ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2023 года по МПК A61K9/00 A61K31/15 A61K31/07 A61K31/122 A61K31/202 A61K31/355 A61K31/593 A61K31/736 A61K47/10 A61K47/26 A61K47/34 A61P27/02 

Настоящее изобретение относится к местным офтальмологическим композициям, содержащим галактоманнан и гидрофильный сополимер, который содержит (a) арилборон-содержащие повторяющиеся звенья, каждое из которых содержит бороновую кислоту, (b) повторяющиеся звенья по меньшей мере одного фосфорилхолин-содержащего винилового мономера и (c) акриловые мономерные звенья по меньшей мере одного акрилового мономера для улучшения свойств смазывания, увлажнения и доставки лекарственного средства.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Целостность слезной пленки является важной для гомеостаза и функционирования поверхности глаза. Синдром сухого глаза представляет собой полигенное состояние, которое характеризуется нестабильностью слезной пленки и приводит к дискомфорту в глазах и нарушению зрения, что приводит к сильному ухудшению качества жизни пациента. Самый внешний липидный слой слезной пленки, образованный мейбумом, способствует сохранению стабильности слезной пленки путем снижения скорости испарения слезной пленки. Изменение липидного слоя слезной пленки в результате сниженного качества или количества мейбума является одной из наиболее частых причин испарительного синдрома сухого глаза. Вводимые местно искусственные заменители слез/капли для смазывания глаз являются основой при борьбе со всеми типами синдрома сухого глаза и обеспечивают смягчение симптомов и признаков у пациентов с синдромом сухого глаза.

Хронический синдром сухого глаза может приводить к высыханию и повреждению тканей поверхности глаза и нарушению барьерной функции эпителиальных клеток. Капельное введение смазывающих искусственных слез, которые восстанавливают влажность и снижают трение, является главным подходом для борьбы с синдромом сухого глаза. Композиции искусственных слез содержат соединения, которые обеспечивают смазывание и защиту поверхности глаз. В контексте форм синдрома сухого глаза композиции искусственных слез могут предотвращать симптомы, такие как боль и дискомфорт, и могут предотвращать биоадгезию и повреждение тканей, индуцируемое трением. Доступно большое количество возможных соединений, которые являются пригодными в качестве смазывающих веществ и средств защиты поверхности глаза. Например, некоторые доступные на рынке продукты, представляющие собой искусственные слезы, содержат натуральные полимеры, такие как галактоманнаны. Другие смазывающие средства и средства защиты поверхности глаза включают, например, карбоксиметилцеллюлозу, глюкоманнан и гидроксипропилметилцеллюллозу. Хотя существующие композиции искусственных слез имеют некоторый успех, проблемы при лечении синдрома сухого глаза, тем не менее, остаются. При применении заместителей слез, хотя оно является временно эффективным, обычно требуется повторное применение в течение часов бодрствования пациента. Обычным является для пациента применение раствора искусственных слез десять - двенадцать раз в течение дня. Такое мероприятие не только является обременительным и времязатратным, но и также потенциально очень дорогим, что часто приводит к проблемам в отношении соблюдения режима пациентом.

Все еще есть потребность в разработке улучшенных офтальмологических композиций, которые могут обеспечивать лучшую смазывающую способность, могут подавлять испарение влаги с контактной линзы и глаза, имеют большую эффективность при покрытии поверхности глаза и/или могут интегрироваться лучше с существующей слезной пленкой для обеспечения защиты.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на местные офтальмологические композиции, содержащие: от приблизительно 0,05 вес./об. % до приблизительно 5 вес./об. % галактоманнанового полимера; цис-диол и от приблизительно 0,5 вес./об. % до приблизительно 10 вес./об. % гидрофильного сополимера, который содержит (a) арилборон-содержащие повторяющиеся звенья, каждое из которых содержит бороновую кислоту, (b) повторяющиеся звенья по меньшей мере одного фосфорилхолин-содержащего винилового мономера и (c) акриловые мономерные звенья по меньшей мере одного акрилового мономера, содержащего 3-16 атомов углерода, причем офтальмологическая композиция по сути не содержит бората. Настоящее изобретение также направлено на способы применения данных композиций для лечения различных офтальмологических нарушений, в том числе синдрома сухого глаза, глаукомы, глазной гипертензии, инфекции, аллергии и воспаления.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. В общем, номенклатура, используемая в данном документе, и лабораторные процедуры являются общеизвестными и стандартно применяемыми в данной области техники. Для данных процедур применяют обычные способы, такие как представленные в уровне техники и различных ссылочных материалах. Если термин представлен в единственном числе, авторы также рассматривают множественное число этого термина. Номенклатура, используемая в данном документе, и лабораторные процедуры, описанные ниже, являются общеизвестными и стандартно применяемыми в данной области техники.

"Приблизительно" при использовании в данном документе означает, что число, к которому относится "приблизительно", предусматривает указанное число плюс или минус 1-10% этого указанного числа.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что далее описанное событие или обстоятельство может реализоваться или не реализоваться, и что описание включает случаи, где событие или обстоятельство реализуется, и случаи, где оно не реализуется.

Термин "этиленненасыщенная группа" используется в данном документе в широком смысле, и подразумевается, что он охватывает любые группы, содержащие по меньшей мере одну группу >C=C<. Иллюстративные этиленненасыщенные группы включают без ограничения (мет)акрилоил ( и/или ), аллил, винил (), 1-метилэтенил (), стиролил или подобное.

Термин "(мет)акриламид" означает метакриламид и/или акриламид.

Термин "(мет)акрилат" означает метакрилат и/или акрилат.

"Акриловый мономер" означает виниловый мономер, содержащий только одну (мет)акрилоиловую группу.

При использовании в данной заявке термин "виниловое сшивающее средство" означает соединение, содержащее по меньшей мере две этиленненасыщенные группы. "Виниловое сшивающее средство" означает виниловое сшивающее средство с молекулярной массой, составляющей приблизительно 700 Дальтон или меньше.

При использовании в данной заявке термин "полимер" означает материал, образованный путем полимеризации/сшивания одного или нескольких мономеров, или макромеров, или преполимеров.

При использовании в данной заявке термин "молекулярная масса" полимерного материала (в том числе мономерных или макромерных материалов) означает средневзвешенную молекулярную массу, если иное конкретно не указано, или если условия тестирования не указывают на иное.

Термин "алкил" означает одновалентный радикал, полученный путем удаления атома водорода из соединения на основе линейного или разветвленного алкана. Алкильная группа (радикал) образует одну связь с одной другой группой в органическом соединении.

Термин "алкиленовый двухвалентный радикал", или "алкиленовый дирадикал", или "алкильный дирадикал" взаимозаменяемо означает двухвалентный радикал, полученный путем удаления одного атома водорода из алкила. Алкиленовая двухвалентная группа образует две связи с другими группами в органическом соединении.

Термин "алкильный трирадикал" означает трехвалентный радикал, полученный путем удаления двух атомов водорода из алкила. Алкильный трирадикал образует три связи с другими группами в органическом соединении.

Термин "алкокси" или "алкоксил" означает одновалентный радикал, полученный путем удаления атома водорода из гидроксильной группы линейного или разветвленного алкилового спирта. Алкоксигруппа (радикал) образует одну связь с одной другой группой в органическом соединении.

В данной заявке термин "замещенный" в отношении алкильного дирадикала или алкильного радикала означает, что алкильный дирадикал или алкильный радикал содержит по меньшей мере один заместитель, который замещает один атом водорода алкильного дирадикала или алкильного радикала и выбран из группы, состоящей из гидрокси (-OH), карбокси (-COOH), -NH₂, сульфгидрила (-SH), C₁-C₄алкила, C₁-C₄алкокси, C₁-C₄алкилтио (алкилсульфида), C₁-C₄ациламино, C₁-C₄алкиламино, ди-C₁-C₄алкиламино, атома галогена (Br или Cl) и их комбинаций.

В данной заявке "арилборон-содержащий виниловый мономер" означает виниловый мономер, который содержит только одну арилборон-содержащую группу, связанную с ее только одной этиленненасыщенной группой посредством одной связи.

В данной заявке "арилборон-содержащая" группа означает замещенную фенильную группу, содержащую одну группу бороновой кислоты (т. е. -B(OH)₂) и необязательно одну или несколько других групп в качестве заместителей, каждая из которых замещает один атом водорода фенильной группы.

При использовании в данной заявке термин "фосфорилхолин" означает одновалентную цвиттер-ионную группе , в которой t1 представляет собой целое число от 1 до 5, и R₂, R₂' и R₂'' независимо друг от друга представляют собой C₁-C₈алкил или C₁-C₈гидроксиалкил.

"Инициатор" означает химическое вещество, которое может инициировать реакцию свободнорадикального сшивания/полимеризации.

В общем, настоящее изобретение направлено на офтальмологическую композицию, содержащую: от приблизительно 0,05 вес./об. % до приблизительно 5 вес./об. % галактоманнанового полимера; цис-диол и от приблизительно 0,5 вес./об. % до приблизительно 10 вес./об. % гидрофильного сополимера, который содержит (a) арилборон-содержащие повторяющиеся звенья, каждое из которых содержит бороновую кислоту, (b) повторяющиеся звенья по меньшей мере одного фосфорилхолин-содержащего винилового мономера и (c) акриловые мономерные звенья по меньшей мере одного акрилового мономера, содержащего 3-16 атомов углерода, причем композиция по сути не содержит бората. Настоящее изобретение также направлено на способы применения данных композиций для лечения различных офтальмологических нарушений, в том числе синдрома сухого глаза, глаукомы, глазной гипертензии, инфекции, аллергии и воспаления.

Коммерчески доступные офтальмологические композиции, например, продукты ряда Systane, содержат гуар и борную кислоту. Натуральный гуар галактоманнан представляет собой водорастворимый полисахарид, который обеспечивает высокую вязкость даже в случае растворения при низких значениях концентрации в водных растворах. Такая высокая вязкость отчасти зависит от его высокой молекулярной массы и межмолекулярных связей, возникающих в присутствии борат-ионов. Натуральный гуар можно обрабатывать пропиленоксидом с образованием более гидрофобного, поверхностно-активного гидроксипропилгуара (HP-гуара). Сразу после воздействия pH слезной пленки и поверхности глаза, приблизительно pH 7,5, HP-гуар в Systane образует "мягкий" гель с повышенной вязкостью и биоадгезивными свойствами, которые разработаны для способствования удержанию двух мягчительных средств для защиты микросреды поверхности глаза.

Настоящее изобретение предназначено для улучшения коммерчески доступных офтальмологических композиций путем обеспечения гидрофильного сополимера, который содержит (a) арилборон-содержащие повторяющиеся звенья, каждое из которых содержит бороновую кислоту, (b) повторяющиеся звенья по меньшей мере одного фосфорилхолин-содержащего винилового мономера и (c) акриловые мономерные звенья по меньшей мере одного акрилового мономера, содержащего 3-16 атомов углерода, для улучшения свойств смазывания, увлажнения и доставки лекарственного средства. Кроме того, офтальмологическая композиция по сути не содержит бората.

Полимер, содержащий бороновые кислоты, обладает способностью к образованию обратимых ковалентных комплексов с 1,2- или 1,3-диолами. В водных системах бороновые кислоты существуют в равновесии между недиссоциированной нейтральной тригональной формой (1) и диссоциированной анионной тетраэдрической формой (2) (схема 1). В присутствии 1,2- или 1,3-диолов циклические боронатные сложные эфиры, образованные при реакции нейтральной бороновой кислоты с диолом, обычно считаются гидролитически нестабильными. С другой стороны, реакция анионного боронат-аниона (2) с диолом приводит к получению стабильных боронатных сложных эфиров (3). Таким образом, результатом добавления реактивных диолов к бороновым кислотам (1) в водной среде является сдвиг в равновесии в сторону анионных форм (2 и 3). В результате гуар галактоманнан, содержащий 1,2- и/или 1,3-диолы, может обеспечивать высокую вязкость даже в случае растворения при низких значениях концентрации в водных растворах вследствие его высокой молекулярной массы и межмолекулярных связей, возникающих в присутствии бороновых кислот, аналогично в присутствии борат-ионов. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением, офтальмологическая композиция по сути не содержит бората. "По сути не содержит бората" означает содержание менее чем 0,1 вес./об. % бората, предпочтительно менее чем 0,05 вес./об. % бората, более предпочтительно менее чем 0,02 вес./об. % бората.

Считается, что полимер, содержащий бороновые кислоты, характеризуется сильной аффинностью к муцину вследствие его способности образовывать комплексы с 1,2-цис-диолами. Кроме того, полимер, содержащий бороновые кислоты, обеспечивает свойство доставки в глаз. Например, фенилбороновая кислота (PBA) представляет собой синтетическую молекулу, которая широко применялась в системах обнаружения глюкозы и доставки инсулина вследствие ее способности образовывать высокоаффинные комплексы с 1,2-цис-диолами. Такая аффинность между бороновыми кислотами и диолами также использовалась в других системах доставки мукоадгезивных лекарственных средств, таких как вагинальная доставка интерферона, назальная доставка инсулина и доставка в глаза циклоспорина A (CycA).

Считается, что фосфорилхолин-содержащий полимер повышает совместимость клеток и повышает смазывающую способность в результате подобной биомембране структуры органических фосфатных групп. Кроме того, фосфорилхолин-содержащий полимер обеспечивает подавление неспецифической адсорбции белков, повышение совместимости клеток, повышение свойств против биозагрязнения и биосовместимости и улучшение способности удерживать воду.

Также считается, что гидрофильный сополимер, который содержит (a) арилборон-содержащие повторяющиеся звенья, каждое из которых содержит бороновую кислоту, (b) повторяющиеся звенья по меньшей мере одного фосфорилхолин-содержащего винилового мономера и (c) акриловые мономерные звенья по меньшей мере одного акрилового мономера, содержащего 3-16 атомов углерода, представляет собой мукоадгезивный полимер, который будет прилипать к иммобилизированному слою муцина слезной пленки для повышения и сохранения смачивания.

Схема I

Согласно настоящему изобретению любые галактоманнановые полимеры можно использовать в настоящем изобретении. Используемый в данном документе термин "галактоманнан" относится к полисахаридам, полученным из вышеупомянутых природных камедей или схожих природных или синтетических камедей, содержащих маннозные или галактозные фрагменты или обе группы в качестве основных структурных компонентов. Предпочтительные галактоманнановые полимеры получены из линейных цепей (1-4)-β-D-маннопиранозильных звеньев с α-D-галактопиранозильными звеньями, присоединенными (1-6)-связями. В предпочтительных галактоманнановых полимерах соотношение D-галактозы и D-маннозы варьирует, но обычно будет составлять от приблизительно 1:2 до 1:4. Галактоманнановые полимеры с соотношением D-галактоза:D-манноза приблизительно 1:2 являются наиболее предпочтительными. Кроме того, другие химически модифицированные изменения полисахаридов также включены в определение "галактоманнанового полимера" при условии, что они все еще имеют фрагменты 1,3-диола. Например, в галактоманнановые полимеры можно вводить гидроксиэтиловые, гидроксипропиловые и карбоксиметилгидроксипропиловые заместители. Особенно предпочтительными, если требуется мягкий гель, являются неионогенные разновидности галактоманнановых полимеров, такие как содержащие алкокси- и алкильные (C₁-C₆) группы (например, гидроксилпропильные заместители). Особенно предпочтительными являются заместители в положениях, отличных от цис-гидроксильных. Примером галактоманнанового полимера с неионогенным заместителем в соответствии с настоящим изобретением является гидроксипропилгуар с молярным замещением, составляющим приблизительно 0,4. В галактоманнановые полимеры также можно вводить анионные заместители. Анионные заместители являются особенно предпочтительными, когда требуются сильночувствительные гели.

Галактоманнановые полимеры можно получать из ряда источников. Такие источники включают гуаровую камедь, камедь бобов рожкового дерева и камедь тары, как дополнительно описано ниже. Кроме того, галактоманнаны также можно получать с помощью классических путей синтеза или можно получать путем химической модификации встречающихся в природе галактоманнанов.

Гуаровая камедь представляет собой измельченный эндосперм Cyamopisis tetragonolobus (L.) Taub. Водорастворимая фракция (85%) называется "гуаран" (молекулярная масса 220000), который состоит из линейных цепей (1-4)-β-D-маннопиранозильных звеньев с α-D-галактопиранозильными звеньями, присоединенными (1-6) связями. Соотношение D-галактозы и D-маннозы в гуаране составляет приблизительно 1:2. Камедь использовалась в Азии веками и главным образом применялась в пище и средствах личной гигиены ввиду ее загущающей способности. Она имеет загущающую способность в пять-восемь раз выше, чем у крахмала. Ее производные, такие как те, что содержат заместители, представляющие собой гидроксипропил или хлорид гидроксипропилтримония, были коммерчески доступны более чем десятилетие. Гуаровую камедь можно получить, например, от Rhone-Polulenc (Кранбери, Нью-Джерси), Hercules, Inc. (Уилмингтон, Делавэр) и TIC Gum, Inc. (Белкамп, Мэриленд).

Камедь бобов рожкового дерева или камедь бобов кэроба представляет собой очищенный эндосперм семян рожкового дерева, ceratonia siliqua. Соотношение галактозы и маннозы для этого типа камеди составляет приблизительно 1:4. Выращивание рожкового дерева осуществляется давно и хорошо известно в данной области. Этот тип камеди является коммерчески доступным и может быть получен от TIC Gum, Inc. (Белкамп, Мэриленд) и Rhone-Polulenc (Кранбери, Нью-Джерси).

Камедь тары получают из очищенной камеди семян дерева тара. Соотношение галактозы и маннозы составляет приблизительно 1:3. Камедь тары не производится в Соединенных Штатах коммерчески, но камедь можно получить из различных источников вне Соединенных Штатов.

Для ограничения степени сшивания для обеспечения характеристик более мягкого геля можно использовать химически модифицированные галактоманнаны, такие как гидроксипропилгуар. Модифицированные галактоманнаны с различной степенью замещения коммерчески доступны от Rhone-Poulenc (Кранбери, Нью-Джерси). Гидроксипропилгуар с низким молярным замещением (например, менее 0,6) является особенно предпочтительным.

Согласно настоящему изобретению галактоманнановый полимер обычно присутствует в офтальмологической композиции по настоящему изобретению в концентрации от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 вес./об. %, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,0 вес./об. %, более предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 1,5 вес./об. % и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 1,0 вес./об. %. Предпочтительные галактоманнановые полимеры по настоящему изобретению представляют собой гуар и гидроксипропилгуар.

Согласно настоящему изобретению гидрофильный сополимер содержит (a) от приблизительно 1% до приблизительно 20% по молям (предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 20% по молям, более предпочтительно от приблизительно 2% до приблизительно 15% по молям) арилборон-содержащих повторяющихся звеньев, каждое из которых имеет бороновую кислоту, (b) от приблизительно 60% до приблизительно 98% по молям (предпочтительно от приблизительно 60% до приблизительно 97% по молям, более предпочтительно от приблизительно 70% до приблизительно 95% по молям) повторяющихся звеньев по меньшей мере одного фосфорилхолин-содержащего винилового мономера и (c) от приблизительно 1% по молям до приблизительно 20% по молям (предпочтительно от приблизительно 2% до приблизительно 20% по молям, более предпочтительно от приблизительно 3% до приблизительно 15% по молям) акриловых мономерных звеньев по меньшей мере одного акрилового мономера, содержащего 3-16 (предпочтительно 3-14, более предпочтительно 3-12, еще более предпочтительно 3-10) атомов углерода, при условии, что сумма мольных процентов компонентов (a), (b) и (c) и других компонентов, не указанных выше, составляет 100%.

Согласно настоящему изобретению мольные проценты каждого типа повторяющихся звеньев (т. е. мономерных звеньев) гидрофильного сополимера можно определять на основе мольных процентов винилового мономера, из которого этот тип повторяющихся звеньев получают, в полимеризуемой композиции для образования гидрофильного сополимера.

Согласно настоящему изобретению каждый тип арилборон-содержащих повторяющихся звеньев можно получать непосредственно из арилборон-содержащего винилового мономера, предпочтительно из арилборон-содержащего винилового мономера формулы (I),

(I),

в котором: R₁ представляет собой H, NO₂, F, Cl или CF₃; Q представляет собой одновалентный радикал или L представляет собой прямую связь, C₁-C₄алкиленовый двухвалентный радикал, двухвалентный радикал или в котором Y₁ представляет собой CH(OH) или C₁-C₄алкиленовый двухвалентный радикал, Y₂ представляет собой C₁-C₄алкиленовый двухвалентный радикал, и R^o представляет собой H или C₁-C₄алкил.

Примеры арилборон-содержащих виниловых мономеров формулы (I) включают без ограничения 3-винилфенилбороновую кислоту, 4-винилбороновую кислоту, 3-(мет)акриламидофенилбороновую кислоту, 4-(мет)акриламидофенилбороновую кислоту, продукт реакции аминосодержащего производного фенилбороновой кислоты с галогенидом (мет)акриловой кислоты, продукт реакции аминосодержащего производного фенилбороновой кислоты с карбокси-содержащим виниловым мономером в присутствии карбодиимида (например, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC), N, N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-циклогексил-3-(2-морфолиноэтил)карбодиимида, диизопропилкарбодиимида или их смеси) и N-гидроксисукцинимида, продукт реакции карбокси-содержащего производного фенилбороновой кислоты с аминосодержащим виниловым мономером в присутствии карбодиимида (например, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC), N, N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-циклогексил-3-(2-морфолиноэтил)карбодиимида, диизопропилкарбодиимида или их смеси) и N-гидроксисукцинимида и их комбинации.

Примеры фосфорилхолин-содержащих виниловых мономеров включают без ограничения (мет)акрилоилоксиэтилфосфорилхолин (также известный как MPC или 2-((мет)акрилоилокси)этил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат), (мет)акрилоилоксипропилфосфорилхолин (также известный как 3-((мет)акрилоилокси)пропил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат), 4-((мет)акрилоилокси)бутил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат, 2-[(мет)акрилоиламино]этил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат, 3-[(мет)акрилоиламино]пропил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат, 4-[(мет)акрилоиламино]бутил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат, 5-((мет)акрилоилокси)пентил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат, 6-((мет)акрилоилокси)гексил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат, 2-((мет)акрилоилокси)этил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат, 2-((мет)акрилоилокси)этил-2'-(трипропиламмонио)этилфосфат, 2-((мет)акрилоилокси)этил-2'-(трибутиламмонио)этилфосфат, 2-((мет)акрилоилокси)пропил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат, 2-((мет)акрилоилокси)бутил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат, 2-((мет)акрилоилокси)пентил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат, 2-((мет)акрилоилокси)гексил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат, 2-(винилокси)этил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат, 2-(аллилокси)этил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат, 2-(винилоксикарбонил)этил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат, 2-(аллилоксикарбонил)этил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат, 2-(винилкарбониламино)этил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат, 2-(аллилоксикарбониламино)этил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат, 2-(бутеноилокси)этил-2'-(триметиламмонио)этилфосфат и их комбинации.

Примеры акриловых мономеров с 3-16 атомами углерода включают без ограничения C1-C12алкил(мет)акрилаты, гидроксизамещенные C2-C12алкил(мет)акрилаты, карбоксизамещенные C2-C12алкил(мет)акрилаты, NH2-замещенные C2-C12алкил(мет)акрилаты, метиламинозамещенные C2-C12алкил(мет)акрилаты, диметиламинозамещенные C2-C12алкил(мет)акрилаты, этиламинозамещенные C2-C10алкил(мет)акрилаты, диэтиламинозамещенные C2-C8алкил(мет)акрилаты, C2-C12алкил(мет)акриламиды, гидроксизамещенные C2-C12алкил(мет)акриламиды, карбоксизамещенные C2-C12алкил(мет)акриламиды, NH2-замещенные C2-C12алкил(мет)акриламиды, метиламинозамещенные C2-C12алкил(мет)акриламиды, диметиламинозамещенные C2-C12алкил(мет)акриламиды, этиламинозамещенные C2-C10алкил(мет)акриламиды, диэтиламинозамещенные C2-C8алкил(мет)акриламиды, (мет)акрилат этиленгликоля, ди(этиленгликоль)(мет)акрилат, три(этиленгликоль)(мет)акрилат, тетра(этиленгликоль)(мет)акрилат, (мет)акрилат метилового эфира этиленгликоля, (мет)акрилат ди(этиленгликоль)метилового эфира, (мет)акрилат три(этиленгликоль)метилового эфира, (мет)акрилат тетра(этиленгликоль)метилового эфира и их комбинации.

Согласно настоящему изобретению офтальмологическая композиция по сути не содержит бората. "По сути не содержит бората" означает содержание менее чем 0,1 вес./об. % бората, предпочтительно менее чем 0,05 вес./об. % бората, более предпочтительно менее чем 0,02 вес./об. % бората. Боратные соединения, которые можно использовать в композициях по настоящему изобретению, представляют собой борную кислоту и другие фармацевтически приемлемые соли, такие как борат натрия (боракс), борат калия, борат кальция, борат магния, борат марганца и другие такие боратные соли. При использовании в данном документе термин "борат" относится ко всем фармацевтически подходящим формам боратов. Бораты являются обычными вспомогательными веществами в офтальмологических составах из-за хорошей буферности при физиологическом pH и хорошо известной безопасности и совместимости с широким диапазоном лекарственных средств и консервантов. Бораты также имеют характерные бактериостатические и фунгистатические свойства и, таким образом, способствуют консервации композиций.

Понятно, что конкретные количества галактоманнанового полимера и гидрофильного сополимера будут варьировать в зависимости от конкретных желаемых гелеобразующих свойств. Как правило, концентрацию гидрофильного сополимера или галактоманнанового полимера можно менять для достижения соответствующей вязкости офтальмологической композиции при активации геля (т. е. после введения). Если требуется сильно загущенная композиция, тогда концентрация гидрофильного сополимера или галактоманнанового полимера может быть увеличена. Если требуется более слабо загущенная композиция, такая как частично загущенная композиция, тогда концентрация гидрофильного сополимера или галактоманнанового полимера может быть снижена. Другие факторы могут влиять на признаки загущения композиций по настоящему изобретению, такие как природа и концентрация дополнительных ингредиентов в композициях, таких как соли, консерванты, хелатирующие средства и т. д. Как правило, предпочтительные незагущенные композиции по настоящему изобретению, т. е. композиции с гелем, еще не активированным глазом, будут иметь вязкость от приблизительно 5 до 1000 сП. Как правило, предпочтительные загущенные композиции по настоящему изобретению, т. е. композиции с гелем, активированным глазом, будут иметь вязкость от приблизительно 50 до 50000 сП.

На сшивание бороновых кислот в гидрофильном сополимере и галактоманнане влияют факторы, такие как pH, помимо прочего, и такое сшивание и молекулярная масса гидрофильного сополимера, в свою очередь, влияют на вязкость раствора.

В предпочтительном варианте осуществления офтальмологические композиции по настоящему изобретению можно составлять при от приблизительно 6,5 до приблизительно 8,5, предпочтительно от приблизительно 7,0 до приблизительно 8,0, и они требуют только небольшого изменения pH для активации гелеобразования (т. е. от приблизительно 0,5 до 1,0 единицы рН). Являются предпочтительными составы для местного применения (в частности, офтальмологические составы для местного применения, как отмечено выше), которые имеют физиологический pH, соответствующий ткани, на которую состав будут наносить или диспергировать.

В другом предпочтительном варианте осуществления офтальмологическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение цис-диолового ряда в концентрации, которая обеспечивает ингибирование сшивания галактоманнанового полимера и гидрофильного сополимера. При закапывании в глаз соединение цис-диолового ряда разбавляется природной слезной пленкой, что обеспечивает постепенное увеличение сшивания галактоманнанового полимера и гидрофильного сополимера и соответствующее постепенное повышение вязкости и эластичности. Это постепенное повышение вязкости, сшивания и эластичности обеспечивает эффективное распространение и меньшее затуманивание при контакте, все еще обеспечивает длительный смазывающий эффект и защиту поверхности роговицы. Соединение цис-диолового ряда представляет собой любое соединение, которое содержит гидроксильные группы, присоединенные к соседним атомам углерода. Иллюстративные соединения цис-диолового ряда включают без ограничения гидрофильные углеводы (например, сорбит, маннит), пропиленгликоль, глицерин и их комбинации. Предпочтительные соединения цис-диолового ряда по настоящему изобретению включают пропиленгликоль, сорбит, маннит и их комбинации. Соединения цис-диолового ряда присутствуют в концентрациях от приблизительно 0,5 до 5,0 вес./об. %, предпочтительно от приблизительно 0,5 до 2,0 вес./об. %, в композициях по настоящему изобретению.

Офтальмологические композиции по настоящему изобретению необязательно содержат фармацевтически приемлемую соль двухвалентного катиона, такую как хлорид магния. Двухвалентные катионы, такие как кальций, обычно взаимодействуют с галактоманнаном и боратом с упрочнением сшивания. В случае присутствия в составах, содержащих галактоманнан и борат, двухвалентные катионы могут повышать общую вязкость таких составов. Двухвалентные катионы включают без ограничения магний, хлорид и катионы цинка. Как правило, концентрации двухвалентных катионов должны составлять от 0 до 0,25 вес./об. %.

Офтальмологические композиции по настоящему изобретению могут необязательно содержать одно или несколько дополнительных вспомогательных веществ и/или один или несколько дополнительных активных ингредиентов. Вспомогательные вещества, обычно используемые в фармацевтических составах, включают без ограничения мягчительные средства, регулирующие тоничность средства, консерванты, хелатирующие средства, буферы и поверхностно-активные вещества. Другие вспомогательные вещества включают солюбилизирующие средства, стабилизирующие средства, повышающие комфорт средства, полимеры, смягчающие вещества, регулирующие pH средства и/или смазывающие вещества. Любой буфер из множества вспомогательных веществ можно использовать в составах по настоящему изобретению, включая воду, смеси воды и растворителей, смешиваемых с водой, таких как C1-C7-алканолы, растительные масла или минеральные масла, содержащие от 0,5 до 5% нетоксичных водорастворимых полимеров, натуральные продукты, такие как альгинаты, пектины, трагакантовая камедь, камедь карайи, ксантановая камедь, каррагенин, агар и гуммиарабик, производные крахмала, такие как ацетат крахмала и оксипропилированный крахмал, а также другие синтетические продукты, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, поливинилметиловый эфир, полиэтиленоксид, предпочтительно сшитая полиакриловая кислота и смеси этих продуктов.

Мягчительные средства, используемые с вариантами осуществления настоящего изобретения, включают без ограничения глицерин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль, блок-сополимеры полиэтиленоксида и полибутиленоксида, блок-сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, пропиленгликоль, полиакриловую кислоту и их комбинации. Особенно предпочтительными мягчительными средствами являются пропиленгликоль и полиэтиленгликоль 400.

Подходящие регулирующие тоничность средства включают без ограничения маннит, хлорид натрия, глицерин и т. д. Подходящие буферные средства включают без ограничения фосфаты, ацетаты и т. д., и аминоспирты, такие как 2-амино-2-метил-1-пропанол (AMP). Подходящие поверхностно-активные вещества включают без ограничения ионные и неионные поверхностно-активные вещества, хотя неионные поверхностно-активные вещества являются предпочтительными, RLM 100, POE 20 цетилстеариловые эфиры, такие как Procol® CS20, и полоксамеры, такие как Pluronic® F68, и блок-сополимеры, такие как соединения поли(оксиэтилен)-поли(оксибутилен), указанные в публикации заявки на патент США № 2008/0138310.

Композиции, указанные в данном документе, могут содержать один или несколько консервантов. Примеры таких консервантов включают сложный эфир п-гидроксибензойной кислоты, перборат натрия, хлорит натрия, спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтанол, производные гуанидина, такие как полигексаметиленбигуанид, перборат натрия, поликватерниум-1 (также известный как POLYQUAD® или ONAMERM®) или сорбиновую кислоту. Описано использование низкомолекулярных аминоспиртов в офтальмологических композициях. Композиции, указанные в данном документе, могут содержать низкомолекулярные аминоспирты (молекулярная масса 60-200 грамм/моль) для повышения эффективности противомикробных консервантов. Аминоспирт представляет собой 2-амино-2-метил-1-пропанол (AMP), 2-диметиламинометил-1-пропанол (DMAMP), 2-амино-2-этил-1,3-пропандиол (AEPD), 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол (AMPD), 2-амино-1-бутанол (AB) или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления композиция может быть самоконсервирующейся, так что консервирующее средство не требуется.

Композиции по настоящему изобретению являются офтальмологически подходящими для применения в отношении глаз субъекта. Термин "водный" обычно означает водный состав, где вспомогательное вещество составляет >50%, более предпочтительно >75% и, в частности, > 90% по весу воды. Эти капли можно доставлять из однодозовой ампулы, которая предпочтительно может быть стерильной и, таким образом, добавлять бактериостатические компоненты в состав необязательно. В качестве альтернативы доставку капель можно осуществлять из многодозового флакона, который может предпочтительно содержать устройство, которое экстрагирует любой консервант из состава, когда он доставляется, причем такие устройства известны в данной области.

Композиции по настоящему изобретению предпочтительно являются изотоничными или несколько гипотоничными для противодействия любой гипертоничности слез, вызываемой испарением и/или заболеванием. Для этого может потребоваться средство для регулирования тоничности для доведения осмоляльности составу до уровня 210-320 миллиосмоль на килограмм (мОсм/кг) или близко к этим значениям. Композиции по настоящему изобретению, как правило, характеризуются осмоляльностью в диапазоне 220-320 мОсм/кг и предпочтительно характеризуются осмоляльностью в диапазоне 235-300 мОсм/кг. Как правило, офтальмологические композиции будут составляться в виде стерильных водных растворов.

В другом предпочтительном варианте осуществления офтальмологическая композиция по настоящему изобретению представляет собой водный раствор.

В другом предпочтительном варианте осуществления офтальмологическая композиция по настоящему изобретению представляет собой эмульсию, которая содержит гидрофильный сополимер, содержащий фосфолипид по настоящему изобретению и по меньшей мере одно масло, применяемое в офтальмологии, диспергированное в непрерывном потоке воды или водной фазе в виде мелких капель, которые по сути являются различными и раздельными. Следует понимать, что, как используется в данном документе, фраза "различные и раздельные" означает, что в любой заданный момент времени капли являются различными и раздельными. Однако капли эмульсии могут объединяться и разделяться с течением времени для сохранения среднего размера или диаметра капли. Капли эмульсии по настоящему изобретению обычно имеют средний или усредненный диаметр не больше чем приблизительно 1500 нанометров (нм), более типично не более чем приблизительно 1000 нм и еще более типично не более чем приблизительно 600 нм. Эти капли также имеют средний или усредненный диаметр, который обычно составляет по меньшей мере 2 нм, более типично по меньшей мере 10 нм и еще более типично по меньшей мере 100 нм.

Можно использовать анализаторы размера частиц или капель для определения размера капель масла в эмульсии. Например, анализатор размера частиц Microtrac S3500 (версия программного обеспечения 10.3.1) представляет собой трехлазерный анализатор размера частиц, который можно использовать для измерения размера капель масла в эмульсии. Этот конкретный анализатор измеряет лазерное излучение, преломленное (рассеянное) от частиц (например, капель) в потоке. Интенсивность и направление рассеянного света измеряется двумя оптическими детекторами. Математический анализ дифрактограммы программным обеспечением определяет объемное распределение капель по размерам. Используется диаметр капель, соответствующий размеру 90% суммарного распределения по объему.

Считается, что фосфолипид, содержащийся в гидрофильном сополимере, может упрочнять и/или стабилизировать липидный слой слезной пленки. При наличии стабилизированного липидного слоя можно снизить испарение воды и можно ослабить симптом сухости глаз. Также считается, что фосфолипиды могут способствовать сохранению стабильности эмульсии и уменьшению размера капель масла, применяемого в офтальмологии.

Примеры масел, применяемых в офтальмологии, включают без ограничения любое из множества минеральных масел, растительного масла, синтетических веществ и/или животных и растительных жиров или любую комбинацию масел. Масло может быть растворимым в различных органических растворителях, таких как простой эфир, но не в воде. Масляная фаза может содержать, при необходимости, моноглицериды, диглицериды, триглицериды, гликолипиды, глицерогликолипиды, сфинголипиды, сфингогликолипиды, жирные спирты, углеводороды с длиной цепи C₁₂-C₂₈, восковые сложные эфиры, жирные кислоты, минеральные масла и силиконовые масла. Минеральное масло является особенно предпочтительным. Силиконовое масло также можно использовать. Масляная фаза может дополнительно включать восковой углеводород, такой как парафиновые воски, гидрированное касторовое масло, Synchrowax HRC, карнаубский воск, пчелиный воск, модифицированные пчелиные воски, микрокристаллические воски и полиэтиленовые воски. Масло обычно составляет по меньшей мере 0,01 вес./об. %, более типично по меньшей мере 0,1 вес./об. % и еще более типично 0,8 вес./об. % эмульсии. Масло также обычно составляет не более чем приблизительно 20 вес./об. %, более типично не более чем приблизительно 5 вес./об. % и еще более типично не более чем приблизительно 3 или даже 1,5 вес./об. % эмульсии.

Обычно эмульсия будет также содержать гидрофильное поверхностно-активное вещество (с высоким HLB) и гидрофобное (с низким HLB) поверхностно-активное вещество. Эмульсии по настоящему изобретению наиболее желательно используются в способах лечения синдрома сухих глаз. Однако без ограничения также рассматривается то, что эмульсии можно использовать для доставки лекарственного средства, доставки витаминов, доставки веществ на основе растительного сырья, смачивания контактных линз и смазки контактных линз.

Эмульсия по настоящему изобретению также обычно включает два или более поверхностно-активных веществ, которые действуют как эмульгаторы, способствуя эмульгированию эмульсии. Обычно эти поверхностно-активные вещества являются неионными. Концентрация эмульгирующего поверхностно-активного вещества в эмульсии часто выбирается в диапазоне от 0,1 до 10 вес./об. % и во многих случаях от 0,5 до 5 вес./об. % Предпочтительным является выбор по меньшей мере одного эмульгатора/поверхностно-активного вещества, которое является гидрофильным и характеризуется значением HLB по меньшей мере 8 и часто по меньшей мере 10 (например, 10-18). Предпочтительным также является выбор по меньшей мере одного эмульгатора/поверхностно-активного вещества, которое является гидрофобный и характеризуется значением HLB ниже 8 и конкретно от 1 до 6. При использовании двух поверхностно-активных веществ/эмульгаторов вместе в соответствующих соотношениях легко достичь средневзвешенного значения HLB, которое способствует образованию эмульсии. Для большинства эмульсий согласно настоящему изобретению среднее значение HLB выбирается в диапазоне от приблизительно 6 до 12 и в множестве случаев от 7 до 11. Например, значения HLB для иллюстративных поверхностно-активных веществ и минерального масла являются следующими: гидрофобное поверхностно-активное вещество (2,1), гидрофильное поверхностно-активное вещество (16,9) и минеральное масло (10,5).

Гидрофильное поверхностно-активное вещество обычно присутствует в эмульсии в количестве, которое составляет по меньшей мере приблизительно 0,01 вес./об. %, более типично по меньшей мере приблизительно 0,08 вес./об. % и еще более типично по меньшей мере приблизительно 0,14 вес./об. %. Гидрофильное поверхностно-активное вещество обычно присутствует в эмульсии в количестве, которое составляет не более чем приблизительно 1,5 вес./об. %, более типично не более чем приблизительно 0,8 вес./об. % и еще более типично не более чем приблизительно 0,44 вес./об. %.

Гидрофильное поверхностно-активное вещество может представлять собой жирную кислоту, сложный эфир, простой эфир, кислоту или любую их комбинацию. Гидрофильное поверхностно-активное вещество может быть ионным или неионным, но предпочтительно является неионным. Множество подходящих поверхностно-активных веществ/эмульгаторов являются неионными эмульгаторами на основе сложных или простых эфиров, содержащими полиоксиалкиленовый фрагмент, в частности полиоксиэтиленовый фрагмент, как правило содержащий от приблизительно 2 до 80 и в частности от 5 до 60 оксиэтиленовых звеньев, и/или они содержат полигидроксисоединение, такое как глицерин, или сорбит, или другие альдиты в качестве гидрофильного фрагмента. Гидрофильный фрагмент может содержать полиоксипропилен. Эмульгаторы дополнительно содержат гидрофобный алкильный, алкенильный или аралкильный фрагмент, обычно содержащий от приблизительно 8 до 50 атомов углерода и в частности от 10 до 30 атомов углерода. Примеры гидрофильных поверхностно-активных веществ/эмульгаторов включают цетеарет-10-25, цетет-10-25, стеарет-10-25 и стеарат или дистеарат PEG-15-25. Другие подходящие примеры включают моно-, ди- или триглицериды жирной C₁₀-C₂₀-кислоты. Дополнительные примеры включают простые эфиры жирного C₁₈-C₂₂-спирта и полиэтиленоксидов (8-12 EO). Одним особенно предпочтительным гидрофильным поверхностно-активным веществом является полиоксиэтилен-40-стеарат, который продается под торговым названием MYRJ-52, который коммерчески доступен от Nikko Chemicals.

Гидрофобное поверхностно-активное вещество обычно присутствует в эмульсии в количестве, которое составляет по меньшей мере приблизительно 0,01 вес./об. %, более типично по меньшей мере приблизительно 0,11 вес./об. % и еще более типично по меньшей мере приблизительно 0,16 вес./об. %. Гидрофобное поверхностно-активное вещество обычно присутствует в эмульсии в количестве, которое составляет не более чем приблизительно 10,0 вес./об. %, более типично не более чем приблизительно 2,0 вес./об. % и еще более типично не более чем приблизительно 0,62 вес./об. %.

Гидрофобное поверхностно-активное вещество может представлять собой жирную кислоту, сложный эфир, простой эфир, кислоту или любую их комбинацию. Гидрофобное поверхностно-активное вещество может быть ионным или неионным, но предпочтительно является неионным. Гидрофобное поверхностно-активное вещество обычно будет содержать гидрофобный фрагмент. Гидрофобный фрагмент может быть либо линейным, либо разветвленным, и часто является насыщенным, хотя он может быть ненасыщенным и необязательно фторированным. Гидрофобный фрагмент может содержать смесь длин цепей, например, полученных из таллового жира, лярда, пальмового масла, подсолнечного масла или соевого масла. Такие неионные поверхностно-активные вещества также можно получать из полигидроксисоединения, такого как глицерин, или сорбит, или другие альдиты. Примеры гидрофобных поверхностно-активных веществ включают без ограничения сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты, такие как моноолеат сорбитана, моностеарат сорбитана, монолаурат сорбитана, монопальмитат сорбитана, моноизостеарат сорбитана, триолеат сорбитана, тристеарат сорбитана, сесквиолеат сорбитана, сесквистеарат сорбитана, их комбинации или подобное. Одним особенно предпочтительным гидрофобным поверхностно-активным веществом является тристеарат сорбитана, который продается под торговым названием SPAN-65, который коммерчески доступен от Croda Worldwide.

Эмульсия по настоящему изобретению может быть образована с помощью различных протоколов и техник объединения и смешивания, известных специалистам в данной области. Однако, согласно одному предпочтительному варианту осуществления ингредиенты смешивают и объединяют согласно конкретному протоколу. В таком протоколе множество образуется примесей, и эти примеси объединяют с образованием эмульсии. Первая примесь образуется путем смешивания масла и поверхностно-активных веществ при повышенной температуре с образованием примеси масляной фазы. Вторая примесь образуется путем смешивания анионного фосфолипида в очищенной воде при повышенной температуре с образованием примеси водной фазы. Затем примесь масляной фазы и примесь водяной фазы смешивают при повышенной температуре, а затем гомогенизируют с помощью гомогенизатора с образованием исходной эмульсии. Третья примесь образуется путем смешивания галактоманнанового полимера с водой и регулирования до pH, необходимого для образования взвеси галактоманнанового полимера. Взвесь галактоманнанового полимера затем смешивают с исходной эмульсией, и образуется обогащенная полимером эмульсия. Четвертая примесь образуется путем смешивания любой комбинации следующего с образованием солевого раствора: борат, полиол, консервант и любые другие ингредиенты. Солевой раствор и обогащенную эмульсию затем смешивают с последующим добавлением достаточного количества (Q.S.) воды и регулированием pH.

Композиции по настоящему изобретению можно также использовать для введения фармацевтически активных соединений и их фармацевтически приемлемых солей. Такие соединения включают без ограничения средства для наркоза, терапевтические средства против глаукомы, болеутоляющие средства, антигипертензивные средства, нейропротективные средства, средства, усиливающие секрецию слизи, ангиостатические средства, средства против ангиогенеза, факторы роста, иммунодепрессанты, анестетики, противоинфекционные средства, противовирусные средства, противовоспалительные средства, средства против ангиогенеза, средства против миопии, противоаллергические средства, дофаминергические антагонисты, белки и противомикробные средства.

Примеры терапевтических средств против глаукомы (или средства от глаукомы) включают без ограничения бетаксолол, тимолол, пилокарпин, левобетаксолол, апраклонидин, бримонидин, ингибиторы карбоангидразы (например, бринзоламид и дорзоламид) и простагландины (например, травопрост, биматопрост и латанопрост).

Примеры противоинфекционных средств включают без ограничения ципрофлоксацин и тобрамицин.

Противовоспалительные средства включают нестероидные и стероидные противовоспалительные средства, такие как триамцинолона актинид, напроксен, супрофен, диклофенак, кеторолак, непафенак, римексолон, тетрагидрокортизол и дексаметазон.

Примеры антигипертензивных средств включают без ограничения пара-аминоклонидин (апраклонидин).

Примеры факторов роста включают без ограничения фактор роста эпидермиса (EGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

Примеры противоаллергических средств включают без ограничения олопатадин, эпинастин, кетотифен, эмедастин, кромолин.

Примеры противовирусных средств включают без ограничения ганцикловир и валганцикловир.

Примеры средств против миопии включают без ограничения атропин, пирензепин и их производные.

Средства против ангиогенеза включают анекортава ацетат (RETAANE^®) и ингибиторы рецептора тирозинкиназы (RTKi).

Местные анестетики, как правило, можно разделять на две категории на основе химической структуры: "амиды" и "сложные эфиры". См. Ophthalmic Drug Facts '99, Facts and Comparisons, St. Louis, Mo. (1999), Ch.3. Примеры подходящих анестетиков включают пропаракаин, лидокаин, какаин, оксибупрокаин, беноксинат, бутакаин, мепивакаин, этидокаин, дибукаин, бупивакаин, левобупивакаин, тетракаин и прокаин. Наиболее предпочтительными являются левобупивакаин, пропаракаин и тетракаин.

Офтальмологические композиции по настоящему изобретению могут быть особенно пригодными для доставки терапевтических средств, которые ослабляют симптомы синдрома сухого глаза, охлаждающих средств, антиоксидантов (жирных кислот омега-3 и омега-6), нутрицевтиков (например, витамин A, витамин D, витамин E, токоферолы, витамин K, бета-каротин) и других биоактивных средств для офтальмологических вариантов применения. Как правило, количества терапевтического средства при использовании могут сильно варьировать в зависимости от используемого средства или средств. Таким образом, концентрация терапевтического средства может составлять по меньшей мере приблизительно 0,005 вес./об. %, более типично по меньшей мере приблизительно 0,01 вес./об. % и еще более типично по меньшей мере приблизительно 0,1 вес./об. %, но обычно не более чем приблизительно 10 вес./об. %, более типично не более чем приблизительно 4,0 вес./об. %, еще более типично не более чем приблизительно 2,0 вес./об. %.

Необязательно композиции по настоящему изобретению можно составлять без фармацевтически активного соединения. Такие композиции можно использовать для смазки глаза или обеспечения растворов искусственных слез для лечения, например, синдрома сухости глаз. Как правило, растворы искусственных слез будут содержать средства для регулирования тоничности, полимеры и консерванты, как описано выше. Количество галактоманнана и гидрофильного сополимера, содержащееся в растворах искусственных слез, будет варьировать, как описано выше, но обычно будет составлять от 0,1 до 1,0% (вес./об.) и от 0,1 до 4,0% (вес./об.) соответственно.

Композиции по настоящему изобретению могут содержать дополнительные или альтернативные полимерные ингредиенты и/или средства для обеспечения вязкости. Примеры включают без ограничения карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксивиниловый полимер, ксантановую камедь, гиалуроновую кислоту, любые их комбинации или подобное.

Согласно настоящему изобретению композицию по настоящему изобретению вводят раз в сутки. Однако композиции можно также составлять для введения с любой частотой введения, включая раз в неделю, раз в 5 дней, раз в 3 дня, раз в 2 дня, дважды в день, трижды в день, четыре раза в день, пять раз в день, шесть раз в день, восемь раз в день, каждый час или чаще. Такая частота дозирования также сохраняется для различной продолжительности времени в зависимости от терапевтического режима. Длительность конкретного терапевтического режима может варьировать от одноразового дозирования до режима, который длится месяцами или годами. Специалист в данной области знаком с определением терапевтического режима для конкретного симптома.

Хотя различные варианты осуществления настоящего изобретения были описаны при помощи конкретных терминов, устройств и способов, такое описание представлено только с целью иллюстрации. Используемые слова являются словами для описания, а не ограничения. Следует понимать, что специалистом в данной области могут быть сделаны изменения и вариации без отклонения от сущности или объема настоящего изобретения, который изложен в нижеследующей формуле изобретения. Кроме того, следует понимать, что аспекты различных вариантов осуществления могут быть взаимозаменяемыми либо полностью, либо частично, или могут быть объединены любым способом и/или использоваться вместе, как показано ниже.

Приведенное ранее раскрытие облегчит специалисту в данной области осуществление настоящего изобретения на практике. Различные модификации, вариации и комбинации могут быть сделаны в различных вариантах осуществления, описанных в данном документе. Для лучшего обеспечения понимания читателем конкретных вариантов осуществления и их преимуществ предлагается ссылка на следующие примеры. Предполагается, что описание и примеры рассматриваются как иллюстративные.

Химические вещества

Следующие сокращения используются в следующих примерах: NVP представляет собой N-винилпирролидон; VPBA представляет собой 4-финилфенилбороновую кислоту; PVA представляет собой поливиниловый спирт; MPC представляет собой 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин; PEG₃₀₀MA представляет собой монометакрилат полиэтиленгликоля, имеющий средневесовую молекулярную массу, Mn, составляющую 300 Дальтон; PEG₉₅₀MA представляет собой полиэтиленгликоля монометакрилат, имеющий средневесовую молекулярную массу, Mn, составляющую 950 Дальтон; DMA представляет собой N,N-диметилакриламид; BMA представляет собой н-бутилметакрилат; DGMEMA представляет собой ди(этиленгликоль)метакрилат; AAPH (Vazo-56) представляет собой 2,2'-азобис-(2-амидинопропана дихлорид; DI вода представляет собой деионизированную воду; βME представляет собой β-меркаптоэтанол; HPMC представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу; PEG400 представляет собой полиэтиленгликоль со средневесовой молекулярной массой 400 Дальтон, AMP представляет собой 2-амино-2-метилпропанол.

Пример 1

Синтез терполимера - сополи(PEG₂₀₀MA-MPC-VPBA)терполимера

Приблизительно 1,011 г VPBA растворяли в 25,0 г PrOH с получением раствора VPBA, который вводили через шприц, оборудованный 5 мкм нейлоновым фильтром, в реактор объемом 500 мл, оборудованный впуском для N₂, верхнеприводной мешалкой, термопарой, конденсатором и барботером. Приблизительно 12,278 г PEG₂₀₀MA растворяли в 20,0 г DI воды, выливали в реактор и дополнительно промывали с помощью 15,0 г DI воды. Приблизительно 6,714 г MPC растворяли в 20,0 г DI воды, выливали в реактор и дополнительно промывали с помощью 15,0 г DI воды. Приблизительно 0,0693 г AAPH растворяли в 5,0 г деионизированной воды, выливали в реактор и дополнительно промывали с помощью 2 X 5,0 г деионизированной воды, затем с помощью 5,0 г деионизированной воды и 65,0 г н-пропанола. Приблизительно 3,65 мл раствора меркаптоэтанола (βME) (0,274 г βME в 100 мл DI воды) добавляли микропипеткой.

Реакционный раствор продували азотом (200 мл/минуту) в течение 30 минут при 20°C при перемешивании при 150 об/мин. Поток азота уменьшали с получением атмосферы и раствор сополимеризации нагревали согласно следующей схеме: в течение двух часов обеспечивали достижение 61°C; удерживали при 61°C в течение приблизительно 8 часов; и в течение 2 часов обеспечивали охлаждение до 20°C.

Различные сополимеры (двойные или тройные) получали согласно процедурам, описанным выше, за исключением различных количеств и типов виниловых мономеров, как указано в таблице 1.

Таблица 1

Компонент (мольн. %) [BA]*
(мэкв./г) Mn
(кД) Mw
(кД) PDI VPBA PEG₃₀₀MA PEG₉₅₀MA PEG₂₀₀MA MPC Терполимер 1 7,5 67,5 0 0 25,0 0,22 181 328 1,8 Терполимер 2 7,5 0 67,5 0 25,0 0,10 152 398 2,6 Терполимер 3 7,5 0 0 67,5 25,0 0,32 74 122 1,6 Терполимер 4 12,5 0 0 62,5 25,0 0,51 142 229 1,6

* концентрация (миллиэквиваленты) групп бороновой кислоты (BA) в сополимере определена титрованием

Пример 2

Синтез тройных сополимеров

Сополи(MPC_0,4-NVP_0,5-VPBA_0,1)

В 20 мл флакон добавляли 1,18 г (4 ммоль) MPC, 0,556 г (5 ммоль) NVP и 0,148 г (1 ммоль) VPBA и добавляли 10 мл этанола, vazo64 1,64 мг (0,01 ммоль). Газообразный азот осторожно барботировали в раствор в течение 5 минут для исключения кислорода, а затем флакон герметизировали. Полимеризацию проводят при 60°C в течение 6 ч. После охлаждения флакона содержимое выливали в большое количество смеси диэтилового эфира и хлороформа (8/2 по объему) для исключения любого оставшегося мономера и осаждения полимера. Осадок отфильтровывали с помощью стеклянного фильтра и сушили в вакууме.

Сополи(MPC_0,6-BMA_0,3-VPBA_0,1)

В 20 мл флакон добавляли 1,77 г (6 ммоль) MPC, 0,426 г (3 ммоль) BMA и 0,148 г (1 ммоль) VPBA и добавляли 10 мл этанола, vazo64 1,64 мг (0,01 ммоль). Газообразный азот осторожно барботировали в раствор в течение 5 минут для исключения кислорода, а затем флакон герметизировали. Полимеризацию проводят при 60°C в течение 6 ч. После охлаждения флакона содержимое выливали в большое количество смеси диэтилового эфира и хлороформа (8/2 по объему) для исключения любого оставшегося мономера и осаждения полимера. Осадок отфильтровывали с помощью стеклянного фильтра и сушили в вакууме. Определяли, что полученный сополимер характеризуется средневесовой молекулярной массой, Mw, составляющей 150 кДа.

Сополи(MPC_0,8-BMA_0,1-VPBA_0,1)

В 20 мл флакон добавляли 2,36 г (8 ммоль) MPC, 0,142 г (1 ммоль) BMA и 0,148 г (1 ммоль) VPBA и добавляли 10 мл этанола, vazo64 1,64 мг (0,01 ммоль). Газообразный азот осторожно барботировали в раствор в течение 5 минут для исключения кислорода, а затем флакон герметизировали. Полимеризацию проводили при 60°C в течение 6 ч. После охлаждения флакона содержимое выливали в большое количество смеси диэтилового эфира и хлороформа (8/2 по объему) для исключения любого оставшегося мономера и осаждения полимера. Осадок отфильтровывали с помощью стеклянного фильтра и сушили в вакууме. Определяли, что полученный сополимер характеризуется средневесовой молекулярной массой, Mw, составляющей 160 кДа.

Сополи(MPC_0,8-BMA_0,1-VPBA_0,1)

В 40 мл флакон добавляли 4,72 г (16 ммоль) MPC, 0,285 г (2 ммоль) BMA и 0,296 г (2 ммоль) VPBA и добавляли 20 мл этанола, vazo64 3,2 мг (0,02 ммоль). Газообразный азот осторожно барботировали в раствор в течение 5 минут для исключения кислорода, а затем флакон герметизировали. Полимеризацию проводят при 60°C в течение 6 ч. После охлаждения флакона содержимое выливали в большое количество смеси диэтилового эфира и хлороформа (8/2 по объему) для исключения любого оставшегося мономера и осаждения полимера. Осадок отфильтровывали с помощью стеклянного фильтра и сушили в вакууме. Определяли, что полученный сополимер характеризуется средневесовой молекулярной массой, Mw, составляющей 286 кДа.

Сополи(MPC_0,8-BMA_0,1-VPBA_0,1)

В 40 мл флакон добавляли 4,72 г (16 ммоль) MPC, 0,285 г (2 ммоль) BMA и 0,296 г (2 ммоль) VPBA и добавляли 20 мл этанола, vazo64 1,3 мг (0,01 ммоль). Газообразный азот осторожно барботировали в раствор в течение 5 минут для исключения кислорода, а затем флакон герметизировали. Полимеризацию проводят при 60°C в течение 6 ч. После охлаждения флакона содержимое выливали в большое количество смеси диэтилового эфира и хлороформа (8/2 по объему) для исключения любого оставшегося мономера и осаждения полимера. Осадок отфильтровывали с помощью стеклянного фильтра и сушили в вакууме. Определяли, что полученный сополимер характеризуется средневесовой молекулярной массой, Mw, составляющей 386 кДа.

Сополи(MPC_0,8-BMA_0,1-VPBA_0,1)

В 40 мл флакон добавляли 4,72 г (16 ммоль) MPC, 0,285 г (2 ммоль) BMA и 0,296 г (2 ммоль) VPBA и добавляли 10 мл этанола, vazo64 3,2 мг (0,02 ммоль). Газообразный азот осторожно барботировали в раствор в течение 5 минут для исключения кислорода, а затем флакон герметизировали. Полимеризацию проводят при 60°C в течение 6 ч. После охлаждения флакона содержимое выливали в большое количество смеси диэтилового эфира и хлороформа (8/2 по объему) для исключения любого оставшегося мономера и осаждения полимера. Осадок отфильтровывали с помощью стеклянного фильтра и сушили в вакууме. Определяли, что полученный сополимер характеризуется средневесовой молекулярной массой, Mw, составляющей 688 кДа.

Пример 3

Синтез тройных сополимеров

Добавляли 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин (MPC) (Mw=295,27), 4-винилфенилбороновую кислоту (VPBA, Mw=147,97) и необязательно третий мономер (н-бутилметакрилат (BMA, Mw=142,20) или метакрилат ди(этиленгликоль)метилового эфира (DGMEMA, Mw=188,22), этанол и DI воду в 1 л реактор с рубашкой в количествах, показанных в таблице 8. Дегазировали раствор в течение 30 минут с расходом азота 250 мл/мин. Растворяли Vazo-56 в 20-30 г DI воды. Дегазировали раствор инициатора в течение 30 минут с расходом азота приблизительно 50 мл/мин в капельной воронке. Нагревали раствор в реакторе до 49°C. Добавляли раствор инициатора и поддерживали температуру раствора в течение 16 часов.

Очистка

Разбавляли раствор после реакции до приблизительно 10% твердых веществ с помощью DI воды. Фильтровали раствор со стадии синтеза через фриттовый фильтр. Разбавляли раствор до 7,5-5,0% твердых веществ для очистки путем ультрафильтрации с помощью полиэфирсульфоновой мембраны с отсечением по молекулярной массе 30 кДа. Использовали 8-10 объемов слоя воды для удаления остаточного мономера и растворителя.

Характеристика полимера

Содержание бороновой кислоты в сополимере определяли путем проведения кислотно-основного титрования в присутствии маннита. Результаты указаны в таблице 2.

Средневесовую молекулярную массу сополимеров определяли с помощью GPC с RI-детектором и стандартами PEG. Результаты указаны в таблице 2.

Таблица 2

Компоненты Синтез Сополимер 9A Сополимер 9B Сополимер 9C MPC (г) 66,80 59,03 158,21 VPBA (г) 4,187 3,696 9,908 BMA (г) 4,023 - - DGMEMA (г) - 4,702 12,606 Vazo-56 (г) 0,0768 0,0679 0,1818 Этанол (г) 212,5 191 257,1 Вода (г) 212,5 191 257,1 Mw (кДа) 993 579 2 176 Mn (кДа) 317 148 460 PDI (Mw/Mn) 3,1 4,0 4,7 Бороновая кислота (мэкв./г) 0,341 0,495 0,325

Пример 4

Офтальмологические композиции

Растворы контроля 1, контроля 2 и эксп. 2 готовили в виде композиции (% вес/вес), указанной ниже (таблица 3). Предлагаемые количества ингредиентов как % вес/вес взвешивали в стеклянном сосуде. Раствор перемешивали при комнатной температуре до полного растворения. Фильтрацию проводили с помощью 5 мкм фильтра. Раствор автоклавировали при 121°C в течение 45 мин. Значение pH каждого раствора измеряли посредством обычного pH-метра.

Таблица 3

Контроль 1 (% вес/вес) Контроль 2 (% вес/вес) Эксп. 2 HP-гуар (HP8A) 0,17 0,17 0,17 PEG 400 0,4 0,4 0,4 Пропиленгликоль 0,3 0,3 0,3 Борная кислота 0 0,7 0 Гидрофильный сополимер 0 0 0,7* Хлорид калия 0,12 0,12 0,12 Хлорид натрия 0,1 0,1 0,1 Сорбит 1,4 1,4 1,4 2-Амино-2-метилпропанол (AMP) 0,57 0,57 0,57 Очищенная вода QS QS QS Отрегулированный PH 7,9 7,9 7,9

Гидрофильный сополимер в эксп. 2 представляет собой сополимер 7,5% мольн. VPBA, 67,5% мольн. PEG300MA и 25% мольн. MPC

Вязкость относительно скорости сдвига

Для исследования вязкости раствора при высокой скорости сдвига (4000 с-1) pH раствора C1 и E2 доводили до pH 7,9 с помощью 0,1 н. HCl (водн.). Определение вязкостей растворов проводили на портативном вискозиметре RheoSense microVISC. Устанавливали режим работы Advanced со скоростью сдвига при 100 с^-1, 1000 с^-1 и 4000 с^-1 соответственно. Температуру измерения устанавливали на 34°C. При скорости сдвига 4000 с^-1 E2 показал более высокую вязкость, чем C2. Эти результаты в таблице 4 ниже показывают, что когда капля находится в сосуде или вводится через сосуд и подвергается более низкой скорости сдвига, например, 100 с^-1, то состав по настоящему изобретению имеет более низкую вязкость (10,59 по сравнению с 15,99), чем состав контроля 2. Таким образом, легче вводить каплю состава по настоящему изобретению. Однако, как только капля закапана в глаз и веко распределяет жидкость капли по глазу, скорость сдвига при моргании является довольно высокой скоростью сдвига, например, 4000 с^-1, состав по настоящему изобретению имеет несколько более высокую вязкость (4,55 по сравнению с 4,42), чем состав контроля 2. Таким образом, капля состава по настоящему изобретению может оставаться на глазу дольше и обеспечивать длительный комфорт глазу.

Таблица 4

Контроль 1 (% вес/вес) Контроль 2 (% вес/вес) Эксп. 2 (% вес/вес) Вязкость при скорости сдвига 100 с^-1 10,95 15,89 10,59 Вязкость при скорости сдвига 1000 с^-1 6,52 9,75 6,51 Вязкость при скорости сдвига 4000 с^-1 4,13 4,42 4,65

Изобретение относится к области медицины, а именно к местным офтальмологическим композициям, содержащим галактоманнановый полимер, цис-диол, гидрофильный сополимер и борат. Указанный сополимер содержит (a) арилборон-содержащие повторяющиеся звенья, каждое из которых содержит бороновую кислоту, (b) повторяющиеся звенья по меньшей мере одного фосфорилхолин-содержащего винилового мономера и (c) акриловые мономерные звенья по меньшей мере одного акрилового мономера, содержащего 3-16 атомов углерода. Использование изобретения позволяет улучшить свойства смазывания и увлажнения. 14 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 пр.

1. Офтальмологическая композиция, содержащая: от 0,05 до 5 вес./об. % галактоманнанового полимера; цис-диол и от 0,5 до 10 вес./об. % гидрофильного сополимера, который содержит (a) арилборон-содержащие повторяющиеся звенья, каждое из которых содержит бороновую кислоту, (b) повторяющиеся звенья по меньшей мере одного фосфорилхолин-содержащего винилового мономера и (c) акриловые мономерные звенья по меньшей мере одного акрилового мономера, содержащего 3-16 атомов углерода, при этом композиция содержит менее чем 0,1% вес./об. бората.

2. Офтальмологическая композиция по п. 1, где по меньшей мере один арилборон-содержащий виниловый мономер представляет собой виниловый мономер формулы (II),

(II),

в котором:

R₁ представляет собой H, NO₂, F, Cl или CF₃; Q представляет собой одновалентный радикал , , , , , или ; L представляет собой прямую связь, C₁-C₄алкиленовый двухвалентный радикал, двухвалентный радикал , , или , в котором Y₁ представляет собой CH(OH) или C₁-C₄алкиленовый двухвалентный радикал, Y₂ представляет собой C₁-C₄алкиленовый двухвалентный радикал, и R^o представляет собой H или C₁-C₄алкил.

3. Офтальмологическая композиция по п. 2, где указанный по меньшей мере один арилборон-содержащий виниловый мономер выбран из группы, состоящей из 3-винилфенилбороновой кислоты, 4-винилфенилбороновой кислоты, 3-(мет)акриламидофенилбороновой кислоты, 4-(мет)акриламидофенилбороновой кислоты и их комбинаций.

4. Офтальмологическая композиция по п. 1, где фосфорилхолин-содержащий виниловый мономер выбран из группы, состоящей из (мет)акрилоилоксиэтилфосфорилхолина, (мет)акрилоилоксипропилфосфорилхолина, 4-((мет)акрилоилокси)бутил-2'-(триметиламмонио)этилфосфата, 2-[(мет)акрилоиламино]этил-2'-(триметиламмонио)-этилфосфата, 3-[(мет)акрилоиламино]пропил-2'-(триметиламмонио)этилфосфата, 4-[(мет)акрилоиламино]бутил-2'-(триметиламмонио)этилфосфата, 5-((мет)акрилоилокси)пентил-2'-(триметиламмонио)этилфосфата, 6-((мет)акрилоилокси)гексил-2'-(триметиламмонио)-этилфосфата, 2-((мет)акрилоилокси)этил-2'-(триэтиламмонио)этилфосфата, 2-((мет)акрилоилокси)этил-2'-(трипропиламмонио)этилфосфата, 2-((мет)акрилоилокси)этил-2'-(трибутиламмонио)этилфосфата, 2-((мет)акрилоилокси)пропил-2'-(триметиламмонио)-этилфосфата, 2-((мет)акрилоилокси)бутил-2'-(триметиламмонио)этилфосфата, 2-((мет)акрилоилокси)пентил-2'-(триметиламмонио)этилфосфата, 2-((мет)акрилоилокси)гексил-2'-(триметиламмонио)этилфосфата, 2-(винилокси)этил-2'-(триметиламмонио)этилфосфата, 2-(аллилокси)этил-2'-(триметиламмонио)этилфосфата, 2-(винилоксикарбонил)этил-2'-(триметиламмонио)этилфосфата, 2-(аллилоксикарбонил)этил-2'-(триметиламмонио)-этилфосфата, 2-(винилкарбониламино)этил-2'-(триметиламмонио)этилфосфата, 2-(аллилоксикарбониламино)этил-2'-(триметиламмонио)этилфосфата, 2-(бутеноилокси)этил-2'-(триметиламмонио)этилфосфата и их комбинаций.

5. Офтальмологическая композиция по п. 1, где указанный по меньшей мере один акриловый мономер выбран из группы, состоящей из C1-C12алкил(мет)акрилата, гидроксизамещенного C2-C12алкил(мет)акрилата, карбоксизамещенного C2-C12алкил(мет)акрилата, NH2-замещенного C2-C12алкил(мет)акрилата, метиламинозамещенного C2-C12алкил(мет)акрилата, диметиламинозамещенного C2-C12алкил(мет)акрилата, этиламинозамещенного C2-C10алкил(мет)акрилата, диэтиламинозамещенного C2-C8алкил(мет)акрилата, C2-C12алкил(мет)акриламида, гидроксизамещенного C2-C12алкил(мет)акриламида, карбоксизамещенного C2-C12алкил(мет)акриламида, NH2-замещенного C2-C12алкил(мет)акриламида, метиламинозамещенного C2-C12алкил(мет)акриламида, диэтиламинозамещенного C2-C12алкил(мет)акриламида, этиламинозамещенного C2-C10алкил(мет)акриламида, диэтиламинозамещенного C2-C8алкил(мет)акриламида, (мет)акрилата этиленгликоля, ди(этиленгликоль)(мет)акрилата, три(этиленгликоль)(мет)акрилата, тетра(этиленгликоль)(мет)акрилата, (мет)акрилата метилового эфира этиленгликоля, (мет)акрилата ди(этиленгликоль)метилового эфира, (мет)акрилата три(этиленгликоль)метилового эфира, (мет)акрилата тетра(этиленгликоль)метилового эфира и их комбинаций, (мет)акриламида, N,N-диметил(мет)акриламида, N-винилпирролидона (NVP), N-винилформамида, N-винилацетамида, N-винилизопропиламида, N-винил-N-метилацетамида, N,N-диметиламиноэтил(мет)акрилата, N,N-диметиламинопропил(мет)акриламида, N-2-гидроксилэтил(мет)акриламида, N,N-бис(гидроксиэтил)(мет)акриламида, N-3-гидроксипропил(мет)акриламида, N-2-гидроксипропил(мет)акриламида, N-2,3-дигидроксипропил(мет)акриламида, N-трис(гидроксиметил)метил(мет)акриламида, 2-гидроксиэтил(мет)акрилата, 3-гидроксипропил(мет)акрилата, 2-гидроксипропил(мет)акрилата, глицерина метакрилата (GMA), ди(этиленгликоль) (мет)акрилата, три(этиленгликоль) (мет)акрилата, тетра(этиленгликоль) (мет)акрилата, поли(этиленгликоль) (мет)акрилата со средневесовой молекулярной массой не более 1500, поли(этиленгликоль)этил(мет)акриламида со средневесовой молекулярной массой не более 1500, N-метил-3-метилен-2-пирролидона, 1-этил-3-метилен-2-пирролидона, 1-метил-5-метилен-2-пирролидона, 1-этил-5-метилен-2-пирролидона, 5-метил-3-метилен-2-пирролидона, 5-этил-3-метилен-2-пирролидона, (мет)акрилата метилового эфира этиленгликоля, (мет)акрилата ди(этиленгликоль)метилового эфира, (мет)акрилата три(этиленгликоль)метилового эфира, (мет)акрилата тетра(этиленгликоль)метилового эфира, C1-C4-алкоксиполи(этиленгликоль)(мет)акрилата со средневесовой молекулярной массой не более 1500, метоксиполи(этиленгликоль)этил(мет)акриламида со средневесовой молекулярной массой не более 1500, аллилового спирта, винилового спирта и их комбинаций.

6. Офтальмологическая композиция по п. 1, где гидрофильный сополимер содержит (a) от 1 до 20% по молям арилборон-содержащих повторяющихся звеньев, (b) от 60 до 98% по молям повторяющихся звеньев по меньшей мере одного фосфорилхолин-содержащего винилового мономера и (c) от 1 до 20% по молям акриловых мономерных звеньев по меньшей мере одного акрилового мономера, содержащего 3-16 атомов углерода, при условии, что сумма мольных процентов компонентов (a), (b) и (c) и других компонентов, не указанных выше, составляет 100%.

7. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-6, где галактоманнановый полимер присутствует в офтальмологической композиции в концентрации от 0,05 до 5 вес./об. %.

8. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-6, где галактоманнановый полимер присутствует в офтальмологической композиции в концентрации от 0,2 до 1,5 вес./об. %.

9. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-6, где галактоманнановый полимер присутствует в офтальмологической композиции в концентрации от 0,25 до 1,0 вес./об. %.

10. Офтальмологическая композиция по п. 1, где композиция характеризуется значением pH от 6,5 до 8,5.

11. Офтальмологическая композиция по п. 1, где офтальмологическая композиция содержит по меньшей мере одно соединение цис-диолового ряда в концентрации, которая снижает (ингибирует) сшивание галактоманнанового полимера гидрофильным сополимером.

12. Офтальмологическая композиция по п. 11, где соединение цис-диолового ряда присутствует в концентрации от 0,5 до 5,0 вес./об. %.

13. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 11, 12, где соединение цис-диолового ряда представляет собой сорбит, маннит, пропиленгликоль или их комбинации.

14. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-13, где офтальмологическая композиция содержит по меньшей мере одно мягчительное средство, выбранное из группы, состоящей из глицерина, поливинилпирролидона, полиэтиленоксида, полиэтиленгликоля, блок-сополимера полиэтиленоксида и полибутиленоксида, блок-сополимера полиэтиленоксида и полипропиленоксида, пропиленгликоля, полиакриловой кислоты и их комбинаций.

15. Офтальмологическая композиция по п. 14, где указанное по меньшей мере одно мягчительное средство представляет собой пропиленгликоль и полиэтиленгликоль 400.