КОНДУКТОМЕТРИЧЕСКИЙ МЕТОД ДИАГНОСТИКИ ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАТА ПОЧКИ Российский патент 2023 года по МПК A61B5/53 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины, а именно трансплантологии, и может быть использовано для диагностики процесса отторжения трансплантата почки с целью обеспечения возможности своевременного лечения пациента.

Уровень техники

Основная проблема после трансплантации заключается в возможном отторжении трансплантированного органа из-за соответствующей защитной реакции организма пациента. Отторжение особенно распространено в ранние сроки после трансплантации (до 1 месяца) и в настоящее время продолжает оставаться одной из основных причин осложнений и возможной потери трансплантата. Частота отторжения со временем снижается, достигая состояния частичной толерантности. Однако после первого года отторжение трансплантата по-прежнему остается актуальной проблемой. Наиболее достоверным методом диагностики отторжения трансплантата является биопсия пересаженного органа с последующим гистологическим исследованием. Этот метод достоверно определяет наличие (или отсутствие) процессов отторжения, однако фактически является травматическим оперативным вмешательством.

Из уровня техники для быстрой и неинвазивной диагностики различных патологических процессов организма и определения состояния живой ткани известно использование способов, основанных на измерении электрического импеданса, представляющего собой реакцию живого организма (или его части, такой как часть тела, орган, ткань и т.п.) на приложенный извне электрический ток. Различные физико-химические свойства живых тканей обусловливают их определенное сопротивление, которое не только отличает их друг от друга, но и позволяет выявлять определенные патологические состояния и оценивать их как отклонения от нормы. Существуют более ранние изобретения, предполагающие использование электрического импеданса для обнаружения наличия и оценки состояния некоторых патологий в живых тканях, таких как рак (US2006100488, US2005065418, EP1600104, WO03084383, US2003105411), ишемия (WO2004105862, US5807272, WO0114866), стеатоз печени (WO2008041128A2). Однако не выявлено способов осуществления неинвазивной диагностики почечного трансплантата, основанных на измерении импеданса.

В частности, известные способы диагностики отторжения трансплантата, основанные на измерении импеданса и анализе электрических сигналов, являющихся результатом реакции на раздражение трансплантируемого органа (по которым делают выводы о состоянии последнего и возможной реакции отторжения), используют систему электродов, соединенных проводами с измерительной системой, имплантированных в пересаженный орган (US7826895B2, US5970986A). Однако известные способы, помимо травматического оперативного вмешательства в организм пациента для имплантации датчика для измерения импеданса, предполагают и небезопасное воздействие непосредственно на пересаженный орган путем пропускания через него электрического тока для измерения импеданса.

Наиболее близким к заявляемому является способ диагностики отторжения трансплантата (WO2005044103A1) на основе определения электрического сопротивления и температуры ткани. Изобретение имеет широкий спектр применения, включая мониторинг жизнеспособности трансплантата и мониторинг отторжения трансплантата. При этом детальное описание изобретения представлено в отношении трансплантата сердца. Способ включает размещение электрода для измерения импеданса и по меньшей мере одного датчика температуры; измерение параметров температуры ткани и ее импеданса по меньшей мере на одной частоте; оценку параметров, определяющих состояние ткани по выполненным измерениям; сравнение полученных расчетных параметров с эталонными параметрами. Средства измерения тканевого импеданса включают: по меньшей мере один имплантируемый в тело электрод; и/или по крайней мере один электрод, размещенный на конце зонда или катетера, предназначенного для введения через кровеносные сосуды или естественные отверстия тела; и/или по меньшей мере один кожный электрод (размещаемый на теле пациента) для измерения импеданса, в качестве которого может быть использован обычный поверхностный электрокардиографический электрод. В случае трансплантации сердца измерения проводят с помощью пищеводного зонда. Измерение импеданса ткани проводят на частотах от 1 кГц до 1 МГц. Данный диагностический метод основан на том факте, что посттрансплантационное отторжение включает воспалительную реакцию, вызывающую отек и повышение температуры, которые можно обнаружить путем измерения электрического импеданса и температуры. Использование в многопараметрической оценке измерений комбинации параметров - импеданса и температуры, повышает специфичность метода, однако неинвазивный способ можно использовать только при поверхностно расположенным органе и не пригоден для диагностики отторжения и почки.

Технической проблемой является отсутствие неинвазивных способов диагностики отторжения трансплантата почки, проведение которых необходимо в ранний послеоперационный период, особенно в первые 14 дней. Существующие способы предполагают размещение на пересаженном органе специальной измерительной системы для непосредственного контроля необходимых параметров. При этом процесс диагностики отторжения всегда сопровождается негативным воздействием на пересаженный орган электрических сигналов или электромагнитных полей. Решением указанной проблемы является использование неинвазивного метода диагностики отторжения трансплантата и создание соответствующих технических средств.

Раскрытие сущности изобретения

Техническим результатом, на достижение которого направлено заявленное изобретение, является проведение диагностики отторжения трансплантата почки по значениям сопротивления кожи пациента, измеренным неинвазивно.

Технический результат достигается способом кондуктометрической диагностики отторжения трансплантата почки, включающим измерение сопротивления участка поверхности кожи пациента с помощью двух электродов, закрепленных на пальце руки пациента, например, на ладонной поверхности второго пальца левой руки, при воздействии переменным током частотой 100 Гц. Измерения проводят за сутки до операции трансплантации органа, и ежедневно после проведения операции, начиная со второго дня, в течение, по меньшей мере, 14 дней, с получением абсолютных значений сопротивления кожи, их нормированием, с последующим сравнением измеренных параметров, полученных до и после операции. При выявлении значений нормированного сопротивления кожи, превышающих не менее, чем в 2 раза, среднего значения, измеренного до операции, делают вывод о наличии процесса отторжения трансплантата.

Нормирование измеренных значений сопротивления кожи после операции осуществляют по среднему значению сопротивления кожи, измеренному до операции. Измерение сопротивления кожи проводят утром натощак при воздействии тока в течение не менее 30 сек с последующим вычислением среднего значения.

Изобретение основано на измерении сопротивления кожи пациента. Известно, что процесс отторжения трансплантата влияет на психофизиологическое состояние пациента, которое, в свою очередь, отражается в значениях сопротивления его кожи. Кожа является сложным по своему морфологическому строению органом человека, выполняющим многие жизненно важные функции. Изменение сопротивления электрическому току поверхности кожи под действием различных факторов известно как кожно-гальваническая реакция (КГР). Известно, что КГР обусловлена не только секреторной активностью потовых желез, но и метаболизмом кожи, состоянием ее кровеносных сосудов, состоянием вегетативной (и центральной) нервной системы, состоянием эндокринной системы, действием принятых человеком лекарств и многими другими факторами [В. С. Улащик, Физиотерапия. Универсальная медицинская энциклопедия, Минск, Книжный Дом, 2008, 639с.]. Показано, что на КГР влияет интенсивность выделения адреналина симпатическими окончаниями в коже, а также диффузия воды непосредственно через кожу (минуя потовые железы) в процессе регулирования температуры тела [Калашников В.Н., Электрическое сопротивление кожи как индикатор психофизиологического состояния человека, http://www.osoznanie.biz/info/concept_gar.pdf]. Влияние на электропроводность кожи ее температуры, физической нагрузки на организм человека, состояния кожных капилляров, венозного застоя и многих прочих факторов подробно рассмотрено в работе [Слынько П.П., Основы низкочастотной кондуктометрии в биологии, Москва, Наука, 1972, 132с]. Кроме того кожа, как и иммунная система, выполняет известные защитные функции организма. Логично предположить, что она, как и иммунная система, реагирует на состояние трансплантата после пересадки изменением своих физических свойств, в частности своей КГР.

Однако из уровня техники не выявлено способов, с перечисленной выше совокупностью существенных признаков, обеспечивающих получение достоверного вывода о наличии процесса отторжения трансплантата почки, по значениям сопротивления кожи пациента, измеренным неинвазивно. Использование для диагностики сигнала воздействия с частотой 100 Гц позволяет дифференцировать получаемый ответный сигнал от сигналов, создаваемых окружающими приборами (помех). Проведение одного измерения в течение не менее 30 секунд является предпочтительным, т.к. за данный период возможно получение необходимого и достаточного количества информации для математической обработки и получения достоверного и точного результата. На повышение достоверности проводимой диагностики влияет и период, в течение которого должны проводиться исследования - за сутки до операции трансплантации органа, и ежедневно после проведения операции, начиная со второго дня, в течение, по меньшей мере, 14 дней.

Краткое описание чертежей

Изобретение поясняется чертежами.

На фиг.1 представлена структурная схема измерительной установки, где позициями обозначены: 1 - палец руки пациента, 2 - эпидермис, 3 - два одинаковых электрода, 4 - подпружиненный диэлектрический держатель электродов, 5 - согласующее устройство (СУ), 6 - персональный компьютер (ПК).

На фиг.2 представлена динамика нормированных значений сопротивления кожи, где позициями обозначены: 7 - зависимость, полученная для пациента без отторжения трансплантата, 8 - зависимость для пациента с отторжением трансплантата.

Осуществление изобретения

Способ диагностики отторжения трансплантата может быть реализован с помощью устройства для измерения импеданса (сопротивления кожи), схема которого приведена на фиг.1. В одном из вариантов осуществления устройство может быть реализовано по аналогии с устройством, представленным в публикации [Ageev I.M., Rybin Y. M., Measuring complex for carbon-dioxide monitoring in air, Measurement Techniques, Vol. 64, No. 4, July, 2021, p.p. 339-343, DOI 10.1007/s11018-021-01938-w]. Устройство содержит подпружиненный диэлектрический держатель (зажим) 4 двух электродов 3, выполненных с возможностью размещения на пальце пациента. При этом использование такого зажима является предпочтительным для обеспечения одинакового давления на электроды, размещаемые на пальце руки пациента до и после трансплантации почки. Выводы электродов 3 соединены с входом и выходом согласующего устройства 5, выполняющего функции согласования уровней сигналов и согласования сопротивлений, при этом согласующее устройство 5 соединено с входом и выходом звуковой карты персонального компьютера 6.

Для измерения сопротивления кожи используют активный метод (Фере), обеспечивающий хорошую помехоустойчивость и включающий информацию о состоянии поверхности кожи и подкожной структуры [Калашников В.Н., Электрическое сопротивление кожи как индикатор психофизиологического состояния человека, http://www.osoznanie.biz/info/concept_gar.pdf].

Измерение сопротивления кожи выполняют с использованием переменного тока. Программным генератором формируют опорный синусоидальный сигнал частотой 100 Гц, который с выходного ЦАП звуковой карты ПК 6 подают на вход СУ 5. После фильтрации постоянной составляющей опорный сигнал подают на один из электродов 3. Со второго электрода 3 ответный сигнал, пропорциональный сопротивлению кожи, подают на вход СУ 5 и после усиления - на вход АЦП звуковой карты ПК 6. Выходной сигнал со звуковой карты обрабатывают посредством его цифровой фильтрации, последующего детектирования амплитуды сигнала и расчета абсолютных значений сопротивления кожи. Измерения проводят утром до завтрака - за сутки до операции трансплантации органа, и ежедневно после проведения операции, начиная со второго дня, в течение, по меньшей мере, 14 дней.

Известно, что каждый человек имеет свой физиологический уровень сопротивления кожи в пределах от 10 кОм до 2 МОм. Поэтому в биометрии для оценки результатов действия любых факторов на организм человека, а также для возможности сравнения их с подобными результатами других людей, используют не абсолютные значения сопротивления кожи, а относительные, нормированные по среднему значению до воздействия.

Измеренные значения сопротивления кожи пациента до и после операции, сравнивают, и при выявлении значений нормированного сопротивления кожи, превышающих не менее, чем в 2 раза, среднего значения, измеренного до операции, делают вывод о наличии процесса отторжения трансплантата.

Исследования работоспособности способа проводили в период с сентября по декабрь 2021 года на группе из 27 пациентов до и после пересадки трансплантата почки. Для чего было изготовлено устройство для измерения импеданса, согласно схеме, представленной на фиг.1. Электроды были выполнены из проволоки диаметром 1мм (нержавеющая сталь), длина контакта каждого электрода с эпидермисом составляла около 10 мм, расстояние между электродами так же составляло около 10 мм. Размах синусоидального напряжения между электродами в процессе измерения составлял около 1,5 В, что в полной мере соответствует требованиям по электробезопасности. Точность измерения абсолютных значений сопротивления кожи варьировалась в пределах ±0,5%.

Утром до операции пересадки органа пациентам производили измерение сопротивления кожи. После операции измерения проводили натощак каждый день до выписки пациента (в течение 14 дней). Утром после сна подпружиненные электроды закрепляли на ладонной поверхности средней фаланги второго пальца левой кисти. В течение 30 секунд измеряли сопротивление и вычисляли среднее значение. Все послеоперационные значения сопротивлений кожи нормировали по среднему дооперационному значению. Динамика изменения нормированного сопротивления кожи отражала динамику наличия (или отсутствия) процесса отторжения трансплантата. Некоторые результаты исследований представлены на фиг.2 в виде временных зависимостей нормированного послеоперационного сопротивления кожи двух пациентов: где 1 - зависимость для первого пациента с положительной динамикой без отторжения трансплантата и 2 - для второго пациента с отрицательной динамикой, т.е. с отторжением трансплантата. Приведенные графики построены путем сглаживания суточных измерений множеством квадратичных полиномов. Представленные зависимости демонстрируют, что при благоприятном развитии событий у первого пациента значения нормированного сопротивления кожи менее единицы и в течение 20 суток плавно снижаются. В то время, как у второго пациента в период с 4 по 16 сутки нормированное сопротивление кожи увеличивается более, чем в два раза. Контрольная биопсия трансплантата подтвердила отсутствие отторжения у первого пациента, и наличие отторжения у второго пациента.

Таким образом, приведенные данные подтверждают возможность диагностики процесса послеоперационного состояния трансплантата по изменению нормированного сопротивления кожи пациента.

Изобретение относится к медицине, а именно к трансплантологии, и может быть использовано для неинвазивной диагностики отторжения трансплантата почки. Измеряют сопротивление участка поверхности кожи пациента с помощью двух электродов, закрепленных на пальце руки, при воздействии переменным током за сутки до операции с последующим вычислением среднего значения. Затем, начиная со второго дня после трансплантации органа, в течение 14 дней измеряют сопротивление кожи с получением абсолютных значений сопротивления кожи и их нормированием по среднему значению сопротивления кожи, измеренному до операции. И при увеличении значений нормированного сопротивления кожи не менее чем в 2 раза, делают вывод о наличии процесса отторжения трансплантата. Способ обеспечивает неинвазивную оценку наличия процесса отторжения трансплантата почки, что позволяет исключить негативное воздействие на пересаженный орган, за счет совокупности приемов заявленного изобретения. 2 ил.

Способ кондуктометрической диагностики отторжения трансплантата почки, включающий измерение утром натощак сопротивления участка поверхности кожи пациента с помощью двух электродов, закрепленных на пальце руки пациента, при воздействии переменным током частотой 100 Гц в течение не менее 30 сек с последующим вычислением среднего значения, при этом измерение проводят за сутки до операции трансплантации органа, и ежедневно после проведения операции, начиная со второго дня, в течение, по меньшей мере, 14 дней, с получением абсолютных значений сопротивления кожи, их нормированием по среднему значению сопротивления кожи, измеренному до операции, с последующим сравнением измеренных параметров, полученных до и после операции, и при увеличении значений нормированного сопротивления кожи не менее чем в 2 раза, делают вывод о наличии процесса отторжения трансплантата.