Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно к новым четвертичным аммониевым соединениям на основе пиридоксина и жирных карбоновых кислот общей формулы (I), проявляющим антибактериальные свойства. Соединения могут найти применение в медицине и ветеринарии.
где:
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2NHC(O)C11H23; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2NHC(O)C13H27; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2NHC(O)C15H31; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C11H23; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C13H27; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C15H31; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C8H17; R3=H;
R1=C5H11; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C8H17; R3=H;
R1=C5H11; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C11H23; R3=H;
R1=C5H11; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C13H27; R3=H;
R1=C8H17; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C5H11; R3=H;
R1=C8H17; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C8H17; R3=H;
R1=C8H17; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C11H23; R3=H;
R1=C9H19(СH3)CH; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C5H11; R3=H;
R1=C9H19(СH3)CH; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C8H17; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2OC(O)C11H23; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2OC(O)C13H27; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2OC(O)C15H31; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2OC(O)C11H23; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2OC(O)C13H27; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2OC(O)C15H31; R3=H;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2NHC(O)C11H23;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2NHC(O)C13H27;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2NHC(O)C15H31;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C11H23;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C13H27;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C15H31;
R1=C5H11; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C11H23;
R1=C5H11; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C13H27;
R1=C8H17; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C8H17;
R1=C8H17; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C11H23;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2OC(O)C11H23;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2OC(O)C13H27;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2OC(O)C15H31;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2OC(O)C11H23;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2OC(O)C13H27;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2OC(O)C15H31.
Развитие лекарственной устойчивости и вызванная этим невосприимчивость микроорганизмов к известным на сегодняшний день препаратам является одной из основных проблем современного здравоохранения. При этом одно из ведущих мест по распространенности занимают заболевания, вызванные патогенными штаммами грамположительных и грамотрицательных бактерий. Все это обуславливает необходимость разработки принципиально новых противомикробных средств, эффективных, прежде всего, в отношении резистентных штаммов микроорганизмов [Brown G.D., Denning D.W., Gow N.A.R., Levitz S.M., Netea M.G., White T.C. Hidden killers: human fungal infections / Sci. Transl. Med. - 2012. - V. 4, Iss. 165. - P.165rv13].
Четвертичные аммониевые соединения (ЧАС) широко применяются в лечебной практике в качестве антисептических и дезинфицирующих средств [McDonnell G., Russell A.D. Antiseptics and Disinfectants: Activity, Action, and Resistance / Clinical Microbiology Reviews. - 1999 - V. 12, №. 1. - P. 147-179]. Яркими представителями данного класса соединений являются препараты бензалкония хлорид, мирамистин, цетилпиридиния хлорид, деквалиния хлорид и ряд других [Gilbert P., Moore L.E. Cationic antiseptics: Diversity of action under a common epithet / J. Appl. Microbiol. - 2005. - V. 99, Iss. 4. - P. 703-715]. Главными недостатками ЧАС являются, с одной стороны, выработка к ним резистентности, а с другой - достаточно высокая токсичность (ЛД50 цетилпиридиния хлорида на мышах при пероральном введении составляет 108 мг/кг, бензалкония хлорида 180 мг/кг [Bodor, N. Labile quaternary ammonium salts as soft antimicrobials / N. Bodor // J. Med. Chem. - 1980. - V.23, Iss. 5. - P. 469 - 474]). Кроме этого, ЧАС недостаточно активны в отношении спор, простых вирусов, грамотрицательных бактерий, микобактерий и грибов [Jennings M.C., Minbiole K.P.C., Wuest W.M. Quaternary ammonium compounds: an antimicrobial mainstay and platform for innovation to address bacterial resistance / ACS Infect. Dis. - 2015. - V. 1, Iss. 7. - P. 288-303].
В изобретении по патенту [Четвертичная аммониевая соль, обладающая антимикотической и антибактериальной активностью. Патент РФ №2666544 от 11.09.2018, дата приоритета 23.05.2018 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, С.В. Сапожников, А.Г. Иксанова, Е.В. Никитина, Р.Р. Казакова, С.А. Лисовская] заявлено четвертичное бис-аммониевое соединение, содержащее аммониевые фрагменты в пятом и шестом положениях пиридоксина. Данное соединение проявило выраженные антибактериальные и противогрибковые свойства, однако, его активность в отношении грамотрицательных бактерий была недостаточной (его минимальная ингибирующая концентрация (МИК) = 16-32 мкг/мл, у антисептика бензалкония хлорида величина МИК на аналогичных штаммах составила 1-4 мкг/мл).
В изобретении по патенту [Антисептическое лекарственное средство. Патент РФ №2641309 от 17.01.2018, дата приоритета от 24.07.2017 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, А.Д. Стрельник, С.В. Сапожников, А.Г. Иксанова, Р.Р. Казакова, М.Н. Агафонова] заявлено четвертичное бис-аммониевое соединение, содержащее аммониевые фрагменты во втором и пятом положениях пиридоксина. Данное соединение проявляет антибактериальные, противогрибковые, противовирусные и антипротозойные свойства. При этом, оно характеризовалось недостаточной активностью в отношении грибов (на штаммах C.albicans, Asp. fumigatus, Rh. nigricans величина МИК составила 62.5 мкг/мл, в сравнении с МИК=7.8 - 15.6 для бензалкония хлорида).
В статье [Sapozhnikov, S.V. Design, synthesis, antibacterial activity and toxicity of novel quaternary ammonium compounds based on pyridoxine and fatty acids / S.V. Sapozhnikov, A.E. Sabirova, N. V. Shtyrlin, A.Y. Druk, M.N. Agafonova, M.N. Chirkova, R.R. Kazakova, D.Y. Grishaev, T. V. Nikishova, E.S. Krylova, E. V. Nikitina, A.R. Kayumov, Y.G. Shtyrlin // Eur. J. Med. Chem. - 2021. - V. 211. - P. 113100.] представлены моно-аммониевые соединения на основе производных пиридоксина, содержащие фрагменты жирных кислот. Данные соединения обладали высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (МИК=0.5-2 мкг/мл), в т.ч. клинических штаммов, а также низкой токсичностью in vivo (ЛД50 (перорально, мыши) > 2000 мг/кг). Однако, их активность в отношении грамотрицательных бактерий была невысокой (МИК=16-32 мкг/мл, в сравнении с коммерческими препаратами бензалкония хлоридом и мирамистином, для которых МИК на аналогичных штаммах составила 1-8 мкг/мл).
При этом следует отметить, что описанные выше лекарственные препараты и биологически активные соединения, по мнению заявителя, не могут рассматриваться в качестве аналогов к заявленному изобретению вследствие того, что они не совпадают с заявленным соединением по химической структуре, хотя и обладают сходной в целом антибактериальной активностью (совпадают по назначению), сопоставимой с заявленным изобретением в большей или меньшей степени.
Техническим результатом заявленного технического решения является расширение арсенала известных средств указанного назначения путем создания новых четвертичных аммониевых соединений общей формулы (I), содержащих в своем составе фрагменты производных пиридоксина и жирных кислот, и обладающих антибактериальной активностью.
Сущностью заявленного технического решения являются четвертичные аммониевые соединения на основе пиридоксина и жирных карбоновых кислот общей формулы (I):
где:
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2NHC(O)C11H23; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2NHC(O)C13H27; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2NHC(O)C15H31; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C11H23; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C13H27; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C15H31; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C8H17; R3=H;
R1=C5H11; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C8H17; R3=H;
R1=C5H11; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C11H23; R3=H;
R1=C5H11; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C13H27; R3=H;
R1=C8H17; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C5H11; R3=H;
R1=C8H17; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C8H17; R3=H;
R1=C8H17; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C11H23; R3=H;
R1=C9H19(СH3)CH; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C5H11; R3=H;
R1=C9H19(СH3)CH; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C8H17; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2OC(O)C11H23; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2OC(O)C13H27; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2OC(O)C15H31; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2OC(O)C11H23; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2OC(O)C13H27; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2OC(O)C15H31; R3=H;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2NHC(O)C11H23;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2NHC(O)C13H27;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2NHC(O)C15H31;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C11H23;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C13H27;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C15H31;
R1=C5H11; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C11H23;
R1=C5H11; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C13H27;
R1=C8H17; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C8H17;
R1=C8H17; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C11H23;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2OC(O)C11H23;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2OC(O)C13H27;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2OC(O)C15H31;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2OC(O)C11H23;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2OC(O)C13H27;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2OC(O)C15H31.
Четвертичные аммониевые соединения на основе пиридоксина и жирных карбоновых кислот по п.1, обладающие антибактериальной активностью.
Заявленное техническое решение иллюстрируется Фиг.1 - Фиг.3.
На Фиг.1 приведена Таблица 1, в которой представлены значения МПК (минимальная подавляющая концентрация) четвертичных аммониевых соединений на основе производных пиридоксина и жирных карбоновых кислот, а также препаратов сравнения, в отношении музейных штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий (в мкг/мл).
На Фиг.2 приведена Таблица 2, в которой представлены значения МПК четвертичных аммониевых соединений на основе производных пиридоксина и жирных карбоновых кислот, а также препаратов сравнения, на клинических штаммах грамположительных и грамотрицательных бактерий (мкг/мл).
На Фиг.3 приведена Таблица 3, в которой представлены значения СC50 (концентрация полумаксимального ингибирования роста условно-нормальных клеток человека) для четвертичных аммониевых соединений на основе производных пиридоксина и жирных карбоновых кислот, а также препаратов сравнения, на условно-нормальных клеточных линиях.
Далее заявителем приведено осуществление заявленного технического решения.
Заявленные соединения получают по следующим схемам 1, 2.
Схема 1
(a) R1C(O)H, п-толуолсульфокислота, C6H5CH3, кипячение,7 ч;
(b) SOCl2, CH2Cl2, 25°C, 4 ч;
(c) трихлоризоциануровая кислота (TCICA), CHCl3, кипячение, 4 ч;
(d) 5а-о, CH3CN, 70°C, 7 ч.
Схема 2
(a) CH3C(O)CH3, HCl, 0-5°C, 7 ч;
(b) CH2O, NaOH, 70°C, 7 ч;
(c) H2O, HCl (конц), C2H5OH, 25 oC, 10 ч;
(d) R1C(O)H, п-толуолсульфокислота, C6H5CH3, кипячение, 7 ч;
(e) SOCl2, CH2Cl2, 25°C, 4 ч;
(f) 5а-н, CH3CN, 70°C, 7 ч.
Характеристики новых соединений приведены далее в примерах конкретного выполнения. Структуры полученных соединений подтверждены методами масс-спектрометрии, 1Н и 13С ЯМР-спектроскопии. Спектры ЯМР регистрировали на приборе Bruker AVANCE-400. Химический сдвиг определялся относительно сигналов остаточных протонов дейтерированных растворителей (1H и 13С). Температуры плавления определялись с помощью прибора Stanford Research Systems MPA-100 OptiMelt. Контроль за ходом реакций и чистотой соединений проводили методом ТСХ на пластинах Sorbfil Plates.
HRMS-эксперимент был проведен с использованием масс-спектрометра сверхвысокого разрешения TripleTOF 5600, AB Sciex (Германия) из раствора в метаноле методом ионизации - турбоионный спрей (TIS) - при энергии столкновения с молекулами азота 10 еВ.
Примеры конкретного выполнения заявленного технического решения.
Следующие соединения были получены по известным литературным методикам:
- соединения 4а-г [Shtyrlin, N.V. Novel bis-ammonium salts of pyridoxine: synthesis and antimicrobial properties / N.V. Shtyrlin, M.V. Pugachev, S.V. Sapozhnikov, M.R. Garipov, R.M. Vafina, D.Y. Grishaev, R.S. Pavelyev, R.R. Kazakova, M.N. Agafonova, A.G. Iksanova, S.A. Lisovskaya, M.I. Zeldi, E.S. Krylova, E.V. Nikitina, A.E.Sabirova, A.R. Kayumov, Y.G. Shtyrlin // Molecules. - 2020. - V. 25, Iss. 18. - P. 1-22]
- соединения 5а-о [Sapozhnikov, S.V. Design, synthesis, antibacterial activity and toxicity of novel quaternary ammonium compounds based on pyridoxine and fatty acids / S.V. Sapozhnikov, A.E. Sabirova, N. V. Shtyrlin, A.Y. Druk, M.N. Agafonova, M.N. Chirkova, R.R. Kazakova, D.Y. Grishaev, T. V. Nikishova, E.S. Krylova, E. V. Nikitina, A.R. Kayumov, Y.G. Shtyrlin //Eur. J. Med. Chem. - 2021. - V. 211. - P. 113100].
- соединения 10а,б [Pugachev, M.V. Synthesis and antibacterial activity of novel phosphonium salts on the basis of pyridoxine / M.V. Pugachev, N.V. Shtyrlin, E.V. Nikitina, L.P. Sysoeva, T.I. Abdullin, A.G. Iksanova, A.A. Ilaeva, E.A. Berdnikov, R.Z. Musin, Yu.G. Shtyrlin // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - V. 21, Iss. 14. - P. 4388-4395].
Общая методика синтеза соединений I-1 - I-37: к раствору хлорпроизводного (4 или 10, 1 эквив.) в 20 мл ацетонитрила добавляют амин 5 (2 эквив.). Реакционную массу нагревают при 70 ℃ в течение 7 часов, после чего растворитель удаляют в вакууме. Полученный продукт перекристаллизовывают из ацетона.
Пример 1. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(2-лауроиламиноэтил)аммоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-1)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4а (0.24 г, 1 ммоль) и соединения 5а (0.49 г, 2 ммоль). Выход 67 % (0.49 г); светло-коричневое кристаллическое вещество; т.пл. 169-171°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.83 (т, 6H, 3JHH= 7.4 Гц, 2CH3C10H20), 0.98 (т, 3H, 3JHH= 7.4 Гц, CH3CH2), 1.19-1.31 (м, 32H, 16CH2), 1.49-1.54 (м, 4H, 2CH2), 1.77-1.85 (м, 2H, CH3СH2), 2.17 (т, 4H, 3JHH= 7.8 Гц, 2CH2C(O)), 3.36 (с, 6H, 2CH3N+), 3.39 (с, 6H, 2CH3N+), 3.74-4.01 (м, 8H, 4CH2), 4.66, 4.88 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.5 Гц, CH2), 5.02, 5.22 (АВ-система, 2H, 2JHH= 13.1 Гц, CH2), 5.02, 5.48 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.2 Гц, CH2), 5.30 (т, 1H, 3JHH= 5.2 Гц, CH3CH2CH), 8.41 (уш.c, 1H, NH), 8.49 (уш.c, 1H, NH), 8.70 (c, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.95 (CH3CH2), 14.20 (CH3C10H20), 22.75 (CH2), 25.61 (CH2), 25.64 (CH2), 27.47 (CH2), 29.42 (CH2), 29.48 (CH2), 29.51 (CH2), 29.56 (CH2), 29.63 (CH2), 29.66 (СH2), 29.71 (СH2), 29.75 (СH2), 31.98 (СH2), 32.01 (СH2), 32.04 (СH2), 33.93 (СH2), 34.16 (СH2), 36.37 (СH2), 50.71 (CH3N+), 52.12 (CH3N+), 52.24 (CH3N+), 62.48 (CH2), 63.02 (CH2), 63.29 (CH2), 65.49 (CH2), 102.22 (CH3CH2CH), 122.78 (CPyr), 134.04 (CPyr), 137.10 (CPyr), 146.90 (CPyr), 150.73 (CPyr), 174.60 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 365.8144 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C43H81N5O4]2+ - 365.8139.
Пример 2. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(2-миристоиламиноэтил)аммоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-2)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4а (0.24 г, 1 ммоль) и соединения 5б (0.54 г, 2 ммоль). Выход 32 % (0.25 г); серое кристаллическое вещество; т.пл. 171-174°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.84 (т, 6H, 3JHH= 6.6 Гц, 2CH3C12H24), 0.99 (т, 3H, 3JHH= 7.4 Гц, CH3CH2), 1.19-1.30 (м, 40H, 20CH2), 1.50-1.55 (м, 4H, 2CH2), 1.78-1.85 (м, 2H, CH3СH2), 2.13-2.23 (м, 4H, 2CH2C(O)), 3.35 (с, 3H, CH3N+), 3.37 (с, 3H, CH3N+), 3.39 (с, 6H, 2CH3N+), 3.65-4.02 (м, 8H, 4CH2), 4.66, 4.89 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.4 Гц, CH2), 5.03, 5.22 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.9 Гц, CH2), 5.03, 5.48 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.1 Гц, CH2), 5.30 (т, 1H, 3JHH= 5.4 Гц, CH3CH2CH), 8.40 (уш.c, 1H, NH), 8.48 (уш.c, 1H, NH), 8.70 (c, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.95 (CH3CH2), 14.20 (CH3C12H24), 22.77 (CH2), 25.62 (CH2), 25.66 (CH2), 27.48 (CH2), 29.44 (CH2), 29.51 (CH2), 29.53 (CH2), 29.57 (CH2), 29.66 (CH2), 29.68 (CH2), 29.78 (CH2), 32.00 (СH2), 33.95 (СH2), 34.18 (СH2), 36.18 (СH2), 36.38 (СH2), 50.74 (CH3N+), 52.15 (CH3N+), 52.28 (CH3N+), 62.52 (CH2), 63.05 (CH2), 63.33 (CH2), 65.50 (CH2), 102.24 (CH3CH2CH), 122.80 (CPyr), 134.06 (CPyr), 137.13 (CPyr), 146.91 (CPyr), 150.75 (CPyr), 174.58 (C(O)), 174.61 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 393.8457 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C47H89N5O4]2+ - 393.8452.
Пример 3. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(2-пальмитоиламиноэтил)аммоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-3)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4а (0.24 г, 1 ммоль) и соединения 5в (0.59 г, 2 ммоль). Выход 27 % (0.22 г); серое кристаллическое вещество; т.пл. 170-173°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.85 (т, 6H, 3JHH= 6.6 Гц, 2CH3C14H28), 1.00 (т, 3H, 3JHH= 7.5 Гц, CH3CH2), 1.20-1.30 (м, 48H, 24CH2), 1.51-1.56 (м, 4H, 2CH2), 1.80-1.84 (м, 2H, CH3СH2), 2.18 (т, 4H, 3JHH=7.8 Гц, 2CH2C(O)), 3.36 (с, 3H, CH3N+), 3.37 (с, 3H, CH3N+), 3.40 (с, 6H, 2CH3N+), 3.36-4.02 (м, 8H, 4CH2), 4.67, 4.89 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.5 Гц, CH2), 5.04, 5.22 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.8 Гц, CH2), 5.04, 5.48 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.0 Гц, CH2), 5.32 (т, 1H, 3JHH= 5.2 Гц, CH3CH2CH), 8.41 (уш.c, 1H, NH), 8.48 (уш.c, 1H, NH), 8.70 (c, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.96 (CH3CH2), 14.23 (CH3C14H28), 22.79 (CH2), 25.64 (CH2), 25.67 (CH2), 27.50 (CH2), 29.46 (CH2), 29.53 (CH2), 29.55 (CH2), 29.59 (CH2), 29.61 (CH2), 29.68 (CH2), 29.71 (CH2), 29.76 (CH2), 29.82 (CH2), 32.02 (СH2), 33.95 (СH2), 34.18 (СH2), 36.40 (СH2), 50.75 (CH3N+), 52.16 (CH3N+), 52.28 (CH3N+), 62.55 (CH2), 63.07 (CH2), 63.34 (CH2), 65.50 (CH2), 102.25 (CH3CH2CH), 122.79 (CPyr), 134.06 (CPyr), 137.13 (CPyr), 146.92 (CPyr), 150.76 (CPyr), 174.63 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 421.8778 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C51H97N5O4]2+ - 421.8765.
Пример 4. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-лауроиламинопропил)аммоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-4)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4а (0.24 г, 1 ммоль) и соединения 5г (0.51 г, 2 ммоль). Выход 28 % (0.21 г); светло-коричневое кристаллическое вещество; т.пл. 149-150°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.83 (т, 6H, 3JHH= 6.5 Гц, 2CH3C10H20), 0.98 (т, 3H, 3JHH= 7.0 Гц, CH3CH2), 1.19-1.24 (м, 32H, 16CH2), 1.48-1.54 (м, 4H, 2CH2), 1.78-1.81 (м, 2H, CH3СH2), 2.05 (уш.c, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.15-2.22 (м, 4H, 2CH2C(O)), 3.27 (с, 6H, 2CH3N+), 3.30 (с, 3H, 2CH3N+), 3.34 (с, 3H, 2CH3N+), 3.50-3.83 (м, 8H, 4CH2), 4.60, 4.68 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.7 Гц, CH2), 4.93- 5.43 (м, 5 H, 2CH2+ CH3CH2CH), 8.03-8.09 (м, 2H, 2NH), 8.56 (c, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.97 (CH3CH2), 14.20 (CH3C10H20), 22.75 (CH2), 22.90 (CH2CH2CH2), 25.93 (CH2), 27.46 (CH2), 29.43 (CH2), 29.55 (CH2), 29.59 (CH2), 29.67 (CH2), 29.72 (CH2), 29.79 (CH2), 31.97 (CH2), 36.36 (СH2), 49.59 (CH3N+), 50.12 (CH3N+), 51.05 (CH3N+), 51.55 (CH3N+), 62.58 (CH2), 62.77 (CH2), 63.29 (CH2), 65.40 (CH2), 102.02 (CH3CH2CH), 122.74 (CPyr), 134.06 (CPyr), 137.03 (CPyr), 146.65 (CPyr), 150.71 (CPyr), 174.45 (C(O)), 174.50 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 379.8296 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C45H85N5O4]2+ - 379.8295.
Пример 5. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-миристоиламинопропил)аммоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-5)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4а (0.24 г, 1 ммоль) и соединения 5д (0.56 г, 2 ммоль). Выход 65 % (0.52 г); темно-коричневое кристаллическое вещество; т.пл. 151-152°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.84 (т, 6H, 3JHH= 6.6 Гц, 2CH3C12H24), 0.99 (т, 3H, 3JHH= 7.4 Гц, CH3CH2), 1.20-1.28 (м, 40H, 20CH2), 1.49-1.55 (м, 4H, 2CH2), 1.77-1.82 (м, 2H, CH3СH2), 2.05 (уш.с, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.18 (т, 4H, 3JHH=7.6 Гц, 2CH2C(O)), 3.28 (с, 6H, 2CH3N+), 3.29 (с, 6H, 2CH3N+), 3.33-3.89 (м, 8H, 2CH2), 4.63, 4.74 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.4 Гц, CH2), 5.04, 5.19 (АВ-система, 2H, 2JHH= 13.2 Гц, CH2), 5.04, 5.45 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.0 Гц, CH2), 5.34 (т, 1H, 3JHH= 5.2 Гц, CH3CH2CH), 8.05-8.09 (м, 2H, 2NH), 8.60 (c, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 8.00 (CH3CH2), 14.23 (CH3C12H24), 22.78 (CH2), 22.86 (CH2CH2CH2), 25.94 (CH2), 25.97 (CH2), 27.51 (CH2), 29.46 (CH2), 29.57 (CH2), 29.61 (CH2), 29.70 (CH2), 29.76 (CH2), 29.81 (CH2), 32.01 (CH2), 36.25 (СH2), 36.38 (СH2), 49.57 (CH3N+), 50.13 (CH3N+), 51.11 (CH3N+), 51.60 (CH3N+), 62.47 (CH2), 62.75 (CH2), 63.24 (CH2), 65.50 (CH2), 102.10 (CH3CH2CH), 122.74 (CPyr), 134.09 (CPyr), 137.04 (CPyr), 146.73 (CPyr), 150.75 (CPyr), 174.42 (C(O)), 174.46 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 407.8612 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C49H93N5O4]2+ - 407.8608.
Пример 6. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-пальмитоиламинопропил)аммоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-6)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4а (0.24 г, 1 ммоль) и соединения 5е (0.62 г, 2 ммоль). Выход 69 % (0.59 г); светло-коричневое кристаллическое вещество; т.пл. 134-137°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.86 (т, 6H, 3JHH= 6.6 Гц, 2CH3C14H29), 1.01 (т, 3H, 3JHH= 7.5 Гц, CH3CH2), 1.22-1.31 (м, 48H, 24CH2), 1.51-1.59 (м, 4H, 2CH2), 1.80-1.84 (м, 2H, CH3СH2), 2.02-2.07 (м, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.19 (т, 4H, 3JHH=7.6 Гц, 2CH2C(O)), 3.29 (с, 6H, 2CH3N+), 3.30 (с, 6H, 2CH3N+), 3.34-3.90 (м, 8H, 4CH2), 4.64, 4.74 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.6 Гц, CH2), 5.02, 5.45 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.1 Гц, CH2), 5.04, 5.18 (АВ-система, 2H, 2JHH= 13.2 Гц, CH2), 5.37 (т, 1H, 3JHH= 5.2 Гц, CH3CH2CH), 8.00-8.04 (м, 2H, 2NH), 8.61 (c, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.97 (CH3CH2), 14.19 (CH3C14H29), 22.79 (CH2), 23.02 (CH2CH2CH2), 25.98 (CH2), 27.58 (CH2), 29.41 (CH2), 29.47 (CH2), 29.51 (CH2), 29.55 (CH2), 29.59 (CH2), 29.63 (CH2), 29.66 (CH2), 29.70 (CH2), 29.74 (CH2), 29.78 (CH2), 29.85 (CH2), 32.05 (СH2), 36.39 (СH2), 36.47 (СH2), 49.79 (CH3N+), 50.31 (CH3N+), 51.30 (CH3N+), 51.76 (CH3N+), 62.82 (CH2), 63.19 (CH2), 63.50 (CH2), 65.57 (CH2), 102.21 (CH3CH2CH), 122.85 (CPyr), 134.23 (CPyr), 137.21 (CPyr), 146.82 (CPyr), 150.90 (CPyr), 174.47 (C(O)), 174.51 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 435.8929 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C53H101N5O4]2+ - 435.8921.
Пример 7. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-пеларгоиламинопропил)аммоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-7)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4а (0.20 г, 1 ммоль) и соединения 5н (0.37 г, 2 ммоль). Выход 42 % (0.24 г); желтое маслообразное вещество.
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.86 (т, 6H, 3JHH= 7.5 Гц, 2CH3C7H14), 1.03 (т, 3H, 3JHH= 7.5 Гц, CH3CH2), 1.23-1.27 (м, 20H, 10CH2), 1.54-1.60 (м, 4H, 2CH2), 1.80-1.87 (м, 2H, CH3СH2), 2.09 (уш.c, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.19-2.24 (м, 4H, 2CH2C(O)), 3.29 (с, 3H, CH3N+), 3.31 (с, 3H, CH3N+), 3.35-3,38 (м, 10H, 2CH3N+ + 2CH2), 3.57-3.89 (м, 4H, 2CH2), 4.65, 4.72 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.9 Гц, CH2), 4.97, 5.44 (АВ-система, 2H, 2JHH= 13.1 Гц, CH2), 5.08, 5.14 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.9 Гц, CH2), 5.39 (т, 1H, 3JHH= 5.3 Гц, CH3CH2CH), 7.99-8.03 (м, 2H, 2NH), 8.57 (c, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 8.03 (CH3CH2), 14.24 (CH3C7H14), 22.78 (CH2), 23.01 (CH2CH2CH2), 25.98 (CH2), 27.54 (CH2), 29.37 (CH2), 29.40 (CH2), 29.63 (CH2), 32.00 (CH2), 36.43 (СH2), 49.72 (CH3N+), 50.28 (CH3N+), 51.11 (CH3N+), 51.63 (CH3N+), 62.70 (CH2), 63.44 (CH2), 65.42 (CH2), 102.09 (CH3CH2CH), 122.82 (CPyr), 134.13 (CPyr), 137.11 (CPyr), 146.69 (CPyr), 150.79 (CPyr), 174.54 (C(O)), 174.61 (C(O)).
Пример 8. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-пеларгоиламинопропил)аммоний))-2-пентил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-8)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4б (0.30 г, 1 ммоль) и соединения 5н (0.48 г, 2 ммоль). Выход 26 % (0.20 г); желтое кристаллическое вещество; т.пл. 88-90°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.85 (т, 6H, 3JHH= 6.6 Гц, 2CH3C7H14), 0.91 (т, 3H, 3JHH= 6.2 Гц, CH3C4H8), 1.23-1.32 (м, 24H, 12CH2), 1.44-1.54 (м, 6H, 3CH2), 1.78-1.79 (м, 2H, CH2), 2.06 (уш.с, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.19 (т, 4H, 3JHH= 7.6 Гц, 2CH2C(O)), 3.22 (с, 6H, 2CH3N+), 3.27 (с, 6H, 2CH3N+), 3.27-3.30 (м, 4H, 2CH2), 3.60-3.73 (м, 4H, 2CH2), 4.58, 4.66 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.4 Гц, CH2), 4.82, 5.06 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.5 Гц, CH2), 5.01, 5.36 (АВ-система, 2H, 2JHH= 15.8 Гц, CH2), 5.45 (т, 1H, 3JHH= 4.5 Гц, C5H11CH), 8.02 (уш.c, 1H, NH), 8.05 (уш.c, 1H, NH), 8.54 (c, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 14.14 (CH3C4H8), 14.24 (CH3C7H14), 22.68 (CH2), 22.79 (CH2), 23.03 (CH2CH2CH2), 23.42 (CH2), 25.97 (CH2), 29.38 (CH2), 29.43 (CH2), 29.51 (CH2), 29.53 (CH2), 29.61 (CH2), 29.64 (CH2), 29.68 (CH2), 31.68 (CH2), 32.01 (CH2), 32.03 (CH2), 34.40 (СH2), 36.44 (СH2), 49.72 (CH3N+), 50.36 (CH3N+), 51.14 (CH3N+), 51.64 (CH3N+), 62.72 (CH2), 63.47 (CH2), 65.36 (CH2), 101.49 (C5H11CH), 122.81 (CPyr), 134.09 (CPyr), 137.02 (CPyr), 146.67 (CPyr), 150.78 (CPyr), 174.54 (C(O)), 174.66 (C(O)).
Пример 9. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-лауроиламинопропил)аммоний))-2-пентил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-9)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4б (0.30 г, 1 ммоль) и соединения 5г (0.56 г, 2 ммоль). Выход 30 % (0.26 г); желтое кристаллическое вещество; т.пл. 157-159°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.87 (т, 6H, 3JHH= 6.8 Гц, 2CH3C10H20), 0.91 (т, 3H, 3JHH= 6.8 Гц, CH3C4H8), 1.20-1.60 (м, 42H, 21CH2), 1.78-1.79 (м, 2H, CH2), 2.08 (уш.с, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.20 (т, 4H, 3JHH= 7.2 Гц, 2CH2C(O)), 3.28 (с, 3H, CH3N+), 3.31 (с, 3H, CH3N+), 3.34 (с, 3H, CH3N+), 3.37 (с, 3H, CH3N+), 3.41-3.92 (м, 8H, 4CH2), 4.61, 4.74 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.4 Гц, CH2), 4.95, 5.13 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.7 Гц, CH2), 5.06, 5.40 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.1 Гц, CH2), 5.43 (т, 1H, 3JHH= 5.1 Гц, C5H11CH), 8.02 (уш.c, 2H, 2NH), 8.58 (c, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 14.12 (CH3C4H8), 14.22 (CH3C10H20), 22.65 (CH2), 22.78 (CH2), 22.98 (CH2CH2CH2), 23.40 (CH2), 25.95 (CH2), 25.99 (CH2), 29.47 (CH2), 29.48 (CH2), 29.62 (CH2), 29.67 (CH2), 29.74 (CH2), 29.77 (CH2), 29.80 (CH2), 29.82 (CH2), 29.87(CH2), 31.65 (CH2), 32.02 (CH2), 34.36 (СH2), 36.41 (СH2), 49.64 (CH3N+), 50.30 (CH3N+), 51.06 (CH3N+), 51.58 (CH3N+), 62.62 (CH2), 63.39 (CH2), 65.33 (CH2), 101.43 (C5H11CH), 122.77 (CPyr), 134.03 (CPyr), 136.97 (CPyr), 146.63 (CPyr), 150.71 (CPyr), 174.48 (C(O)), 174.59 (C(O)).
Пример 10. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-миристоиламинопропил)аммоний))-2-пентил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-10)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4б (0.24 г, 1 ммоль) и соединения 5д (0.61 г, 2 ммоль). Выход 31 % (0.26 г); желтое кристаллическое вещество; т.пл. 164-168°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.87 (т, 6H, 3JHH= 6.8 Гц, 2CH3C12H24), 0.91 (т, 3H, 3JHH= 6.8 Гц, CH3C4H8), 1.20-1.60 (м, 50H, 25CH2), 1.78-1.80 (м, 2H, CH2), 2.07 (уш.с, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.20 (т, 4H, 3JHH= 7.2 Гц, 2CH2C(O)), 3.28 (с, 3H, CH3N+), 3.31 (с, 3H, CH3N+), 3.34 (с, 3H, CH3N+), 3.38 (с, 3H, CH3N+), 3.38-3.91 (м, 8H, 4CH2), 4.61, 4.75 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.3 Гц, CH2), 4.95, 5.14 (АВ-система, 2H, 2JHH= 13.3 Гц, CH2), 5.06, 5.40 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.0 Гц, CH2), 5.43 (т, 1H, 3JHH= 5.1 Гц, C5H11CH), 8.00 (уш.c, 2H, 2NH), 8.58 (c, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 14.13 (CH3C4H8), 14.22 (CH3C12H24), 22.67 (CH2), 22.80 (CH2), 23.06 (CH2CH2CH2), 23.41 (CH2), 25.98 (CH2), 26.02 (CH2), 29.50 (CH2), 29.66 (CH2), 29.71 (CH2), 29.75 (CH2), 29.81 (CH2), 29.86 (CH2), 29.88 (CH2), 29.92 (CH2), 31.68 (CH2), 32.05 (СH2), 34.39 (СH2), 36.45 (СH2), 49.73 (CH3N+), 50.40 (CH3N+), 51.15 (CH3N+), 51.64 (CH3N+), 62.72 (CH2), 63.49 (CH2), 65.35 (CH2), 101.49 (C5H11CH), 122.82 (CPyr), 134.08 (CPyr), 137.04 (CPyr), 146.68 (CPyr), 150.77 (CPyr), 174.52 (C(O)), 174.64 (C(O)).
Пример 11. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-капроиламинопропил)аммоний))-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-11)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4в (0.30 г, 1 ммоль) и соединения 5о (0.35 г, 2 ммоль). Выход 74 % (0.48 г); желтое кристаллическое вещество; т.пл. 60°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.85 (т, 6H, 3JHH= 6.7 Гц, 2CH3C4H8), 0.88 (т, 3H, 3JHH= 4.8 Гц, CH3С7H14), 1.16-1.22 (м, 22H, 11CH2), 1.78-1.79 (м, 2H, CH2), 2.06 (уш.с, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.21 (т, 4H, 3JHH= 7.2 Гц, 2CH2C(O)), 3.29 (с, 3H, CH3N+), 3.31 (с, 3H, CH3N+), 3.34 (с, 3H, CH3N+), 3.38 (с, 3H, CH3N+), 3.38-3.88 (м, 8H, 4CH2), 4.61, 4.75 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.2 Гц, CH2), 4.97, 5.14 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.6 Гц, CH2), 5.05, 5.41 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.0 Гц, CH2), 5.74 (т, 1H, 3JHH= 5.1 Гц, С8H17CH), 8.06 (уш.c, 2H, 2NH), 8.58 (c, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 14.10 (CH3C4H8), 14.19 (CH3C7H14), 22.57 (CH2), 22.75 (CH2), 22.97 (CH2CH2CH2), 23.75 (CH2), 25.55 (CH2), 29.40 (CH2), 29.62 (CH2), 31.60 (CH2), 31.92 (CH2), 34.45 (СH2), 36.28 (СH2), 49.59 (CH3N+), 50.26 (CH3N+), 51.05 (CH3N+), 51.54 (CH3N+), 62.56 (CH2), 63.37 (CH2), 65.31 (CH2), 101.41 (C8H17CH), 122.79 (CPyr), 134.03 (CPyr), 136.96 (CPyr), 146.61 (CPyr), 150.68 (CPyr), 174.47 (C(O)), 174.59 (C(O)).
Пример 12. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-пеларгоиламинопропил)аммоний))-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-12)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4в (0.30 г, 1 ммоль) и соединения 5н (0.42 г, 2 ммоль). Выход 58 % (0.42 г); желтое кристаллическое вещество; т.пл. 130-133°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.86 (т, 6H, 3JHH= 6.1 Гц, 2CH3C7H14), 0.90 (т, 3H, 3JHH= 6.5 Гц, CH3C7H14), 1.24-1.28 (м, 24H, 12CH2), 1.43-1.57 (м, 6H, 3CH2), 1.79-1.88 (м, 8H, 4CH2), 2.07 (уш.с, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.21 (т, 2H, 3JHH= 7.8 Гц, CH2C(O)), 2.23 (т, 2H, 3JHH= 7.8 Гц, CH2C(O)), 3.28 (с, 3H, CH3N+), 3.31 (с, 3H, CH3N+), 3.36 (с, 3H, CH3N+), 3.38 (с, 3H, CH3N+), 3.38-3.91 (м, 8H, 4CH2), 4.63, 4.73 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.6 Гц, CH2), 4.97, 5.15 (АВ-система, 2H, 2JHH= 13.3 Гц, CH2), 5.05, 5.42 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.2 Гц, CH2), 5.42 (т, 1H, 3JHH= 5.1 Гц, С8H17CH), 7.98 (уш.c, 2H, 2NH), 8.55 (c, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 14.23 (CH3C7H14), 22.82 (CH2), 23.09 (CH2CH2CH2), 23.80 (CH2), 25.98 (CH2), 29.43 (CH2), 29.49 (CH2), 29.54 (CH2), 29.65 (CH2), 29.68 (CH2), 29.71 (CH2), 29.75 (CH2), 32.02 (CH2), 32.07 (CH2), 34.51 (СH2), 36.40 (СH2), 36.46 (СH2), 49.61 (CH3N+), 50.61 (CH3N+), 51.00 (CH3N+), 51.56 (CH3N+), 62.68 (CH2), 63.59 (CH2), 65.18 (CH2), 101.43 (C8H17CH), 122.85 (CPyr), 134.07 (CPyr), 137.00 (CPyr), 146.51 (CPyr), 150.72 (CPyr), 174.61 (C(O)), 174.83 (C(O)).
Пример 13. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-лауроиламинопропил)аммоний))-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-13)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4в (0.24 г, 1 ммоль) и соединения 5г (0.49 г, 2 ммоль). Выход 41 % (0.30 г); желтое кристаллическое вещество; т.пл. 149-152°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.86 (м, 9H, 3CH3), 1.18-1.34 (м, 42H, 21CH2), 1.34-1.56 (м, 6H, 3CH2), 1.78-1.79 (м, 2H, CH2), 2.05 (уш.с, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.21 (т, 2H, 3JHH= 7.4 Гц, 2CH2C(O)), 3.29 (с, 3H, CH3N+), 3.31 (с, 3H, CH3N+), 3.35 (с, 3H, CH3N+), 3.38 (с, 3H, CH3N+), 3.43-3.94 (м, 8H, 4CH2), 4.62, 4.77 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.5 Гц, CH2), 4.97, 5.15 (АВ-система, 2H, 2JHH= 13.1 Гц, CH2), 5.05, 5.42 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.2 Гц, CH2), 5.42 (т, 1H, 3JHH= 5.1 Гц, CH3(CH)7), 8.02 (уш.c, 2H, 2NH), 8.59 (c, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 14.23 (CH3C7H14), 22.81 (CH2), 23.05 (CH2CH2CH2), 23.79 (CH2), 25.98 (CH2), 26.01 (CH2), 29.50 (CH2), 29.53 (CH2), 29.66 (CH2), 29.72 (CH2), 29.76 (CH2), 29.80 (CH2), 29.85 (CH2), 29.93 (CH2), 32.01 (CH2), 32.05 (CH2), 34.50 (СH2), 36.44 (СH2), 49.67 (CH3N+), 50.48 (CH3N+), 51.08 (CH3N+), 51.60 (CH3N+), 62.64 (CH2), 63.51 (CH2), 64.02 (CH2), 65.28 (CH2), 101.46 (C8H17CH), 122.82 (CPyr), 134.05 (CPyr), 137.00 (CPyr), 146.61 (CPyr), 150.74 (CPyr), 174.55 (C(O)), 174.71 (C(O)).
Пример 14. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-капроиламинопропил)аммоний))-2-(ундекан-2-ил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-14)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4г (0.30 г, 1 ммоль) и соединения 5о (0.31 г, 2 ммоль). Выход 56 % (0.34 г); желтое кристаллическое вещество; т.пл. 67-69°C.
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д. (смесь диастериомеров): 0.85 (т, 6H, 3JHH= 7.4 Гц, 2CH3C4H8), 0.89 (т, 6H, 3JHH= 6.5 Гц, CH3C8H16CH(CH3)), 0.98 (д, 6H, 3JHH= 6.8 Гц, CH3C8H16(CH3)), 1.01 (д, 6H, 3JHH= 6.6 Гц, CH3C8H15CH(CH3)), 1.23-1.32 (м, 18H, 9CH2), 1.38-1.63 (м, 6H, 3CH2), 1.76-2.06 (м, 8H, 2CH2CH2CH2+2CH2C(O)), 3.30 (с, 3H, CH3N+), 3.31 (с, 3H, CH3N+), 3.36 (с, 3H, CH3N+), 3.39 (с, 3H, CH3N+), 3.39-3.92 (м, 8H, 4CH2), 4.61, 4.72 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.6 Гц, CH2), 4.94, 5.12 (АВ-система, 2H, 2JHH= 13.4 Гц, CH2), 5.07, 5.43 (АВ-система, 2H, 2JHH= 15.9 Гц, CH2), 5.42 (д, 1H, 3JHH= 18.0 Гц, CH3C8H16(CH3)СH), 8.06 (уш.c, 2H, 2NH), 8.58 (c, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 13.45 (CH3), 13.81 (CH3), 14.12 (CH3), 14.23 (CH3), 22.60 (CH2), 22.78 (CH2), 22.93 (CH2CH2CH2), 25.58 (CH2), 25.60 (CH2), 27.05 (CH2), 27.11 (CH2), 29.47 (CH2), 29.75 (CH2), 29.82 (CH2), 30.02 (CH2), 30.06 (CH2), 31.03 (CH2), 31.16 (CH2), 31.63 (CH2), 32.00 (СH2), 36.31 (СH2), 37.32 (СH2), 37.38 (СH2), 49.65 (CH3N+), 50.18 (CH3N+), 51.04 (CH3N+), 51.13 (CH3N+), 51.66 (CH3N+), 62.65 (CH2), 62.79 (CH2), 63.09 (CH2), 63.34 (CH2), 65.63 (CH2), 104.07 (C9H19(CH3)CH), 104.29 (C9H19(CH3)CHCH), 122.80 (CPyr), 134.21 (CPyr), 137.05 (CPyr), 146.74 (CPyr), 151.02 (CPyr), 174.46 (C(O)), 174.53 (C(O)).
Пример 15. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-пеларгоиламинопропил)аммоний))-2-(ундекан-2-ил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-15)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4г (0.30 г, 1 ммоль) и соединения 5н (0.37 г, 2 ммоль). Выход 45 % (0.30 г); желтое кристаллическое вещество; т.пл. 148-150°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.. (смесь диастериомеров): 0.85 (т, 6H, 3JHH= 7.1 Гц, 2CH3C4H8), 0.87 (т, 6H, 3JHH= 6.1 Гц, CH3C8H16(CH3)CH), 0.98 (д, 6H, 3JHH= 6.7 Гц, CH3C8H16(CH3)), 1.01 (д, 6H, 3JHH= 6.7 Гц, CH3C8H16(CH3)CH), 1.23-1.28 (м, 32H, 16CH2), 1.37-1.58 (м, 6H, 3CH2), 1.76-1.90 (м, 2H, CH2), 2.06 (уш.с, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.21 (т, 4H, 3JHH= 7.7 Гц, CH2C(O)), 3.29 (с, 3H, CH3N+), 3.31 (с, 3H, CH3N+), 3.35 (с, 3H, CH3N+), 3.38 (с, 3H, CH3N+), 3.38-3.92 (м, 8H, 4CH2), 4.60, 4.72 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.6 Гц, CH2), 4.94, 5.12 (АВ-система, 2H, 2JHH= 13.4 Гц, CH2), 5.07, 5.43 (АВ-система, 2H, 2JHH= 15.9 Гц, CH2), 5.42 (д, 1H, 3JHH= 18.0 Гц, CH3C8H15(CH3)СH), 8.02 (уш.c, 2H, 2NH), 8.59 (c, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 13.43 (CH3), 13.83 (CH3), 14.22 (CH3), 22.78 (CH2), 23.01 (CH2CH2CH2), 25.94 (CH2), 25.98 (CH2), 27.11 (CH2), 27.17 (CH2), 29.36 (CH2), 29.41 (CH2), 29.50 (CH2), 29.59 (CH2), 29.63 (CH2), 29.67 (CH2), 29.78 (CH2), 29.89 (CH2), 30.06 (CH2), 30.11 (CH2), 30.97 (CH2), 31.09 (CH2), 32.01 (СH2), 36.41 (СH2), 37.30 (СH2), 37.38 (СH2), 49.66 (CH3N+), 50.38 (CH3N+), 50.94 (CH3N+), 51.06 (CH3N+), 51.59 (CH3N+), 62.71 (CH2), 63.50 (CH2), 65.44 (CH2), 103.97 (C9H19(CH3)CH), 104.22 (C9H19(CH3)CHCH), 122.82 (CPyr), 134.16 (CPyr), 137.03 (CPyr), 146.63 (CPyr), 150.92 (CPyr), 150.98 (CPyr), 174.51 (C(O)), 174.65 (C(O)).
Пример 16. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(2-лауроилоксиэтил)аммоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-16)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4а (0.24 г, 1 ммоль) и соединения 5ж (0.49 г, 2 ммоль). Выход 53 % (0.39 г); светло-коричневое кристаллическое вещество; т.пл. 153-156°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.85 (т, 6H, 3JHH= 6.5 Гц, 3CH3C10H20), 0.99 (т, 3H, 3JHH= 7.5 Гц, CH3CH2), 1.23-1.31 (м, 32H, 16CH2), 1.54-1.59 (м, 4H, 2CH2), 1.79-1.84 (м, 2H, CH3СH2), 2.31 (т, 2H, 3JHH=7.6 Гц, 2CH2C(O)), 2.32 (т, 2H, 3JHH=7.6 Гц, 2CH2C(O)), 3.41 (c, 6H, 2CH3N+), 3.45 (с, 6H, 2CH3N+), 3.97-4.29 (м, 4H, 2CH2), 4.58-4.62 (м, 4H, 2CH2), 4.77, 4.90 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.6 Гц, CH2), 5.10, 5.51 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.2 Гц, CH2), 5.16, 5.26 (АВ-система, 2H, 2JHH= 13.2 Гц, CH2), 5.38 (т, 1H, 3JHH= 5.2 Гц, CH3CH2CH), 8.62 (с, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.92 (CH3CH2), 14.17 (CH3C10H20), 22.73 (CH2), 22.77 (CH2), 24.85 (CH2), 27.52 (CH2), 29.29 (CH2), 29.39 (CH2), 29.43 (CH2), 29.60 (CH2), 29.65 (CH2), 29.65 (CH2), 29.72 (CH2), 32.01 (CH2), 34.24 (СH2), 50.91 (CH2), 52.49 (CH3N+), 52.81 (CH3N+), 57.94 (CH3N+), 58.22 (CH3N+), 62.93 (CH2), 63.18 (CH2), 63.68 (CH2), 63.71 (CH2), 65.65 (CH2), 102.12 (CH3CH2CH), 122.73 (CPyr), 134.40 (CPyr), 137.13 (CPyr), 147.09 (CPyr), 150.99 (CPyr), 172.96 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 366.7984 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C43H79N3O6]2+ - 366.7979.
Пример 17. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(2-миристоилоксиэтил)аммоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-17)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4а (0.24 г, 1 ммоль) и соединения 5з (0.54 г, 2 ммоль). Выход 35 % (0.27 г); коричневое кристаллическое вещество; т.пл. 139-142°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.85 (т, 6H, 3JHH= 6.7 Гц, 2CH3C12H24), 0.99 (т, 3H, 3JHH= 7.4 Гц, CH3CH2), 1.17-1.30 (м, 40H, 20CH2), 1.51-1.61 (м, 4H, 2CH2), 1.79-1.83 (м, 2H, CH3СH2), 2.31 (т, 2H, 3JHH=7.6 Гц, 2CH2C(O)), 2.32 (т, 2H, 3JHH=7.6 Гц, 2CH2C(O)), 3.40 (с, 6H, CH3N+), 3.44 (с, 6H, CH3N+), 3.99-4.25 (м, 4H, 2CH2), 4.51-4.64 (м, 4H, 2CH2), 4.76, 4.88 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.5 Гц, CH2), 5.09, 5.50 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.0 Гц, CH2), 5.16, 5.24 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.6 Гц, CH2), 5.38 (т, 1H, 3JHH= 5.1 Гц, CH3CH2CH), 8.62 (с, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.95 (CH3CH2), 14.21 (CH3C12H24), 22.78 (CH2), 24.78 (CH2), 24.80 (CH2), 27.47 (CH2), 29.26 (CH2), 29.36 (CH2), 29.39 (CH2), 29.42 (CH2), 29.45 (CH2), 29.60 (CH2), 29.62 (CH2), 29.66 (CH2), 29.75 (CH2), 29.79 (CH2), 32.01 (CH2), 34.18 (СH2), 50.74 (СH2), 52.34 (CH3N+), 52.68 (CH3N+), 57.91 (CH3N+), 58.19 (CH3N+), 62.76 (CH2), 63.06 (CH2), 63.52 (CH2), 65.55 (CH2), 102.03 (CH3CH2CH), 122.67 (CPyr), 134.30 (CPyr), 137.04 (CPyr), 146.99 (CPyr), 150.90 (CPyr), 172.98 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 394.8302 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C47H87N3O6]2+ - 394.8292.
Пример 18. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(2-пальмитоилоксиэтил)аммоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-18)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4а (0.32 г, 1 ммоль) и соединения 5и (0.80 г, 2 ммоль). Выход 13 % (0.14 г); бежевое кристаллическое вещество; т.пл. 148-151°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.86 (т, 6H, 3JHH= 6.7 Гц, 2CH3C14H29), 1.00 (т, 3H, 3JHH= 7.4 Гц, CH3CH2), 1.23-1.31 (м, 48H, 24CH2), 1.52-1.62 (м, 4H, 2CH2), 1.76-1.90 (м, 2H, CH3СH2), 2.33 (т, 4H, 3JHH= 7.2 Гц, 2CH2C(O)), 3.41 (с, 6H, 2CH3N+), 3.44 (с, 6H, 2CH3N+), 3.87-4.28 (м, 4H, 2CH2), 4.55-4.66 (м, 4H, 2CH2), 4.76, 4.89 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.6 Гц, CH2), 5.13, 5.23 (АВ-система, 2H, 2JHH= 13.0 Гц, CH2), 5.11, 5.50 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.1 Гц, CH2), 5.40 (т, 1H, 3JHH= 5.2 Гц, CH3CH2CH), 8.59 (с, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.96 (CH3CH2), 14.23 (CH3C14H29), 22.81 (CH2), 24.83 (CH2), 27.51 (CH2), 29.29 (CH2), 29.42 (CH2), 29.48 (CH2), 29.82 (CH2), 32.04 (CH2), 34.21 (СH2), 50.85 (СH2), 52.47 (CH3N+), 52.79 (CH3N+), 57.91 (CH3N+), 58.21 (CH3N+), 62.80 (CH2), 63.15 (CH2), 63.59 (CH2), 65.58 (CH2), 102.09 (CH3CH2CH), 122.65 (CPyr), 134.33 (CPyr), 137.03 (CPyr), 147.04 (CPyr), 150.95 (CPyr), 173.00 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 422.8611 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C51H95N3O6]2+ - 422.8605.
Пример 19. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-лауроилоксипропил)аммоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-19)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4а (0.24 г, 1 ммоль) и соединения 5к (0.52 г, 2 ммоль). Выход 67 % (0.51 г); серое кристаллическое вещество; т.пл. 175-178°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.85 (т, 6H, 3JHH= 6.7 Гц, 2CH3C10H20), 0.99 (т, 3H, 3JHH= 7.5 Гц, CH3CH2), 1.23-1.27 (м, 32H, 16CH2), 1.51-1.58 (м, 4H, 2CH2), 1.78-1.82 (м, 2H, CH3СH2), 2.16-2.24 (м, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.28 (т, 2H, 3JHH= 7.6 Гц, CH2C(O)), 2.29 (т, 2H, 3JHH= 7.6 Гц, CH2C(O)), 3.34 (c, 3H, CH3N+), 3.36 (с, 3H, CH3N+), 3.39 (с, 6H, 2CH3N+), 3.39-3.99 (м, 4H, 2CH2), 4.13-4.18 (м, 4H, 2CH2), 4.71, 4.81 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.5 Гц, CH2), 5.08, 5.53 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.2 Гц, CH2), 5.13, 5.26 (АВ-система, 2H, 2JHH= 13.2 Гц, CH2), 5.36 (т, 1H, 3JHH= 5.2 Гц, CH3CH2CH), 8.66 (с, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.96 (CH3CH2), 14.15 (CH3C10H20), 22.75 (CH2), 23.04 (CH2CH2CH2), 24.99 (CH2), 27.55 (CH2), 29.30 (CH2), 29.42 (CH2), 29.60 (CH2), 29.71 (CH2), 32.00 (CH2), 34.24 (СH2), 50.09 (CH3N+), 50.18 (CH3N+), 51.39 (CH3N+), 51.82 (CH3N+), 60.82 (CH2), 60.85 (CH2), 62.42 (CH2), 62.60 (CH2), 62.90 (CH2), 65.66 (CH2), 102.05 (CH3CH2CH), 122.79 (CPyr), 134.28 (CPyr), 137.17 (CPyr), 147.01 (CPyr), 150.90 (CPyr), 173.59 (C(O)), 173.72 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 380.8141 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C45H83N3O6]2+ - 380.8135.
Пример 20. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-миристоилоксипропил)аммоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-20)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4а (0.24 г, 1 ммоль) и соединения 5л (0.57 г, 2 ммоль). Выход 27 % (0.22 г); серое кристаллическое вещество; т.пл. 172-175°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.84 (т, 6H, 3JHH= 6.0 Гц, 2CH3C12H24), 0.99 (т, 3H, 3JHH= 7.4 Гц, CH3CH2), 1.22-1.30 (м, 40H, 20CH2), 1.52-1.58 (м, 4H, 2CH2), 2.17-2.24 (м, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.24 (т, 2H, 3JHH= 6.5 Гц, CH2C(O)), 2.29 (т, 2H, 3JHH= 6.5 Гц, CH2C(O)), 3.33 (c, 3H, CH3N+), 3.35 (с, 3H, CH3N+), 3.38 (с, 6H, 2CH3N+), 3.60-3.94 (м, 4H, 2CH2), 4.10-4.21 (м, 4H, 2CH2), 4.70, 4.81 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.6 Гц, CH2), 5.07, 5.52 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.2 Гц, CH2), 5.13, 5.24 (АВ-система, 2H, 2JHH= 13.3 Гц, CH2), 5.35 (т, 1H, 3JHH= 5.3 Гц, CH3CH2CH), 8.65 (с, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 8.01 (CH3CH2), 14.21 (CH3C12H24), 22.77 (CH2), 22.91 (CH2CH2CH2), 24.94 (CH2), 27.51 (CH2), 29.26 (CH2), 29.41 (CH2), 29.43 (CH2), 29.60 (CH2), 29.76 (CH2), 29.77 (CH2), 32.00 (СH2), 34.18 (СH2), 49.94 (CH3N+), 50.07 (CH3N+), 51.27 (CH3N+), 51.72 (CH3N+), 60.77 (CH2), 62.27 (CH2), 62.47 (CH2), 62.75 (CH2), 65.58 (CH2), 101.97 (CH3CH2CH), 122.68 (CPyr), 134.17 (CPyr), 137.05 (CPyr), 146.93 (CPyr), 150.80 (CPyr), 173.63 (C(O)), 173.76 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 408.8454 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C49H91N3O6]2+ - 408.8448.
Пример 21. Получение 5,8-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-пальмитоилоксипропил)аммоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-21)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 4а (0.24 г, 1 ммоль) и соединения 5м (0.61 г, 2 ммоль). Выход 68 % (0.58 г); серое кристаллическое вещество; т.пл. 176-178°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.85 (т, 6H, 3JHH= 6.7 Гц, 2CH3C14H29), 0.99 (т, 3H, 3JHH= 7.5 Гц, CH3CH2), 1.22-1.32 (м, 48H, 24CH2), 1.53-1.58 (м, 4H, 2CH2), 1.78-1.82 (м, 2H, CH3СH2), 2.14-2.25 (м, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.28 (т, 2H, 3JHH= 7.7 Гц, CH2C(O)), 2.30 (т, 2H, 3JHH= 7.7 Гц, CH2C(O)), 3.33 (c, 3H, CH3N+), 3.35 (с, 3H, CH3N+), 3.38 (с, 6H, 2CH3N+), 3.61-3.94 (м, 4H, 2CH2), 4.14-4.21 (м, 4H, 2CH2), 4.71, 4.81 (АВ-система, 2H, 2JHH= 12.6 Гц, CH2), 5.06, 5.52 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.1 Гц, CH2), 5.11, 5.24 (АВ-система, 2H, 2JHH= 13.2 Гц, CH2), 5.36 (т, 1H, 3JHH= 5.2 Гц, CH3CH2CH), 8.65 (с, 1H, CHPyr). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 8.01 (CH3CH2), 14.21 (CH3C14H29), 22.78 (CH2), 22.94 (CH2CH2CH2), 24.96 (CH2), 27.52 (CH2), 29.29 (CH2), 29.45 (CH2), 29.62 (CH2), 29.75 (CH2), 29.79 (CH2), 32.01 (СH2), 34.20 (СH2), 49.98 (CH3N+), 50.10 (CH3N+), 51.28 (CH3N+), 51.74 (CH3N+), 60.79 (CH2), 62.50 (CH2), 62.79 (CH2), 65.59 (CH2), 101.99 (CH3CH2CH), 122.70 (CPyr), 134.19 (CPyr), 137.07 (CPyr), 146.94 (CPyr), 150.83 (CPyr), 173.64 (C(O)), 173.77 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 436.8766 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C53H99N3O6]2+ - 436.8761.
Пример 22. Получение 5,6-бис(метилен(N,N-диметил-N-(2-лауроиламиноэтил)аммоний))-8-метил-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-22)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 10а (0.21 г, 1 ммоль) и соединения 5а (0.41 г, 2 ммоль). Выход 77 % (0.47 г); серое кристаллическое вещество; т.пл. 160-162°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.85 (т, 6H, 3JHH= 6.8 Гц, 2CH3C10H20), 1.04 (т, 3H, 3JHH= 7.5 Гц, CH3CH2), 1.22-1.29 (м, 32H, 16CH2), 1.52-1.57 (м, 4H, 2CH2), 1.83-1.89 (м, 2H, CH3СH2), 2.21 (т, 3H, 3JHH= 7.7 Гц, 2CH2C(O)), 2.44 (с, 3H, CH3Pyr), 3.23 (с, 3H, CH3N+), 3.36 (с, 6H, 2CH3N+), 3.60 (с, 3H, CH3N+), 3.76-4.08 (м, 8H, 4CH2), 4.72, 6.04 (АВ-система, 2H, 2JHH= 13.6 Гц, CH2), 4.99, 5.49 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.6 Гц, CH2), 5.49, 5.63 (АВ-система, 2H, 2JHH= 14.3 Гц, CH2), 5.14 (т, 1H, 3JHH= 5.6 Гц, CH3CH2CH), 8.48 (уш.c, 1H, NH), 8.57 (уш.c, 1H, NH). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.69 (CH3CH2), 14.22 (CH3C10H20), 19.15 (CH3), 22.79 (CH2), 25.65 (CH2), 27.50 (CH2), 29.39 (CH2), 29.42 (CH2), 29.46 (CH2), 29.55 (CH2), 29.60 (CH2), 29.63 (CH2), 29.69 (CH2), 29.75 (СH2), 29.78 (СH2), 29.82 (СH2), 29.85 (СH2), 29.87 (СH2), 32.02 (СH2), 34.09 (СH2), 35.37 (СH2), 36.45 (СH2), 49.93 (CH3N+), 52.86 (CH3N+), 54.35 (CH3N+), 61.75 (CH2), 64.30 (CH2), 66.16 (CH2), 101.78 (CH3CH2CH), 120.07 (CPyr), 131.99 (CPyr), 142.52 (CPyr), 148.51 (CPyr), 150.62 (CPyr), 174.75 (C(O)), 174.86 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 372.8222 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C44H83N5O4]2+ - 372.8217.
Пример 23. Получение 5,6-бис(метилен(N,N-диметил-N-(2-миристоиламиноэтил)аммоний))-8-метил-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-23)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 10а (0.21 г, 1 ммоль) и соединения 5б (0.45 г, 2 ммоль). Выход 58 % (0.38 г); серое кристаллическое вещество; т.пл. 155-158°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.85 (т, 6H, 3JHH= 6.6 Гц, 2CH3C12H24), 1.04 (т, 3H, 3JHH= 7.5 Гц, CH3CH2), 1.21-1.30 (м, 40H, 20CH2), 1.52-1.59 (м, 4H, 2CH2), 1.83-1.90 (м, 2H, CH3СH2), 2.21 (т, 3H, 3JHH= 7.7 Гц, 2CH2C(O)), 2.44 (с, 3H, CH3Pyr), 3.23 (с, 3H, CH3N+), 3.36 (с, 6H, 2CH3N+), 3.60 (с, 3H, CH3N+), 3.76-4.07 (м, 8H, 4CH2), 4.72, 6.04 (АВ-система, 2H, 2JHH= 14.1 Гц, CH2), 4.99, 5.49 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.7 Гц, CH2), 5.49, 5.63 (АВ-система, 2H, 2JHH= 14.4 Гц, CH2), 5.14 (т, 1H, 3JHH= 4.9 Гц, CH3CH2CH), 8.47 (уш.c, 1H, NH), 8.57 (уш.c, 1H, NH). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.69 (CH3CH2), 14.23 (CH3C12H24), 19.15 (CH3), 22.80 (CH2), 25.66 (CH2), 27.50 (CH2), 29.47 (CH2), 29.51 (CH2), 29.54 (CH2), 29.57 (CH2), 29.60 (CH2), 29.69 (CH2), 29.71 (СH2), 29.77 (СH2), 29.81 (СH2), 32.00 (СH2), 34.10 (СH2), 35.37 (СH2), 36.45 (СH2), 49.93 (CH3N+), 52.86 (CH3N+), 54.36 (CH3N+), 61.75 (CH2), 64.30 (CH2), 66.15 (CH2), 101.78 (CH3CH2CH), 120.07 (CPyr), 131.99 (CPyr), 142.53 (CPyr), 148.51 (CPyr), 150.62 (CPyr), 174.75 (C(O)), 174.86 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 400.8535 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C48H91N5O4]2+ - 400.8530.
Пример 24. Получение 5,6-бис(метилен(N,N-диметил-N-(2-пальмитоиламиноэтил)аммоний))-8-метил-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-24)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 10а (0.25 г, 1 ммоль) и соединения 5в (0.59 г, 2 ммоль). Выход 64 % (0.54 г); светло-коричневое кристаллическое вещество; т.пл. 143-146°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.84 (т, 6H, 3JHH= 6.6 Гц, 2CH3C14H29), 1.03 (т, 3H, 3JHH= 7.5 Гц, CH3CH2), 1.19-1.35 (м, 48H, 24CH2), 1.49-1.57 (м, 4H, 2CH2), 1.80-1.91 (м, 2H, CH3СH2), 2.19 (т, 3H, 3JHH= 7.9 Гц, 2CH2C(O)), 2.42 (с, 3H, CH3Pyr), 3.22 (с, 3H, CH3N+), 3.22 (с, 6H, 2CH3N+), 3.57 (с, 3H, CH3N+), 3.70-4.15 (м, 8H, 4CH2), 4.75, 5.55 (АВ-система, 2H, 2JHH= 13.7 Гц, CH2), 4.99, 5.55 (АВ-система, 2H, 2JHH= 16.2 Гц, CH2), 5.39, 5.92 (АВ-система, 2H, 2JHH= 14.6 Гц, CH2), 5.13 (т, 1H, 3JHH= 4.7 Гц, CH3CH2CH), 8.50 (c, 1H, NH), 8.55 (c, 1H, NH). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.66 (CH3CH2), 14.20 (CH3C14H29), 19.10 (CH3), 22.76 (CH2), 25.63 (CH2), 27.46 (CH2), 29.44 (CH2), 29.52 (CH2), 29.59 (CH2), 29.66 (CH2), 29.70 (CH2), 29.74 (CH2), 29.79 (СH2), 32.00 (СH2), 34.04 (СH2), 35.06 (СH2), 36.37 (СH2), 49.63 (CH3N+), 49.94 (CH3N+), 52.61 (CH3N+), 53.89 (CH3N+), 61.61 (CH2), 62.04 (CH2), 64.10 (CH2), 64.20 (CH2), 66.13 (CH2), 101.69 (CH3CH2CH), 120.17 (CPyr), 132.02 (CPyr), 142.29 (CPyr), 148.48 (CPyr), 150.51 (CPyr), 174.77 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 428.8849 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C52H99N5O4]2+ - 428.8843.
Пример 25. Получение 5,6-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-лауроиламинопропил)аммоний))-8-метил-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-25)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 10а (0.21 г, 1 ммоль) и соединения 5г (0.43 г, 2 ммоль). Выход 36 % (0.23 г); бежевое кристаллическое вещество; т.пл. 142-144°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.84 (т, 6H, 3JHH= 6.7 Гц, 2CH3C10H20), 1.03 (т, 3H, 3JHH= 7.5 Гц, CH3CH2), 1.20-1.29 (м, 32H, 16CH2), 1.43-1.55 (м, 4H, 2CH2), 1.81-1.89 (м, 2H, CH3СH2), 1.97-2.08 (м, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.14 (т, 3H, 3JHH= 8.2 Гц, 2CH2C(O)), 2.17 (т, 3H, 3JHH= 8.2 Гц, 2CH2C(O)), 2.46 (с, 3H, CH3Pyr), 3.28-3.43 (м, 16H, 4CH3N++2CH2), 3.53-3.80 (м, 4H, 2CH2), 4.85-4.94 (м, 2H, 2HCH), 5.10 (д, 1H, 2JHH= 14.4 Гц, HCH), 5.27 (т, 1H, 3JHH= 5.0 Гц, CH3CH2CH), 5.51-5.74 (м, 3H, HCH), 7.83 (т, 1H, 3JHH= 5.7 Гц, NH), 8.02 (т, 1H, 3JHH= 5.7 Гц, NH). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.74 (CH3CH2), 14.23 (CH3C10H20), 19.13 (CH3), 22.78 (CH2), 23.41 (CH2CH2CH2), 23.53 (CH2CH2CH2), 25.85 (CH2), 25.92 (CH2), 27.50 (CH2), 29.45 (CH2), 29.55 (CH2), 29.65 (CH2), 29.69 (CH2), 29.74 (CH2), 29.79 (СH2), 32.01 (СH2), 35.98 (СH2), 36.10 (СH2), 36.43 (СH2), 48.93 (CH3N+), 49.39 (CH3N+), 52.05 (CH3N+), 52.32 (CH3N+), 61.69 (CH2), 61.26 (CH2), 62.77 (CH2), 63.14 (CH2), 66.18 (CH2), 101.62 (CH3CH2CH), 120.58 (CPyr), 132.30 (CPyr), 141.88 (CPyr), 148.60 (CPyr), 150.31 (CPyr), 174.48 (C(O)), 174.76 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 386.8379 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C46H87N5O4]2+ - 386.8374.
Пример 26. Получение 5,6-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-миристоиламинопропил)аммоний))-8-метил-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-26)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 10а (0.21 г, 1 ммоль) и соединения 5д (0.49 г, 2 ммоль). Выход 54 % (0.38 г); бежевое кристаллическое вещество; т.пл. 148-151°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.86 (т, 6H, 3JHH= 6.8 Гц, 2CH3C12H24), 1.05 (т, 3H, 3JHH= 7.5 Гц, CH3CH2), 1.22-1.30 (м, 40H, 20CH2), 1.48-1.55 (м, 4H, 2CH2), 1.82-1.88 (м, 2H, CH3СH2), 2.01-2.07 (м, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.17 (т, 3H, 3JHH= 6.6 Гц, 2CH2C(O)), 2.19 (т, 3H, 3JHH= 6.6 Гц, 2CH2C(O)), 2.45 (с, 3H, CH3Pyr), 3.05-3.82 (м, 20H, 4CH3N++4СH2), 5.11, 5.81 (АВ-система, 2H, 2JHH= 13.8 Гц, CH2), 4.85-4.94 (м, 2H, CH2), 5.09-5.12 (м, 1H, HCH), 5.28 (уш.с, 1H, CH3CH2CH), 7.78 (уш.c, 1H, NH), 7.98 (уш.c, 1H, NH). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.76 (CH3CH2), 14.23 (CH3C12H24), 19.15 (CH3), 22.80 (CH2), 23.45 (CH2CH2CH2), 23.60 (CH2CH2CH2), 25.90 (CH2), 25.95 (CH2), 27.54 (CH2), 29.48 (CH2), 29.59 (CH2), 29.67 (CH2), 29.70 (CH2), 29.73 (CH2), 29.78 (CH2), 29.83 (СH2), 32.04 (СH2), 36.09 (СH2), 36.20 (СH2), 36.50 (СH2), 49.07 (CH3N+), 49.46 (CH3N+), 52.15 (CH3N+), 52.31 (CH3N+), 61.58 (CH2), 62.23 (CH2), 63.32 (CH2), 66.28 (CH2), 101.74 (CH3CH2CH), 120.66 (CPyr), 132.37 (CPyr), 141.94 (CPyr), 148.71 (CPyr), 150.40 (CPyr), 174.50 (C(O)), 174.81 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 414.8692 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C50H95N5O4]2+ - 414.8687.
Пример 27. Получение 5,6-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-пальмитоиламинопропил)аммоний))-8-метил-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-27)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 10а (0.18 г, 1 ммоль) и соединения 5е (0.45 г, 2 ммоль). Выход 40 % (0.25 г); бежевое кристаллическое вещество; т.пл. 145-148°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.85 (т, 6H, 3JHH= 6.3 Гц, 2CH3C14H29), 1.03 (т, 3H, 3JHH= 7.1 Гц, CH3CH2), 1.20-1.30 (м, 48H, 24CH2), 1.42-1.54 (м, 4H, 2CH2), 1.81-1.88 (м, 2H, CH3СH2), 2.01-2.15 (м, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.16-2.31 (м, 4H, 2CH2C(O)) 2.43 (с, 3H, CH3Pyr), 3.32 (c, 9H, 3CH3N+), 3.38 (c, 3H, CH3N+), 3.32-3.89 (м, 2H, CH2), 4.85-5.00 (м, 2H, 2НCH), 5.08 (д, 1H, 2JHH= 15.6 Гц, HCH), 5.27 (т, 1H, 3JHH= 5.1 Гц, CH3CH2CH), 5.48-5.74 (м, 3H, 3HCH), 7.83 (т, 1H, 3JHH= 5.8 Гц, NH), 8.02 (т, 1H, 3JHH= 5.6 Гц, NH). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.74 (CH3CH2), 14.23 (CH3C14H29), 19.13 (CH3), 22.78 (CH2), 23.39 (CH2CH2CH2), 23.53 (CH2CH2CH2), 25.86 (CH2), 25.92 (CH2), 27.49 (CH2), 29.46 (CH2), 29.56 (CH2), 29.66 (CH2), 29.70 (CH2), 29.72 (СH2), 29.76 (СH2), 29.82 (СH2), 29.83 (СH2), 32.01 (СH2), 35.97 (СH2), 36.08 (СH2), 36.42 (СH2), 48.92 (CH3N+), 49.39 (CH3N+), 52.05 (CH3N+), 52.34 (CH3N+), 61.70 (CH2), 62.25 (CH2), 62.76 (CH2), 63.11 (CH2), 66.15 (CH2), 101.61 (CH3CH2CH), 120.57 (CPyr), 132.29 (CPyr), 141.88 (CPyr), 148.60 (CPyr), 150.30 (CPyr), 174.48 (C(O)), 174.77 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 442.9005 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C54H103N5O4]2+ - 442.9000.
Пример 28. Получение 5,6-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-лауроиламинопропил)аммоний))-8-метил-2-пентил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-28)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 10б (0.20 г, 1 ммоль) и соединения 5г (0.36 г, 2 ммоль). Выход 27 % (0.15 г); бежевое кристаллическое вещество; т.пл. 148-151°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 0.87 (т, 6H, 3JHH = 6.7 Гц, CH3C10H20), 0.91 (т, 3H, 3JHH = 6.7 Гц, СН3C4H8), 1.23-1.36 (м, 36H, 18CH2), 1.51-1.55 (м, 6H, 3CH2), 1.83-1.86 (м, 2H, CH2), 2.05-2.36 (м, 8H, 2CH2СH2CH2NH + 2CH2С(O)), 2.46 (c, 3H, CH3Pyr), 3.27-3.35 (м , 16H, 2CH2 + 4CH3N+), 3.55-3.64 (м, 2H, CH2), 3.80-3.89 (м, 2H, CH2), 4.86, 4.91 (AB-система, 2H, 2JHH = 14.3 Гц, CH2), 5.08, 5.84 (AB-система, 2H, 2JHH = 14.2 Гц, CH2), 5.30 (т, 1H, 3JHH = 4.9 Гц, CH), 5.59, 5.63 (AB-система, 2H, 2JHH = 15.7 Гц, CH2), 7.76 (т, 1H, 3JHH= 5.7 Гц, NH), 7.97 (т, 1H, 3JHH= 5.7 Гц, NH). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 14.12 (CH3C4H8), 14.25 (CH3C10H20), 19.17 (CH3), 22.65 (CH2), 22.82 (CH2), 23.21 (CH2), 23.46 (CH2CH2CH2), 23.59 (CH2CH2CH2), 25.90 (CH2), 25.96 (CH2), 29.51 (CH2), 29.63 (CH2), 29.71 (CH2), 29.76 (CH2), 29.81 (CH2), 29.87 (СH2), 31.68 (СH2), 32.05 (СH2), 34.29 (СH2), 36.00 (СH2), 36.11 (СH2), 36.46 (СH2), 48.98 (CH3N+), 49.78 (CH3N+), 52.18 (CH3N+), 52.50 (CH3N+), 61.80 (CH2), 62.41 (CH2), 62.81 (CH2), 63.12 (CH2), 66.11 (CH2), 101.01 (C5H11CH), 120.57 (CPyr), 132.30 (CPyr), 141.94 (CPyr), 148.61 (CPyr), 150.30 (CPyr), 174.55 (C(O)), 174.86 (C(O)).
Пример 29. Получение 5,6-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-миристоиламинопропил)аммоний))-8-метил-2-пентил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-29)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 10б (0.20 г, 1 ммоль) и соединения 5д (0.39 г, 2 ммоль). Выход 64 % (0.38 г); бежевое кристаллическое вещество; т.пл. 156-159°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 0.87 (т, 6H, 3JHH = 6.6 Гц, 2CH3C12H24), 0.91 (т, 3H, 3JHH = 6.6 Гц, СН3C4H8СН), 1.23-1.37 (м, 44H, 22CH2), 1.49-1.54 (м, 6H, 3CH2), 1.81-1.86 (м, 2H, CH2), 2.05-2.38 (м, 8H, 2CH2СH2CH2NH + 2CH2С(O)), 2.46 (c, 3H, CH3Pyr), 3.31-3.36 (м , 16H, 2CH2, + 4CH3N+), 3.54-3.64 (м, 2H, CH2), 3.82-3.89 (м, 2H, CH2), 4.77-4.95 (м, 2H, CH2), 5.08, 5.86 (AB-система, 2H, 2JHH = 14.3 Гц, CH2), 5.30 (т, 1H, 3JHH = 5.2 Гц, CH), 5.60, 5.64 (AB-система, 2H, 2JHH = 15.0 Гц, CH2), 7.74 (т, 1H, 3JHH= 5.7 Гц, NH), 7.94 (т, 1H, 3JHH= 5.7 Гц, NH). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 14.12 (CH3C4H8), 14.25 (CH3C12H24), 19.15 (CH3), 22.65 (CH2), 22.81 (CH2), 23.20 (CH2), 23.48 (CH2CH2CH2), 23.60 (CH2CH2CH2), 25.89 (CH2), 25.96 (CH2), 29.50 (CH2), 29.63 (CH2), 29.72 (CH2), 29.81 (CH2), 29.87 (СH2), 31.68 (СH2), 32.04 (СH2), 34.29 (СH2), 36.01 (СH2), 36.11 (СH2), 36.45 (СH2), 48.98 (CH3N+), 49.84 (CH3N+), 52.19 (CH3N+), 52.56 (CH3N+), 61.77 (CH2), 62.45 (CH2), 62.74 (CH2), 63.07 (CH2), 66.09 (CH2), 100.98 (C5H11CH), 120.55 (CPyr), 132.30 (CPyr), 141.94 (CPyr), 148.58 (CPyr), 150.26 (CPyr), 174.55 (C(O)), 174.85 (C(O)).
Пример 30. Получение 5,6-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-пеларгоиламинопропил)аммоний))-8-метил-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-30)
Получение 5,6-бис(гидроксиметил)-8-метил-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридина (промежуточное вещество 9в )
К моногидрату п-толуолсульфокислоты (28.64 г, 150 ммоль) в 300 мл толуола добавили соединение 8 (10.00 г, 50 ммоль) и нонаналь (9.51 мл, 55 ммоль). Реакционную смесь кипятили с насадкой Дина-Старка в течение 7 часов. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток нейтрализовали водным раствором NaOH. Выпавший осадок отфильтровывали, промывая водой. Продукт промывали бензолом. Выход 52 % (8.50 г); бежевое кристаллическое вещество; т.пл. 129-132°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 0.41 (т, 3H, 3JHH = 5.9 Гц, CH3C7H14), 0.67-0.94 (м, 10H, 5CH2), 1.02-1.09 (м, 2H, CH2), 1.32-1.41 (м, 2H, С7Н15CH2СН), 1.92 (c, 3H, CH3Pyr), 3.96, 4.01 (AB-система, 2H, 2JHH = 12.8 Гц, CH2), 4.21 (с, 2Н, СH2), 4.33 (уш. с., 1Н, ОН), 4.41 (уш. с., 1Н, ОН), 4.52 (т, 1H, 3JHH = 4.8 Гц, CH), 4.56, 4.61 (AB-система, 2H, 2JHH = 16.8 Гц, CH2). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 13.19 (CH3C7H14), 17.25 (CH3), 21.58 (CH2), 22.52 (CH2), 28.11 (CH2), 28.28 (CH2), 28.38 (СH2), 30.76 (СH2), 33.20 (СH2), 55.19 (CH2), 61.48 (CH2), 63.51 (CH2), 98.70 (C8H17CH), 126.65 (CPyr), 127.48 (CPyr), 143.51 (CPyr), 145.96 (CPyr), 146.92 (CPyr).
Получение 5,6-бис(хлорметил)-8-метил-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридина (промежуточное вещество 10в )
К раствору соединения 9в (3.00 г, 9 ммоль) в 50 мл дихлорметана добавляли тионилхлорид (9.45 мл, 130 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 часов. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении, а остаток нейтрализовали водным раствором NaHCO3. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент - хлороформ). Выход 83% (2.79 г); белое кристаллическое вещество; т.пл. 85-86°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 0.89 (т, 3H, 3JHH = 6.7 Гц, CH3C7H14), 1.28-1.37 (м, 10H, 5CH2), 1.49-1.56 (м, 2H, CH2), 1.85-1.91 (м, 2H, CH2), 2.43 (c, 3H, CH3Pyr), 4.54, 4.58 (AB-система, 2H, 2JHH = 12.4 Гц, CH2), 4.71, 4.75 (AB-система, 2H, 2JHH = 11.4 Гц, CH2), 4.99 (т, 1H, 3JHH = 5.1 Гц, CH), 5.02 (c, 2H, CH2). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 14.26 (CH3C7H14), 18.57 (CH3), 22.81 (CH2), 23.64 (CH2), 29.34 (CH2), 29.47 (CH2), 29.59 (СH2), 31.99 (СH2), 34.25 (СH2), 37.72 (СH2), 44.72 (CH2), 63.94 (CH2), 100.19 (C8H17CH), 125.85 (CPyr), 128.20 (CPyr), 145.79 (CPyr), 148.22 (CPyr).
Получение 5,6-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-пеларгоиламинопропил)аммоний))-8-метил-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида ( I-30 )
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 10в (0.20 г, 1 ммоль) и соединения 5н (0.27 г, 2 ммоль). Выход 34 % (0.16 г); бежевое кристаллическое вещество; т.пл. 140-143°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 0.84-0.89 (м, 9H, 3JHH = 7.7 Гц, 3CH3C7H14), 1.23-1.54 (м, 36H, 18CH2), 1.80-1.86 (м, 2H, CH2), 1.99-2.27 (м, 8H, 2CH2СH2CH2NH + 2CH2С(O)), 2.45 (c, 3H, CH3Pyr), 3.32-3.37 (м , 16H, 2CH2 + 4CH3N+), 3.53-3.60 (м, 2H, CH2), 3.74-3.85 (м, 2H, CH2), 4.84-5.10 (м, 3H, 3НCH), 5.30 (т, 1H, 3JHH = 5.3 Гц, CH), 5.54-5.80 (м, 3H, 3НCH), 7.81 (т, 1H, 3JHH= 5.7 Гц, NH), 8.01 (т, 1H, 3JHH= 5.7 Гц, NH). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 14.23 (CH3C7H14), 19.16 (CH3), 22.79 (CH2), 23.46 (CH2CH2CH2), 23.55 (CH2CH2CH2), 25.88 (CH2), 25.94 (CH2), 29.39 (CH2), 29.43 (CH2), 29.59 (CH2), 29.62 (CH2), 29.66 (СH2), 32.01 (СH2), 34.36 (СH2), 36.00 (СH2), 36.11 (СH2), 36.45 (СH2), 48.98 (CH3N+), 49.83 (CH3N+), 52.17 (CH3N+), 52.53 (CH3N+), 61.81 (CH2), 62.43 (CH2), 62.77 (CH2), 63.11 (CH2), 66.10 (CH2), 101.01 (C8H17CH), 120.57 (CPyr), 132.30 (CPyr), 141.96 (CPyr), 148.61 (CPyr), 150.28 (CPyr), 174.55 (C(O)), 174.85 (C(O)).
Пример 31. Получение 5,6-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-лауроиламинопропил)аммоний))-8-метил-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-31)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 10в (0.20 г, 1 ммоль) и соединения 5г (0.32 г, 2 ммоль). Выход 54 % (0.28 г); бежевое кристаллическое вещество; т.пл. 153-156°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 0.87 (т, 9H, 3JHH = 6.6 Гц, 3 CH3), 1.23-1.36 (м, 42H, 21CH2), 1.48-1.54 (м, 6H, 3CH2), 1.81-1.86 (м, 2H, С7Н15CH2СН), 2.15-2.19 (м, 8H, 2CH2СH2CH2NH + 2CH2С(O)), 2.45 (c, 3H, CH3Pyr), 3.17-3.42 (м , 4H, CH2, 12H, 4CH3N+), 3.53-3.61 (м, 2H, CH2), 3.81-3.87 (м, 2H, CH2), 4.83, 4.94 (AB-система, 2H, 2JHH = 14.1 Гц, CH2), 5.06, 5.85 (AB-система, 2H, 2JHH = 14.3 Гц, CH2), 5.30 (т, 1H, 3JHH = 5.2 Гц, CH), 5.56, 5.62 (AB-система, 2H, 2JHH = 10.2 Гц, CH2), 7.74 (т, 1H, 3JHH= 5.6 Гц, NH), 7.95 (т, 1H, 3JHH= 5.6 Гц, NH). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 14.25 (CH3C7H14), 19.16 (CH3), 22.81 (CH2), 23.56 (CH2CH2CH2), 25.89 (CH2), 25.96 (CH2), 29.41 (CH2), 29.50 (CH2), 29.52 (CH2), 29.60 (CH2), 29.63 (СH2), 29.72 (СH2), 29.77 (СH2), 29.80 (СH2), 29.82 (СH2), 29.87 (СH2), 29.89 (СH2), 32.00 (СH2), 32.05 (СH2), 34.36 (СH2), 36.00 (СH2), 36.08 (СH2), 36.45 (СH2), 48.98 (CH3N+), 49.85 (CH3N+), 52.20 (CH3N+), 52.56 (CH3N+), 61.80 (CH2), 62.45 (CH2), 62.77 (CH2), 63.08 (CH2), 66.08 (CH2), 101.00 (C8H17CH), 120.55 (CPyr), 132.30 (CPyr), 141.95 (CPyr), 148.59 (CPyr), 150.27 (CPyr), 174.54 (C(O)), 174.85 (C(O)).
Пример 32. Получение 5,6-бис(метилен(N,N-диметил-N-(2-лауроилоксиэтил)аммоний))-8-метил-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-32)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 10а (0.18 г, 1 ммоль) и соединения 5ж (0.36 г, 2 ммоль). Выход 24 % (0.13 г); светло-желтое кристаллическое вещество; т.пл. 119-122°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.85 (т, 3H, 3JHH= 6.9 Гц, 2CH3C10H20), 0.86 (т, 3H, 3JHH= 6.9 Гц, 2CH3C10H20), 1.01-1.06 (м, 3H, CH3CH2), 1.22-1.29 (м, 32H, 16CH2), 1.51-1.59 (м, 4H, 2CH2), 1.81-1.88 (м, 2H, CH3СH2), 2.31 (т, 3H, 3JHH= 7.7 Гц, 2CH2C(O)), 2.31 (т, 3H, 3JHH= 7.6 Гц, 2CH2C(O)), 2.43 (с, 3H, CH3CPyr), 3.34 (с, 3H, CH3N+), 3.35 (с, 3H, CH3N+), 3.40 (с, 3H, CH3N+), 3.63 (с, 3H, CH3N+), 3.53-3.72 (с, 3H, CH3N+), 3.96-4.71 (м, 4H, 2CH2), 5.11-5.17 (м, 3H, 3HCH), 5.25 (т, 1H, 3JHH= 4.9 Гц, CH3CH2CH), 5.70 (д, 1H, 2JHH= 16.2 Гц, HCH), 5.86 (д, 1H, 2JHH= 13.8 Гц, HCH), 5.95 (д, 1H, 2JHH= 14.3 Гц, HCH). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.71 (CH3CH2), 14.21 (CH3C10H20), 19.08 (CH3), 22.77 (CH2), 24.74 (CH2), 24.81 (CH2), 27.51 (CH2), 29.23 (CH2), 29.37 (CH2), 29.39 (CH2), 29.43 (CH2), 29.56 (CH2), 29.71 (СH2), 32.00 (СH2), 34.17 (СH2), 49.62 (CH3N+), 49.86 (CH3N+), 52.00 (CH3N+), 53.00 (CH3N+), 57.82 (CH2), 58.00 (CH2), 61.99 (CH2), 63.10 (CH2), 63.73 (CH2), 66.67 (CH2), 101.79 (CH3CH2CH), 120.98 (CPyr), 132.75 (CPyr), 141.85 (CPyr), 148.82 (CPyr), 150.25 (CPyr), 173.00 (C(O)), 173.03 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 373.8062 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C44H81N3O6]2+ - 373.8057.
Пример 33. Получение 5,6-бис(метилен(N,N-диметил-N-(2-миристоилоксиэтил)аммоний))-8-метил-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-33)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 10а (0.16 г, 1 ммоль) и соединения 5з (0.35 г, 2 ммоль). Выход 39 % (0.20 г); белое кристаллическое вещество; т.пл. 124-127°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.84 (т, 6H, 3JHH= 6.7 Гц, 2CH3C12H24), 1.01 (т, 3H, 3JHH= 7.6 Гц, CH3CH2), 1.18-1.28 (м, 40H, 20CH2), 1.49-1.58 (м, 4H, 2CH2), 1.79-1.86 (м, 2H, CH3СH2), 2.29 (т, 4H, 3JHH= 7.6 Гц, 2CH2C(O)), 2.41 (с, 3H, CH3Pyr), 3.31 (с, 3H, CH3N+), 3.33 (с, 3H, CH3N+), 3.37 (с, 3H, CH3N+), 3.62 (с, 3H, CH3N+), 3.88-4.64 (м, 4H, 2CH2), 4.94-5.19 (м, 3H, 3HCH), 5.24 (т, 1H, 3JHH= 5.1 Гц, CH3CH2CH), 5.68 (д, 1H, 2JHH= 16.1 Гц, HCH), 5.80 (д, 1H, 2JHH= 12.9 Гц, HCH), 5.90 (д, 1H, 2JHH= 14.4 Гц, HCH). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.69 (CH3CH2), 14.19 (CH3C12H24), 19.03 (CH3), 22.76 (CH2), 24.72 (CH2), 24.79 (CH2), 27.48 (CH2), 29.23 (CH2), 29.38 (CH2), 29.43 (CH2), 29.58 (CH2), 29.61 (CH2), 29.65 (СH2), 29.73 (СH2), 29.77 (СH2), 32.00 (СH2), 34.15 (СH2), 49.69 (CH3N+), 49.96 (CH3N+), 51.97 (CH3N+), 53.09 (CH3N+), 57.92 (СH2), 58.06 (СH2), 62.10 (CH2), 63.07 (CH2), 63.30 (CH2), 63.71 (CH2), 66.50 (CH2), 101.68 (CH3CH2CH), 120.92 (CPyr), 132.62 (CPyr), 141.90 (CPyr), 148.72 (CPyr), 150.15 (CPyr), 173.04 (C(O)), 173.07 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 401.8378 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C48H89N3O6]2+ - 401,8370.
Пример 34. Получение 5,6-бис(метилен(N,N-диметил-N-(2-пальмитоилоксиэтил)аммоний))-8-метил-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-34)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 10а (0.16 г, 1 ммоль) и соединения 5и (0.38 г, 2 ммоль). Выход 20 % (0.11 г); белое кристаллическое вещество; т.пл. 118-121°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.84 (т, 6H, 3JHH= 6.7 Гц, 2CH3C14H29), (т, 3H, 3JHH= 7.5 Гц, CH3CH2), 1.21-1.28 (м, 48H, 24CH2), 1.48-1.59 (м, 4H, 2CH2), 1.78-1.90 (м, 2H, CH3СH2), 2.30 (т, 4H, 3JHH= 7.6 Гц, 2CH2C(O)), 2.42 (с, 3H, CH3Pyr), 3.32 (с, 3H, CH3N+), 3.34 (с, 3H, CH3N+), 3.38 (с, 3H, CH3N+), 3.62 (с, 3H, CH3N+), 3.91-4.71 (м, 8H, 2CH2), 5.10-5.17 (м, 3H, 3HCH), 5.24 (т, 1H, 3JHH= 5.0 Гц, CH3CH2CH), 5.69 (д, 1H, 2JHH= 16.2 Гц, HCH), 5.82 (д, 1H, 2JHH= 13.5 Гц, HCH), 5.92 (д, 1H, 2JHH= 14.2 Гц, HCH). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.71 (CH3CH2), 14.22 (CH3C14H29), 19.08 (CH3), 22.77 (CH2), 24.71 (CH2), 24.79 (CH2), 27.48 (CH2), 29.22 (CH2), 29.38 (CH2), 29.40 (CH2), 29.45 (CH2), 29.57 (CH2), 29.60 (СH2), 29.75 (СH2), 29.79 (СH2), 32.00 (СH2), 34.14 (СH2), 49.57 (CH3N+), 49.77 (CH3N+), 51.94 (CH3N+), 52.97 (CH3N+), 57.82 (CH2), 58.01 (CH2), 61.94 (CH2), 63.04 (CH2), 63.61 (CH2), 66.62 (CH2), 101.73 (CH3CH2CH), 120.95 (CPyr), 132.69 (CPyr), 141.81 (CPyr), 148.76 (CPyr), 150.21 (CPyr), 173.01 (C(O)), 173.04 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 429.8689 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C52H97N3O6]2+ - 429,8683.
Пример 35. Получение 5,6-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-лауроилоксипропил)аммоний))-8-метил-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-35)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 10а (0.05 г, 1 ммоль) и соединения 5к (0.10 г, 2 ммоль). Выход 53 % (0.08 г); бежевое кристаллическое вещество; т.пл. 139-142°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.85 (т, 6H, 3JHH= 6.7 Гц, 2CH3C10H20), 1.03 (т, 3H, 3JHH= 7.5 Гц, CH3CH2), 1.20-1.31 (м, 32H, 16CH2), 1.50-1.58 (м, 4H, 2CH2), 1.82-1.89 (м, 2H, CH3СH2), 2.12-2.20 (м, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.28 (т, 3H, 3JHH= 8.0 Гц, 2CH2C(O)), 2.30 (т, 3H, 3JHH= 7.5 Гц, 2CH2C(O)), 2.43 (с, 3H, CH3Pyr), 3.25 (с, 3H, CH3N+), 3.34 (с, 3H, CH3N+), 3.43 (с, 3H, CH3N+), 3.64 (с, 3H, CH3N+), 3.78-4.23 (м, 8H, 4CH2), 4.95-5.19 (м, 3H, 3HCH), 5.28 (т, 1H, 3JHH= 5.6 Гц, CH3CH2CH), 5.64 (д, 1H, 2JHH= 15.9 Гц, HCH), 5.69 (д, 1H, 2JHH= 14.1 Гц, HCH), 5.91 (д, 1H, 2JHH= 14.1 Гц, HCH). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.71 (CH3CH2), 14.21 (CH3C10H20), 19.08 (CH3), 22.77 (CH2), 23.03 (CH2CH2CH2), 23.24 (CH2CH2CH2), 24.94 (CH2), 27.51 (CH2), 29.27 (CH2), 29.39 (CH2), 29.43 (CH2), 29.59 (CH2), 29.62 (CH2), 29.72 (CH2), 32.01 (СH2), 34.17 (СH2), 34.28 (СH2), 48.97 (CH3N+), 49.61 (CH3N+), 51.77 (CH3N+), 52.81 (CH3N+), 60.59 (CH2), 60.98 (CH2), 61.09 (CH2), 61.99 (CH2), 62.29 (CH2), 66.49 (CH2), 101.71 (CH3CH2CH), 121.00 (CPyr), 132.69 (CPyr), 141.97 (CPyr), 148.71 (CPyr), 150.12 (CPyr), 173.69 (C(O)), 174.19 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 387.8220 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C46H85N3O6]2+ - 387.8214.
Пример 36. Получение 5,6-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-миристоилоксипропил)аммоний))-8-метил-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-36)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 10а (0.25 г, 1 ммоль) и соединения 5л (0.57 г, 2 ммоль). Выход 23 % (0.19 г); коричневое кристаллическое вещество; т.пл. 134-136°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.85 (т, 6H, 3JHH= 6.5 Гц, 2CH3C12H24), 1.03 (т, 3H, 3JHH= 7.7 Гц, CH3CH2), 1.22-1.38 (м, 40H, 20CH2), 1.48-1.57 (м, 4H, 2CH2), 1.81-1.91 (м, 2H, CH3СH2), 2.10-2.19 (м, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.25 (т, 3H, 3JHH= 7.6 Гц, 2CH2C(O)), 2.31 (т, 3H, 3JHH= 7.6 Гц, 2CH2C(O)), 2.43 (с, 3H, CH3Pyr), 3.23 (с, 3H, CH3N+), 3.33 (с, 3H, CH3N+), 3.42 (с, 3H, CH3N+), 3.64 (с, 3H, CH3N+), 3.78-4.18 (м, 8H, CH2), 4.89-5.10 (м, 3H, 3HCH), 5.27 (т, 1H, 3JHH= 5.1 Гц, CH3CH2CH), 5.61-5.68 (м, 2H, 2HCH), 5.88 (д, 1H, 2JHH= 14.4 Гц, HCH). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.71 (CH3CH2), 14.20 (CH3C12H24), 19.06 (CH3), 22.77 (CH2), 22.99 (CH2CH2CH2), 23.22 (CH2CH2CH2), 24.94 (CH2), 27.50 (CH2), 29.28 (CH2), 29.41 (CH2), 29.44 (CH2), 29.59 (CH2), 29.64 (CH2), 29.74 (CH2), 29.77 (CH2), 32.00 (CH2), 34.17 (СH2), 34.25 (СH2), 49.04 (CH3N+), 49.95 (СH2), 51.83 (CH3N+), 52.98 (CH3N+), 60.77 (CH2), 61.08 (CH2), 61.94 (CH2), 62.02 (CH2), 62.23 (CH2), 66.40 (CH2), 101.66 (CH3CH2CH), 120.94 (CPyr), 132.59 (CPyr), 142.00 (CPyr), 148.63 (CPyr), 150.05 (CPyr), 173.70 (C(O)), 174.18 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 415.8530 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C50H93N3O6]2+ - 415.8527.
Пример 37. Получение 5,6-бис(метилен(N,N-диметил-N-(3-пальмитоилоксипропил)аммоний))-8-метил-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-37)
Синтез проводили в соответствии с общей методикой из соединения 10а (0.25 г, 1 ммоль) и соединения 5м (0.62 г, 2 ммоль). Выход 69 % (0.60 г); светло-коричневое кристаллическое вещество; т.пл. 142-145°C (разл.).
Спектр 1H ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 0.84 (т, 6H, 3JHH= 6.4 Гц, 2CH3C14H29), 1.02 (т, 3H, 3JHH= 7.7 Гц, CH3CH2), 1.21-1.27 (м, 48H, 24CH2), 1.48-1.56 (м, 4H, 2CH2), 1.80-1.87 (м, 2H, CH3СH2), 2.09-2.18 (м, 4H, 2CH2CH2CH2), 2.23 (т, 3H, 3JHH= 6.9 Гц, 2CH2C(O)), 2.29 (т, 3H, 3JHH= 7.7 Гц, 2CH2C(O)), 2.42 (с, 3H, CH3Pyr), 3.23 (с, 3H, CH3N+), 3.34 (с, 3H, CH3N+), 3.41 (с, 3H, CH3N+), 3.64 (с, 3H, CH3N+), 3.73-3.84 (м, 8H, 4CH2), 4.95-5.18 (м, 3H, 3HCH), 5.27 (т, 1H, 3JHH= 5.1 Гц, CH3CH2CH), 5.62-5.69 (м, 2H, HCH), 5.80-5.91 5.89 (д, 1H, 2JHH= 14.3 Гц, HCH). Спектр 13C{1H} ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7.71 (CH3CH2), 14.21 (CH3C14H29), 19.07 (CH3), 22.77 (CH2), 22.95 (CH2CH2CH2), 23.18 (CH2CH2CH2), 24.91 (CH2), 27.48 (CH2), 29.25 (CH2), 29.44 (CH2), 29.59 (CH2), 29.63 (CH2), 29.74 (CH2), 29.77 (CH2), 32.00 (СH2), 34.13 (СH2), 34.23 (СH2), 48.90 (CH3N+), 49.57 (CH3N+), 51.74 (CH3N+), 52.81 (CH3N+), 60.59 (CH2), 60.98 (CH2), 61.84 (CH2), 62.19 (CH2), 66.44 (CH2), 101.64 (CH3CH2CH), 120.95 (CPyr), 132.62 (CPyr), 141.92 (CPyr), 148.63 (CPyr), 150.07 (CPyr), 173.68 (C(O)), 174.18 (C(O)). Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено 443.8844 [М-2Cl]2+. Вычислено для [C54H101N3O6]2+ - 443.8840.
Пример 38. Исследование антибактериальной активности заявленных четвертичных аммониевых соединений на основе производных пиридоксина и жирных карбоновых кислот in vitro
Исследование антибактериальной активности заявленных соединений проводилось на эталонных штаммах (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Staphylococcus epidermidis ATCC 14990, Bacillus subtilis ATCC 6633, Escherichia coli ATCC 25922, Klebsiella pneumoniae ATCC 13883, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) и клинических изолятах, выделенных из больных в Республиканской клинической больнице г. Казани (Staphylococcus aureus 1812, Staphylococcus aureus MRSA 1822, Staphylococcus aureus 4721, Staphylococcus aureus MRSA 4771, Staphylococcus auricularis NKC 7, Staphylococcus epidermidis NKC 37/1, Staphylococcus haemolyticus 1464, Staphylococcus haemolyticus NKC 31/2, Enterococcus faecalis 1465, Enterococcus faecalis 4223, Acinetobacter baumannii NKC 45, Cedecea davisae 1813, Enterobacter aerogenes NKC 8, Enterobacter cloacae 2092, Escherichia coli NKC 1, Klebsiella pneumoniae 1678, Klebsiella pneumoniae 2048, Pseudomonas aeruginosa NKC 17). Сравнительная оценка спектра антибактериального действия на эталонных штаммах и клинических изолятах грамположительных и грамотрицательных бактерий проводилась с использованием микрометода определения минимальной подавляющей концентрации (МПК) методом серийных разведений в бульоне Мюллера-Хинтон [Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (Методические указания МУК 4.2.1890-04) / М.: Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 91 с.].
Метод разведения основан на использовании двойных последовательных разведений концентраций заявленных соединений от максимальной к минимальной. Оценку роста культур проводят визуально, сравнивая рост микроорганизмов в присутствии изучаемых тест - соединений с ростом культуры без них. Наличие роста микроорганизма в бульоне (помутнение бульона) свидетельствует о том, что данная концентрация заявленного соединения недостаточна, чтобы подавить его жизнеспособность. По мере увеличения концентрации заявленного соединения наблюдается более активное ингибирование роста микроорганизма.
Первую наименьшую концентрацию заявленного соединения (из серии последовательных разведений), где визуально не определяется бактериальный рост, принято считать минимальной подавляющей концентрацией (МПК).
Для приготовления инокулюма использовали чистую, суточную культуру бактерий, выросших на плотной питательной среде (агаризованная среда Мюллера-Хинтона (МХ)). В стерильном изотоническом растворе хлорида натрия готовили взвесь микроорганизмов, доводя плотность инокулюма до 0.5 по стандарту МакФарланда (1.5⋅108 КОЕ/мл). Затем полученный инокулят разводили до концентрации 107 КОЕ/мл МХ-бульоном. Инокулюм использовали в течение 15 минут после приготовления; чистота бактериальных штаммов контролировалась перед каждым экспериментом.
В лунки каждого планшета вносили по 100 мкл бульона Мюллера-Хинтон; в первую лунку вносили исследуемое соединение в концентрации 128 мкг/мл в объеме 100 мкл и последовательным двукратным разведением доводили его концентрацию до 0.06 мкг/мл. Затем в каждую лунку вносили приготовленный инокулюм, разводя тем самым вдвое концентрацию заявленных соединений (начальная концентрация составила 64.0 мкг/мл). Каждое соединение в эксперименте титровали трижды. В качестве контроля включали лунки, не содержащие тестируемых соединений (контроль роста культуры). Кроме того, ставился контроль чистоты питательных сред и растворителей. Планшеты инкубировали в термостате при 37°С в течение 18-24 часов.
В качестве препаратов сравнения использовали широко применяемые известные антисептические средства - мирамистин, бензалкония хлорид и хлоргексидин.
Как видно из представленных в Таблице 1 на Фиг. 1 данных, ряд из заявленных соединений (I-1, I-4, I-12) обладают, в целом, сопоставимой антибактериальной активностью с препаратами сравнения. Соединения I-8, I-14, I-16, I-22 и I-32 обладают сопоставимой с препаратами сравнения активностью в отношении грамположительных бактерий, однако уступали им на грамотрицательных штаммах бактерий.
Для соединений I-1, I-4, I-8, I-12, I-14, I-16, I-22 и I-32 было проведено углубленное исследование антибактериальной активности на клинических штаммах бактерий, результаты представлены в Таблице 2 на Фиг. 2. В качестве препаратов сравнения использовались мирамистин, бензалкония хлорид и хлоргексидин.
Соединения I-1, I-4, I-8 и I-12 проявляют сравнимую, а в ряде случаев превосходящую, по сравнению с референсными препаратами активность на штаммах как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Соединения I-14, I-16, I-22 и I-32 на штаммах грамположительных бактерий обладают, в целом, сопоставимой с мирамистином, бензалкония хлоридом и хлоргексидином активностью. При этом на штаммах грамотрицательных бактерий они были менее активны.
Пример 39. Исследование цитотоксичности заявленных четвертичных аммониевых соединений производных пиридоксина и жирных карбоновых кислот in vitro
Цитотоксичность наиболее активных из заявленных соединений (I-1, I-4, I-8, I-12, I-14, I-16, I-22 и I-32), в отношении условно-нормальных клеток человека (клетки печени человека CHL, фибробласты кожи человека HSF), определяли в сопоставлении с коммерческими антисептиками - хлоргексидином, бензалкония хлоридом и мирамистином. Исследование включало в себя пролиферативный МТТ-тест с последующим построением кривой доза-эффект и определения концентраций полумаксимального ингибирования роста условно-нормальных клеток (СС50).
Клетки культивировали в среде α-MEM (содержащей глутамин, 10 %-ную эмбриональную телячью сыворотку, 1 % пенициллин-стрептомицин) в атмосфере 5 %-го СО2 при 37°С до образования монослоя. Для получения клеточной суспензии монослой клеток трипсинизировали с последующей инактивацией трипсина добавлением среды α-MEM с сывороткой. Подсчет клеток производили в камере Нэйбауэра методом исключения трипанового синего. Клетки пересевали 2 раза в неделю в отношении 1:6.
Для осуществления трехдневного теста в лунки 96-ти луночного планшета в зависимости от пролиферативного потенциала вносили 20000÷40000 клеток в 200 микролитрах культуральной среды. Перед внесением в планшет клетки тщательно суспензировали. Клеточную суспензию вносили в лунки планшета с помощью многоканального дозатора и стерильных наконечников. Далее планшеты с клетками инкубировали 24 часа в СО2 инкубаторе для адгезии клеток к субстрату.
По истечении этого времени в стерильном 96-ти луночном планшете готовили серийные разведения (8 концентраций) анализируемых соединений в стерильной очищенной воде. В лунки планшета с клетками вносили аликвоты приготовленных растворов исследуемых соединений в объеме 22.2 микролитра в каждую лунку. Исследование проводили в трех повторностях.
После внесения исследуемых веществ клетки культивировали в СО2 инкубаторе в стандартных условиях в течение 72 часов. На третий день культивирования конфлюентность клеток в контрольных лунках составляла (70-90) % поверхности дна. По истечении времени инкубации культуральную среду с исследуемыми веществами удаляли из планшета с помощью вакуумного аспиратора.
В ванночке для многоканального дозатора готовили смесь: 8 мл культуральной среды + 2 мл MTT-реагента (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромид) (5 мг/мл в растворе Хэнкса) на один 96-ти луночный планшет. Приготовленную реакционную смесь вносили в объеме 100 мкл в каждую лунку планшета и инкубировали в СО2 инкубаторе 3 часа. Культуральную среду с исследуемыми соединениями удаляли вакуумным аспиратором. В каждую лунку планшета вносили 100 мкл ДМСО и инкубировали 5-10 минут. Появившееся фиолетовое окрашивание детектировали на планшетном ридере Tecan при 550 нм (референсная длина волны - 700 нм). Далее рассчитывали величину CС50, принимая жизнеспособность клеток в контрольных лунках за 100%. Результаты представляли в процентном отношении к контролю, который не обрабатывали исследуемыми препаратами. Для препаратов строили кривую «доза-эффект» и определяли величины СC50 с помощью программного обеспечения OriginPro8. Результаты исследования представлены в таблице 3 на Фиг. 3.
По результатам исследования цитотоксической активности можно сделать вывод, что большинство исследованных соединений (I-1, I-4, I-12, I-14, I-16, I-22, I-32) существенно менее токсичны чем коммерческие антисептики сравнения. Соединение I-8 обладает сопоставимой токсичностью с мирамистином.
Таким образом, из описанного выше можно сделать вывод, что заявителем достигнут заявленный технический результат, а именно - расширен арсенал известных средств указанного назначения путем создания новых четвертичных аммониевых соединений общей формулы (I), обладающих сопоставимой с коммерческими антисептиками антибактериальной активностью, но при этом значительно меньшей токсичностью.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, обладающие заявленной совокупностью отличительных признаков, обеспечивающих достижение заявленных результатов.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, так как не является очевидным для специалиста в данной области науки и техники.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», так как может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных отечественных материалов и технологий.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Бис-аммониевые соединения на основе пиридоксина, обладающие антибактериальными и антимикотическими свойствами | 2020 |
|
RU2731999C1 |
| Четвертичные аммониевые соединения на основе 3-гидроксипиридина, обладающие антибактериальной активностью | 2021 |
|
RU2778507C1 |
| АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ АММОНИЕВЫХ СОЛЕЙ | 2014 |
|
RU2561281C1 |
| Четвертичные аммониевые соли на основе производных витамина В6 | 2015 |
|
RU2607522C1 |
| Способ получения 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридиний дихлорида | 2019 |
|
RU2697848C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОКСИНА С НЕЛИНЕЙНЫМИ ОПТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ | 2012 |
|
RU2501801C1 |
| НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОКСИНА | 2012 |
|
RU2513089C1 |
| Антибактериальные средства на основе производных ципрофлоксацина | 2016 |
|
RU2636751C1 |
| Соединения фторхинолонового ряда на основе производных пиридоксина, обладающие антибактериальными свойствами | 2019 |
|
RU2713932C1 |
| Производные пиридоксина и ацетона с противоопухолевой активностью | 2017 |
|
RU2639879C1 |
Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно к четвертичным аммониевым соединениям на основе производных пиридоксина и жирных карбоновых кислот общей формулы (I), где радикалы R1, R2, R3 и R4 определены в формуле изобретения. Технический результат: соединения формулы (I), обладающие антибактериальной активностью, которые могут найти применение в медицине и ветеринарии. 1 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл., 39 пр.
1. Четвертичные аммониевые соединения на основе производных пиридоксина и жирных карбоновых кислот общей формулы (I):
где:
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2NHC(O)C11H23; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2NHC(O)C13H27; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2NHC(O)C15H31; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C11H23; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C13H27; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C15H31; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C8H17; R3=H;
R1=C5H11; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C8H17; R3=H;
R1=C5H11; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C11H23; R3=H;
R1=C5H11; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C13H27; R3=H;
R1=C8H17; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C5H11; R3=H;
R1=C8H17; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C8H17; R3=H;
R1=C8H17; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C11H23; R3=H;
R1=C9H19(СH3)CH; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C5H11; R3=H;
R1=C9H19(СH3)CH; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C8H17; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2OC(O)C11H23; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2OC(O)C13H27; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2OC(O)C15H31; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2OC(O)C11H23; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2OC(O)C13H27; R3=H;
R1=C2H5; R2=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2OC(O)C15H31; R3=H;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2NHC(O)C11H23;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2NHC(O)C13H27;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2NHC(O)C15H31;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C11H23;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C13H27;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C15H31;
R1=C5H11; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C11H23;
R1=C5H11; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C13H27;
R1=C8H17; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C8H17;
R1=C8H17; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NHC(O)C11H23;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2OC(O)C11H23;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2OC(O)C13H27;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2OC(O)C15H31;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2OC(O)C11H23;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2OC(O)C13H27;
R1=C2H5; R2=CH3, R3=R4=CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2OC(O)C15H31.
2. Четвертичные аммониевые соединения на основе производных пиридоксина и жирных карбоновых кислот по п.1, обладающие антибактериальной активностью.
| Nikita V | |||
| Shtyrlin et al., Novel bis-ammonium salts of pyridoxine: synthesis and antimicrobial properties | |||
| Molecules, 2020, vol | |||
| Видоизменение пишущей машины для тюркско-арабского шрифта | 1923 |
|
SU25A1 |
| Sergey V | |||
| Sapozhnikov et al., Design, synthesis, antibacterial activity and toxicity of novel quaternary ammonium compounds based on pyridoxine and fatty acids | |||
| European journal of medicinal chemistry, | |||
