Способ диагностики апластической анемии Российский патент 2023 года по МПК A61B6/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой диагностике, и предназначено для неинвазивного определения состояния аплазии/гипоплазии костного мозга у пациентов с гематологическими заболеваниями.

Гематологические заболевания объединяют в себе большую совокупность патологических состояний, связанных с изменением химического и клеточного состава крови. Заболевания имеют разную природу, бывают доброкачественными и злокачественными, могут встречаться в любом возрасте. У детей гематологические расстройства встречаются очень часто. На долю злокачественных заболеваний системы крови, или гемобластозов, приходится порядка 50% всех детских онкологических заболеваний. Но также во взрослой и педиатрической практике с высокой частотой встречаются дефицитные состояния костномозговой кроветворной ткани, к которым относятся многие виды анемий.

Костный мозг как один из органов кроветворной системы сильно изменяется при различных заболеваниях системы крови. Одним из показателей, характеризующих состояние костного мозга, является клеточность. Под клеточностью костного мозга понимают соотношение миелоидной (кроветворной) ткани и жировых клеток микроокружения костного мозга, которое выражается в процентах.

Клеточность оценивается по трепанобиопсии костного мозга. Трепанобиопсия позволяет извлечь небольшую часть кости, вместе с содержащимся в нем костным мозгом, а затем оценить его под микроскопом. В норме клеточность составляет от 30% до 70% в зависимости от возраста человека. Наибольшая клеточность регистрируется у маленьких детей, которая затем в процессе жизни снижается. Однако, при ряде гематологических заболеваний клеточность может снижаться до 0-5% с развитием гипоклеточных состояний, или повышаться до 95-100% с формированием гиперклеточных состояний. К патологическим состояниям, связанным с повышенной клеточностью костного мозга, относятся лейкемоидные реакции, гиперспленизм, лейкозы, лимфомы, плазмоклеточные миеломы, метастазы солидных опухолей, хронические миелопролиферативные заболевания, миелодиспластические синдромы. К гематологическим состояниям, связанным с пониженной клеточностью костного мозга, относятся апластические анемии, анемия Фанкони, конституциональная гипопластическая анемия, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, аплазия костного мозга ввиду цитотоксического воздействия лекарственных препаратов, химикатов, ионизирующей радиации, системных инфекций. Апластические анемии характеризуются отсутствием в костном мозге всех ростков кроветворения, то есть аплазией костного мозга.

Трепанобиопсия костного мозга проводится чаще всего из верхней задней ости подвздошной кости в месте, где подвздошный гребень находится ближе всего к коже. Для более точной диагностики процедура повторяется с двух сторон. Также у взрослых выполняют трепанобиопсию грудины. Трепанобиопсия имеет большое количество возможных осложнений, таких как сосудистые тромбозы и кровотечения, жировая эмболия, формирование гематом, развитие инфекционных осложнений. У детей трепанобиопсия костного мозга выполняется под общей анестезией, что несет в себе дополнительные риски (Reid M.M., Roald N. Deterioration in performance in obtaining bone marrow trephine biopsy cores from children. J. Clin. Pathol. 1999; 52: 851-852).

Именно поэтому изыскание методов неинвазивной диагностики патологических состояний костного мозга имеет большую научно-практическую значимость. Магнитно-резонансная томография (МРТ) как один из наиболее современных методов диагностики может быть использована для обнаружения и подсчета относительного количества жира и воды в костном мозге, или как еще его называют «фракции жира». Процентное соотношение жира и воды, измеренное при помощи МРТ, может являться аналогом клеточности.

В основе получения изображений на МРТ лежит принцип ядерного магнитного резонанса. Электромагнитный отклик атомных ядер водорода, находящихся во внешнем магнитном поле, после воздействия на них различными способами индивидуален для различных тканей. Время, за которое ядро атома водорода возвращается из возбужденного состояния в состояние равновесия называют временем релаксации. Данное время для различных структур и тканей сильно отличается. Для жировой ткани характерно время релаксации порядка 0,1-0,3 с, в то время как у воды время релаксации 1-2 с.

Техническим результатом является способ определения магнитно-резонансного диагностического эквивалента состояния аплазии/гипоплазии костного мозга, не уступающего по точности трепанобиопсии костного мозга, с установлением состояния аплазии/гипоплазии костного мозга у пациентов на основе определения фракции жира по данным магнитно-резонансной томографии.

Технический результат достигается тем, что проводится магнитно-резонансная томография с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл или 3 Тл в режиме сканирования Dixon нескольких структур, содержащих костный мозг, с построением карт фракции жира с последующим установлением состояния аплазии/гипоплазии гемопоэза в костном мозге при среднем значении фракции жира во всем магнитно-резонансном исследовании большем либо равном 67%.

Способ осуществляется следующим образом: проводят магнитно-резонансную томографию с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл или 3 Тл в любой из трех ортогональных плоскостей в режиме сканирования Dixon нескольких костных структур, содержащих костный мозг, с последующим построением карт фракции жира; при этом выбор зон интереса (ROI) в костном мозге проводят с учетом отсутствия мелких и крупных артефактов, неоднородностей магнитного поля, без попадания в область кортикального слоя кости; для выбранных с учетом данных критериев ROI проводят оценку относительного количества жира на картах фракции жира, автоматически выстраиваемых томографом для каждой выбранной костной структуры; после чего рассчитывают среднее значение относительного количества жира во всем магнитно-резонансном исследовании, при этом состояние аплазии/гипоплазии костного мозга соответствует среднему значению относительного количества жира во всем магнитно-резонансном исследовании большему либо равному 67%.

Описанный технический результат подтверждается в следующих примерах.

Пример 1. Определение порогового среднего значения относительного количества жира во всем магнитно-резонансном исследовании. Данный показатель был получен на основании сопоставления данных трепанобиопсии костного мозга и МРТ сканирования костного мозга у 53 пациентов, проходивших обследование и лечение в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Было установлено, что с чувствительностью 100%, специфичностью 86,7%, предсказательной ценностью положительного результата 84,6%, предсказательной ценностью отрицательного результата 100%, точностью 0,923 и площадью под кривой ошибок (AUC ROC) равной 0,927 пороговое среднее значение относительного количества жира во всем магнитно-резонансном исследовании выше либо равно 67% соответствует состоянию аплазии/гипоплазии костного мозга (Фиг. 1). Для значения 67% коэффициент корреляции Пирсона равен 0,87 (n=53; доверительный интервал (ДИ) – 0,75–0,94%; коэффициент доверия (КД) – 95%) (Фиг. 2).

Пример 2. Пациент К., 7 лет, пол женский.

Диагноз: приобретенная идиопатическая апластическая анемия, сверхтяжелая форма.

В ходе МРТ обследования по предлагаемому способу (Фиг. 3) с визуализацией водной составляющей (1), жировой составляющей (2), картированием (3), выбранной зоной интереса с подсчетом фракции жира и стандартного отклонения (4) получены следующие данные: фракция жира в теле левой подвздошной кости – 79,74%, в теле правой подвздошной кости –76,86%.

В качестве контроля исследовали биоптат костного мозга пациентки. Трепанобиопсию выполнили сразу после МР-сканирования. Подсчет площади жировых клеток и миелоидных клеток показал, что соотношение площади жировых клеток к общей площади жировых клеток и миелоидных клеток составляет в левой подвздошной кости 76%, в правой подвздошной кости – 77%. По результатам заключения врача-патологоанатома у пациентки костный мозг в состоянии аплазии, выражено гипоклеточный.

Таким образом у пациента с аплазией гемопоэза в костном мозге неинвазивно выявлено выраженное повышение количества жира методом МРТ.

Пример 3. Пациент К., 17 лет, пол мужской.

Диагноз: аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, идиопатическая нейтропения, хронический вирусный гепатит. Пациенту подозревался диагноз приобретенная идиопатическая апластическая анемия.

В ходе МРТ обследования по предлагаемому способу (Фиг. 4) с визуализацией водной составляющей (1), жировой составляющей (2), картированием (3), выбранной зоной интереса с подсчетом фракции жира и стандартного отклонения (4) получены следующие данные: фракция жира в теле левой подвздошной кости – 20,96%, в теле правой подвздошной кости –20,37%.

В качестве контроля исследовали биоптат костного мозга пациентки. Трепанобиопсию выполнили сразу после МР-сканирования. Подсчет площади жировых клеток и миелоидных клеток показал, что соотношение площади жировых клеток к общей площади жировых клеток и миелоидных клеток составляет в левой подвздошной кости 19%, в правой подвздошной кости – 16%. По результатам заключения врача-патологоанатома у пациентки выявлены реактивные изменения костного мозга, без признаков аплазии гепомоэза.

Таким образом у пациента без аплазии гемопоэза в костном мозге неинвазивно выявлено умеренное количество жира методом МРТ, диагноз приобретенная идиопатическая апластическая анемия был отвергнут.

Пример 4. Пациент К., 8 года, пол женский.

Диагноз: истинная полицитемия, скрытая форма.

В ходе МРТ обследования по предлагаемому способу (Фиг. 5) с визуализацией водной составляющей (1), жировой составляющей (2), картированием (3), выбранной зоной интереса с подсчетом фракции жира и стандартного отклонения (4) получены следующие данные: фракция жира в теле левой подвздошной кости – 1,5%, в теле правой подвздошной кости –0,87%.

В качестве контроля исследовали биоптат костного мозга пациентки. Трепанобиопсию выполнили сразу после МР-сканирования. Подсчет площади жировых клеток и миелоидных клеток показал, что соотношение площади жировых клеток к общей площади жировых клеток и миелоидных клеток составляет в левой подвздошной кости 8%, в правой подвздошной кости – 9%. По результатам заключения врача-патологоанатома у пациентки выявлены морфологические признаки хронического миелопролиферативного заболевания, истинная полицитемия.

Таким образом у пациента без аплазии гемопоэза в костном мозге неинвазивно выявлено сниженное количество жира методом МРТ, которое соответствовало высокой клеточности костного мозга.

Пример 5. Пациент Н., 12 лет, пол мужской.

Диагноз: приобретенная идиопатическая апластическая анемия, тяжелая форма.

В ходе МРТ обследования по предлагаемому способу (Фиг. 6) с визуализацией водной составляющей (1), жировой составляющей (2), картированием (3), выбранной зоной интереса с подсчетом фракции жира и стандартного отклонения (4) получены следующие данные: фракция жира в теле левой подвздошной кости – 86,02%, в теле правой подвздошной кости –84,0%.

В качестве контроля исследовали биоптат костного мозга пациентки. Трепанобиопсию выполнили сразу после МР-сканирования. Подсчет площади жировых клеток и миелоидных клеток показал, что соотношение площади жировых клеток к общей площади жировых клеток и миелоидных клеток составляет в левой подвздошной кости 93%, в правой подвздошной кости – 91%. По результатам заключения врача-патологоанатома у пациентки костный мозг в состоянии аплазии, выражено гипоклеточный.

Таким образом у пациента с аплазией гемопоэза в костном мозге неинвазивно выявлено выраженное повышение количества жира методом МРТ, подтверждено состояние аплазии костного мозга.

Пример 6. Пациент С., 14 лет, пол мужской.

Диагноз: приобретенная идиопатическая апластическая анемия, сверхтяжелая форма.

В ходе МРТ обследования по предлагаемому способу (Фиг. 7) с визуализацией водной составляющей (1), жировой составляющей (2), картированием (3), выбранной зоной интереса с подсчетом фракции жира и стандартного отклонения (4) получены следующие данные: фракция жира в теле левой подвздошной кости – 86,6%, в теле правой подвздошной кости –84,81%.

В качестве контроля исследовали биоптат костного мозга пациентки. Трепанобиопсию выполнили сразу после МР-сканирования. Подсчет площади жировых клеток и миелоидных клеток показал, что соотношение площади жировых клеток к общей площади жировых клеток и миелоидных клеток составляет в левой подвздошной кости 83%, в правой подвздошной кости – 78%. По результатам заключения врача-патологоанатома у пациентки костный мозг в состоянии аплазии, выражено гипоклеточный.

Таким образом у пациента с аплазией гемопоэза в костном мозге неинвазивно выявлено выраженное повышение количества жира методом МРТ, подтверждено состояние аплазии костного мозга.

Исследование проведено в соответствии с действующими нормативными правовыми и этическими требованиями, предъявляемыми к клиническим исследованиям с участием детей (Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 г. №323-ФЗ в действующей редакции, Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики») и одобрены Независимым этическим комитетом.

Таким образом, применение заявляемого метода позволяет повысить безопасность и объективность диагностики состояния алпазии/гипоплазии костного мозга.

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой диагностике, и может быть использовано для диагностики апластической анемии. Проводят магнитно-резонансную томографию с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл или 3 Тл в режиме Dixon c определением среднего значения фракции жира в теле подвздошной кости. При среднем значении фракции жира в теле подвздошной кости большем либо равном 67% диагностируют апластическую анемию. Способ обеспечивает установление состояния аплазии/гипоплазии костного мозга без трепанобиопсии костного мозга за счет определения фракции жира по данным магнитно-резонансной томографии. 7 ил., 6 пр.

Способ диагностики апластической анемии, заключающийся в том, что проводят магнитно-резонансную томографию с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл или 3 Тл в режиме Dixon c определением среднего значения фракции жира в теле подвздошной кости, при среднем значении фракции жира в теле подвздошной кости большем либо равном 67% диагностируют апластическую анемию.