Способ лечения острого лимфобластного лейкоза из В-клеток предшественников с перестройками в гене КМТ2А у детей первого года жизни Российский патент 2023 года по МПК A61M5/00 A61K31/573 A61K31/435 A61K31/704 A61K31/7064 A61K31/196 A61K39/395 A61K35/28 A61P35/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к детской онкологии – гематологии, и может быть использовано при лечении детей первого года жизни с диагностированным острым лимфобластным лейкозом из В-клеток предшественников с мутациями в гене КМТ2А.

В настоящее время не известен эффективный и безопасный способ лечения острого лимфобластного лейкоза из В-клеток предшественников (В-ОЛЛ) у детей первого года жизни, результаты которого были бы сопоставимы с таковыми у детей других возрастных групп. Опубликованы результаты международных исследований, подтверждающие худший прогноз у пациентов указанной возрастной группы при использовании в лечении только стандартных схем химиотерапии с включением винкристина, дексаметазона, метотрексата, L-аспарагиназы, даунорубицина (Pieters R. Infant acute lymphoblastic leukemia: Lessons learned and future directions // Curr. Hematol. Malig. Rep. 2009; 4(3): 167-174; Brown P.A. Neonatal Leukemia // Clin. Perinatol. 2021; 48(1): 15-33). При применяемых способах лечения заболевания, как правило, не удается достичь молекулярной ремиссии, что приводит к рецидивированию в ранние сроки. Даже проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) пациентам в возрасте до одного года без должной глубины ремиссии не приводит к терапевтическому успеху (Sison E.A., Brown P. Does hematopoietic stem cell transplantation benefit infants with acute leukemia? // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2013; 2013: 601; Pieters R., De Lorenzo P., Ancliffe P. et al. Outcome of Infants Younger Than 1 Year With Acute Lymphoblastic Leukemia Treated With the Interfant-06 Protocol: Results From an International Phase III Randomized Study // J. Clin. Oncol. 2019; 37(25): 2246-2256).

При этом известно, что младенческий В-ОЛЛ приблизительно в 80% случаев сопряжен с мутациями (перестройками) гена KMT2A. Наличие этих генетических перестроек является фактором, определяющим риск неудачи лечения (Pieters R., Schrappe M., De Lorenzo P. et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial // Lancet. 2007; 370 (9583): 240-250; Tomizawa D., Miyamura T., Imamura T. et al. A risk-stratified therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia: a report from the JPLSG MLL-10 trial // Blood. 2020; 136(16): 1813-1823).

Технический результат заключается в способе лечения острого лимфобластного лейкоза из В-клеток предшественников с мутациями в гене КМТ2А у детей первого года жизни, позволяющем достигнуть быстрого и полного клиренса химерного транскрипта и достижения низких уровней минимальной остаточной болезни с последующей консолидацией полученного терапевтического результата.

Указанный технический результат достигается тем, что на первом этапе пациенты – дети в возрасте до одного года – получают индукционную терапию, включающую внутривенное введение глюкокортикостероидного препарата дексаметазона, препарата алкалоида барвинка винкристина, антрациклинового противоопухолевого антибиотика даунорубицина, препарата пегилированной L-аспарагиназы, а также интратекальное введение дексаметазона, алкилирующего препарата цитозара и антиметаболита метотрексата; на втором этапе проводится высокодозовая терапия в виде блока HR-1 в составе внутривенного введения дексаметазона, метотрексата, винкристина, цитозара и пегилированной L-аспарагиназы в сочетании с интратекальным введением метотрексата, цитарабина и дексаметазона; на третьем этапе проводится противоопухолевая иммунотерапия курсом препарата моноклональных биспецифических антитител блинатумомаба с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Способ осуществляется следующим образом: на первом этапе пациенты в возрасте до одного года с диагностированным В-ОЛЛ и наличием перестроек гена КМТ2А получают внутривенно с 1-го по 36-й дни включительно дексаметазон в суточной дозе 6 мг/м², пять еженедельных, в один и тот же день, введений винкристина в суточной дозе 1,5 мг/м², два введения даунорубицина в разовой дозе 45 мг/м² на 8-й и 22-й дни, введение пегилированной L-аспарагиназы в дозе 1000 МЕ/м² в сутки однократно с 5-го по 7-й день, параллельно пациенты получают 6 еженедельных, в один и тот же день, интратекальных введений метотрексата в дозе 6 мг, цитозара в дозе 20 мг и дексаметазона в дозе 1 мг; на втором этапе пациенты в течение одних суток получают блок высокодозовой химиотерапии HR-1 в составе: внутривенного введения дексаметазона в дозе 20 мг/м² в сутки в два введения, метотрексата в дозе 5000 мг/м² в сутки, винкристина в дозе 1,5 мг/м² в сутки, цитозара в дозе 2000 мг/м² в сутки, пегилированной L-аспарагиназы в дозе 1000 МЕ/м² в сутки, интратекально вводятся метотрексат в дозе 6 мг, цитарабин в дозе 20 мг и дексаметазон в дозе 1 мг; на третьем этапе в течение первых 7 суток проводится непрерывная внутривенная инфузия блинатумомаба в дозе 5 мкг/м² в сутки, с последующей, с 8-х по 28-е сутки, непрерывной внутривенной инфузией блинатумомаба в дозе 15 мкг/м²; на четвертом этапе проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Дозы всех химиопрепаратов подлежат коррекции в зависимости от возраста пациента в месяцах: 0-6 месяцев – 2/3 дозы, 6-11 месяцев – 3/4 дозы, 12 месяцев – полная доза, рассчитанная на м².

Описанный способ подтверждается следующим клиническим примером.

Пациент В., 9 месяцев, находился на лечении в отделении онкогематологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России с 09.10.2019 г. по 11.01.2020 г. с диагнозом: Острый лимфобластный лейкоз, В1 иммуновариант, t (4;11), первый острый период, нейролейкоз. При поступлении состояние тяжелое по заболеванию. В общем анализе крови от 10.10.2019 г. абсолютное число лейкоцитов – 362,23х10⁹/л; абсолютное число эритроцитов – 2,86 х10¹²/л; содержание гемоглобина – 81 г/л; абсолютное число тромбоцитов – 62 х10⁹/л. При иммунофенотипировании пунктата костного мозга от 10.10.2019 г.: бласты – 85%, иммунофенотип бластной популяции соответствует острому лимфобластному лейкозу, В-I вариант с коэкспрессией NG2. При исследовании методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени обнаружена экспрессия химерного гена KMT2A-AFF1. В ликворограмме от 17.10.2019 г. обнаружены бластные клетки.

С 10.10.2019 г. начата индукция ремиссии в составе: дексаметазон в суточной дозе 6 мг/м² внутривенно капельно в течение 36 дней.

14.10.2019 г. (5-й день) Пегилированная L-аспарагиназа в дозе 1000 мг/м² внутривенно капельно.

17.10.2019 г. (8-ой день) Даунорубицин в дозе 45 мг/м² внутривенно капельно.

24.10.2019 г. (15-й день) Винкристин в суточной дозе 1,5 мг/м² внутривенно капельно; интратекальное введение метотрексата в дозе 6 мг, цитарабина в дозе 20 мг, дексаметазона в дозе 1 мг.

31.10.2019 г. (22-й день) Даунорубицин в дозе 45 мг/м² внутривенно капельно; винкристин в суточной дозе 1,5 мг/м² внутривенно капельно; интратекальное введение метотрексата в дозе 6 мг, цитарабина в дозе 20 мг, дексаметазона в дозе 1 мг.

07.11.2019 г. (29-й день) Винкристин в суточной дозе 1,5 мг/м² внутривенно капельно; интратекальное введение метотрексата в дозе 6 мг, цитарабина в дозе 20 мг, дексаметазона в дозе 1 мг.

14.11.2019 г. (36-й день) Винкристин в суточной дозе 1,5 мг/м² внутривенно капельно; интратекальное введение метотрексата в дозе 6 мг, цитарабина в дозе 20 мг, дексаметазона в дозе 1 мг.

В контрольных клиническом исследовании крови от 14.11.2019 г. и ликворограмме от 14.11.2019 г. бластных клеток не найдено. В контрольных миелограммах: оба пунктата костного мозга со сниженной клеточностью, содержание эритрокариоцитов повышено. Бластные клетки составляют менее 5%. При иммунофенотипировании пунктатов костного мозга опухолевых клеток – 0,092%. При исследовании методом ПЦР в режиме реального времени обнаружена экспрессия химерного гена KMT2A-AFF1. Величина нормализованного числа копий составляет 0,01% от контрольного гена ABL.

Таким образом у ребенка зарегистрирована первая клинико-гематологическая ремиссия с минимальной остаточной болезнью (МОБ).

Учитывая уровень МОБ на 36 день от начала индукции ремиссии, принято решение о продолжении терапии блоком HR-1.

С 22.11.2019 г. проведен блок HR-1 в составе: дексаметазон в дозе 20 мг/м² в сутки внутривенно в два введения (расчетная доза – 3,5 мг 2 раза в сутки); метотрексат в дозе 5000 мг/м² в сутки внутривенно (расчетная доза – 1750 мг); винкристин в дозе 1,5 мг/м² в сутки внутривенно (расчетная доза – 0,5 мг); цитозар в дозе 2000 мг/м² в сутки внутривенно (расчетная доза – 460 мг 2 раза в сутки); пегилированная L-аспарагиназа в дозе 1000 МЕ/м² в сутки внутривенно (расчетная доза – 350 МЕ). Интратекальное введение метотрексата в дозе 6 мг, цитарабина в дозе 20 мг, дексаметазона в дозе 1 мг.

В контрольных клиническом исследовании крови от 10.12.2019 г. и ликворограмме от 10.12.2019 г. бластных клеток не найдено. При иммунофенотипировании пунктатов костного мозга количество опухолевых бластов составляет 0,003%. При исследовании методом ПЦР в режиме реального времени обнаружена экспрессия химерного гена KMT2A-AFF1. Величина нормализованного числа копий составляет 0,004% от контрольного гена ABL.

У пациента зарегистрировано сохранение МОБ.

С 13.12.2019 г. по 19.12.2019 г. проведена непрерывная внутривенная инфузия блинатумомаба в дозе 5 мкг/м² в течение 7 суток, а с 20.12.2019 г. по 10.01.2020 г. продолжена непрерывная внутривенная инфузия блинатумомаба в дозе 15 мкг/м² в течение 22 суток.

В контрольных исследованиях от 10.01.2020 г.: в ликворограмме бластных клеток не обнаружено, при иммунофенотипировании пунктата костного мозга опухолевые бласты не выявлены. При проведении ПЦР в режиме реального времени химерный транскрипт не обнаружен.

Таким образом, у пациента констатирована молекулярная и МОБ-негативная ремиссия.

16.01.2020 г. проведена ТГСК. Через 1,5 года после окончания терапии соматический статус ребенка удовлетворительный, сохраняется первая клинико-гематологическая и молекулярная ремиссия острого лимфобластного лейкоза.

Исследование проведено в соответствии с действующими нормативными-правовыми и этическими требованиями, предъявляемыми к клиническим исследованиям с участием детей (Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 г. №323-ФЗ в действующей редакции, Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики») и одобрены Независимым этическим комитетом.

Таким образом, в данном клиническом примере продемонстрировано, как благодаря применению комбинации стандартной химиотерапии индукции ремиссии и блока HR-1 с иммунотерапией блинатумомабом удалось добиться клиренса химерного транскрипта. Консолидация достигнутого эффекта проведением ТГСК привела к длительному сохранению ремиссии (выздоровления).

Изобретение относится к медицине, а именно к детской онкологии–гематологии, и может быть использовано при лечении детей первого года жизни с диагностированным острым лимфобластным лейкозом из В-клеток предшественников с мутациями в гене КМТ2А. Способ включает на первом этапе с 1-го по 36-й дни включительно индукционную терапию, включающую внутривенное введение глюкокортикостероидного препарата дексаметазона в суточной дозе 6 мг/м², пять еженедельных, в один и тот же день, введений препарата алкалоида барвинка винкристина в суточной дозе 1,5 мг/м², два введения антрациклинового противоопухолевого антибиотика даунорубицина в разовой дозе 45 мг/м² на 8-й и 22-й дни, препарата пегилированной L-аспарагиназы в дозе 1000 МЕ/м² в сутки однократно с 5-го по 7-й дни, также 6 еженедельных, в один и тот же день, интратекальных введений антиметаболита метотрексата в дозе 6 мг, алкилирующего препарата цитозара в дозе 20 мг и дексаметазона в дозе 1 мг. На втором этапе в течение одних суток проводится высокодозовая терапия в виде блока HR-1 в составе внутривенного введения дексаметазона в дозе 20 мг/м² в два введения, метотрексата в дозе 5000 мг/м², винкристина в дозе 1,5 мг/м², цитозара в дозе 2000 мг/м², пегилированной L-аспарагиназы в дозе 1000 МЕ/м², интратекально пациентам вводят метотрексат в дозе 6 мг, цитарабин в дозе 20 мг и дексаметазон в дозе 1 мг. На третьем этапе в течение первых 7 суток проводят непрерывную внутривенную противоопухолевую иммунотерапию препаратом моноклональных биспецифических антитител блинатумомабом в дозе 5 мкг/м² в сутки, с последующей, с 8-х по 28-е сутки, непрерывной внутривенной инфузией блинатумомаба в дозе 15 мкг/м². Дозы всех химиопрепаратов корректируют в зависимости от возраста пациента в месяцах: 0-6 месяцев – 2/3 дозы, 6-11 месяцев – 3/4 дозы, 12 месяцев – полная доза, рассчитанная на м². На заключительном, четвертом, этапе проводят трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Использование изобретения позволяет достичь быстрого и полного клиренса химерного транскрипта и низких уровней минимальной остаточной болезни с последующей консолидацией полученного терапевтического результата. 1 пр.

Способ лечения острого лимфобластного лейкоза из В-клеток предшественников с мутациями в гене КМТ2А у детей первого года жизни, заключающийся в том, что на первом этапе пациенты – дети в возрасте до одного года – с 1-го по 36-й день включительно получают индукционную терапию, включающую внутривенное введение глюкокортикостероидного препарата дексаметазона в суточной дозе 6 мг/м², пять еженедельных, в один и тот же день, введений препарата алкалоида барвинка винкристина в суточной дозе 1,5 мг/м², два введения антрациклинового противоопухолевого антибиотика даунорубицина в разовой дозе 45 мг/м² на 8-й и 22-й дни, препарата пегилированной L-аспарагиназы в дозе 1000 МЕ/м² в сутки однократно с 5-го по 7-й день, также пациенты получают 6 еженедельных, в один и тот же день, интратекальных введений антиметаболита метотрексата в дозе 6 мг, алкилирующего препарата цитозара в дозе 20 мг и дексаметазона в дозе 1 мг; на втором этапе в течение одних суток проводится высокодозовая терапия в виде блока HR-1 в составе внутривенного введения дексаметазона в дозе 20 мг/м² в два введения, метотрексата в дозе 5000 мг/м², винкристина в дозе 1,5 мг/м², цитозара в дозе 2000 мг/м², пегилированной L-аспарагиназы в дозе 1000 МЕ/м², интратекально пациентам вводят метотрексат в дозе 6 мг, цитарабин в дозе 20 мг и дексаметазон в дозе 1 мг; на третьем этапе в течение первых 7 суток проводят непрерывную внутривенную противоопухолевую иммунотерапию препаратом моноклональных биспецифических антитител блинатумомабом в дозе 5 мкг/м² в сутки, с последующей, с 8-х по 28-е сутки, непрерывной внутривенной инфузией блинатумомаба в дозе 15 мкг/м²; при этом дозы всех химиопрепаратов корректируют в зависимости от возраста пациента в месяцах: 0-6 месяцев – 2/3 дозы, 6-11 месяцев – 3/4 дозы, 12 месяцев – полная доза, рассчитанная на м²; на заключительном, четвертом, этапе проводят трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.