 10 дней и препарат «Вессел Дуэ Ф», внутримышечно, по 2 мл (300 ЛЕ/мл) раствора каждые 24 часа в течение 15 дней, а затем перорально по 500 ЛЕ каждые 12 часов в течение 30 дней.

За счет предлагаемого авторами комплексного воздействия на основные молекулярно-клеточные патогенетические звенья прогрессирования варикозной болезни вен нижних конечностей: окислительный стресс и дисбаланс внутриклеточного метаболического профиля наблюдали улучшение показателей в плазме крови, а именно показателей общей оксидантной активности, супероксиддисмутазы и таурина были статистически значимо выше, а уровень сфингомиелина статистически значимо ниже по сравнению с группой, что свидетельствовало о повышении активности антиоксидантной системы и минимизации оксидативного стресса, а также о восстановлении внутриклеточного метаболического профиля либо, что указывало на эффективность в отношении коррекции окислительного гомеостаза и внутриклеточного метаболического профиля,

Достижение заявленного технического результата приводит к снижению клинического класса хронической венозной недостаточности, снижение вероятности развития рецидива после выполненного оперативного вмешательства и как следствие к повышению уровня качества жизни.

Осуществляли предлагаемый способ следующим образом. Через 24 часа после операции проводили озонотерапию. С целью получения озонированной смеси использовали автоматизированную установку для получения озонированных растворов с заранее заданной концентрацией УОТА-60-01 (ООО «Медозон», г. Москва) (регистрационное удостоверение медицинских технологий 29/06050796/1561-01). Проводили насыщение раствора 0,9% натрия хлорида в объеме 400 мл в течение 2 минут озонокислородной смесью в концентрации 2500 мкг/л при комнатной температуре. Далее осуществляли доступ к кровеносному руслу посредством пункции локтевой вены и внутривенно вводили полученный раствор капельно в течение 30 минут, в режиме 1 сеанс в день в течение 10 дней, что приводит к интенсификации основного регулятора экспрессии генов ферментов в антиоксидантной активностью - Nrf2, запуск которого стимулирует экспрессию генов, участвующих в клеточной реакции на стресс и повышает экспрессию множества антиоксидантных ферментов. Кроме того, совместно с озонотерапией через 24 часа после операции назначали введение препарата «Вессел Дуэ Ф» внутримышечно, по 2 мл (300 ЛЕ/мл) раствора каждые 24 часа в течение 15 дней, а затем перорально по 500 ЛЕ каждые 12 часов в течение 30 дней, что увеличивает секрецию р62, способствует восстановлению аутофагического потенциала и внутриклеточному метаболическому профилю.

Для подтверждения достижения указанных выше результатов, были проведены исследования на 3-х группах пациентов: в 1-ю группу вошли 30 пациентов с варикозной болезнью вен нижних конечностей, которым через 24 часа после операции проводили озонотерапию (внутривенно, по 400 мл озонированного 0,9% раствора натрия хлорида с концентрацией озона 2500 мкг/л каждые 24 часа в течение 10 дней). Во 2-ю группу вошли 33 пациента с варикозной болезнью вен нижних конечностей, которым через 24 часа после операции назначали препарат «Вессел Дуэ Ф» (внутримышечно, по 2 мл - 300 ЛЕ/мл раствора каждые 24 часа в течение 15 дней, затем через 15 дней после операции перорально по 500 ЛЕ 2 раза в сутки в течение 30 дней). В 3-ю группу вошли 35 пациентов с варикозной болезнью вен нижних конечностей, которым через 24 часа после операции проводили озонотерапию (внутривенно, по 400 мл озонированного 0,9% раствора натрия хлорида с концентрацией озона 2500 мкг/л каждые 24 часа в течение 10 дней) в комбинации с препаратом «Вессел Дуэ Ф» (внутримышечно, по 2 мл - 300 ЛЕ/мл раствора каждые 24 часа в течение 15 дней, затем через 15 дней после операции перорально по 500 ЛЕ 2 раза в сутки в течение 30 дней).

При совместном применении озонотерапии и лечении препаратом «Вессел Дуэ Ф» описанным выше способом наблюдали неочевидный для специалистов эффект, а именно повышение показателей общей оксидантной активности, супероксиддисмутазы и таурина и снижение уровня сфингомиелина в плазме крови (таблица 1), что приводит к снижению клинического класса хронической венозной недостаточности, снижению вероятности развития рецидива после выполненного оперативного вмешательства и, как следствие, к повышению уровня качества жизни.

В таблице 1 показана динамика показателей оксидативно-антиоксидантного статуса и внутриклеточного метаболического профиля в плазме крови у пациентов исследованных групп, где ОВ - оперативное вмешательство, ТАС - общая антиоксидантная способность, SOD - супероксиддисмутаза, р - статистическая значимость. Анализ динамики показателей, представленных в таблице 1 подтверждает достижение заявленного технического результата при применении предлагаемого авторами способа снижения риска развития послеоперационного рецидива варикозной болезни вен нижних конечностей клинических классов С4-С6.

Снижение клинического класса хронической венозной недостаточности по международной классификации Clinical Etiological Anatomical Pathophysiological (CEAP) в отдаленном послеоперационном периоде (через 24 месяца) регистрировалось у 81,4% пациенток 3-й группы, что в 1,8 раза выше по сравнению с 1-й группой (у 46,2% пациентов, р=0,002) и в 1,7 раза выше по сравнению со 2-й группой (у 49,1% пациентов, р=0,013). Динамика клинического класса хронической венозной недостаточности по классификации СЕАР через 2 года после ОВ у пациентов исследованных групп представлена в таблице 2.

Рецидив варикозной болезни вен нижних конечностей в отдаленном послеоперационном периоде (через 24 месяца) наблюдался у 16,3%, 15,4% и 2,4% пациентов соответственно (р<0,001).

Оценка качества жизни в отдаленном послеоперационном периоде (через 24 месяца) по данным опросника «The Chronic Venous Insufficiency quality of life Questionnaire-2» показала, что у пациентов 3-й группы итоговый показатель качества жизни был статистически значимо ниже значений в 1-й и 2-й группах - 31,4±6,0 против 43,6±6,1 (р=0,012) и 45,6±6,8 баллов (р=0,018) соответственно. Опросник содержит 20 вопросов, каждый из которых включает 5 вариантов ответа и оценивается от 1 до 5 баллов, формируя четыре параметра качества жизни: болевой показатель, физический показатель, психологический показатель и социальный показатель. Каждому показателю соответствуют от 1 до 8 пунктов. Суммарный индекс по каждому параметру качества жизни рассчитывался путем суммирования значений по каждому пункту. Итоговый индекс качества жизни вычисляли по формуле:

(S-mM-m)/×100,

где S - сумма набранных баллов, m - минимально возможная сумма баллов, М - максимально возможная сумма баллов.

Диапазон значений итогового индекса качества жизни от 20 до 100 баллов (более высокие значения соответствуют более низкому уровню качества жизни).

Пример 1. Пациентка Б., 64 года, поступила в КММЦ имени Святителя Луки для проведения хирургического лечения. Пациентка предъявляла Жалобы при поступлении: выраженные боли в области язвы, ежедневный прием анальгетиков с недостаточным эффектом. Локально: варикозное расширение вен, наличие множественных трофических язв по медиальной поверхности левой голени, в стадии экссудации. На основании данных анамнеза, жалоб, лабораторных и клинических исследований, ультразвукового дуплексного ангиосканирования (УЗДАГ) вен нижних конечностей был поставлен диагноз: основной - Варикозная болезнь вен нижних конечностей, клинический класс С6. Трофическая язва левой голени; сопутствующий - Атеросклероз аорты, симптоматическая артериальная гипертензия III стадия, III степень, риск 4. Пациентка была выписана и переведена на амбулаторное лечение через 4 часа после операции.

Пациентке в послеоперационном периоде через 24 часа после операции назначена озонотерапия и препарат «Вессел Дуэ Ф» по заявленному способу. Послеоперационных осложнений как со стороны оперированной конечности, так и сопутствующей патологии не наблюдалось.

Через 45 дней после оперативного вмешательства в плазме крови показатель общей антиоксидантной способности увеличился с 305,1±17,4 нмоль/мл до 368,6±16,9 нмоль/мл (р=0,002), супероксиддисмутазы - с 10,2±1,3 ЕД/мл до 22,0±1,2 ЕД/мл (р=0,034), таурина - с 34,1±5,1 мкмоль/л до 63,1±5,9 мкмоль/л (р=0,001), а уровень сфингомиелина снизился с 62,2±8,4 мг/дл до 45,3±7,1 мг/дл (р=0,038). Значения показателей пациентки Б учитывались при расчете средних значений показателей для группы 3 (таблица 1).

В отдаленном послеоперационном периоде (через 12 месяцев после выполненной операции) по данным контрольного УЗДАГ вен нижних конечностей признаков рецидива варикозной болезни не наблюдалось. Отмечен регресс клинического класса хронической венозной недостаточности с С6 на С3. Показатели качества жизни соответствовали средним популяционным значениям, что подтверждает эффективность предложенного способа.

Пример 2. Пациент М., 56 лет, поступил в КММЦ имени Святителя Луки для проведения хирургического лечения. Жалобы при поступлении: боль, утомляемость, зуд. Локально: варикозное расширение вен, трофические изменения кожи левой голени в виде гиперпигментации.

На основании данных анамнеза, жалоб, лабораторных и клинических исследований, УЗДА вен нижних конечностей был поставлен диагноз: Варикозная болезнь вен нижних конечностей, клинический класс С4. Пациент был выписан и переведен на амбулаторное лечение через 4 часа после операции

Пациенту в послеоперационном периоде через 24 часа после операции назначена озонотерапия и препарат «Вессел Дуэ Ф» по заявленному способу. Послеоперационных осложнений со стороны оперированной конечности не наблюдалось.

Через 45 дней после оперативного вмешательства в плазме крови показатель общей антиоксидантной способности увеличился с 304,7±16,2 нмоль/мл до 366,3±16,5 нмоль/мл (р=0,034), супероксиддисмутазы - с 9,9±1,4 ЕД/мл до 23,1±1,3 ЕД/мл (р=0,001), таурина - с 33,7±5,5 мкмоль/л до 66,3±5,1 мкмоль/л (р=0,001), а уровень сфингомиелина снизился с 64,6±9,1 мг/дл до 44,7±8,8 мг/дл (р=0,032). Значения показателей пациентки Б учитывались при расчете средних значений показателей для группы 3 (таблица 1).

В отдаленном послеоперационном периоде (через 12 месяцев после выполненной операции) по данным контрольного УЗДАГ вен нижних конечностей признаков рецидива варикозной болезни не наблюдалось. Отмечен регресс клинического класса хронической венозной недостаточности с С4 на С1. Показатели качества жизни соответствовали средним популяционным значениям, что подтверждает эффективность предложенного способа.

Таким образом, применение предложенного авторами способа, позволит повысить у пациента показатели общей оксидантной активности, супероксиддисмутазы и таурина, снизить уровень сфингомиелина в плазме крови за счет комплексного лечения озонированным раствором натрия хлорида совместно с препаратом «Вессел Дуэ Ф», что позволит снизить риск развития послеоперационного рецидива варикозной болезни вен нижних конечностей и как следствие приведет к повышению уровня качества жизни пациента.

Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии и может быть использовано для снижения риска развития послеоперационного рецидива варикозной болезни вен нижних конечностей клинических классов С4-С6. Для этого через 24 ч после хирургического вмешательства вводят озонированный раствор натрия хлорида совместно с препаратом «Вессел Дуэ Ф». Озонированный 0,9% раствор натрия хлорида вводят каждые 24 ч в течение 10 дней по 400 мл с концентрацией озона 2500 мкг/л. Препарат «Вессел Дуэ Ф» вводят внутримышечно по 2 мл – 300 ЛЕ/мл раствора каждые 24 ч в течение 15 дней, затем перорально по 500 ЛЕ/мл каждые 12 ч в течение 30 дней. Изобретение обеспечивает повышение эффективности хирургического вмешательства за счет повышения активности антиоксидантной системы, минимизации окислительного стресса и восстановления внутриклеточного метаболического профиля, что в свою очередь, приведет к снижению класса хронической венозной недостаточности и обеспечит предотвращение развития послеоперационного рецидива варикозной болезни вен нижних конечностей. 2 табл., 2 пр.

Способ снижения риска развития послеоперационного рецидива варикозной болезни вен нижних конечностей клинических классов С4-С6, характеризующийся тем, что спустя 24 ч после хирургического вмешательства внутривенно вводят 400 мл озонированного 0,9% раствора натрия хлорида с концентрацией озона 2500 мкг/л каждые 24 ч в течение 10 дней и препарат «Вессел Дуэ Ф», внутримышечно, по 2 мл - 300 ЛЕ/мл раствора каждые 24 ч в течение 15 дней, а затем перорально по 500 ЛЕ каждые 12 ч в течение 30 дней.