Инфузионные плазмозамещающие растворы на основе декстрана Российский патент 2023 года по МПК A61K31/721 A61K33/14 A61K47/36 A61P7/08 

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к лекарственным содержащим органические активные ингредиенты, а именно к инфузионному раствору на основе декстрана, который может быть применен в качестве полифункционального плазмозамещающего раствора при выраженной постгеморрагической гиповолемии, гиповолемическом шоке вследствие травмы, кровопотери при родах или в результате внематочной беременности, а также при гиповолемии, обусловленной потерей плазмы при ожоговом шоке и ожоговой болезни.

Тяжелые травмы и различные операции часто связаны со значительной кровопотерей - одним из основных показаний к проведению интенсивной терапии, целью которой в таких случаях является восстановление нормальной гемодинамики. Современные методы инфузионно-трансфузионной терапии в первую очередь предусматривают использование плазмозамещающих растворов, которые на сегодняшний день широко используются для замены стандартным методам трансфузии аллогенной крови. Особый интерес в области трансфузии представляют комбинированные растворы, в первую очередь, включающие гипертонический раствор хлорида натрия и коллоидные растворы - гидроксиэтилкрахмала или декстрана. Раствор хлорида натрия повышает объем циркулирующей крови за счет перемещения интерстициальной жидкости в сосудистое русло, что приводит к немедленному волемическому эффекту. В свою очередь, коллоидные компоненты значительно увеличивают длительность такого эффекта. Специалисты давно отмечают широкие перспективы для производства новых высокоэффективных инфузионных растворов на основе коллоидных компонентов (Бутров А.В. и др. Современные синтетические коллоидные плазмозамещающие растворы в интенсивной терапии острой кровопотери. Журнал CONSILIUM MEDICUM, из-во «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», Том: 7, №6, М., 2005 г., с. 472-475., URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=20469660). При этом успехи по освоению территорий Крайнего Севера ставят новые задачи перед разработчиками, в частности, задачи по разработке новых эффективных инфузионных плазмозамещающие растворов с низкой температурой замерзания для терапии острой кровопотери и гиповолемического шока.

Известна фармацевтическая композиция (Фармацевтическая композиция на основе гидроксиэтилкрахмала в гипертоническом растворе натрия хлорида для использования в качестве плазмозаменяющего раствора в случаях малообъемной реанимации: патент RU 2431488, Российская Федерация, заявка RU 2010129632, заявл. 15.07.2010, опубл. 20.10.2011) на основе гидроксиэтилкрахмал в гипертоническом растворе натрия хлорида. Данный раствор включает 6,0%-ный гидроксиэтилкрахмал с молекулярной массой 130 кДа и молярным замещением 0,4 и 7,2%-ный гипертонический раствор натрия хлорида.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является плазмозаменяющий раствор (Препарат гемодинамического действия с функцией нормализации кислотно-основного равновесия и электролитного баланса: патент RU 2185173, Российская Федерация, заявка RU 2000123843, заявл. 20.09.2000, опубл. 20.07.2002) гемодинамического действия с функцией нормализации кислотно-основного и электролитного баланса, представляющий собой водный раствор декстрана с ММ 40000, содержащий калия хлорид, кальция хлорид, магния хлорид, натрия хлорид, ацетат натрия.

Недостатком вышеприведенных растворов является относительно высокая температура замерзания, обуславливающая невозможность их применения в условиях низких температур (например, в условиях Крайнего Севера).

Технической проблемой является необходимость разработки эффективного инфузионного плазмозамещающего раствора на основе декстрана, пригодного для использования в условиях низких температур.

Техническим результатом является снижение температуры замерзания раствора при сохранении высоких волемических свойств.

Технический результат достигается тем, что изотонический плазмозамещающий раствор на основе декстрана, содержащий декстран с молекулярной массой 40 ООО ед, хлорид натрия и воду, согласно изобретению дополнительно содержит рамнозу, рибозу, арабинозу, ксилозу, маннозу и галактозу, при следующем соотношении компонентов:

декстран - 6,5 г

рамноза - 1,0 г,

рибоза - 1,0 г.,

арабиноза - 1,0 г,

ксилоза - 1,0 г,

манноза - 1,0 г,

галактоза - 1,0 г,

хлорид натрия - 0,9 г,

вода для инъекций - до 100 мл.

Декстран был выбран в качестве основного компонента из-за его высокой иммуногенности, обусловленной его разветвленной структуру с большим количеством а-1,6 связей. Препараты на основе декстранов оказывают плазмозаменяющее, противошоковое, восполняющее объем циркулирующей крови и антиагрегатное действие. Вспомогательные вещества растворов были выбраны с учетом необходимости использования в экстремальных климатических условиях, в частности, в условиях низких температур. Так, в качестве криопротекторов были выбраны «нейтральные» сахара (рамноза, рибоза, арабиноза, ксилоза, манноза, галактоза), так как они обладают способностью повышать резистентность организма к различным инфекциям и способствовать индукции интерферона, при этом такие сахара не приводят к агрегации тромбоцитов. Также в растворах использован хлорид натрия, так как он приводит к быстрому наполнению венозного отдела сосудистого русла и обеспечивает адекватный сердечный выброс, что приводит к ликвидации спазма сосудов, уменьшению вязкости крови и снижению выраженности ацидозных нарушений при дегидратации.

На практике исследование влияния состава и концентрации действующих и вспомогательных веществ на температуру замерзания растворов осуществляли следующим образом.

Была изготовлена серия растворов с различными составами, включающими разные возможные для применения в таких растворах действующие вещества, а также различные приемлемые вспомогательные вещества. Температуру замерзания растворов определяли на реометре MCR301 фирмы «Anton Paar» в двойном цилиндрическом измерительном узле DG26.7-SN4044 (DIN 54453) и простом цилиндрическом измерительном узле СС17-SN11329 (ISO 3219) в сдвиговом и динамическом режимах. Тесты проводили со снижением скорости деформации от максимально возможных (8000 с^-1) до 10 с^-1. Исследуемые растворы и температура их замерзания представлены в таблице 1

Результаты исследования зависимости температуры замерзания от состава и концентрации действующих и вспомогательных веществ дополнительно проиллюстрированы на графиках, а именно:

На фиг. 1 представлена зависимость температуры замерзания раствора хлорида натрия от его концентрации.

На фиг. 2 представлена зависимость температуры замерзания 10%-го раствора декстрана с нейтральными сахарами от концентрации NaCl.

На фиг. 3 представлена зависимость температуры замерзания 10%-го раствора декстрана с нейтральными сахарами от концентрации NaCl в присутствии CH₃COONa.

На фиг. 4 представлена зависимость температуры замерзания 6 %-го раствора декстрана с нейтральными сахарами от концентрации CH₃COONa.

На фиг. 5 представлена зависимость температуры замерзания 6,5%-го раствора ПЭГ от концентрации NaCl.

На фиг. 6 представлена зависимость температуры замерзания 6,5%-го раствора ПЭГ от концентрации NaCl в присутствии СН₃СООNa.

На фиг. 7 представлена зависимость температуры замерзания 1,5%-го раствора ПЭГ от концентрации CH₃COONa.

На фиг. 8 представлена зависимость температуры замерзания 8%-го раствора ПВП от концентрации NaCl.

На фиг. 9 представлена зависимость температуры замерзания 8%-го раствора ПВП от концентрации NaCl в присутствии CH₃COONa.

На фиг. 10 представлена зависимость температуры замерзания 6%-го раствора ПВП от концентрации CH₃COONa.

Представленная на фиг. 1 зависимость температуры замерзания раствора хлорида натрия от его концентрации, хорошо описывающаяся уравнением прямой линии (таблица 2). По аналогичной прямолинейной закономерности изменяются температуры замерзания водорастворимых полимеров (фиг. 2-10, таблица 2). При этом на температурные характеристики растворов наибольшее влияние оказывает концентрация хлорида натрия. Уравнения зависимости температуры замерзания растворов полимеров от концентрации вспомогательных веществ представлены в таблице 2.

В целом температуры замерзания трех исследованных полимеров находятся в диапазоне от минус 0,5 до минус 1,65°С. При этом увеличение их концентрации не оказывает значительного влияния на температуру замерзания.

Температура замерзания 10% раствора декстрана составляет минус 1°С. При этом добавление нейтральных Сахаров в концентрации 6% позволяет снизить данный показатель до минус 11,20°С, что подтверждает целесообразность их использования в качестве вспомогательных веществ для создания инфузионных растворов, устойчивых к воздействию экстремальных температур.

Для образцов 1-64, представленных в таблице 1, была также изучена их интегральная неспецифическая био-(эко-)токсичность в условиях in vitro с использованием биолюминесцентных бактериальных тест-объектов. Выявлена способность гомополимеров М-виниламидов и ИР на их основе ингибировать биолюминесценцию, как в биотестах на острую био-(эко-) токсичность, так и на хроническую, что согласуется с литературными данными (Панарин Е.Ф. и др. Полимеры -носители биологически активных веществ / Е.Ф. Панарин и др. - СПб.: Профессия, 2014 - 399 с.) и делает нецелесообразным использование поли-14-винилформамида и поли-14-метилвинилацетамида в качестве действующего вещества для создания инфузионных растворов.

В результате проведенных исследований было установлено, что образцы 53-56 и 63, 64 ингибировали биолюминесценцию только в биотесте на острую токсичность до уровня менее 65%. Образцы 3-4, 21 и 37 ингибировали биолюминесценцию только в биотесте на хроническую био-(эко-)токсичность до уровня менее 60% от контроля. Исходя из этих данных, можно было бы предположить наличие токсических свойств у данных образцов. Однако, дополнительные эксперименты, проведенные с использованием рекомбинантных бактерий E.coli (lux), не подтвердили полученные результаты и показали отсутствие каких-то либо эффектов в отношении живых бактерий при физиологических условиях, температуре 37°С и содержании соли 0,9%. Кроме того, наблюдалась достаточно низкая корреляция между результатами биотестирования острой и хронической токсичности на морских светящихся бактериях (на уровне 0,2). При оценке последней, биолюминесценция бактерий в присутствии некоторых анализируемых образцов возрастала в 10 и более раз. Подобные явления часто наблюдаются при наличии в среде источников углерода, которые потенциально могут быть использованы бактериями в качестве питательных субстратов или поверхностей для адгезии, и достаточно редко связаны с проявлением токсичности. Исходя из этого, увеличение биолюминесценции при анализе острой и хронической токсичности не рассматривалось в качестве диагностического критерия.

Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что, за исключением гомополимеров М-виниламидов, изотонические, гипер- и гипоосмолярные инфузионные растворы и их компоненты характеризуются низким уровнем токсичности или не обладают токсичностью совсем.

Учитывая тот факт, что нейтральные сахара: арабиноза, манноза, рамноза, галактоза, ксилоза и рибоза обладают способностью значительно снижать температуру замерзания, для создания инфузионных растворов, предназначенных для эффективного оказания первой и доврачебной помощи на догоспитальном этапе в экстремальных климатических условиях, они выбраны в качестве дополнительных вспомогательных веществ. В качестве действующего вещества выбран декстран, т.к. он обладает наибольшей термодинамической совместимостью с нейтральными сахарами. Совместимость поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля с нейтральными сахарами значительно ниже.

Плазмозамещающий раствор на основе декстрана получают следующим образом.

В первую очередь проводят подготовку дезинфицирующего раствора, помещения, посуды, контейнера и воды для инъекций. Затем на весах отвешивают нужное количество декстрана, натрия хлорида, арабинозы, маннозы, галактозы, рамнозы, рибозы и ксилозы. После с помощью мерника отмеривают воду для инъекций. Далее в закрытых реакторах из фарфора с паровой рубашкой и мешалкой осуществляют последовательное растворение хлорида натрия, декстрана, арабинозы, маннозы, галактозы, рибозы и ксилозы при непрерывном перемешивании. Полученный раствор обрабатывается ультразвуком на ультразвуковом диспергаторе. Затем фильтруют раствор с помощью друк-фильтрат. Фильтрат собирают в сборнике, после чего его направляют на мембранный фильтр. Далее полученный раствор помещают в контейнеры с соблюдением всех правил асептики, которые затем стерилизуют насыщенным паром.

Заявляемое изобретение поясняется примером.

Проводили экспериментальные исследования эффективности заявляемых растворов in vivo. В эксперименте были исследованы разные концентрации изотонических и гиперосмолярных растворов, включающих декстран, выбранные «нейтральные» сахара и хлорид натрия. В качестве препаратов сравнения (активный контроль) использовали растворы Реополиглюкина 10%, Натрия хлорида 0,9% и «Гемостабил».

Краткое описание основных этапов.

1. В ходе подготовительного этапа мелким лабораторным животным (крысы-самцы массой от 320 до 360 г.) за сутки до эксперимента ограничивали доступ к пище.

2. На втором этапе животным выполняли анестезию и моделировали острую кровопотерю тяжелой степени путем забора крови через бедренную артерию.

3. Третий этап включал введение исследуемых инфузионных растворов, при этом на данном этапе проводили запись показателей артериального давления, частоты сердечных сокращений и частоты дыхания.

4. На четвертом этапе проводили клиническую оценку эффективности по общебиологическим критериям, показателям функционального состояния систем дыхания и кровообращения, а также по биохимическим показателям напряжения газов, кислотно-основного состояния и содержания лактата в артериальной крови.

По результатам экспериментов были определены наиболее эффективные концентрации растворов, которые были заложены в основу заявляемого изобретения. Заявляемые растворы показали наилучшую эффективность по отношению к препаратам сравнения.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к изотоническому плазмозамещающему раствору на основе декстрана, содержащему декстран с молекулярной массой 40 000 ед., хлорид натрия и воду, согласно изобретению дополнительно содержит рамнозу, рибозу, арабинозу, ксилозу, маннозу и галактозу, при следующем соотношении компонентов: декстран - 6,5 г, рамноза - 1,0 г, рибоза - 1,0 г, арабиноза - 1,0 г, ксилоза - 1,0 г, манноза - 1,0 г, галактоза - 1,0 г, хлорид натрия - 0,9 г, вода для инъекций - до 100 мл. Настоящее изобретение обеспечивает снижение температуры замерзания раствора при сохранении высоких волемических свойств. 10 ил., 2 табл.

Изотонический плазмозамещающий раствор на основе декстрана, содержащий декстран с молекулярной массой 40 000 ед., хлорид натрия и воду, отличающийся тем, что дополнительно содержит рамнозу, рибозу, арабинозу, ксилозу, маннозу и галактозу, при следующем соотношении компонентов:

декстран - 6,5 г,

рамноза - 1,0 г,

рибоза - 1,0 г,

арабиноза - 1,0 г,

ксилоза - 1,0 г,

манноза - 1,0 г,

галактоза - 1,0 г,

хлорид натрия - 0,9 г,

вода для инъекций - до 100 мл.