РАСТВОРИМЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ВКЛАДКИ С БИОРАЗЛАГАЕМЫМ ПОЛИМЕРОМ Российский патент 2023 года по МПК A61K9/00 A61K47/12 A61K47/36 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение в целом относится к технологии полимерных офтальмологических вкладок и более конкретно к растворимым полимерным офтальмологическим вкладкам, содержащим биоразлагаемый полимер, и к офтальмологическим вкладкам, которые высвобождают смазывающие вещества и лекарственные средства в глаз (в том числе без ограничения в передний и задний сегменты) в течение продолжительного периода времени по сравнению с лекарственными формами, такими как местные капли.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Многие офтальмологические составы содержат соединения, которые обеспечивают смазываемость и другие необходимые свойства. При внесении этих составов в глаз свойства таких соединений могут предупреждать нежелательные проблемы, такие как биоадгезия и образование вызванного трением повреждения тканей, а также способствовать естественному заживлению и восстановлению ранее поврежденных тканей.

Соблюдение режима применения местно применяемых офтальмологических составов, таких как жидкости, мази, гели, спреи, зачастую нарушается, особенно в случае лечения сухости глаз, аллергии, инфекции и медленно прогрессирующих заболеваний, таких как глаукома, требующих многократного применения в день для смазывания и доставки лекарственного средства к глазу. Воздействие местно применяемых водных составов зачастую обусловлено коротким временем удерживания состава на поверхности глаза, которое может составлять менее 25 минут после внесения. Paugh et al., Optom Vis Sci. 2008 Aug; 85(8):725-31. Типичные водные составы для глазного применения могут подвергнуться разбавлению или быть смыты с поверхности глаза за несколько минут, что вносит варьируемость в их применение или приводит к менее четким и точным дозам, вводимым в глаз. Соответственно, существует потребность в уменьшении нагрузки лечения и улучшении соблюдения режима лечения.

Более точное применение могут обеспечивать мази и гели, которые являются очень вязкими и обычно остаются в глазу дольше, чем жидкость. Однако они также могут мешать зрению пациента, и для них может требоваться введение как минимум 2-3 доз в день. По этим и другим причинам доля прекращения применения может быть очень высокой. Swanson, M., J. Am. Optom. Assoc., 2011; 10:649-6.

Также доступны вкладки, как биоразлагаемые, так и не биоразлагаемые, что делает возможным более редкое их введение. Pescina S et al., Drug Dev Ind Pharm; 2017 May 7:1-8; Karthikeyan, MB et al., Asian J. Pharmacol; 2008; Oct-Dec. 192-200. Однако в случае данных вкладок необходима сложная и тщательная подготовка, и они могут доставлять дискомфорт пациенту. Дополнительным недостатком не биоразлагаемых вкладок является то, что их необходимо удалять после их применения. Однако при правильном применении и надлежащем обучении пациента вкладки могут быть эффективным и безопасным выбором для лечения пациентов с синдромом сухости глаз.

Для пациентов с синдромом сухости глаз применяют гидроксипропилцеллюлозные офтальмологические вкладки, такие как LACRISERT® (Aton Pharmaceuticals Inc.). Данные вкладки представляют собой полупрозрачные целлюлозные стержни, которые по размерам составляют 1,27 мм в диаметре и 3,5 мм в длину. Каждая из этих вкладок содержит 5 мг гидроксипропилцеллюлозы без консервантов или других ингредиентов. Данный лекарственный препарат вводят путем помещения одной вкладки в нижний свод глаза под основанием тарзальной пластинки. Данные вкладки особенно показаны пациентам, у которых продолжают сохраняться симптомы сухости глаз после надлежащей пробной терапии искусственными слезами. Они также показаны пациентам с сухим кератоконъюнктивитом, кератитом, развивающимся при несмыкании глазной щели, пониженной чувствительностью роговицы и рецидивирующими эрозиями роговицы. Было проведено несколько исследований для оценки эффективности офтальмологических вкладок из HPC. (Luchs, J, et al., Cornea, 2010; 29:1417-1427; Koffler B, et al., Eye Contact Lens; 2010; 36:170-176; McDonald M, et al., Trans Am Ophthalmol. Soc., 2009; 107:214- 221; Wander A, and Koffler B, Ocul Surf. 2009 Jul;7(3):154-62).

Однако при применении вкладок данных типов также возникают проблемы. Например, вкладки LACRISERT® имеют склонность к медленному растворению и могут оставаться в глазу даже спустя 15-20 часов. Стержень является жестким и неэластичным по краям из-за стержневой конструкции. Свойства медленного растворения в сочетании с жесткостью и конструкцией стержня могут привести к побочным эффектам, в том числе к нечеткому зрению, ощущению инородного тела и/или дискомфорту, раздражению или гиперемии глаза, гиперчувствительности, светобоязни, отеку века, а также к слеживанию или высыханию вязкого материала на ресницах. Наиболее частым побочным эффектом у данных гидроксипропилцеллюлозных офтальмологических вкладок является нечеткое зрение из-за длительного времени удерживания вкладки.

Существуют дополнительные подходы к разработке полимерных офтальмологических вкладок, которые являются комфортными, имеют более длительное время растворения для высвобождения смазывающих веществ и лекарственных средств и улучшают соблюдение пациентом схемы лечения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предусматривается полимерная офтальмологическая вкладка, при этом вкладка содержит:

биоразлагаемый полимер и один или несколько мукоадгезивных полимеров, которые являются биосовместимыми с поверхностью глаза и слезной пленкой глаза; и

где биоразлагаемый полимер повышает время растворения полимерной офтальмологической вкладки на по меньшей мере 15 процентов по сравнению с контрольной полимерной офтальмологической вкладкой, которая представляет собой такую же полимерную офтальмологическую вкладку, за исключением того, что отсутствует биоразлагаемый полимер.

В настоящем изобретении также предусмотрен способ лечения глазного нарушения, который предусматривает применение полимерной офтальмологической вкладки, которая представляет собой вкладку в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, по отношению к своду глаза.

Настоящее изобретение частично основано на обнаружении, заключающемся в том, что добавление биоразлагаемого полимера в полимерную офтальмологическую вкладку из мукоадгезивных полимеров, которая является биосовместимой с поверхностью глаза и слезной пленкой глаза, увеличивает время растворения полимерной офтальмологической вкладки. Содержащая биоразлагаемый полимер офтальмологическая вкладка увеличивает время растворения на поверхности глаза для более длительного облегчения, может снизить частоту введения доз и снизить нагрузку на пациента, обычно связанную с применением местных капель. Данные полимерные офтальмологические вкладки также могут включать одно или несколько фармацевтически активных средств.

Вкладка также характеризуется толщиной и эластичностью, которые являются относительно комфортными для пользователя. Предпочтительная толщина составляет 50-250 микрон, и наиболее предпочтительная толщина составляет 70-150 микрон. Целевая толщина составляет 90 микрон в случае пленок, растворяющихся менее чем за 2 часа.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. В общем, номенклатура, используемая в данном документе, и лабораторные процедуры являются общеизвестными и стандартно применяемыми в данной области техники. Для данных процедур применяют обычные способы, такие как представленные в уровне техники и различных ссылочных материалах. Если термин представлен в единственном числе, авторы также рассматривают множественное число этого термина. Номенклатура, используемая в данном документе, и лабораторные процедуры, описанные ниже, являются общеизвестными и стандартно применяемыми в данной области техники.

"Приблизительно" при использовании в данном документе означает, что число, к которому относится "приблизительно", предусматривает указанное число плюс или минус 1-10% этого указанного числа.

При использовании в данной заявке «время растворения» означает время, которое необходимо вкладке для полного растворения, т. е. разрушения из твердого гелеобразного материала в среде при определенных условиях с образованием однородного раствора. Время растворения измеряется с помощью процедуры, описанной далее. Диски из пленки диаметром 6 мм вырезали и помещали в отдельные флаконы объемом 4 мл. В каждый флакон добавляли DI-воду (2 мл) и закрывали. Каждый флакон энергично встряхивали вручную, пока вкладка не растворялась, что определяли с помощью визуальной оценки. Время растворения записывали. Здесь "энергично" определяется как то, что флакон встряхивали вручную приблизительно 90 раз в минуту, и каждое встряхивание проходит по длине приблизительно 3,5 фута вверх и вниз. Встряхивание вверх и вниз считается как два раза.

Выражение «процентное увеличение времени растворения» в отношении биоразлагаемого полимера, который повышает время растворения полимерной офтальмологической вкладки на по меньшей мере 15 процентов по сравнению с контрольной полимерной офтальмологической вкладкой, которая представляет собой такую же полимерную офтальмологическую вкладку, за исключением того, что отсутствует биоразлагаемый полимер, относится к следующей формуле:

Процентное увеличение времени растворения={[T_{биоразлагаемый полимер} − T_{контроль}] / T_{контроль}} × 100%,

где T_{биоразлагаемый полимер} представляет собой время растворения вкладки, содержащей биоразлагаемый полимер.

T_{контроль} представляет собой время растворения контрольной вкладки, которая представляет собой такую же полимерную офтальмологическую вкладку, за исключением того, что отсутствует биоразлагаемый полимер.

В вариантах осуществления настоящего изобретения предусматривается полимерная офтальмологическая вкладка, содержащая смазывающее вещество для глаз. В вариантах осуществления настоящего изобретения полимерная офтальмологическая вкладка может состоять из биоразлагаемого полимера, гиалуроновой кислоты, гидроксипропилгуара (HP-гуара) и пластификатора, такого как полиэтиленгликоль (PEG). Однако можно применять другие полимеры и пластификаторы/смягчители без отклонения от настоящего изобретения, как описано в настоящем документе. Вкладка в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может быть введена в нижнее веко (также известное как свод) глаза, и после введения вкладка может быстро впитывать слезы и растворяться с высвобождением смазывающего вещества для глаз в слезную пленку для смазывания и защиты глазной поверхности в течение продолжительного времени, которое превосходит таковое у ранее известных офтальмологических композиций для местного применения. В полимерные офтальмологические вкладки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения могут быть включены фармацевтически активные средства. Введение полимерной офтальмологической вкладки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может облегчить у пациента симптомы сухости глаз, а также других патологических состояний глаз.

Биоматериал для формирования полимерной офтальмологической вкладки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может состоять из одного или нескольких полимеров, которые являются биосовместимыми с глазной поверхностью и слезной пленкой. К полимерам, которые можно применять в полимерных офтальмологических вкладках в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, относятся без ограничения гиалуроновая кислота (в кислотной или солевое форме), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), метилцеллюлоза, полисахарид из семян индийского финика (TSP), галактоманнаны, например, гуар и его производные, такие как гидроксипропилгуар (HP-гуар), склероглюкановый полоксамер, поли(галактуроновая) кислота, альгинат натрия, пектин, ксантановая камедь, ксилоглюкановая камедь, хитозан, карбоксиметилцеллюлоза натрия, поливиниловый спирт, поливинилпирролидин, карбомер, полиакриловая кислота и/или их комбинации.

Предпочтительными биосовместимыми полимерами являются гиалуроновая кислота, гуар и их производные и/или комбинации. Гиалуроновая кислота представляет собой несульфатированный гликозаминогликан, состоящий из повторяющихся дисахаридных звеньев N-ацетилглюкозамина (GlcNAc) и глюкуроновой кислоты (GlcUA), связанных друг с другом чередующимися бета-1,4 и бета-1,3-гликозидными связями. Гиалуроновая кислота также известна как гиалуронан, гиалуронат или HA. Используемый в данном документе термин "гиалуроновая кислота" также охватывает солевые формы гиалуроновой кислоты, такие как гиалуронат натрия. Предпочтительная гиалуроновая кислота представляет собой гиалуронат натрия. Средневзвешенная молекулярная масса гиалуроновой кислоты, применяемой во вкладке по настоящему изобретению, может варьировать, но обычно она составляет от 0,1 до 2,0 млн. дальтонов. В одном варианте осуществления гиалуроновая кислота характеризуется средневзвешенной молекулярной массой, составляющей от 0,5 до 1 млн. дальтонов. В другом варианте осуществления гиалуроновая кислота характеризуется средневзвешенной молекулярной массой, составляющей от 1,5 до 2,0 млн. дальтонов.

Галактоманнаны в соответствии с настоящим изобретением можно получать из множества источников. К таким источникам относятся камедь пажитника, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева и камедь тары. Кроме того, галактоманнаны также можно получать с помощью классических путей синтеза или можно получать путем химической модификации встречающихся в природе галактоманнанов. Используемый в данном документе термин "галактоманнан" означает полисахариды, полученные из вышеупомянутых природных камедей или схожих природных или синтетических камедей, содержащих маннозные или галактозные фрагменты или как первую, так и вторую группы в качестве основных структурных компонентов. Предпочтительные галактоманнаны по настоящему изобретению состоят из линейных цепей (1-4)-бета-D-маннопиранозильных звеньев с альфа-D-галактопиранозильными звеньями, присоединенными (1-6)-связями. В случае предпочтительных галактоманнанов соотношение D-галактозы к D-маннозе варьируется, но обычно составляет от приблизительно 1:2 до 1:4. Наиболее предпочтительными являются галактоманнаны с соотношением D-галактоза:D-манноза, составляющим приблизительно 1:2. Кроме того, в определение «галактоманнан» также входят и другие химически модифицированные варианты полисахарида. Например, в галактоманнаны в соответствии с настоящим изобретением можно вводить гидроксиэтиловые, гидроксипропиловые и карбоксиметилгидроксипропиловые заместители. Особенно предпочтительными, если требуется мягкий гель, являются неионогенные разновидности галактоманнанов, такие как содержащие алкокси- и алкильные (C1-C6) группы (например, гидроксилпропильные заместители). Особенно предпочтительными являются заместители в отличных от цис-гидроксильных положениях. Примером галактоманнана с неионогенным заместителем в соответствии с настоящим изобретением является гидроксипропилгуар с молярным замещением, составляющим приблизительно 0,4. В галактоманнаны также можно вводить анионные заместители. Анионный заместитель является особенно предпочтительным, если требуются сильно реагирующие гели. Предпочтительными галактоманнанами по настоящему изобретению являются гуар и гидроксипропилгуар. Особенно предпочтительным является гидроксипропилгуар. Средневзвешенная молекулярная масса гидроксипропилгуара во вкладке по настоящему изобретению может варьироваться, но обычно она составляет от 1 до 5 млн. дальтонов. В одном варианте осуществления гидроксипропилгуар характеризуется средневзвешенной молекулярной массой, составляющей от 2 до 4 млн. дальтонов. В другом варианте осуществления гидроксипропилгуар характеризуется средневзвешенной молекулярной массой, составляющей от 3 до 4 млн. дальтонов.

Полимеры, применяемые во вкладках в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, должны быть нетоксичными и способными растворяться в глазных жидкостях для обеспечения того, что вкладка в конечном итоге растворится, обычно в течение временного промежутка, составляющего 60 минут. Следует понимать, что выбранный(выбранные) полимер(полимеры) должен(должны) быть мукоадгезивным(мукоадгезивными). Также следует понимать, что один или несколько полимеров могут быть смешаны в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения. Например, в одном варианте осуществления настоящего изобретения гиалуроновая кислота (HA) может быть смешана с полисахаридом семян индийского финика (TSP), поскольку было показано, что TSP увеличивает время пребывания HA в агрегатных смесях, и такая смесь придает требуемые механические и смазывающие свойства пленке.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения, как более подробно описано ниже, гиалуроновую кислоту можно сочетать с HP-гуаром.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения полимерная офтальмологическая вкладка дополнительно содержит биоразлагаемый полимер, где биоразлагаемый полимер повышает время растворения полимерной офтальмологической вкладки на по меньшей мере 15 процентов по сравнению с контрольной полимерной офтальмологической вкладкой, которая представляет собой такую же полимерную офтальмологическую вкладку, за исключением того, что отсутствует биоразлагаемый полимер.

Биоразлагаемый полимер, присутствующий в полимерной вкладке в количестве, достаточном для увеличения времени растворения полимерной офтальмологической вкладки на по меньшей мере приблизительно 15%, предпочтительно на по меньшей мере приблизительно 25%, более предпочтительно на по меньшей мере приблизительно 35% по сравнению с контрольной полимерной офтальмологической вкладкой, которая представляет собой такую же полимерную офтальмологическую вкладку, за исключением того, что отсутствует биоразлагаемый полимер.

В данной заявке можно применять любой вид биоразлагаемого полимера, например, полигликолиевую кислоту (PGA), полигидроксибутират (PHB), сополимер полигидроксибутиратов и бета-гидроксилвалерата (PHBV), поликапролактон (pcl), нейлон-2-нейлон-6, полимолочную кислоту (PLA), сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) и поли(капролактон). Предпочтительный биоразлагаемый полимер для данной патентной заявки представляет собой полимолочную кислоту (PLA), сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) или поли(капролактон). Более предпочтительным биоразлагаемым полимером является полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот. Еще более предпочтительным биоразлагаемым полимером является сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA). Биоразлагаемые полимеры представляют собой специальный класс полимера, который разрушается после его предусмотренного применения в ходе процесса бактериального разложения с получением природных побочных продуктов, таких как газы (CO2, N2), вода, биомасса и неорганические соли. Эти полимеры могут быть как природными, так и полученными синтетически, и в основном состоят из сложноэфирных, амидных и эфирных функциональных групп. Их свойства и механизм распада определяются их конкретной структурой. Эти полимеры часто синтезируют с помощью реакций конденсации, полимеризации с открытием кольца и с применением металлических катализаторов. Существует множество примеров и применений биоразлагаемых полимеров. Упаковочные материалы на биологической основе были введены как «зеленая» альтернатива в последние десятилетия, среди них съедобные пленки привлекли больше внимания из-за их экологичных характеристик, большого разнообразия и доступности, отсутствия токсичности и низкой стоимости.

Одним из наиболее часто применяемых биоразлагаемых полимеров для целей упаковки является полимолочная кислота (PLA). Получение PLA имеет несколько преимуществ, наиболее важным из которых является доступность для адаптации физических свойств полимера путем методов обработки. PLA применяют для множества пленок, оберток и контейнеров (в том числе бутылок и чашек). В 2002 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США постановило, что PLA была безопасной для применения во всех упаковках пищевых продуктов.

Предпочтительным биоразлагаемым полимером для этой патентной заявки является сополимер молочной кислоты; при использовании в настоящем документе «сополимер молочной кислоты» обычно означает сополимер (PLGA), содержащий звенья молочной кислоты и звенья гликолевой кислоты. Однако также можно применять яблочную кислоту, глицериновую кислоту или винную кислоту и т. д. вместо гликолевой кислоты. «Сополимер молочной кислоты» также включает сополимер, состоящий из звеньев молочной кислоты в молярном отношении 100%, т. е. поли(молочную кислоту). Звено молочной кислоты может быть в L-, D- или DL-форме.

Когда получают офтальмологическую вкладку, при добавлении PLGA (коммерчески доступной от Polysciences, Inc.) во вкладку будут учитывать соотношение звеньев молочной кислоты и звеньев гликолевой кислоты и молекулярную массу (коммерчески доступного) сополимера. Молярное содержание звеньев молочной кислоты в сополимере для офтальмологической вкладки в соответствии с данной патентной заявкой предпочтительно составляет от 50 до 100%. Молярное содержание звеньев гликолевой кислоты предпочтительно составляет от 0 до 50%. Молекулярная масса сополимера влияет на предел прочности на разрыв офтальмологической вкладки. Сравнивая с таким же добавленным количеством биоразлагаемого полимера на основе PLGA в офтальмологическую вкладку, по мере того, как молекулярная масса становится выше, предел прочности на разрыв офтальмологической вкладки увеличивается. В соответствии с данной патентной заявкой молекулярная масса сополимера предпочтительно составляет 10000 или более, но предпочтительно 1000000 или менее. Таким образом, средневзвешенная молекулярная масса сополимера PLGA предпочтительно составляет от 10000 до 1000000. При сравнении с таким же добавленным количеством PLGA в офтальмологическую вкладку, принимая во внимание время растворения офтальмологической вкладки, отношение звеньев молочной кислоты и звеньев гликолевой кислоты находится в диапазоне от 100/0 до 50/50.

В некоторых вариантах осуществления биоразлагаемый полимер присутствует в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 10%, от приблизительно 1% до приблизительно 5%; один или несколько мукоадгезивных полимеров присутствуют в количестве от приблизительно 50% до приблизительно 95% вес/вес, от приблизительно 60% до приблизительно 90% вес/вес, от приблизительно 70% до приблизительно 85% вес/вес или от приблизительно 80% до приблизительно 90% вес/вес в пересчете на сухой вес полимерной офтальмологической вкладки, при условии, что сумма % вес/вес мукоадгезивных полимеров и % вес/вес биоразлагаемого полимера и других компонентов, не перечисленных выше, составляет 100% вес/вес.

Общий сухой вес или общая сухая масса полимерной офтальмологической вкладки может находиться в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг или от приблизительно 2 до приблизительно 8 мг и в отдельных вариантах осуществления может составлять от приблизительно 2,5 до приблизительно 5 мг.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения к одному или нескольким полимерам можно добавлять смягчитель и/или пластификатор для способствования изготовлению более мягкой, гибкой системы доставки, а также обеспечения повышенного комфорта при введении. Пластификатор может размягчать материал, обеспечивая требуемые скорости растворения. Следует понимать, что смягчители и/или пластификаторы могут представлять собой соединения с низким или высоким молекулярным весом, в том числе без ограничения полиэтиленгликоль (PEG) и его производные, воду, витамин E и триэтилцитрат.

В некоторых вариантах осуществления пластификатор или смягчитель присутствует в количестве от приблизительно 2% до приблизительно 25% вес/вес, от приблизительно 5% до приблизительно 20% вес/вес, от приблизительно 5% до приблизительно 15% вес/вес или от приблизительно 5% до приблизительно 10% вес/вес в пересчете на сухой вес полимерной офтальмологической вкладки, при условии, что сумма % вес/вес мукоадгезивных полимеров и % вес/вес биоразлагаемого полимера и других компонентов, не перечисленных выше, составляет 100% вес/вес.

В некоторых вариантах осуществления полимерная офтальмологическая вкладка может характеризоваться содержанием воды от приблизительно 1% до приблизительно 50% после увлажнения. В отдельных вариантах осуществления полимерная офтальмологическая вкладка может характеризоваться содержанием воды, составляющим 30-40%.

Полимерная офтальмологическая вкладка может характеризоваться любым размером или любой формой, подходящими для введения в глаз. К иллюстративным формам относятся пленка, стержень, сфера или неправильная форма, характеризующаяся максимальным размером по любому одному габариту, составляющим 5-6 мм.

В некоторых вариантах осуществления полимерная офтальмологическая вкладка характеризуется толщиной, составляющей приблизительно 50-400 мкм, приблизительно 100-300 мкм, приблизительно 150-250 мкм или приблизительно 200 мкм.

В отдельных вариантах осуществления полимерная офтальмологическая вкладка характеризуется толщиной, составляющей приблизительно 150-250 мкм, и содержанием воды, составляющим от 30 до 50 вес/вес %.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения полимерная офтальмологическая вкладка не включает дополнительное фармацевтически активное средство. В других вариантах осуществления полимерная офтальмологическая вкладка может включать одно или несколько дополнительных фармацевтически активных средств. В некоторых вариантах осуществления одно или несколько фармацевтически активных средств могут быть выбраны из группы, состоящей из смазывающих веществ для глаз, средств против покраснения, таких как агонисты альфа-2-адренергических рецепторов, такие как бримонидин, апраклонидин и т. д., симпатомиметических аминов, таких как тетрагидрозолин, нафазолин, агонистов TRPM8, таких как ментол, аналоги ментола, стероидов и нестероидных противовоспалительных средств для снятия глазной боли и глазного воспаления, антибиотиков, антигистаминных средств, таких как олопатадин, противовирусных средств, антибиотиков и антибактериальных средств для лечения инфекционного конъюнктивита, антимускариновых средств, таких как атропин и его производные для лечения миопии, и средств доставки лекарственных средств от глаукомы, таких как простагландин и аналоги простагландина, такие как травопрост, или их терапевтически подходящих комбинаций.

Полимерные офтальмологические вкладки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения можно получать с помощью различных методик обработки, в том числе без ограничения путем формования прессованием и литьем из раствора. Формование прессованием можно проводить при значениях температуры и давления, которые не изменяют материал и не приводят к значительным побочным реакциям. Например, при формовании прессованием частично гидратированных полисахаридов можно применять силу прессования, равную примерно 5000-12000 фунтов при приблизительно 200-300 градусах Цельсия в течение примерно 1-2 минут. Литье из раствора или отливку пленки можно проводить с применением растворителей и/или сорастворителей, которые могут обеспечивать однородные пленки с незначительными дефектами или вообще без дефектов. Растворитель можно удалять путем высушивания на воздухе или высушивания в вакууме, в результате чего материал вкладки может не содержать остаточных растворителей. Например, можно отливать 1% (вес/об.) водный раствор полимера (или смеси), а затем обеспечивать его выпаривание. Затем пленку можно нарезать с помощью штампа овальной формы с требуемыми размером и геометрической формой. Несмотря на то, что были описаны формование прессованием и литье из раствора/отливка пленки, следует понимать, что можно применять и другие методики обработки без выхода за пределы объема настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления было обнаружено, что применяемый способ отливки пленки обеспечивает воспроизводимые вкладки и надлежащую структурную целостность. В данном варианте осуществления дистиллированную воду помещали в колбу Эрленмейера объемом 1 л с последующим добавлением полимера(полимеров). Колбу помещали в ультразвуковой аппарат и присоединяли к размещаемой сверху механической мешалке. Смесь обрабатывали ультразвуком и перемешивали в течение 60 минут при 30°C. Скорость механической мешалки доводили до 700 об./мин. и обеспечивали перемешивание в течение 60 минут. Останавливали перемешивание и в колбу добавляли пластификатор (PEG и/или PVP). Данную смесь перемешивали в течение 30 минут при обработке ультразвуком при скорости 700 об./мин. при 30°C до получения однородного бесцветного раствора. Затем останавливали механическое перемешивание и обеспечивали продолжение обработки ультразвуком дополнительно в течение 30 минут для удаления всех пузырьков. Затем колбу Эрленмейера вынимали из ультразвукового аппарата и обеспечивали отстаивание содержимого при комнатной температуре в течение 30 минут. Для получения пленок чашку Петри (диаметр 150 мм × высота 15 мм) заполняли с помощью приблизительно 150 г ± 2 г исходного раствора. Исходный раствор подвергали оценке с применением различных методик выпаривания. В первом эксперименте применяли вакуумную печь при 50°C. Чашки Петри помещали в печь и с помощью вакуумного насоса откачивали воздух из печи. Через 30 часов полученные пленки имели желтый цвет, и некоторые из пленок характеризовались искривленными поверхностями. Эксперименты повторяли при 45°C, 40°C и 35°C в тех же условиях вакуумирования. При всех описанных выше экспериментальных условиях получали окрашенные пленки или пленки с неравномерным распределением веса. Также было замечено, что чем выше была температура, тем темнее и интенсивнее становился желтый цвет. Предпочтительная методика выпаривания предусматривала выпаривание в камере, оснащенной вытяжкой с регулируемой скоростью, при комнатной температуре. В процессе выпаривания измеряли воздушный поток, температуру и влажность. Описанная выше методика обеспечивала равномерное выпаривание и обеспечивала получение пленок с равномерной толщиной.

Как рассмотрено ранее, результаты исследования в условиях in vivo свидетельствуют о том, что традиционные офтальмологические смазывающие вещества для местного применения не остаются в глазу дольше чем примерно 25 минут. Однако применение одного или нескольких полимеров в комбинации с пластификатором/смягчителем, таким как HP-гуар и гиалуроновая кислота, смешанная с пластификатором (таким как PEG), может обеспечивать эластичные пленки с регулируемыми значениями скорости увлажнения и растворения для комфортного введения. Хотя в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрены полимерные офтальмологические вкладки, содержащие смесь гиалуроновой кислоты, HP-гуара и PEG, следует принимать во внимание, что в соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения для полимерных офтальмологических вкладок можно применять и другие смеси.

Офтальмологические вкладки по настоящему изобретению представляют собой платформу для доставки смазывающих веществ и других фармацевтически активных средств для лечения симптомов на поверхности глаза (таких как покраснение, зуд и сухость). В некоторых вариантах осуществления полимерные офтальмологические вкладки можно применять для продления воздействия фармацевтически активных средств или обеспечения продолжительной доставки фармацевтически активных средств в глаз. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ обеспечения продолжительной доставки лекарственного средства или продления воздействия фармацевтически активного средства на глаз путем введения нуждающемуся в этом пациенту полимерной офтальмологической вкладки, включающей фармацевтически активное средство.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения или уменьшения признаков и/или симптомов заболевания сухости глаз (сухого кератоконъюнктивита), предусматривающий введение полимерной офтальмологической вкладки в соответствии с настоящим изобретением нуждающемуся в этом пациенту.

Для иллюстрации вариантов осуществления настоящего изобретения представлены последующие неограничивающие примеры.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Полимерная офтальмологическая вкладка, содержащая альфа-2-адренергический агонист

В другом изобретении вкладку-пленку получали с агонистом альфа-2-адренергического рецептора, таким как бримонидин, при различных значениях концентрации, т. е. 90 ppm, 495 ppm и 5048 ppm соответственно.

Получение контрольных вкладок-пленок, содержащих бримонидин

Переносили 300 мл DI-воды из измерительного цилиндра в чистую колбу Эрленмейера объемом 500 мл. Добавляли HA (0,94 г) и PVP (0,21 г) в колбу Эрленмейера объемом 500 мл. После перемешивания смеси в течение 1,5 ч получали однородный раствор. Добавляли HP-гуар (0,84 г) и смесь перемешивали в течение одного часа, смесь снова становилась однородной. Добавляли PEG (0,21 г) и смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Затем обеспечивали отстаивание смеси (без перемешивания) в течение 30 минут для удаления пузырьков воздуха. Выливали смесь (150 г) в чашку Петри, которую затем помещали в испарительную печь (27 ± 3°C) на два дня для получения пленки.

Процедура увлажнения вкладки-пленки. Пленку нарезали на диски по 6 мм с помощью дискового ножа. Примечание: измеряли толщину каждого диска перед увлажнением. Два диска помещали в середину мешочка, который содержал 3 мкл DI-воды в одном нижнем углу мешочка. Мешочек закрывали с помощью устройства для термогерметизации.

Получение пленок, содержащих 100 ppm тартрата бримонидина

Исходные стадии в соответствии с процедурой из получения контрольной вкладки-пленки, содержащей бримонидин. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания добавляли 2 мл 0,52 мг/мл раствора тартрата бримонидина в DI-воде и смесь перемешивали в течение 15 мин. Все оставшиеся стадии проводили, как подробно описано в разделе получения/увлажнения пленки выше.

Получение пленок, содержащих 500 ppm тартрата бримонидина

Исходные стадии в соответствии с процедурой из получения контрольной вкладки-пленки, содержащей бримонидин. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания добавляли 0,4 мл 0,52 мг/мл раствора тартрата бримонидина в DI-воде и смесь перемешивали в течение 15 мин. Все оставшиеся стадии проводили, как подробно описано в разделе получения/увлажнения пленки выше.

Получение пленок, содержащих 5000 ppm тартрата бримонидина

Исходные стадии в соответствии с процедурой из получения контрольной вкладки-пленки, содержащей бримонидин. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания добавляли 10 мл 1,06 мг/мл раствора тартрата бримонидина в DI-воде и смесь перемешивали в течение 15 мин. Все оставшиеся стадии проводили, как подробно описано в разделе получения/увлажнения пленки выше.

Измерение различных свойств пленок для пленок с тартратом бримонидина и пленок с составом по настоящему изобретению

Ряд физических свойств измеряли для пленок, легированных тартратом бримонидина. Процедуры для измерения каждого свойства указаны ниже, а результаты изложены в таблице 1.

Время растворения

Диски из пленки диаметром 6 мм вырезали и помещали в отдельные флаконы объемом 4 мл. В каждый флакон добавляли DI-воду (2 мл) и закрывали. Каждый флакон энергично встряхивали вручную, пока вкладка не растворялась, что определяли с помощью визуальной оценки. Время растворения записывали.

pH состава

После получения однородного раствора состава pH раствора измеряли с помощью pH-метра OakIon.

Механические тесты

Нарезали полосы из пленки с размерами 1-1,5 × 4 см и затем увлажняли в течение 36-48 часов в отдельных запаянных пакетах из алюминиевой фольги, которые содержали 60 мкл DI-воды. Затем полученные увлажненные полосы из пленки подвергали механическим тестам [модуль Юнга и % удлинения на разрыв] с применением машины для испытаний Instron. В таблице 1 ниже представлены итоги определения физических характеристик вкладки-пленки.

Тестовый параметр Контрольная вкладка с приблизительно 100 ppm тартрата бримонидина Контрольная вкладка с приблизительно 500 ppm тартрата бримонидина Контрольная вкладка с приблизительно 5000 ppm тартрата бримонидина Состав контрольной вкладки, содержащей тартрат бримонидина Время растворения (мин.) 5,21 4,88 4,6 3,42 pH 7,4 7,4 7,1 7,28 Удлинение (%) 76,13 (влажн.) 92,15 (влажн.) 86,82 (влажн.) 85,55 (влажн.) Модуль (МПа) 0,38 (влажн.) 0,38 (влажн.) 0,27 (влажн.) 0,30 (влажн.)

Механическая стабильность содержащих бримонидин вкладок-пленок тестировали в нулевой момент времени и при 25°C и 37°C, и она показана в таблице 2 ниже. Содержащие бримонидин вкладки-пленки демонстрировали превосходную механическую стабильность через 45 дней при 25°C и 37°C. Толщина во влажном состоянии повышалась умеренно с течением времени относительно нулевого момента времени.

Время=0 дней T=45 дней (25°C) T=45 дней (37°C) ~500 ppm ~5000 ppm ~500 ppm ~5000 ppm ~500 ppm ~5000 ppm Толщина во влажном состоянии (мм) 0,115 0,11 0,13 0,121 0,137 0,131 Предел прочности на разрыв (МПа) 0,111 0,099 0,038 0,053 0,043 0,036 Модуль (МПа) 0,164 0,26 0,247 0,27 0,269 0,272

Пример 2. Полимерная офтальмологическая вкладка, содержащая PLGA

Оценивали добавление PLGA (MW: от 10000 до 18000 и 96000) в состав полимерной вкладки при различных значениях концентрации (1%, 1,7%, 2% и 4%). Легированные с помощью PLGA пленки демонстрировали подобный профиль, что и нелегированные пленки. Присутствие PLGA замедляло скорость растворения без значительных изменений в механических свойствах пленки. Наблюдали явный эффект концентрации и молекулярной массы PLGA на профиль растворения.

Отбор растворимости PLGA

PLGA как с низкой, так и высокой MW, как обнаружили, были нерастворимы в DI-воде, этаноле, амиловом спирте, метаноле и PEG 400. PLGA как с низкой, так и высокой MW, как обнаружили, были растворимы в DCM, THF, EA и ацетоне. PLGA как с низкой, так и высокой MW будут вводить в состав по настоящему изобретению в виде раствора в ацетоне.

Получение контрольной вкладки-пленки, содержащей PLGA

Переносили 300 мл DI-воды из измерительного цилиндра в чистую колбу Эрленмейера объемом 500 мл. Добавляли HA (0,84 г) и PVP (0,21 г) в колбу Эрленмейера объемом 500 мл. После перемешивания смеси в течение 1,5 ч. получали однородный раствор. Добавляли HP-гуар (0,84 г) и смесь перемешивали в течение одного часа, после чего смесь снова становилась однородной. Добавляли PEG (0,21 г) и смесь перемешивали в течение еще 30 минут. Затем обеспечивали отстаивание смеси (без перемешивания) в течение 30 минут для удаления пузырьков воздуха. Выливали смесь (150 г) в чашку Петри, которую затем помещали в выпарительную печь (27 ± 3°C) на два дня для получения пленки.

Процедура увлажнения вкладки-пленки. Пленку нарезали на диски по 6 мм с помощью дискового ножа. Примечание: измеряли толщину каждого диска перед увлажнением. Два диска помещали в середину мешочка, который содержал 3 мкл DI-воды в одном нижнем углу мешочка. Мешочек закрывали с помощью устройства для термогерметизации.

Получение пленок, содержащих 1,7% PLGA с низкой MW

Исходные стадии в соответствии с процедурой из получения контрольной вкладки-пленки, содержащей PLGA. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания добавляли 2,2 мл 81,4 мг/5 мл раствора PLGA с низкой MW в ацетоне и смесь перемешивали в течение 30 мин. Все оставшиеся стадии проводили, как подробно описано в разделе получения вкладки.

Получение пленок, содержащих 0,94% PLGA с высокой MW

Исходные стадии в соответствии с процедурой из получения контрольной вкладки-пленки, содержащей PLGA. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания добавляли 1,1 мл 90 мг/5 мл раствора PLGA с высокой MW в ацетоне и смесь перемешивали в течение 30 мин. Все оставшиеся стадии проводили, как подробно описано в разделе получения вкладки.

Получение пленок, содержащих 1,94% PLGA с низкой MW

Исходные стадии в соответствии с процедурой из получения контрольной вкладки-пленки, содержащей PLGA. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания добавляли 10 мл 4,08 мг/мл раствора PLGA с низкой MW в ацетоне и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Раствор был слегка мутным. Все остальные стадии проводили, как подробно описано в разделе получения вкладки.

Получение пленок, содержащих 2,02% PLGA с высокой MW

Исходные стадии в соответствии с процедурой из получения контрольной вкладки-пленки, содержащей PLGA. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания добавляли 10 мл 4,25 мг/мл раствора PLGA с высокой MW в ацетоне и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Раствор был мутным. Все остальные стадии проводили, как подробно описано в разделе получения вкладки.

Получение пленок, содержащих 4,07% PLGA с низкой MW

Исходные стадии в соответствии с процедурой из получения контрольной вкладки-пленки, содержащей PLGA. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания добавляли 10 мл 8,55 мг/мл раствора PLGA с высокой MW в ацетоне и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Раствор был мутным. Все остальные стадии проводили, как подробно описано в разделе получения вкладки.

Измерение различных свойств пленки для пленки на основе PLGA и пленок с составом по настоящему изобретению

Ряд физических свойств (тесты с воронкой) измеряли как для легированных PLGA пленок, так и пленок с составом по настоящему изобретению. Процедуры для измерения каждого свойства указаны ниже, и результаты подытожены в таблице ниже.

Время растворения

Диски из пленки диаметром 6 мм вырезали и помещали в отдельные флаконы объемом 4 мл. Добавляли DI-воду (2 мл) в каждый флакон и закрывали. Каждый флакон энергично встряхивали вручную, пока вкладка не растворялась, что определяли с помощью визуальной оценки. Время растворения записывали.

pH состава

После получения однородного раствора состава pH раствора измеряли с помощью pH-метра OakIon.

Механические тесты

Полосы из пленки с размерами 1-1,5 × 4 см нарезали и затем увлажняли в течение 36-48 часов в отдельных запаянных пакетах из алюминиевой фольги, которые содержали 30 мкл добавленной DI-воды. Затем полученные увлажненные полосы из пленки подвергали механическим тестам [модуль Юнга и % удлинения на разрыв] с применением машины для испытаний Instron.

Ниже подытожены результаты параметров тестирования для различных легированных PLGA пленок.

Тестовый параметр Контрольная вкладка плюс пленка с 1,7% PLGA с низкой MW Контрольная вкладка плюс пленка с 1% PLGA с высокой MW Состав контрольной вкладки, содержащей PLGA Время растворения (мин) 3,3 5,33 2 pH 7,54 6,95 7,28 Удлинение (%) 149,71 (влажный) 176,22 (влажный) 85,55 (влажный) Модуль (МПа) 0,22 (влажный) 0,162 (влажный) 0,298 (влажный) Тестовый параметр Контрольная вкладка плюс пленка с 2% PLGA с высокой MW Контрольная вкладка плюс пленка с 2% PLGA с низкой MW Состав вкладки по настоящему изобретению Время растворения (мин.) 4,18 3,1 2 pH 6,83 6,79 7,28 Удлинение (%) 99,24 (влажный) 115,21 (влажный) 91,33 (влажный) Модуль (МПа) 0,29 (влажный) 0,26 (влажный) 0,32 (влажный) Тестовый параметр Контрольная вкладка плюс пленка с 4% PLGA с низкой MW Контрольная вкладка плюс пленка с 4% PLGA с высокой MW Состав контрольной вкладки, содержащей PLGA Время растворения (мин.) 5 3,83 2 pH 6,56 6,55 7,28 Удлинение (%) 62,11 (влажный) 66,84 (влажный) 87,14 (влажный) Модуль (МПа) 0,273 (влажный) 0,476 (влажный) 0,405 (влажный)

Пример 3. Полимерная офтальмологическая вкладка, содержащая агонист TRPM8 (ментонглицеринацеталь)

Оценивали добавление MGA в состав полимерной вкладки при значениях концентрации 20 ppm и 40 ppm. Легированные MGA пленки демонстрировали цвет и прозрачность, подобные нелегированным пленкам. Присутствие MGA значительно изменяло результаты сопротивления перегибам. Легированные MGA сухие пленки испытывали растрескивание/разрушение после менее чем 20 циклов сгибания. Для сравнения, увлажненные пленки, легированные и нелегированные, демонстрировали подобную характеристику сопротивления перегибам.

Получение контрольных вкладок-пленок, содержащих MGA

Переносили 800 мл DI-воды из измерительного цилиндра в чистую колбу Эрленмейера объемом 1000 мл. Добавляли HA (2,24 г) и PVP (0,56 г) в колбу Эрленмейера объемом 1000 мл. Смесь перемешивали посредством механического перемешивания и одновременно обработки ультразвуком. Через в общем 1,5 ч смесь, как наблюдали, была однородной. Добавляли HP-гуар (2,24 г) и смесь снова перемешивали с обработкой ультразвуком. Через один час смесь снова становилась однородной.

Добавляли PEG (0,56 г) и смесь перемешивали и обрабатывали ультразвуком в течение еще 30 мин.

Затем перемешивание прекращали. Обеспечивали продолжение обработки ультразвуком смеси в течение еще 30 мин для удаления пузырьков воздуха. После обработки ультразвуком обеспечивали отстаивание смеси на столе в течение 30 мин. Смесь (150 г) выливали в чашку Петри. Образовывалась пленка после испарения в печи при 27 ± 3°C печи в течение двух дней.

Процедура увлажнения вкладки-пленки. Пленку нарезали на диски по 6 мм с помощью дискового ножа. Примечание: измеряли толщину каждого диска перед увлажнением. Два диска помещали внутрь мешочка, который содержал 3 мкл DI-воды в одном нижнем углу мешочка. Мешочек закрывали с помощью устройства для герметизации.

Получение пленок, содержащих 20 ppm MGA:

Исходные стадии в соответствии с процедурой получения пленки выше. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания/обработки ультразвуком добавляли 140 мкл 0,84 мг/мл раствора MGA в смеси DI-вода-MeOH (2/1) и смесь перемешивали с обработкой ультразвуком в течение 15 мин. Все оставшиеся стадии проводили, как подробно описано в процедуре получения пленки.

Получение пленок, содержащих 40 ppm MGA:

Исходные стадии в соответствии с процедурой получения пленки выше. После добавления PEG и 30 мин. перемешивания/обработки ультразвуком добавляли 280 мкл 0,84 мг/мл раствора MGA в смеси DI-вода-MeOH (2/1) и смесь перемешивали с обработкой ультразвуком в течение 15 мин. Все оставшиеся стадии проводили, как подробно описано в процедуре получения пленки. Ниже подытожены результаты физического тестирования легированных MGA пленок.

Измерение различных свойств пленок для легированных MGA пленок и пленок с составом по настоящему изобретению

Различные свойства пленок (тесты с воронкой) измеряли как для легированных MGA, так и пленок с составом по настоящему изобретению. Процедуры для измерения каждого свойства указаны ниже, и результаты подытожены в таблице ниже.

Время растворения

Диски из пленки диаметром 6 мм вырезали и помещали в отдельные флаконы объемом 4 мл. В каждый флакон добавляли DI-воду (2 мл) и закрывали. Каждый флакон энергично встряхивали вручную, пока вкладка не растворялась, что определяли с помощью визуальной оценки. Время растворения записывали.

pH состава

После получения однородного раствора состава pH раствора измеряли с помощью pH-метра OakIon.

Механические тесты

Нарезали полосы из пленки с размерами 1 × 4 см и затем увлажняли в течение 24 часов в отдельных запаянных пакетах из алюминиевой фольги, содержащих 60 мкл добавленной DI-воды. Затем полученные увлажненные полосы из пленки подвергали механическим тестам [модуль Юнга и % удлинения на разрыв] с применением Instron.

Тестовый параметр Контрольная вкладка плюс пленка с 20 ppm MGA Контрольная вкладка плюс пленка с 40 ppm MGA Состав контрольной вкладки, содержащей MGA Время растворения (мин.) 3,33 3,22 4,62 pH 7,55 7,42 7,75 Удлинение (%) 69,96 (влажный) 49,72 (влажный) 54,47 (влажный) Модуль (МПа) 0,567 0,522 0,437

Изобретение относится к растворимым полимерным офтальмологическим вкладкам. Предложена полимерная офтальмологическая вкладка, где вкладка содержит биоразлагаемый полимер и один или несколько мукоадгезивных полимеров, которые являются биосовместимыми с поверхностью глаза и слезной пленкой глаза, где один или несколько мукоадгезивных полимеров представляют собой гидроксипропилгуар, гиалуроновую кислоту, гилауронат натрия или поливинилпирролидон, и один или несколько мукоадгезивных полимеров присутствуют в количестве от 80 до 90% вес./вес. полимерной офтальмологической вкладки при условии, что сумма % вес./вес. мукоадгезивных полимеров и % вес./вес. биоразлагаемого полимера и других компонентов, не перечисленных выше, составляет 100% вес./вес.; причем биоразлагаемый полимер увеличивает время растворения полимерной офтальмологической вкладки на по меньшей мере 15% по сравнению с контрольной полимерной офтальмологической вкладкой, которая представляет собой такую же полимерную офтальмологическую вкладку, за исключением того, что отсутствует биоразлагаемый полимер. Предложенные вкладки имеют увеличенное время растворения для высвобождения смазывающих веществ и лекарственных средств, что улучшает соблюдение пациентом схемы лечения. 10 з.п. ф-лы, 4 табл., 3 пр.

1. Полимерная офтальмологическая вкладка, где вкладка содержит: биоразлагаемый полимер и один или несколько мукоадгезивных полимеров, которые являются биосовместимыми с поверхностью глаза и слезной пленкой глаза;

где один или несколько мукоадгезивных полимеров представляют собой гидроксипропилгуар (HP-гуар), гиалуроновую кислоту, гиалуронат натрия или поливинилпирролидин,

где один или несколько мукоадгезивных полимеров присутствуют в количестве от 80 до 90% вес./вес. полимерной офтальмологической вкладки при условии, что сумма % вес./вес. мукоадгезивных полимеров и % вес./вес. биоразлагаемого полимера и других компонентов, не перечисленных выше, составляет 100% вес./вес.,

причем биоразлагаемый полимер и его количество таково, что увеличивает время растворения полимерной офтальмологической вкладки на по меньшей мере 15% по сравнению с контрольной полимерной офтальмологической вкладкой, которая представляет собой такую же полимерную офтальмологическую вкладку, за исключением того, что отсутствует биоразлагаемый полимер.

2. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 1, где биоразлагаемый полимер представляет собой сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) или полимолочную кислоту (PLA).

3. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 2, где биоразлагаемый полимер представляет собой PLGA.

4. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 1, где биоразлагаемый полимер присутствует в количестве от 0,5 до 10% вес./вес.

5. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 1, дополнительно содержащая пластификатор или смягчитель.

6. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 5, где пластификатор или смягчитель выбран из группы, состоящей из: полиэтиленгликоля (PEG), производного PEG, воды, витамина E и триэтилцитрата.

7. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 5, где пластификатор или смягчитель присутствует в количестве от 5 до 10% вес./вес. полимерной офтальмологической вкладки при условии, что сумма % вес./вес. мукоадгезивных полимеров и % вес./вес. биоразлагаемого полимера, % вес./вес. пластификатора или смягчителя и других компонентов, не перечисленных выше, составляет 100% вес./вес.

8. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 6, где пластификатор или смягчитель представляет собой PEG.

9. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 1, содержащая 1-5000 ppm агониста альфа-2-адренергического рецептора.

10. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 1, содержащая 10-100 ppm ментонглицеринацеталя.

11. Полимерная офтальмологическая вкладка по п. 1, где форма вкладки представляет собой пленку, стержень, сферу, кольцо или неправильную форму с максимальным размером по любому одному габариту, составляющим 5-6 мм.