ПОЛОВОЛОКОННЫЙ МЕМБРАННЫЙ ОЧИСТИТЕЛЬ КРОВИ Российский патент 2025 года по МПК A61M1/18 B01D63/02 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение относится к половолоконному мембранному очистителю крови.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] В терапии с искусственным кровообращением широко используется половолоконный мембранный очиститель крови, в котором половолоконная мембрана используется в качестве селективной разделительной мембраны. Например, половолоконный мембранный очиститель крови используется при гемодиализе в качестве поддерживающей терапии у пациентов с хронической почечной недостаточностью; при непрерывной гемофильтрации, непрерывной гемодиафильтрации, непрерывном гемодиализе и т.п. в качестве терапии острой очистки крови у пациентов с серьезным заболеванием, таким как острая почечная недостаточность или сепсис; а также при подаче кислорода в кровь, отделении плазмы и т.п. во время операции на открытом сердце.

[0003] В последние годы были предложены половолоконные мембранные очистители крови, в которых улучшены различные характеристики. Например, Патентный документ 1 предлагает медицинский половолоконный очиститель крови, обладающий превосходной безопасностью и свойствами сборки модулей, дополнительно обладающий превосходной проницаемостью для материалов с низкой молекулярной массой и имеет такую высокую скорость ультрафильтрации воды, что его можно использовать при лечении хронической почечной недостаточности.

СПИСОК ДОКУМЕНТОВ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0004]

Патентный документ 1: Японская отложенная патентная заявка № 2005-348784

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

[0005] В обычных половолоконных мембранных очистителях крови, например, на стадии прядения используется методика придания извитости полому волокну для обеспечения текучести на стороне диализата. Извитость придается путем приложения деформации, превышающей удлинение при текучести, к части окружного направления полого волокна и направления длины прерывистым образом, и когда степень деформации является малой, локально происходит уплощение полых волокон. Таким образом, в половолоконном мембранном очистителе крови с извитостью волокон при клиническом использовании напряжение концентрируется на плоской части полых волокон, и существует опасность возникновения утечек. Например, для предотвращения возникновения утечек, как указано выше, плоские волокна устраняются за счет управления процессом. Однако поскольку такое управление процессом является сложным, а выход процесса низок, существуют возможности для улучшения.

[0006] В существующем половолоконном мембранном очистителе крови, содержащем жирорастворимый материал (например, витамин E), локальное уплощение полых волокон обычно происходит на стадии внедрения жирорастворимого материала в половолоконную мембрану (например, на стадии иммобилизации витамина E). Таким образом, в половолоконном мембранном очистителе крови, содержащем жирорастворимый материал, уплощение полых волокон происходит в большей степени благодаря сочетанию уплощения полых волокон при придании извитости на стадии прядения и уплощения полых волокон, происходящего при включении жирорастворимого материала в половолоконную мембрану.

[0007] Примеры способа включения жирорастворимого материала в половолоконную мембрану включают в себя общеизвестный способ (см., например, отложенный японский патент № 2006-296931). В одном конкретном примере сначала готовится раствор жирорастворимого материала, состоящий из жирорастворимого материала и растворителя жирорастворимого материала, после чего ему дают возможность течь в часть просвета полого волокна половолоконной мембраны для прикрепления жирорастворимого материала к внутренней поверхности половолоконной мембраны. Избыточный раствор жирорастворимого материала затем удаляется путем свободного падения, испарения воздуха и т.п., и сухой газ, такой как воздух, азот или диоксид углерода, вводится для сушки поверхности, покрытой жирорастворимым материалом. Когда жирорастворимый материал включается в половолоконную мембрану, использование растворителя изменяет структуру полимера половолоконной мембраны. В дополнение к этому, структура полимера и механическая прочность половолоконной мембраны, а также форма полого волокна могут варьироваться в зависимости от условий удаления раствора жирорастворимого материала и условий введения сухого газа. В процессе, когда давление, превышающее сопротивление давлению, прикладывается с внешней стороны к половолоконной мембране, например во время удаления жирорастворимого материала или введения сухого газа, образуются плоские волокна. Кроме того, когда неравномерное прикрепление жирорастворимого материала к половолоконной мембране, неравномерное удаление жирорастворимого материала и т.п. происходит благодаря концентрации раствора жирорастворимого материала, раствор жирорастворимого материала локально удаляется из той части, где прикреплено меньше жирорастворимого материала, сухой газ концентрируется на части, имеющей высокую газопроницаемость, и уплощение легко происходит, начиная с этой части. Как было описано выше, механизм образования плоских волокон на стадии введения жирорастворимого материала отличается от механизма образования плоских волокон при придании извитости во время прядения.

[0008] В качестве способа предотвращения уплощения полых волокон было предложено, например, придание извитости половолоконной мембране особым образом. Например, в половолоконном очистителе крови, описанном в Патентном документе 1, когда половолоконной мембране придается извитость, уплощение полых волокон подавляется за счет приложения деформации, превышающей удлинение при текучести, к части окружного направления полого волокна и направления длины прерывистым образом после того, как структура половолоконной мембраны по существу иммобилизована, при температуре 50°C или меньше, чтобы обеспечить частичное удлинение, тем самым по существу фиксируя состояние извитости. Однако степень плоскостности полого волокна, описанная в Патентном документе 1, является степенью в состоянии, в котором жирорастворимый материал не иммобилизован, и половолоконный мембранный очиститель крови, содержащий жирорастворимый материал, никоим образом не исследуется. Как было упомянуто выше, в половолоконном мембранном очистителе крови, содержащем жирорастворимый материал, плоские волокна образуются в более высокой пропорции за счет механизма образования, который отличается от механизма образования плоских волокон при придании извитости, так что желательна методика подавления образования плоских волокон на более высоком уровне.

[0009] Примеры способа гемодиализа включают в себя гемодиализ (HD) и гемодиафильтрацию (HDF). Гемодиафильтрационная терапия как способ, эффективный при лечении диализных осложнений, составляет около половины методов, применяемых в последнее время для диализного лечения. Гемодиафильтрация представляет собой терапию, при которой вводится замещающая жидкость, и давление во время лечения повышается с большей вероятностью, чем при гемодиализе. Таким образом, для того, чтобы подавить повышение давления во время лечения, внутренний диаметр полого волокна гемодиафильтра во многих случаях проектируется так, чтобы он был больше, чем у гемодиализатора. В дополнение к этому, поскольку гемодиафильтрация представляет собой терапию удаления ненужных материалов путем фильтрации, трансмембранное давление, прикладываемое к половолоконной мембране, является более высоким, чем при гемодиализе. Таким образом, риск утечки во время лечения, начинающейся с уплощения половолоконной мембраны, имеет тенденцию быть более высоким при гемодиафильтрации. Следовательно, в половолоконном мембранном очистителе крови, используемом при гемодиафильтрации, желательна технология подавления образования плоских волокон на более высоком уровне.

[0010] Однако когда жирорастворимый материал иммобилизуется на половолоконной мембране, имеющей большой внутренний диаметр, с использованием известного способа иммобилизации жирорастворимого материала, плоские волокна образуются в более высокой пропорции из-за снижения прочности на сжатие и прочности полого волокна на сопротивление давлению вследствие большого внутреннего диаметра полого волокна, и существует обеспокоенность по поводу использования при гемодиафильтрации с высоким риском утечки, что является проблематичным.

[0011] В половолоконном мембранном очистителе крови, содержащем жирорастворимый материал, в частности в половолоконной мембране, имеющей большой внутренний диаметр, используемой при гемодиафильтрационной терапии, желательна методика для подавления образования плоских волокон, которое позволяла бы подавлять возникновение утечек при клиническом использовании в течение длительного времени, чтобы достичь более высокой безопасности лечения, которая не может быть достигнута с помощью известного метода иммобилизации жирорастворимого материала.

СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

[0012] Авторы настоящего изобретения интенсивно изучали способы решения вышеуказанных проблем, и в результате обнаружили, что образование утечек может подавляться в течение длительного времени путем регулирования количества плоских волокон во всех полых волокнах в половолоконном мембранном очистителе крови, содержащем жирорастворимый материал, так, чтобы оно находилось в определенном диапазоне, и таким образом осуществили настоящее изобретение.

[0013] Таким образом, настоящее изобретение заключается в следующем.

[1] Половолоконный мембранный очиститель крови, содержащий половолоконную мембрану и контейнер, заполненный половолоконной мембраной, в котором

половолоконная мембрана в половолоконном мембранном очистителе крови содержит жирорастворимый материал,

доля количества плоских волокон во всех полых волокнах, содержавшихся в половолоконном мембранном очистителе крови, составляет 5% или меньше, и плоские волокна имеют соотношение плоскостности, вычисляемое по выражению (1), равное 0,5 или меньше, и

количество жирорастворимого материала, иммобилизованного в половолоконной мембране, составляет 1-500 мг/м²,

малая ось наружного диаметра поперечного сечения полого волокна/большая ось наружного диаметра поперечного сечения полого волокна ... выражение (1).

[2] Половолоконный мембранный очиститель крови по п. [1], в котором плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности, вычисленное по выражению (1), равное 0,5 или меньше, включают в себя плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности, вычисленное по выражению (1), равное 0,2 или больше и 0,5 или меньше.

[3] Половолоконный мембранный очиститель крови по п. [1], в котором плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности, вычисленное по выражению (1), равное 0,5 или меньше, включают в себя плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности, вычисленное по выражению (1), равное 0,3 или больше и 0,5 или меньше.

[4] Половолоконный мембранный очиститель крови по любому из пп. 1-3, в котором материал, составляющий половолоконную мембрану, содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из гидрофильного полимера и гидрофобного полимера.

[5] Половолоконный мембранный очиститель крови по п. 4, в котором гидрофильный полимер содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из поливинилпирролидона (PVP) и полиэтиленгликоля (PEG).

[6] Половолоконный мембранный очиститель крови по любому из пп. 1-5, в котором жирорастворимый материал содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из витамина А, витамина D, витамина E и витамина К.

[7] Половолоконный мембранный очиститель крови по любому из пп. 1-6, в котором количество жирорастворимого материала, иммобилизованного в половолоконной мембране, составляет 1-300 мг/м².

[8] Половолоконный мембранный очиститель крови по любому из пп. 1-6, в котором количество жирорастворимого материала, иммобилизованного в половолоконной мембране, составляет 1-10 мг/м².

[9] Половолоконный мембранный очиститель крови по любому из пп. 1-8, в котором внутренний диаметр половолоконной мембраны составляет 170 мкм или больше и 250 мкм или меньше.

[10] Половолоконный мембранный очиститель крови по любому из пп. 1-8, в котором внутренний диаметр половолоконной мембраны составляет 180 мкм или больше и 250 мкм или меньше.

[11] Половолоконный мембранный очиститель крови по любому из пп. 1-8, в котором внутренний диаметр половолоконной мембраны составляет 180 мкм или больше и 220 мкм или меньше.

[12] Половолоконный мембранный очиститель крови по любому из пп. 1-11, в котором толщина половолоконной мембраны составляет 10 мкм или больше и 50 мкм или меньше.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0014] Настоящее изобретение может подавлять возникновение утечки в половолоконном мембранном очистителе крови, содержащем жирорастворимый материал, в течение длительного времени.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0015] Для решения вышеупомянутых проблем, например, витамин Е иммобилизовался на половолоконной мембране, имеющей большой внутренний диаметр, в частности 180 мкм или больше и 250 мкм или меньше, с использованием известного метода иммобилизации витамина E, и было измерено соотношение плоскостности образованных плоских волокон. В результате было обнаружено, что почти нет плоских волокон, в которых часть просвета полого волокна полностью блокирована, большинство плоских волокон имеют соотношение плоскостности 0,2-0,5, и в частности большая часть плоских волокон имеет соотношение плоскостности 0,3-0,5. Соотношение плоскостности плоского волокна определяется следующим выражением (1).

Малая ось наружного диаметра поперечного сечения полого волокна/большая ось наружного диаметра поперечного сечения полого волокна ... выражение (1).

[0016] Далее будет подробно описан конкретный вариант осуществления настоящего изобретения (в дальнейшем называемый «настоящим вариантом осуществления»). Однако настоящее изобретение не ограничивается следующим вариантом осуществления, и может быть различным образом модифицировано и осуществлено в рамках его сути.

[0017] <Половолоконный мембранный очиститель крови>

Половолоконный мембранный очиститель крови настоящего варианта осуществления представляет собой половолоконный мембранный очиститель крови, включающий в себя половолоконную мембрану и контейнер, заполняемый половолоконной мембраной, в котором половолоконная мембрана в половолоконном мембранном очистителе крови содержит жирорастворимый материал, доля количества плоских волокон во всех полых волокнах, содержащихся в половолоконном мембранном очистителе крови, составляет 5% или меньше, и плоское волокно имеет соотношение плоскостности, вычисленное по выражению (1), равное 0,5 или меньше, и

количество жирорастворимого материала, иммобилизованного в половолоконной мембране, составляет 1-500 мг/м².

При такой конфигурации половолоконный мембранный очиститель крови настоящего варианта осуществления может подавлять возникновение утечки в течение длительного времени.

[0018] В настоящем варианте осуществления плоское волокно относится к полому волокну, имеющему соотношение плоскостности, определяемое следующим выражением (1), равное 0,5 или меньше.

Соотношение плоскостности=малая ось наружного диаметра полого волокна/большая ось наружного диаметра полого волокна ... выражение (1)

В то же время, в настоящем варианте осуществления полые волокна, в которых форма половолоконной мембраны является неправильной, и наружный диаметр полого волокна не может быть измерен, или некруглые или неовальные полые волокна, в которых большая ось и малая ось не могут быть определены, относятся к нерегулярному волокну и не включаются в определение плоского волокна в настоящем варианте осуществления.

В настоящем документе в качестве соотношения плоскостности используется самое низкое в полом волокне соотношение плоскостности поперечного сечения полого волокна. Хотя это не ограничивается описанным ниже способом, при измерении наружного диаметра полого волокна, например, плоская часть полого волокна определяется с помощью микронаблюдателя и т.п., плоская часть режется с использованием бритвы и т.п. так, чтобы не деформировать форму полого волокна, и измеряется размер поперечного сечения. Размер части, в которой наружный диаметр поперечного сечения полого волокна является самым длинным, используется в качестве большой оси, а размер части, в которой наружный диаметр поперечного сечения является самым коротким, используется в качестве малой оси, и соотношение плоскостности затем вычисляется по вышеприведенному выражению (1).

При измерении случайным образом выбираются 500 волокон среди всех полых волокон, содержащихся в половолоконном мембранном очистителе крови, и измеряется количество плоских волокон в этих 500 волокнах.

[0019] В половолоконном мембранном очистителе крови настоящего варианта осуществления доля количества плоских волокон во всех полых волокнах предпочтительно составляет от 0 до 5%, более предпочтительно от 0 до 4%, и еще более предпочтительно от 0 до 3%. Когда доля количества плоских волокон во всех полых волокнах находится внутри этого диапазона, существует тенденция к тому, что половолоконный мембранный очиститель крови настоящего варианта осуществления сможет подавлять возникновение утечки в течение длительного времени.

[0020] В настоящем варианте осуществления способ управления долей количества плоских волокон во всех полых волокнах так, чтобы она находилась в вышеупомянутом диапазоне, особо не ограничивается, и примеры этого включают в себя способ выполнения стадии иммобилизации жирорастворимого материала, описанный ниже.

[0021] Половолоконный мембранный очиститель крови настоящего варианта осуществления используется, например, в терапии очистки крови с искусственным кровообращением, такой как гемодиализ, гемофильтрация, гемодиафильтрация, разделение компонентов крови, применение кислорода и отделение плазмы, без особых ограничений.

Половолоконный мембранный очиститель крови настоящего варианта осуществления предпочтительно используется в качестве гемодиализатора, гемофильтра, гемодиафильтра и т.п., и более предпочтительно используется в качестве непрерывного гемодиализатора, непрерывного гемофильтра и непрерывного гемодиафильтра, которые являются их непрерывными применениями. Подробные спецификации, такие как размер и свойства фракционирования половолоконной мембраны, определяются в соответствии с каждым применением.

С точки зрения проницаемости половолоконной мембране, используемой в половолоконном мембранном очистителе крови настоящего варианта осуществления, предпочтительно придается извитость. Способ придания извитости особенно не ограничивается, и может использоваться общеизвестный способ.

[0022] <Жирорастворимый материал>

В половолоконном мембранном очистителе крови настоящего варианта осуществления половолоконная мембрана содержит жирорастворимый материал.

В настоящем варианте осуществления жирорастворимый материал относится к материалу, который обычно является плохо растворимым в воде и растворимым в спиртах, жирах и маслах, и может использоваться естественный или синтетический материал с низкой токсичностью. Конкретные примеры жирорастворимого материала включают в себя, особо не ограничиваясь этим, холестерин; растительные масла, такие как касторовое масло, лимонное масло и масло дерева ши; жидкие животные жиры, такие как рыбий жир; жирные кислоты, такие как сложный эфир жирной кислоты и сахарозы и сложный эфир жирной кислоты и полиглицерина; изопреноид; углеводороды, имеющие большое количество атомов углерода; и силиконовые масла. В дополнение к этому также предпочтительно используются витамин А, витамин D, витамин E и витамин К, которые являются олеофильными витаминами, а также убихинон и т.п.

[0023] Прежде всего, жирорастворимый материал предпочтительно содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из витамина А, витамина D, витамина E и витамина К. Среди них витамин E является предпочтительным с той точки зрения, что его избыточный прием не вызывает патологии.

Жирорастворимый материал может использоваться один или в виде смеси двух или более его видов.

[0024] Примеры витамина E включают в себя, особо не ограничиваясь этим, α-токоферол, β-токоферол, γ-токоферол, δ-токоферол, а также их смеси. Примеры производных витамина E включают в себя, особо не ограничиваясь этим, ацетат α-токоферола, никотинат α-токоферола, а также их смесь. Кроме всего, α-токоферол является предпочтительным, поскольку он обладает различными превосходными физиологическими эффектами, такими как эффект антиоксиданта in vivo, эффект стабилизации биомембраны и эффект ингибирования агрегации тромбоцитов, и оказывает высокий эффект подавления окислительного стресса.

[0025] <Количество иммобилизованного жирорастворимого материала>

Количество жирорастворимого материала, иммобилизованного в половолоконной мембране, предпочтительно составляет 1-500 мг/м², более предпочтительно 1-300 мг/м², и еще более предпочтительно 1-10 мг/м². Когда количество жирорастворимого материала, иммобилизованного в половолоконной мембране, равно значению нижнего предела или больше, может быть получена достаточная эффективность антиоксиданта, а когда оно равно значению верхнего предела или меньше, гемосовместимость является превосходной. Важнее всего то, что в полом волокне, имеющем количество иммобилизованного жирорастворимого материала 1-10 мг/м², в дополнение к вышеупомянутым эффектам неравномерная иммобилизация жирорастворимого материала в половолоконной мембране может быть уменьшена, и образование плоских волокон может быть дополнительно подавлено на стадии иммобилизации жирорастворимого материала.

[0026] В настоящем варианте осуществления «количество жирорастворимого материала, иммобилизованного в половолоконной мембране», относится к количеству жирорастворимого материала, который связан, присоединен, адсорбирован, или покрывает всю половолоконную мембрану, и количество жирорастворимого материала, присутствующего на всей половолоконной мембране, может быть количественно определено, например, количеством жирорастворимого материала, извлеченного с помощью растворителя без разрушения или растворения половолоконной мембраны, как было описано ниже.

[0027] Далее будет описан один пример способа измерения количества жирорастворимого материала в половолоконной мембране.

Сначала половолоконный мембранный очиститель крови, в который включена половолоконная мембрана, демонтируется, и половолоконная мембрана собирается, промывается водой, а затем сушится. После этого поверхностно-активное вещество или органический растворитель, который растворяет жирорастворимый материал, например 1 мас.% водный раствор трет-октилфенилового эфира полиэтиленгликоля или этанол, добавляется к точно взвешенной половолоконной мембране после сушки, и смесь размешивается и экстрагируется. Площадь половолоконной мембраны представляет собой номинальную площадь половолоконной мембраны, обеспечиваемую изготовителем (площадь половолоконной мембраны, указанную на этикетке), или площадь внутренней поверхности, вычисляемую как произведение среднего внутреннего диаметра, числа пи, количества и эффективной длины половолоконной мембраны. Эффективная длина относится к длине полого волокна, имеющей проницаемость, исключая уретановую герметичную часть и т.п. из всей длины половолоконной мембраны.

[0028] Количественная манипуляция выполняется, например, с помощью жидкостного хроматографа, и концентрация жирорастворимого материала в экстракционной жидкости вычисляется с использованием калибровочной кривой, полученной из площади пика стандартного раствора жирорастворимого материала.

[0029] Количество жирорастворимого материала (мг/м²) в половолоконной мембране может быть определено из полученной концентрации жирорастворимого материала и площади половолоконной мембраны при допущении, что эффективность экстракции равна 100%.

[0030] Описанная жидкостная хроматография может проводиться, например, следующим образом. Колонка (насадочная колонка ODP-506E для HPLC производства компании Shodex Asahipak) присоединяется к аппарату для высокоэффективной жидкостной хроматографии (насос: JASCO PU-1580, детектор: SHIMADZU RID-6A, автоинжектор: SHIMADZU SIL-6B, обработка данных: Tosoh GPC-8020, печь колонки: GL Sciences556), метанол для высокоэффективной жидкостной хроматографии в качестве подвижной фазы пропускается, например, со скоростью потока 1 мл/мин при температуре колонки 40°C, и концентрация жирорастворимого материала определяется по площади пика поглощения на длине волны 295 нм с использованием ультрафиолетового детектора.

[0031] <Гидрофильный полимер и гидрофобный полимер>

Материал, составляющий половолоконную мембрану, предпочтительно содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из гидрофильного полимера и гидрофобного полимера. Когда половолоконная мембрана содержит такой материал, она имеет тенденцию обладать высокой физической прочностью и превосходной биосовместимостью.

[0032] В частности, половолоконная мембрана предпочтительно содержит гидрофильный полимер по меньшей мере на поверхности с функцией разделения. За счет содержания гидрофильного полимера половолоконная мембрана имеет тенденцию к хорошей биосовместимости.

[0033] Гидрофильный полимер особенно не ограничивается, если он обладает высоким сродством к воде, и его примеры включают в себя полимеры, имеющие параметр δ (кал/см³)^1/2, равный 10 или больше, а также полимеры, имеющие гидроксильную группу.

[0034] Параметр растворимости δ представляет собой индекс, описанный, например, в публикации «Polymer Data Handbook, Basic Edition» edited by The Society of Polymer Science, Baifukan Co., Ltd., published on January 30, 1986, first edition, pp. 591 to 593, и высокий параметр растворимости указывает на высокую гидрофильность, а низкий параметр растворимости указывает на высокую гидрофобность.

[0035] Примеры полимера, имеющего параметр растворимости δ (кал/см³)^1/2, равный 10 или больше, включают в себя, особо не ограничиваясь этим, полигидроксиэтилметакрилат (δ=10,00), диацетат целлюлозы (δ=11,35) и полиакрилонитрил (δ=12,35). Значение, описанное как δ, описывается в качестве одного примера.

[0036] Примеры полимера, имеющего гидроксильную группу, включают в себя, особо не ограничиваясь этим, полигидроксиалкилметакрилаты, такие как полигидроксиэтилметакрилат, полигидроксипропилметакрилат и полигидроксибутилметакрилат, а также натриевые соли полисахаридов, такие как альгинат натрия, гиалуронат натрия, и гепарин натрия. Полигидроксиалкилметакрилат представляет собой синтетический полимер, получаемый путем (co)полимеризации гидроксиалкилметакрилата в качестве мономерного блока, и является соединением, имеющим гидроксильную группу на боковой цепи.

[0037] Примеры гидрофильного полимера включают в себя, особо не ограничиваясь этим, поливинилпирролидон (в дальнейшем также упоминаемый как «PVP»), полиэтиленгликоль (в дальнейшем также упоминаемый как «PEG»), поливиниловый спирт (в дальнейшем также упоминаемый как «PVA») и полипропиленгликоль.

Эти гидрофильные полимеры могут использоваться отдельно или в виде смеси двух или более из них.

[0038] Прежде всего, по меньшей мере одно из группы, состоящей из поливинилпирролидона (PVP) и полиэтиленгликоль (PEG) предпочтительно содержится в качестве гидрофильного полимера. Когда половолоконная мембрана содержит такой гидрофильный полимер, она имеет тенденцию к хорошей биосовместимости.

[0039] Примеры гидрофобного полимера включают в себя, особо не ограничиваясь этим, полисульфоновые смолы, такие как полисульфон (PS), полиэфирсульфон (PES) и полиарилэфирсульфон (PAES); целлюлозные смолы, такие как регенерированная целлюлоза, ацетат целлюлозы и триацетат целлюлозы (CTA); полиакрилонитрил (PAN), поливинилиденфторид (PVDF), полиметилметакрилат и сополимер винилового спирта и этилена. Полисульфоновая смола является предпочтительной.

[0040] Полисульфоновая смола представляет собой содержащий сульфонильную группу (-SO₂-) синтетический полимер и обладает превосходными теплостойкостью и стойкостью к действию химикатов. Примеры полисульфоновой смолы включают в себя, особо не ограничиваясь этим, полифениленсульфон, полисульфон, полиарилэфирсульфон, полиэфирсульфон, а также их сополимеры. Полисульфоновая смола может использоваться отдельно или в виде смеси двух или более ее видов.

[0041] Прежде всего, с точки зрения управления свойствами фракционирования предпочтительным является полисульфоновый полимер, представленный следующей формулой (1) или следующей формулой (2).

(-Ar-SO₂-Ar-O-Ar-C(CH₃)₂-Ar-O-)_n (1)

(-Ar-SO₂-Ar-O-)_n (2)

В формуле (1) и формуле (2) Ar представляет собой бензольное кольцо, а n означает количество повторений мономерного блока. Полисульфон, представленный формулой (1), является коммерчески доступным, например, под названием «Udel™» от компании Solvay, а также под названием «Ultrason™» от компании BASF, а полиэфирсульфон, представленный формулой (2), является коммерчески доступным под названием «SUMIKAEXCEL™» от компании Sumitomo Chemical Co., Ltd. Существует несколько типов в зависимости от степени полимеризации и т.п., и они могут быть подходящим образом утилизированы.

[0042] <Антиоксидант>

В настоящем варианте осуществления половолоконная мембрана предпочтительно стерилизуется в водном растворе антиоксиданта с точки зрения гемосовместимости, поскольку при этом подавляется окисление, в частности жирорастворимого материала в половолоконной мембране, на стадии стерилизации.

[0043] Антиоксидант особенно не ограничивается, если он представляет собой атом, молекулу или ион, обладающие свойствами легкой передачи электронов другим молекулам и т.п., и его примеры включают в себя поглотитель ультрафиолетовых лучей и светостабилизатор, дезактиватор металлов, ингибитор озонового повреждения, аминовый антиоксидант, фенольный антиоксидант, серный антиоксидант и фосфорный антиоксидант.

[0044] Примеры поглотителя ультрафиолетовых лучей и светостабилизатора включают в себя, особо не ограничиваясь этим, фениловый эфир салициловой кислоты, моногликольсалицилат, п-трет-бутилфенилсалицилат, 2-гидрокси-4-метоксибензофенон, 2-гидрокси-4-октоксибензофенон и 2(2'-гидрокси-5'-метилфенил)бензотриазол.

[0045] Примеры дезактиватора металлов включают в себя, особо не ограничиваясь этим, N-салицилоил-N'-альдегидгидразин, N-салицилоил-N'-ацетилгидразин и N, N'-дифенилоксамид.

[0046] Примеры ингибитора озонового повреждения включают в себя, особо не ограничиваясь этим, 6-этокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин и N-фенил-N'-изопропил-п-фенилендиамин.

[0047] Примеры аминового антиоксиданта включают в себя, особо не ограничиваясь этим, фенил-β-нафтиламин, α-нафтиламин и фенотиазин.

[0048] Примеры фенольного антиоксиданта включают в себя, особо не ограничиваясь этим, 2,6-ди-трет-бутил-п-крезол, 2,6-ди-трет-бутилфенол и 2,4-диметил-6-трет-бутилфенол.

[0049] Примеры серного антиоксиданта включают в себя, особо не ограничиваясь этим, дилаурилтиодипропионат, лаурилстеарилтиодипропионат, дилаурилсульфид, гидробисульфит натрия, пиросульфит натрия, сульфит натрия, гидропиросульфит натрия, гидросульфид натрия и ацетон-гидробисульфит натрия.

[0050] Примеры фосфорного антиоксиданта включают в себя, особо не ограничиваясь этим, трифенилфосфит и тридодецилфосфит.

[0051] Антиоксидант особенно не ограничивается, и может использоваться, например, L-аскорбиновая кислота, цистеин, тиоглицерин или изопропилцитрат.

[0052] Антиоксидант может использоваться отдельно или в виде смеси двух или более его видов.

[0053] Прежде всего, с точки зрения простоты обращения предпочтительными являются гидробисульфит натрия, пиросульфит натрия, сульфит натрия или гидропиросульфит натрия.

[0054] Когда половолоконная мембрана стерилизуется в водном растворе антиоксиданта, целесообразно растворять антиоксидант в воде, а затем облучать половолоконную мембрану радиацией в смоченном водным раствором состоянии.

[0055] Концентрация антиоксиданта в водном растворе антиоксиданта предпочтительно составляет 50 частей на миллион или больше и 2000 частей на миллион или меньше. Агент регулирования pH, такой как карбонат натрия, хлорид натрия, глицерин и т.п., может сосуществовать в водном растворе в дополнение к антиоксиданту.

[0056] <Способ производства половолоконной мембраны>

Половолоконная мембрана, используемая в настоящем варианте осуществления, может быть произведена с использованием известной методики формирования сухой и влажной (сухо-влажной) пленки. Примеры способа включают в себя, особо не ограничиваясь этим, способ, имеющий стадию сухого прядения для получения промежуточного мембранного материала, содержащего гидрофильный полимер и гидрофобный полимер, и стадию иммобилизации жирорастворимого материала на промежуточном мембранном материале.

В половолоконной мембране, используемой в настоящем варианте осуществления, нет необходимости использовать одновременно гидрофильный полимер и гидрофобный полимер, и половолоконная мембрана может быть мембраной из одного материала.

[0057] На стадии производства половолоконной мембраны примеры способа включают в себя, не ограничиваясь этим, способ, в котором используется фильера в виде трубки в отверстии, и прядильный раствор и жидкость для коагуляции прядильного раствора во внутренней полости одновременно выпускаются в воздух из отверстия фильеры и трубки, соответственно.

[0058] В качестве жидкости для внутренней полости может использоваться вода или коагуляционная жидкость, состоящая главным образом из воды, и ее состав может быть определен в соответствии с проницаемостью интересующей половолоконной мембраны. Как правило, подходящим образом используется смешанный раствор растворителя, используемого в прядильном растворе, и воды.

[0059] Прядильный раствор, выпускаемый из фильеры вместе с жидкостью для внутренней полости, проходит через часть воздушного зазора, вводится в коагуляционную ванну, состоящую главным образом из воды, установленную под фильерой, погружается в нее, и тем самым коагуляция завершается. После прохождения через стадию промывки и т.п. половолоконная мембрана во влажном состоянии сматывается с помощью намоточной машины для того, чтобы получить пучок половолоконной мембраны, который затем подвергается сушке. Альтернативно после прохождения через вышеупомянутую стадию промывки половолоконная мембрана может быть высушена в сушильной машине для того, чтобы получить пучок половолоконной мембраны.

[0060] Конкретные примеры способа производства половолоконной мембраны, используемого в настоящем варианте осуществления, включают в себя, особо не ограничиваясь этим, способ выполнения обычной стадии формирования мембраны с использованием формирующего мембрану прядильного раствора, содержащего полисульфоновую смолу и поливинилпирролидон.

[0061] Формирующий мембрану прядильный раствор может регулироваться, например, путем растворения полисульфоновой смолы и поливинилпирролидона в растворителе.

[0062] Примеры такого растворителя включают в себя, особо не ограничиваясь этим, диметилацетамид, диметилсульфоксид, N-метил-2-пирролидон, диметилформамид, сульфолан и диоксан.

Растворитель может использоваться отдельно или в виде смешанного растворителя из двух или более его видов.

[0063] Концентрация полисульфоновой смолы в формирующем мембрану прядильном растворе особенно не ограничивается, если она находится в диапазоне концентраций, при которых мембрана может быть сформирована, и получаемая мембрана обладает эффективностью в качестве проницаемой мембраны, и предпочтительно составляет 5 мас.% или больше и 35 мас.% или меньше, и более предпочтительно 10 мас.% или больше и 30 мас.% или меньше по массе полимерной композиции. Когда достигается высокая скорость ультрафильтрации воды, предпочтительна более низкая концентрация полисульфоновой смолы, и еще более предпочтительна концентрация 10 мас.% или больше и 25 мас.% или меньше.

[0064] Концентрация поливинилпирролидона в формирующем мембрану прядильном растворе регулируется так, чтобы отношение смешивания поливинилпирролидона к полисульфоновой смоле составляло предпочтительно 27 мас.% или меньше, более предпочтительно 18 мас.% или больше и 27 мас.% или меньше, и еще более предпочтительно 20 мас.% или больше и 27 мас.% или меньше.

[0065] При задании отношения смешивания поливинилпирролидона к полисульфоновой смоле равным 27 мас.% или меньше количество элюируемого поливинилпирролидона может быть снижено. При задании отношения смешивания равным 18 мас.% или больше концентрацию поливинилпирролидона на поверхности с функцией разделения можно удерживать в подходящем диапазоне, эффект подавления адсорбции белка может быть улучшен, и гемосовместимость становится превосходной.

[0066] С использованием формирующего мембрану прядильного раствора половолоконная мембрана формируется обычным способом. Например, при использовании фильеры в виде трубки в отверстии формирующий мембрану прядильный раствор и жидкость для коагуляции прядильного раствора во внутренней полости одновременно выпускаются в воздух из отверстия фильеры и трубки, соответственно. В качестве жидкости во внутренней полости может использоваться вода или жидкость, состоящая главным образом из воды. Как правило, в качестве жидкости во внутренней полости используется смешанный раствор растворителя, используемого в формирующем мембрану прядильном растворе, и воды. Например, может использоваться 20 мас.% или больше и 70 мас.% или меньше водного раствора диметилацетамида и т.п.

[0067] Путем регулирования количества выпускаемого формирующего мембрану прядильного раствора и количества выпускаемой жидкости во внутренней полости внутренний диаметр и толщина половолоконной мембраны могут быть отрегулированы до желаемых значений.

[0068] Внутренний диаметр половолоконной мембраны обычно должен составлять, например, 170 мкм или больше и 250 мкм или меньше в приложениях обработки крови, предпочтительно 180 мкм или больше и 250 мкм или меньше в приложениях гемодиафильтрации, и более предпочтительно 180 мкм или больше и 220 мкм или меньше. С точки зрения диффузии и эффективности удаления материалов с низкой молекулярной массой с помощью сопротивления массопередаче в качестве проницаемой мембраны толщина половолоконной мембраны предпочтительно составляет 50 мкм или меньше. С точки зрения прочности толщина половолоконной мембраны предпочтительно составляет 10 мкм или больше.

В настоящем варианте осуществления внутренний диаметр и толщина половолоконной мембраны могут быть измерены способом, описанным в описанных ниже Примерах.

[0069] Формирующий мембрану прядильный раствор, выпускаемый из фильеры вместе с жидкостью для внутренней полости, проходит через часть воздушного зазора, вводится в коагуляционную ванну, состоящую главным образом из воды, установленную под фильерой, а затем погружается в нее на некоторое время, и тем самым коагуляция завершается. В этом случае тяговое усилие, представленное отношением линейной скорости выпуска формирующего мембрану прядильного раствора к скорости его приемки, предпочтительно составляет 1 или меньше.

[0070] Воздушный зазор относится к пространству между фильерой и коагуляционной ванной, и в формирующем мембрану прядильном растворе коагуляция инициируется со стороны внутренней поверхности компонентом слабого растворителя, таким как вода в жидкости для внутренней полости, одновременно выпускаемой из фильеры. Тяговое усилие предпочтительно составляет 1 или меньше, и более предпочтительно 0,95 или меньше, поскольку при этом формируется гладкая поверхность половолоконной мембраны, и структура половолоконной мембраны является устойчивой при инициировании коагуляции.

[0071] Затем, после того, как растворитель, оставшийся на половолоконной мембране, удаляется при промывке горячей водой и т.п., половолоконная мембрана помещается в сушильный шкаф для удаления влаги из полого волокна.

[0072] <Способ производства половолоконного мембранного очистителя крови>

Половолоконный мембранный очиститель крови собирается на основе половолоконной мембраны, полученной на вышеописанных стадиях. Сначала цилиндрический контейнер, имеющий два сопла около обеих концевых частей боковой поверхности, заполняется половолоконной мембраной, и обе его концевые части запечатываются уретановой смолой. Затем отвержденные уретановые части отрезаются и обрабатываются так, чтобы были сформированы концевые части, в которых половолоконная мембрана является открытой. Колпак коллектора, имеющий сопло, позволяющее входить/выходить жидкости, такой как кровь или диализат, присоединяется к обеим концевым частям, посредством чего собирается форма половолоконного мембранного очистителя крови.

[0073] <Стадия иммобилизации жирорастворимого материала на половолоконной мембране>

В настоящем варианте осуществления долей количества плоских волокон во всех полых волокнах можно управлять так, чтобы она находилась в вышеупомянутом диапазоне, путем выполнения следующего способа покрытия в качестве стадии иммобилизации жирорастворимого материала на половолоконной мембране. Способ покрытия представляет собой способ прикрепления жирорастворимого материала на поверхности половолоконной мембраны путем пропускания раствора жирорастворимого материала в полую часть со стороны внутренней поверхности половолоконной мембраны.

[0074] В способе покрытия жирорастворимый материал иммобилизуется на сформированной половолоконной мембране, а затем может быть собран половолоконный мембранный очиститель крови, или жирорастворимый материал может быть иммобилизован путем пропускания пленкообразующего раствора после сборки или на промежуточной стадии сборки половолоконного мембранного очистителя крови.

[0075] Концентрация жирорастворимого материала в пленкообразующем растворе предпочтительно составляет 0,004 мас.% или больше и 30 мас.% или меньше, более предпочтительно 0,01 мас.% или больше и 20 мас.% или меньше, и еще более предпочтительно 0,01 мас.% или больше и 10 мас.% или меньше по общей массе пленкообразующего раствора. Когда концентрация жирорастворимого материала в пленкообразующем растворе равна нижнему пределу или больше, можно управлять количеством иммобилизованного жирорастворимого материала, что позволяет поддерживать антиоксидантный потенциал, а когда она равна верхнему пределу или меньше, неравномерная иммобилизация жирорастворимого материала может быть уменьшена.

[0076] Стадия иммобилизации жирорастворимого материала включает в себя три стадии: стадию пропитки жидкостью, стадию обезвоживания и стадию сушки.

[0077] Стадия пропитки жидкостью представляет собой стадию пропитки внутренней части полого волокна пленкообразующим раствором, полученным путем растворения жирорастворимого материала (например витамина E) в органическом растворителе (например 2-пропаноле). В этом случае количество пленкообразующего раствора предпочтительно устанавливается равным 500 мл или больше.

[0078] На стадии обезвоживания избыточный пленкообразующий раствор, оставшийся на внутренней поверхности полого волокна, наружной поверхности полого волокна и части толщины половолоконной мембраны, выпускается наружу модуля путем пропускания сжатого воздуха. Сжатый воздух подается изнутри или снаружи полого волокна, или с обеих сторон при обезвоживании, и в это время перепад давления между внутренней и наружной сторонами полого волокна (внутри - снаружи) составляет от -0,1 до 1,2 МПа, и предпочтительно от 0 до 0,5 МПа, то есть перепад давления между внутренней и наружной сторонами полого волокна делается малым. Для предотвращения разрушения полого волокна благодаря давлению снаружи перепад давления предпочтительно составляет -0,1 МПа или больше, что ниже предела прочности полого волокна при сжатии, а для предотвращения разрушения полого волокна благодаря давлению внутри него перепад давления предпочтительно составляет 1,2 МПа или меньше, что ниже прочности сопротивления полого волокна давлению. Кроме того, для предотвращения просачивания пленкообразующего раствора наружу полого волокна благодаря высокому давлению внутри полого волокна перепад давления более предпочтительно составляет 0,5 МПа или меньше.

[0079] На стадии сушки воздух или инертный газ, такой как азот, пропускается через модуль после обезвоживания для удаления растворителя из пленкообразующего раствора. Температура инертного газа предпочтительно составляет от 20 до 80°C. В дополнение к этому, инертный газ пропускается внутри и снаружи полого волокна на стадии сушки. Скорость потока воздуха внутри полого волокна в это время предпочтительно составляет 300-600 мл/мин или больше, а скорость потока воздуха снаружи полого волокна предпочтительно составляет 50-100 мл/мин или больше.

[0080] В настоящем варианте осуществления за счет выполнения стадии иммобилизации жирорастворимого материала на половолоконной мембране можно предотвратить образование плоских волокон, и долю количества плоских волокон во всех полых волокнах можно легко и эффективно поддерживать в вышеупомянутом диапазоне. В этом случае количество иммобилизованного жирорастворимого материала составляет 1-500 мг/м².

[0081] Плоские волокна образуются, когда перепад давления между внутренней и наружной сторонами полого волокна во время обезвоживания превышает предел прочности при сжатии или прочность сопротивления полого волокна давлению, и считается, что концентрация жирорастворимого материала в пленкообразующем растворе влияет на образование плоских волокон. Когда концентрация жирорастворимого материала в пленкообразующем растворе является высокой, количество жирорастворимого материала, присоединенного к поверхности всей половолоконной мембраны, увеличивается, так что легко происходит неравномерное присоединение жирорастворимого материала. Следовательно, считается, что обезвоживание локально происходит во время обезвоживания в той части, где количество присоединенного жирорастворимого материала невелико, сжатый воздух концентрируется на части, имеющей высокую газопроницаемость, и уплощение легко происходит, начиная с этой части. Таким образом, регулируя концентрацию жирорастворимого материала в пленкообразующем растворе, например в диапазоне 0,004-0,04 мас.% и поддерживая количество иммобилизованного жирорастворимого материала, например, в диапазоне 1-10 мг/м², скорость образования плоских волокон на этой стадии можно уменьшить до низкого уровня.

[0082] <Стадия смачивания половолоконной мембраны>

Что касается собранного половолоконного мембранного очистителя крови, половолоконная мембрана предпочтительно смачивается водным раствором перед стерилизацией с точки зрения защиты половолоконной мембраны, и более предпочтительно стерилизуется в водном растворе антиоксиданта. Примеры способа смачивания половолоконной мембраны водным раствором включают в себя способ наполнения контейнера, заполненного половолоконной мембраной, водным раствором, а также способ наполнения контейнера водным раствором, а затем слива раствора путем продувки воздухом и т.п. Наиболее предпочтительным является способ наполнения модуля пиросульфитом натрия и/или водным раствором карбоната натрия.

[0083] <Стадия стерилизации устройства для обработки крови>

Половолоконный мембранный очиститель крови предпочтительно подвергается стерилизационной обработке. Примеры способа стерилизации включают в себя лучевую стерилизацию, стерилизацию электронным лучом, стерилизацию паром высокого давления и стерилизацию газообразным этиленоксидом (EOG).

Поскольку у половолоконной мембраны, содержащей жирорастворимый материал, имеется риск разрушения полого волокна при сильном нагреве, лучевая стерилизация является предпочтительной. При лучевой стерилизации могут использоваться электронные лучи, гамма-лучи (γ-лучи), рентгеновские лучи и т.п. Доза облучения в случае γ-лучей или электронных лучей предпочтительно составляет 15 кГрэй или больше и 50 кГрэй или меньше, и более предпочтительно 20 кГрэй или больше и 40 кГрэй или меньше.

Примеры

[0084] Настоящее изобретение будет теперь конкретно описано со ссылкой на Примеры и Сравнительные примеры, но настоящее изобретение не ограничивается этими Примерами. Способы измерения, используемые в Примерах, являются следующими.

[0085] <Внутренний диаметр и толщина половолоконной мембраны>

Внутренний диаметр и толщина половолоконной мембраны были измерены следующим образом.

Сначала половолоконная мембрана резалась бритвой перпендикулярно к осевому направлению. Резка выполнялась так, чтобы половолоконная мембрана не разрушалась и не деформировалась. Внутренние диаметры и толщины в произвольных трех точках в поперечных сечениях разрезанной половолоконной мембраны измерялись с помощью микроскопа, и их средние значения определялись как внутренний диаметр и толщина половолоконной мембраны.

[0086] <Доля количества плоских волокон во всех полых волокнах>

Доля количества плоских волокон во всех полых волокнах, содержащихся в половолоконном мембранном очистителе крови, была вычислена следующим образом.

Сначала полые волокна, содержащиеся в половолоконном мембранном очистителе крови, наблюдались одно за другим при вращении в радиальном направлении, и определялась та часть, где полое волокно является самым плоским. Плоская часть резалась бритвой перпендикулярно к продольному направлению полого волокна так, чтобы оно не деформировалось, и размер поперечного сечения измерялся цифровым микроскопом VHX-6000 (производства компании KEYENCE CORPORATION) при увеличении 100×. В настоящем документе размер той части, где наружный диаметр полого волокна был самым большим, использовался в качестве большой оси наружного диаметра полого волокна, а размер той части, где наружный диаметр полого волокна был самым малым, использовался в качестве малой оси наружного диаметра полого волокна, и соотношение плоскостности каждого полого волокна вычислялось по следующему выражению (1).

Соотношение плоскостности=малая ось наружного диаметра полого волокна/большая ось наружного диаметра полого волокна ... (1)

Полое волокно, имеющее определенное вышеупомянутым выражением (1) соотношение плоскостности, равное 0,5 или меньше, определялось как плоское волокно. На основе вычисленного соотношении плоскостности каждого полого волокна была определена доля (%) количества плоских волокон во всех полых волокнах. Полые волокна, в которых форма половолоконной мембраны была неправильной, и наружный диаметр полого волокна не был успешно измерен, или некруглые или неовальные полые волокна, в которых большая ось и малая ось не были ясны, определялись как нерегулярное волокно, и также была определена доля (%) количества нерегулярных волокон во всех полых волокнах.

При измерении с использованием половолоконного мембранного очистителя крови были случайным образом выбраны 500 волокон из всех полых волокон, содержащихся в половолоконном мембранном очистителе крови, и было измерено количество плоских волокон в этих 500 волокнах.

[0087] <Количество жирорастворимого материала, иммобилизованного в половолоконной мембране>

Половолоконный мембранный очиститель крови был промыт водой, высушен, а затем демонтирован, и половолоконная мембрана была собрана и нарезана в размер приблизительно 4 см. Промывка водой выполнялась с расходом 5 л/мин в течение 2 мин. Сушка выполнялась воздухом при комнатной температуре с расходом 60 л/мин или больше в течение 6 час или больше. 381 мл этанола на площадь мембраны (м²) половолоконного мембранного очистителя крови было добавлено к собранному полому волокну, и жирорастворимый материал экстрагировался с применением ультразвуковой вибрации при комнатной температуре в течение 60 мин. Количественная манипуляция выполнялась с помощью жидкостного хроматографа, и количество жирорастворимого материала в экстракционной жидкости определялось с использованием калибровочной кривой, полученной из площади пика стандартного раствора жирорастворимого материала.

Колонка (насадочная колонка Shodex Asahipak ODP-506E для HPLC) была присоединена к аппарату для высокоэффективной жидкостной хроматографии (насос: JASCO PU-1580, детектор: SHIMADZU RID-6A, автоинжектор: SHIMADZU SIL-6B, обработка данных: Tosoh GPC-8020, печь колонки: GL Sciences556), метанол для высокоэффективной жидкостной хроматографии в качестве подвижной фазы пропускался со скоростью потока 1 мл/мин при температуре колонки 40°C, и концентрация жирорастворимого материала определялась по площади пика поглощения ультрафиолетового света. Количество жирорастворимого материала, иммобилизованного в половолоконной мембране (мг/м²), было определено из этой концентрации при допущении 100%-ной эффективности экстракции.

Количество жирорастворимого материала, частично окисленного при стерилизации, также было включено в количество жирорастворимого материала на 1 м² поверхности половолоконной мембраны. Для определения количества жирорастворимого материала, частично окисленного при стерилизации, радиация с дозой 50 кГрэй была применена заранее в воздухе к жирорастворимому материалу, используемому для подготовки калибровочной кривой, и определенный заранее пик поглощения частично окисленного жирорастворимого материала был включен в группы пиков, используемых для вычисления площади.

[0088] <Измерение времени утечки>

Для половолоконного мембранного очистителя крови импульсный тест для оценки свойств устойчивости к утечке полого волокна выполнялся следующим образом путем имитации пульсации крови при клиническом использовании.

Вода с температурой 37°C пропускалась с объемной скоростью потока 800 мл/мин через половолоконный мембранный очиститель крови через входное отверстие для диализата и выпускалась из выходного отверстия для диализата. При этом сжатый воздух под давлением 0,3 МПа подавался в половолоконный мембранный очиститель крови со стороны входного отверстия для крови в течение 1 с, а затем давление снижалось, когда поток сжатого воздуха приостанавливался на 1 с. Эта операция повторялась непрерывно. Измерялось время (время утечки) из входного отверстия сжатого воздуха в половолоконный мембранный очиститель крови до тех пор, пока не произойдет утечка через полое волокно, и не произойдет утечка сжатого воздуха (пузырьки) со стороны диализата. Случай, когда время утечки составляло 300 мин или больше, оценивался как успешное подавление образования утечки в течение длительного времени. Время утечки половолоконного мембранного очистителя крови с иммобилизованным жирорастворимым материалом, который уже был в клиническом использовании, измерялось вышеупомянутым способом и составило приблизительно 250 мин. Поскольку среднее время лечения при типичном диализе составляет 3-5 час на одну процедуру, было решено, что время утечки, составляющее 300 мин или больше в настоящем испытании утечки позволяет подавить утечку полого волокна во время клинического использования.

[0089] [Пример 1]

Был подготовлен формирующий мембрану раствор, состоящий из 17 м.ч. полисульфона (P-1700 производства компании Solvay Japan Co., Ltd.), 4 м.ч. поливинилпирролидона (в дальнейшем также упоминаемого как «PVP») (K-90 производства компании BASF и 79 м.ч. диметилацетамида (в дальнейшем также упоминаемого как «DMAc») (ч.д.а., производства компании Kishida Chemical Co., Ltd.). Водный раствор DMAc с концентрацией 58 мас.% использовался в качестве жидкости для внутренней полости, и выпускался из фильеры, имеющей ширину щели 50 мкм. При этом температура раствора для формирования мембраны при выпуске составляла 40°C. Выпускаемый раствор, прошедший через участок падения, накрытый колпаком, погружался в водяную коагуляционную ванну с температурой 60°C. При этом длина воздушного зазора составляла 400 мм, а скорость прядения составляла 34 м/мин. Полученное волокно промывалось водой и сушилось для того, чтобы получить мембрану для обработки крови. Количество раствора для формирования мембраны и выпускаемой жидкости для внутренней полости регулировалось так, чтобы толщина мембраны после сушки составляла 43 мкм, а внутренний диаметр составлял 200 мкм.

Затем цилиндрический контейнер, имеющий два сопла для входа и выхода жидкости, был заполнен пучком из 13000 половолоконных мембран, смотанных после сушки, и обе его концевые части были запечатаны уретановой смолой. Затем отвержденные уретановые были обрезаны, и обе концевые части были обработаны в концевые части с открытой половолоконной мембраной. Колпаки коллектора, имеющие сопла для входа и выхода крови, были присоединены к обеим концевым частям, посредством чего была собрана форма половолоконного мембранного очистителя крови, имеющего площадь мембраны 2,2 м².

Затем путем выполнения следующей стадии пропитки жидкостью, стадии обезвоживания и стадии сушки витамин E был иммобилизован на половолоконной мембране в качестве жирорастворимого материала.

(Стадия пропитки жидкостью)

500 мл пленкообразующего раствора (пленкообразующего раствора витамина E), полученного путем растворения 0,9 мас.% витамина E (α-токоферол (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., ч.д.а.)) в 57 мас.% водном растворе изопропанола, подавались из входного сопла на стороне крови (в дальнейшем также упоминаемой как «сторона В») половолоконного мембранного очистителя крови при температуре 24°C к стороне внутренней поверхности половолоконной мембраны для того, чтобы осуществить контакт витамина E с половолоконной мембраной. При этом пленкообразующий раствор подавался внутрь полого волокна с отверстием на стороне диализата (в дальнейшем также упоминаемой как «сторона D») закрытого половолоконного мембранного очистителя крови.

(Стадия обезвоживания)

Затем половолоконный мембранный очиститель крови был установлен так, чтобы перепад давления между внутренней (сторона В) и внешней стороной (сторона D) полого волокна (внутри - снаружи) составлял -0,05 МПа, и обезвоживание выполнялось путем подачи сжатого воздуха со стороны B и стороны D.

(Стадия сушки)

После этого воздух подавался к стороне B со скоростью 300 мл/мин и к стороне D со скоростью 50 мл/мин, и сушка выполнялась до тех пор, пока растворитель, присутствующий в половолоконном мембранном очистителе крови, не был удален.

Посредством вышеописанных стадии пропитки жидкостью, стадии обезвоживания и стадии сушки витамин E был иммобилизован на половолоконной мембране. Количество витамина E, иммобилизованного в половолоконной мембране, составило 235 мг/м².

Затем стадия смачивания была выполнена следующим образом. Сначала половолоконный мембранный очиститель крови был промыт водой. После этого, путь потока со стороны крови (сторона внутренней поверхности) и путь потока со стороны фильтрата (сторона наружной поверхности) половолоконного мембранного очистителя крови были заполнены водным раствором, содержащим 0,06 мас.% пиросульфита натрия в качестве антиоксиданта и дополнительно содержащим 0,03 мас.% карбоната натрия для регулирования значения pH.

После стадии смачивания половолоконный мембранный очиститель крови был облучен γ-лучами с дозой 25 кГрэй для стерилизации с запечатанными соплами, в результате чего был получен половолоконный мембранный очиститель крови.

Доля количества плоских волокон во всех полых волокнах, содержащихся в полученном половолоконном мембранном очистителе крови, была вычислена и составила 3%. Более конкретно, во всех полых волокнах плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0 до менее 0,2, составили 0%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,2 до менее 0,3, составили 0,4%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,3 до менее 0,4, составили 1,7%, и плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,4 до 0,5, составили 0,9%. Следует отметить, что доля количества нерегулярных волокон во всех полых волокнах составила 0,5%.

[0090] [Пример 2]

Половолоконный мембранный очиститель крови Примера 2 был получен тем же самым образом, что и в Примере 1, за исключением того, что количество пленкообразующего раствора на стадии пропитки жидкостью для иммобилизации жирорастворимого материала было изменено на 800 мл, как показано в Табл. 1. В этом случае количество витамина E, иммобилизованного в половолоконной мембране, составило 245 мг/м². Доля количества плоских волокон во всех полых волокнах была вычислена вышеупомянутым способом и составила 4%. Более конкретно, во всех полых волокнах плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0 до менее 0,2, составили 0%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,2 до менее 0,3, составили 0,8%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,3 до менее 0,4, составили 2,0%, и плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,4 до 0,5, составили 1,2%. Следует отметить, что доля количества нерегулярных волокон во всех полых волокнах составила 0,3%.

[0091] [Пример 3]

Половолоконный мембранный очиститель крови Примера 3 был получен тем же самым образом, что и в Примере 1, за исключением того, что перепад давления между внутренней (сторона B) и внешней стороной (сторона D) полого волокна (В-D) на стадии обезвоживания для иммобилизации жирорастворимого материала был изменен на 0,05 МПа, как показано в Табл. 1. В этом случае количество витамина E, иммобилизованного в половолоконной мембране, составило 237 мг/м². Доля количества плоских волокон во всех полых волокнах была вычислена вышеупомянутым способом и составила 1%. Более конкретно, во всех полых волокнах плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0 до менее 0,2, составили 0%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,2 до менее 0,3, составили 0,2%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,3 до менее 0,4, составили 0,4%, и плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,4 до 0,5, составили 0,4%. Следует отметить, что доля количества нерегулярных волокон во всех полых волокнах составила 0%.

[0092] [Пример 4]

Половолоконный мембранный очиститель крови Примера 4 был получен тем же самым образом, что и в Примере 1, за исключением того, что количество витамина E, растворенного в пленкообразующем растворе витамина E, было изменено на 0,8 мас.% на стадии пропитки жидкостью, и скорость потока воздуха на стороне B была изменена на 600 мл/мин, а скорость потока воздуха на стороне D была изменена на 100 мл/мин на стадии сушки, как показано в Табл. 1. В этом случае количество витамина E, иммобилизованного в половолоконной мембране, составило 205 мг/м². Доля количества плоских волокон во всех полых волокнах была вычислена вышеупомянутым способом и составила 3%. Более конкретно, во всех полых волокнах плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0 до менее 0,2, составили 0%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,2 до менее 0,3, составили 0,9%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,3 до менее 0,4, составили 1,1%, и плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,4 до 0,5, составили 1,0%. Следует отметить, что доля количества нерегулярных волокон во всех полых волокнах составила 0,2%.

[0093] [Пример 5]

Половолоконный мембранный очиститель крови Примера 5 был получен тем же самым образом, что и в Примере 1, за исключением того, что количество витамина E, растворенного в пленкообразующем растворе витамина E, было изменено на 0,8 мас.% на стадии пропитки жидкостью, а перепад давления между внутренней (сторона B) и внешней стороной (сторона D) полого волокна (В-D) на стадии обезвоживания был изменен на 0 МПа, как показано в Табл. 1. В этом случае количество витамина E, иммобилизованного в половолоконной мембране, составило 211 мг/м². Доля количества плоских волокон во всех полых волокнах была вычислена вышеупомянутым способом и составила 2%. Более конкретно, во всех полых волокнах плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0 до менее 0,2, составили 0%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,2 до менее 0,3, составили 0,4%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,3 до менее 0,4, составили 0,5%, и плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,4 до 0,5, составили 1,1%. Следует отметить, что доля количества нерегулярных волокон во всех полых волокнах составила 0,2%.

[0094] [Пример 6]

Половолоконный мембранный очиститель крови Примера 6 был получен тем же самым образом, что и в Примере 1, за исключением того, что перепад давления между внутренней (сторона B) и внешней стороной (сторона D) полого волокна (В - D) был изменен на 1,2 МПа на стадии обезвоживания, как показано в Табл. 1. В этом случае количество витамина E, иммобилизованного в половолоконной мембране, составило 240 мг/м². Доля количества плоских волокон во всех полых волокнах была вычислена вышеупомянутым способом и составила 3%. Более конкретно, во всех полых волокнах плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0 до менее 0,2, составили 0%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,2 до менее 0,3, составили 0%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,3 до менее 0,4, составили 1,5%, и плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,4 до 0,5, составили 1,5%. Следует отметить, что доля количества нерегулярных волокон во всех полых волокнах составила 0,2%.

[0095] [Пример 7]

Половолоконный мембранный очиститель крови Примера 7 был получен тем же самым образом, что и в Примере 1, за исключением того, что количество витамина E, растворенного в пленкообразующем растворе витамина E, было изменено на 0,004 мас.% на стадии пропитки жидкостью, как показано в Табл. 1. В этом случае количество витамина E, иммобилизованного в половолоконной мембране, составило 1 мг/м². Доля количества плоских волокон во всех полых волокнах была вычислена вышеупомянутым способом и составила 1%. Более конкретно, во всех полых волокнах плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0 до менее 0,2, составили 0%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,2 до менее 0,3, составили 0,3%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,3 до менее 0,4, составили 0,4%, и плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,4 до 0,5, составили 0,3%. Следует отметить, что доля количества нерегулярных волокон во всех полых волокнах составила 0%.

[0096] [Пример 8]

Половолоконный мембранный очиститель крови Примера 8 был получен тем же самым образом, что и в Примере 1, за исключением того, что количество витамина E, растворенного в пленкообразующем растворе витамина E, было изменено на 0,04 мас.% на стадии пропитки жидкостью, как показано в Табл. 1. В этом случае количество витамина E, иммобилизованного в половолоконной мембране, составило 10 мг/м². Доля количества плоских волокон во всех полых волокнах была вычислена вышеупомянутым способом и составила 1%. Более конкретно, во всех полых волокнах плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0 до менее 0,2, составили 0%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,2 до менее 0,3, составили 0,2%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,3 до менее 0,4, составили 0,5%, и плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,4 до 0,5, составили 0,3%. Следует отметить, что доля количества нерегулярных волокон во всех полых волокнах составила 0,3%.

[0097] [Пример 9]

Половолоконный мембранный очиститель крови Примера 9 был получен тем же самым образом, что и в Примере 1, за исключением того, что внутренний диаметр половолоконной мембраны был изменен на 185 мкм, а толщина мембраны была изменена на 45 мкм, как показано в Табл. 1. В этом случае количество витамина E, иммобилизованного в половолоконной мембране, составило 228 мг/м². Доля количества плоских волокон во всех полых волокнах была вычислена вышеупомянутым способом и составила 3%. Более конкретно, во всех полых волокнах плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0 до менее 0,2, составили 0%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,2 до менее 0,3, составили 0,5%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,3 до менее 0,4, составили 1,2%, и плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,4 до 0,5, составили 1,3%. Следует отметить, что доля количества нерегулярных волокон во всех полых волокнах составила 0,2%.

[0098] [Сравнительный пример 1]

Половолоконный мембранный очиститель крови Сравнительного примера 1 был получен тем же самым образом, что и в Примере 9, за исключением того, что количество витамина E, растворенного в пленкообразующем растворе витамина E, было изменено на 0,6 мас.% на стадии пропитки жидкостью, перепад давления между внутренней (сторона B) и внешней стороной (сторона D) полого волокна (В-D) на стадии обезвоживания был изменен на -0,25 МПа, концентрация DMAc в жидкости внутри полого волокна была изменена на 56 мас.%, а скорость прядения при производстве половолоконной мембраны была изменена на 32 м/мин, как показано в Табл. 1. В этом случае количество витамина E, иммобилизованного в половолоконной мембране, составило 141 мг/м². Доля количества плоских волокон во всех полых волокнах была вычислена вышеупомянутым способом и составила 13%. Более конкретно, во всех полых волокнах плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0 до менее 0,2, составили 0%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,2 до менее 0,3, составили 1,5%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,3 до менее 0,4, составили 5,4%, и плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,4 до 0,5, составили 6,1%. Следует отметить, что доля количества нерегулярных волокон во всех полых волокнах составила 1,2%.

[0099] [Сравнительный пример 2]

Половолоконный мембранный очиститель крови Сравнительного примера 2 был получен тем же самым образом, что и в Примере 1, за исключением того, что количество витамина E, растворенного в пленкообразующем растворе витамина E, было изменено на 0,6 мас.% на стадии пропитки жидкостью, перепад давления между внутренней (сторона B) и внешней стороной (сторона D) полого волокна (В-D) на стадии обезвоживания был изменен на -0,25 МПа, скорость потока воздуха на стороне B была изменена на 360 мл/мин, а скорость потока воздуха на стороне D была изменена на 60 мл/мин на стадии сушки, как показано в Табл. 1. В этом случае количество витамина E, иммобилизованного в половолоконной мембране, составило 157 мг/м². Доля количества плоских волокон во всех полых волокнах была вычислена вышеупомянутым способом и составила 23%. Более конкретно, во всех полых волокнах плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0 до менее 0,2, составили 0%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,2 до менее 0,3, составили 2,6%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,3 до менее 0,4, составили 13,4%, и плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,4 до 0,5, составили 7,0%. Следует отметить, что доля количества нерегулярных волокон во всех полых волокнах составила 3,2%.

[0100] [Сравнительный пример 3]

Половолоконный мембранный очиститель крови Сравнительного примера 3 был получен тем же самым образом, что и в Примере 1, за исключением того, что количество витамина E, растворенного в пленкообразующем растворе витамина E, было изменено на 0,7 мас.% на стадии пропитки жидкостью, перепад давления между внутренней (сторона B) и внешней стороной (сторона D) полого волокна (В-D) на стадии обезвоживания был изменен на -0,15 МПа, скорость потока воздуха на стороне B была изменена на 420 мл/мин, а скорость потока воздуха на стороне D была изменена на 70 мл/мин на стадии сушки, как показано в Табл. 1. В этом случае количество витамина E, иммобилизованного в половолоконной мембране, составило 183 мг/м². Доля количества плоских волокон во всех полых волокнах была вычислена вышеупомянутым способом и составила 10%. Более конкретно, во всех полых волокнах плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0 до менее 0,2, составили 0%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,2 до менее 0,3, составили 0,8%, плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,3 до менее 0,4, составили 6,3%, и плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности от 0,4 до 0,5, составили 2,9%. Следует отметить, что доля количества нерегулярных волокон во всех полых волокнах составила 1,1%.

[0101] (Справочный пример 1)

Половолоконный мембранный очиститель крови Справочного примера 1 был получен тем же самым образом, что и в Примере 1, за исключением того, что перепад давления между внутренней (сторона B) и внешней стороной (сторона D) полого волокна (В-D) был изменен на 1,5 МПа на стадии обезвоживания, как показано в Табл. 1. В этом случае количество витамина E, иммобилизованного в половолоконной мембране, составило 235 мг/м². Однако при этих производственных условиях полое волокно было порвано на стадии обезвоживания, так что доля количества плоских волокон во всех полых волокнах и время утечки было невозможно измерить.

[0102] Для половолоконных мембранных очистителей крови, полученных в Примерах и Сравнительных примерах, время утечки было измерено на основе вышеописанного способа. Полученные результаты показаны в Табл. 1.

[0103]

[Таблица 1]

Пример Сравнительный пример Справочный пример 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 1 Внутренний диаметр/толщина половолоконной мембраны 200 мкм/43 мкм 185 мкм
/45 мкм 185 мкм
/45 мкм 200 мкм/43 мкм Стадия иммобилизации жирорастворимого материала Стадия пропитки жидкостью Количество пленкообразующего раствора 500 мл 800 мл 500 мл 500 мл 500 мл 500 мл 500 мл 500 мл 500 мл 500 мл 500 мл 500 мл 500 мл Пленкообразующий раствор
Концентрация витамина E 0,9 мас.% 0,9 мас.% 0,9 мас.% 0,8 мас.% 0,8 мас.% 0,9 мас.% 0,004 мас.% 0,04 мас.% 0,9 мас.% 0,6 мас.% 0,6 мас.% 0,7 мас.% 0,9 мас.% Стадия обезвоживания перепад давления
(сторона B - сторона D) -0,05 МПа -0,05 МПа 0,05 МПа -0,05 МПа 0 МПа 1,2 МПа -0,05 МПа -0,05 МПа -0,05 МПа -0,25 МПа -0,25 МПа -0,15 МПа 1,5 МПа Стадия сушки Скорость потока воздуха
(верхняя сторона: B, нижняя сторона: D) 300 мл/мин
50 мл/мин 300 мл/мин
50 мл/мин 300 мл/мин
50 мл/мин 600 мл/мин
100 мл/мин 300 мл/мин
50 мл/мин 300 мл/мин
50 мл/мин 300 мл/мин
50 мл/мин 300 мл/мин
50 мл/мин 300 мл/мин
50 мл/мин 300 мл/мин
50 мл/мин 360 мл/мин
60 мл/мин 420 мл/мин
70 мл/мин 300 мл/мин
50 мл/мин Доля количества плоских волокон, имеющих соотношение плоскостности 0,5 или меньше, во всех полых волокнах 3% 4% 1% 3% 2% 3% 1% 1% 3% 13% 23% 10% — Распределение плоских волокон во всех полых волокнах Плоское волокно (соотношение плоскостности: от 0 до менее 0,2) 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% — Плоское волокно (соотношение плоскостности: от 0,2 до менее 0,3) 0,4% 0,8% 0,2% 0,9% 0,4% 0% 0,3% 0,2% 0,5% 1,5% 2,6% 0,8% — Плоское волокно (соотношение плоскостности: от 0,3 до менее 0,4) 1,7% 2,0% 0,4% 1,1% 0,5% 1,5% 0,4% 0,5% 1,2% 5,4% 13,4% 6,3% — Плоское волокно (соотношение плоскостности: от 0,4 до менее 0,5) 0,9% 1,2% 0,4% 1,0% 1,1% 1,5% 0,3% 0,3% 1,3% 6,1% 7,0% 2,9% — Количество иммобилизованного витамина E 235 мг/м² 245 мг/м² 237 мг/м² 205 мг/м² 211 мг/м² 240 мг/м² 1 мг/м² 10 мг/м² 228 мг/м² 141 мг/м² 157 мг/м² 183 мг/м² 235 мг/м² Время утечки ≥ 300 мин ≥ 300 мин ≥ 300 мин ≥ 300 мин ≥ 300 мин ≥ 300 мин ≥ 300 мин ≥ 300 мин ≥ 300 мин 210 мин 120 мин 210 мин —

[0104] Было найдено, что половолоконные мембранные очистители крови Примеров 1-9 могут подавлять возникновение утечки в течение 300 мин или больше за счет управления долей количества плоских волокон во всех полых волокнах так, чтобы она была равна 5% или меньше.

[0105] Настоящая патентная заявка основана на японской патентной заявке № 2021-181881, поданной 8 ноября 2021, содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки во всей его полноте.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0106] В соответствии с настоящим изобретением возникновение утечки в половолоконном мембранном очистителе крови, содержащем жирорастворимый материал, может подавляться в течение длительного времени. Половолоконный мембранный очиститель крови по настоящему изобретению имеет промышленную применимость, например в терапии очистки крови.

Изобретение относится к средствам для терапии с искусственным кровообращением. Половолоконный мембранный очиститель крови включает в себя половолоконную мембрану и контейнер, заполняемый половолоконной мембраной, в котором половолоконная мембрана в половолоконном мембранном очистителе крови содержит жирорастворимый материал. Доля количества плоских волокон во всех полых волокнах, содержащихся в половолоконном мембранном очистителе крови, составляет 5% или меньше. Плоское волокно имеет соотношение плоскостности, вычисленное по выражению: «малая ось наружного диаметра поперечного сечения полого волокна/большая ось наружного диаметра поперечного сечения полого волокна», равное 0,5 или меньше. Количество жирорастворимого материала, иммобилизованного в половолоконной мембране, составляет 1-500 мг/м². Достигается подавление утечек при очистке крови. 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 13 пр.

1. Половолоконный мембранный очиститель крови, содержащий половолоконную мембрану и контейнер, подлежащий заполнению половолоконной мембраной, в котором

половолоконная мембрана в половолоконном мембранном очистителе крови содержит жирорастворимый материал,

доля количества плоских волокон во всех полых волокнах, содержавшихся в половолоконном мембранном очистителе крови, составляет 5% или меньше, и плоские волокна имеют соотношение плоскостности, вычисляемое по выражению (1), равное 0,5 или меньше, и

количество жирорастворимого материала, иммобилизованного в половолоконной мембране, составляет 1-500 мг/м²,

причем выражение (1) представляет собой: малая ось наружного диаметра поперечного сечения полого волокна/большая ось наружного диаметра поперечного сечения полого волокна.

2. Половолоконный мембранный очиститель крови по п. 1, в котором плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности, вычисленное по выражению (1), равное 0,5 или меньше, включают в себя плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности, вычисленное по выражению (1), равное 0,2 или больше и 0,5 или меньше.

3. Половолоконный мембранный очиститель крови по п. 1, в котором плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности, вычисленное по выражению (1), равное 0,5 или меньше, включают в себя плоские волокна, имеющие соотношение плоскостности, вычисленное по выражению (1), равное 0,3 или больше и 0,5 или меньше.

4. Половолоконный мембранный очиститель крови по любому из пп. 1-3, в котором вещество, составляющее половолоконную мембрану, содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из гидрофильного полимера и гидрофобного полимера.

5. Половолоконный мембранный очиститель крови по п. 4, в котором гидрофильный полимер содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из поливинилпирролидона (PVP) и полиэтиленгликоля (PEG).

6. Половолоконный мембранный очиститель крови по любому из пп. 1-3, в котором жирорастворимый материал содержит по меньшей мере одно из группы, состоящей из витамина А, витамина D, витамина E и витамина К.

7. Половолоконный мембранный очиститель крови по любому из пп. 1-3, в котором количество жирорастворимого материала, иммобилизованного в половолоконной мембране, составляет 1-300 мг/м².

8. Половолоконный мембранный очиститель крови по любому из пп. 1-3, в котором количество жирорастворимого материала, иммобилизованного в половолоконной мембране, составляет 1-10 мг/м².

9. Половолоконный мембранный очиститель крови по любому из пп. 1-3, в котором внутренний диаметр половолоконной мембраны составляет 170 мкм или больше и 250 мкм или меньше.

10. Половолоконный мембранный очиститель крови по любому из пп. 1-3, в котором внутренний диаметр половолоконной мембраны составляет 180 мкм или больше и 250 мкм или меньше.

11. Половолоконный мембранный очиститель крови по любому из пп. 1-3, в котором внутренний диаметр половолоконной мембраны составляет 180 мкм или больше и 220 мкм или меньше.

12. Половолоконный мембранный очиститель крови по любому из пп. 1-3, в котором толщина половолоконной мембраны составляет 10 мкм или больше и 50 мкм или меньше.