ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ СТАДИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ДЕГАРЕЛИКСОМ Российский патент 2014 года по МПК A61K38/09 A61P35/00 A61P35/04 

Предшествующий уровень техники

Рак предстательной железы является ведущей причиной заболеваемости и смертности у мужчин в современном мире, составляя около 9% связанных с раком летальных исходов у мужчин. Рак предстательной железы является второй после рака легких основной причиной гибели от рака среди американских мужчин. По оценкам Американского общества по борьбе с раковыми заболеваниями (The American Cancer Society) 27050 мужчин в США погибнут от рака предстательной железы в 2007 году. В Европе рак предстательной железы является третьей из наиболее распространенных причин гибели от рака у мужчин в Европе, по оценкам с 87400 летальными исходами в 2006 году (см. Ferlay et al. (2007) Ann. Oncol.: 18:581-92; Lukka et al. (2006) Curr. Oncol.: 13:81-93).

Более 9 из 10 случаев рака предстательной железы обнаруживают на локальных и локально распространенных стадиях. При сравнении мужчин одного возраста и расы, у которых нет рака (относительное выживание), индекс 5-летнего относительного выживания для мужчин, у которых поставлен диагноз локализованной или локально распространенной стадии рака, составляет приблизительно 100%. Однако, индекс 5-летнего относительного выживания для мужчин с метастатической стадией рака предстательной железы, у которых рак уже распространился на отдаленные части тела на момент постановки диагноза, составляет приблизительно 32% (см. Cancer Trends Progress Report (http:// progress report.cancer.gov; Программу выживаемости, распространенности и исходов злокачественных новообразований (SEER) и Национальный центр статистики здоровья (the National Center for Health Statistics) (http://seer.cancer.gov/). На этой терминальной метастатической стадии ускоренное падение выживаемости сопровождается симптомами, включающими боль (например костную боль), потерю массы и усталость. Таким образом, лечение, которое приводит к снижению или остановке костного метастатического роста опухолевых клеток, будет не только увеличивать среднюю продолжительность жизни, которая может достигать до примерно 3 лет или более, но также будет обеспечивать улучшенное качество жизни (QoL), так как эти симптомы облегчаются.

Так как большинство раковых опухолей предстательной железы зависит от тестостерона для роста, существующее в настоящее время медикаментозное лечение распространенного рака предстательной железы включает терапии на основе гормонов, такие как андрогенная депривация, которая может быть достигнута путем двусторонней орхиэктомии или путем введения агонистов рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH). Удаление яичков (кастрация) являлось в течение многих лет стандартным способом предупреждения секреции мужских гормонов половыми железами в качестве средства для снижения роста злокачественных опухолей предстательной железы. Совсем недавно секрецию мужских гормонов нарушали химическими средствами путем вмешательства в продуцирование лютеинизирующего гормона (LH), который регулирует синтез андрогенов. Свидетельства из рандомизированных исследований строго подтверждают, что ранняя эндокринная терапия при данном заболевании с неметастатическим локальным распространением, с метастазами лимфатических узлов или без них, ассоциирована с успехом выживания (см. Granfors et al. (1998) J. Urol. 159:2030-34; Messing et al. (1999) N. Eng, J. Med. 341:1781-88; и (1997) Br. J. Urol. 79:235-46).

Гонадотропин-высвобождающий гормон (GnRH) представляет собой естественный гормон, продуцируемый. гипоталамусом, который взаимодействует с рецептором в гипофизе для стимуляции продуцирования лютеинизирующего гормона (LH). Для снижения продуцирования LH были разработаны агонисты GnRH-рецептора (GnRH-R), такие как лейпролид и гозерелин. GnRH-R-агонисты изначально действуют таким образом, чтобы стимулировать высвобождение LH, и только после продолжительной обработки действуют таким образом, чтобы уменьшить чувствительность GnRH-R, так что LH больше не продуцируется. Изначальная стимуляция продуцирования LH агонистом приводит к первичному резкому повышению в продукции мужских половых гормонов, так что первоначальным ответом на терапию агонистом является ухудшение состояния здоровья пациента, а не улучшение (например, рост опухоли может увеличиться). Это явление, известное как "выброс тестостерона" или "реакция вспышки," может продолжаться в течение двух- четырех недель. Дополнительно, каждое последующее введение агониста может вызывать дополнительный небольшой выброс LH (известный как явление "наслоение острого состояния на фоновое хроническое" ("acute-on chronic"), которое может дополнительно ухудшить состояние. Выброс тестостерона стимулирует рак предстательной железы и может привести к ухудшению имеющихся симптомов или появлению новых симптомов, таких как сдавление спинного мозга, костная боль и обструкция мочеиспускательного канала (Thompson et al. (1990) J. Urol. 140:1479-80; Boccon-Gibod et al. (1986) Eur. Urol. 12: 400-402). Относительная эффективность и безопасность (включая неблагоприятные побочные эффекты) терапии GnRH-агонистом лейпролидом (также лейпрорелин или LUPRON DEPOT) известны в данной области (см., например, Persad (2002) Int. J. Clin. Pract. 56:389-96; Wilson et al. (2007) Expert Opin. Invest. Drugs 16:1851-63; и Berges et al. (2006) Curr. Med. Res. Opin. 22:649-55). Один из подходов, который был предпринят, чтобы избежать выброса тестостерона (реакции вспышки), представлял собой комбинированное введение GnRH-R-агониста с антиандрогеном, таким как флутамид, известное как терапия с тотальной андрогенной абляцией (total androgen ablation therapy (AAT)). Гормональную терапию GnRH-R-агонистом в комбинации с антиандрогеном использовали в качестве предварительного лечения перед радикальной простатэктомией, известного как адъювантная терапия. Однако, применение антиандрогенов ассоциировано с тяжелыми побочными эффектами со стороны печени и желудочно-кишечного тракта.

Недостатки, ассоциированные с антиандрогенами, привели к разработке антагонистов рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH-R) для преодоления "выброса тестостерона" или "реакции вспышки", ассоциированных с GnRH-агонистами. GnRH-антагонисты конкурентно связываются и блокируют GnRH-рецепторы и вызывают быстрое снижение секреции LH и фолликулостимулирующего гормона (FSH), тем самым снижая продуцирование тестостерона без каких-либо первоначальной стимуляции/выброса. Однако, GnRH-антагонистические пептиды часто ассоциированы с возникновением гистамин-высвобождающей активности. Такая гистамин-высвобождающая активность является серьезным препятствием для клинического применения таких антагонистов, так как высвобождение гистамина приводит в результате к неблагоприятным побочным эффектам, таким как отек и зуд.

Поиск улучшенных GnRH-антагонистов привел в результате к созданию антида (Antide), цетрореликса (Cetrorelix) и антареликса (Antarelix) (патент США No. 5516887). GnRH-антагонисты, имеющие такие существенно модифицированные или неприродные аминокислоты в положениях 5 и 6, проявляют хорошую биологическую эффективность, и те, которые имеют наращенный Aph (аминофенилаланин), обычно считаются особенно эффективными. Один из тех, которые особенно полезны, представляет собой азалин В (Azaline В). В патенте США No. 5506207 также раскрыты биоэффективные GnRH-антагонисты с ацилированными, амино-замещенными фенилаланиновыми боковыми цепями остатков в положениях 5 и 6; один такой декапептид представляет собой ацилин (Acyline).

Несмотря на привлекательные свойства этой группы GnRH-антагонистов, наблюдаются неблагоприятные эффекты. Сообщалось об относительной эффективности и безопасности (включая неблагоприятные побочные эффекты) GnRH-антагониста абареликса (abarelix) (PLENAXIS) (см., например, Mongiat-Artus et al. (2004) Expert Opin. Pharmacother. 5:2171-9; и Debruyne et al. (2006) Future Oncol. 2:677-96). Как таковой поиск дополнительных улучшенных GnRH-антагонистов все еще продолжается, в частности, таких, которые объединяют длительность биологического действия и улучшенный профиль безопасности.

На эти желательные свойства было направлено несколько выданных патентов и патентных заявок, относящихся к GnRH-антагонисту дегареликсу для лечения рака предстательной железы (см., например, ЕР 1003774, U.S. 5925730, U.S. 6214798, ЕР 02749000.2 и U.S.S.N. 12/155897 и ЕР 08250703.9, содержания которых включены в данное описание во всей полноте). В дополнение, в U.S.S.N. 61/027742 раскрыты результаты долговременного определения в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании, которое демонстрирует, что дегареликс хорошо переносится без проявления системных аллергических реакций. Лечение дегареликсом также приводило в результате к быстрому, полному и продолжительному подавлению тестостерона (Т) без Т-выброса, а также хорошим данным по эффективности и безопасности.

Однако, хотя продолжительные исследования дали прогресс в общем предупреждении и лечении рака предстательной железы и других видов рака, мало или никто не фокусировался на пациентах, страдающих терминальной метастатической стадией рака.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение основано, в его части, на неожиданном обнаружении того факта, что введение GnRH-антагониста дегареликса пациентам с метастатической стадией рака предстательной железы, и/или пациентам, имеющим уровни простатоспецифичного антигена (PSA) 50 нг/мл или выше, обеспечивает значительное и долговременное снижение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP). Такое снижение является показателем лучшего контроля над (например, скелетными) метастазами (см. Пример 1, Фиг.1-4, Таблицу 2). Результаты дополнительно указывают на то, что введение дегареликса может задерживать или предупреждать прогрессирование от локализованной или локально распространенной стадии рака предстательной железы до метастатической стадии. Кроме того, результаты указывают на то, что введение дегареликса этим пациентам ассоциировано с задержкой прогрессирования до стадии, не поддающейся лечению гормонами. Примечательно, что такое значительное и долговременное снижение уровня S-ALP не проявляется после введения GnRH-агониста лейпролида.

В одном аспекте, в изобретении предложен способ лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта. Способ включает первичную стадию идентификации подходящего субъекта, страдающего метастатической стадией рака предстательной железы, и затем введение субъекту дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг. Данному субъекту затем вводят дегареликс в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток. Таким образом, данным способом лечат метастатическую стадию рака предстательной железы у субъекта. В конкретном аспекте в изобретении предложен способ лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта, включающий первичную стадию идентификации подходящего субъекта, страдающего метастатической стадией рака предстательной железы, и затем введение субъекту дегареликса в начальной дозе приблизительно 240 мг. Данному субъекту затем вводят дегареликс в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток. Таким образом, данным способом лечат метастатическую стадию рака предстательной железы у субъекта.

В некоторых воплощениях способов по изобретению субъекта, которого следует лечить, идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень S-ALP этого субъекта составляет 150 МЕ/л (Международных единиц/л) или больше, например 160 МЕ/л или больше.

В дополнительных воплощениях субъекта, которого следует лечить, идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень S-ALP этого субъекта составляет 200 МЕ/л или больше. В еще дополнительных воплощениях субъекта, которого следует лечить, идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень S-ALP этого субъекта составляет 300 МЕ/л или больше.

В дополнительных воплощениях способов по изобретению субъекта, которого следует лечить, идентифицируют путем тестирования уровня гемоглобина (Нb) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень НЬ этого субъекта составляет 130 г/л или менее. В еще дополнительных воплощениях субъекта, которого следует лечить, идентифицируют путем тестирования уровня простатоспецифичного антигена (PSA) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень PSA этого субъекта больше или равен 50 нг/мл. В конкретных воплощениях S-ALP субъекта, которого лечат, снижается на по меньшей мере 60 МЕ/л или больше от исходного уровня за период времени между 112 и 364 сутками лечения.

В дополнительных воплощениях способов по изобретению уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) субъекта, которого лечат снижается на по меньшей мере 50 МЕ/л от исходного уровня за период времени между 60 и 364 сутками лечения. В других воплощениях уровень S-ALP субъекта, которого лечат, снижается на по меньшей мере 50 МЕ/л от исходного уровня за период времени между 364 и 450 сутками лечения. В дополнительных воплощениях уровень S-ALP субъекта, которого лечат, снижается на по меньшей мере 90 МЕ/л от исходного уровня за период времени между 112 и 364 сутками лечения. В еще дополнительных воплощениях уровень S-ALP субъекта, которого лечат, снижается на по меньшей мере 160 МЕ/л от исходного уровня за период времени между 112 и 364 сутками лечения.

В дополнительных воплощениях способов по изобретению субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл к 28 суткам лечения. В конкретных воплощениях субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл на 28-365 сутки лечения.

В еще дополнительных воплощениях способов по изобретению субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере 60%-ное снижение уровня простатоспецифичного антигена (PSA) к 14 суткам лечения. В некоторых воплощениях субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере 75%-ное снижение уровня PSA к 28 суткам лечения. В дополнительных воплощениях субъект, которого лечат, имеет по меньшей мере 80%-ную вероятность поддержания уровня простатоспецифичного антигена (PSA) при менее чем 5 нг/мл во время лечения.

В дополнительном аспекте в изобретении предложен способ лечения рака предстательной железы путем сначала тестирования простатоспецифичного антигена (PSA) у потенциального субъекта и затем отбора этого потенциального субъекта для лечения, если уровень PSA данного субъекта более или равен 50 нг/мл. Способ дополнительно включает стадии введения субъекту, идентифицированному таким образом, дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем введение данному субъекту дегареликса в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток, так чтобы лечить рак предстательной железы у данного субъекта.

В некоторых воплощениях способов по изобретению субъекта, которого следует лечить, дополнительно идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) у потенциального субъекта и затем отбора этого субъекта для лечения, если исходный уровень S-ALP данного субъекта составляет 150 МЕ/л или больше, например 160 МЕ/л или больше. В некоторых воплощениях, уровень S-ALP субъекта, которого лечат, снижается на по меньшей мере 60 МЕ/л от исходного уровня за период времени между 112 и 364 сутками лечения. В дополнительных воплощениях субъекта, которого следует лечить, дополнительно идентифицируют путем тестирования уровня гемоглобина (Hb) у потенциального субъекта и затем отбора этого субъекта для лечения, если уровень Нb данного субъекта составляет 130 г/л или менее.

В другом аспекте в изобретении предложены способы применения дегареликса для лечения у субъекта метастатической стадии рака предстательной железы. Способы применения дегареликса включают первичную стадию идентификации подходящего субъекта с метастатической стадией рака предстательной железы. Затем данному подходящему субъекту, идентифицированному таким образом, вводят дегареликс в начальной дозе от 160 до 320 мг с последующими введениями дегареликса в поддерживающих дозах от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток, тем самым используя дегареликс для лечения метастатической стадии рака предстательной железы.

В некоторых воплощениях способов применения дегареликса субъекта с метастатической стадией рака предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень S-ALP этого субъекта составляет 160 МЕ/л или больше. В дополнительных воплощениях, субъекта с метастатической стадией рака предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень S-ALP этого субъекта составляет 200 МЕ/л или больше. В еще дополнительных воплощениях, субъекта с метастатической стадией рака предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если исходный уровень S-ALP этого субъекта составляет 300 МЕ/л или больше. В некоторых воплощениях субъекта с метастатической стадией рака предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня гемоглобина (Нb) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если уровень НЬ данного субъекта составляет 130 г/л или менее. В других воплощениях субъекта с метастатической стадией рака предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня простатоспецифичного антигена (PSA) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для лечения, если уровень PSA данного субъекта больше или равен 50 нг/мл.

В другом аспекте в изобретении предложены способы применения дегареликса для предупреждения прогрессирования локально распространенного рака предстательной железы до метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта. Способы применения дегареликса для предупреждения прогрессирования локально распространенного рака включают первичную стадию идентификации подходящего субъекта с локально распространенным раком предстательной железы. Подходящему субъекту, идентифицированному таким образом, затем вводят дегареликс в начальной дозе от 160 до 320 мг с последующими введениями дегареликса в поддерживающих дозах от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток. Этим способом применения дегареликса тем самым предупреждают прогрессирование локально распространенного рака предстательной железы до метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта.

В некоторых воплощениях способов применения дегареликса для предупреждения метастатической стадии рака предстательной железы, субъекта с локально распространенным раком предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня простатоспецифичного антигена (PSA) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для превентивного лечения, если уровень PSA данного субъекта составляет 10-50 нг/мл. В дополнительных воплощениях, субъекта с локально распространенным раком предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня простатоспецифичного антигена (PSA) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для превентивного лечения, если уровень PSA данного субъекта составляет 20-50 нг/мл. В еще дополнительных воплощениях, субъекта с локально распространенным раком предстательной железы идентифицируют путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для превентивного лечения, если исходный уровень S-ALP составляет менее чем приблизительно 160 МЕ/л, например от 44 до 147 МЕ/л и/или от 50 до 160 МЕ/л.

Согласно настоящему изобретению, в одном аспекте предложена композиция (например фармацевтическая композиция, лекарственное средство), содержащая дегареликс, для лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта. Согласно настоящему изобретению, в одном аспекте предложена композиция (например фармацевтическая композиция, лекарственное средство), содержащая дегареликс, для лечения рака предстательной железы у субъекта, имеющего уровень простатоспецифичного андрогена (PSA) больший или равный 50 нг/мл.

Термин «метастаз», как он использован здесь, относится к вторичному метастазирующему росту злокачественной опухоли, который образуется, когда рак распространился из первоначального места на более удаленные или отдаленные части тела, например лимфатические узлы, кости и/или другие органы, такие как мозг или печень. Таким образом, термин "метастатический" или "метастатическая стадия рака предстательной железы" относится к раку, который распространился на органы, отдаленные от первоначального места развития опухоли, например, предстательной железы.

Здесь, "лечение метастатической стадии рака предстательной железы" и ассоциированные способы "лечения метастатической стадии рака предстательной железы" включают средства лечения и ассоциированные способы сокращения количества злокачественной ткани, например путем сокращения количества и/или размера метастатических поражений (опухолей), таких как метастатические поражения в кости, мозге, печени и/или лимфатических узлах. "Лечение метастатической стадии рака предстательной железы" и ассоциированные способы "лечения метастатической стадии рака предстательной железы", как они использованы здесь, включают средства лечения и ассоциированные способы сокращения скелетных метастазов (метастатические поражения, идентифицированные в скелете, например, посредством методологии сканирования костей или других методик визуализации).

Здесь, "лечение метастатической стадии рака предстательной железы" и ассоциированные способы "лечения метастатической стадии рака предстательной железы" дополнительно включают средства лечения и ассоциированные способы для сокращения и/или облегчения одного или более чем одного симптома, ассоциированного с метастатической стадией рака предстательной железы, например, лечения для облегчения и/или сокращения симптомов расстройств мочеиспускания (например обструкции, слабого или прерывистого мочеиспускания, частого мочеиспускания, неспособности мочеиспускания, боли во время мочеиспускания, крови в моче), лечения для сокращения и/или облегчения костной боли (например в нижней части спины, ребрах и бедренных костях) и/или лечения для сокращения и/или облегчения потери массы, усталости.

В другом аспекте изобретения предложена композиция, содержащая дегареликс, для лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта для сокращения количества и/или размера метастатических поражений и/или для сокращения и/или облегчения одного или более чем одного симптома, ассоциированного с метастатической стадией рака предстательной железы.

Термины "предупреждение метастатической стадии рака предстательной железы" и ассоциированные способы "предупреждения метастатической стадии рака предстательной железы" дополнительно включают средства и ассоциированные способы, которые предупреждают начало возникновения метастатической активности, или которые удерживают данный уровень метастатической активности (например, на уровне, известном в начале медикаментозного лечения, то есть базовом уровне), или которые сокращают и/или задерживают возвращение метастатической активности (например, как определено по уровню S-ALP) у субъекта, подвергаемого лечению рака предстательной железы, который находится на локально распространенной стадии. Выражение "уровень метастатической активности" в данном контексте относится к размеру и/или количеству метастатических опухолей у данного субъекта, а не к скорости образования метастазов у субъекта как таковой.

Соответственно, данное изобретение включает средства и ассоциированные способы для задержки или предупреждения прогрессирования заболевания и/или вызывания или усиления регрессии или ремиссии заболевания. Например, термин "предупреждение метастатической стадии рака предстательной железы" и ассоциированные способы "предупреждения метастатической стадии рака предстательной железы" включают средства и ассоциированные способы для продления жизни и/или улучшения качества жизни (QoL) пациента.

Здесь термины "лечение метастатической (стадии) рака предстательной железы" и ассоциированные способы "лечения метастатической (стадии) рака предстательной железы" или "лечение рака предстательной железы" и ассоциированные "способы лечения рака предстательной железы" могут также включать средства и ассоциированные способы, которые задерживают или предупреждают начало возникновения стадии заболевания, не поддающейся лечению гормонами.

Таким образом, согласно настоящему изобретению, в еще одном аспекте предложена композиция, содержащая дегареликс, для лечения у субъекта рака предстательной железы и ассоциированные способы лечения, которые снижают вероятность возвращения метастатической опухолевой активности и/или задерживают его, и/или задерживают или предупреждают прогрессирование заболевания, и/или вызывают или усиливают регрессию или ремиссию заболевания, и/или продлевают жизнь, и/или улучшают качество жизни (QoL) пациента, и/или задерживают или предупреждают начало возникновения стадии заболевания, не поддающейся лечению гормонами.

Термин "лечение рака предстательной железы" и ассоциированные "способы лечения рака предстательной железы" также включают лечение и ассоциированные способы ухода при раке предстательной железы.

Заявители в настоящее время раскрывают, что введение GnRH-антагониста дегареликса пациентам с метастатической стадией рака предстательной железы и/или пациентам, имеющим уровень PSA приблизительно 50 нг/мл или больше, дает значительное и долговременное снижение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) (см. Фиг.1 и 4, Таблицу 2). Не только снижение в показателях S-ALP является значимым, но что более важно, устойчиво поддерживаемые низкие уровни S-ALP в течение длительного периода времени (см. Фиг.3) являются показателем лучшего контроля над (например, костными) метастазами. Такое значительное долговременное снижение уровня S-ALP не проявляется после введения GnRH-агониста лейпролида.

Значительное долговременное снижение уровня S-ALP после введения GnRH-антагониста дегареликса пациентам с метастатической стадией рака предстательной железы и/или пациентам, имеющим уровень PSA приблизительно 50 нг/мл или больше, указывает на то, что введение дегареликса этим пациентам может обеспечить задержку прогрессирования рака до стадии заболевания, не поддающейся лечению гормонами.

Субъект может иметь исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) (то есть, уровень S-ALP до лечения, а именно до введения начальной дозы тестостерона) приблизительно 150 МЕ/л или больше, например уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) приблизительно 160 МЕ/л или больше, например уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) приблизительно 200 МЕ/л или больше, например уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) приблизительно 300 МЕ/л или больше (см. Таблицу 2).

Композиция дегареликса может обеспечивать снижение ниже исходного (или альтернативно говоря, минусового изменения от исходного) уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) на по меньшей мере приблизительно 50 МЕ/л ниже исходного уровня (S-ALP) за период времени между 60 и 364 сутками после введения начальной дозы дегареликса, и/или на по меньшей мере приблизительно 90 МЕ/л ниже исходного уровня за период времени между 112 и 364 сутками после введения начальной дозы дегареликса (см. Таблицу 2, Фиг.1-3). В некоторых воплощениях снижение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) на по меньшей мере приблизительно 50 МЕ/л ниже исходного уровня может продолжаться в течение периода времени, выходящего за пределы 364 суток (в зависимости от продолжительности терапии/ поддерживающих доз, см. ниже).

Субъект, который принимает лечение, может иметь уровень гемоглобина (Нb) приблизительно 130 г/л или менее. Исходные уровни S-ALP, в частности, возрастали в подгруппах пациентов с метастатическим заболеванием и уровнем Нb<130 г/л; например, исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) 300 МЕ/л или больше был обнаружен в популяции пациентов, имеющих уровень Нb<130 г/л (см. Таблицу 2). Субъект с указанным выше пониженным уровнем Нb может также проявлять снижение (альтернативно, минусовое изменение от исходного) уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) на по меньшей мере 160 МЕ/л ниже исходного уровня за период времени между 112 и 364 сутками после введения начальной дозы дегареликса (см. Фиг.2). Костные метастазы влияют на костный мозг, и пациент может стать анемичным; таким образом, уровень Hb ниже нормы у пациентов с костными метастазами является показателем большей степени метастазов (более тяжелое заболевание). Как описано более подробно здесь, изобретение может обеспечивать неожиданно длительное и эффективное снижение уровня S-ALP с помощью дегареликса в этой подгруппе пациентов с уровнями Нb ниже нормы.

Согласно настоящему" изобретению, в дополнительном аспекте предложена композиция, содержащая дегареликс, для лечения рака предстательной железы у субъекта, имеющего уровень простатоспецифичного андрогена (PSA) больший или равный 50 нг/мл (см. Фиг.4). Рак предстательной железы может представлять собой метастатический рак предстательной железы.

Композиция может быть предназначена для введения дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток, например, для введения дегареликса в начальной дозе приблизительно 240 мг и затем в поддерживающей дозе приблизительно 80 мг дегареликса один раз в каждые приблизительно 28 суток лечения.

Композиция, содержащая дегареликс, может быть предназначена для лечения, где субъект имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл к 28 суткам лечения, например, где субъект имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл на 28-364 сутки лечения (см., например, Фиг.7-8).

Композиция, содержащая дегареликс, может быть предназначена для лечения метастатического рака предстательной железы и может обеспечивать 60%-ное снижение уровня PSA к 14 суткам лечения. Композиция (или лекарственное средство), содержащая дегареликс, может обеспечивать по меньшей мере 60%-ное снижение, например по меньшей мере 75%-ное снижение, уровня простатоспецифичного антигена (PSA) к 28 суткам лечения (см., например, Фиг.9).

Композиция может быть предназначена для лечения с по меньшей мере 80%-ной, например 95%-ной, вероятностью поддержания уровня простатоспецифичного антигена (PSA) при менее чем 5 нг/мл во время лечения.

Согласно дополнительному аспекту изобретения, предложен способ лечения у субъекта метастатического рака предстательной железы, включающий введение субъекту дегареликса в начальной дозе 160-320 мг и затем введение этому субъекту дегареликса в поддерживающей дозе 60-160 мг один раз в каждые 20-36 суток, например, введение данному субъекту дегареликса в начальной дозе приблизительно 240 мг и затем введение данному субъекту дегареликса в поддерживающей дозе приблизительно 80 мг один раз в каждые приблизительно 28 суток лечения.

Согласно изобретению в дополнительном аспекте предложена композиция, содержащая дегареликс, для задержки или предупреждения прогрессирования локализованного или локально распространенного рака предстательной железы в метастатическую стадию рака предстательной железы у субъекта (например субъекта, имеющего локализованный или локально распространенный рак предстательной железы). Субъект может иметь уровень простатоспецифичного андрогена (PSA) 10-50 нг/мл, например уровень простатоспецифичного андрогена (PSA) 20-50 нг/мл. Субъект может иметь уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) от 44 до 147 МЕ/л. Субъект может иметь уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) менее чем 160 МЕ/л, например от 50 до 160 МЕ/л. Композиция может быть предназначена для введения дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток, например, для введения дегареликса в начальной дозе приблизительно 240 мг и затем в поддерживающей дозе приблизительно 80 мг дегареликса один раз в каждые приблизительно 28 суток лечения.

Задержка или предупреждение прогрессирования локально распространенного рака предстательной железы может включать первичную стадию идентификации подходящего субъекта с локально распространенным раком предстательной железы, например, путем тестирования уровня простатоспецифичного антигена (PSA) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для превентивного лечения, если уровень PSA данного субъекта составляет 10-50 нг/мл, например 20-50 нг/мл. Субъект с локально распространенным раком предстательной железы может быть идентифицирован путем тестирования уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) у потенциального субъекта и затем отбора субъекта для превентивного лечения, если исходный уровень S-ALP данного субъекта составляет менее чем 160 МЕ/л, например от 44 до 147 МЕ/л.

Краткое описание графических материалов

На Фиг.1 представлен график сравнения среднего изменения исходных уровней S-ALP против времени для популяций с локальным (локализованным), локально распространенным и метастатическим раком при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На Фиг.2 представлен график, иллюстрирующий среднее изменение исходных уровней S-ALP против времени для субпопуляции с метастатическим раком (+Нb <130 г/л) при лечении дегареликсом (240/80 мг), дегареликсом (240/160 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На Фиг.3 представлен график, иллюстрирующий среднее изменение исходных уровней S-ALP против времени при лечении дегареликсом (240/80 мг) по сравнению с лечением лейпролидом (7,5 мг) субъектов, которые "переключились" на дегареликс после 364 суток, который демонстрирует разницу по времени для сниженных исходных значений S-ALP с возвращением к исходному уровню.

На Фиг.4 представлен график сравнения среднего изменения исходных значений S-ALP против времени у субъектов, имеющих уровни PSA <10 нг/мл, 10-20 нг/мл, 20-50 нг/мл и >50 нг/мл, при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На Фиг.5 представлен график, иллюстрирующий частоту возникновения недостаточного PSA-ответа у субъектов с исходными локализованной, локально распространенной и метастатической стадиями рака предстательной железы при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На Фиг.6 представлен график, иллюстрирующий частоту возникновения недостаточного PSA-ответа у субъектов с исходными уровнями PSA <10 нг/мл, 10-20 нг/мл, 20-50 нг/мл и ≥50 нг/мл при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На Фиг.7 представлен график, иллюстрирующий снижение средних уровней тестостерона от 0 до 364 суток при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На Фиг.8 представлен график, иллюстрирующий средний процент изменений уровня тестостерона от 0 до 28 суток при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На Фиг.9 представлен график, иллюстрирующий средний процент изменений уровня PSA от 0 до 56 суток при лечении дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На Фиг.10 представлен график, иллюстрирующий средний уровень LH от 0 до 364 суток при лечении дегареликсом (240/160 мг), дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

На Фиг.11 представлен график, иллюстрирующий средний уровень FSH от 0 до 364 суток при лечении дегареликсом (240/160 мг), дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

Подробное описание изобретения

Термины и определения

Конкретные аспекты изобретения описаны более подробно ниже. Терминология и определения, как они использованы в настоящей заявке, как поясняется здесь, предназначены представлять объяснение заявителей в их описании изобретения. Патенты и научная литература, на которую здесь ссылаются, включены в данное описание путем ссылки во всей полноте.

Формы единственного числа включают ссылку на множественное число, если из контекста ясно не следует иное.

Термины "примерно" и "приблизительно" означают почти такое же число или значение, на которое ссылаются. Термины "примерно" и "приблизительно", как они использованы здесь, следует понимать как охватывающие ±10% конкретного количества, частоты или значения. Термин "CI" относится к статистическому доверительному интервалу. В отношении конкретных значений, например, сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP), простатоспецифичного антигена (PSA), гемоглобина (Нb), тестостерона, лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH), следует понимать, что конкретные значения, описанные здесь для популяций субъектов (например субъектов клинического исследования CS21, описанного ниже), представляют собой срединные (то есть усредненные) значения, если не указано иное, как, например, средние значения. Соответственно, аспекты изобретения, требующие конкретное значение уровня S-ALP, PSA и/или Hb у субъекта, по существу подтверждены здесь данными популяций, в которых релевантное значение, которое следует оценить, является существенным ограничением данной популяции субъектов.

В целом в изобретении предложено применение композиции, содержащей GnRH-антагонист дегареликс, для лечения метастатического рака предстательной железы у субъекта и связанные с ней способы лечения. Описание изобретения проиллюстрировано данными, полученными из клинических исследований, в частности исследования CS21 по дегареликсу (заявка ЕР 08250703.9 и предварительная заявка на патент США No. 61/027741). Обзор по основным способам проведения и анализа типа контролируемых клинических исследований, описанных здесь, включая анализы безопасности, эффективности и избирательных преимуществ для определенных субпопуляций пациентов, доступен (см. Spilker (1991) Guide to Clinical Trials Raven Press, New York; и Spilker (1996) Quality of Life and Pharmacoeconomics in Clinical Trials Lippincott - Raven Publishers New York).

Термин "рак предстательной железы" относится к любому раку предстательной железы, при котором клетки предстательной железы мутируют и начинают бесконтрольно размножаться. Степень, до которой рак предстательной железы прогрессировал у пациента, оценивают, принимая во внимание клиническую и гистопатологическую информацию. Стадию рака классифицируют на основании размера опухоли (Т), имеется ли вовлечение в процесс лимфатических узлов (N), наличия метастазов (М) и степени злокачественности опухоли (G). Опухоль, классифицированная как Т1, ограничена предстательной железой и слишком мала, чтобы ее можно было ощутить при пальцевом ректальном обследовании. Т1 дополнительно включает подгруппы Т1а (менее чем 5% злокачественных клеток в образце ткани) и Т1b (более чем 5%). Т1 с указывает на то, что пациент имеет повышенный уровень простатоспецифичного антигена (PSA; см. определение ниже). Если опухоль достаточно крупная, чтобы ее можно было ощутить при пальцевом ректальном обследовании, ее классифицируют как Т2. Т2а означает, что вовлечена только одна часть предстательной железы (левая или правая); Т2b означает, что обе части имеют опухоль(и). Т2 обычно называют "локализованный рак". Если рак обозначен как Т3, он распространился на соединительную ткань рядом с предстательной железой (Т3а) или семенные пузырьки (Т3b). Т4 указывает на то, что рак распространился на ткань около предстательной железы, например сфинктер мочевого пузыря, прямую кишку или тазовую область. Рак предстательной железы может также распространиться на регионарные лимфатические узлы тазовой области, и его оценивают как N1 стадию рака предстательной железы. Эти стадии Т3, Т4 и N1 объединяют общим термином "локально распространенный" или регионарный рак. Если рак распространился на отдаленные области, такие как кости, его следует называть "метастазирующим" или обозначать как стадия М1. Рак предстательной железы, который распространился на отдаленные лимфатические узлы, выделяют в категорию М1а, а тот, который распространился на кости, в категорию М1b, и тот, который распространился на органы, такие как печень или мозг, оценивают как М1 с.Оставленный без лечения, рак предстательной железы почти всегда дает метастазы в кости.

Термины, как они использованы здесь, такие как "костный метастаз", "скелетный метастаз", "костные поражения", "метастатические поражения", относятся к метастатической стадии и могут быть использованы взаимозаменяемым образом. Боль (например костная боль), потеря массы и слабость часто сопутствуют стадии М1. Степень выживаемости также значительно падает для субъектов с метастатическим раком предстательной железы. Способы лечения, которые ведут к сокращению костных метастазов, предполагают не только улучшенное качество жизни (QoL), например ослабление боли, костной потери, но что более важно, увеличение продолжительности жизни вплоть до приблизительно 3 лет и больше. Однако, в некоторых случаях пациенты с метастазами могут не отвечать на лечение на основе гормонов; это известно как стадия заболевания, "не поддающаяся лечению гормонами". Согласно этой терминологии и как применяется в данной заявке, термин "лечение метастатического рака предстательной железы" включает лечение субъекта, который классифицирован как М1а, М1b или М1 с, и/или N1.

В целом андрогенная депривация вызывает ремиссию у 80-90 процентов мужчин, имеющих распространенный рак предстательной железы, и дает результаты по средней выживаемости без прогрессирования 12-33 месяца. В то же время обычно возникает андроген-независимый фенотип. Рак предстательной железы, не поддающийся лечению гормонами (который можно также назвать гормонрезистентным раком предстательной железы или гормоннезависимым раком предстательной железы), определен в широком смысле здесь как рак предстательной железы, где уровень PSA в крови пациента повышается, несмотря на наличие уровня кастрации по тестостерону (Т менее чем 20 нг/дл), вызванное гормонблокирующей терапией [Murphy D. (1993) Cancer 72: 3888-3895; Hellerstedt BA and Pienta KJ (2002) CA Cancer J. Clin. 52: 154-179].

Щелочная фосфатаза (ALP) представляет собой фермент гидролазу, ответственный за удаление фосфатных групп из многих типов молекул, включая нуклеотиды, белки и алкалоиды. У людей ALP присутствует во всех тканях по всему организму, но особенно сконцентрирована в печени, желчных протоках, почках, костях и плаценте. Уровень ее концентрации может также быть использован как диагностический инструмент; аномально повышенные уровни (гиперфосфатаземия) может быть показателем ряда заболеваний. Они включают заболевания печени, костные заболевания, вовлечение скелета при других первичных заболеваниях, таких как злокачественные опухоли, остеомаляция, почечное заболевание (вторичный гипотиреоз) и первичный гипотиреоз. С другой стороны, аномально сниженные уровни ALP (гипофосфатаземия) может быть показателем других заболеваний, таких как тяжелая анемия у мужчин, или хондродистрофия, кретинизм, или тяжелый энтерит у детей. В целом уровни ALP, присутствующие в сыворотке данного субъекта (уровни S-ALP), используют в сочетании со способами лечения и композициями, описанными здесь.

Тестирование S-ALP хорошо известно в данной области (Chernecky СС, Berger BJ (2008), Laboratory Tests and Diagnostic Procedures, 5th ed., WB Saunders & Company, Philadelphia). Его обычно используют в качестве теста на функцию печени, но он также известен как индикатор метастатических поражений в костях при различных злокачественных образованиях (молочной железы, предстательной железы и толстого кишечника). При метастатическом раке предстательной железы исходные уровни S-ALP (или альтернативно, "уровни ALP") неизменно выше, чем при локализованном или локально распространенном заболевании, отражая наличие костных поражений. Как раскрыто в настоящем изобретении, субъект может иметь исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) (то есть, уровень S-ALP до лечения, а именно до введения начальной дозы тестостерона) приблизительно 150 МЕ/л или больше, например 160 МЕ/л или больше, например исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) 200 МЕ/л или больше. Снижение исходных уровней S-ALP у подвергаемого лечению субъекта, страдающего метастатическим раком предстательной железы, таким образом демонстрирует позитивный ответ на лечение в некоторых обстоятельствах.

Одной из наиболее важных техник диагностики рака предстательной железы является анализ крови; более конкретно, в измерении уровней простатоспецифичного антигена (PSA) в крови. Термин "простатоспецифичный антиген" или "PSA" относится к белку, продуцируемому клетками предстательной железы, который присутствует в малых количествах в сыворотке нормальных мужчин, но часто повышен при наличии рака предстательной железы и других расстройств предстательной железы. Анализ крови на определение PSA является наиболее эффективным тестом, доступным в настоящее время для раннего обнаружения рака предстательной железы. Более высокие чем нормальные уровни PSA ассоциированы как с локализованным, так и с метастатическим раком предстательной железы. Согласно настоящему изобретению, субъекты с локализованной или метастатической стадией рака предстательной железы могут иметь уровень простатоспецифичного андрогена (PSA) больший или равный 50 нг/мл.

Дегареликс и родственные фармацевтические препараты

Дегареликс является сильнодействующим GnRH-антагонистом, который представляет собой аналог декапептида GnRH (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NI-b), включающий в положениях 5 и 6 пара-уреидо-фенилаланины (Jiang etal. (2001) J. Med. Chem. 44:453-67). Он показан для лечения пациентов, страдающих раком предстательной железы, у которых подтверждена андрогенная депривация, (включая пациентов с повышенными уровнями PSA после уже проведенной простатэктомии или лучевой терапии).

Дегареликс представляет собой селективный антагонист (блокатор), который конкурентно и обратимо связывается с гипофизарными рецепторами GnRH, тем самым быстро снижая высвобождение гонадотропинов и затем тестостерона (Т). Рак предстательной железы чувствителен к тестостероновой депривации, что является основополагающим принципом в лечении гормон-зависимого рака предстательной железы. В отличие от GnRH-агонистов, блокаторы GnRH-рецептора не индуцируют выброс лютеинизирующего гормона (LH) с последующими выбросом тестостерона/ стимуляцией опухоли и потенциальным симптоматическим обострением после начала лечения.

Активный ингредиент дегареликс представляет собой синтетический линейный амид декапептида, содержащий семь неприродных аминокислот, пять из которых являются D-аминокислотами. Лекарственное вещество представлено в виде ацетатной соли, однако активной группировкой этого вещества является дегареликс в виде свободного основания. Ацетатная соль дегареликса представляет собой белый или беловатый аморфный порошок низкой плотности, как получено после лиофилизации. Химическое название представляет собой D-аланинамид N-ацетил-3-(2-нафталинил)-D-аланил-4-хлор-D-фенилаланил-3-(3-пиридинил)-D-аланил-L-серил-4-[[[(4S)-гексагидро-2,6-диоксо-4-пиримидинил]карбонил]амино]-L-фенилаланил-4-[(аминокарбонил)амино]-D-фенилаланил-L-лейцил-N6-(1-метилэтил)-L-лизил-L-пролил. Он имеет эмпирическую формулу С₈₂Н₁₀₃N₁₈O₁₆Сl и молекулярную массу 1632,3 Да. Химическая структура дегареликса была показана ранее (ЕР 1003774, US 5925730, US 6214798) и может быть представлена формулой:

Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2

Введение и дозирование

Дегареликс может быть изготовлен в виде препарата для введения подкожно (в противоположность внутривенному введению) как правило в абдоминальную область, как описано более подробно ниже. Как и в случае с другими лекарственными средствами, вводимыми путем подкожной инъекции, место инъекции можно периодически варьировать, чтобы адаптироваться к дискомфорту в месте инъекции при данном лечении. В целом инъекции следует делать в области, где пациент не будет подвергаться сдавливанию, например, не рядом с поясом или ремнем и не рядом с ребрами.

Введение дегареликса путем подкожной или внутримышечной инъекции вполне оправдано, однако ежедневные инъекции как правило не приемлемы, поэтому депо-препарат дегареликса может быть использован, как описано более подробно в WO 03/006049 и публикациях заявок США Nos. 20050245455 и 20040038903. Кратко, подкожное введение дегареликса может быть осуществлено с использованием технологии депо-препаратов, в которой пептид высвобождается из биоразлагаемой полимерной матрицы в течение периода (типично) 1-3 месяцев. Дегареликс (и родственные GnRH-антагонистические пептиды) имеют высокую аффинность в отношении GnRH-рецептора и намного более высокую растворимость в воде, чем другие GnRH-аналоги. Дегареликс и эти родственные GnRH-антагонисты способны к образованию геля после подкожной инъекции, и этот гель может действовать как депо-препарат, из которого пептид высвобождается в течение периода времени, составляющего недели или даже месяцы.

Определяющей переменной в отношении образования эффективного депо-препарата дегареликса является концентрация раствора в комбинации с количеством вещества, вводимым как таковым. Концентрация должна находиться в пределах функционального диапазона. Если препарат является слишком разбавленным, то никакой депо-препарат не образуется, и длительная продолжительность действия теряется, независимо от количества даваемого лекарственного вещества. Если препарат является слишком концентрированным, то образование геля будет иметь место до того, как лекарственное средство может быть введено. Эффективные депо-образующие препараты дегареликса обычно имеют концентрацию не менее чем 5 мг/мл дегареликса, например от 5 до 40 мг/мл дегареликса.

Таким образом, дегареликс может быть предложен в виде порошка для разведения (растворителем) в виде раствора для инъекции (например подкожной инъекции, например с образованием депо-препарата как описано выше). Порошок может быть предложен в виде лиофилизата, содержащего дегареликс (например, в виде ацетата) и маннит.Подходящим растворителем является вода (например вода для инъекций, или WFI). Например, дегареликс может быть предложен во флаконе, содержащем 120 мг дегареликса (ацетата) для разведения в 3 мл WFI, так чтобы каждый мл раствора содержал приблизительно 40 мг дегареликса. В другом примере дегареликс может быть предложен во флаконе, содержащем 80 мг дегареликса (ацетата). После разведения в приблизительно 4 мл (например 4,2 мл) WFI каждый мл раствора содержит приблизительно 20 мг дегареликса.

Согласно изобретению предложен способ лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта, включающий введение субъекту дегареликса в начальной дозе 160-320 мг и затем введение субъекту дегареликса в поддерживающей дозе 60-160 мг один раз в каждые 20-36 суток;

например, введение субъекту дегареликса в начальной дозе приблизительно 240 мг и затем введение субъекту дегареликса в поддерживающей дозе приблизительно 80 мг один раз в каждые приблизительно 28 суток.

Композиция может быть предназначена для введения дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток.

Предпочтительная схема введения доз для лечения взрослых особей мужского пола, страдающих раком предстательной железы, представляет собой однократную стартовую дозу 240 мг дегареликса, вводимую в виде двух подкожных инъекций по 120 мг с последующими ежемесячными поддерживающими дозами по 80 мг дегареликса, вводимыми в виде однократной подкожной инъекции, начиная приблизительно с 28 суток или одного месяца после введения начальной стартовой дозы.

Например, схема введения доз дегареликса может представлять собой введение в виде начальной стартовой дозы 240 мг, вводимой в виде 2 инъекций по 3 мл препарата дегареликса с содержанием приблизительно 40 мг/мл, с последующим введением ежемесячных поддерживающих доз по 80 мг, вводимых в виде однократной инъекции 4 мл препарата дегареликса с содержанием приблизительно 20 мг/мл. Альтернативно, ежемесячные поддерживающие дозы 160 мг могут быть использованы, например, путем введения 4 мл приблизительного мг/мл дегареликса каждый месяц.

Разведенный раствор должен представлять собой прозрачную жидкость, свободную от нерастворенного материала. Однократная доза 240 мг дегареликса с последующей ежемесячной поддерживающей дозой 80 мг быстро вызывает снижение концентраций лютеинизирующего гормона (LH), фолликулостимулирующего гормона (FSH) и затем тестостерона. Концентрация дигидротестостерона (DHT) в плазме снижается аналогичным для тестостерона образом.

Дегареликс эффективен в достижении и поддержании подавления тестостерона значительно ниже уровня медикаментозной кастрации, составляющего 0,5 нг/мл. Как более подробно описано ниже, поддержание ежемесячного введения доз по 80 мг приводило в результате к непрерывному подавлению тестостерона у 97% пациентов в течение по меньшей мере одного года. В частности, средние уровни тестостерона после одного года такого лечения составляли 0,087 нг/мл.

Важные фармакокинетические параметры для дегареликса, оцененные у пациентов, страдающих раком предстательной железы, приведены в Таблице 1 ниже.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры дегареликса после подкожного введения 240 мг в концентрации 40 мг/мл Фармакокинетический параметр Дeгaреликс 240 мг Сmax (нг/мл) 53,4 Тmax (суток) 1,4 Т¹/₂ (суток) 43 AUC (площадь под кривой) (сутки·нг/мл) 1240

Средние остаточные концентрации препарата дегареликса в поддерживающей фазе при использовании 80 мг в концентрации 20 мг/мл составляли 10,9 нг/мл.

После подкожного введения 240 мг дегареликса (6 мл в концентрации 40 мг/мл) пациентам, страдающим раком предстательной железы, дегареликс выводится двухфазным образом, со средним значением конечного полувыведения приблизительно 43 суток.

Длительный период полувыведения после подкожного введения является следствием очень медленного высвобождения дегареликса из депо, образованного в месте(ах) инъекции.

На фармакокинетическое поведение данного лекарственного средства сильно влияет его концентрация в суспензии для инъекции.

Полученное в результате распределение по объему у здоровых пожилых мужчин составляет приблизительно 1 л/кг. Оцененное связывание с белками плазмы составляет приблизительно 90%.

Дегареликс подвергается обычному пептидному разложению во время прохождения гепатобилиарной системы и большей частью выводится в виде пептидных фрагментов с фекалиями. Никаких существенных метаболитов не было обнаружено в образцах плазмы после подкожного введения. В исследованиях in vitro было показано, что дегареликс не является субстратом для человеческой CYP450 (цитохром Р450) системы. Таким образом, клинически значимые фармакокинетические взаимодействия с другими лекарственными веществами маловероятны.

У здоровых мужчин приблизительно 20% даваемой дозы дегареликса выводилось почками, подтверждая, что приблизительно 80% выводится посредством гепатобилиарной системы у людей. Клиренс у здоровых пожилых мужчин составляет 35-50 мл/час/кг.

Неблагоприятные явления (побочные эффекты)

Было обнаружено, что дегареликс в целом хорошо переносится в клинических исследованиях. Наиболее распространенные наблюдаемые неблагоприятные реакции во время терапии являлись результатом ожидаемых физиологических эффектов подавления тестостерона, главным образом приливы и повышение массы тела, а также связанные с местом инъекции неблагоприятные явления (побочные эффекты, связанные с местом инъекции), главным образом боль в месте инъекции и эритема в месте инъекции.

Примеры

Пример 1: Уровни S-ALP у пациентов, страдающих раком предстательной железы, которых лечили дегареликсом по сравнению с лечением лейпролидом

В Примере 1 даны результаты анализов сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP), проведенных на пациентах, подвергаемых лечению рака предстательной железы, используя, альтернативно, лечение дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

Способы:

Отбирали пациентов с гистологически подтвержденной аденокарциномой предстательной железы (все стадии), для которых показана андрогенная депривационная терапия. 610 пациентов (средний возраст 72 года, средний уровень PSA 19,0 нг/мл) рандомизировали в 1 из трех групп, разделенных по схемам введения доз: дегареликс подкожно (п.к.) 240 мг за 1 месяц (начальная доза) с последующими ежемесячными поддерживающими дозами 160 мг (n=202) или 80 мг (n=207) или ежемесячными внутримышечными инъекциями депо-препарата лейпролида 7,5 мг (n=201). Пациенты, получающие лейпролид, могут также получать бикалутамид для защиты от клинического обострения заболевания.

Анализы S-ALP:

Уровни S-ALP измеряли для каждого пациента в различные точки времени посредством отбора пробы крови и анализа на S-ALP. Уровни S-ALP измеряли с использованием стандартизированного колориметрического анализа на основе буферного метода с использованием пара-нитрофенилфосфата AMP. Нормальный диапазон для S-ALP составляет 44-147 МЕ/л. Значения S-ALP у пациентов с неметастатическим раком служат в качестве контролей. ANOVA-анализ (анализ вариантов) с лечением и сутками в качестве факторов и исходного уровня в качестве ковариаты использовали для определения различий между лечениями на 364 сутки. Повторные измерения анализа (включая все точки времени от 112 суток) с лечением и сутками в качестве факторов и исходного значения в качестве ковариаты использовали для оценки различий между лечениями от 112 до 364 суток.

Результаты:

Результаты анализов на S-ALP для групп лечения дегареликсом 240/80 мг и лейпролидом 7,5 мг у пациентов с распространенным раком предстательной железы представлены в Таблице 2 и Фиг.1. Исходные характеристики были хорошо сбалансированы между группами. Приблизительно половина пациентов имела локально распространенное (29,2%) или метастатическое (20,5%) заболевание на исходном уровне и в целом, средний возраст составлял 72 года, средний уровень тестостерона составлял 39,3 нг/мл и PSA- 19,0 нг/мл.

При локализованном заболевании уровни S-ALP проявляли небольшое, но ступенчатое повышение в пределах нормального диапазона в течение периода исследования независимо от группы лечения (лейпролид или дегареликс). Подобным образом, при локально распространенном заболевании небольшое повышение наблюдали в конце исследования в обоих группах лечения. Таблица 2 демонстрирует, что исходные уровни S-ALP являются высокими у пациентов с метастатическим раком и даже более у пациентов с Нb<130 г/л независимо от лечения. Однако, после первоначальных пиковых повышений в обоих группах, как описано ранее для гормонального лечения, уровни S-ALP падали ниже исходного как для группы лечения дегареликсом 80 мг, так и для группы лечения лейпролидом, хотя более значительно при использовании дегареликса. Первоначальное повышение (пиковое) уровня S-ALP ассоциировано с повышенной активностью в костях, и пациенты с метастатическим раком испытывали резкое повышение S-ALP в начале всех терапий, воздействующих на скелетные метастазы. Это представляет собой хорошо описанное явление и полностью независимое от выброса тестостерона.

На Фиг.1 представлено сравнение среднего изменения от исходных уровней S-ALP против времени для популяций с локализованным, локально распространенным и метастатическим раком при использовании лечения дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг). Эти результаты ясно иллюстрируют долговременное снижение уровней S-ALP при использовании дегареликса. Снижение исходных уровней S-ALP у подвергаемого лечению субъекта, страдающего раком предстательной железы, указывает на положительный ответ на лечение, например, снижением скелетной метастатической активности. Напротив, повышение уровней S-ALP указывает на повышенную метастатическую активность. Фиг.1 иллюстрирует, что лечение дегареликсом значительно снижает уровень S-ALP (после первоначального и ожидаемого резкого повышения) и затем поддерживает данное снижение в течение срока исследования. Более значимо то, что уровень S-ALP повышается при лечении лейпролидом позже в данном исследовании, указывая на возвращение метастатической активности. Такое возвращение не наблюдалось при использовании дегареликса в еще значительно более позднем периоде (Фиг.3). Таким образом, Фиг.1 указывает на то, что дегареликс способен снижать уровень скелетных метастазов в течение более длительного периода времени (или по меньшей мере поддерживать тот же самый уровень без повышения). Напротив, лейпролид был менее эффективным через короткий период времени и еще менее эффективным через длительный период времени, чем дегареликс. Подобные результаты были получены для дозы 240/160 мг дегареликса.

Этот эффект дополнительно усилен у пациентов с метастатическим заболеванием и содержанием гемоглобина (Нb) Нb<130 г/л при сравнении с метастатическим заболеванием в целом (см. Таблицу 2 и Фиг.2). Костные метастазы оказывают влияние на костный мозг, и пациент с костными метастазами может становиться анемичным. Содержание Нb ниже нормы у пациентов с костными метастазами является показателем более высокой степени метастазирования (другими словами, показателем более тяжелого заболевания). Таблица 2 и Фиг.2 демонстрируют, что долговременное снижение уровня S-ALP дегареликсом было даже более эффективным у этой подгруппы с более тяжелым заболеванием.

В группах пациентов с исходным уровнем PSA ≤50 нг/мл общая тенденция к небольшим повышениям уровней S-ALP наблюдалась для обоих групп лечения с течением времени. Однако, другая тенденция наблюдается для пациентов с исходным уровнем PSA ≥50 нг/мл. В Таблице 2 (2 часть) приведено сравнение значений S-ALP (МЕ/л) для популяций с исходными уровнями PSA<10 нг/мл, 10-20 нг/мл, 20-50 нг/мл, >50 нг/мл при использовании лечения дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг). Ту же самую картину S-ALP ответа, как описано на Фиг.1, наблюдали у пациентов с исходным уровнем PSA 2:50 нг/мл (см. Фиг.4 и Таблицу 2, 2 часть). Первоначальные снижения не сохранялись при лечении лейпролидом, причем уровни выше исходного к концу исследования (например, на 364 сутки) отражают костные поражения у этих пациентов. Эти первоначальные снижения уровней ALP, напротив, сохранялись на протяжении всего исследования при использовании дегареликса (схема лечения 240/80 мг). Эти результаты указывают на то, что дегареликс может быть особенно эффективным в лечении субъектов (пациентов), имеющих рак предстательной железы, с исходным уровнем PSA ≥50 нг/мл.

Таблица 2. Значения S-ALP (МЕ/л) для популяций с локализованным, локально распространенным, метастатическим раком и подгруппы метастатического рака с Нb<130 г/л при использовании лечения дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг) Значения S-ALP (МЕ/л)   Дегареликс 240/80 мг (n=207) Лейпролид 7,5 мг (n=201) Стадия заболевания (а) N Средн. исходн Среднее изменение от исходного уровня N Средн. исходн. Среднее изменение от исходного уровня       Сутки 112 Сутки 224 Сутки 36     Сутки 112 Сутки 224 Сутки 364 Локализованный 68 56 +5 +8 +10 62 56 +5 +7 +9 Локально распространенный 64 57 +6 +7 +10 52 62 -1 -1 +6 Метастатический 37 200 -90 -100 -90 47 150 -20 -50 0 Метастатический (Нb<130 г/л) 27 300 -160 -200 -230 28 190 -30 -70 -10 Среднее исходное PSA (б) <10 нг/мл 54 56 +4,5 +5,5 +7 63 56 +4,5 +6 +7,5 10-20 нг/мл 52 55 +5 +8 +13 44 55 +5 +8 +8 20-50 нг/мл 52 64 +5 +7,5 +4,5 38 64 +5 +8,5 +11 >50 нг/мл 48 170 -60 -70 -60 55 150 -40 -60 +10

Часть (а) Таблицы 2 демонстрирует значения S-ALP (МЕ/л) для популяций с локализованным, локально распространенным, метастатическим раком и подгруппы метастатического рака с Нb<130 г/л при использовании лечения дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

Часть (б) Таблицы 2 демонстрирует значения S-ALP (МЕ/л) для популяций с исходными уровнями PSA <10 нг/мл, 10-20 нг/мл, 20-50 нг/мл, >50 нг/мл при использовании лечения дегареликсом (240/80 мг) и лейпролидом (7,5 мг).

Заключения:

Пациенты с метастатическим заболеванием и/или те, у которых исходные уровни PSA составляют ≥50 нг/мл, испытывали более сильные снижения уровней S-ALP при лечении дегареликсом по сравнению с лечением лейпролидом. Более существенно то, что повышение (или возвращение к исходному уровню) S-ALP при лечении лейпролидом позже в данном исследовании, указывающее на возвращение метастатической активности, не наблюдалось при лечении дегареликсом (240/80 мг) даже в еще более отдаленные сроки. Будучи ознакомленными с данным обнаружением было сделано наблюдение, что пациенты в группе лечения дегареликсом не проявляли признаков неудачной терапии позднее в годовом лечении, как указывают значительно более низкие уровни ALP на 364 сутки. Наконец, этот эффект дополнительно усилен у пациентов с метастатическим заболеванием и проявляющих содержание гемоглобина Нb<130 г/л при сравнении с метастатическим заболеванием в целом. Таким образом, эти результаты указывают на то, что дегареликс может быть способен снижать и/или поддерживать уровень скелетных метастазов лучше, чем лейпролид.

Пример 2: недостаточный PSA-ответ при раке предстательной железы у пациентов, которых лечили дегареликсом по сравнению с лейпролидом

В данном примере предложены дополнительные анализы уровня PSA из фазы III клинического исследования CS21 (описанного здесь), в котором проверяли эффективность и безопасность дегареликса по сравнению с лейпролидом в течение 12 месяцев лечения рака предстательной железы. В частности, анализ дополнительного критерия эффективности, названный как недостаточный PSA-ответ, выявил неожиданно благоприятный эффект лечения дегареликсом по сравнению с лечением лейпролидом, особенно у пациентов с метастатической стадией рака предстательной железы.

Простатоспецифичный антиген (PSA) является распространенным используемым маркером в диагностике рака предстательной железы, и недавно его стали использовать для мониторинга ответа на лечение, а также рецидива и прогрессирования заболевания (Fleming et al. (2006) Nat. Clin. Pract. Oncol. 3: 658-67; Lilja, et al. (2008) Nat. Rev. Cancer 8: 268-78). В целом, более высокие уровни PSA ассоциированы с более тяжелыми формами рака предстательной железы, причем метастатическая стадия рака предстательной железы ассоциирована с наиболее высокими уровнями PSA (например >50 нг/мл). Соответственно, повышение уровней PSA у пациентов, подвергаемых лечению рака предстательной железы, ассоциировано с недостаточной или отсутствующей эффективностью лечения.

Для этого анализа недостаточный PSA-ответ (дополнительный критерий эффективности) определяли как два последовательных повышения уровня PSA на 50% и ≥5 нг/мл по сравнению с самым низким уровнем. Время до проявления недостаточного PSA-ответа определяли как количество суток от первого введения дозы до того момента, когда отмечалось повышение уровня сывороточного PSA на ≥50% от самого низкого уровня и ≥5 нг/мл, измеренное по двум последовательным случаям по меньшей мере с интервалом в две недели. Второй случай представлял собой точку времени, удовлетворяющую данному критерию. Степени недостаточного PSA-ответа анализировали по стадии заболевания и исходному уровню PSA. Эти анализы были сфокусированы на сравнении лечения дегареликсом 240/80 мг против лечения лейпролидом 7,5 мг, так как эта доза дегареликса в настоящее время одобрена FDA для лечения распространенного рака предстательной железы.

Частота возникновения недостаточного PSA-ответа была ниже в группе лечения дегареликсом 240/80 мг по сравнению с двумя остальными группами лечения. Вероятность завершения исследования без проявления недостаточного PSA-ответа к 364 суткам была наиболее высокой для группы лечения дегареликсом 240/80 мг (91,1%; 95%-ный Cl: 85,9-94,5). Вероятность, наблюдаемая на 364 сутки для лейпролида 7,5 мг составляла 85,9% (95%-ный С1: 79,9-90,2).

Недостаточный PSA-oтвeт - по исходной стадии заболевания Недостаточный PSA-ответ возникал более часто у пациентов с распространенным заболеванием во всех группах лечения; большинство случаев недостаточного PSA-ответа возникало у пациентов с изначально метастатическим заболеванием (Фиг.5). В этой подгруппе пациентов меньшая часть случаев недостаточного PSA-ответа наблюдалась во время лечения дегареликсом 240/80 мг по сравнению с лейпролидом (21,6% против 36,2%; р=0,1559). Эти результаты указывают на то, что дегареликс обеспечивает эффективное лечение метастатической стадии рака предстательной железы, как определено по сниженной частоте возникновения недостаточного PSA-ответа.

Недостаточный PSA-oтвeт - по исходному уровню PSA Недостаточный PSA-ответ возникал более часто у пациентов с более высоким исходным уровнем PSA во всех группах лечения; большинство случаев недостаточного PSA-ответа возникало у пациентов с исходным уровнем PSA>50 нг/мл (Фиг.6). В этой подгруппе пациентов меньшая часть случаев недостаточного PSA-ответа наблюдалась во время лечения дегареликсом 240/80 мг по сравнению с лейпролидом (29,2% против 40,0%; р=0,10). Подобным образом, у меньшего числа пациентов с исходным уровнем PSA 20-50 нг/мл наблюдали недостаточный PSA-ответ во время лечения дегареликсом. Соответственно, эти результаты указывают на то, что дегареликс обеспечивает эффективное лечение, как определено по сниженной частоте возникновения недостаточного PSA-ответа у субъектов с распространенной стадией рака предстательной железы, как отражено по исходным уровням PSA>50 нг/мл.

Пример 3: Клиническое исследование дегареликса для лечения рака предстательной железы

В этом примере было проведено открытое многоцентровое рандомизированное исследование в параллельных группах для изучения эффективности и безопасности схем введения доз дегареликса раз в месяц. Пациенты в двух группах лечения дегареликсом получали стартовую дозу дегареликса 240 мг в концентрации приблизительно 40 мг/мл с последующей одной из двух разных схем введения доз раз-в-месяц: 160 мг (приблизительно 40 мг/мл) и 80 мг (приблизительно 20 мг/мл). Эти схемы введения доз дегареликса сравнивали с введением лейпролида 7,5 мг у пациентов, страдающих раком предстательной железы, нуждающихся в андрогенной абляционной терапии.

В исследовании также изучали, безопасен и эффективен ли дегареликс в отношении достижения и поддержания подавления тестостерона до уровней кастрации, оцениваемой как доля пациентов с подавлением тестостерона до уровня ≤0,5 нг/мл в течение 12 месяцев лечения. В исследовании оценивали уровни сывороточного тестостерона и простатоспецифичного антигена (PSA) в течение первых 28 суток лечения, используя схему введения доз дегареликса по сравнению с введением лейпролида 7,5 мг. В исследовании дополнительно сравнивали безопасность и переносимость использования схем введения доз дегареликса по сравнению с лечением лейпролидом 7,5 мг, и, кроме того, сравнивали ответы в виде тестостерона, лютеинизирующего гормона (LH), фолликулостимулирующего гормона (FSH) и PSA при использовании схемы введения доз дегареликса в сравнении с лейпролидом 7,5 мг. В исследовании дополнительно сравнивали результаты, записанные пациентами (факторы качества жизни и приливы) при использовании схемы введения доз дегареликса в сравнении с лейпролидом 7,5 мг во время лечения. В исследовании также оценивали фармакокинетические параметры исследуемых схем введения доз дегареликса. Наконец, в исследовании изучали эффекты использования лечения дегареликсом у пациентов, страдающих различными стадиями рака.

План исследования

Всего 620 пациентов рандомизировали 1:1:1 в одну из трех групп лечения. Из них 610 пациентам (средний возраст 72 года, средний уровень PSA 19,0 нг/мл) вводили дегареликс. Десять рандомизированных пациентов отказались от исследования до начала введения дозы.

Пациенты в двух группах лечения получали стартовую дозу дегареликса 240 мг в концентрации 40 мг/мл (240@40) на 0 сутки, вводимую в виде двух эквивалентных подкожных (п.к.) инъекций по 120 мг каждая. Затем пациенты получали 12 дополнительных однократных п.к. доз дегареликса, либо 80 мг в концентрации 20 мг/мл (группа 80@20: дегареликс 240/80 мг), либо 160 мг в концентрации 40 мг/мл (группа 160@40: дегареликс 240/160 мг), вводимых п.к. каждые 28 суток. В третьей группе лечения пациенты получали активное лечение лейпролидом 7,5 мг на 0 сутки и каждые 28 суток, вводимые в виде однократной внутримышечной (в.м.) инъекции. Для пациентов, получающих лечение лейпролидом 7,5 мг, бикалутамид можно давать как защиту от клинического внезапного обострения на усмотрение исследователя.

Пациентов стратифицировали согласно географическому региону (Центральная и Восточная Европа, Западная Европа и Америка) и массе тела (<90 кг и ≥90 кг).

Группа лечения дегареликсом 240/160 мг

Эта группа получала начальную дозу 240 мг в концентрации 40 мг/мл (240(5)40) на 0 сутки. Эту стартовую дозу вводили в виде двух эквивалентных подкожных (п.к.) инъекций по 120 мг каждая. Затем группа получала 12 поддерживающих доз по 160 мг в концентрации 40 мг/мл (160@40) в виде однократных п.к. доз дегареликса каждые 28 суток.

Группа лечения дегареликсом 240/80 мг

Эта группа получала начальную дозу 240 мг в концентрации 40 мг/мл (240(5)40) на 0 сутки. Эту стартовую дозу вводили в виде двух эквивалентных подкожных (п.к.) инъекций по 120 мг каждая. Затем группа получала 12 поддерживающих доз по 80 мг в концентрации 20 мг/мл (80@20) в виде однократных п.к. доз дегареликса каждые 28 суток.

Группа лечения лейпролидом 7,5 мг

Эта группа получала сравнительную терапию лейпролидом 7,5 мг. Этот препарат для лечения вводили в виде однократной внутримышечной (в.м.) инъекции, один раз в каждые 28 суток, начиная с 0 суток.

Эти схемы лечения сведены в Таблицу 3 ниже.

Таблица 3. Методология лечения Группа лечения Стартовая доза Поддерживающие дозы Дегареликс 240/160 мг 240@40 (в виде 2 доз на 0 сутки) 160@40 (в виде 12 однократных доз, по одной каждые 28 суток) Дегареликс 240/80 мг 240@40 (в виде 2 доз на 0 сутки) 80@20 (в виде 12 однократных доз, по одной каждые 28 суток) Лейпролид 7,5 мг 7,5 мг, вводимые на 0 сутки и каждые 28 суток посредством однократной внутримышечной инъекции. Бикалутамид давали по усмотрению исследователя.

Пациентов наблюдали на постоянной основе, и они посещали клинику с интервалами в один месяц вплоть до одного года. Пациентов наблюдали клинически в течение по меньшей мере 1 часа после каждого введения исследуемого лекарственного средства. Пациентам, которые закончили данное исследование и удовлетворяли соответствующим критериям, предложили возможность получать долговременное лечение и поддержку в расширенном исследовании.

Всего 807 пациентов было отобрано, и 620 пациентов рандомизировано 1:1:1 в три группы лечения: дегареликс 240/160 мг, дегареликс 240/80 мг и лейпролид 7,5 мг. Из 620 рандомизированных пациентов 610 пациентов действительно получили исследуемое лекарственное средство, включая 202, 207 и 201 пациентов в группах лечения дегареликсом 240/160 мг, дегареликсом 240/80 мг и лейпролидом 7,5 мг, соответственно. Всего 504 пациента закончили данное исследование.

Диагноз и критерии включения в исследование

Мужчины возрастом 18 лет и старше с гистологически подтвержденной по шкале Глисона (Gleason graded) аденокарциномой предстательной железы (все стадии), которым было показано андрогенное абляционное лечение (за исключением неоадъювантной гормональной терапии), были подходящими для участия в исследовании. Подписанное информированное согласие получали перед осуществлением любого действия, связанного с исследованием. Пациенты должны были иметь исходный уровень тестостерона >1,5 нг/мл и уровень PSA ≥2 нг/мл на момент отбора. Пациентов с повышенным PSA после осуществления простатэктомии или лучевой терапии в лечебных целях могли включить в данное исследование. Необходимо было, чтобы пациенты имели балл по шкале ECOG ≤2 и среднюю продолжительность жизни по меньшей мере 12 месяцев. Предшествующее или настоящее гормональное лечение рака предстательной железы (хирургическая кастрация или другая гормональная манипуляция, например GnRH-агонисты, GnRH-антагонисты, антиандрогены или эстрогены) приводили в результате к исключению из данного исследования. Однако, пациенты, которые подвергались простатэктомии или лучевой терапии в лечебных целях, принимали неоадъювантное гормональное лечение в течение максимальной продолжительности 6 месяцев, при условии, что это лечение было закончено за по меньшей мере 6 месяцев до отборочного визита. Сопутствующее лечение ингибитором 5-α-редуктазы также приводило в результате к исключению из исследования. Пациенты, которые являлись кандидатами для лечебной терапии (т.е. радикальной простатэктомии или лучевой терапии), были исключены. Пациенты с историей в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности или клинически значимых расстройств (отличных от рака предстательной железы), которые могли бы повлиять на заключение данного исследования, как оценено исследователем, не были подходящими для включения в данное исследование. Пациенты с выраженным исходным удлинением QT/QTcF интервала (>450 мсек), которые использовали сопутствующие препараты, которые могут удлинять QT/QTcF интервал или которые имели историю в анамнезе дополнительных факторов риска развития желудочковых аритмий по типу трепетание-мерцание, были исключены. Пациенты, которые имели уровни сывороточной аланинтрансферазы (АЛТ) или общего билирубина выше верхнего уровня нормального интервала на момент отборочного визита или которые имели установленную или подозреваемую симптоматическую болезнь печени и желчных путей были также исключены. Пациентов также исключали, если они имели установленную гиперчувствительность к любому компоненту исследуемых продуктов. В дополнение, пациенты с любой формой рака за последние пять лет, за исключением рака предстательной железы и удаленного хирургическим путем базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, были исключены из исследования. Пациенты, которые имели недееспособность по причине психического заболевания или языковые барьеры, препятствующие адекватному пониманию или содействию, также являлись неподходящими для участия в данном исследовании. Никаких других исследуемых лекарственных средств не должны были вводить в пределах 28 суток перед отборочным визитом.

Продолжительность лечения

Пациенты в группах лечения дегареликсом получали стартовую дозу 240@40 на 0 сутки и 12 поддерживающих доз по 160@40 (группа лечения дегареликсом 240/160 мг) или по 80@20 (группа лечения дегареликсом 240/80 мг) каждые 28 суток. Введение дегареликса имело место на 0 сутки, 28 сутки (±2 суток) и затем каждые 28 суток (±7 суток) до конца исследования; 364 сутки (±7 суток). Пациентам, которые закончили данное исследование и удовлетворяли соответствующим критериям, предложили возможность получать долговременное лечение и поддержку в расширенном исследовании.

Пациенты в группе сравнительной терапии получали лечение лейпролидом 7,5 мг на 0 сутки и затем каждые 28 суток в виде 12 поддерживающих доз. Пациенты, которые закончили данное исследование, получили в итоге тринадцать доз. Пациентам, которые закончили данное исследование и удовлетворяли соответствующим критериям, предложили переключиться на лечение дегареликсом в продолжающемся исследовании. Этих пациентов рандомизировали в группы лечения дегареликсом 240/80 мг или 240/160 мг. На 0 сутки данного исследования пациенты, которых ранее лечили лейпролидом 7,5 мг в исследовании CS21, получили стартовую дозу дегареликса 240 мг (40 мг/мл) с последующими ежемесячными поддерживающими дозами либо 80 мг (20 мг/мл), либо 160 мг (40 мг/мл).

Пациентов в этой сравнительной группе лечили лейпролидом 7,5 мг путем внутримышечной (в.м.) инъекции из предварительно заполненного двухкамерного шприца. Пациенты получали лейпролид 7,5 мг на 0 сутки и затем каждые 28 суток, вводимый в виде однократной в.м. инъекции. По усмотрению исследователя бикалутамид могли давать для защиты от клинического внезапного обострения заболевания.

Критерии для оценки эффективности

В одном аспекте изобретения композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены для лечения, где субъект имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл к 28 суткам лечения, например, где субъект имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл на 28-364 сутки лечения.

Композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены для лечения, где субъект имеет по меньшей мере 60%-ное снижение (например по меньшей мере 75%-ное снижение) уровня простатоспецифичного антигена (PSA), к 28 суткам лечения. Композиция (или лекарственное средство) могут быть предназначены для лечения с по меньшей мере 80%-ной вероятностью поддержания уровня простатоспецифичного антигена (PSA) менее чем 5 нг/мл во время лечения.

Критерием первичной эффективности являлась вероятность поддержания уровней тестостерона при ≤0,5 нг/мл, начиная с 28 суток до 364 суток.

Критерии вторичной эффективности были следующими: доля пациентов с выбросом тестостерона во время первых 2 недель лечения; доля пациентов с уровнем тестостерона ≤0,5 нг/мл на 3 сутки; процентное изменение PSA от исходного уровня до 28 суток; возможность поддержания уровня тестостерона при ≤0,5 нг/мл, начиная с 56 суток до 364 суток; уровни сывороточных тестостерона, LH, FSH и PSA на протяжении всего периода времени исследования; время до проявления недостаточного PSA-ответа, определяемого как два последовательных повышения на 50%, и по меньшей мере 5 нг/мл в сравнении с самым низким уровнем; концентрация дегареликса в течение первого месяца и минимальные уровни в крови на 308 и 336 сутки; частота и масштабы повышений уровней тестостерона на 255 и/или 259 сутки в сравнении с уровнем тестостерона на 252 сутки; качество жизни на 0, 28, 84, 168 сутки и при последнем визите в конце исследования; частота и интенсивность испытываемых приливов (отмечаемых ежедневно от начала исследования вплоть до последнего визита в конце исследования). Кроме того, было добавлено два дополнительных критерия вторичной эффективности: вероятность поддержания достаточного тестостеронового ответа, начиная с 28 суток до 364 суток (пациента считали имеющим недостаточный тестостероновый ответ, если он имел одно значение для тестостерона >1,0 нг/мл или два последовательных значения для тестостерона >0,5 нг/мл, начиная с 28 суток и далее); и процентное изменение PSA от исходного уровня до 14 суток.

Критерии для оценки безопасности

Показатели безопасности для данного исследования оценивали на основе следующего; частота и тяжесть неблагоприятных явлений (АЕ); наличие клинически значимых изменений в лабораторных параметрах (клиническая химия, гематология и анализ мочи); изменения на электрокардиограммах (ЭКГ) и в основных показателях жизнедеятельности; изменения, обнаруживаемые при физикальном обследовании; и масса тела.

Массу тела измеряли при отборе и при последнем визите в конце исследования. При отборе измеряли рост (без обуви). Индекс массы тела (ВМ1) определен как масса тела индивидуума, деленная на квадрат его роста. Эта формула, универсально используемая в медицине, дает единицу измерения, выражаемую в кг/м². Индекс массы тела может быть точно рассчитан с использованием любых формул, известных в данной области.

Статистические способы

Были проведены все статистические анализы, суммарные статистические данные подсчитывали с использованием программного обеспечения по статистическому анализу SAS™, версия 9 или выше. Популяции для анализа были следующие:

группа анализа «начавшие получать лечение» (intention-to-treat, ITT) включала всех рандомизированных пациентов, которые получили по меньшей мере одну дозу дегареликса;

группа анализа «в соответствии с протоколом» (per protocol, PP) включала всю группу анализа ITT без существенных нарушений протокола;

группа анализа безопасности была идентична группе анализа ITT, и таким образом все анализы безопасности были осуществлены для группы анализа ITT.

Основной критерий эффективности анализировали для обоих групп анализа ITT и PP, причем группу анализа ITT считали главной. Основной критерий эффективности анализировали с использованием метода Каплана-Майера. Для каждой из трех групп лечения степени тестостероновых ответов с 95%-ным доверительным интервалом (Сl) рассчитывали путем преобразования повторным логарифмированием функции выживаемости. Различия между группами лечения дегареликсом и лейпролидом 7,5 мг оценивали с использованием 97,5%-ного Сl, рассчитанного методом аппроксимации нормальным распределением с использованием суммарной стандартной ошибки.

Для оценки эффективности дегареликса проверяли две гипотезы:

(1) критерий FDA был взят для определения того, составляет ли нижний предел 95%-ного доверительного интервала (Cl) для кумулятивной вероятности достижения уровня тестостерона ≤0,5 нг/мл от 28 суток до 364 суток не ниже чем 90%;

(2) критерий Европейского агентства по оценке лекарственных средств (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA)) был взят для определения того, что дегареликс не меньше по эффективности чем лейпролид 7,5 мг в отношении кумулятивной вероятности достижения уровня тестостерона ≤0,5 нг/мл от 28 суток до 364 суток. Граница «не меньшей эффективности» для различий между лечениями (дегареликс против лейпролида 7,5 мг) составляла - 10 процентных точек.

Все дополнительные критерии эффективности анализировали для обоих групп анализа ITT и РР, если не оговорено иное. Долю пациентов с выбросом тестостерона во время первых 2 недель лечения анализировали с использованием точного критерия Фишера. Точный критерий Фишера также использовали для анализа доли пациентов с уровнем тестостерона ≤0,5 нг/мл на 3 сутки. Процентное изменение уровня PSA от исходного уровня к точке 28 суток анализировали с использованием критерия Уилкоксона. Для обоих критериев Фишера и Уилкоксона были сделаны отдельные представления данных по группе лечения, географическому региону, типу массы (<90 кг, 2:90 кг) и для подгруппы лечения лейпролидом 7,5 мг.

Дополнительные конечные точки: вероятность достижения уровня тестостерона ≤0,5 нг/мл от 56 суток до 364 суток, период времени до проявления недостаточного PSA-ответа и вероятность достижения достаточного тестостеронового ответа от 28 суток до 364 суток анализировали с использованием метода Каплана-Майера.

Результаты эффективности

Основная задача данного исследования заключалась в том, чтобы продемонстрировать эффективность дегареликса в достижении и поддержании подавления тестостерона до уровней кастрации, что оценивали в виде доли пациентов с подавлением тестостерона до уровня ≤0,5 нг/мл в течение 12 месяцев лечения.

Результаты показывают, что дегареликс, доставляемый при схеме введения доз 240/80 мг, вызывал быстрое и эффективное подавление уровней тестостерона, которые оставались низкими на протяжении всего 364-суточного периода лечения (Фиг.7).

Оценки вероятностей достижения уровней тестостерона ≤0,5 нг/мл от 28 суток до 364 суток по методу Каплана-Майера составляли 98,3%, 97,2% и 96,4% для групп лечения дегареликсом 240/160 мг, дегареликсом 240/80 мг и лейпролидом 7,5 мг, соответственно. Для всех трех групп лечения нижний предел 95%-ного Cl был выше предварительно определенного 90%-ного порога. Было продемонстрировано, что лечение дегареликсом не хуже по эффективности, чем терапия лейпролидом 7,5 мг в отношении вероятности достижения уровней тестостерона ≤0,5 нг/мл от 28 суток до 364 суток. Для обоих групп лечения дегареликсом целый 97,5%-ный Cl для различия в вероятности по сравнению с группой лечения лейпролидом 7,5 мг был больше, чем граница «не меньшей эффективности» - 10 процентных точек. Таким образом, данное исследование полностью удовлетворяло критериям эффективности FDA и ЕМЕА.

Надежность результатов по основному критерию эффективности была подтверждена наблюдаемыми фактическими данными анализа, которые давали подобные оценки общей доли пациентов с уровнем тестостерона ≤0,5 нг/мл от 28 суток до 364 суток для групп лечения дегареликсом 240/160 мг, дегареликсом 240/80 мг и лейпролидом 7,5 мг, соответственно, 98,2%, 97,0% и 96,0%. Обнаружения в первичных анализах далее подтверждали вторичными анализами эффективности в отношении вероятности достижения уровней тестостерона ≤0,5 нг/мл от 56 суток до 364 суток.

Как и ожидали, значительно более высокая доля пациентов в группе лечения лейпролидом 7,5 мг (80,1%) имела выброс тестостерона (повышение ≥15% от исходного уровня) во время первых двух недель лечения по сравнению с суммарными группами дегареликса (0,2%: один пациент) (p<0,0001, точный критерий Фишера). Этого пациента, которого лечили дегареликсом, можно считать артефактом, так как этот пациент имел низкий исходный уровень тестостерона (0,0065 нг/мл), так что выброс с такого низкого исходного уровня был незначительным. Напротив, у 96% пациентов, получающих дегареликс, проявлялось подавление тестостерона на 3 сутки по сравнению с ни одним пациентом в группе лечения лейпролидом 7,5 мг (p<0,0001, точный критерий Фишера). Как показано на Фиг.7 и 8, схема введения доз дегареликса 240/80 мг быстро и эффективно подавляла уровни тестостерона, в то время как лейпролид 7,5 мг действовал намного более постепенно и только после изначального выброса тестостерона.

Как показано на Фиг.9, схема введения доз дегареликса 240/80 мг также давала более быстрое и эффективное снижение уровней PSA, чем это делало лечение лейпролидом 7,5 мг. Быстрое снижение уровней PSA наблюдали для пациентов, которых лечили дегареликсом. В противоположность этому, уровни PSA в группе лечения лейпролидом 7,5 мг достигли плато во время первой недели лечения перед экспоненциальным снижением до уровней подавления. Имело место значительно более сильное снижение средних уровней PSA от исходного уровня, которое наблюдали на 14 сутки и 28 сутки для пациентов, которых лечили дегареликсом, по сравнению с пациентами, которых лечили лейпролидом 7,5 мг (p<0,0001, критерий Уилкоксона). Вероятность наблюдения PSA исходя из суммарной группы лечения дегареликсом, являющаяся меньшей чем вероятность из группы лечения лейпролидом 7,5 мг, была слегка выше на 14 сутки (0,82), чем на 28 сутки (0,70). Вероятность завершения данного исследования без проявления недостаточного PSA-ответа была наивысшей в группе лечения дегареликсом 240/80 мг (91,2%) и слегка ниже (-85,8%) для обоих групп лечения дегареликсом 240/160 мг и лейпролидом 7,5 мг, хотя это различие не было статистически значимым.

Антиандрогенную терапию, как соответствует протоколу, давали 22 пациентам в группе лечения лейпролидом 7,5 мг в начале лечения для защиты от внезапного обострения болезни. Данные по PSA для этих пациентов показали более высокий средний процент изменений от исходного уровня на 14 сутки (61,7%-ное снижение) и 28 сутки (89,1%-ное) по сравнению с теми пациентами в группе лечения лейпролидом 7,5 мг, которые не получали антиандрогенную терапию, где процентное снижение составило 15,3% и 61,7% на 14 и 28 сутки, соответственно. Следует отметить, что средний процент изменений уровней PSA у пациентов, принимавших лейпролид плюс антиандроген, был аналогичен тем пациентам, которых лечили дегареликсом, тем самым подтверждая, что дегареликс является более эффективным, чем традиционная терапия GnRH-агонистом, в подавлении PSA в начале лечения. Дегареликс не требует дополнительного сопровождающего лечения в качестве профилактики внезапного обострения болезни; даже стартовая доза 240 мг имеет такой же эффект в отношении уровней PSA, как и комбинация GnRH-агониста с антиандрогеном.

Профили сывороточных уровней LH с течением времени были аналогичны профилям, наблюдаемым для тестостерона. После введения дегареликса средние уровни LH для группы анализа IТТ быстро снижались и составляли <0,7 МЕ/л на 1 сутки, представляя снижение на приблизительно 88% от исходного уровня. Для обоих групп лечения дегареликсом средние уровни LH оставались сниженными до конца исследования на 364 сутки. В противоположность этому, резкий подъем средних уровней LH наблюдался для пациентов в группе лечения лейпролидом 7,5 мг, который достиг пикового значения при 31,0 МЕ/л на 1 сутки (>400%-ное повышение от исходного уровня) перед экспоненциальным снижением до 0,035 МЕ/л к 56 суткам и поддержанием на этом уровне до 364 суток (см. Фиг.10).

Быстрое снижение уровней FSH также наблюдалось у пациентов, которых лечили дегареликсом. Введение дегареликса приводило в результате к снижению средних уровней FSH до ≤1,5 МЕ/л к 7 суткам, представляя >80%-ное снижение от исходного уровня. Для обоих групп лечения дегареликсом средние уровни FSH сохранялись сниженными до конца исследования на 364 сутки. Для пациентов в группе лечения лейпролидом 7,5 мг имел место изначальный резкий подъем уровней FSH, подобно тому что наблюдали для уровней LH, который достиг пикового значения при 22,5 МЕ/л на 1 сутки (146%-ное повышение от исходного уровня) перед экспоненциальным снижением до 2,0 МЕ/л к 14 суткам. Средние уровни FSH затем повысились примерно к 56 суткам до достижения плато при приблизительно 4,40 МЕ/л и оставались на этом уровне до 364 суток (см. Фиг.11).

Фармакодинамический профиль дегареликса был характерным для GnRH-антагониста с быстро снижаемыми уровнями сывороточного тестостерона, LH и FSH. В противоположность этому, для пациентов в группе лечения лейпролидом 7,5 мг, уровни сыворотчного тестостерона, LH и FSH быстро возрастали в первую неделю лечения перед падением до уровней подавления (см. Фиг.7, 8, 10 и 11).

Результаты безопасности

Безопасность и переносимость оценивали по наблюдаемым и регистрируемым возникшим при лечении АЕ, включая реакции в месте инъекции, гематологические, клинико-химические и уринологические лабораторные параметры, показатели жизненно-важных функций/клинические наблюдения, измерения массы тела и физикальное обследование, ЭКГ и сопутствующее лечение.

Параметры безопасности оценивали для всех пациентов, включенных в группу анализа IТТ, содержащую всех 610 рандомизированных пациентов, которые получили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии. Для лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта, имеющего исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) приблизительно 150 МЕ/л (Международных единиц/л) или больше (до лечения), указанному субъекту вводят дегареликс (degarelix) в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем вводят указанному субъекту дегареликс в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток. Аналогичным образом осуществляют лечение субъекта для задержки или предупреждения прогрессирования локализованного или локально распространенного рака предстательной железы до метастатической стадии рака предстательной железы и лечение метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта, имеющего уровень простатоспецифичного андрогена (PSA), большего или равнего 50 нг/мл. Использование группы изобретений позволяет осуществить эффективное и безопасное лечение метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 11 ил., 3 табл., 3 пр.

1. Способ лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта, имеющего исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) приблизительно 150 МЕ/л (Международных единиц/л) или больше (до лечения), включающий введение указанному субъекту дегареликса (degarelix) в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем введение указанному субъекту дегареликса в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток.

2. Способ по п.1, где субъект имеет исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) приблизительно 160 МЕ/л или больше (до лечения), например исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) 200 МЕ/л или больше.

3. Способ по п.1 или 2, где (а) субъект проявляет снижение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) ниже исходного уровня по меньшей мере на 50 МЕ/л или больше за период времени между 60 и 364 сутками лечения; и/или (б) субъект проявляет снижение уровня S-ALP ниже исходного уровня по меньшей мере на приблизительно 50 МЕ/л или больше за период времени между 364 и 450 сутками лечения; и/или (в) субъект проявляет снижение уровня S-ALP ниже исходного уровня по меньшей мере на приблизительно 90 МЕ/л или больше за период времени между 112 и 364 сутками лечения.

4. Способ по п.1, где субъект имеет уровень гемоглобина (Hb) 130 г/л или меньше.

5. Способ по п.1, где субъект имеет исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) 300 МЕ/л или больше.

6. Способ по п.3, где субъект проявляет снижение уровня S-ALP ниже исходного уровня на приблизительно 160 МЕ/л или больше за период времени между 112 и 364 сутками.

7. Способ по п.1, где субъект имеет уровень простатоспецифичного андрогена (PSA) больший или равный 50 нг/мл.

8. Способ по п.7, где субъект проявляет снижение уровня S-ALP ниже исходного уровня на приблизительно 60 МЕ/л или больше за период времени между 112 и 364 сутками.

9. Способ по п.1, включающий введение указанному субъекту дегареликса в начальной дозе приблизительно 240 мг и затем введение указанному субъекту дегареликса в поддерживающей дозе приблизительно 80 мг один раз в каждые приблизительно 28 суток лечения.

10. Способ по п.1, где субъект имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл к 28 суткам лечения; и/или где субъект имеет по меньшей мере 95%-ную вероятность поддержания терапевтически низкого уровня сывороточного тестостерона меньшим или равным 0,5 нг/мл на 28-365 сутки лечения.

11. Способ по п.1, где субъект имеет по меньшей мере 60%-ное снижение уровня простатоспецифичного антигена (PSA) к 14 суткам лечения; такое как по меньшей мере 75%-ное снижение к 28 суткам лечения.

12. Способ по п.1 для лечения с по меньшей мере 80%-ной вероятностью поддержания уровня простатоспецифичного антигена (PSA) при менее чем 5 нг/мл во время лечения.

13. Способ лечения субъекта для задержки или предупреждения прогрессирования локализованного или локально распространенного рака предстательной железы до метастатической стадии рака предстательной железы, включающий введение указанному субъекту дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем введение указанному субъекту дегареликса в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток.

14. Способ по п.13, где субъект имеет исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) менее чем 160 МЕ/л (до лечения), например, исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) от 44 до 147 МЕ/л и/или исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) от 50 до 160 МЕ/л.

15. Способ по п.13 или 14, где субъект имеет уровень простатоспецифичного андрогена (PSA) 10-50 нг/мл, например 20-50 нг/мл.

16. Способ лечения метастатической стадии рака предстательной железы у субъекта, имеющего уровень простатоспецифичного андрогена (PSA) больший или равный 50 нг/мл, включающий введение указанному субъекту дегареликса в начальной дозе от 160 до 320 мг и затем введение указанному субъекту дегареликса в поддерживающей дозе от 60 до 160 мг один раз в каждые 20-36 суток.

17. Способ по п.16, где субъект имеет исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) приблизительно 150 МЕ/л или больше (до лечения), например исходный уровень сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) 160 МЕ/л или больше.

18. Способ по п.16 или 17, где субъект имеет минусовое относительно исходного изменение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (S-ALP) на приблизительно 60 МЕ/л или больше за период времени между 112 и 364 сутками; и/или где субъект имеет уровень гемоглобина (Нb) 130 г/л или менее.