Способ раннего прогнозирования послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов с ИБС, подвергшихся операции аортокоронарное шунтирование Российский патент 2023 года по МПК G01N33/68 G01N33/573 

Изобретение относится к области медицины, а именно, к кардиохирургии, неврологии, анестезиологии и интенсивной терапии, клинической иммунологии, являясь способом ранней диагностики послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), подвергшихся операции аортокоронарное шунтирование.

Постоянное совершенствование методик реваскуляризации миокарда, проведения анестезиологического и перфузионного пособий, а также контроля за мониторингом жизненно важных функций во время этих операций и после них привело к снижению частоты возникновения грубых неврологических нарушений и повышению интереса к более легким, на первый взгляд, послеоперационным когнитивным нарушениям, которые все же приводят к снижению качества жизни пациентов, потере трудоспособности и увеличению продолжительности пребывания пациентов в стационаре [Александрович Ю.С. с соавт., 2019]. К ним относится послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД).

Частоту встречаемости этого осложнения оценить сложно, так как долгое время не существовало четких диагностических критериев, и оно часто не диагностируется в стационаре, а замечается лишь родственниками пациента, который становится забывчивым, иногда дезориентируется в пространстве и времени. По некоторым данным частота этого осложнения может достигать от 6 до 56% на 42-84 сутки после операции [Полушин Ю.С. с соавт., 2019).

В связи с возрастающим интересом к проблеме послеоперационной когнитивной дисфункции, а также сложностью ее диагностики, связанной с погрешностями использования и оценки данных нейропсихологического тестирования, активно ведется поиск различных биомаркеров повреждения и предикторов этого осложнения. Эти показатели могут помочь клиницистам диагностировать, классифицировать пациентов по риску и дать ориентиры, помогающие выяснить иммунные механизмы, лежащие в основе ПОКД, что является важной перспективой создания различных препаратов, способных воздействовать на различные звенья патогенеза с целью профилактики или лечения. В литературе представленные разрозненные данные об участии в реализации нейровоспаления, и как следствие, в формировании послеоперационной когнитивной дисфункции, таких показателей как интерфероны, в первую очередь интерферон гамма (IFNγ), интерлейкины, нейропептиды.

Из приведенных сведений следует, что отсутствуют однозначные и систематизированные данные о роли нарушений врожденного иммунитета в патогенезе послеоперационной когнитивной дисфункции

Способ RU 2219840 С2 определения отдаленного прогноза нейрокогнитивной функции пациентов, перенесших коронарное шунтирование заключается в оценке показателей церебрального кровотока методом ОЭКТ до операции и через 1 месяц, что является недостатком метода, т.к. не подразумевает раннее выявление рисков развития ПОКД.

Наиболее близким, принятым за прототип, является способ RU 2645938 С1, заключающийся в прогнозировании послеоперационной когнитивной дисфункции у женщин после экстирпации матки путем проведения исследования когнитивного статуса и сывороточного уровня белка S100B в предоперационном и раннем послеоперационном периоде. Недостатком данного способа является отсутствие комплексного лабораторного исследования, что снижает чувствительность методики, проведение повторного когнитивного тестирования в ранний послеоперационный период, на вторые сутки после операции, что противоречит современным рекомендациям по диагностике ПОКД, а также оценка риска развития ПОКД при ином оперативном вмешательстве, нежели аортокоронарное шунтирование.

Задача изобретения - создание раннего, более информативного и специфичного способа оценки риска развития послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов с ИБС, подвергшихся операции аортокоронарное шунтирование за счет углубленного анализа комплекса иммунологических показателей.

Для решения поставленной задачи в способе ранней диагностики послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов с ИБС, подвергшихся операции аортокоронарное шунтирование, согласно изобретению, проводят забор венозной крови у пациентов с ИБС, подвергшихся операции аортокоронарное шунтирование в день операции до и после вмешательства и через 24 часа после сутки для лабораторного определения сывороточного уровня интерферона гамма (IFNγ), нейронспецифической энолазы (NSE), белка С100В (S100B), интерлейкина 10 (IL-10). При сывороточных значениях до операции: IFNγ более 16,46 пг/мл; после операции: IFNγ более 14,4 пг/мл, NSE более 5,56 нг/мл; через 24 часа после операции: IL-10 более 19,89 пг/мл и S100B более 92,63 пг/мл устанавливают неблагоприятный прогноз высокого риска развития послеоперационной когнитивной дисфункции.

Технический результат - разработан новый способ оценки прогноза у пациентов с ИБС, подвергшихся операции аортокоронарное шунтирование, позволяющий на ранней стадии оценить риск развития послеоперационной когнитивной дисфункции путем определения и анализа сывороточного уровня интерферона гамма (IFNγ), нейронспецифической энолазы (NSE), белка С100В (S100B), интерлейкина 10 (IL-10).

Заявляемый способ разработан на базе ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России и апробирован на базе медицинского центра ФГАОУ ВО ДВФУ. В исследовании было включено, согласно критериям включения и с учетом критериев исключения, 100 человек мужского и женского пола от 64 до 74 лет с ИБС, которым выполнялась АКШ в условиях ИК, и 30 относительно здоровых пожилых людей (группа контроля). Все обследованные были протестированы по Монреальской шкале когнитивного обследования (МоСа тест) и MMSE до АКШ, на 7е сутки после АКШ и через 31-40 дней после операции. В контрольной группе тестирование проводилось однократно. На основании МоСа теста и MMSE выделено две группы. I группа - пациенты без послеоперационной когнитивной дисфункции - это 56 человек с ухудшением показателей МоСа теста и MMSE через 31-40 дней после АКШ менее 2 баллов (1,3±0,06) в 2х тестах, а во II группу были включены 44 пациента с послеоперационной когнитивной дисфункцией с ухудшением этого показателя более 2 баллов (3,0±0,2) в 2х тестах через 31-40 дней после АКШ. Пациенты I и II группы мало отличались по возрасту, полу, времени операции, искусственного кровообращения и пережатия аорты. Все пациенты оформляли договор о личном согласии на прохождение всех этапов исследования.

Впервые проведена комплексная оценка системы цитокинов, металлопротеиназ, их ингибиторов и нейроспецифических белков, сопутствующих факторов риска с анализом их взаимосвязи у пациентов с послеоперационной когнитивной дисфункцией после аортокоронарного шунтирования:

- оценены общеклинические данные у пациентов с ишемической болезнью сердца с послеоперационной когнитивной дисфункцией, после операции АКШ;

- выявлены наиболее ценные для прогноза маркеры развития послеоперационной когнитивной дисфункцией;

- определены сывороточные содержания интерферона гамма (IFNγ), нейронспецифической энолазы (NSE), белка С100В (S100B), интерлейкина 10 (IL-10) методом сэндвич - варианта твердофазного ИФА с использованием реактивов фирмы R&D Systems (USA).

По результатам исследований при разработке заявляемого способа были выявлены иммунологические маркеры высокого риска развития послеоперационной когнитивной дисфункцией у пациентов с ИБС, после операции АКШ.

Для выявления маркеров риска развития послеоперационной когнитивной дисфункцией выполняли следующее:

1. Осуществляли забор венозной крови у пациентов с ИБС, подвергшихся операции АКШ непосредственно до операции, сразу после и через 24 часа после операции для лабораторного определения сывороточного уровня интерферона гамма (IFNγ), нейронспецифической энолазы (NSE), белка С100В (S100B), интерлейкина 10 (IL-10).

2. Осуществляли комплексное наблюдение в интра- и послеоперационный период за пациентами с ИБС.

3. Проводили тестирование пациентов с помощью Монреальской шкалы когнитивного обследования (МоСа тест) и MMSE до АКШ, на 7е сутки после АКШ и через 31-40 дней после операции.

При сывороточных значениях до операции: IFNγ более 16,46 пг/мл; после операции: IFNγ более 14,4 пг/мл, NSE более 5,56 нг/мл; через 24 часа после операции: IL-10 более 19,89 пг/мл и S100B более 92,63 пг/мл устанавливают неблагоприятный прогноз высокого риска развития послеоперационной когнитивной дисфункции. Способ осуществляют следующим образом.

У пациента, подвергшегося операции аортокоронарное шунтирование, берут венозную кровь для лабораторного определения сывороточного уровня интерферона гамма (IFNγ), нейронспецифической энолазы (NSE), белка С100В (S100B), интерлейкина 10 (IL-10). Забор крови выполняется до операции, сразу после операции и через 24 часа после операции, поскольку данные периоды позволяют оценить динамику иммунного ответа и провести раннюю оценку развития нейровоспаления.

Содержание IFNγ оценивалось в сыворотке крови количественным методом твердофазного ИФА наборами Human IFN-gamma DuoSet ELISA (каталожный номер DY285B (R&D Systems, США). Содержание интерферона гамма выражали в пикограммах на миллилитр (пг/мл), чувствительность применяемых методов составляла 1 пг/мл. За контрольные значения принимались результаты аналогичных тестов, проведенных в группе здоровых людей. Забор крови проводили непосредственно до операции и сразу после нее.

Содержание S100B оценивалось в сыворотке крови количественным методом твердофазного ИФА наборами Human S100B DuoSet ELISA (каталожный номер DY1820-05 (R&D Systems, США). Содержание белка S100B выражали в пикограммах на миллилитр (пг/мл), чувствительность применяемых методов составляла 1 пг/мл. За контрольные значения принимались результаты аналогичных тестов, проведенных в группе здоровых людей. Забор крови проводили через 24 часа после операции.

Содержание NSE оценивалось в сыворотке крови количественным методом твердофазного ИФА наборами Human Enolase 2/Neuron-specific Enolase DuoSet ELISA (каталожный номер DY5169-05 (R&D Systems, США). Содержание нейронспецифической энолазы выражали в нанограммах на миллилитр (нг/мл), чувствительность применяемых методов составляла 1 пг/мл. За контрольные значения принимались результаты аналогичных тестов, проведенных в группе здоровых людей. Забор крови проводили сразу после операции.

Содержание IL-10 оценивалось в сыворотке крови количественным методом твердофазного ИФА наборами Human IL-10 DuoSet ELISA (каталожный номер DY217B (R&D Systems, США). Содержание интерлейкина 10 выражали в пикограммах на миллилитр (пг/мл), чувствительность применяемых методов составляла 1 пг/мл. За контрольные значения принимались результаты аналогичных тестов, проведенных в группе здоровых людей. Забор крови проводили через 24 часа после операции.

На основании полученных результатов комплексного исследования делают прогностический вывод. При сывороточных значениях до операции: IFNγ более 16,46 пг/мл; после операции: IFNγ более 14,4 пг/мл, NSE более 5,56 нг/мл; через 24 часа после операции: IL-10 более 19,89 пг/мл и S100B более 92,63 пг/мл устанавливают неблагоприятный прогноз высокого риска развития послеоперационной когнитивной дисфункции.

Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1: В стационар поступил пациент с ИБС с показаниями к проведению АКШ. Произведен забор венозной крови непосредственно до операции, сразу после операции и через 24 часа после АКШ. По данным лабораторных исследований уровень IFNγ до операции: 13,44 пг/мл; после операции: 11,2 пг/мл; NSE после операции 4,12 нг/мл; IL-10 через 24 часа после операции 17,07 пг/мл; S100B через 24 часа после операции 80,1 пг/мл. На основании полученных данных был установлен низкий риск развития послеоперационной когнитивной дисфункции. По результатам нейрокогнитивного тестирования через 31 день признаков нейрокогнитивной дисфункции не установлено.

Пример 2: В стационар поступил пациент с ИБС с показаниями к проведению АКШ. Произведен забор венозной крови непосредственно до операции, сразу после операции и через 24 часа после АКШ. По данным лабораторных исследований уровень IFNγ до операции: 19,41 пг/мл; после операции: 15,33 пг/мл; NSE после операции 6,33 нг/мл; IL-10 через 24 часа после операции 20,02 пг/мл; S100B через 24 часа после операции 153,33 пг/мл. На основании полученных данных был установлен высокий риск развития послеоперационной когнитивной дисфункции, была начата активная профилактическая деятельность для предотвращения развития ПОКД. По результатам нейрокогнитивного тестирования через 31 день у пациента были установлены умеренные изменения, было рекомендовано дальнейшее диспансерное наблюдение у невролога, работа с реабилитологом.

Список источников:

1. Александрович Ю.С., Акименко Т.И., Пшениснов К.В. Послеоперационная когнитивная дисфункция - является ли она проблемой для анестезиолога-реаниматолога? // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2019. №4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/posleoperatsionnaya-kognitivnaya-disfunktsiya-yavlyaetsya-li-ona-problemoy-dlya-anesteziologa-reanimatologa (дата обращения: 30.06.2022).

2. Полушин Ю.С., Полушин А.Ю., Юкина Г.Ю., Кожемякина М.В. ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ КОГНИТИВНАЯ ДИСФУНКЦИЯ - ЧТО МЫ ЗНАЕМ И КУДА ДВИГАТЬСЯ ДАЛЕЕ. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2019; 16(1): 19-28. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2019-16-1-19-28.

3. Safavynia S.A., Goldstein Р.А. The Role of Neuroinflammation in Postoperative Cognitive Dysfunction: Moving From Hypothesis to Treatment. Front Psychiatry. 2019. I.9:752. doi:10.3389/fpsyt.2018.00752.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиохирургии, неврологии, анестезиологии и интенсивной терапии, клинической иммунологии, и может быть использовано для раннего прогнозирования развития послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов с ИБС, подвергшихся операции аортокоронарного шунтирования. Проводят определение в сыворотке крови показателей врожденного иммунитета IFNγ, IL-10 и нейропептидов NSE, S100B. При сывороточных значениях до операции: IFNγ более 16,46 пг/мл; после операции: IFNγ более 14,4 пг/мл, NSE более 5,56 нг/мл; через 24 часа после операции: IL-10 более 19,89 пг/мл и S100B более 92,63 пг/мл устанавливают неблагоприятный прогноз высокого риска развития послеоперационной когнитивной дисфункции. Способ обеспечивает возможность оценки прогноза у пациентов с ИБС, подвергшихся операции аортокоронарного шунтирования, позволяющий на ранней стадии оценить риск развития послеоперационной когнитивной дисфункции за счет определения и анализа сывороточного уровня IFNγ, NSE, S100B, IL-10. 2 пр.

Способ раннего прогнозирования развития послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов с ИБС, подвергшихся операции аортокоронарное шунтирование, включающий определение в сыворотке крови показателей врожденного иммунитета IFNγ, IL-10 и нейропептидов NSE, S100B, характеризующийся тем, что при сывороточных значениях до операции: IFNγ более 16,46 пг/мл; после операции: IFNγ более 14,4 пг/мл, NSE более 5,56 нг/мл; через 24 часа после операции: IL-10 более 19,89 пг/мл и S100B более 92,63 пг/мл устанавливают неблагоприятный прогноз высокого риска развития послеоперационной когнитивной дисфункции.