ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/496 A61K31/53 A61P27/02 A61P27/04 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке США № 62/549872, поданной 24 августа 2017 года.

Заявление о правах на изобретения, созданные при правительственном финансировании исследований и разработок

[0002] Настоящее изобретение было создано при государственной поддержке по грантам №№ EY13574, DK72517, EB00415, DK35124 и DK101373; и UCSF-CTSI гранту UL1 TR000004, присужденным Национальным институтом здравоохранения. Правительство имеет определенные права на изобретение.

Предпосылки создания изобретения

[0003] Синдром сухого глаза представляет собой серьезное бремя для здравоохранения, особенно среди стареющего населения. Существующие варианты лечения включают искусственные слезы, обтураторы слезных точек, а также противовоспалительные препараты циклоспорин и лифитеграст для местного применения. Ссылочные документы 1-3. Существуют веские причины для разработки просекреторной терапии при сухости глаз, так как увеличение объема слезной жидкости, омывающей поверхность глаза, как предполагают, будет уменьшать гиперосмоляльность слезной жидкости, которая управляет последующим воспалительным ответом и являющимися следствием этого симптомами. В настоящей заявке описаны, среди прочего, решения этих и других проблем в данной области техники.

Сущность изобретения

[0004] Настоящее изобретение обеспечивает способы повышения выработки слезной жидкости в глазу пациента, нуждающегося в этом, путем местного введения в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей около 5 микрограммов или больше активного вещества для повышения выработки слезной жидкости; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

[0005] Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения синдрома сухого глаза у пациента, нуждающегося в этом, путем местного введения в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей около 5 микрограммов или больше активного вещества для лечения синдрома сухого глаза; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

[0006] Настоящее изобретение обеспечивает способы повышения выработки слезной жидкости в глазу пациента, нуждающегося в этом, путем местного введения в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей около 2 наномолей или больше активного вещества для повышения выработки слезной жидкости; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

[0007] Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения синдрома сухого глаза у пациента, нуждающегося в этом, включающие местное введение в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей около 2 наномолей или больше активного вещества для лечения синдрома сухого глаза; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

[0008] Настоящее изобретение обеспечивает способы повышения выработки слезной жидкости в глазу пациента, нуждающегося в этом, путем местного введения в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество активного вещества для повышения выработки слезной жидкости; где терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве около 500 нМ или больше в слезной жидкости глаза примерно через 1 час до примерно 12 часов после введения; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

[0009] Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения синдрома сухого глаза у пациента, нуждающегося в этом, путем местного введения в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество активного вещества для лечения синдрома сухого глаза; где терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве (i) около 500 нМ или больше в слезной жидкости глаза примерно через 30 минут до примерно 3 часов после введения, или (ii) около 10 нМ или больше в слезной жидкости глаза примерно через 4 часа до примерно 12 часов после введения; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

[0010] Настоящее изобретение обеспечивает способы повышения выработки слезной жидкости в глазу пациента, нуждающегося в этом, путем местного введения один раз в день или два раза в день в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей активное вещество для повышения выработки слезной жидкости; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

[0011] Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения синдрома сухого глаза у пациента, нуждающегося в этом, путем местного введения один раз в день или два раза в день в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей активное вещество для лечения синдрома сухого глаза; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

[0012] Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции для местного введения, включающие около 5 микрограммов или больше активного вещества и фармацевтически приемлемый носитель; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

[0013] Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции для местного введения, включающие активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель; где композиция включает активное вещество при концентрации от около 1 нМ до около 25 нМ на 0,5 мл; и где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

[0014] Настоящее изобретение обеспечивает пипетки для доставки капли фармацевтической композиции для местного применения в глаз пациента; где пипетка содержит любую из фармацевтических композиций для местного введения, описанных в настоящей заявке.

[0015] Настоящее изобретение обеспечивает наборы, включающие пипетки, описанные в настоящей заявке.

[0016] Настоящее изобретение обеспечивает наборы, включающие пипетку, контейнер, который включает любую из фармацевтических композиций для местного введения, описанных в настоящей заявке, и инструкции по применению.

[0017] Настоящее изобретение обеспечивает способы идентификации пациента для лечения модулятором мембранного транспорта на глазной поверхности или модулятором внутриклеточной передачи сигналов путем (i) измерения изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами на поверхности глаза пациента; (ii) сравнения изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами с контролем; и (iii) определения, что пациента следует лечить модулятором мембранного транспорта на глазной поверхности или модулятором внутриклеточной передачи сигналов, если изменение трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи меньше, чем у контроля.

[0018] Эти и другие варианты осуществления изобретения описаны более подробно ниже.

Краткое описание чертежей

[0019] Что касается чертежей, CFTR_act-K267 также указан в раскрытии как Соединение A.

[0020] Фиг. 1A-B представляют схематически (Фиг. 1A) и при помощи фотографии (Фиг. 1B) способ регистрации разности потенциалов (PD) на поверхности глаза. Перфузионный катетер, соединенный с измерительным электродом, ориентирован перпендикулярно к поверхности глаза близко к медиальному кантусу. Веки создавали природный резервуар для воздействия на роговицу и конъюнктиву, при этом вакуумная аспирация поддерживала стабильный объем перфузата.

[0021] Фиг. 2A-D показывают электрофизиологический анализ активации CFTR посредством CFTR_act-K267 на поверхности глаза кролика. Фиг. 2A представляет репрезентативную регистрацию PD на поверхности глаза в ответ на последовательные замены раствора. Фиг. 2B обобщенно представляет изменения PD (Δ PD) в ответ на указанные манипуляции (среднее значение ± S.E.M.(стандартная ошибка среднего), n=16 глаз). Фиг. 2C представляет репрезентативное значение тока короткого замыкания (Isc) в свежевыделенной форникальной и палпебральной конъюнктиве кролика в ответ на добавления соединений. Фиг. 2D обобщенно представляет изменения Isc (Δ Isc) в ответ на добавления соединений (среднее значение ± S.E.M; n=3).

[0022] Фиг. 3A-C показывают, что CFTR_act-K267 повышает уровень слезной жидкости на поверхности глаза кролика, как измерено с использованием теста Ширмера. Фиг. 3A показывает объем слезной жидкости (мм, определенный с использованием теста Ширмера), измеренный непосредственно перед и в указанных точках времени после местного введения разовой дозы 3 нмоль CFTR_act-K267 или композиции (содержащей 0,3% CMC), используемой в качестве контроля (среднее значение ± S.E.M., 8 глаз на каждое условие). Фиг. 3B показывает дозозависимость при осуществлении исследования так же, как показано на Фиг. 3A, сравнивая 0,75, 1,5 и 6,0 нмоль CFTR_act-K267 (4 глаза на каждое условие). Фиг. 3C показывает эффект вязкости композиции при осуществлении исследования так же, как показано на Фиг. 3A, для композиции, содержащей 0,665% CMC, вместо 0,3% CMC (4 глаза на каждое условие). * P < 0,05, ** P < 0,01, ANOVA, при сравнении CFTR_act-K267 с обработкой носителем.

[0023] Фиг. 4A-B показывает концентрацию CFTR_act-K267 в слезной жидкости кролика после введения по каплям однократной дозы 3 нмоль. Фиг. 4A представляет стандартную ЖХ/МС кривую водных растворов, содержащих определенные концентрации Соединения A. Фиг. 4B показывает выделенный CFTR_act-K267 (в пикомолях, заштрихованные круги, левая ось ординат) и вычисленную концентрацию (в нМ, незаштрихованные круги, правая ось ординат) в слезной жидкости. Каждая точка представляет среднее значение измерений на 2 глазах для каждой временной точки.

[0024] Фиг. 5A-5C показывают исследования глазной токсичности в модели длительного применения CFTR_act-K267. Кроликов обрабатывали 3 нмоль CFTR_act-K267 (или носителем в качестве контроля) два раза в день в течение 28 дней. STT (Фиг. 5A), IOP (Фиг. 5B) и центральную толщину роговицы (Фиг. 5C) наносили на график до и через каждую неделю после начала введения CFTR_act-K267 (среднее значение ± S.E.M., 8 глаз). ** P < 0,01, ANOVA, сравнение CFTR_act-K267 с обработкой носителем.

[0025] Фиг. 6A-C. Фиг. 6A показывает репрезентативные фотографии, сделанные до и в день 28. Фиг. 6B показывает оценки, полученные методом окрашивания лиссаминовым зеленым (среднее значение ± S.E.M., 8 глаз). Фиг. 6C показывает H&E окрашивание роговицы и конъюнктивы в день 28. Представлены изображения секций, сделанные на 2 глазах на группу. S - строма; CD - роговичный эндотелий. Графический масштаб: 100 мкм (роговица), 25 мкм (конъюнктива).

[0026] Фиг. 7A-B показывают уровни в ткани после длительного применения CFTR_act-K267 (3 нмоль два раза в день в течение 28 дней). Фиг. 7A представляет репрезентативные кривые элюирования ЖХ/МС, показанные для CFTR_act-K267 в указанных тканях. Фиг. 7B показывает CFTR_act-K267 уровни в глазной и внеглазной тканях (среднее значение ± S.E.M., 8 кроликов). Предел ЖХ/МС детекции, показанный в виде вертикальной пунктирной линии.

Подробное описание изобретения

[0027] “Активное вещество” или “активные вещества” относятся к соединению формулы(I), соединению формулы(II), соединению формулы(III), соединению формулы(IV), Соединению A, Соединению B, Соединению C, Соединению D, Соединению E или фармацевтически приемлемой соли любого из перечисленных выше. В вариантах осуществления “активное вещество” представляет собой соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления “активное вещество” представляет собой соединение формулы(II) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления “активное вещество” представляет собой соединение формулы(III) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления “активное вещество” представляет собой соединение формулы(IV) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления “активное вещество” представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления “активное вещество” представляет собой Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления “активное вещество” представляет собой Соединение C или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления “активное вещество” представляет собой Соединение D или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления “активное вещество” представляет собой Соединение E или его фармацевтически приемлемую соль.

[0028] Термины “микрограммы” или “мкг” при указании массы активного вещества относится к микрограммам формы свободного основания активного вещества независимо от того, присутствует ли активное вещество в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли. Например, 5 микрограммов фармацевтически приемлемой соли Соединения A означает, что присутствует 5 микрограммов формы свободного основания Соединения A.

[0029] Термины “наномоли” или “нМ” или “нмоль” при указании единицы измерения активного вещества относится к наномолям формы свободного основания активного вещества независимо от того, присутствует ли активное вещество в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли. Например, 5 наномолей фармацевтически приемлемой соли Соединения A означает, что присутствует 5 наномолей формы свободного основания Соединения A.

[0030] “Слезная жидкость” или “слезы” или “слеза” относятся к водянистой жидкости, секретируемой слезными железами между поверхностью глаза и веком, которая служит для увлажнения, смазки и защиты глаза.

[0031] “Повышение выработки слезной жидкости” относится к увеличению выработки слезной жидкости у пациента по сравнению с контролем. Контролем может быть тот же пациент до лечения, статистическая группа пациентов, которые не лечились, или другой пациент, который не лечился. В вариантах осуществления повышение выработки слезной жидкости относится к увеличению в два раза выработки слезной жидкости у пациента по сравнению с выработкой слезной жидкости у пациента до лечения (или по сравнению с другим контролем) активными веществами, описанными в настоящей заявке. В вариантах осуществления повышение выработки слезной жидкости относится к увеличению в три раза или увеличению в четыре раза выработки слезной жидкости по сравнению с выработкой слезной жидкости у пациента до лечения (или по сравнению с другим контролем) активными веществами, описанными в настоящей заявке. В вариантах осуществления повышение выработки слезной жидкости относится к увеличению выработки слезной жидкости у пациента до выработки слезной жидкости в пределах нормы для пациента по сравнению с контролем или до соответствующих стандартов, известных в данной области. Способы измерения выработки слезной жидкости известны в данной области и включают, например, тесты Ширмера на определение продукции слезной жидкости I (без анестезии) и II (с анастезией, измеряли после введения по каплям местного препарата 0,5% пропаракаина). Если пациентом является человек, нормальным результатом для теста Ширмера на определение продукции слезной жидкости I, как правило, является больше чем 10 мм влаги на фильтровальной бумаге примерно через 5 минут. Таким образом, в вариантах осуществления повышение выработки слезной жидкости относится к увеличению выработки слезной жидкости до по меньшей мере 10 мм влаги на фильтровальной бумаге примерно через 5 минут после теста Ширмера на определение продукции слезной жидкости I. В вариантах осуществления повышение выработки слезной жидкости относится к увеличению выработки слезной жидкости от около 10 мм до около 15 мм влаги на фильтровальной бумаге примерно через 5 минут после теста Ширмера на определение продукции слезной жидкости I. Если пациентом является человек, нормальным результатом для теста Ширмера на определение продукции слезной жидкости II, как правило, является больше чем 5 мм влаги на фильтровальной бумаге примерно через 5 минут. Таким образом, в вариантах осуществления повышение выработки слезной жидкости относится к увеличению выработки слезной жидкости до по меньшей мере 5 мм влаги на фильтровальной бумаге примерно через 5 минут после теста Ширмера на определение продукции слезной жидкости II. В вариантах осуществления повышение выработки слезной жидкости относится к увеличению выработки слезной жидкости от около 5 мм до около 10 мм влаги на фильтровальной бумаге примерно через 5 минут после теста Ширмера на определение продукции слезной жидкости II. В вариантах осуществления повышение выработки слезной жидкости относится к повышению результатов тестов Ширмера на определение продукции слезной жидкости по сравнению с результатами до введения активных веществ и композиций, описанных в настоящей заявке.

[0032] “Синдром сухого глаза” представляет собой заболевание, при котором пациент испытывает сухость в одном или обоих глазах. Синдром сухого глаза характеризуется недостаточным качеством или количеством продукции слезной жидкости. Типичные симптомы синдрома сухого глаза включают раздражение, жжение, покалывание, выделения, ощущение инородного тела, слезотечение, помутнение зрения или сочетание двух или более симптомов. Болезнь сухого глаза может быть альтернативно указана как синдром сухого глаза, сухой кератоконъюнктивит, дисфункциональный слезный синдром или слезный кератоконъюнктивит. Синдром сухого глаза может быть вызван лекарствами, пожилым возрастом, розацеа, блефаритом, аутоиммунными расстройствами (например, синдромом Шегрена), диабетом, расстройствами щитовидной железы, дефицитом витамина А, условиями окружающей среды (например, сухая или ветреная среда), сезонными аллергиями, пребыванием на солнце или лазерной хирургией глаза. В вариантах осуществления синдром сухого глаза может быть диагностирован с использованием тестов Ширмера на определение продукции слезной жидкости и/или паттернов окрашивания глазной поверхности лиссаминовым зеленым, бенгальским розовым и/или флуоресцеиновым красителями.

[0033] “Пациент” и “пациент, нуждающийся в этом,” относятся к живому организму, страдающему или подверженному заболеванию, которое можно лечить введением активных веществ, описанных в настоящей заявке. Неограничивающие примеры включают людей, других млекопитающих, коров, крыс, мышей, собак, обезьян, коз, овец, коров и других животных, не являющихся млекопитающими. В вариантах осуществления пациентом является человек. В вариантах осуществления пациентом является собака. В вариантах осуществления пациентом является кошка.

[0034] Термины “осуществлять лечение” или “лечение” относятся к любым признакам успеха в лечении или ослаблении поражения, заболевания, патологии или состояния, включая любой объективный или субъективный параметр, такой как уменьшение заболеваемости; ремиссия; уменьшение симптомов или улучшение переносимости пациентом поражения, патологии или состояния; замедление скорости дегенерации или ухудшения; или улучшение физического самочувствия пациента. Лечение симптомов может быть основано на объективных или субъективных параметрах, включая результаты физического обследования. Термин “лечение” включает предотвращение поражения, патологии, состояния или заболевания. “Лечение” в связи с лечением симптома заболевания сухого глаза относится к: (i) уменьшению тяжести одного или нескольких симптомов; (ii) устранению одного или нескольких симптомов; (iii) сокращению длительности одного или нескольких симптомов; (iv) предотвращению рецидива или появления одного или нескольких симптомов; или (iv) комбинации двух или более из вышеуказанных.

[0035] “Терапевтически эффективное количество” представляет собой количество активного вещества, достаточное для достижения заявленной цели, например, для достижения эффекта, который является целью введения средства (то есть, для увеличения подукции слезной жидкости), для лечения синдрома сухого глаза или для уменьшения одного или нескольких симптомов заболевания у пациента. “Терапевтически эффективное количество” представляет собой количество активного вещества, достаточное для содействия лечению, профилактике или уменьшению симптома или симптомов заболевания. Точные количества будут зависеть от цели лечения, и их должны определять специалисты в данной области с использованием известных методик (см., например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins). В вариантах осуществления “терапевтически эффективное количество” представляет собой количество, описанное в настоящей заявке.

[0036] Дозы активного вещества могут варьироваться в зависимости от требований пациента и используемого активного вещества. Доза, вводимая пациенту, должна быть достаточной для обеспечения благоприятного терапевтического ответа у пациента с течением времени. Размер дозы также будет определяться наличием, природой и степенью любых неблагоприятных побочных эффектов. Определение правильной дозировки для конкретной ситуации находится в компетенции практикующего врача. Как правило, лечение необязательно можно начинать с меньших доз, которые меньше, чем оптимальная доза активного вещества. Затем дозу увеличивают с небольшими приращениями до достижения оптимального эффекта при определенных обстоятельствах. Величину доз и интервалы между введением доз можно регулировать индивидуально, чтобы обеспечить уровни вводимого активного вещества, эффективные для конкретного клинического показания, подлежащего лечению. Это обеспечит терапевтический режим, соответствующий тяжести болезненного состояния субъекта. Подходящие дозы для увеличения подукции слезной жидкости и лечения синдрома сухого глаза подробно описаны в настоящей заявке.

[0037] Доза и частота введения (один раз/день, два раза/день) активного вещества, вводимого пациенту, могут варьироваться в зависимости от множества факторов, например, имеется ли у пациента другое заболевание, и от способа введения; размера, возраста, пола, состояния здоровья, массы тела, индекса массы тела и режима питания пациента; природы и степени симптомов заболевания, подлежащего лечению, вида сопутствующего лечения, осложнений заболевания, которое лечат, или других связанных со здоровьем проблем. Другие схемы лечения или лекарственные средства можно использовать в сочетании со способами и активными веществами, описанными в настоящей заявке. Регулирование и манипуляции с установленными дозами (например, частота введения и продолжительность) находятся в пределах компетенции специалистов в данной области. Как подробно обсуждается в настоящей заявке, активные вещества и композиции можно вводить один раз или два раза в день. В вариантах осуществления активные вещества и композиции, описанные в настоящей заявке, можно вводить один раз в день примерно в течение двух недель. В вариантах осуществления активные вещества и композиции, описанные в настоящей заявке, можно вводить один раз в день примерно в течение одного месяца. В вариантах осуществления активные вещества и композиции, описанные в настоящей заявке, можно вводить два раза в день в течение примерно двух недель. В вариантах осуществления активные вещества и композиции, описанные в настоящей заявке, можно вводить два раза в день в течение примерно одного месяца.

[0038] “Неделя” означает от около 13 дней до около 15 дней. В вариантах осуществления неделя означает 14 дней.

[0039] “Месяц” означает 28 дней, 29 дней, 30 дней или 31 день. В вариантах осуществления месяц составляет 28 дней. В вариантах осуществления месяц составляет 30 дней. В вариантах осуществления месяц составляет 31 день.

[0040] Активные вещества и композициях, описанных в настоящей заявке, можно использовать в комбинаци с одним или несколькими другими лекарственными средствами, известными как полезные для лечения синдрома сухого глаза или повышения выработки слезной жидкости. Активные вещества и композиции, описанные в настоящей заявке, можно использовать с вспомогательными средствами, которые могут быть неэффективны при их отдельном использовании, но могут способствовать эффективности активного вещества. Таким образом, активные вещества, описанные в настоящей заявке, можно совместно вводить с одним или несколькими другими лекарственными средствами, которые полезны для лечения синдрома сухого глаза или повышают выработку слезной жидкости у пациентов. Примеры лекарственных средств, используемых для лечения синдрома сухого глаза или для повышения выработки слезной жидкости, включают ингибиторы эпителиальных натриевых каналов, антагонисты связанного с функцией лимфоцитов антигена-1, противовоспалительные средства, холинергические агонисты, стероиды, антибиотики и т.п. Примером ингибитора эпителиальных натриевых каналов является амилорид. Примером антагониста связанного с функцией лимфоцитов антигена-1 является лифитеграст. Примером противовоспалительного средства является циклоспорин. Примерами холинергических агонистов являются пилокарпин и цевимелин. Примером стероида является кортикостероид.

[0041] Под "совместным введением" подразумевается, что активное вещество или композиции, описанные в настоящей заявке, вводят одновременно с введением, до (например, за несколько минут или часов) или после (например, через несколько минут или часов) введения одной или нескольких дополнительных терапий. Активные вещества, описанные в настоящей заявке, можно вводить пациенту отдельно или можно вводить совместно. Совместное введение включает одновременное или последовательное введение активного вещества отдельно или в комбинации. Таким образом, препараты также можно объединять, при необходимости, с другими активными веществами.

[0042] Совместное введение включает введение одного активного вещества до или после введения второго фармацевтического соединения (например, средства против синдрома сухого глаза) с интервалом не более 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 или 24 часов. Также в настоящей заявке предусматриваются варианты осуществления, где совместное введение включает введение одного активного вещества до или после введения второго фармацевтического соединения с интервалом не более 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 или 24 часов. Совместное введение включает введение активного вещества и другого фармацевтического соединения одновременно, приблизительно одновременно (например, с интервалом между их введениями приблизительно 1, 5, 10, 15, 20 или 30 минут) или последовательно в любом порядке. Совместное введение можно осуществить путем совместного формулирования, т.е. получения одной фармацевтической композиции, включающей как активное вещество, так и другое фармацевтическое соединение. В других вариантах осуществления активное вещество и другое фармацевтическое соединение могут быть сформулированы в отдельные композиции.

[0043] Термин "контроль" или "контрольный эксперимент" используется в соответствии с его прямым обычным значением и относится к эксперименту, в котором субъектов или реагенты эксперимента обрабатывают как в параллельном эксперименте, за исключением того, что опускается процедура, реагент или переменная эксперимента. В некоторых случаях контроль используют в качестве стандарта сравнения при оценке экспериментальных эффектов.

[0044] Термин "модулятор" относится к композиции, которая увеличивает или уменьшает уровень молекулы-мишени или функцию молекулы-мишени или физическое состояние молекулы-мишени.

[0045] Термин "модулировать" используется в соответствии с его прямым обычным значением и относится к акту изменения или варьирования одного или нескольких свойств. "Модуляция" относится к процессу изменения или варьировния одного или нескольких свойств. Например, модулятор белка-мишени изменяет, путем увеличения или уменьшения свойства или функции, молекулу-мишень или количество молекулы-мишени. Модулятор заболевания уменьшает симптом, причину или характеристику целевого заболевания.

[0046] "Фармацевтически приемлемый эксципиент" и "фармацевтически приемлемый носитель" относятся к веществу, которое способствует введению активного вещества пациенту и его абсорбции и может быть включен в композиции, описанные в настоящей заявке. Примеры фармацевтически приемлемых эксципиентов включают стабилизаторы, сорастворители и т.п. Другие неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых эксципиентов включают воду, NaCl, физиологические растворы, лактированный раствор Рингера, нормальный раствор сахарозы, нормальный раствор глюкозы, связующие, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, покрытия, подсластители, отдушки, солевые растворы (такие как раствор Рингера), спирты, масла, желатины, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, сложные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин и красители и т.п. Такие препараты можно стерилизовать и, при желании, смешивать с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буферы, красители и/или ароматические вещества и т.п.

[0047] "Стабилизатор" относится к фармацевтически приемлемому эксципиенту, который поддерживает свойства активных веществ, описанных в настоящей заявке, и/или который задерживает или предотвращает физическое или химическое разложение активных веществ, описанных в настоящей заявке. Примеры стабилизаторов включают микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидромеллозу, декстран и т.п.

[0048] Термин "сорастворитель" относится к фармацевтически приемлемым эксципиентам, которые могут увеличивать, поддерживать или продлевать растворимость активных веществ. Примеры сорастворителей включают сорбит, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, полисорбат и т.п.

[0049] Термин "введение" означает местное введение активных веществ и композиций, описанных в настоящей заявке, в один или оба глаза пациента. В вариантах осуществления местное введение представляет собой местное введение в конъюнктиву глаза. В вариантах осуществления местное введение представляет собой местное введение в конъюнктивальный мешок глаза. В вариантах осуществления местное введение представляет собой местное введение в конъюнктиву глаза и конъюнктивальный мешок глаза. Активные вещества и композиции, описанные в настоящей заявке, могут доставляться местно в виде жидкой композиции. В вариантах осуществления жидкая композиция для местного применения представляет собой раствор. В вариантах осуществления жидкая композиция для местного применения представляет собой водный раствор. В вариантах осуществления жидкая композиция для местного применения представляет собой суспензию. В вариантах осуществления жидкая композиция для местного применения представляет собой эмульсию.

[0050] "Раствор" имеет прямое и обычное значение, используемое в химии и биологии, и относится к композиции, в которой активное вещество растворено в подходящем растворителе (например, водном растворителе, органическом растворителе).

[0051] Термин "суспензия" имеет прямое и обычное значение, используемое в области химии и биологии, и относится к композиции, в которой нерастворимое активное вещество диспергировано в подходящем растворителе (например, водном растворителе, органическом растворителе).

[0052] "Эмульсия" имеет прямое и обычное значение, используемое в химии и биологии, и относится к двум или более несмешивающимся жидкостям, где одна жидкость равномерно распределена в другой жидкости. Активное вещество может присутствовать в одной или обеих несмешивающихся жидкостях.

[0053] Термин "микронизированный" относится к активному веществу, имеющему распределение частиц по размеру D90 около 25 микрон или менее, или к диапазону размера частиц от около 1 микрона до около 25 микрон. В вариантах осуществления микронизированные частицы активного вещества имеют распределение частиц по размеру D90 около 20 микрон или менее, или около 15 микрон или менее, или около 10 микрон или менее. В вариантах осуществления микронизированные частицы активного вещества имеют диапазон размера частиц от около 1 микрона до около 20 микрон, или от около 2 микрон до около 15 микрон, или от около 2 микрон до около 10 микрон. Способы микронизации фармацевтических соединений являются общепринятыми и хорошо известны в области фармацевтической химии.

Способы лечения

[0054] Настоящее изобретение обеспечивает способы повышения выработки слезной жидкости в глазу пациента, нуждающегося в этом, путем местного введения один раз в день или два раза в день в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей активное вещество для повышения выработки слезной жидкости; где активное вещество включает соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(II) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(III) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(IV) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение C или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение D или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение E или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой жидкую фармацевтическую композицию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой раствор, суспензию или эмульсию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой суспензию; и активное вещество является микронизированным. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый эксципиент. В вариантах осуществления фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой стабилизатор, сорастворитель или их комбинацию. В вариантах осуществления способы включают местное введение фармацевтической композиции в конъюнктиву глаза. В вариантах осуществления способы включают местное введение фармацевтической композиции в конъюнктивальный мешок глаза. В вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят один раз в день. В вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят два раза в день. В вариантах осуществления композицию вводят в течение примерно 14 дней. В вариантах осуществления композицию вводят в течение примерно одного месяца. В вариантах осуществления способы дополнительно включают введение ингибитора эпителиальных натриевых каналов, антагониста связанного с функцией лимфоцитов антигена-1, противовоспалительного средства, холинергического агониста, стероида, антибиотика или комбинаци двух или более из вышеуказанных. В вариантах осуществления ингибитор эпителиальных натриевых каналов представляет собой амилорид; где антагонист связанного с функцией лимфоцитов антигена-1 представляет собой лифитеграст; где противовоспалительное средство представляет собой циклоспорин; где холинергический агонист представляет собой пилокарпин или цевимелин; и где стероид представляет собой кортикостероид. В вариантах осуществления пациентом является человек. В вариантах осуществления пациент имеет трансэпителиальную разность потенциалов разомкнутой цепи в глазу, которая меньше, чем у контроля. В вариантах осуществления способы дополнительно включают измерение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами на поверхности глаза пациента и сравнение результата с контролем.

[0055] Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения синдрома сухого глаза у пациента, нуждающегося в этом, путем местного введения один раз в день или два раза в день в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей активное вещество для лечения синдрома сухого глаза; где активное вещество включает соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше. В вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы лечения симптома синдрома сухого глаза у пациента, нуждающегося в этом, путем местного введения один раз в день или два раза в день в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей активное вещество для лечения симптома синдрома сухого глаза; где активное вещество включает соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(II) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(III) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(IV) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение C или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение D или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение E или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой жидкую фармацевтическую композицию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой раствор, суспензию или эмульсию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой суспензию; и активное вещество является микронизированным. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый эксципиент. В вариантах осуществления фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой стабилизатор, сорастворитель или их комбинацию. В вариантах осуществления способы включают местное введение фармацевтической композиции в конъюнктиву глаза. В вариантах осуществления способы включают местное введение фармацевтической композиции в конъюнктивальный мешок глаза. В вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят один раз в день. В вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят два раза в день. В вариантах осуществления композицию вводят в течение примерно 14 дней. В вариантах осуществления композицию вводят в течение примерно одного месяца. В вариантах осуществления способы дополнительно включают введение ингибитора эпителиальных натриевых каналов, антагониста связанного с функцией лимфоцитов антигена-1, противовоспалительного средства, холинергического агониста, стероида, антибиотика или комбинации двух или более из вышеуказанных. В вариантах осуществления ингибитор эпителиальных натриевых каналов представляет собой амилорид; где антагонист связанного с функцией лимфоцитов антигена-1 представляет собой лифитеграст; где противовоспалительное средство представляет собой циклоспорин; где холинергический агонист представляет собой пилокарпин или цевимелин; и где стероид представляет собой кортикостероид. В вариантах осуществления пациентом является человек. В вариантах осуществления пациент имеет трансэпителиальную разность потенциалов разомкнутой цепи в глазу, которая ниже, чем у контроля. В вариантах осуществления способы дополнительно включают измерение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами на поверхности глаза пациента и сравнение результата с контролем.

[0056] Настоящее изобретение обеспечивает способы повышения выработки слезной жидкости в глазу пациента, нуждающегося в этом, путем местного введения в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество активного вещества для повышения выработки слезной жидкости; где активное вещество включает соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(II) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(III) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(IV) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение C или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение D или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение E или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой жидкую фармацевтическую композицию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой раствор, суспензию или эмульсию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой суспензию; активное вещество является микронизированным. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый эксципиент. В вариантах осуществления фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой стабилизатор, сорастворитель или их комбинацию. В вариантах осуществления способы включают местное введение фармацевтической композиции в конъюнктиву глаза. В вариантах осуществления способы включают местное введение фармацевтической композиции в конъюнктивальный мешок глаза. В вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят один раз в день. В вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят два раза в день. В вариантах осуществления композицию вводят в течение примерно 14 дней. В вариантах осуществления композицию вводят в течение примерно одного месяца. В вариантах осуществления способы дополнительно включают введение ингибитора эпителиальных натриевых каналов, антагониста связанного с функцией лимфоцитов антигена-1, противовоспалительного средства, холинергического агониста, стероида, антибиотика или комбинации двух или более из вышеуказанных. В вариантах осуществления ингибитор эпителиальных натриевых каналов представляет собой амилорид; где антагонист связанного с функцией лимфоцитов антигена-1 представляет собой лифитеграст; где противовоспалительное средство представляет собой циклоспорин; где холинергический агонист представляет собой пилокарпин или цевимелин; и где стероид представляет собой кортикостероид. В вариантах осуществления пациентом является человек. В вариантах осуществления пациент имеет трансэпителиальную разность потенциалов разомкнутой цепи в глазу, которая ниже, чем у контроля. В вариантах осуществления способы дополнительно включают измерение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами на поверхности глаза пациента и сравнение результата с контролем.

[0057] В вариантах осуществления способов повышения выработки слезной жидкости, описанных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество активного вещества; где терапевтически эффективное количество активного вещества составляет около 1 микрограмма или больше. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 1 микрограмма до около 100 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 5 микрограммов до около 100 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 5 микрограммов до около 75 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 5 микрограммов до около 50 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 5 микрограммов до около 35 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 5 микрограммов до около 20 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 5 микрограммов до около 15 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 8 микрограммов до около 12 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет около 10 микрограммов. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

[0058] В вариантах осуществления способов повышения выработки слезной жидкости, описанных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество активного вещества; где терапевтически эффективное количество составляет около 2 наномолей или больше. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 2 наномолей до около 100 наномолей. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 2 наномолей до около 75 наномолей. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 2 наномолей до около 50 наномолей. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 2 наномолей до около 25 наномолей. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 2 наномолей до около 15 наномолей. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 2 наномолей до около 10 наномолей. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 2 наномолей до около 5 наномолей. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет около 3 наномолей. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

[0059] Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения синдрома сухого глаза у пациента, нуждающегося в этом, путем местного введения в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество активного вещества для лечения синдрома сухого глаза; где активное вещество включает соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше. В вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы лечения симптома синдрома сухого глаза у пациента, нуждающегося в этом, путем местного введения в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество активного вещества для лечения симптома синдрома сухого глаза; где активное вещество включает соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(II) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(III) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(IV) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение C или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение D или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение E или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой жидкую фармацевтическую композицию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой раствор, суспензию или эмульсию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый эксципиент. В вариантах осуществления фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой стабилизатор, сорастворитель или их комбинацию. В вариантах осуществления способы включают местное введение фармацевтической композиции в конъюнктиву глаза. В вариантах осуществления способы включают местное введение фармацевтической композиции в конъюнктивальный мешок глаза. В вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят один раз в день. В вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят два раза в день. В вариантах осуществления композицию вводят в течение примерно 14 дней. В вариантах осуществления композицию вводят в течение примерно одного месяца. В вариантах осуществления способы дополнительно включают введение ингибитора эпителиальных натриевых каналов, антагониста связанного с функцией лимфоцитов антигена-1, противовоспалительного средства, холинергического агониста, стероида, антибиотика или комбинации двух или более из вышеуказанных. В вариантах осуществления ингибитор эпителиальных натриевых каналов представляет собой амилорид; где антагонист связанного с функцией лимфоцитов антигена-1 представляет собой лифитеграст; где противовоспалительное средство представляет собой циклоспорин; где холинергический агонист представляет собой пилокарпин или цевимелин; и где стероид представляет собой кортикостероид. В вариантах осуществления пациентом является человек. В вариантах осуществления пациент имеет трансэпителиальную разность потенциалов разомкнутой цепи в глазу, которая ниже, чем у контроля. В вариантах осуществления способы дополнительно включают измерение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами на поверхности глаза пациента и сравнение результата с контролем.

[0060] В вариантах осуществления способов лечения синдрома сухого глаза, описанных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество активного вещества; где терапевтически эффективное количество составляет около 1 микрограмма или больше. В вариантах осуществления способов лечения симптома синдрома сухого глаза, описанных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество активного вещества; где терапевтически эффективное количество составляет около 1 микрограмма или больше. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет около 5 микрограммов или больше. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 1 микрограмма до около 100 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 5 микрограммов до около 100 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 5 микрограммов до около 75 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 5 микрограммов до около 50 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 5 микрограммов до около 35 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 5 микрограммов до около 20 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 5 микрограммов до около 15 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 8 микрограммов до около 12 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет около 10 микрограммов. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

[0061] В вариантах осуществления способов лечения синдрома сухого глаза, описанных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество активного вещества; где терапевтически эффективное количество активного вещества составляет около 2 наномолей или больше. В вариантах осуществления способов лечения симптома синдрома сухого глаза, описанных в настоящей заявке, фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество активного вещества; где терапевтически эффективное количество активного вещества составляет около 2 наномолей или больше. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 2 наномолей до около 100 наномолей. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 2 наномолей до около 75 наномолей. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 2 наномолей до около 50 наномолей. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 2 наномолей до около 25 наномолей. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 2 наномолей до около 15 наномолей. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 2 наномолей до около 10 наномолей. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 2 наномолей до около 5 наномолей. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет около 3 наномолей. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

[0062] Настоящее изобретение обеспечивает способы повышения выработки слезной жидкости в глазу пациента, нуждающегося в этом, путем местного введения в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество активного вещества для повышения выработки слезной жидкости; где терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве около 500 нМ или больше в слезной жидкости глаза примерно через 1 час до примерно 12 часов после введения; и где активное вещество включает соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(II) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(III) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(IV) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение C или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение D или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение E или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой жидкую фармацевтическую композицию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой раствор, суспензию или эмульсию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой суспензию; и активное вещество является микронизированным. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый эксципиент. В вариантах осуществления фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой стабилизатор, сорастворитель или их комбинацию. В вариантах осуществления способы включают местное введение фармацевтической композиции в конъюнктиву глаза. В вариантах осуществления способы включают местное введение фармацевтической композиции в конъюнктивальный мешок глаза. В вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят один раз в день. В вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят два раза в день. В вариантах осуществления композицию вводят в течение примерно 14 дней. В вариантах осуществления композицию вводят в течение примерно одного месяца. В вариантах осуществления способы дополнительно включают введение ингибитора эпителиальных натриевых каналов, антагониста связанного с функцией лимфоцитов антигена-1, противовоспалительного средства, холинергического агониста, стероида, антибиотика или комбинации двух или более из вышеуказанных. В вариантах осуществления ингибитор эпителиальных натриевых каналов представляет собой амилорид; где антагонист связанного с функцией лимфоцитов антигена-1 представляет собой лифитеграст; где противовоспалительное средство представляет собой циклоспорин; где холинергический агонист представляет собой пилокарпин или цевимелин; и где стероид представляет собой кортикостероид. В вариантах осуществления пациентом является человек. В вариантах осуществления пациент имеет трансэпителиальную разность потенциалов разомкнутой цепи в глазу, которая ниже, чем у контроля. В вариантах осуществления способы дополнительно включают измерение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами на поверхности глаза пациента и сравнение результата с контролем.

[0063] В вариантах осуществления способов повышения выработки слезной жидкости в глазу пациента, описанных в настоящей заявке, терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве около 500 нМ или больше в слезной жидкости глаза примерно через 1 час до примерно 12 часов после введения. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве (i) около 500 нМ или больше в слезной жидкости глаза примерно через 30 минут до примерно 3 часов после введения, или (ii) около 10 нМ или больше в слезной жидкости глаза примерно через 4 часа до примерно 12 часов после введения, или (iii) обеспечивает и (i) и (ii). В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве (i) от около 500 нМ до около 5000 нМ примерно через 1 час до примерно 3 часов после введения, или (ii) от около 10 нМ до около 2000 нМ примерно через 4 часа до примерно 8 часов после введения, или (iii) обеспечивает и (i) и (ii). В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве (i) от около 500 нМ до около 2000 нМ примерно через 1 час до примерно 3 часов после введения, или (ii) от около 25 нМ до около 1000 нМ примерно через 4 часа до примерно 8 часов после введения, или (iii) обеспечивает и (i) и (ii). В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве (i) от около 500 нМ до около 1500 нМ примерно через 1 час до примерно 3 часов после введения, или (ii) от около 50 нМ до около 500 нМ примерно через 5 часов до примерно 7 часов после введения, или (iii) обеспечивает и (i) и (ii). В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве (i) от около 750 нМ до около 1250 нМ примерно через 1 час до примерно 3 часов после введения, или (ii) от около 50 нМ до около 200 нМ примерно через 5 часов до примерно 7 часов после введения, или (iii) обеспечивает и (i) и (ii). В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве (i) около 1000 нМ примерно через 2 часа после введения, или (ii) около 100 нМ примерно через 6 часов после введения, или (iii) обеспечивает и (i) и (ii). В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

[0064] Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения синдрома сухого глаза у пациента, нуждающегося в этом, путем местного введения в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество активного вещества для лечения синдрома сухого глаза; где терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве (i) около 500 нМ или больше в слезной жидкости глаза примерно через 30 минут до примерно 12 часов после введения; где активное вещество включает соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(II) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(III) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(IV) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение C или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение D или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение E или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой жидкую фармацевтическую композицию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой раствор, суспензию или эмульсию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой суспензию; и активное вещество является микронизированным. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый эксципиент. В вариантах осуществления фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой стабилизатор, сорастворитель или их комбинацию. В вариантах осуществления способы включают местное введение фармацевтической композиции в конъюнктиву глаза. В вариантах осуществления способы включают местное введение фармацевтической композиции в конъюнктивальный мешок глаза. В вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят один раз в день. В вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят два раза в день. В вариантах осуществления композицию вводят в течение примерно 14 дней. В вариантах осуществления композицию вводят в течение примерно одного месяца. В вариантах осуществления способы дополнительно включают введение ингибитора эпителиальных натриевых каналов, антагониста связанного с функцией лимфоцитов антигена-1, противовоспалительного средства, холинергического агониста, стероида, антибиотика или комбинации двух или более из вышеуказанных. В вариантах осуществления ингибитор эпителиальных натриевых каналов представляет собой амилорид; где антагонист связанного с функцией лимфоцитов антигена-1 представляет собой лифитеграст; где противовоспалительное средство представляет собой циклоспорин; где холинергический агонист представляет собой пилокарпин или цевимелин; и где стероид представляет собой кортикостероид. В вариантах осуществления пациентом является человек. В вариантах осуществления пациент имеет трансэпителиальную разность потенциалов разомкнутой цепи в глазу, которая ниже, чем у контроля. В вариантах осуществления способы дополнительно включают измерение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами на поверхности глаза пациента и сравнение результата с контролем.

[0065] В вариантах осуществления способов лечения синдрома сухого глаза у пациента, описанных в настоящей заявке, терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве около 500 нМ или больше в слезной жидкости глаза примерно через 1 час до примерно 12 часов после введения. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве (i) около 500 нМ или больше в слезной жидкости глаза примерно через 30 минут до примерно 3 часов после введения, или (ii) около 10 нМ или больше в слезной жидкости глаза примерно через 4 часа до примерно 12 часов после введения, или (iii) обеспечивает и (i) и (ii). В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве (i) от около 500 нМ до около 5000 нМ примерно через 1 час до примерно 3 часов после введения, или (ii) от около 10 нМ до около 2000 нМ примерно через 4 часа до примерно 8 часов после введения, или (iii) обеспечивает и (i) и (ii). В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве (i) от около 500 нМ до около 2000 нМ примерно через 1 час до примерно 3 часов после введения, или (ii) от около 25 нМ до около 1000 нМ примерно через 4 часа до примерно 8 часов после введения, или (iii) обеспечивает и (i) и (ii). В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве (i) от около 500 нМ до около 1500 нМ примерно через 1 час до примерно 3 часов после введения, или (ii) около 50 нМ до около 500 нМ примерно через 5 часов до примерно 7 часов после введения, или (iii) обеспечивает и (i) и (ii). В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве (i) от около 750 нМ до около 1250 нМ примерно через 1 час до примерно 3 часов после введения, или (ii) от около 50 нМ до около 200 нМ примерно через 5 часов до примерно 7 часов после введения, или (iii) обеспечивает и (i) и (ii). В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве от (i) около 1000 нМ примерно через 2 часа после введения, или (ii) около 100 нМ примерно через 6 часов после введения, или (iii) обеспечивает и (i) и (ii). В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

Фармацевтические композиции

[0066] Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции для местного введения, включающие терапевтически эффективное количество активного вещества и фармацевтически приемлемый носитель; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(II) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(III) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(IV) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение C или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение D или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение E или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой жидкую фармацевтическую композицию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой раствор, суспензию или эмульсию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой суспензию; и активное вещество является микронизированным. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый эксципиент. В вариантах осуществления фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой стабилизатор, сорастворитель или их комбинацию.

[0067] В вариантах осуществления фармацевтических композиций для местного введения, описанных в настоящей заявке, терапевтически эффективное количество активного вещества составляет около 1 микрограмма или больше. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет около 5 микрограммов или больше. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 1 микрограмма до около 100 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 5 микрограммов до около 100 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 5 микрограммов до около 75 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 5 микрограммов до около 50 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 5 микрограммов до около 35 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 5 микрограммов до около 20 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 5 микрограммов до около 15 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет от около 8 микрограммов до около 12 микрограммов. В вариантах осуществления терапевтически эффективное количество активного вещества составляет около 10 микрограммов. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

[0068] Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции для местного введения, включающие активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель; где композиция включает активное вещество при концентрации от около 1 наномоль до около 25 нМ на 0,5 мл; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(II) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(III) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(IV) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение C или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение D или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение E или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой жидкую фармацевтическую композицию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой раствор, суспензию или эмульсию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый эксципиент. В вариантах осуществления фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой стабилизатор, сорастворитель или их комбинацию.

[0069] В вариантах осуществления фармацевтические композиции для местного введения, описанные в настоящей заявке, включают активное вещество при концентрации от около 1 нмоль до около 50 нмоль на 0,5 мл. В вариантах осуществления композиции включают активное вещество при концентрации от около 1 нмоль до около 25 нмоль на 0,5 мл. В вариантах осуществления композиции включают активное вещество при концентрации от около 1 наномоль до около 20 нмоль на 0,5 мл. В вариантах осуществления композиции включают активное вещество при концентрации от около 1 наномоль до около 15 нмоль на 0,5 мл. В вариантах осуществления композиции включают активное вещество при концентрации от около 2 наномолей до около 10 нмоль на 0,5 мл. В вариантах осуществления композиции включают активное вещество при концентрации от около 2 наномолей до около 5 нмоль на 0,5 мл. В вариантах осуществления композиции включают активное вещество при концентрации от около 2 наномолей до около 4 нмоль на 0,5 мл. В вариантах осуществления композиции включают активное вещество при концентрации около 3 наномолей на 0,5 мл. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

[0070] Настоящее изобретение обеспечивает пипетки для введения капли фармацевтической композиции для местного применения в глаз пациента; где пипетка включает композицию для местного применения, которая включает активное вещество; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(II) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(III) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(IV) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение C или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение D или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение E или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой жидкую фармацевтическую композицию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой раствор, суспензию или эмульсию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый эксципиент. В вариантах осуществления фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой стабилизатор, сорастворитель или их комбинацию.

[0071] Любую пипетку, известную в данной области техники, можно использовать для местного введения соединений и композиций, описанных в настоящей заявке. В вариантах осуществления пипетка имеет объем, достаточный для того, чтобы вмещать от около 1 капли до около 50 капель фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке. В вариантах осуществления пипетка имеет объем, достаточный для того, чтобы вмещать от около 1 капли до около 25 капель фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке. В вариантах осуществления пипетка имеет объем, достаточный для того, чтобы вмещать от около 1 капли до около 20 капель фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке. В вариантах осуществления пипетка имеет объем, достаточный для того, чтобы вмещать от около 1 капли до около 15 капель фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке. В вариантах осуществления пипетка имеет объем, достаточный для того, чтобы вмещать от около 1 капли до около 10 капель фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке. В вариантах осуществления пипетка имеет объем, достаточный для того, чтобы вмещать 1-5 капель композиции. В вариантах осуществления пипетка имеет объем, достаточный для того, чтобы вмещать 1-4 капель композиции. В вариантах осуществления пипетка имеет объем, достаточный для того, чтобы вмещать 1-3 капель композиции. В вариантах осуществления пипетка имеет объем, достаточный для того, чтобы вмещать 1 или 2 капли композиции.

[0072] “Капля” будет представлять собой объем фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке, который может обеспечить терапевтически эффективное количество соединений, описанных в настоящей заявке, при введении при дозах (например, 5 микрограммов или больше; 2 наномолей или больше) и схеме введения (например, один или два раза в день), описанных в настоящей заявке. В вариантах осуществления капля имеет объем от около 10 мкл до около 100 мкл. В вариантах осуществления капля имеет объем от около 20 мкл до около 90 мкл. В вариантах осуществления капля имеет объем от около 30 мкл до около 80 мкл. В вариантах осуществления капля имеет объем от около 40 мкл до около 70 мкл. В вариантах осуществления капля имеет объем от около 50 мкл до около 85 мкл. В вариантах осуществления капля имеет объем от около 30 мкл до около 65 мкл. В вариантах осуществления капля имеет объем от около 40 мкл до около 60 мкл. В вариантах осуществления капля имеет объем от около 55 мкл до около 65 мкл.

[0073] Настоящее изобретение обеспечивает наборы, включающие пипетки, описанные в настоящей заявке. Набор может содержать любое количество пипеток, которые удобны для использования пациентом для введения композиций, описанных в настоящей заявке. Как правило, набор должен содержать количество пипеток, которое соответствует частоте введения для данной схемы введения. В вариантах осуществления набор будет содержать одну пипетку, которую можно повторно использовать на протяжении всей схемы лечения. В вариантах осуществления набор будет содержать семь пипеток, достаточных для обеспечения одноразового использования пипеток в течение недели лечения. В вариантах осуществления набор будет содержать четырнадцать пипеток. В вариантах осуществления набор будет содержать двадцать восемь пипеток. В вариантах осуществления набор будет содержать пятьдесят шесть пипеток.

[0074] Настоящее изобретение обеспечивает наборы, включающие пипетку, контейнер, который включает фармацевтические композиции для местного введения, которые включают активное вещество, и инструкции по применению; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(II) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(III) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(IV) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение C или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение D или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение E или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой жидкую фармацевтическую композицию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой раствор, суспензию или эмульсию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой суспензию; и активное вещество является микронизированным. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый эксципиент. В вариантах осуществления фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой стабилизатор, сорастворитель или их комбинацию.

[0075] Набор может содержать любое количество пипеток и любое количество контейнеров, содержащих фармацевтические композиции, которые удобны для использования пациентом для введения композиций, описанных в настоящей заявке. Как правило, набор должен содержать количество пипеток и контейнеров, соответствующее частоте введения для определенной схемы введения. В вариантах осуществления набор будет включать одну пипетку и один контейнер; где контейнер включает одну дозу композиции. В вариантах осуществления набор будет включать две пипетки и один контейнер; где контейнер включает две дозы композиции. В вариантах осуществления набор будет включать две пипетки и два контейнера; где каждый контейнер включает одну дозу композиции. В вариантах осуществления набор будет включать семь пипеток и семь контейнеров; где каждый контейнер включает одну дозу композиции. В вариантах осуществления набор будет включать четырнадцать пипеток и семь контейнеров; где каждый контейнер включает две дозы композиции. В вариантах осуществления набор будет включать четырнадцать пипеток и четырнадцать контейнеров; где каждый контейнер включает одну дозу композиции.

[0076] В аспектах настоящее изобретение обеспечивает способы идентификации пациента для лечения модулятором мембранного транспорта на глазной поверхности. В вариантах осуществления способы включают следующие стадии: (i) измерение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами на поверхности глаза пациента; (ii) сравнение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи, в ответ на контакт с различными растворами с контролем; и (iii) определение, что пациента следует лечить модулятором мембранного транспорта на глазной поверхности, если изменение трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи меньше, чем у контроля.

[0077] В аспектах настоящее изобретение обеспечивает способы идентификации и лечения пациента модулятором мембранного транспорта на глазной поверхности. В вариантах осуществления способы включают следующие стадии: (i) измерение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами на поверхности глаза пациента; (ii) сравнение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи, в ответ на контакт с различными растворами, с контролем; (iii) определение, что пациента следует лечить модулятором мембранного транспорта на глазной поверхности, если изменение трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи меньше, чем у контроля; и (iv) лечение пациента терапевтически эффективным количеством модулятора мембранного транспорта на глазной поверхности.

[0078] Примеры стадий для измерения изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи на поверхности глаза пациента описаны в примерах, представленных в настоящей заявке. В вариантах осуществления способ включает перфузию поверхности глаза серией различных растворов при непрерывном измерении разности потенциалов с использованием высокоимпедансного вольтметра. Растворы, содержащие соединения, которые приводят к деполяризации или гиперполяризации, могут быть идентифицированы как модуляторы транспорта на поверхности глазной оболочки. Более низкая базовая величина измерения по сравнению с контролем может указывать на большую способность соединения модулировать мембранный транспорт на поверхности глаза, на основании чего идентифицируют соединения, которые будут более эффективными для повышения продукции слезной жидкости и лечения заболеваний сухого глаза. В вариантах осуществления модуляторы мембранного транспорта на поверхности глаза активируют или увеличивают мембранный транспорт на поверхности глаза. В вариантах осуществления модулятор мембранного транспорта на поверхности глаза представляет собой агонист CFTR, такой как соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке.

[0079] В вариантах осуществления мембранный транспорт на поверхности глаза представляет собой транспортер ионов. В вариантах осуществления транспортер ионов представляет собой хлоридный транспортер, транспортер калия или бикарбонатный транспортер. В вариантах осуществления мембранный транспорт на поверхности глаза представляет собой биомолекулярный транспортер. В вариантах осуществления биомолекулярный транспортер представляет собой транспортер глюкозы или транспортер мочевины. В вариантах осуществления способы дополнительно включают лечение пациента терапевтически эффективным количеством модулятора мембранного транспорта на глазной поверхности. В вариантах осуществления модулятор мембранного транспорта на глазной поверхности представляет собой CFTR агонист, активатор кальций-активируемых хлоридных каналов или ингибитор эпителиальных натриевых каналов (ENaC). В вариантах осуществления поверхность глаза представляет собой роговицу. В вариантах осуществления поверхность глаза представляет собой конъюнктиву.

[0080] В вариантах осуществления модулятор мембранного транспорта на глазной поверхности представляет собой фармацевтическую композицию, включающую активное вещество; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(II) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(III) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(IV) или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение C или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение D или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение E или его фармацевтически приемлемую соль. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой жидкую фармацевтическую композицию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой раствор, суспензию или эмульсию. В вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый эксципиент. В вариантах осуществления фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой стабилизатор, сорастворитель или их комбинацию.

[0081] Настоящее изобретение обеспечивает способы идентификации пациента для лечения модулятором внутриклеточной передачи сигналов. В вариантах осуществления способы включают следующие стадии: (i) измерение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами на поверхности глаза пациента; (ii) сравнение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами с контролем; и (iii) определение, что пациента следует лечить модулятором внутриклеточной передачи сигналов, если изменение трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи меньше, чем у контроля. В вариантах осуществления модулятор внутриклеточной передачи сигналов представляет собой cAMP, cGMP, или кальциевую сигнализацию. В вариантах осуществления модулятор непосредственно модулирует внутриклеточную передачу сигналов. В вариантах осуществления модулятор опосредованно модулирует внутриклеточную передачу сигналов. В вариантах осуществления поверхность глаза представляет собой роговицу или конъюнктиву.

Соединения

[0082] В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль:

(I).

[0083] В соединении формулы(I) R¹ представляет собой (i) водород, (ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного (например, группой-заместителем) или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного (например, группой-заместителем) или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; или (iii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного (например, группой-заместителем) или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного (например, группой-заместителем) или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила. В вариантах осуществления R¹ представляет собой водород. В вариантах осуществления R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного (например, группой-заместителем) или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного (например, группой-заместителем) или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила. В вариантах осуществления R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного (например, группой-заместителем) или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила. В вариантах осуществления R¹ представляет собой (i) водород, (ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; или (iii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила. В вариантах осуществления R¹ представляет собой (i) водород, или (ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила. В вариантах осуществления заместители для замещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила представлены в определении “заместителей” (например, группы-заместителя). В вариантах осуществления заместители для замещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкил представлены в определении “ограниченного по размеру заместителя” (например, ограниченной по размеру группы-заместителя). В вариантах осуществления заместители для замещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила представлены в определении “низшего заместителя” (например, группы низшего заместителя). В вариантах осуществления заместители для замещенного C₈-C₁₀ гетероарила представлены в определении “заместителей” (например, группы-заместителя). В вариантах осуществления заместители для замещенного C₈-C₁₀ гетероарила представлены в определении “ограниченного по размеру заместителя” (например, ограниченной по размеру группы-заместителя). В вариантах осуществления заместители для замещенного C₈-C₁₀ гетероарила представлены в определении “низшего заместителя” (например, группы низшего заместителя).

[0084] В соединении формулы(I) R² представляет собой C₂-C₄ галогеналкил.

[0085] В соединении формулы(I) R³ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил.

[0086] В соединении формулы(I) R⁴ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил.

[0087] В соединении формулы(I) R⁶ представляет собой (i) водород, или (ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного (например, группой-заместителем) или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила или замещенного (например, группой-заместителем) или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила. В вариантах осуществления R⁶ представляет собой водород. В вариантах осуществления R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного (например, группой-заместителем) или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного (например, группой-заместителем) или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила.

[0088] В соединении формулы(I) R⁹ представляет собой (i) водород, или (ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного (например, группой-заместителем) или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила или замещенного (например, группой-заместителем) или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила. В вариантах осуществления R⁹ представляет собой водород. В вариантах осуществления R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного (например, группой-заместителем) или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного (например, группой-заместителем) или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила.

[0089] В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(II) или его фармацевтически приемлемую соль:

(II).

[0090] В соединениях формулы(II) R¹ и R⁶ или R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ или R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-. В вариантах осуществления R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, где X₁ и X₂ каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-. В вариантах осуществления R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-. В вариантах осуществления X1 и X2 не могут оба представлять собой кислород, азот или серу. В вариантах осуществления X1 представляет собой -N=, и X2 представляет собой -S-. В вариантах осуществления X1 представляет собой -S-, и X2 представляет собой -N=. В вариантах осуществления X₁ представляет собой -N=, и X₂ представляет собой -O-. В вариантах осуществления X1 представляет собой -O-, и X2 представляет собой -S-.

[0091] В соединениях формулы(II) R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H. В вариантах осуществления R² представляет собой -CH(CF₃)₂. В вариантах осуществления R² представляет собой -CH₂CF₂CF₂H.

[0092] В соединениях формулы(II) R³ представляет собой водород, метил или этил. В вариантах осуществления R³ представляет собой водород. В вариантах осуществления R³ представляет собой метил. В вариантах осуществления R³ представляет собой этил.

[0093] В соединениях формулы(II) R⁴ представляет собой водород, метил или этил. В вариантах осуществления R⁴ представляет собой водород. В вариантах осуществления R⁴ представляет собой метил. В вариантах осуществления R⁴ представляет собой этил.

[0094] В соединениях формулы(II) R⁶ представляет собой (i) водород, или (ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-. В вариантах осуществления R⁶ представляет собой водород. В вариантах осуществления R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-.

[0095] В соединениях формулы(II) R⁹ представляет собой (i) водород, или (ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-. В вариантах осуществления R⁹ представляет собой водород. В вариантах осуществления R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-.

[0096] В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(III) или его фармацевтически приемлемую соль:

(III).

[0097] В соединениях формулы(III) R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H. В вариантах осуществления R² представляет собой -CH(CF₃)₂. В вариантах осуществления R² представляет собой -CH₂CF₂CF₂H.

[0098] В соединениях формулы(III) R³ представляет собой водород, метил или этил. В вариантах осуществления R³ представляет собой водород. В вариантах осуществления R³ представляет собой метил. В вариантах осуществления R³ представляет собой этил.

[0099] В соединениях формулы(III) R⁴ представляет собой водород, метил или этил. В вариантах осуществления R⁴ представляет собой водород. В вариантах осуществления R⁴ представляет собой метил. В вариантах осуществления R⁴ представляет собой этил.

[0100] В вариантах осуществления активное вещество представляет собой соединение формулы(IV) или его фармацевтически приемлемую соль:

(IV).

[0101] В соединениях формулы(IV) R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H. В вариантах осуществления R² представляет собой -CH(CF₃)₂. В вариантах осуществления R² представляет собой -CH₂CF₂CF₂H.

[0102] В соединениях формулы(IV) R⁴ представляет собой водород, метил или этил. В вариантах осуществления R⁴ представляет собой водород. В вариантах осуществления R⁴ представляет собой метил. В вариантах осуществления R⁴ представляет собой этил.

[0103] В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль:

A.

[0104] Соединение A также известно как CFTR_act-K267 и как N-метил-N’-фенил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-1,3,5-триазин-2,4-диамин.

[0105] В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль:

B.

[0106] В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение C или его фармацевтически приемлемую соль:

C.

[0107] Соединение C также известно как CFTR_act-K089.

[0108] В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение D или его фармацевтически приемлемую соль:

D.

[0109] В вариантах осуществления активное вещество представляет собой Соединение E или его фармацевтически приемлемую соль:

E.

[0110] Соединения, описанные в настоящей заявке, можно получить способами, известными специалистам в области органического синтеза. Примеры таких способов для получения соединений, описанных в настоящей заявке, описаны в заявке WO 2017/112951, раскрытие которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.

[0111] Термин “фармацевтически приемлемая соль” предполагает включение солей активных веществ, которые получены с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, присутствующих в активных веществах, описанных в настоящей заявке. Когда активные вещества содержат относительно кислотные функциональные группы, можно получить основно-аддитивные соли путем контактирования нейтральной формы таких активных веществ с достаточным количеством желаемого основания, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органического амино или магния и т.п. Когда активные вещества содержат относительно щелочные функциональные группы, можно получить кислотно-аддитивные соли путем контактирования нейтральной формы таких активных веществ с достаточным количеством желаемого кислоты, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, образованные из неорганических кислот, например хлористоводородной, бромистоводородной, азотной, угольной, моногидрокарбоновой, фосфорной, моногидрофосфорной, дигидрофосфорной, серной, моносероводородной, иодистоводородной или фосфористой кислот и т.п., а также соли, образованные из относительно нетоксичных органических кислот, например уксусной, пропионовой, изомасляной, малеиновой, малоновой, бензойной, янтарной, субериновой, фумаровой, молочной, миндальной, фталевой, бензолсульфоновой, п-толилсульфоновой, лимонной, винной, щавелевой, метансульфоновой и т.п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислота, и т.п. (см., например Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).

[0112] Нейтральные формы активных веществ восстанавливают путем контактирования соли с основанием или кислотой и выделением исходного активного вещества обычным способом. Исходная форма активного вещества отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях и т.п.

[0113] Используемые в настоящей заявке аббревиатуры имеют значение, обычно используемое в области химии и биологии. Химические структуры и формулы, представленные в настоящей заявке, построены в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в области химии.

[0114] Когда группы заместителей указаны их обычными химическими формулами, написанными слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые могут возникнуть в результате написания структуры справа налево, например, -CH₂O- эквивалентен -OCH₂-, а -N= эквивалентен =N-.

[0115] “Алкил”, как таковой или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, линейную (т.е. неразветвленную) или разветвленную углеродную цепь (или углерод), или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной и может включать моно-, ди- и мультивалентные радикалы, имеющие указанное количество атомов углерода (т.е. C₁-C₁₀ означает от одного до десяти атомов углерода). Алкил представляет собой нециклизованную цепь. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, но не ограничиваются этим, группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, (циклогексил)метил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и т.п. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой группу, содержащую одну или несколько двойных связей или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры. Алкокси представляет собой алкил, присоединенный к остальной части молекулы через кислородный линкер (-O-).

[0116] В вариантах осуществления “алкил” относится к, и включает, линейным или разветвленным одновалентным углеводородным структурам и к их комбинации, которые могут быть полностью насыщенными, моно- или полиненасыщенными, которые имеют указанное количество атомов углерода (т.е. C₁-C₁₀ означает от одного до десяти атомов углерода). Конкретные алкильные группы представляют собой группы, содержащие 1-20 атомов углерода (“C₁-C₂₀ алкил”). Более конкретные алкильные группы представляют собой группы, содержащие 1-8 атомов углерода (“C₁-C₈ алкил”), 3-8 атомов углерода (“C₃-C₈ алкил”), 1-6 атомов углерода (“C₁-C₆ алкил”), 1-5 атомов углерода (“C₁-C₅ алкил”) или 1-4 атома углерода (“C₁-C₄ алкил”), или 1-3 атома углерода (“C₁-C₃ алкил”), или 1-2 атома углерода (“C₁-C₂ алкил”). Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, но не ограничиваются этим, группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и т.п. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой группу, содержащую одну или несколько двойных связей или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры. Примеры насыщенного C₁-C₄ алкила включают метил (CH₃), этил (C₂H₅), пропил (C₃H₇) и бутил (C₄H₉). Примеры насыщенного C₁-C₆ алкила включают метил (CH₃), этил (C₂H₅), пропил (C₃H₇), бутил (C₄H₉), пентил (C₅H₁₁) и гексил (C₆H₁₃). Алкильная группа может быть замещена (т.е. один или несколько атомов водорода замещены одновалентными или двухвалентными радикалами) одним или несколькиими заместителями, такими как радикалы, описанные в настоящей заявке, например, фтор, хлор, бром, иод, гидроксил, алкокси, тио, амино, ациламино, алкоксикарбониламидо, карбоксил, ацил, алкоксикарбонил, сульфонил, циклоалкил, арил, гетероциклил и гетероарил, и другими функциональными группами, известными в данной области. “Перфторалкил” относится к алкильной группе, где каждый атом водорода замещен атомом фтора. Примеры насыщенного C₁-C₆ перфторалкила включают трифторметил (CF₃), пентафторэтил (C₂F₅), гептафторпропил (C₃F₇), нонафторбутил (C₄F₉), ундекафторпентил (C₅F₁₁) и тридекафторгексил (C₆F₁₃).

[0117] “Алкилен”, как таковой или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, образованный из алкила, примером которого является, но не ограничиваясь этим, -CH₂CH₂CH₂CH₂-. Типично, алкильная (или алкиленовая) группа будет содержать 1-24 атомов углерода, при этом группы, содержащие 10 или меньше атомов углерода, являются предпочтительными. “Низший алкил” или “низший алкилен” представляет собой алкильную или алкиленовую группу с более короткой цепью, обычно содержащую восеь или меньше атомов углерода. Термин “алкенилен”, как таковой или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, образованный из алкена.

[0118] “Гетероалкил,” как таковой или в комбинации с другим термином, означает, если не указано иное, стабильную линейную или разветвленную цепь, или их комбинации, включающую по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом (например, выбранный из группы, состоящей из O, N, P, Si и S), и где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и гетероатом азота необязательно может быть кватернизированным. Гетероатом(гетероатомы) (например, O, N, P, S, B, As и Si) может находиться в любом внутреннем положении гетероалкильной группы или в положении, в котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Гетероалкил представляет собой нециклизованную цепь. Примеры включают, но не ограничиваются этим: -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃, -O-CH₃, -O-CH₂-CH₃ и -CN. Вплоть до двух или трех гетероатомов могут быть последовательными, например, -CH₂-NH-OCH₃ и -CH₂-O-Si(CH₃)₃.

[0119] “Гетероалкилен”, как таковой или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, образованный из гетероалкила, примером которого является, но не ограничиваясь этим, -CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- и -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-. Что касается гетероалкиленовых групп, гетероатомы также могут присутствовать на любом или на обоих концах цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.). Более того, что касается алкиленовых и гетероалкиленовых связывающих групп, направление, в котором записывается формула связывающей группы, не предполагает никакой ориентации связывающей группы. Например, формула -C(O)₂R'- представляет собой как -C(O)₂R'-, так и -R'C(O)₂-. Как описано выше, гетероалкильные группы, используемые в настоящей заявке, включают такие группы, которые присоединены к остальной части молекулы через гетероатом, такие как -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R'', -OR', -SR' и/или -SO₂R'. Когда “гетероалкил” указан с следующим за этим перечислением конкретных гетероалкильных групп, таких как -NR'R'' или и т.п., должно быть понятно, что термины гетероалкил и -NR'R'' не являются дублирующими или взаимоисключающими. Наоборот, конкретные гетероалкильные группы указаны для большей ясности. Таким образом, термин “гетероалкил” не следует интерпретировать как исключающий конкретные гетероалкильные группы, такие как -NR'R'' или и т.п.

[0120] “Циклоалкил” и “гетероциклоалкил”, как таковые или в комбинации с другими терминами, означают, если не указано иное, циклические варианты “алкила” и “гетероалкила”, соответственно. Циклоалкил и гетероалкил не являются ароматическими. Кроме того, что касается гетероциклоалкила, гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединен к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п. Примеры гетероциклоалкила включают, но не ограничиваются этим, 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и т.п. “Циклоалкилен” и “гетероциклоалкилен”, отдельно или как часть другого заместителя, означают двухвалентный радикал, образованный из циклоалкила и гетероциклоалкила, соответственно.

[0121] “Гало” или “галоген,” как таковые или как часть другого заместителя, означают, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, термины, такие как “галогеналкил”, предполагают включение моногалогеналкила и полигалогеналкила. Например, термин “галоген(C₁-C₄)алкил” включает, но не ограничивается этим, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.

[0122] “Ацил” означает, если не указано иное, -C(O)R, где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0123] “Арил” означает, если не указано иное, полиненасыщенный ароматический углеводородный заместитель, который может представлять собой одно кольцо или несколько колец (предпочтительно 1-3 кольца), которые конденсированы друг с другом (т.е. конденсированный циклический арил) или связаны ковалентно. Конденсированный циклический арил относится к нескольким кольцам, конденсированным друг с другом, где по меньшей мере одно из конденсированных колец представляет собой арильное кольцо. Термин “гетероарил” относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат по меньшей мере один гетероатом, такой как N, O или S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(атомы) азота необязательно кватернизирован. Таким образом, термин “гетероарил” включает конденсированные циклические гетероарильные группы (т.е. несколько колец, конденсированных друг с другом, где по меньшей мере одно из конденсированных колец представляет собой гетероароматическое кольцо). 5,6-конденсированный циклический гетероарилен относится к двум кольцам, конденсированным друг с другом, где одно кольцо содержит 5 членов, а другое кольцо содержит 6 членов, и где по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо. Подобным образом, 6,6-конденсированный циклический гетероарилен относится к двум кольцам, конденсированным друг с другом, где одно кольцо содержит 6 членов, а другое кольцо содержит 6 членов, и где по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо. И 6,5-конденсированный циклический гетероарилен относится к двум кольцам, конденсированным друг с другом, где одно кольцо содержит 6 членов, а другое кольцо содержит 5 членов, и где по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через углерод или гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, нафтил, пирролил, пиразолил, пиридазинил, триазинил, пиримидинил, имидазолил, пиразинил, пуринил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пиридил, пиримидил, бензотиазолил, бензоксазоил бензимидазолил, бензофуран, изобензофуранил, индолил, изоиндолил, бензотиофенил, изохинолил, хиноксалинил, хинолил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители для каждой из указанных выше арильной и гетероарильной кольцевых систем выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных ниже. “Арилен” и “гетероарилен,” отдельно или как часть другого заместителя, означают двухвалентный радикал, образованный из арила и гетероарила, соответственно. Заместитель гетероарильной группы может быть -O- связанным с кольцевым азотным гетероатомом.

[0124] “Конденсированный циклический арил-гетероциклоалкил” представляет собой арил, конденсированный с гетероциклоалкилом. “Конденсированный циклический гетероарил-гетероциклоалкил” представляет собой гетероарил, конденсированный с гетероциклоалкилом. “Конденсированный циклический гетероциклоалкил-циклоалкил” представляет собой гетероциклоалкил, конденсированный с циклоалкилом. “Конденсированный циклический гетероциклоалкил-гетероциклоалкил” представляет собой гетероциклоалкил, конденсированный с другим гетероциклоалкилом. Конденсированный кольцевой арил-гетероциклоалкил, конденсированный кольцевой гетероарил-гетероциклоалкил, конденсированный кольцевой гетероциклоалкил-циклоалкил или конденсированный кольцевой гетероциклоалкил-гетероциклоалкил, каждый независимо, может быть незамещенным или может быть замещен одним или несколькими из заместителей, описанных в настоящей заявке. Конденсированный кольцевой арил-гетероциклоалкил, конденсированный кольцевой гетероарил-гетероциклоалкил, конденсированный кольцевой гетероциклоалкил-циклоалкил, или конденсированный кольцевой гетероциклоалкил-гетероциклоалкил, каждый независимо, может быть назван в соответствии с размером каждого из конденсированных колец. Таким образом, например, 6,5 арил-гетероциклоалкильное конденсированное кольцо описывает 6-членную арильную группу, конденсированную с 5-членным гетероциклоалкилом. Спироциклические кольца представляют собой два или более колец, где смежные кольца связаны через один атом. Индивидуальные кольца в спироциклических кольцах могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Индивидуальные кольца в спироциклических кольцах могут быть замещенными или незамещенными и могут иметь заместители, отличные от заместителей других индивидуальных колец в спироциклической кольцевой системе. Возможные заместители для индивидуальных колец в спироциклических кольцах представляют собой возможные заместители для того же кольца, когда оно не является частью спироциклических колец (например, заместители для циклоалкильных или гетероциклоалкильных колец). Спироциклические кольца могут представлять собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилен, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклоалкилен, и индивидуальные кольца в спироциклической кольцевой группе могут быть любыми из перечисленных непосредственно выше, в том числе когда все кольца являются кольцами одного типа (например, все кольца являются замещенным гетероциклоалкиленом, где каждое кольцо может быть одинаковым или они могут быть разными замещенными гетероциклоалкиленами). Когда речь идет о спироциклической кольцевой системе, гетероциклические спироциклические кольца означают спироциклические кольца, в которых по меньшей мере одно кольцо является гетероциклическим кольцом, и где каждое кольцо может быть отличным от других. Когда речь идет о спироциклической кольцевой системе, замещенные спироциклические кольца означают, что по меньшей мере одно кольцо является замещенным, и каждый заместитель может необязательно быть отличным от других.

[0125] Термин “оксо” в контексте настоящей заявки означает кислород, который связан двойной связью с атомом углерода.

[0126] Каждый из описанных выше терминов (например, “алкил”, “гетероалкил”, “арил” и “гетероарил”) включает как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала представлены ниже.

[0127] Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (включая группы, часто указываемые как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил) могут представлять собой одну или несколько из различных групп, выбранных из, но не ограничиваясь этим, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -галоген, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NRSO₂R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C=(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO₂, -NR'SO₂R'', -NR'C=(O)R'', -NR'C(O)-OR'', -NR'OR'', в количестве от нуля до (2m'+1), где m' представляет собой общее количество атомов углерода в таком радикале. Предпочтительно R, R', R'', R''' и R'''' каждый независимо относится к водороду, замещенным или незамещенным гетероалкильным, замещенным или незамещенным циклоалкильным, замещенным или незамещенным гетероциклоалкильным, замещенным или незамещенным арильным (например, арил, замещенный 1-3 галогенами), замещенным или незамещенным гетероарильным, замещенным или незамещенным алкильным, алкокси или тиоалкокси группам, или арилалкильным группам. Когда активное вещество включает больше чем одну R группу, например, каждая из R групп независимо выбрана так же, как каждая R', R'', R''' и R'''' группа, когда присутствует больше чем одна из этих групп. Когда R' и R'' связаны с одним и тем же атомом азота, они могут быть объединены с этим атомом азота с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR'R'' включает, но не ограничивается этим, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из представленного выше обсуждения заместителей, специалисту в данной области должно быть понятно, что термин “алкил” предполагает включение групп, включающих атомы углерода, связанные с группами, отличными от водородных групп, таких галогеналкил (например, -CF₃ и -CH₂CF₃) и ацил (например, -C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃, и и т.п.).

[0128] Подобно заместителям, описанным для алкильного радикала, заместители для арильных и гетероарильных групп варьируются и выбраны, например, из: -OR', -NR'R'', -SR', -галогена, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NRSO₂R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C=(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO₂, -R', -N₃, -CH(Ph)₂, фтор(C₁-C₄)алкокси и фтор(C₁-C₄)алкила, -NR'SO₂R'', -NR'C=(O)R'', -NR'C(O)-OR'', -NR'OR'', в количестве от нуля до общего количества свободных валентностей на ароматической кольцевой системе; и где R', R'', R''' и R'''' предпочтительно независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Когда активное вещество включает больше чем одну R группу, например, каждая из R групп независимо выбрана так же, как каждая R', R'', R''' и R'''' группа, когда присутствует более чем одна из этих групп.

[0129] Заместители для колец (например циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкилена, гетероциклоалкилена, арилена или гетероарилена) могут быть показаны как заместители на кольце, а не на конкретном атоме кольца (обычно называется плавающим заместителем). В таком случае заместитель может быть присоединен к любому из кольцевых атомов (соблюдая правила химической валентности), а в случае конденсированных колец или спироциклических колец заместитель, показаный как связанный с одним членом из конденсированных колец или спироциклических колец (плавающий заместитель на одном кольце), может представлять собой заместитель на любом из конденсированных колец или спироциклических колец (плавающий заместитель на нескольких кольцах). Когда заместитель присоединен к кольцу, а не к конкретному атому (плавающий заместитель) и нижний индекс для заместителя представляет собой целое число больше единицы, несколько заместителей могут присутствовать на одном и том же атоме, одном и том же кольце, разных атомах, разных конденсированных кольцах, разных спироциклических кольцах, и каждый заместитель необязательно может быть отличным от других. Когда точка присоединения кольца к остальной части молекулы не ограничена одним атомом (плавающий заместитель), точка присоединения может представлять собой любой атом кольца, а в случае конденсированного кольца или спироциклического кольца может представлять собой любой атом любого из конденсированных колец или спироциклических колец, с соблюдением при этом правил химической валентности. Когда кольцо, конденсированные кольца или спироциклические кольца содержат один или несколько кольцевых гетероатомов, и такое кольцо, конденсированные кольца или спироциклические кольца показаны с еще одним плавающим заместителем (включая, но не ограничиваясь этим, точки присоединения к остальной части молекулы), плавающие заместители могут быть связаны с гетероатомами. Когда кольцевые гетероатомы показаны как связанные с одним или несколькими атомами водорода (например, кольцевой азот с двумя связями с кольцевыми атомами и третей связью с водородом) в структуре или формуле с плавающим заместителем, когда гетероатом связан с плавающим заместителем, заместитель, как должно быть понятно, замещает водород с союблюдением при этом правил химической валентности.

[0130] Два или более заместителей могут быть необязательно объединены с образованием арильной, гетероарильной, циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы. Такие так называемые образующие кольцо заместители обычно, хотя и не обязательно, присоединены к циклической базовой структуре. В одном варианте осуществления образующие кольцо заместители присоединены к смежным членам базовой структуры. Например, два образующих кольцо заместителя, присоединенные к смежным членам циклической базовой структуры, образуют конденсированную кольцевую структуру. В другом варианте осуществления образующие кольцо заместители присоединены к одному члену базовой структуры. Например, два образующих кольцо заместителя, присоединенные к одному члену циклической базовой структуры, образуют спироциклическую структуру. В еще одном варианте осуществления образующие кольцо заместители присоединены к несмежным членам базовой структуры.

[0131] Два из заместителей на смежных атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут образовывать кольцо формулы -T-C(O)-(CRR')_q-U-, где T и U независимо представляют собой -NR-, -O-, -CRR'- или простую связь, и q представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3. Альтернативно, два из заместителей на смежных атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -A-(CH₂)_r-B-, где A и B независимо представляют собой -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O) -, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- или простую связь, и r представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4. Одна из простых связей образованного таким образом нового кольца необязательно может быть замещена двойной связью. Альтернативно, два из заместителей на смежных атомах арильного или гетероарильного кольца необязательно могут быть замещены заместителем формулы -(CRR')_s-X'- (C''R''R''')_d-, где s и d независимо представляют собой целые числа, имеющие значение от 0 до 3, и X' представляет собой -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- или -S(O)₂NR'-. Заместители R, R', R'', и R''' предпочтительно независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.

[0132] В контексте настоящей заявки термины “гетероатом” или “кольцевой гетероатом” предполагают включение кислорода (O), азота (N), серы (S), фосфора (P), бора (B), мышьяка (As) и кремния (Si).

[0133] Термин “заместитель” или “группа-заместитель” или термин “замещенный” (например, “замещенный” алкил, “замещенный” гетероциклоалкил, “замещенный” гетероарил) в контексте настоящей заявки означает группу, выбранную из следующих: (A) оксо, галоген, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, незамещенный алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный циклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил, и (B) алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из: (i) оксо, галогена, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила и (ii) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из: (a) оксо, галогена, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила и (b) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из: оксо, галогена, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила и незамещенного гетероарила.

[0134] “Ограниченный по размеру заместитель” или “ограниченная по размеру группа-заместитель” в контексте настоящей заявки означает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для “группы-заместителя”, где каждый замещенный или незамещенный алкил представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₂₀ алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-20-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный C₃-C₈ циклоалкил, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 3-8-членный гетероциклоалкил, каждый замещенный или незамещенный арил представляет собой замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арил, и каждый замещенный или незамещенный гетероарил представляет собой замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил.

[0135] “Низший заместитель” или “группа низшего заместителя” в контексте настоящей заявки означает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для “группы-заместителя”, где каждый замещенный или незамещенный алкил представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-8-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный C₃-C₇ циклоалкил, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероциклоалкил, каждый замещенный или незамещенный арил представляет собой замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арил, и каждый замещенный или незамещенный гетероарил представляет собой замещенный или незамещенный 5-9-членный гетероарил.

[0136] В некоторых вариантах осуществления каждый замещенная группа, описанная в активных веществах, замещена по меньшей мере одной группой заместителя. Более конкретно, в некоторых вариантах осуществления каждый замещенный алкил, замещенный гетероалкил, замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероарил, замещенный алкилен, замещенный гетероалкилен, замещенный циклоалкилен, замещенный гетероциклоалкилен, замещенный арилен и/или замещенный гетероарилен, описанные выше в активных веществах, замещены по меньшей мере одной группой заместителя. В других вариантах осуществления по меньшей мере одна или все из этих групп замещены по меньшей мере одной ограниченной по размеру группой-заместителем. В других вариантах осуществления по меньшей мере одна или все из этих групп замещены по меньшей мере одной группой низшего заместителя.

[0137] В вариантах осуществления замещенная группа (например, замещенный алкил, замещенный гетероалкил, замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероарил, замещенный алкилен, замещенный гетероалкилен, замещенный циклоалкилен, замещенный гетероциклоалкилен, замещенный арилен и/или замещенный гетероарилен) замещена по меньшей мере одной группой-заместителем, при этом, если замещенная группа замещена несколькими группами-заместителями, каждая группа-заместитель необязательно может быть разной. В вариантах осуществления, если замещенная группа замещена несколькими группами-заместителями, каждая группа-заместитель является отличной от других.

[0138] В вариантах осуществления замещенная группа (например, замещенный алкил, замещенный гетероалкил, замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероарил, замещенный алкилен, замещенный гетероалкилен, замещенный циклоалкилен, замещенный гетероциклоалкилен, замещенный арилен, и/или замещенный гетероарилен) замещена по меньшей мере одной ограниченной по размеру группой-заместителем, при этом, если замещенная группа замещена несколькими ограниченными по размеру группами-заместителями, каждая ограниченная по размеру группа-заместитель необязательно может быть отличной от других. В вариантах осуществления, если замещенная группа замещена несколькими ограниченными по размеру группами-заместителями, каждая ограниченная по размеру группа-заместитель является отличной от других.

[0139] В вариантах осуществления замещенная группа (например, замещенный алкил, замещенный гетероалкил, замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероарил, замещенный алкилен, замещенный гетероалкилен, замещенный циклоалкилен, замещенный гетероциклоалкилен, замещенный арилен, и/или замещенный гетероарилен) замещена по меньшей мере одной группой низшего заместителя, при этом, если замещенная группа замещена несколькими группами низших заместителей, каждая группа низшего заместителя необязательно может быть отличной от других. В вариантах осуществления, если замещенная группа замещена несколькими группами низших заместителей, каждая группа низшего заместителя является отличной от других.

[0140] В вариантах осуществления замещенная группа (например, замещенный алкил, замещенный гетероалкил, замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероарил, замещенный алкилен, замещенный гетероалкилен, замещенный циклоалкилен, замещенный гетероциклоалкилен, замещенный арилен, и/или замещенный гетероарилен) замещена по меньшей мере одной группой-заместителем, ограниченной по размеру группой-заместителем или группой низшего заместителя; при этом, если замещенная группа замещена несколькими группами, выбранными из групп-заместителей, ограниченных по размеру групп-заместителей и групп низших заместителей, каждая группа-заместитель, ограниченная по размеру группа-заместитель и/или группа низшего заместителя необязательно может быть отличной от других. В вариантах осуществления, если замещенная группа замещена несколькими группами, выбранными из групп-заместителей, ограниченных по размеру групп-заместителей и групп низших заместителей, каждая группа-заместитель, ограниченная по размеру группа-заместитель и/или группа низшего заместителя является отличной от других.

[0141] В других вариантах осуществления активных веществ каждый замещенный или незамещенный алкил может представлять собой замещенный или незамещенный C₁-C₂₀ алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-20-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный C₃-C₈ циклоалкил, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 3-8-членный гетероциклоалкил, каждый замещенный или незамещенный арил представляет собой замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арил, и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарил представляет собой замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления активных веществ каждый замещенный или незамещенный алкилен представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₂₀ алкилен, каждый замещенный или незамещенный гетероалкилен представляет собой замещенный или незамещенный 2-20-членный гетероалкилен, каждый замещенный или незамещенный циклоалкилен представляет собой замещенный или незамещенный C₃-C₈ циклоалкилен, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкилен представляет собой замещенный или незамещенный 3-8-членный гетероциклоалкилен, каждый замещенный или незамещенный арилен представляет собой замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арилен, и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарилен представляет собой замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарилен.

[0142] В некоторых вариантах осуществления каждый замещенный или незамещенный алкил представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-8-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный C₃-C₇ циклоалкил, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероциклоалкил, каждый замещенный или незамещенный арил представляет собой замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арил, и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарил представляет собой замещенный или незамещенный 5-9-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления каждый замещенный или незамещенный алкилен представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкилен, каждый замещенный или незамещенный гетероалкилен представляет собой замещенный или незамещенный 2-8-членный гетероалкилен, каждый замещенный или незамещенный циклоалкилен представляет собой замещенный или незамещенный C₃-C₇ циклоалкилен, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкилен представляет собой замещенный или незамещенный 3-7-членный гетероциклоалкилен, каждый замещенный или незамещенный арилен представляет собой замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арилен, и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарилен представляет собой замещенный или незамещенный 5-9-членный гетероарилен. В некоторых вариантах осуществления активное вещество представляет собой химическое соединение, описанное в разделе Примеры, на чертежах или в таблицах ниже.

[0143] Некоторые активные вещества, описанные в настоящей заявке, имеют асимметричные атомы углерода (оптические или хиральные центры) или двойные связи; энантиомеры, рацематы, диастереомеры, таутомеры, геометрические изомеры, стереоизомерные формы, которые могут быть определены с точки зрения абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-, или как (D)- или (L)- для аминокислот, и отдельные изомеры включены в объем настоящего изобретения. Изобретение включает активные вещества в рацемической и оптически чистой форме. Оптически активные (R)- и (S)- или (D)- и (L)-изомеры можно получить с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделить с использованием обычных процедур. Когда активные вещества, описанные в настоящей заявке, содержат олефиновые связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, подразумевается, что активные вещества включают как E, так и Z геометрические изомеры.

[0144] Термин “таутомер” в контексте настоящей заявки относится к одному из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и которые легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Специалисту в данной области будет очевидно, что некоторые активные вещества могут существовать в таутомерных формах, при этом все такие таутомерные формы активных веществ охватываются объемом настоящего изобретения.

[0145] [0126] Символ “-” означает точку присоединения химической группы к остальной части молекулы или химической формулы.

[0146] Описание активных веществ ограничено принципами химического связывания, известными специалистам в данной области. Соответственно, когда группа может быть замещена одним или несколькими из числа заместителей, такие замещения выбирают так, чтобы соответствовать принципам химического связывания и чтобы получить активные вещества, которые по своей природе не являются нестабильными и/или которые, как должно быть известно обычным специалистам в данной области, могут быть нестабильными в условиях окружающей среды, таких как водные, нейтральные и некоторые известные физиологические условия. Например, гетероциклоалкил или гетероарил присоединен к остальной части молекулы через кольцевой гетероатом в соответствии с принципами химического связывания, известными специалистам в данной области техники, избегая таким образом получения по существу нестабильных активных веществ.

ПРИМЕРЫ

[0147] Следующие примеры представлены для иллюстрации и не предназначены для ограничения сущности или объема изобретения или формулы изобретения.

[0148] Привлекательной мишенью для просекреторной терапии сухого глаза является CFTR (трансмембранный регулятор проводимости при муковисцидозе), cAMP-регулируемый хлоридный канал, который экспрессируется в эпителиальных клетках роговицы и конъюнктивы, а также в различных секреторных эпителиальных клетках вне глаза. (Ссылочные документы 4-11). Хотя CFTR на поверхности глаза в основном неактивен в нормальных условиях, как в кишечнике, при активации он может стимулировать секрецию жидкости на поверхности глаза, как это происходит в кишечнике при секреторных диареях, таких как холера. (Ссылочные документы 12, 13). Поскольку активация CFTR стимулирует секрецию жидкости эпителиальными клетками, выстилающими поверхность глаза, увеличение слезной жидкости не требует функциональных слезных или мейбомиевых желез.

[0149] Авторами настоящего изобретения был найден способ высокопроизводительного скрининга аминофенил-1,3,5-триазинового класса низкомолекулярных активаторов CFTR дикого типа. В результате скрининга было идентифицировано соединение, Соединение А, которое полностью активировало CFTR в клеточных культурах с ЕС₅₀ около 250 нМ и при местном введении мышам удваивало объем слезной жидкости в течение четырех часов. (Ссылочный документ 14). В моделях абляции слезной железы у мышей Соединение C, вводимое три раза в день, нормализовало объем слезной жидкости, предотвращало разрушение эпителия роговицы и даже обеспечивало реверсию патологии при введении после развития синдрома сухого глаза. В недавнем исследовании в области медицинской химии соединение C полностью активировало CFTR с EC₅₀ около 30 нМ и вызывало устойчивое увеличение объема слезной жидкости у мышей в течение 8 часов после местного введения в концентрации 25 пикомолей. (Ссылочный документ 15). Соединение А не показало эффекта у CFTR-дефицитных мышей и быстро метаболизировалось печенью, что является желательной характеристикой для минимизации системного воздействия.

[0150] Для этого исследования использовали в общей сложности 24 самок взрослых новозеландских белых кроликов (Western Oregon Rabbit Co., Philomath, OR) с массой тела 2-3 кг. Кроликам давали акклиматизироваться в течение 3 дней перед экспериментами и их содержали в стандартных лабораторных условиях. Протоколы для кроликов были одобрены UCSF Institutional Animal Care and Use Committee, и их осуществляли в соответствии с ARVO Statement for the Use of Animals in Ophthalmic and Vision Research.

Химические вещества и композиция

[0151] Соединение А синтезировали путем постадийных реакций замещения хлорида циануровой кислоты с метиламином, 2,2,3,3-тетрафторпропанолом и анилином в щелочных условиях, как описано в ссылочном документе 15, и очищали до >95% флэш-хроматографией (1:2 этилацетат:гексан). Соединение А получали в виде исходного раствора 10 мМ в диметилсульфоксиде (DMSO). Офтальмологическая композиция содержала 0,22-мкм фильтрованный раствор Рингера, содержащий 0,3% карбоксиметилцеллюлозы (CMC, высоковязкий, VWR, Radnor, PA), 0,015% бензалконийхлорида (ВАС) в качестве консерванта и 1% DMSO при рН 7,40. В некоторых исследованиях использовали более высокую концентрацию CMC (0,665%) для повышения вязкости.

Измерения разности потенциалов на поверхности глаза

[0152] Трансэпителиальную разность потенциалов разомкнутой цепи (PD, в мВ) на поверхности глаза измеряли непрерывно у анастезированных кроликов с использованием процедуры, являющейся модифицированной процедурой, которая установлена для мышей. (Ссылочный документ 8). Кроликов интубировали и анестезировали изофлураном, и контролировали частоту дыхания, кровяное давление и температуру тела. Для регистрации PD растворы (см. ниже) серийно перфундировали при 10 мл/мин через PE-90 пластиковую трубку с использованием гравитационной мультирезервуарной системы с зажимными клапанами (ALA Scientific, Westbury, NY) и перистальтического насоса с переменным объемом подачи (модель со средней скоростью потока; Thermo Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ). Зонд-катетер закрепляли на регулируемой стереотаксической рамке с наконечником, погруженным в раствор, контактирующий с поверхностью глаза. Избыточную жидкость аспирировали путем непрерывного отсасывания (вакуумный насос с низкой мощностью) с использованием трубки диаметром 1/8 дюйма(3,175 мм) (внутренний диаметр 3/32 дюйма (2,4 мм)), расположенной на расстоянии 3 мм от орбиты, чтобы поддерживать почти постоянный объем перфузата в контакте с роговицей, бульбарной конъюнктивой и пальпебральной конъюнктивой без оттока жидкости. Измерительный электрод, контактирующий с перфузионным катетером, был соединен с высокоимпедансным вольтметром (IsoMilivolt Meter; World Precision Instruments, Sarasota, FL). Референсный электрод был заземляли с использованием иглы-бабочки 25-го размера, заполненной нормальным физиологическим раствором, вводимым подкожно в брюшную полость. Измерительный и референсный электроды состояли из Ag/AgCl с 3 М KCl агарными мостиками.

[0153] Растворы состояли из следующих веществ: i) Нормальный Cl^- раствор (мМ): 99 NaCl, 24 KCl, 32 NaHCO₃, 1,0 NaH₂PO₄, 0,6 мг Cl₂, 0,8 CaCl₂; ii) Нормальный Cl^- раствор с амилоридом (100 мкМ); iii) Раствор с низким содержанием Cl^- с амилоридом (NaCl заменен Na глюконатом, а KCl заменен K глюконатом); iv) Раствор с низким содержанием Cl^- + амилорид + Соединение A (1 мкМ); v) Раствор с низким содержанием Cl^- + амилорид + Соединение A (10 мкМ); vi) Раствор с низким содержанием Cl^- + амилорид + Соединение A (10 мкМ) + форсколин (FSK, 20 мкМ); vii) Раствор с низким содержанием Cl^- + амилорид + FSK+Соединение A (10 мкМ) + CFTR_inh-172 (3-[(3-трифторметил)фенил]-5-[(4-карбоксифенил)метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 10 мкМ). Растворы были изомолярными со слезной пленкой кролика (302 мОсм) с pH=7,4. Все растворы содержали 10 мкМ индометацина для предотвращения активации CFTR простагландинами.

Измерения тока короткого замыкания

[0154] Ток короткого замыкания измеряли в свежевыделенной конъюнктиве кролика, как описано¹⁶ с модификацией. Кроликов умерщвляли инъекцией 150 мг/кг эутазола в маргинальную ушную вену. Все глазное яблоко с веками извлекали неповрежденным из орбиты для сохранения целостности конъюнктивального эпителия. В течение 10 мин слой форникальной и палпебральной конъюнктивы иссекали, закрепляли на подвижный держатель образцов ткани P2304 (Physiologic Instruments, San Diego, CA) и помещали в камеру Уссинга. Апикальная и базолатеральная камеры содержали (в мМ): 120 NaCl, 3 KCl, 1 CaCl₂, 1 MgCl₂, 10 глюкозы, 25 NaHCO₃ и 5 HEPES, pH 7,4. Растворы барботировали при помощи 95% O₂/5% CO₂ и поддерживали при 37°C. Гемикамеры соединяли с DVC-1000 гальваническим зажимом (World Precision Instruments Inc., Sarasota, FL) через Ag/AgCl электроды и 3 M KCl агарные мостики.

Тест Ширмера на определение продукции слезной жидкости II

[0155] Выработку слезной жидкости измеряли с использованием теста Ширмера на определение продукции слезной жидкости с анестезией (STT, Eagle Vision, Memphis TN). Для минимизации рефлексного слезотечения одну каплю 0,5% пропаракаина гидрохлорида (Akorn, Lake Forest, IL) наносили на поверхность роговицы и избыток жидкости абсорбировали на медиальном кантусе с использованием спонжей для глаз с острым кончиком (Fine Science Tools, Foster City, CA). Через 5 минут маркированную полоску вставляли в латеральный отдел нижнего свода конъюнктивы, поддерживая контакт с латеральной поверхностью роговицы. Длину смоченного участка (мм) полоски, обозначенную появлением синего цвета, определяли через 5 минут.

Фармакодинамика

Серийные STT измерения осуществляли до и через 1, 3, 6, 9, 12 и 24 часа после введения одной 30-мкл капли композиции Соединения A (или только носителя) в конъюнктивальный мешок. Оба глаза подвергали одинаковой обработке для контроля на потенциальные контралатеральные эффекты применяемого лечения.

Фармакокинетика и распределение в ткани

[0156] Количественный анализ Соединения А осуществляли методом жидкостной хроматографии/масс-спектроскопии (ЖХ/МС) через 15 минут, 1 час, 2 часа, 6 часов и 24 часа после местного введения однократной дозы 3 нмоль. Для выделения соединения А в указанные моменты времени глаз три раза промывали 30 мкл стерильного PBS, при этом раствор извлекали из латеральных и медиальных кантусов после вызванного вручную моргания века с использованием стеклянных капиллярных трубок объемом 50 мкл. Объединенные промывки разбавляли в трех объемах этилацетата, центрифугировали при 13000 об/мин в течение 15 минут и собранный супернатант анализировали методом ЖХ/МС (Waters 2695 ВЭЖХ с Micromass ZQ).¹⁴ ЖХ осуществляли на колонке Xterra MS C18 (2,1 мм × 100 мм, 3,5 мкм) с 0,2 мл/мин воды/ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты, с 12-мин линейным градиентом, 5-95% ацетонитрила.

[0157] В исследованиях продолжительного лечения Соединение А (3 нмоль или контрольную композицию) вводили два раза в день (в 8 часов утра и в 4 часа дня) в течение 28 дней. Два мл крови из краевой ушной вены собирали в пробирки с EDTA. Затем кроликов умерщвляли с использованием 150 мг/кг эутаназола и собирали ткани глаза, сыворотку и периферические органы. Используя хирургический микроскоп, 150 мкл внутриглазной жидкости собирали через периферическую роговицу, используя иглу 25-го размера, и 300 мкл стекловидного тела аспирировали через плоскую часть ресничного тела с использованием иглы 23-го размера. После транскардиальной перфузии с использованием гепаринизированного фосфатно-солевого буферного раствора (PBS) глаза вылущивали с неповрежденными веками и роговицу, иридо/цилиарную зону, хрусталик, бульбар, форникальную и палпебральную конъюнктиву и сетчатку обоих глаз отделяли, взвешивали и гомогенизировали в 1:4 смеси воды:этилацетата (10 мл/1 г ткани) и центрифугировали (3000 об/мин в течение 15 минут). Каждый образец плазмы, внутриглазной жидкости и стекловидного тела смешивали с 3 объемами этилацетата и центрифугировали в течение 15 минут при 13200 об/мин и супернатант выпаривали и снова растворяли в ВЭЖХ элюенте (100 мкл 1:3 вода:ацетонитрил, содержащий 0,1% муравьиной кислоты) для ЖХ/МС анализа. Также извлекали головной мозг, почку, сердце и печень, взвешивали, смешивали с 1:4 смесью вода:этилацетат (10 мл/1 г ткани) и гомогенизировали. Гомогенизированные образцы встряхивали и центрифугировали (3000 об/мин в течение 15 мин) и супернатант, содержащий этилацетат, выпаривали и затем снова растворяли в ВЭЖХ элюенте для ЖХ/МС анализа. Нижний предел детекции для соединения A составлял ~0,2 пг/мг гомогенизированной ткани или биологической жидкости, который был определен как обеспечивающий отношение сигнал/шум >3.

Клиническое исследование

[0158] В исследованиях продолжительного лечения глаза обрабатывали два раза в день в течение 28 дней как описано выше. STT, внутриглазное давление (IOP) и центральную толщину роговицы измеряли в дни 0, 7, 14, 21 и 28. Исследования с щелевой лампой осуществлял в дни 0, 14 и 28 сертифицированный офтальмолог, не осведомленный о статусе лечения. STT осуществляли через час после первой обработки в день (9 часов утра). IOP измеряли при помощи демпфирующего тонометра Tonolab (Colonial Medical Supply, Windham, NH). Центральную толщину роговицы измеряли с использованием пахиметра Corneo-Gage Plus 2 (Sonogage Inc., Cleveland, OH). Для исследования с щелевой лампой полоски с лиссаминовым зеленым (GreenGlo, HUB Pharmaceuticals LLC, Rancho Cucamonga, CA) смачивали с использованием 25 мл глазных капель смазывающего вещества и затем осторожно наносили на нижний свод. Через одну минуту делали снимок глаза цифровой камерой и окрашивание оценивали по 12-балльной шкале, как описано¹⁷: каждый квадрант роговицы оценивали слепым способом по 3-балльной шкале: оценка 0 - отсутствие окрашивания; оценка 1 - спорадическое окрашивание (<25% от общей поверхности); оценка 2 - диффузное точечное окрашивание (25-75%); и оценка 3 - коалесцентное точечное окрашивание (≥75%). Общую оценку представляли как сумму баллов всех 4 квадрантов в диапазоне от 0 до 12. Конъюнктивальный отек, хемоз, выделения, помутнение роговицы или неоваскуляризацию, клеточную реакцию или опалесценцию в передней камере глаза, неоваскуляризацию радужки, помутнение хрусталика или потерю красного рефлекса оценивали с использованием модифицированной шкалы Макдональда-Шеддука по четырехбалльной шкале, где ноль означает нормальное состояние.

Гистология

[0159] После длительного лечения несколько глаз вылущивали с неповрежденными веками после транскардиальной перфузии с использованием PBS, затем 4% параформальдегида и оставляли на ночь при 4°C в 30% растворе сахарозы. Глаза погружали в OCT и рассекали через центральную роговицу, задний полюс и верхний и нижний свод/веки. Криосрезы (толщина 8 мкм) окрашивали гематоксилином и эозином (H&E) с использованием стандартного протокола.

Статистика

[0160] Данные представлены как среднее значение ± S.E.M. Статистические анализы осуществляли с использованием программы GraphPad Prism (GraphPad, San Diego, CA). Данные серийных измерений объема слезной жидкости, IOP и толщины роговицы анализировали с использованием двухфакторного дисперсионного анализа с апостериорным критерием Даннетта.

Результаты

[0161] Соединение A активирует CFTR проводимость хлорных каналов на поверхности глаза кролика.

[0162] Активность Соединения A на поверхности глаза у кроликов in vivo измеряли с использованием метода разности потенциалов (PD) разомкнутой цепи, который первоначально был разработан для мышей. Способ включает перфузию поверхности глаза серией растворов при непрерывном измерении PD с использованием высокоимпедансного вольтметра, как показано на Фиг. 1А. Среднее абсолютное значение PD, измеренное первоначально, составляло -14 ± 1 мВ (среднее значение ± стандартное отклонение, n=16 глаз). Репрезентативная кривая PD на Фиг. 2A показывает начальную деполяризацию после добавления ингибитора EnaC амилорида, с гиперполяризациями после перфузии растворами с низким содержанием Cl^- без и затем с Соединением A, а затем с высокой концентрацией агониста cAMP форсколина для максимальной активации CFTR. Ингибитор CFTR, CFTR_inh-172, присутствовал в конечном перфузионном растворе. Соединение А вызывало существенную деполяризацию, которая в минимальной степени увеличивалась форсколином, при этом CFTR_inh-172 вызывал значительную реверсию деполяризаций. Усредненные изменения PD от измерений, выполненных на 16 глазах, представлены на Фиг. 2B. Эти результаты подтверждают активацию CFTR на поверхности глаза кролика Соединением A. Однако данные PD на поверхности глаза следует рассматривать как полуколичественные из-за нелинейности значений PD с CFTR функцией и из-за неопределенностей, что касается степени контакта перфузата со всей поверхностью глаза и аккумуляции соединения в клетках глазной поверхности.

[0163] В отдельных электрофизиологических исследованиях активацию CFTR измеряли в свежевыделенной конъюнктиве ex vivo с использованием анализа тока короткого замыкания. Репрезентативная кривая на Фиг. 2C показывает небольшое увеличение тока в ответ на добавление низкой концентрации форсколина (25 нМ), с дальнейшим увеличением при добавлении 1 и затем 10 мкМ Соединения A. Максимальная активация CFTR вызывалась высокой концентрацией форсколина. CFTR_inh-172 ингибировал увеличение тока короткого замыкания. Амилорид (10 мкМ) не имел никакого эффекта на ток короткого замыкания (не показано). Усредненные изменения тока короткого замыкания показаны на Фиг. 2D. Эти ex vivo результаты подтверждают активацию CFTR Соединением A в конъюнктивальном эпителии, при этом данные при 1 vs. 10 мкМ Соединения A указывают на наблюдаемое значение EC₅₀<1 мкМ.

Фармакодинамика Соединения A

[0164] Соединение A испытывали на его эффективность для увеличения продукции слезной жидкости у кроликов. Ранее была идентифицирована композиция (0,325% CMC в растворе Рингера, содержащем 0,015% BAC и 1% DMSO), которая стабильно солюбилизировала Соединение A и была эффективна при местной доставке мышам.¹⁵ Однократное применение 3 нмоль Соединения A (10 мкл 100 мкМ раствора) увеличивало объем слезной жидкости на ~60% по меньшей мере в течение 9 часов по сравнению с носителем (Фиг. 3A). Исследования дозозависимости показали подобную активность 6 нмоль Соединения A, но меньший период активности с 1,5 нмоль Соединения A и никакого существенного увеличения выработки слезной жидкости с 0,75 нмоль Соединения A (Фиг. 3B). При доставке 3 нмоль Соединения A в более вязкой композиции, содержащей 0,625% (вместо 0,3%) CMC, для потенциального увеличения времени удержания Соединения A на поверхности глаза, эффективность соединения не изменялась (Фиг. 3C).

Фармакокинетика Соединения A

[0165] Фармакокинетику в слезной жидкости измеряли с использованием ЖХ/МС анализа вещества, выделенного в трех промывках глаз, который осуществляли в определенных точках времени после местного введения однократной дозы 3 нмоль Соединения A. Фиг. 4A показывает исходные ЖХ/МС данные и стандартную кривую, на основании которой рассчитывали количество выделенного Соединения A. Фиг. 4B показывает приблизительное экспоненциальное уменьшение Соединения A, выделяемого из слезной жидкости (заштрихованные круги, левая ось). Соответствующие концентрации соединения в слезной жидкости (незаштрихованные круги, правая ось ординат) определяли с использованием объемов слезной жидкости, вычисленных из результатов STT измерений, как показано на Фиг. 2A. Эти результаты подтверждают вывод, что Соединение A остается в слезной жидкости при прогнозируемых терапевтических концентрациях в течение по меньшей мере нескольких часов после введения 3-нмоль дозы.

Исследования длительного применения

[0166] Повторное местное введение Соединения А (3 нмоль, два раза в день в течение 28 дней) увеличивало объем слезной жидкости в течение длительного времени без тахифилаксии (Фиг. 5А). Не было обнаружено существенных различий в IOP (Фиг. 5В) или центральной толщине роговицы (Фиг. 5С) при сравнении глаз, обработанных носителем и Соединением А. После местного применения не наблюдалось явного острого раздражения глаз, о чем свидетельствует отсутствие чрезмерного моргания или изменения поведения. Оценка с использованием щелевой лампы не показала никаких признаков гиперемии конъюнктивы, воспаления передней камеры или помутнения хрусталика. Окрашивание лиссаминовым зеленым не показало никакого повреждения поверхности глаза в обработанных носителем и Соединением А глазах (Фиг. 6А). Гистология не показала никаких патологических изменений в роговице или конъюнктиве на 28-й день (Фиг. 6E) или в хрусталике, цилиарной зоне или сетчатке (не показано).

[0167] После продолжительного лечения уровень Соединения A был ниже предела обнаружения методом ЖХ/МС в крови, сердце, мозге, печени и почках (Фиг. 7A и 7B), что указывает на минимальное системное воздействие, как и ожидалось, с учетом быстрого предсказанного метаболизма Соединения А в печени, определенного на основании результатов измерений микросомальной стабильности in vitro. Ссылочный документ 15. В тканях глаза ЖХ/МС анализ показал уровень Соединения A в роговице > конъюнктиве >> сетчатке, с уровнями, близкими или ниже предела обнаружения в внутриглазной жидкости и стекловидном теле, хрусталике и иридо/цилиарной зоне. Низкий, но измеримый уровень в сетчатке, эквивалентный <10 нМ Соединения А, может быть результатом транссклерального транспорта, поскольку Соединение А не было обнаружено в стекловидном теле.

Обсуждение

[0168] Функциональные данные показали быструю и пролонгированную активацию CFTR хлоридных каналов на поверхности глаза кролика после воздействия Соединения A. Местное введение однократной дозы 3 нмоль Соединения A вызывало существенное и продолжительное увеличение секреции слезной жидкости в течение по меньшей мере 9 часов, что, если это перевести на синдром сухого глаза человека, могло бы иметь терапевтическую эффективность при введении один раз или два раза в день. Продолжительное увеличение выработки слезной жидкости в течение 9 часов, в среднем 5,3 мм по данным STT, соответствует 2,7 мкл увеличению объема слезной жидкости с использованием описанной взаимосвязи между STT увлажнением и объемом. Ссылочный документ 18.

[0169] Предыдущие исследования показали активацию CFTR Соединением A с эффективностью при наномолярной концентрации и без определяемого повышения общего клеточного cAMP. (Ссылочный документ 15). Эффект отсутствия Соединения A у CFTR-дефицитных мышей подтвердил CFTR-зависимое действие на поверхности глаза. Исследования фармакодинамики и фармакокинетики у кроликов показали продолжительное повышение продукции слезной жидкости с предсказанными терапевтическими концентрациями Соединения A в слезной жидкости. Исследования длительного применения с введением два раза в день в течение 28 дней показало аккумуляцию Соединения A в глазной ткани, преимущественно в роговице > конъюнктиве >> сетчатке, с уровнями ниже предела обнаружения в внутриглазной жидкости и стекловидном теле, а также в крови и периферических тканях. Глазная токсичность не наблюдалась, как показали обследование поверхности глаза, роговицы и хрусталика in vivo, результаты измерения внутриглазного давления и толщины роговицы, и результаты гистологического исследования глаза. Взятые вместе, эти результаты подтверждают разработку Соединения A для лечения болезней сухих глаз.

[0170] Используемый метод измерения разности потенциалов, который был первоначально разработан для исследований ионных каналов на поверхности глаза мыши (Ссылочные документы 8, 19), был мотивирован измерениями разности потенциалов в носу, используемыми в течение десятилетий для изучения функции CFTR при муковисцидозе. Ссылочный документ 20. В отличие от измерений тока короткого замыкания в выделенной роговице или конъюнктиве^16,21, измерения PD на поверхности глаза предоставляют информацию о функции CFTR в его естественной среде, в которой сохраняются анатомия и физиология поверхности глаза, что важно из-за гетерогенности транспортных свойств роговицы и конъюнктивы (Ссылочные документы 19, 22-24), а также из-за возможных изменений уровня базальных циклических нуклеотидов после удаления ткани. Результаты PD у кроликов показали быструю активацию CFTR на поверхности глаза с максимальными эффектами в течение нескольких минут после воздействия Соединения А. Учитывая простоту и хорошее отношение сигнал-шум, измерения PD на поверхности глаза могут быть применимы для человека в качестве суррогатного функционального анализа лекарственных средств-кандидатов, нацеленных на ионные каналы.

[0171] Существенная и длительная активация CFTR на поверхности глаза, вызываемая Соединением А, без тахифилаксии, согласуется с известной биологией CFTR, которая широко изучалась в дыхательных путях и кишечнике. (Ссылочные документы 10, 25, 26). Альтернативной просекреторной стратегией для сухих глаз является фармакологическая активация кальций-активируемых хлоридных каналов, которые, как считается, экспрессируются в эпителии конъюнктивы, муциновых клетках и слезных железах. (Ссылочные документы 21, 27). Аналог UTP диквафозол, который активирует эпителиальные рецепторы P2Y₂ и нисходящие сигналы кальция, был одобрен для синдрома сухого глаза в Японии, но не показал эффективности в исследованиях фазы III в Соединенных Штатах (Ссылочный документ 28), возможно из-за только лишь временного повышения уровня кальция и последующей активации хлоридных каналов, вызываемой агонистами P2Y₂. Другой просекреторной стратегией увеличения слезной жидкости является антиабсорбционная терапия путем ингибирования ENaC натриевых каналов. В исследовании фазы I/IIa ингибитор EnaC, P321, показал переносимость и безопасность у пациентов с сухостью глаз от легкой до умеренной степени (Ссылочный документ 29), и исследование фазы II продолжается. Теоретическое моделирование подтверждает эффективность антиабсорбционного подхода для увеличения слезной жидкости, хотя и с меньшей эффективностью по сравнению с просекреторным подходом; моделирование также подтверждает аддитивное действие антиабсорбционных и просекреторных лекарственных средств. (Ссылочный документ 19). Авторы изобретения отмечают, что просекреторные или антиабсорбционные лекарственные средства можно комбинировать с противовоспалительными лекарственными средствами, поскольку они нацелены на разные механизмы в патогенезе сухого глаза. Наконец, авторы изобретения отмечают, что просекреторная или антиабсорбционная терапия может не обеспечивать коррекцию дефицита липидов или муцина в некоторых случаях сухости глаз; однако прогнозируют, что увеличение объема водной жидкости, исправит гиперосмоляльность слезной жидкости и дальнейшее воспаление даже в испаряющемся сухом глазу.

Заключение

[0172] Обобщая вышесказанное, низкомолекулярный активатор CFTR с эффективностью при наномолярной концентрации был эффективен для обеспечения продолжительной гиперсекреции слезной жидкости у кроликов после местного введения однократной дозы. При терапевтических дозах, вводимых два раза в день в течение 28 дней, активность соединения не уменьшалась, никаких признаков глазной токсичности не наблюдалось, и соединение не определядлось вне глаза. Соединение A, таким образом, может быть представлять собой безопасное и эффективное терапевтическое средство для лечения синдрома сухого глаза у человека, отдельно или в комбинации с другими средствами для лечения синдрома сухого глаза.

ССЫЛОЧНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0173] (1) Alves M, Foseca EC, Alves MF, et al. Dry eye disease treatment: a systematic review of published trials and critical appraisal of therapeutic strategies. Ocul Surf. 2013; 11:181-192. (2) Sheppard JD, Torkildsen GL, Lonsdale JD, et al. Lifitegrast ophthalmic solution 5.0% for treatment of dry eye disease: results of the OPUS-1 phase 3 study. Ophthalmology 2014; 121:475-483. (3) Milner MS, Beckman KA, Luchs JI, et al. Dysfunctional tear syndrome: dry eye disease and associated tear film disorders - new strategies for diagnosis and treatment. Curr Opin Ophthalmol. 2017; 27:3-47. (4) Zaidi TS, Lyczak J, Preston M, Pier GB. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-mediated corneal epithelial cell ingestion of Pseudomonas aeruginosa is a key component in the pathogenesis of experimental murine keratitis. Infect Immun. 1999; 67:1481-1492. (5) Al-Nakkash L, Reinach PS. Activation of a CFTR-mediated chloride current in a rabbit corneal epithelial cell line. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001; 42:2364-2370. (6) Turner HC, Bernstein A, Candia OA. Presence of CFTR in the conjunctival epithelium. Curr Eye Res. 2002; 24:182-187. (7) Shiue MH, Gukasyan HJ, Kim KJ, Loo DD, Lee VH. Characterization of cyclic AMP-regulated chloride conductance in the pigmented rabbit conjunctival epithelial cells. Can J Physiol Pharmacol. 2002; 80:533-540. (8) Levin MH, Verkman AS. CFTR-regulated chloride transport at the ocular surface in living mice measured by potential differences. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005; 46:1428-1434. (9) Li J, Allen KT, Sun XC, Cui M, Bonanno JA. Dependence of cAMP meditated increases in Cl^- and HCO₃^- permeability on CFTR in bovine corneal endothelial cells. Exp Eye Res. 2008; 86:684-690. (10) Verkman AS, Galietta LJ. Chloride channels as drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2009; 8:153-171. (11) Cao L, Zhang XD, Liu X, Chen TY, Zhao M. Chloride channels and transporters in human corneal epithelium. Exp Eye Res. 2010; 90:771-779. (12) Gabriel SE, Brigman KN, Koller BH, Boucher RC, Stutts MJ. Cystic fibrosis heterozygote resistance to cholera toxin in the cystic fibrosis mouse model. Science. 1994; 266:107-109. (13) Thiajarajah JR, Donowitz M, Verkman AS. Secretory diarrhea: mechanisms and emerging therapies. Nature Rev Gastroenterol Hepatol. 2015; 12:446-457. (14) Flores AM, Casey SD, Felix CM, Phuan PW, Verkman AS, Levin MH. Small-molecule CFTR activators increase tear secretion and prevent experimental dry eye disease. FASEB J. 2016; 30:1789-1797. (15) Lee S, Phuan PW, Felix CM, Tan JA, Levin MH, Verkman AS. Nanomolar-potency aminophenyl-1,3,5-triazine activators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) chloride channel for pro-secretory therapy of dry eye diseases. J Med Chem. 2017; 60:1210-1218. (16) Murakami T, Fujihara T, Horibe Y, Nakamura M. Diquafosol elicits increases in net Cl^- transport through P2Y₂ receptor stimulation in rabbit conjunctiva. Ophthalmic Res. 2004; 36:89-93. (17) Vijmasi T, Chen F YT, Chen YT, Gallup M, McNamara N. Topical administration of interleukin-1 receptor antagonist as a therapy for aqueous-deficient dry eye in autoimmune disease. Mol Vis. 2013; 19:1957-1965. (18) Whittaker AL, Williams DL. Evaluation of lacrimation characteristics in clinically normal New Zealand white rabbits by using the Schirmer tear test I. J Am Assoc Lab Anim Sci. 2015; 54:783-787. (19) Levin MH, Kim JK, Hu J, Verkman AS. Potential difference measurements of ocular surface Na⁺ absorption analyzed using an electrokinetic model. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006; 47:306-316. (20) Rowe SM, Clancy JP, Wilschanski M. Nasal potential difference measurements to assess CFTR ion channel activity. Meth Mol Biol. 2011; 741:69-86. (21) Yu D, Thelin WR, Rogers TD, et al. Regional differences in rat conjunctival ion transport activities. Am J Physiol Cell Physiol. 2012; 303:C767-C780. (22) Dartt DA. Regulation of mucin and fluid secretion by conjunctival epithelial cells. Prog Retin Eye Res. 2002; 21:555-576. (23) Candia OA. Electrolyte and fluid transport across corneal, conjunctival, and lens epithelia. Exp Eye Res. 2004; 78:527-535. (24) Kompella UB, Kim KJ, Lee VH. Active chloride transport in the pigmented rabbit conjunctiva. Curr Eye Res. 1993; 12:1041-1048. (25) Hong JH, Park S, Shcheynikov N, Muallem S. Mechanism and synergism in epithelial fluid and electrolyte secretion. Pflugers Arch. 2014; 466:1487-1499. (26) Saint-Criq V, Gray MA. Role of CFTR in epithelial physiology. Cell Mol Life Sci. 2017; 74:93-115. (27) Nichols KK, Yerxa B, Kellerman D J. Diquafosol tetrasodium: a novel dry eye therapy. Expert Opin Invest Drugs. 2004; 13:47-54. (28) Tauber J, Davitt WF, Bokosky JE, et al. Double-masked, placebo-controlled safety and efficacy trial of diquafosol tetrasodium (INS365) ophthalmic solution for the treatment of dry eye. Cornea. 2004; 23:784-792. (29) Boyer JL, et al. IOVS 2016; 57:ARVO E-Abstract 2875. (30) Bhattacharya D, Ning Y, Zhao F, Stevenson W, Chen R, Zhang J, Wang M. Tear production after bilateral main lacrimal gland resection in rabbits. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015; 56:7774-7783.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ P

Вариант осуществления P1. Способ повышения выработки слезной жидкости в глазу пациента, нуждающегося в этом, включающий местное введение в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей около 5 микрограммов или больше активного вещества для повышения выработки слезной жидкости; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

Вариант осуществления P2. Способ лечения синдрома сухого глаза у пациента, нуждающегося в этом, включающий местное введение в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей около 5 микрограммов или больше активного вещества для лечения синдрома сухого глаза; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

Вариант осуществления P3. Способ в соответствии с вариантом осуществления P1 или P2, где фармацевтическая композиция включает от около 5 микрограммов до около 100 микрограммов активного вещества.

Вариант осуществления P4. Способ в соответствии с вариантом осуществления P1 или P2, где фармацевтическая композиция включает от около 5 микрограммов до около 50 микрограммов активного вещества.

Вариант осуществления P5. Способ в соответствии с вариантом осуществления P1 или P2, где фармацевтическая композиция включает от около 5 микрограммов до около 35 микрограммов активного вещества.

Вариант осуществления P6. Способ в соответствии с вариантом осуществления P1 или P2, где фармацевтическая композиция включает около 10 микрограммов активного вещества.

Вариант осуществления P7. Способ повышения выработки слезной жидкости в глазу пациента, нуждающегося в этом, включающий местное введение в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей около 2 наномолей или больше активного вещества для повышения выработки слезной жидкости; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

Вариант осуществления P8. Способ лечения синдрома сухого глаза у пациента, нуждающегося в этом, включающий местное введение в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей около 2 наномолей или больше активного вещества для лечения синдрома сухого глаза; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

Вариант осуществления P9. Способ в соответствии с вариантом осуществления P7 или P8, где фармацевтическая композиция включает от около 2 наномолей до около 50 наномолей активного вещества.

Вариант осуществления P10. Способ в соответствии с вариантом осуществления P7 или P8, где фармацевтическая композиция включает от около 2 наномолей до около 25 наномолей активного вещества.

Вариант осуществления P11. Способ в соответствии с вариантом осуществления P7 или P8, где фармацевтическая композиция включает от около 2 наномолей до около 10 наномолей активного вещества.

Вариант осуществления P12. Способ в соответствии с вариантом осуществления P7 или P8, где фармацевтическая композиция включает около 3 наномолей активного вещества.

Вариант осуществления P13. Способ повышения выработки слезной жидкости в глазу пациента, нуждающегося в этом, включающий местное введение в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество активного вещества для повышения выработки слезной жидкости; где терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве около 500 нМ или больше в слезной жидкости глаза примерно через 1 час до примерно 12 часов после введения; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

Вариант осуществления P14. Способ лечения синдрома сухого глаза у пациента, нуждающегося в этом, включающий местное введение в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество активного вещества для лечения синдрома сухого глаза; где терапевтически эффективное количество обеспечивает концентрацию активного вещества в количестве (i) около 500 нМ или больше в слезной жидкости глаза примерно через 30 минут до примерно 3 часов после введения, или (ii) около 10 нМ или больше в слезной жидкости глаза примерно через 4 часа до примерно 12 часов после введения; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

Вариант осуществления P15. Способ в соответствии с вариантом осуществления P13 или P14, где терапевтически эффективное количество активного вещества обеспечивает концентрацию (i) от около 500 нМ до около 5000 нМ примерно через 1 час до примерно 3 часов после введения, или (ii) от около 10 нМ до около 2000 нМ примерно через 4 часа до примерно 8 часов после введения.

Вариант осуществления P16. Способ в соответствии с вариантом осуществления P13 или P14, где терапевтически эффективное количество активного вещества обеспечивает концентрацию (i) от около 500 нМ до около 1500 нМ примерно через 1 час до примерно 3 часов после введения, или (ii) от около 50 нМ до около 500 нМ примерно через 5 часов до примерно 7 часов после введения.

Вариант осуществления P17. Способ в соответствии с вариантом осуществления P13 или P14, где терапевтически эффективное количество активного вещества обеспечивает концентрацию (i) около 1000 нМ примерно через 2 часа после введения, или (ii) около 100 нМ примерно через 6 часов после введения.

Вариант осуществления P18. Способ повышения выработки слезной жидкости в глазу пациента, нуждающегося в этом, включающий местное введение один раз в день или два раза в день в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей активное вещество для повышения выработки слезной жидкости; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

Вариант осуществления P19. Способ лечения синдрома сухого глаза у пациента, нуждающегося в этом, включающий местное введение один раз в день или два раза в день в глаз пациента фармацевтической композиции, включающей активное вещество для лечения синдрома сухого глаза; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

Вариант осуществления P20. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P19, где фармацевтическая композиция представляет собой жидкую фармацевтическую композицию.

Вариант осуществления P21. Способ в соответствии с вариантом осуществления P20, где жидкая фармацевтическая композиция представляет собой раствор, суспензию или эмульсию.

Вариант осуществления P22. Способ в соответствии с вариантом осуществления P20, где жидкая фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор.

Вариант осуществления P23. Способ в соответствии с вариантом осуществления P20, где жидкая фармацевтическая композиция представляет собой суспензию; и где активное вещество является микронизированным.

Вариант осуществления P24. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-2P3, где активное вещество представляет собой соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления P25. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P23, где активное вещество представляет собой соединение формулы(II) или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления P26. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P23, где активное вещество представляет собой соединение формулы(III) или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления P27. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P23, где активное вещество представляет собой соединение формулы(IV) или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления P28. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P23, где активное вещество представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления P29. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P23, где активное вещество представляет собой Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления P30. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P23, где активное вещество представляет собой Соединение C или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления P31. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P23, где активное вещество представляет собой Соединение D или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления P32. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P23, где активное вещество представляет собой Соединение E или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления P33. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P32, где композиция также включает фармацевтически приемлемый эксципиент.

Вариант осуществления P34. Способ в соответствии с вариантом осуществления P33, где фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой стабилизатор, сорастворитель или их комбинацию.

Вариант осуществления P35. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P34, включающий местное введение фармацевтической композиции в конъюнктиву глаза.

Вариант осуществления P36. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P34, включающий местное введение фармацевтической композиции в конъюнктивальный мешок глаза.

Вариант осуществления P37. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P36, где фармацевтическую композицию вводят один раз в день.

Вариант осуществления P38. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P36, где фармацевтическую композицию вводят два раза в день.

Вариант осуществления P39. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P38, где композицию вводят в течение примерно 14 дней.

Вариант осуществления P40. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P38, где композицию вводят в течение примерно одного месяца.

Вариант осуществления P41. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P40, дополнительно включающий введение ингибитора эпителиальных натриевых каналов, антагониста связанного с функцией лимфоцитов антигена-1, противовоспалительного средства, холинергического агониста, стероида, антибиотика или комбинации двух или более из вышеуказанных.

Вариант осуществления P42. Способ в соответствии с вариантом осуществления 41, где ингибитор эпителиальных натриевых каналов представляет собой амилорид; где антагонист связанного с функцией лимфоцитов антигена-1 представляет собой лифитеграст; где противовоспалительное средство представляет собой циклоспорин; где холинергический агонист представляет собой пилокарпин или цевимелин; и где стероид представляет собой кортикостероид.

Вариант осуществления P43. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P42, где пациентом является человек.

Вариант осуществления P44. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P43, где пациент имеет трансэпителиальную разность потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами, которая ниже, чем у контроля.

Вариант осуществления P45. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P1-P44, дополнительно включающий тестирование изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами на поверхности глаза пациента и сравнение результата с контролем.

Вариант осуществления P46. Фармацевтическая композиция для местного введения, включающая около 5 микрограммов или больше активного вещества и фармацевтически приемлемый носитель; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

Вариант осуществления P47. Композиция в соответствии с вариантом осуществления P46, включающая от около 5 микрограммов до около 1 грамма активного вещества.

Вариант осуществления P48. Композиция в соответствии с вариантом осуществления P46, включающая от около 5 микрограммов до около 1 миллиграмма активного вещества.

Вариант осуществления P49. Композиция в соответствии с вариантом осуществления P46, включающая от около 5 микрограммов до около 500 микрограммов.

Вариант осуществления P50. Композиция в соответствии с вариантом осуществления P46, включающая от около 5 микрограммов до около 35 микрограммов активного вещества.

Вариант осуществления P51. Композиция в соответствии с вариантом осуществления P47, включающая около 10 микрограммов.

Вариант осуществления P52. Фармацевтическая композиция для местного введения, включающая от около 1 нМ до около 25 нМ на 0,5 мл активного вещества и фармацевтически приемлемый эксципиент; где активное вещество представляет собой соединение формулы(I), соединение формулы(II), соединение формулы(III), соединение формулы(IV), Соединение A, Соединение B, Соединение C, Соединение D, Соединение E или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных выше.

Вариант осуществления P53. Композиция в соответствии с вариантом осуществления P52, включающая от около 1 нмоль до около 15 нмоль на 0,5 мл активного вещества.

Вариант осуществления P54. Композиция в соответствии с вариантом осуществления P52, включающая от около 2 нмоль до около 10 нмоль на 0,5 мл активного вещества.

Вариант осуществления P55. Композиция в соответствии с вариантом осуществления P52, включающая около 3 наномолей на 0,5 мл активного вещества.

Вариант осуществления P56. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления P46 - P55, фармацевтическая композиция для местного введения представляет собой жидкую фармацевтическую композицию.

Вариант осуществления P57. Композиция в соответствии с вариантом осуществления P56, где жидкая фармацевтическая композиция представляет собой раствор, суспензию или эмульсию.

Вариант осуществления P58. Композиция в соответствии с вариантом осуществления P56, где жидкая фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор.

Вариант осуществления P59. Композиция в соответствии с вариантом осуществления P56, где жидкая фармацевтическая композиция представляет собой суспензию; и где соединение является микронизированным.

Вариант осуществления P60. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления P46 - P59, где композиция также включает фармацевтически приемлемый эксципиент.

Вариант осуществления P61. Композиция в соответствии с вариантом осуществления P60, где фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой стабилизатор, сорастворитель или их комбинацию.

Вариант осуществления P62. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления P46 - P61, где активное вещество представляет собой соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления P63. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления P46 - P61, где активное вещество представляет собой соединение формулы(II) или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления P64. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления P46 - P61, где активное вещество представляет собой соединение формулы(III) или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления P65. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления P46 - P61, где фармацевтическая композиция включает соединение формулы(IV) или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления P66. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления P46 - P61, где активное вещество представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления P67. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления P46 - P61, где активное вещество представляет собой Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления P68. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления P46 - P61, где активное вещество представляет собой Соединение C или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления P69. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления P46 - P61, где активное вещество представляет собой Соединение D или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления P70. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления P46 - P61, где активное вещество представляет собой Соединение E или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления P71. Пипетка для введения капли фармацевтической композиции для местного применения в глаз пациента; где пипетка содержит композицию для местного применения в соответствии с любым из вариантов осуществления P46 - P70.

Вариант осуществления P72. Пипетка в соответствии с вариантом осуществления P71, имеющая объем, достаточный для того, чтобы вмещать 1-25 капель композиции.

Вариант осуществления P73. Пипетка в соответствии с вариантом осуществления P71, имеющая объем, достаточный для того, чтобы вмещать 1-15 капель композиции.

Вариант осуществления P74. Пипетка в соответствии с вариантом осуществления P1, имеющая объем, достаточный для того, чтобы вмещать 1-10 капель композиции.

Вариант осуществления P75. Набор, включающий пипетку в соответствии с любым из вариантов осуществления P71-P74 и инструкции по применению.

Вариант осуществления P76. Набор в соответствии с вариантом осуществления P75, включающий семь пипеток, четырнадцать пипеток, двадцать восемь пипеток или пятьдесят шесть пипеток.

Вариант осуществления P77. Набор, включающий пипетку, контейнер, который включает фармацевтическую композицию для местного введения в соответствии с любым из вариантов осуществления P46 - P70, и инструкции по применению.

Вариант осуществления P78. Набор в соответствии с вариантом осуществления P77, включающий одну пипетку и один контейнер; где контейнер включает одну дозу композиции.

Вариант осуществления P79. Набор в соответствии с вариантом осуществления P77, включающий две пипетки и один контейнер; где контейнер включает две дозы композиции.

Вариант осуществления P80. Набор в соответствии с вариантом осуществления P77, включающий две пипетки и два контейнера; где каждый контейнер включает одну дозу композиции.

Вариант осуществления P81. Набор в соответствии с вариантом осуществления P77, включающий семь пипеток и семь контейнеров; где каждый контейнер включает одну дозу композиции.

Вариант осуществления P82. Набор в соответствии с вариантом осуществления P77, включающий четырнадцать пипеток и семь контейнеров; где каждый контейнер включает две дозы композиции.

Вариант осуществления P83. Набор в соответствии с вариантом осуществления P77, включающий четырнадцать пипеток и четырнадцать контейнеров; где каждый контейнер включает одну дозу композиции.

Вариант осуществления P84. Способ идентификации пациента для лечения модулятором мембранного транспорта на глазной поверхности, включающий следующие стадии:

(i) измерение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами на поверхности глаза пациента;

(ii) сравнение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами с контролем; и

(iii) определение, что пациента следует лечить модулятором мембранного транспорта на глазной поверхности, если изменение трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи меньше, чем у контроля.

Вариант осуществления P85. Способ в соответствии с вариантом осуществления P84, где мембранный транспорт на поверхности глаза представляет собой транспортер ионов или биомолекулярный транспортер.

Вариант осуществления P86. Способ в соответствии с вариантом осуществления P85, где транспортер ионов представляет собой хлоридный транспортер, транспортер калия или бикарбонатный транспортер; и где биомолекулярный транспортер представляет собой транспортер глюкозы или транспортер мочевины.

Вариант осуществления P87. Способ в соответствии с вариантом осуществления P85, дополнительно включающий лечение пациента терапевтически эффективным количеством модулятора мембранного транспорта на глазной поверхности.

Вариант осуществления P88. Способ в соответствии с вариантом осуществления P85, где модулятор мембранного транспорта на глазной поверхности представляет собой агонист CFTR, активатор кальций-активируемых хлоридных каналов или ингибитор эпителиальных натриевых каналов (ENaC).

Вариант осуществления P89. Способ в соответствии с вариантом осуществления P85, где модулятор мембранного транспорта на глазной поверхности представляет собой фармацевтическую композицию по любому из пп. 46-70.

Вариант осуществления P90. Способ идентификации пациента для лечения модулятором внутриклеточной передачи сигналов, включающий следующие стадии:

(i) измерение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами на поверхности глаза пациента;

(ii) сравнение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами с контролем; и

(iii) определение, что пациента следует лечить модулятором внутриклеточной передачи сигналов, если изменение трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи меньше, чем у контроля.

Вариант осуществления P91. Способ в соответствии с вариантом осуществления P90, где модулятор внутриклеточной передачи сигналов представляет собой cAMP, cGMP или кальциевую сигнализацию; где модулятор непосредственно или опосредованно модулирует внутриклеточную передачу сигналов.

Вариант осуществления P92. Способ в соответствии с вариантом осуществления P90, дополнительно включающий лечение пациента путем введения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 46-70.

Вариант осуществления P93. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления P84 - P92, где поверхность глаза представляет собой роговицу или конъюнктиву.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Вариант осуществления 1. Способ лечения пациента, нуждающегося в увеличении выработки слезной жидкости, включающий местное введение в глаз пациента по меньшей мере около 5 микрограммов по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из:

(a) соединения формулы(I) или его фармацевтически приемлемой соли:

(I),

где:

R¹ представляет собой:

(i) водород;

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; или (iii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; R² представляет собой C₂-C₄ галогеналкил;

R³ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁴ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарил; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

(b) соединения формулы(II) или его фармацевтически приемлемой соли:

(II),

где:

R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил;

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-:

(c) соединения формулы(III) или его фармацевтически приемлемой соли:

(III),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(d) соединения формулы(IV) или его фармацевтически приемлемой соли:

(IV),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(e) соединения A, имеющего формулу:

A,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(f) соединения B, имеющего формулу:

B,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(g) соединения C, имеющего формулу:

C,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(h) соединения D, имеющего формулу:

D,

или его фармацевтически приемлемой соли; и

(i) соединения E, имеющего формулу:

E,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 2. Способ лечения синдрома сухого глаза у пациента, включающий местное введение в глаз пациента по меньшей мере около 5 микрограммов по меньшей мере одного активного вещества, выбранного из группы, состоящей из:

(a) соединения формулы(I) или его фармацевтически приемлемой соли:

(I),

где:

R¹ представляет собой:

(i) водород;

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; или

(iii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

R² представляет собой C₂-C₄ галогеналкил;

R³ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁴ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

(b) соединения формулы(II) или его фармацевтически приемлемой соли:

(II),

где:

R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил;

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-:

(c) соединения формулы(III) или его фармацевтически приемлемой соли:

(III),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(d) соединения формулы(IV) или его фармацевтически приемлемой соли:

(IV),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(e) соединения A, имеющего формулу:

A,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(f) соединения B, имеющего формулу:

B,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(g) соединения C, имеющего формулу:

C,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(h) соединения D, имеющего формулу:

D,

или его фармацевтически приемлемой соли; и

(i) соединения E, имеющего формулу:

E,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 3. Способ в соответствии с вариантом осуществления 1 или 2, где способ включает введение от около 5 микрограммов до около 100 микрограммов активного вещества.

Вариант осуществления 4. Способ в соответствии с вариантом осуществления 1 или 2, где способ включает введение от около 5 микрограммов до около 50 микрограммов активного вещества.

Вариант осуществления 5. Способ в соответствии с вариантом осуществления 1 или 2, где способ включает введение от около 5 микрограммов до около 35 микрограммов активного вещества.

Вариант осуществления 6. Способ в соответствии с вариантом осуществления 1 или 2, где способ включает введение около 10 микрограммов активного вещества.

Вариант осуществления 7. Способ лечения пациента, нуждающегося в увеличении выработки слезной жидкости, включающий: местное введение в глаз пациента по меньшей мере около 2 наномолей по меньшей мере одного активного вещества, выбранного из группы, состоящей из:

(a) соединения формулы(I) или его фармацевтически приемлемой соли:

(I),

где:

R¹ представляет собой:

(i) водород;

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; или

(iii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

R² представляет собой C₂-C₄ галогеналкил;

R³ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁴ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

(b) соединения формулы(II) или его фармацевтически приемлемой соли:

(II),

где:

R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил;

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-:

(c) соединения формулы(III) или его фармацевтически приемлемой соли:

(III),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(d) соединения формулы(IV) или его фармацевтически приемлемой соли:

(IV),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(e) соединения A, имеющего формулу:

A,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(f) соединения B, имеющего формулу:

B,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(g) соединения C, имеющего формулу:

C,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(h) соединения D, имеющего формулу:

D,

или его фармацевтически приемлемой соли; и

(i) соединения E, имеющего формулу:

E,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 8. Способ лечения пациента с синдромом сухого глаза, включающий: местное введение в глаз пациента по меньшей мере около 2 наномолей по меньшей мере одного активного вещества, выбранного из группы, состоящей из:

(a) соединения формулы(I) или его фармацевтически приемлемой соли:

(I),

где:

R¹ представляет собой:

(i) водород;

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; или

(iii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

R² представляет собой C₂-C₄ галогеналкил;

R³ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁴ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

(b) соединения формулы(II) или его фармацевтически приемлемой соли:

(II),

где:

R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил;

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-:

(c) соединения формулы(III) или его фармацевтически приемлемой соли:

(III),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(d) соединения формулы(IV), или его фармацевтически приемлемой соли:

(IV),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(e) соединения A, имеющего формулу:

A,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(f) соединения B, имеющего формулу:

B,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(g) соединения C, имеющего формулу:

C,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(h) соединения D, имеющего формулу:

D,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(i) соединения E, имеющего формулу:

E,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 9. Способ в соответствии с вариантом осуществления 7 или 8, где способ включает введение от около 2 наномолей до около 50 наномолей активного вещества.

Вариант осуществления 10. Способ в соответствии с вариантом осуществления 7 или 8, где способ включает введение от около 2 наномолей до около 25 наномолей активного вещества.

Вариант осуществления 11. Способ в соответствии с вариантом осуществления 7 или 8, где способ включает введение от около 2 наномолей до около 10 наномолей активного вещества.

Вариант осуществления 12. Способ в соответствии с вариантом осуществления 7 или 8, где способ включает введение около 3 наномолей активного вещества.

Вариант осуществления 13. Способ лечения пациента, нуждающегося в увеличении выработки слезной жидкости, включающий: местное введение в глаз пациента количества активного вещества, обеспечивающего концентрацию около 500 нМ или больше в слезной жидкости глаза примерно через 1 час до примерно 12 часов после введения; где активное вещество выбрано из группы, состоящей из:

(a) соединения формулы(I) или его фармацевтически приемлемой соли:

(I),

где:

R¹ представляет собой:

(i) водород;

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; или

(iii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

R² представляет собой C₂-C₄ галогеналкил;

R³ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁴ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

(b) соединения формулы(II) или его фармацевтически приемлемой соли:

(II),

где:

R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил;

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-:

(c) соединения формулы(III) или его фармацевтически приемлемой соли:

(III),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(d) соединения формулы(IV) или его фармацевтически приемлемой соли:

(IV),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(e) соединения A, имеющего формулу:

A,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(f) соединения B, имеющего формулу:

B,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(g) соединения C, имеющего формулу:

C,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(h) соединения D, имеющего формулу:

D,

или его фармацевтически приемлемой соли; и

(i) соединения E, имеющего формулу:

E,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 14. Способ лечения пациента с синдромом сухого глаза, включающий: местное введение в глаз пациента количества активного вещества, обеспечивающего (i) около 500 нМ или больше в слезной жидкости глаза примерно через 30 минут до примерно 3 часов после введения, или (ii) около 10 нМ или больше в слезной жидкости глаза примерно через 4 часа до примерно 12 часов после введения; где активное вещество выбрано из группы, состоящей из:

(a) соединения формулы(I) или его фармацевтически приемлемой соли:

(I),

где:

R¹ представляет собой:

(i) водород;

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; или

(iii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

R² представляет собой C₂-C₄ галогеналкил;

R³ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁴ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

(b) соединения формулы(II) или его фармацевтически приемлемой соли:

(II),

где:

R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил;

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-:

(c) соединения формулы(III) или его фармацевтически приемлемой соли:

(III),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(d) соединения формулы(IV) или его фармацевтически приемлемой соли:

(IV),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(e) соединения A, имеющего формулу:

A,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(f) соединения B, имеющего формулу:

B,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(g) соединения C, имеющего формулу:

C,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(h) соединения D, имеющего формулу:

D,

или его фармацевтически приемлемой соли; и

(i) соединения E, имеющего формулу:

E,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 15. Способ в соответствии с вариантом осуществления 13 или 14, где терапевтически эффективное количество активного вещества обеспечивает концентрацию (i) от около 500 нМ до около 5000 нМ примерно через 1 час до примерно 3 часов после введения или (ii) от около 10 нМ до около 2000 нМ примерно через 4 часа до примерно 8 часов после введения.

Вариант осуществления 16. Способ в соответствии с вариантом осуществления 13 или 14, где терапевтически эффективное количество активного вещества обеспечивает концентрацию (i) от около 500 нМ до около 1500 нМ примерно через 1 час до примерно 3 часов после введения, или (ii) от около 50 нМ до около 500 нМ примерно через 5 часов до примерно 7 часов после введения.

Вариант осуществления 17. Способ в соответствии с вариантом осуществления 13 или 14, где терапевтически эффективное количество активного вещества обеспечивает концентрацию (i) около 1000 нМ примерно через 2 часа после введения, или (ii) около 100 нМ примерно через 6 часов после введения.

Вариант осуществления 18. Способ повышения выработки слезной жидкости в глазу пациента, нуждающегося в этом, включающий местное введение один раз в день или два раза в день в глаз пациента по меньшей мере одного активного вещества, выбранного из группы, состоящей из:

(a) соединения формулы(I) или его фармацевтически приемлемой соли:

(I),

где:

R¹ представляет собой:

(i) водород;

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; или

(iii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

R² представляет собой C₂-C₄ галогеналкил;

R³ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁴ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

(b) соединения формулы(II) или его фармацевтически приемлемой соли:

(II),

где:

R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил;

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-:

(c) соединения формулы(III) или его фармацевтически приемлемой соли:

(III),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(d) соединения формулы(IV) или его фармацевтически приемлемой соли:

(IV),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(e) соединения A, имеющего формулу:

A,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(f) соединения B, имеющего формулу:

B,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(g) соединения C, имеющего формулу:

C,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(h) соединения D, имеющего формулу:

D,

или его фармацевтически приемлемой соли; и

(i) соединения E, имеющего формулу:

E,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 19. Способ лечения пациента с синдромом сухого глаза, включающий: местное введение один раз или два раза в день в глаз пациента количества по меньшей мере одного активного вещества, эффективного для лечения синдрома сухого глаза; где активное вещество выбрано из группы, состоящей из:

(a) соединения формулы(I) или его фармацевтически приемлемой соли:

(I),

где:

R¹ представляет собой:

(i) водород;

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; или

(iii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

R² представляет собой C₂-C₄ галогеналкил;

R³ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁴ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

(b) соединения формулы(II) или его фармацевтически приемлемой соли:

(II),

где:

R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил;

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-:

(c) соединения формулы(III) или его фармацевтически приемлемой соли:

(III),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(d) соединения формулы(IV) или его фармацевтически приемлемой соли:

(IV),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(e) соединения A, имеющего формулу:

A,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(f) соединения B, имеющего формулу:

B,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(g) соединения C, имеющего формулу:

C,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(h) соединения D, имеющего формулу:

D,

или его фармацевтически приемлемой соли; и

(i) соединения E, имеющего формулу:

E,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 20. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-19, где активное вещество представляет собой соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 21. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-19, где активное вещество представляет собой соединение формулы(II) или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 22. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-19, где активное вещество представляет собой соединение формулы(III) или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 23. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления s 1-19, где активное вещество представляет собой соединение формулы(IV) или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 24. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-19, где активное вещество представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 25. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-19, где активное вещество представляет собой Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 26. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-19, где активное вещество представляет собой Соединение C или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 27. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-19, где активное вещество представляет собой Соединение D или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 28. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-19, где активное вещество представляет собой Соединение E или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 29. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-28, включающий местное введение активного вещества в конъюнктиву глаза.

Вариант осуществления 30. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-28, включающий местное введение активного вещества в конъюнктивальный мешок глаза.

Вариант осуществления 31. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-30, где активное вещество вводят один раз в день.

Вариант осуществления 32. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-30, где активное вещество вводят два раза в день.

Вариант осуществления 33. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-30, где активное вещество вводят в течение примерно 14 дней.

Вариант осуществления 34. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-30, где активное вещество вводят в течение примерно одного месяца.

Вариант осуществления 35. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-34, дополнительно включающий: совместное введение одного или нескольких дополнительных терапевтических средств в количествах, эффективных для усиления терапевтических эффектов активного вещества, где дополнительные терапевтические средства выбраны из группы, состоящей из: ингибитора эпителиальных натриевых каналов, антагониста связанного с функцией лимфоцитов антигена-1, противовоспалительного средства, холинергического агониста, стероида и антибиотика.

Вариант осуществления 36. Способ в соответствии с вариантом осуществления 35, где ингибитор эпителиальных натриевых каналов представляет собой амилорид; где антагонист связанного с функцией лимфоцитов антигена-1 представляет собой лифитеграст; где противовоспалительное средство представляет собой циклоспорин; где холинергический агонист представляет собой пилокарпин или цевимелин; и где стероид представляет собой кортикостероид.

Вариант осуществления 37. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-36, где пациентом является человек.

Вариант осуществления 38. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-37, где пациент имеет трансэпителиальную разность потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами, которая ниже, чем у контроля.

Вариант осуществления 39. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-38, дополнительно включающий тестирование изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами на поверхности глаза пациента и сравнение результата с контролем.

Вариант осуществления 40. Фармацевтическая композиция для местного введения, включающая по меньшей мере около 5 микрограммов по меньшей мере одного активного вещества и фармацевтически приемлемый носитель; где активное вещество выбран из группы, состоящей из:

(a) соединения формулы(I) или его фармацевтически приемлемой соли:

(I),

где:

R¹ представляет собой:

(i) водород;

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; или

(iii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

R² представляет собой C₂-C₄ галогеналкил;

R³ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁴ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

(b) соединения формулы(II) или его фармацевтически приемлемой соли:

(II),

где:

R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил;

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-:

(c) соединения формулы(III) или его фармацевтически приемлемой соли:

(III),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(d) соединения формулы(IV) или его фармацевтически приемлемой соли:

(IV),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(e) соединения A, имеющего формулу:

A,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(f) соединения B, имеющего формулу:

B,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(g) соединения C, имеющего формулу:

C,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(h) соединения D, имеющего формулу:

D,

или его фармацевтически приемлемой соли; и

(i) соединения E, имеющего формулу:

E,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 41. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 40, включающая от около 5 микрограммов до около 1 грамма активного вещества.

Вариант осуществления 42. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 40, включающая от около 5 микрограммов до около 1 миллиграмма активного вещества.

Вариант осуществления 43. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 40, включающая от около 5 микрограммов до около 500 микрограммов.

Вариант осуществления 44. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 40, включающая от около 5 микрограммов до около 35 микрограммов активного вещества.

Вариант осуществления 45. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 40, включающая около 10 микрограммов.

Вариант осуществления 46. Фармацевтическая композиция для местного введения, включающая от около 1 наномоль до около 25 нмоль на 0,5 мл активного вещества и фармацевтически приемлемый эксципиент; где активное вещество выбрано из группы, состоящей из:

(a) соединения формулы(I) или его фармацевтически приемлемой соли:

(I),

где:

R¹ представляет собой:

(i) водород;

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; или

(iii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

R² представляет собой C₂-C₄ галогеналкил;

R³ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁴ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероциклоалкила, или замещенного или незамещенного C₈-C₁₀ гетероарила;

(b) соединения формулы(II) или его фармацевтически приемлемой соли:

(II),

где:

R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, где X1 и X2 каждый независимо представляет собой -O-, -N= или -S-;

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил;

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

R⁶ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁶ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁶ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-; и

R⁹ представляет собой:

(i) водород; или

(ii) R¹ и R⁹ объединены с образованием, вместе с атомами, к которым они присоединены, C₉ гетероарила, где R¹ и R⁹ представляют собой -X1-CH-X2-, и X1 представляет собой -O- или -N=, а X2 представляет собой =N- или -O-:

(c) соединения формулы(III) или его фармацевтически приемлемой соли:

(III),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H;

R³ представляет собой водород, метил или этил; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(d) соединения формулы(IV) или его фармацевтически приемлемой соли:

(IV),

где:

R² представляет собой -CH(CF₃)₂ или -CH₂CF₂CF₂H; и

R⁴ представляет собой водород, метил или этил;

(e) соединения A, имеющего формулу:

A,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(f) соединения B, имеющего формулу:

B,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(g) соединения C, имеющего формулу:

C,

или его фармацевтически приемлемой соли;

(h) соединения D, имеющего формулу:

D,

или его фармацевтически приемлемой соли; и

(i) соединения E, имеющего формулу:

E,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 47. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 46, включающая от около 1 нМ до около 15 нМ на 0,5 мл активного вещества.

Вариант осуществления 48. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 46, включающая от около 2 нМ до около 10 нМ на 0,5 мл активного вещества.

Вариант осуществления 49. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 46, включающая около 3 наномолей на 0,5 мл активного вещества.

Вариант осуществления 50. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 40 или 49, где фармацевтическая композиция для местного введения представляет собой жидкую фармацевтическую композицию.

Вариант осуществления 51. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 50, где жидкая фармацевтическая композиция представляет собой раствор, суспензию или эмульсию.

Вариант осуществления 52. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 50, где жидкая фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор.

Вариант осуществления 53. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 50, где жидкая фармацевтическая композиция представляет собой суспензию; и где соединение является микронизированным.

Вариант осуществления 54. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 40-53, где композиция также включает фармацевтически приемлемый эксципиент.

Вариант осуществления 55. Композиция в соответствии с вариантом осуществления 54, где фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой стабилизатор, сорастворитель или их комбинацию.

Вариант осуществления 56. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 40-55, где активное вещество представляет собой соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 57. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 40-55, где активное вещество представляет собой соединение формулы(II) или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 58. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 40-55, где активное вещество представляет собой соединение формулы(III) или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 59. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 40-55, где фармацевтическая композиция включает соединение формулы(IV) или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 60. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 40-55, где активное вещество представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 61. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 40-55, где активное вещество представляет собой Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 62. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 40-55, где активное вещество представляет собой Соединение C или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 63. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 40-55, где активное вещество представляет собой Соединение D или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 64. Композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 40-55, где активное вещество представляет собой Соединение E или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 65. Пипетка для введения капли фармацевтической композиции для местного применения в глаз пациента; где пипетка содержит композицию для местного применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 40-64.

Вариант осуществления 66. Пипетка в соответствии с вариантом осуществления 65, имеющая объем, достаточный для того, чтобы вмещать 1-25 капель композиции.

Вариант осуществления 67. Пипетка в соответствии с вариантом осуществления 65, имеющая объем, достаточный для того, чтобы вмещать 1-15 капель композиции.

Вариант осуществления 68. Пипетка в соответствии с вариантом осуществления 65, имеющая объем, достаточный для того, чтобы вмещать 1-10 капель композиции.

Вариант осуществления 69. Набор, включающий пипетку в соответствии с любым из вариантов осуществления 65-68 и инструкции по применению.

Вариант осуществления 70. Набор в соответствии с вариантом осуществления 69, включающий семь пипеток, четырнадцать пипеток, двадцать восемь пипеток или пятьдесят шесть пипеток.

Вариант осуществления 71. Набор, включающий пипетку, контейнер, который включает фармацевтическую композицию для местного введения в соответствии с любым из вариантов осуществления 40-64, и инструкции по применению.

Вариант осуществления 72. Набор в соответствии с вариантом осуществления 71, включающий одну пипетку и один контейнер; где контейнер включает одну дозу композиции.

Вариант осуществления 73. Набор в соответствии с вариантом осуществления 71, включающий две пипетки и один контейнер; где контейнер включает две дозы композиции.

Вариант осуществления 74. Набор в соответствии с вариантом осуществления 71, включающий две пипетки и два контейнера; где каждый контейнер включает одну дозу композиции.

Вариант осуществления 75. Набор в соответствии с вариантом осуществления 71, включающий семь пипеток и семь контейнеров; где каждый контейнер включает одну дозу композиции.

Вариант осуществления 76. Набор в соответствии с вариантом осуществления 71, включающий четырнадцать пипеток и семь контейнеров; где каждый контейнер включает две дозы композиции.

Вариант осуществления 77. Набор в соответствии с вариантом осуществления 71, включающий четырнадцать пипеток и четырнадцать контейнеров; где каждый контейнер включает одну дозу композиции.

Вариант осуществления 78. Способ идентификации пациента для лечения модулятором мембранного транспорта на глазной поверхности, включающий следующие стадии:

(i) измерение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами на поверхности глаза пациента;

(ii) сравнение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами с контролем; и

(iii) определение, что пациента следует лечить модулятором мембранного транспорта на глазной поверхности, если изменение трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи меньше, чем у контроля.

Вариант осуществления 79. Способ в соответствии с вариантом осуществления 78, где мембранный транспорт на поверхности глаза представляет собой транспортер ионов или биомолекулярный транспортер.

Вариант осуществления 80. Способ в соответствии с вариантом осуществления 79, где транспортер ионов представляет собой хлоридный транспортер, транспортер калия или бикарбонатный транспортер; и где биомолекулярный транспортер представляет собой транспортер глюкозы или транспортер мочевины.

Вариант осуществления 81. Способ в соответствии с вариантом осуществления 79, дополнительно включающий лечение пациента терапевтически эффективным количеством модулятора мембранного транспорта на глазной поверхности.

Вариант осуществления 82. Способ в соответствии с вариантом осуществления 79, где модулятор мембранного транспорта на глазной поверхности представляет собой агонист CFTR, активатор кальций-активируемых хлоридных каналов или ингибитор эпителиальных натриевых каналов (ENaC).

Вариант осуществления 83. Способ в соответствии с вариантом осуществления 79, где модулятор мембранного транспорта на глазной поверхности представляет собой фармацевтическую композицию по п. 46.

Вариант осуществления 84. Способ идентификации пациента для лечения модулятором внутриклеточной передачи сигналов, включающий следующие стадии:

(i) измерение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами на поверхности глаза пациента;

(ii) сравнение изменения трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи в ответ на контакт с различными растворами с контролем; и

(iii) определение, что пациента следует лечить модулятором внутриклеточной передачи сигналов, если изменение трансэпителиальной разности потенциалов разомкнутой цепи меньше, чем у контроля.

Вариант осуществления 85. Способ в соответствии с вариантом осуществления 84, где модулятор внутриклеточной передачи сигналов представляет собой cAMP, cGMP или кальциевую сигнализацию; где модулятор непосредственно или опосредованно модулирует внутриклеточную передачу сигналов.

Вариант осуществления 86. Способ в соответствии с вариантом осуществления 84, дополнительно включающий лечение пациента путем введения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 39 или 45.

Вариант осуществления 87. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 78-86, где поверхность глаза представляет собой роговицу или конъюнктиву.

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к способу лечения пациента человека, нуждающегося в увеличении выработки слезной жидкости, и способу лечения пациента человека с синдромом сухого глаза. Способ лечения пациента человека, нуждающегося в увеличении слезной жидкости, включает местное введение в глаз человека один или два раза в день по меньшей мере 5 микрограммов соединения А, имеющего формулу

или его фармацевтически приемлемой соли, где местное введение является эффективным для обеспечения концентрации соединения А по меньшей мере 500 нМ в слезной жидкости глаза от 1 часа до 12 часов после введения. Способ лечения пациента человека с синдромом сухого глаза включает местное введение один раз или два раза в день в глаз пациента человека по меньшей мере 5 микрограммов соединения А, имеющего вышеуказанную формулу, или его фармацевтически приемлемой соли, где местное введение является эффективным для обеспечения концентрации соединения А по меньшей мере 500 нМ в слезной жидкости глаза от 1 часа до 12 часов после введения. Использование группы изобретений позволяет увеличить выработку слезной жидкости у пациента, нуждающегося в этом, с помощью обеспечения концентрации соединения А по меньшей мере 500 нМ в слезной жидкости глаза от 1 часа до 12 часов после введения. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 7 ил.

1. Способ лечения пациента человека, нуждающегося в увеличении выработки слезной жидкости, включающий местное введение в глаз человека один или два раза в день по меньшей мере 5 мкг соединения A, имеющего формулу

или его фармацевтически приемлемой соли, где местное введение является эффективным для обеспечения концентрации соединения A по меньшей мере 500 нМ в слезной жидкости глаза от 1 часа до 12 часов после введения.

2. Способ по п. 1, где человек имеет синдром сухого глаза.

3. Способ лечения пациента человека с синдромом сухого глаза, включающий местное введение один раз или два раза в день в глаз пациента человека по меньшей мере 5 мкг соединения A, имеющего формулу

или его фармацевтически приемлемой соли, где местное введение является эффективным для обеспечения концентрации соединения A по меньшей мере 500 нМ в слезной жидкости глаза от 1 часа до 12 часов после введения.