ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКАЯ ЭМУЛЬСИЯ НА ОСНОВЕ ЛИПИДОВ Российский патент 2023 года по МПК A61K9/107 A61K31/736 A61K47/10 A61K47/12 A61K47/24 A61K47/26 A61P27/02 

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно 35 USC § 119 (e) по предварительной заявке на патент США номер 62/633359, поданной 21 февраля 2018 г., которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к офтальмологической эмульсии на основе липидов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к офтальмологической эмульсии на основе липидов, содержащей желатинируемый полимерный гидроксипропилгуар и анионные липиды для обеспечения улучшения защиты от высыхания и влагоудержания.

Предпосылки изобретения

Целостность слезной пленки имеет важное значение для гомеостаза и функционирования поверхности глаза. Болезнь сухого глаза является многофакторным состоянием, характеризующимся нестабильностью слезной пленки и приводящим к дискомфорту в глазах и нарушению зрения, что серьезно влияет на качество жизни пациента. Внешний липидный слой слезной пленки, образованный секретом мейбомиевых желез, помогает поддерживать стабильность слезной пленки за счет снижения скорости испарения слезной жидкости. Изменение липидного слоя слезной жидкости ввиду нарушения качества или количества секрета мейбомиевых желез является одной из наиболее распространенных причин болезни сухого глаза, обусловленной испарением. Местно применяемые искусственные заменители слезной жидкости/смазывающие глазные капли являются основой для борьбы со всеми типами болезни сухого глаза и уменьшают выраженность симптомов и признаков у пациентов с сухостью глаз.

Хроническая сухость глаз может привести к высыханию и повреждению тканей поверхности глаза и нарушению барьерной функции эпителиальных клеток. Инстилляция смазывающей искусственной слезной жидкости, которая обеспечивает восполнение влаги и уменьшение трения, является основным подходом в борьбе с сухостью глаз. Композиции искусственной слезной жидкости содержат соединения, которые смазывают и защищают поверхность глаза. В контексте нарушений, связанных с сухостью глаз, композиции искусственной слезной жидкости могут предупреждать такие симптомы, как боль и дискомфорт, и могут предупреждать биоадгезию и повреждение тканей, вызванное трением. Доступно большое количество потенциальных соединений, которые применимы в качестве смазывающих средств и средств для защиты поверхности глаз. Например, некоторые реализуемые на рынке продукты на основе искусственной слезной жидкости содержат природные полимеры, такие как галактоманнаны. Другие смазывающие средства и средства для защиты поверхности глаз включают, например, карбоксиметилцеллюлозу, глюкоманнан, глицерин и гидроксипропилметилцеллюлозу. Несмотря на то, что существующие композиции искусственной слезной жидкости имели некоторый успех, проблемы в лечении сухости глаз все же остаются. Использование заменителей слезной жидкости, хотя и временно эффективно, обычно требует многократного применения в течение активного времени суток пациента. Пациенту нередко приходится применять раствор искусственной слезной жидкости от десяти до двадцати раз в течение дня. Такая эксплуатация является не только трудоемкой и требующей временных затрат, но также потенциально крайне дорогостоящей, что часто приводит к проблемам соблюдения пациентом режима лечения. Кроме того, офтальмологическая эмульсия, содержащая полимерный гидроксипропилгуар, масло и анионные липиды, может образовывать масляные глобулы на поверхности глаза. Эти глобулы, по всей вероятности, будут приводить к нечеткости зрения при инстилляции.

По-прежнему существует необходимость в разработке составов более длительного действия, которые уменьшают нечеткость зрения при инстилляции и обеспечивают улучшенную гидратационную защиту глаз от высыхания и гидратацию поверхности глаз.

Краткое описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к офтальмологической эмульсии, при этом эмульсия содержит:

воду, образующую водную фазу;

масло, образующее масляную фазу;

гидрофильное поверхностно-активное вещество, характеризующееся значением HLB от 10 до 18;

гидрофобное поверхностно-активное вещество, характеризующееся значением HLB от 1 до 6;

заряженный фосфолипид;

борат;

мукоадгезивный галактоманнановый полимер и

консервант;

при этом мукоадгезивный галактоманнановый полимер присутствует в эмульсии в концентрации, составляющей по меньшей мере приблизительно 0,1% вес/об., но не более 0,5% вес/об.;

при этом консервант по сути не содержит хлорида бензалкония; и

при этом офтальмологическая эмульсия характеризуется уровнем гидратационной защиты от высыхания, который на по меньшей мере 10% выше, чем у контрольной эмульсии, при этом контрольная эмульсия характеризуется таким же составом, как и офтальмологическая эмульсия, за исключением того, что она содержит 0,05% вес/об. такого же галактоманнанового полимера, как используемый в офтальмологической эмульсии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Более полное понимание настоящего изобретения и его преимуществ можно получить, обратившись к последующему описанию в сочетании с фигурами прилагаемых графических материалов, на которых подобные позиционные обозначения обозначают подобные признаки, и где:

на фигуре 1 представлена гистограмма, сравнивающая свойства в отношении высыхания композиции, содержащей 0,05% гидроксипропилгуара и 0,15% гидроксипропилгуара;

на фигуре 2 представлена гистограмма, сравнивающая свойства в отношении влагоудержания композиции, содержащей 0,05% гидроксипропилгуара и 0,15% гидроксипропилгуара; и

на фигуре 3 представлена гистограмма, сравнивающая свойства в отношении времени до разрыва полимерных волокон композиции, содержащей 0,05% гидроксипропилгуара и 0,15% гидроксипропилгуара;

Подробное описание изобретения

Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понятно специалисту в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. В целом, номенклатура, используемая в данном документе, и лабораторные процедуры являются хорошо известными и стандартно используемыми в данной области техники. В этих процедурах применяют общепринятые способы, такие как предусмотренные в данной области техники и в различных общих ссылочных материалах. В том случае, если термин приведен в единственном числе, авторы изобретения также предполагают множественное число для данного термина. Номенклатура, используемая в данном документе, и лабораторные процедуры, описанные ниже, являются хорошо известными и стандартно используемыми в данной области техники.

Используемый в данном документе термин "размер капли D₉₀" относится к диаметру капли, соответствующему 90% суммарного распределения не превышающих номинальный размеров по объему, т. е. 90% распределения находится ниже D90. Согласно настоящему изобретению анализаторы размера частиц или капель используются для определения размера капель масла в эмульсии. Microtrac S3500 Particle Size Analyzer (версия программного обеспечения 10.3.1) представляет собой трехлазерный анализатор размера частиц, который можно использовать для измерения размера капель масла в эмульсии. Этот конкретный анализатор измеряет дифракцию (рассеивание) лазерного излучения от частиц (например, капель) в текущем потоке. Интенсивность и направление рассеянного света измеряется двумя оптическими детекторами. Математический анализ дифракционной картины с помощью программного обеспечения генерирует распределение размера капель по объему. Используется диаметр капель, соответствующий 90% от суммарного распределения не превышающих номинальный размеров по объему.

Используемый в данном документе термин "процент гидратационной защиты от высыхания" относится к среднему значению (при размере выборки n, составляющем не менее 20) % жизнеспособности клеток после высушивания в культивируемых эпителиальных клетках роговицы человека (HCE), предварительно обработанных тестируемыми составами. Согласно настоящему изобретению монослойные клетки эпителия роговицы человека (HCE) FTT (14-3-3) выращивали до достижения конфлюэнтности на покрытых коллагеном IV 48-луночных планшетах в среде EpiLife®, содержащей кальций и дополненной добавкой для роста роговицы человека, в течение ~ 48 часов. Затем клетки инкубировали со 150 мкл тестируемого состава (HP-гуаровой эмульсией или SYSB) в течение 30 минут при 37°С. Чтобы измерить гидратационную защиту клеток от высыхания, тестируемые составы осторожно удаляли, а клетки высушивали при 37°С и относительной влажности 45% в течение 30 минут. Чтобы измерить сохранение гидратации после высушивания, тестируемые составы осторожно удаляли, и клетки трижды промывали средой (средой EpiLife® с кальцием) и затем высушивали, как описано выше.

После высушивания жизнеспособность клеток измеряли с использованием анализа MTS (Promega, Мэдисон, Висконсин, США). % жизнеспособности рассчитывали относительно контроля с не обладающей высушивающим действием средой (поглощение для тестируемого образца/поглощение для контроля с не обладающей высушивающим действием средой х 100). Степень защиты (%) рассчитывали как показатель жизнеспособности для тестируемого состава относительно контроля с высушивающей средой (% жизнеспособности для тестируемого образца - % жизнеспособности для контроля с высушивающей средой).

Настоящее изобретение относится к офтальмологической эмульсии. Эмульсии по настоящему изобретению представляют собой двухфазные системы, содержащие капли масла, диспергированные в воде. Размер капли D₉₀ обычно составляет менее 700 нм, но обычно составляет более 10 нм. Поддержание такого размера капель затруднительно, поскольку эмульсии обычно являются термодинамически или иным образом нестабильными и требуют одного или нескольких вспомогательных веществ для придания стабильности эмульсии и предотвращения коалесценции капель масла. Деэмульгирование эмульсий должно быть кинетически затруднено, особенно в осложненных условиях, таких как хранение эмульсии при высоких температурах окружающей среды (например, на складах в летние месяцы, особенно в тропическом, или центрально-континентальном, или средиземноморском климатах), или при температурном цикле, при котором составы подвергаются циклическому нагреванию и охлаждению. Кроме того, наличие высоких ионных сил в водной фазе может привести к деэмульгированию.

В то время как трудно поддерживать небольшой размер капель в простой эмульсии, поддержание размера капель может быть существенно более сложным, если в эмульсию включены дополнительные ингредиенты (см. Surface properties and emulsification activity of galactomannans, Food Hydrocolloids, Volume 8, Issue 2, May 1994, Pages 155-173 Nissim Garti, Dov Reichman). Для офтальмологических эмульсий может быть особенно трудно интегрировать мукоадгезивные материалы, в частности мукоадгезивные полимеры, в эмульсию, не вызывая при этом нежелательной нестабильности размера капель масла в эмульсии. Было бы желательно обеспечить эмульсию, которая может поддерживать небольшой размер капель, и было бы особенно желательно иметь возможность поддерживать небольшой размер капель в присутствии мукоадгезивного полимера.

Настоящее изобретение относится к офтальмологической эмульсии, при этом эмульсия содержит:

воду, образующую водную фазу;

масло, образующее масляную фазу;

гидрофильное поверхностно-активное вещество, характеризующееся значением HLB от 10 до 18;

гидрофобное поверхностно-активное вещество, характеризующееся значением HLB от 1 до 6;

заряженный фосфолипид;

борат;

мукоадгезивный галактоманнановый полимер и

консервант;

при этом мукоадгезивный галактоманнановый полимер присутствует в эмульсии в концентрации, составляющей по меньшей мере приблизительно 0,1% вес/об., но не более 0,5% вес/об.;

при этом консервант по сути не содержит хлорида бензалкония; и

при этом офтальмологическая эмульсия характеризуется уровнем гидратационной защиты от высыхания, который на по меньшей мере 10% выше, чем у контрольной эмульсии, при этом контрольная эмульсия характеризуется таким же составом, как и офтальмологическая эмульсия, за исключением того, что она содержит 0,05% вес/об. такого же галактоманнанового полимера, как используемый в офтальмологической эмульсии.

Настоящее изобретение частично основано на открытии того факта, что повышенная концентрация мукоадгезивного галактоманнанового полимера в офтальмологической эмульсии может улучшить гидратационую защиту от высыхания и защиту путем сохранения гидратации поверхности глаза при сохранении гомогенности фосфолипида и масел в офтальмологической эмульсии.

Хорошо известно, что слезная пленка состоит из трех слоев, которые от внутреннего к внешнему слою представляют собой муциновый слой, водянистый слой и липидный или маслянистый слой. Муциновый слой представляет собой самую крайнюю изнутри и самую тонкую прослойку слезной пленки. Он состоит из муцина, секретируемого бокаловидными клетками конъюнктивы и железами Манца, и превращает гидрофобную поверхность роговицы в гидрофильную. Промежуточный водянистый слой образует основную массу слезной пленки и состоит из слезной жидкости, секретируемой основной и добавочными слезными железами. Липидный или маслянистый слой представляет собой самый крайний снаружи слой слезной пленки и образуется на границе раздела воздух-слезная жидкость из секретов мейбомиевых желез, желез Цейса и Молла. Этот слой предотвращает чрезмерное растекание слезной жидкости, задерживает ее испарение и смазывает веки, когда они скользят по поверхности глаза.

Основываясь на знании внешнего слоя слезной пленки, содержащего липиды, специалист в данной области техники будет повышать концентрацию липидов и/или масел, а не концентрацию мукоадгезивного галактоманнанового полимера в офтальмологической эмульсии с целью повышения как гидратационной защиты от высыхания, так и сохранения гидратации поверхности.

Настоящее изобретение также частично основано на открытии того факта, что повышенная концентрация мукоадгезивного галактоманнанового полимера в офтальмологической эмульсии может увеличить время до разрыва полимерных волокон. Эти данные предполагают, что стабильность пленки на поверхности глаза будет выше в течение интервала между морганиями по сравнению с препаратами сравнения.

Настоящее изобретение дополнительно частично основано на открытии того, что капли масла уменьшенного размера позволяют увеличивать концентрацию мукоадгезивного галактоманнанового полимера в офтальмологической эмульсии, а также снижают непрозрачность офтальмологической эмульсии, что уменьшает нечеткость зрения при инстилляции.

Настоящее изобретение относится к офтальмологической эмульсии типа "масло в воде" на основе липидов, где размер капель масла офтальмологической эмульсии является крайне малым. Офтальмологическая эмульсия, как правило, будет являться водной и будет включать значительное количество воды. Офтальмологическая эмульсия также, как правило, будет включать анионный фосфолипид, гидрофильное поверхностно-активное вещество (с высоким HLB) и гидрофобное (c низким HLB) поверхностно-активное вещество. Дополнительно, офтальмологическая эмульсия будет, как правило, включать один или несколько мукоадгезивных ингредиентов (например, галактоманнановых полимеров) для способствования сохранению эмульсии на поверхности роговицы глаза и/или способствования доставке одного или нескольких липофильных соединений к поверхности роговицы. Офтальмологические эмульсии по настоящему изобретению наиболее желательно использовать в качестве средств терапии сухости глаз. Однако без ограничения также предполагается, что офтальмологические эмульсии могут использоваться для доставки лекарственных средств, доставки витаминов, доставки веществ растительного происхождения, смачивания контактных линз и смазывания контактных линз.

Если специально не указано иное, все количества или процентные доли ингредиентов эмульсии являются процентными отношениями веса к объему (% вес/об.).

Масло эмульсии диспергировано по всей непрерывной водной или водосодержащей фазе в виде небольших капель, которые по сути являются разрозненными и разделенными. Следует понимать, что используемая в данном документе фраза разрозненные и разделенные означает, что в любой заданный момент времени капли являются разрозненными и разделенными. Тем не менее, капли эмульсии могут объединяться и разделяться с течением времени при сохранении небольшого значения распределения капель по размеру. Капли эмульсии по настоящему изобретению, как правило, имеют размер капли D₉₀ с диаметром не более приблизительно 700 нанометров (нм), более типично не более приблизительно 500 нм и еще более типично не более приблизительно 300 нм. Эти капли также типично имеют размер капли D₉₀ с диаметром, который обычно составляет по меньшей мере 10 нм, более типично по меньшей мере 30 нм и еще более типично по меньшей мере 50 нм.

Анализаторы размера частиц или капель могут использоваться для определения размера капель масла в эмульсии. Например, Microtrac S3500 Particle Size Analyzer (версия программного обеспечения 10.3.1) представляет собой трехлазерный анализатор размера частиц, который можно использовать для измерения размера капель масла в эмульсии. Этот конкретный анализатор измеряет дифракцию (рассеивание) лазерного излучения от частиц (например, капель) в текущем потоке. Интенсивность и направление рассеянного света измеряется двумя оптическими детекторами. Математический анализ дифракционной картины с помощью программного обеспечения генерирует распределение размера капель по объему. Используется диаметр капель, соответствующий 90% от суммарного распределения не превышающих номинальный размеров по объему.

Эмульсия по настоящему изобретению представляет собой эмульсию типа "масло в воде". Масло может представлять собой любое из многочисленных минеральных, растительных и синтетических веществ и/или любые животные и растительные жиры или любую комбинацию масел. Масло может быть растворимо в различных органических растворителях, таких как эфир, но не в воде. Масляная фаза может содержать, если требуется, жидкий углеводород, такой как минеральное масло, парафиновые масла, вазелин или углеводородные масла. Минеральное масло является особенно предпочтительным. Также можно использовать силиконовое масло. Масляная фаза может дополнительно включать воскообразный углеводород, такой как парафиновые воски, гидрогенизированное касторовое масло, Synchrowax HRC, карнаубский, пчелиный воск, модифицированные пчелиные воски, микрокристаллические воски и полиэтиленовые воски. Масло типично составляет по меньшей мере 0,01% вес/об., более типично по меньшей мере 0,1% вес/об. и еще более типично 0,8% вес/об. эмульсии. Масло также типично составляет не более приблизительно 20% вес/об., более типично не более приблизительно 5% вес/об. и еще более типично не более приблизительно 3 или даже 1,5% вес/об. эмульсии.

Эмульсия по настоящему изобретению также, как правило, включает два или более поверхностно-активных вещества, которые действуют как эмульгаторы, способствующие эмульгированию эмульсии. Как правило, эти поверхностно-активные вещества являются неионогенными. Концентрация эмульгирующего поверхностно-активного вещества в эмульсии часто выбирается в диапазоне от 0,1 до 10% вес/об. и во многих случаях от 0,5 до 5% вес/об. Предпочтительно выбирать по меньшей мере один эмульгатор/поверхностно-активное вещество, которое является гидрофильным и характеризуется значением HLB, равным по меньшей мере 8 и часто по меньшей мере 10 (например, от 10 до 18). Кроме того, предпочтительно выбирать по меньшей мере один эмульгатор/поверхностно-активное вещество, которое является гидрофобным и характеризуется значением HLB менее 8, и в частности от 1 до 6. Используя два поверхностно-активных вещества/эмульгатора совместно в соответствующих соотношениях, легко достичь средневзвешенного значения HLB, которое способствует образованию эмульсии. Для большинства эмульсий согласно настоящему изобретению среднее значение HLB выбирается в диапазоне от 6 до 12 и для многих от 7 до 11.

Например, значения HLB для иллюстративных поверхностно-активных веществ и минерального масла являются следующими: гидрофобное поверхностно-активное вещество (2,1), гидрофильное поверхностно-активное вещество (16,9) и минеральное масло (10,5). Концентрации гидрофобного поверхностно-активного вещества и гидрофильного поверхностно-активного вещества, использованных в иллюстративных эмульсиях, составляли 0,38% и 0,29% на основании этих расчетов.

0,29/0,67=0,43 и 0,38/0,67=0,57

гидрофобное поверхностно-активное вещество 2,1 х 0,43=0,90

гидрофильное поверхностно-активное вещество 16,9 х 0,57=9,63

10,53

Соотношение между гидрофобным поверхностно-активным веществом и гидрофильным поверхностно-активным веществом равно 1,32, что можно использовать для выбора правильного соотношения концентраций, которые следует использовать для двух поверхностно-активных веществ. Концентрации гидрофобного поверхностно-активного вещества и гидрофильного поверхностно-активного вещества, использованных в иллюстративных эмульсиях, составляли 0,38% и 0,29% на основании этих расчетов.

Гидрофильное поверхностно-активное вещество обычно присутствует в эмульсии в количестве, которое составляет по меньшей мере приблизительно 0,01% вес/об., более типично по меньшей мере приблизительно 0,08% вес/об. и еще более типично по меньшей мере приблизительно 0,14% вес/об. Гидрофильное поверхностно-активное вещество обычно присутствует в эмульсии в количестве, которое составляет не более приблизительно 1,5% вес/об., более типично, не более приблизительно 0,8% вес/об. и еще более типично не более приблизительно 0,44% вес/об.

Гидрофильное поверхностно-активное вещество может представлять собой жирную кислоту, сложный эфир, простой эфир, кислоту или любую их комбинацию. Гидрофильное поверхностно-активное вещество может быть ионным или неионогенным, но предпочтительно неионогенным. Многие подходящие поверхностно-активные вещества/эмульгаторы представляют собой неионогенные сложноэфирные или эфирные эмульгаторы, содержащие полиоксиалкиленовый фрагмент, особенно полиоксиэтиленовый фрагмент, часто содержащий от приблизительно 2 до 80 и особенно от 5 до 60 оксиэтиленовых звеньев, и/или содержат полигидроксисоединение, такое как глицерин или сорбит или другие альдиты, в качестве гидрофильного фрагмента. Гидрофильный фрагмент может содержать полиоксипропилен. Эмульгаторы дополнительно содержат гидрофобный алкильный, алкенильный или аралкильный фрагмент, обычно содержащий от приблизительно 8 до 50 атомов углерода, и в частности от 10 до 30 атомов углерода. Примеры гидрофильных поверхностно-активных веществ/эмульгаторов включают цетеарет-10-25, цетет-10-25, стеарет-10-25 и стеарат или дистеарат PEG-15-25. Другие подходящие примеры включают моно-, ди- или триглицериды жирных кислот С10-С20. Дополнительные примеры включают полиэтиленоксидные (от 8 до 12 EO) эфиры жирных спиртов С18-С22. Одним особенно предпочтительным гидрофильным поверхностно-активным веществом является полиоксиэтилен-40-стеарат, который продается под торговым наименованием MYRJ-52, который коммерчески доступен от Nikko Chemicals.

Гидрофобное поверхностно-активное вещество обычно присутствует в эмульсии в количестве, которое составляет по меньшей мере приблизительно 0,01% вес/об., более типично по меньшей мере приблизительно 0,11% вес/об. и еще более типично по меньшей мере приблизительно 0,16% вес/об. Гидрофобное поверхностно-активное вещество обычно присутствует в эмульсии в количестве, которое составляет не более приблизительно 10,0% вес/об., более типично не более приблизительно 2,0% вес/об. и еще более типично не более приблизительно 0,62% вес/об.

Гидрофобное поверхностно-активное вещество может представлять собой жирную кислоту, сложный эфир, простой эфир, кислоту или любую их комбинацию. Гидрофобное поверхностно-активное вещество может быть ионным или неионогенным, но предпочтительно является неионогенным. Гидрофобное поверхностно-активное вещество, как правило, будет предусматривать гидрофобный фрагмент. Гидрофобный фрагмент может быть либо линейным, либо разветвленным и часто является насыщенным, хотя он может быть ненасыщенным, и необязательно является фторированным. Гидрофобный фрагмент может содержать смесь цепей различных длин, например таких, которые получены из таллового жира, свиного сала, пальмового масла, подсолнечного масла или соевого масла. Такие неионогенные поверхностно-активные вещества также могут быть получены из полигидроксисоединения, такого как глицерин или сорбит или другие альдиты. Примеры гидрофобных поверхностно-активных веществ включают без ограничения сложные эфиры сорбита и жирных кислот, такие как сорбитанмонолеат, сорбитанмоностеарат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоноизостеарат, сорбитантриолеат, сорбитантристеарат, сорбитансесквиолеат, сорбитансесквистеарат, их комбинации или тому подобное. Одним особенно предпочтительным гидрофобным поверхностно-активным веществом является сорбитантристеарат, который продается под торговым наименованием SPAN-65, который коммерчески доступен от Croda Worldwide.

Типы галактоманнанов, которые можно использовать в настоящем изобретении, обычно получают из гуаровой камеди, камеди бобов рожкового дерева и камеди тары. Используемый в данном документе термин "галактоманнан" относится к полисахаридам, полученным из указанных выше природных камедей или аналогичных природных или синтетических камедей, содержащих маннозный или галактозный фрагменты или оба фрагмента, в качестве основных структурных компонентов. Предпочтительные галактоманнаны по настоящему изобретению состоят из линейных цепей (1-4)-бета-D-маннопиранозильных звеньев с альфа-D-галактопиранозильными звеньями, присоединенными посредством (1-6)-связей. Для предпочтительных галактоманнанов отношение D-галактозы к D-маннозе варьируется, но обычно будет составлять от 1:2 до 1:4. Галактоманнаны, характеризующиеся соотношением D-галактоза: D-манноза, равным приблизительно 1:2, являются наиболее предпочтительными. Кроме того, другие химически модифицированные варианты полисахаридов также включены в определение "галактоманнан". Например, для галактоманнанов по настоящему изобретению могут быть сделаны гидроксиэтильные, гидроксипропильные и карбоксиметилгидроксипропильные замещения. Неионогенные вариации галактоманнанов, как например содержащие алкокси и алкильные (C1-C6) группы, особенно предпочтительны, когда требуется мягкий гель (например, гидроксипропильные замещения). Гидроксильные замещения в положениях, отличных цис-положений, являются наиболее предпочтительными. Примером неионного замещения галактоманнана по настоящему изобретению является гидроксипропилгуар со степенью молярного замещения, составляющей приблизительно 0,4. Также в отношении галактоманнанов могут быть выполнены анионные замещения. Анионное замещение особенно предпочтительно, когда требуется высокочувствительные гели. Галактоманнан обычно присутствует в составе по настоящему изобретению в концентрации, составляющей по меньшей мере приблизительно 0,1% вес/об., более типично по меньшей мере приблизительно 0,12% вес/об. и еще более типично по меньшей мере приблизительно 0,14% вес/об., но обычно не более приблизительно 0,5% вес/об., более типично не более приблизительно 0,4% вес/об., еще более типично не более приблизительно 0,3% вес/об., и в других вариантах осуществления не более приблизительно 0,2% вес/об. Предпочтительными галактоманнанами по настоящему изобретению являются гуар и гидроксипропилгуар.

Эмульсия может включать дополнительные или альтернативные полимерные ингредиенты и/или средства, регулирующие вязкость. Примеры включают без ограничения карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксивиниловый полимер, ксантановую камедь, гиалуроновую кислоту, любые их комбинации или тому подобное.

Эмульсия по настоящему изобретению включает по меньшей мере один фосфолипид для способствования поддержанию стабильности эмульсии и для уменьшения размера капель масла. Известно, что сложные фосфолипиды могут содержать полярную группу на одном конце их молекулярной структуры и неполярную группу на противоположном конце их молекулярной структуры. Обсуждение фосфолипидов можно найти в Lehninger, Biochemistry, 2 ed., Worth Publishers, New York, pp. 279-306, включенной в данный документ посредством ссылки для всех целей.

Многие сложные фосфолипиды известны в данной области техники. Они различаются по размеру, форме и электрическому заряду их полярных концевых групп. Фосфоглицериды представляют собой соединения, в которых одна первичная гидроксильная группа глицерина эстерифицирована до фосфорной кислоты, а две другие гидроксильные группы эстерифицированы с жирными кислотами. Следовательно, исходным соединением серии является сложный эфир фосфорной кислоты и глицерина. Это соединение содержит асимметричный атом углерода и, следовательно, термин "фосфоглицериды" включает стереоизомеры. Все фосфоглицериды характеризуются отрицательным зарядом фосфатной группы при pH 7, и pK_a этой группы находится в диапазоне от 1 до 2. Концевые группы фосфатидилинозитола, фосфатидилглицерина, включая дифосфатидилглицерины (имеющие общепринятое название "кардиолипины"), и фосфатидилсахара не имеют электрического заряда, и все они являются полярными из-за высокого содержания в них гидроксильных групп. Ввиду отрицательного заряда фосфатной группы и отсутствия заряда концевой группы суммарный заряд каждого из этих материалов является отрицательным, и эти материалы находятся в пределах объема настоящего изобретения. Подходящими фосфолипидами являются те, которые несут суммарный положительный или отрицательный заряд в условиях использования. Предпочтительными материалами являются те, которые несут суммарный отрицательный заряд, потому что отрицательно заряженный материал будет отталкиваться отрицательно заряженной поверхностью глаза, что позволит поддерживать относительно толстый водянистый слой при нанесении на глаз. Наиболее предпочтительным фосфолипидом является анионный фосфолипид, называемый димиристоилфосфатидилглицерином (DMPG), который представляет собой полиол с суммарным отрицательным зарядом. Фосфатидилглицерин или фосфатидилинозитол являются другими примерами. Подходящие фосфолипидные добавки раскрыты в процитированном выше патенте США № 4914088, который полностью включен в данный документ посредством ссылки для всех целей.

Большинство фосфолипидов нерастворимы в воде. Однако для нанесения на глаз желательно, чтобы фосфолипид был равномерно распределен по водной среде. Для тех немногих фосфолипидов, которые характеризуются растворимостью в диапазоне концентраций, применимых для использования в качестве лечебной композиции, простой водный раствор фосфолипида в физиологическом растворе является удовлетворительным. Для тех фосфолипидов, которые по сути нерастворимы в воде, можно использовать водную композицию в виде эмульсии. Эмульсия обеспечивает лечебную композицию, где фаза, содержащая фосфолипидный компонент, равномерно распределена по всей водной среде-носителю.

Концентрация фосфолипида в лечебной композиции может варьироваться в широких пределах. Лечебная композиция, содержащая сложный фосфолипид в количестве до 0,01 процента по весу, обеспечивает некоторый полезный эффект. Когда лечебная композиция находится в виде эмульсии, возможны композиции, содержащие фосфолипид в повышенных концентрациях, приближающихся к таковым, вызывающим разделение эмульсии на отдельные водную и фосфолипидную фазы. Практически применимый с клинической точки зрения диапазон концентраций фосфолипида в его среде-носителе варьируется от приблизительно 0,1 до 7,0% вес/об. фосфолипида по весу, и более предпочтительно варьируется от приблизительно 0,1 до 5,0% вес/об. Следует отметить, что наиболее желательная концентрация фосфолипида в водной композиции будет варьироваться от субъекта к субъекту.

В фосфолипидной лечебной композиции могут присутствовать другие добавки, включая нейтральные липиды, такие как один или несколько триглицеридов, сложных эфиров холестерина, природных восков и холестеринов; изопреноиды с более высокой молекулярной массой; стабилизаторы; консерванты; регуляторы рН для обеспечения композиции, предпочтительно характеризующейся рН от приблизительно 6 до 8 и более предпочтительно от приблизительно 7,0 до 7,4; соль в концентрации, достаточной для образования изотонической композиции; лекарственные вещества и т. п.

Как указано выше, эмульсии по настоящему изобретению могут включать буферные системы на основе бората или бората/полиола. Используемый в данном документе термин "борат" включает борную кислоту, соли борной кислоты, другие фармацевтически приемлемые бораты и их комбинации. Следующие бораты являются особенно предпочтительными: борная кислота, борат натрия, борат калия, борат кальция, борат магния, борат марганца и другие такие боратные соли.

Используемый в данном документе термин "полиол" включает любое соединение, содержащее по меньшей мере одну гидроксильную группу на каждом из двух соседних атомов углерода, которые не находятся в транс-конфигурации относительно друг друга. Полиолы могут быть линейными или циклическими, замещенными или незамещенными или смесями таких соединений, при условии, что полученный комплекс является водорастворимым и фармацевтически приемлемым. Примеры таких соединений включают сахара, сахарные спирты, сахарные кислоты и уроновые кислоты. Предпочтительными полиолами являются сахара, сахарные спирты и сахарные кислоты, включая без ограничения: маннит, глицерин, ксилит и сорбит. Особенно предпочтительными полиолами являются маннит и сорбит; причем наиболее предпочтительным является сорбит.

Применение борат-полиольных комплексов в офтальмологических композициях описано в патенте США № 6503497 (Chowhan); полное содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки. Эмульсии по настоящему изобретению предпочтительно содержат один или несколько боратов в концентрации, которая составляет по меньшей мере приблизительно 0,01% вес/об., более типично по меньшей мере приблизительно 0,3% вес/об. и еще более типично по меньшей мере приблизительно 0,8% вес/об., но типично не более приблизительно 5,0% вес/об., более типично не более приблизительно 2,0% вес/об. и еще более типично не более приблизительно 1,2% вес/об. Как правило, желательно, чтобы количество одного или нескольких боратов было достаточным, чтобы обеспечить возможность образования комплексов борат/полиол и, если это необходимо, способствовать гелеобразованию полимера галактоманнана при нанесении эмульсии на глаз.

Композиции по настоящему изобретению, как правило, включают консервант. Потенциальные консерванты включают без ограничения перекись водорода, хлорсодержащие консерванты, такие как хлорид бензалкония или другие. Однако в соответствии с предпочтительным аспектом офтальмологическая эмульсия по настоящему изобретению по сути не содержит хлорида бензалкония. Наиболее предпочтительными консервантами, включаемыми в офтальмологическую композицию, являются полимерные четвертичные аммониевые соединения.

Используемое в данном документе выражение "по сути не содержит" по отношению к ингредиенту офтальмологической композиции означает, что предполагается, что офтальмологический раствор может быть либо полностью лишен этого конкретного ингредиента, либо включать только номинальное количество этого конкретного ингредиента.

Полимерные четвертичные аммониевые соединения, применимые в композициях по настоящему изобретению, представляют собой соединения, которые обладают противомикробным эффектом и являются офтальмологически приемлемыми. Предпочтительные соединения этого типа описаны в патентах США №№ 3931319; 4027020; 4407791; 4525346; 4836986; 5037647 и 5300287 и заявке согласно PCT WO 91/09523 (Dziabo et al.). Наиболее предпочтительным полимерным соединением аммония является поликватерниум 1, также известный как POLYQUAD^® или ONAMERM^® со среднечисловой молекулярной массой 2000-30000. Предпочтительно среднечисловая молекулярная масса составляет 3000-14000.

Полимерные четвертичные аммониевые соединения обычно используются в композициях по настоящему изобретению в количестве, которое составляет более приблизительно 0,00001% вес/об., более типично более приблизительно 0,0003% вес/об. и еще более типично более приблизительно 0,0007% вес/об. офтальмологической композиции. Кроме того, полимерные четвертичные аммониевые соединения обычно используются в композициях по настоящему изобретению в количестве, которое составляет менее приблизительно 3% вес/об., более типично менее приблизительно 0,003% вес/об. и еще более типично менее приблизительно 0,0015% вес/об. офтальмологической композиции.

Эмульсия по настоящему изобретению может включать любое из множества офтальмологических терапевтических средств. Неограничивающие примеры потенциальных офтальмологических терапевтических средств для настоящего изобретения включают средства против глаукомы, средства против ангиогенеза; противоинфекционные средства; противовоспалительные средства; факторы роста; иммунодепрессивные средства и противоаллергические средства. Средства против глаукомы включают бета-блокаторы, такие как бетаксолол и левобетаксолол; ингибиторы карбоангидразы, такие как бринзоламид и дорзоламид; простагландины, такие как травопрост, биматопрост и латанопрост; серотонинергические средства; мускариновые средства; дофаминергические агонисты. Средства против ангиогенеза включают ацетат анекортава (RETAANE^TM, Alcon^TM Laboratories, Inc., Форт-Уорт, Техас, США) и ингибиторы рецепторной тирозинкиназы (RTKi). Противовоспалительные средства включают нестероидные и стероидные противовоспалительные средства, такие как триамцинолона актинид, супрофен, диклофенак, кеторолак, непафенак, римексолон и тетрагидрокортизол. Факторы роста включают EGF или VEGF. Противоаллергические средства включают олопатадин и эпинастин. Офтальмологическое лекарственное средство может присутствовать в виде фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение может быть особенно применимым для доставки терапевтических средств, которые облегчают симптомы связанных с сухостью глаз состояний. Примеры включают без ограничения стероидные и/или нестероидные противовоспалительные средства; селективные ингибиторы PDE IV, такие как циломиласт, циклоспорины, их комбинации или тому подобное. Эмульсия по настоящему изобретению также может быть использована в других областях, таких как доставка охлаждающих средств, доставка антиоксидантов (жирных кислот омега-3 и омега-6) и других биологически активных веществ для офтальмологических вариантов применения. Например, нутрицевтики, такие как витамин А (ретинол), витамин D (кальциферол), витамин Е, токоферолы, витамин К (хинон), бета-каротин (провитамин-А) и их комбинации.

Как правило, количества терапевтического средства при его применении могут варьироваться в большой степени в зависимости от используемого средства или средств. Таким образом, концентрация терапевтического средства может составлять по меньшей мере приблизительно 0,005% вес/об., более типично по меньшей мере приблизительно 0,01% вес/об. и еще более типично по меньшей мере приблизительно 0,1% вес/об., но обычно не более приблизительно 10% вес/об., более типично не более приблизительно 4,0% вес/об., еще более типично не более приблизительно 2,0% вес/об.

Эмульсии по настоящему изобретению могут необязательно содержать одно или несколько дополнительных вспомогательных веществ и/или один или несколько дополнительных активных ингредиентов. Вспомогательные вещества, потенциально используемые в офтальмологических эмульсиях, включают без ограничения мягчительные средства, средства, регулирующие тоничность, консерванты, хелатирующие средства, буферные средства и поверхностно-активные вещества. Другие вспомогательные вещества включают солюбилизирующие средства, стабилизирующие средства, повышающие комфорт средства, полимеры, смягчающие средства, регулирующие рН средства и/или смазывающие средства.

Эмульсия, как правило, является водной и поэтому содержит значительное количество воды, которая, как правило, является очищенной. Эмульсия, как правило, включает воду в концентрации, составляющей по меньшей мере приблизительно 50% вес/об., более типично по меньшей мере приблизительно 85% вес/об. и еще более типично по меньшей мере приблизительно 93% вес/об., но обычно не более приблизительно 99,99% вес/об., более типично не более приблизительно 99,0% вес/об., еще более типично не более приблизительно 0,3% вес/об. и даже еще более типично не более приблизительно 98%% вес/об.

Эмульсия по настоящему изобретению может быть образована с использованием различных протоколов и методик комбинирования и смешивания, известных специалистам в данной области техники. Однако в соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления ингредиенты смешивают и объединяют в соответствии с конкретным протоколом. В соответствии с таким протоколом получают несколько смесей, и эти смеси объединяют с образования эмульсии. Первую смесь образуют путем смешивания масла и поверхностно-активных веществ при повышенной температуре с образованием смеси масляной фазы. Вторую смесь образуют путем смешивания анионного фосфолипида с очищенной водой при повышенной температуре с образованием смеси водной фазы. После этого смесь масляной фазы и смесь водной фазы смешивают при повышенной температуре и затем гомогенизируют с использованием гомогенизатора с образованием исходной эмульсии. Третью смесь образуют путем смешивания галактоманнанового полимера с водой и регулирования рН по мере необходимости с образованием суспензии галактоманнанового полимера. Затем суспензию галактоманнанового полимера смешивают с исходной эмульсией и получают эмульсию, усиленную полимером. Четвертую смесь образуют путем смешивания любой комбинации следующих соединений с образованием солевого раствора: бората, полиола, консерванта и любых других ингредиентов. Раствор соли и усиленную эмульсию затем смешивают с последующим добавлением достаточного количества (Q.S.) воды и регулированием рН.

Эмульсию можно использовать в качестве смазывающего средства для глаз, средства доставки лекарственного средства или тому подобного. Однако было обнаружено, что она особенно желательна для использования в качестве средства терапии сухости глаз. Таким образом, индивидуум, у которого диагностированы или наблюдаются симптомы сухости глаз, может дозированно наносить эмульсию на поверхность глаз данного индивидуума для обеспечения уменьшения выраженности симптомов сухости глаз. Обычно эмульсия предоставляется в пипетке, так что индивидуум может осуществлять инстилляцию одной, двух или более капель в один или оба глаза регулярно или по мере необходимости. При осуществлении инстилляции эмульсия, как правило, образует гель на поверхности роговицы глаза, обеспечивая более существенные терапевтические эффекты, такие как способствование доставке липидов к поверхности глаза.

Преимущественно, стабильность эмульсии типа "масло в воде" по настоящему изобретению может облегчать смазывание и/или доставку липидов (например, липидных терапевтических средств) к поверхности глаза. Эти липиды могут способствовать стабилизации слезной пленки и/или могут обеспечить альтернативные терапевтические преимущества в отношении глаза. Кроме того, мукоадгезивный полимер может способствовать увеличению времени нахождения эмульсий на поверхности глаза, ввиду чего эмульсии могут быть более эффективными.

Составы

Состав эмульсии по настоящему изобретению включал: HP-гуар, борную кислоту, пропиленгликоль (мягчительное средство), динатрия эдетат, сорбит и поликвад (консервант) в водной фазе и минеральное масло, анионный фосфолипид (димиристоилфосфатидилглицерин) и сорбитантристеарат и полиоксил-40-стеарат (эмульгирующие средства) в масляной фазе. Эмульсия по настоящему изобретению (обозначенная как HP-гуаровая эмульсия) и эмульсия сравнения (обозначенная как эмульсия SYSB) имеют одинаковый общий состав, но различаются по размеру капель и концентрации HP-гуара, как показано в таблице 1.

ТАБЛИЦА 1

КОМПОНЕНТ ПРОЦЕНТНАЯ
КОНЦЕНТРАЦИЯ, ВЕС/ОБ.
(HP-гуар по настоящему изобретению) ПРОЦЕНТНАЯ
КОНЦЕНТРАЦИЯ, ВЕС/ОБ.
(эмульсия сравнения SYSB) Поликватерниум-1 0,001+10%^* 0,001+10%^* HP-гуар 0,15 0,05 Минеральное масло 1,0 1,0 Борная кислота 1,0 1,0 Анионный фосфолипид 0,005 0,005 Полиоксил-40-стеарат 0,38 0,38 Сорбитантристеарат 0,29 0,29 Пропиленгликоль 0,6 0,6 Сорбит 0,7 0,7 Динатрия эдетат 0,025 0,025 Натрия гидроксид Необходимая для доведения pH до 7,0 Необходимая для доведения pH до 7,0 Хлористоводородная кислота Необходимая для доведения pH до 7,0 Необходимая для доведения pH до 7,0 Очищенная вода QS для достижения 100 QS для достижения 100 Хлористоводородная кислота Необходимая для доведения pH до 7,0 Необходимая для доведения pH до 7,0 Очищенная вода QS для достижения 100 QS для достижения 100 Защита от высыхания (%) 39,5 ± 14,6 7,1 ± 10,0 Сохранение защиты (%) 32,6 ± 13,6 11,0 ± 8,5

В приведенной выше таблице 1 показан один состав, например HP-гуаровая эмульсия, в соответствии с настоящим изобретением и состав эмульсии сравнения SYSB. По сравнению с эмульсией сравнения SYSB HP-гуаровая эмульсия характеризуется уменьшением размера капли D₉₀ с 480 нм до 150 нм при использовании гомогенизатора высокого давления. Уменьшение размера капель позволяет увеличить концентрацию HP-гуара при сохранении хорошей физической стабильности.

ТАБЛИЦА 2

Компоненты Типичный диапазон концентраций для тестирования Поликватерниум-1 0-0,001% Минеральное масло 1 HP-гуар 0,15-0,5 Полиоксил-40-стеарат 0,19-0,38 Сорбитантристеарат 0,15-0,29 Анионный фосфолипид 0-0,1 Борная кислота 1,0 Сорбит 0,7 Пропиленгликоль 0,6 ZnCl₂ 0-0,0015

Таблица 2 выше показывает обычный диапазон концентраций в соответствии с настоящим изобретением.

Материалы и способы

Анализ гидратации клеток и сохранения гидратации поверхности

Монослойные клетки эпителия роговицы человека (HCE) FTT (14-3-3) выращивали до достижения конфлюэнтности на покрытых коллагеном IV 48-луночных планшетах в среде EpiLife^®, содержащей кальций и дополненной добавкой для роста роговицы человека, в течение ~ 48 часов. Затем клетки инкубировали со 150 мкл тестируемого состава (HP-гуаровой эмульсией, SYSB или средой-носителем) в течение 30 минут при 37°С. Чтобы измерить гидратационную защиту клеток от высыхания, тестируемые составы осторожно удаляли, а клетки высушивали при 37°С и относительной влажности 45% в течение 30 минут. Чтобы измерить сохранение гидратации после высушивания, тестируемые составы осторожно удаляли, и клетки трижды промывали средой (среда EpiLife^® с кальцием) и затем высушивали, как описано выше.

После высушивания жизнеспособность клеток измеряли с использованием анализа MTS (Promega, Мэдисон, Висконсин, США). % жизнеспособности рассчитывали относительно контроля с не обладающей высушивающим действием средой (поглощение для тестируемого образца/поглощение для контроля с не обладающей высушивающим действием средой х 100). Степень защиты (%) рассчитывали как показатель жизнеспособности для тестируемого состава относительно контроля с высушивающей средой (% жизнеспособности для тестируемого образца - % жизнеспособности для контроля с высушивающей средой).

Предел упругости волокон

Реометр растяжения HAAKE CaBER1 (Thermo Scientific) использовали для характеристики времени до разрыва полимерных волокон (PFBUT) каждого тестируемого состава. Анализируемый состав загружали между двумя пластинами реометра. Верхнюю пластинку отводили на расстояние 8,00 мм, представляющее собой среднее расстояние между верхним и нижним веками. Высокоточный лазерный микрометр использовали для измерения диаметра истонченного волокна как функции времени. Время, необходимое для разрыва находящегося между двумя пластинами состава, регистрировали как PFBUT.

Результаты

Сохранение гидратации клеток и гидратационная защита

HP-гуаровая эмульсия продемонстрировала значительно более высокую гидратационную защиту после высушивания по сравнению с эмульсией сравнения SYSB. % жизнеспособности клеток (среднее значение ± SD) после высушивания в культивируемых клетках HCE, предварительно обработанных тестируемыми составами, составлял 39,5 ± 14,6 (размер выборки, n=33) при использовании HP-гуаровой эмульсии по настоящему изобретению, 7,1 ± 10,0 (при размере выборки, составляющем n=63) при использовании эмульсии сравнения SYSB (фигура 1). % жизнеспособности клеток (среднее значение ± SD) после высушивания в культивируемых клетках HCE, предварительно обработанных контролем с высушивающей средой (тот же состав, что и в HP-гуаровой эмульсии, но без HP-гуаровой эмульсии), составлял -0,1 ± 0,9 (размер выборки, n=38).

Защита от высыхания за счет сохранения гидратации после промывания от составов также была значительно выше для HP-гуаровой эмульсии по настоящему изобретению по сравнению с эмульсией сравнения SYSB и численно выше у клеток, обработанных HP-гуаровой эмульсией, по сравнению с эмульсией сравнения SYSB (фигура 2). % жизнеспособности клеток после промывания составлял 32,6 ± 13,6 (размер выборки, n=33), 11,0 ± 8,5 (размер выборки, n=63) в образцах, предварительно обработанных HP-гуаровой эмульсией по настоящему изобретению и эмульсией сравнения SYSB соответственно. % жизнеспособности клеток после промывания для контроля с высушивающей средой (тот же состав, что и в HP-гуаровой эмульсии, но без HP-гуаровой эмульсии) составлял 1,2 ± 0,6 (размер выборки, n=63).

Эпителиальные клетки роговицы, обработанные HP-гуаровой эмульсией по настоящему изобретению, продемонстрировали повышенную гидратационную защиту и сохранение гидратации в отношении высыхания по сравнению с эмульсией сравнения SYSB. Защита от высыхания была приблизительно в 3 раза выше у HP-гуаровой эмульсии по настоящему изобретению по сравнению с эмульсией сравнения SYSB, что указывает на то, что состав на основе HP-гуаровой эмульсии по настоящему изобретению также обеспечивает более длительное влагоудержание и эффект гидратации, чем эмульсия сравнения SYSB.

Предел упругости волокон.

HP-гуаровая эмульсия по настоящему изобретению показала значительное увеличение предела упругости волокон по сравнению с составом сравнения SYSB (р<0,05). PFBUT (среднее ± SD) при скорости сдвига 10^-1 с составляло 0,031 ± 0,008 с для HP-гуаровой эмульсии по настоящему изобретению, 0,016 ± 0,005 с для эмульсии сравнения SYSB (фигура 3). PFBUT (среднее ± SD) при скорости сдвига 10^-1 с для контрольной среды (тот же состав, что и в HP-гуаровой эмульсии, но без HP-гуаровой эмульсии) составляло 0,017 ± 0,001 с.

Результаты показывают, что состав на основе HP-гуаровой эмульсии по настоящему изобретению и эмульсия сравнения SYSB характеризуются временем до разрыва волокна 0,031 с и 0,016 с соответственно, и что различие является статистически значимым (р<0,05). Следовательно, применение состава на основе HP-гуаровой эмульсии по настоящему изобретению должно позволить снизить скорость испарения слезной жидкости у пациентов с болезнью сухого глаза, обусловленной испарением. Кроме того, применение состава на основе HP-гуаровой эмульсии по настоящему изобретению также должно позволить пациентам с болезнью сухого глаза, обусловленной дефицитом водного компонента, характеризующимся наличием низкого объема слезной жидкости ввиду недостаточного продуцирования водного компонента, в достаточной степени обеспечивать гидратацию глазной поверхности.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и касается офтальмологической эмульсии, содержащей желатинируемый полимерный гидроксипропилгуар и анионные липиды для обеспечения улучшения защиты от высыхания и влагоудержания. Офтальмологическая эмульсия содержит воду, масло, гидрофильное поверхностно-активное вещество и гидрофобное поверхностно-активное вещество, заряженный фосфолипид, борат, мукоадгезивный галактоманнановый полимер и консервант. Мукоадгезивный галактоманнановый полимер присутствует в эмульсии в количестве по меньшей мере 0,12% вес./об., но не более 0,4% вес./об. Консервант не содержит хлорида бензалкония. Эмульсия содержит капли масла, диспергированные в воде, и размер капли D₉₀ составляет менее 700 нм, но более 10 нм. Эмульсия характеризуется уровнем гидратационной защиты от высыхания, который на по меньшей мере 10% выше, чем у контрольной эмульсии, при этом контрольная эмульсия характеризуется таким же составом, как и офтальмологическая эмульсия, за исключением того, что она содержит 0,05% вес./об. такого же галактоманнанового полимера, как используемый в офтальмологической эмульсии. Использование изобретения позволяет уменьшить нечеткость зрения при инстилляции и улучшить гидратационную защиту глаз от высыхания и гидратацию поверхности глаз. 14 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.

1. Офтальмологическая эмульсия, при этом эмульсия содержит:

воду, образующую водную фазу;

масло, образующее масляную фазу;

гидрофильное поверхностно-активное вещество, характеризующееся значением HLB от 10 до 18;

гидрофобное поверхностно-активное вещество, характеризующееся значением HLB от 1 до 6;

заряженный фосфолипид;

борат;

мукоадгезивный галактоманнановый полимер и

консервант;

при этом мукоадгезивный галактоманнановый полимер присутствует в эмульсии в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,12% вес./об., но не более 0,4% вес./об.;

при этом консервант не содержит хлорида бензалкония; и

указанная эмульсия содержит капли масла, диспергированные в воде, и размер капли D₉₀ составляет менее 700 нм, но более 10 нм,

при этом офтальмологическая эмульсия характеризуется уровнем гидратационной защиты от высыхания, который на по меньшей мере 10% выше, чем у контрольной эмульсии, при этом контрольная эмульсия характеризуется таким же составом, как и офтальмологическая эмульсия, за исключением того, что она содержит 0,05% вес./об. такого же галактоманнанового полимера, как используемый в офтальмологической эмульсии.

2. Эмульсия по п. 1, где масло представляет собой углеводород, выбранный из минерального масла, парафинового масла и вазелина.

3. Эмульсия по п. 1, где масло составляет по меньшей мере 0,1% вес./об. и не более 3% вес./об. эмульсии.

4. Эмульсия по п. 3, где гидрофильное поверхностно-активное вещество присутствует в эмульсии в количестве, которое составляет по меньшей мере 0,08% вес./об. и при этом составляет не более приблизительно 0,8% вес./об.

5. Эмульсия по п. 4, где гидрофильное поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтилен-40-стеарат.

6. Эмульсия по п. 4, где гидрофобное поверхностно-активное вещество составляет по меньшей мере приблизительно 0,12% вес./об. и при этом составляет не более 2,0% вес./об.

7. Эмульсия по п. 6, где гидрофобное поверхностно-активное вещество представляет собой сорбитантристеарат.

8. Эмульсия по п. 1, где мукоадгезивный галактоманнановый полимер выбран из группы, состоящей из гуара и гидроксипропилгуара.

9. Эмульсия по п. 1, где заряженный фосфолипид представляет собой анионный фосфолипид, называемый димиристоилфосфатидилглицерином.

10. Эмульсия по п. 9, где фосфолипид присутствует в эмульсии в концентрации от приблизительно 0,13 до 0,3 процента по весу.

11. Эмульсия по п. 1, дополнительно содержащая буферную систему на основе бората/полиола.

12. Эмульсия по п. 11, где консервант представляет собой полимерное четвертичное аммониевое соединение.

13. Эмульсия по п. 1, где:

i) масляная фаза представлена в виде капель в пределах водной фазы и капли характеризуются диаметром D₉₀, составляющим не более приблизительно 700 нм, но при этом составляющим по меньшей мере 10 нм; и

ii) борат и галактоманнановый полимер совместно обеспечивают образование геля при инстилляции эмульсии в глаз индивидуума.

14. Эмульсия по п. 13, где масляная фаза представлена в виде капель в пределах водной фазы и капли характеризуются диаметром D₉₀, составляющим не более приблизительно 500 нм, но при этом составляющим по меньшей мере 30 нм.

15. Эмульсия по п. 14, где масляная фаза представлена в виде капель в пределах водной фазы и капли характеризуются диаметром D₉₀, составляющим не более приблизительно 300 нм, но при этом составляющим по меньшей мере 50 нм.