Способ лечения первичного метастатического рака предстательной железы Российский патент 2023 года по МПК G01N33/48 A61K31/337 A61K31/192 A61K31/417 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоурологии, и может быть использовано при лечении пациентов первичным метастатическим раком предстательной железы (РПЖ).

Первичный метастатический РПЖ довольно часто диагностируется у пациентов с опухолевой патологией и представляет серьезную угрозу для жизни большого числа онкологических пациентов в связи с отсутствием консенсуса по оптимальной тактике лечения.

Известен способ лечения больных с наличием метастазов в лимфатических узлах и олигометастазами в костях скелета при раке предстательной железы (Патент РФ №2695348, МПК A61K 31/337, публ. 2019), включающий 6 курсов химиотерапии доцетакселом в комбинации с андрогенной депривационной терапией (АДТ) с последующим выполнением хирургического вмешательства. Затем пациенты находятся под динамическим наблюдением: каждый месяц определяют уровень общего ПСА, и раз в три месяца проводят инструментальные обследования: УЗИ брюшной полости и МРТ малого таза. При повышении уровня ПСА>0,2 нг/мл 3 раза подряд с интервалом не менее 2 недель проводят ПЭТ-КТ всего тела с холином. При выявлении единичных метастазов в тазовых лимфоузлах, в костях скелета, а также местного рецидива опухоли и отсутствия других отдаленных метастазов во внутренних органах и лимфоузлах других локализаций больному проводят лучевую терапию с последующим динамическим наблюдением.

Недостатком этого способа является снижение, в ряде случаев, эффективности лечения, поскольку степень изменения ПСА в ответ на АДТ учитывается только для рекомендации по проведению дополнительных исследований, а не для корректировки схемы лечения. Следствием этого может стать возникновение осложнений, например, перитуморального воспаления, искажающего ответ ПСА, значительное ухудшение качества жизни.

Наиболее близким является способ лечения метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы, включающий назначение андрогенной депривационной терапии в самостоятельном виде, в комбинации с энзалутамидом, доцетакселом, измерение уровня ПСА через 3 месяца после начала лечения (Носов Д.А., Волкова М.И., Гладков О.А., Карабина Е.В., Крылов В.В., Матвеев В.Б. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака предстательной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO, 2020 (том 10).33, с. 563-565). АДТ без комбинации с другими препаратами при первичном метастатическом РПЖ назначается только при наличии противопоказаний к комбинированному лечению. Всем остальным пациентам назначается комбинированная терапия, включающая АДТ (агонисты или антагонисты лютеинизирующего гормона релизинг-гормона) в сочетании или с антиандрогенами второго поколения (апалутамид, энзалутамид) или с ингибитором стероидогенеза (абиратерон ацетат с преднизолоном) или доцетакселом. Такой подход в большом числе случаев не способствует увеличению общей выживаемости и сопровождается высокой степенью токсичности, требующей тщательного мониторинга за состоянием пациента.

Недостатками способа являются недостаточно точное выявление чувствительности опухоли к проводимому лечению, что снижает его эффективность. Данный способ не предлагает сроков проведения корректировки схемы лечения в зависимости от изменения количественных результатов ПСА, следствием чего является назначение или продолжение неэффективного лечения, которое может сопровождаться высоким риском развития угрожающих жизни осложнений.

Задачей предлагаемого изобретения является устранение указанных недостатков, повышение эффективности и оптимизация лечения первичного метастатического РПЖ за счет назначения и коррекции лечения в оптимальные сроки, когда максимально проявляется степень воздействия проводимого лечения на опухоль, а также устранения неопухолевых факторов, влияющих на уровень изменения ПСА, снижение риска развития осложнений, могущих оказать выраженное негативное влияние на качество и продолжительность жизни такого пациента. Оптимизация работы специализированного лечебного учреждения, осуществляющего лечение пациентов с первичным метастатическим РПЖ.

Для решения поставленной задачи в способе лечения первичного метастатического рака предстательной железы, включающем проведение андрогенной депривационной терапии в самостоятельном виде, в комбинации с энзалутамидом, доцетакселом, измерение уровня ПСА через 3 месяца после начала лечения, предложено проводить андрогенную депривационную терапию в первые 3 месяца лечения золадексом по 3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней, при этом в первые 10 -14 дней в комбинации с ибупрофеном в суточной дозе 60 мг ректально. После этого при выявлении уровня ПСА менее 1 нг/мл - продлевают андрогенную депривационную терапию в самостоятельном виде на 6 месяцев. Если ПСА определен в пределах от 1 до 10 нг/мл, то продлевают андрогенную депривационную терапию на 6 месяцев в комбинации с энзалутамидом по 160 мг внутрь ежедневно. Если ПСА определяют на уровне более 10 нг/мл - проводят андрогенную депривационную терапию в комбинации с энзалутамид по 160 мг внутрь ежедневно на 6 месяцев, при этом первые 3 месяца дополнительно применяют доцетаксел. После завершения соответствующих курсов лечения повторно определяют ПСА и проводят терапию по вышеуказанным схемам в зависимости от полученных значений ПСА, а при определении уровня ПСА менее 1 нг/мл два раза подряд лечение отменяют, с постоянным динамическим наблюдением каждые 3-6 месяцев.

Техническим результатом является то, что предлагаемый способ позволяет назначить те лекарственные препараты, которые окажутся наиболее эффективными конкретному пациенту и гарантируют как существенное подавление метастатического потенциала, так и циторудукцию первичной опухоли и уже сформировавшихся отдаленных метастазов. Это позволяет добиться максимально возможной продолжительности жизни, в том числе, за счет снижения риска развития угрожающих жизни осложнений, возникающих при необоснованно длительном назначении дорогостоящих лекарственных препаратов. Такой подход, а так же предлагаемый в рамках способа четкий алгоритм контроля уровня ПСА, позволит существенно оптимизировать график работы конкретного лечебного учреждения, занимающегося терапией пациентов с первичным метастатическим РПЖ, и финансирование расходов на закупку дорогостоящих, в ряде случаев импортных, антиандрогенов второго поколения.

Осуществление способа показано на конкретных клинических примерах.

Пример 1.

Больной И. 69 лет.В связи с появлением симптомов дизурии проведено обследование, включающее МРТ малого таза, РКТ легких, брюшной полости. Установлено наличие множественных метастатических очаговых поражений костей скелета. Выполнена биопсия предстательной железы - диагностирована умеренно дифференцированная аденокарцинома 7 баллов по Глиссону. С диагнозом первичный метастатический РПЖ ТЗЬН0М1 (множественные метастазы в кости), IV стадия, пациенту назначена АДТ в течение 3 месяцев - золадекс 3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней в сочетании ибупрофеном в суточной дозе 60 мг ректально в течение первых 14 дней от начала лечения.

При исследовании ПСА через 3 месяца установлено, что его уровень составляет 10 нг/мл. На основании полученных данных продлили АДТ золадексом еще на 6 месяцев и добавили к проводимой терапии энзалутамид в стандартной дозе 160 мг внутрь ежедневно весь период этого курса лечения.

При контрольном обследовании через 6 месяцев отмечено снижение ПСА до 0,55 нг/мл, так же отмечено существенное снижение накопления изотопа (технеций) в метастатических очагах в костях скелета при сцинтиграфии. Дизурические явления исчезли. Пациенту назначена АДТ золадексом по 3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней в течение 6 месяцев.

При определении уровня ПСА после проведенного курса на уровне менее 1 нг/мл, а именно, 0,6 нг/мл, пациенту рекомендовано динамическое наблюдение.

Через 6 месяцев после начала динамического наблюдения продолжает иметь место ПСА менее 1 нг/мл, существенное снижение уровня накопления радиофармпрепарата в области костных метастазов.

Пример 2.

Пациент Ю. 74 года. При обследовании диагностирован первичный метастатический РПЖ ТЗНоМ1 (множественные метастазы в кости).

Пациенту назначена АДТ золадексом на 3 месяца в комбинации с ибупрофеном, который назначали с 1 по 10 дни применения АДТ.

Через 3 месяца исследован уровень ПСА, установлено его значение - 0,05 нг/мл. Полученные данные стали основанием для продления АДТ еще на 6 месяцев, и после повторного определения ПСА - 0, 03 нг/мл, последующее лечение отменено. Назначено активное динамическое наблюдении ПСА каждые 3 месяца.

На момент последнего осмотра через 24 месяца признаков прогрессирования не зафиксировано.

Пример 3

Пациент А. 71 года. Диагностирован первичный метастатический РПЖ T4aNlMl (множественные метастазы в кости скелета).

Через 3 месяца после назначения АДТ в комбинации с ибупрофеном установлено, что значение ПСА составило 16 нг/мл.

Пациенту продлена АДТ и дополнительно назначены энзалутамид в стандартной суточной дозе на 6 месяцев и одновременно в течение первых 3 месяцев этого курса лечения был назначен доцетаксел по схеме 75 мг в/в в 1 день 21 дневного цикла.

При контрольном обследовании через 6 месяцев установлено снижение ПСА до 8 нг/мл, что послужило основанием для назначения АДТ в комбинации с энзалутамидом в стандартной дозе на следующие 6 месяцев.

При очередном контрольном обследовании установлено значение ПСА 1 нг/мл, продолжена комбинация АДТ и энзалутамида в течение следующих 6 месяцев.

На момент осмотров через 6, 12 месяца уровень ПСА оставался в пределах от 1 до 10 нг/мл, лечение было продолжено по схеме: комбинация АДТ и энзалутамида. Признаков прогрессирования не зафиксировано.

Данный способ лечения применялся у 31 пациента с диагнозом первичный метастатический РПЖ. Период наблюдения пациентов после назначения лечения по предлагаемому способу в среднем составил 25 месяца. Не отмечено появления угрожающих жизни осложнений в виде нейтропении, выраженных когнитивных расстройств, обострение со стороны сердечно-сосудистой системы. У всех пациентов использование способа позволило добиться стойкой клинической ремиссии, которая у 27 пациентов сопровождалась нормализацией ПСА крови ниже 4 нг/мл. В результате применения способа лечения удалось на 15% снизить обращаемость пациентов к профильному специалисту в виду отсутствия у последних обоснованных и необходимых причин для его посещения.

Предлагаемый способ позволяет за счет использования конкретных, выверенных, количественных показателей, характеризующих как динамику изменения уровня ПСА так и временные периоды использования АДТ, необходимые для оценки выше обозначенной динамики, осуществить деинтенсификацию лекарственной терапии в отношении пациентов первичным метастатическим РПЖ с сравнительно благоприятным прогнозом, у которых использование иных, кроме АДТ, методов лечения приведет только к росту вероятности угрожающих жизни осложнений. Обоснованный отказ от использования доцетаксела и/или энзалутамида или использование их только в течение ограниченного интервала времени, приводит к снижению угрожающих жизни осложнений, связанных с их использованием. Способ позволяет повысить качество и продолжительность жизни таких пациентов, снизить финансовые расходы пациента на приобретение лекарственных препаратов, необходимых для лечения возникших осложнений.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоурологии, и может быть использовано при лечении первичного метастатического рака предстательной железы. Способ включает проведение андрогенной депривационной терапии в самостоятельном виде, в комбинации с энзалутамидом, доцетакселом, измерение уровня ПСА через 3 месяца после начала лечения. Андрогенную депривационную терапию проводят в первые 3 месяца лечения золадексом по 3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней, при этом в первые 10-14 дней в комбинации с ибупрофеном в суточной дозе 60 мг ректально. После этого при выявлении уровня ПСА менее 1 нг/мл продлевают андрогенную депривационную терапию в самостоятельном виде на 6 месяцев; если ПСА определяют в пределах от 1 до 10 нг/мл, то продлевают андрогенную депривационную терапию на 6 месяцев в комбинации с энзалутамидом по 160 мг внутрь ежедневно; если ПСА определяют на уровне более 10 нг/мл - проводят андрогенную депривационную терапию в комбинации с энзалутамидом по 160 мг внутрь ежедневно на 6 месяцев. При этом первые 3 месяца дополнительно применяют доцетаксел. После завершения соответствующих курсов лечения повторно определяют ПСА и проводят терапию по вышеуказанным схемам в зависимости от полученных значений ПСА, а при определении уровня ПСА менее 1 нг/мл два раза подряд лечение отменяют с постоянным динамическим наблюдением каждые 3-6 месяцев. Использование изобретения позволяет повысить качество и продолжительность жизни пациентов, уменьшить вероятность возникновения осложнений. 3 пр.

Способ лечения первичного метастатического рака предстательной железы, включающий проведение андрогенной депривационной терапии в самостоятельном виде, в комбинации с энзалутамидом, доцетакселом, измерение уровня ПСА через 3 месяца после начала лечения, отличающийся тем, что проводят андрогенную депривационную терапию в первые 3 месяца лечения золадексом по 3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней, при этом в первые 10-14 дней в комбинации с ибупрофеном в суточной дозе 60 мг ректально, после этого при выявлении уровня ПСА менее 1 нг/мл продлевают андрогенную депривационную терапию в самостоятельном виде на 6 месяцев; если ПСА определяют в пределах от 1 до 10 нг/мл, то продлевают андрогенную депривационную терапию на 6 месяцев в комбинации с энзалутамидом по 160 мг внутрь ежедневно; если ПСА определяют на уровне более 10 нг/мл - проводят андрогенную депривационную терапию в комбинации с энзалутамидом по 160 мг внутрь ежедневно на 6 месяцев, при этом первые 3 месяца дополнительно применяют доцетаксел; после завершения соответствующих курсов лечения повторно определяют ПСА и проводят терапию по вышеуказанным схемам в зависимости от полученных значений ПСА, а при определении уровня ПСА менее 1 нг/мл два раза подряд лечение отменяют с постоянным динамическим наблюдением каждые 3-6 месяцев.