ПРОТИВОГЕЛЬМИНТНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61P33/10 

Настоящая заявка касается новых противогельминтных соединений, композиций, содержащих эти соединения, и способов применения этих соединений для борьбы с гельминтами.

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Настоящая заявка истребует приоритет, заявленный в предварительной заявке на Патент США № 62/695,656, поданной 9 июля 2019 г., которая включена в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящая заявка касается новых противогельминтных гетероциклических соединений с улучшенной активностью против эндопаразитов и/или эктопаразитов. Настоящая заявка касается также композиций, содержащих указанные соединения, способов и применения указанных соединений для избавления, борьбы и предотвращения заражения паразитами и/или паразитных инфекций у животных. Соединения по настоящему изобретению можно вводить животным, в частности млекопитающим, рыбам и птицам, для предотвращения или лечения паразитных инфекций.

Предшествующий уровень техники

Животные, такие как млекопитающие и птицы, часто подвержены паразитным заражениям и инфекциям. Эти паразиты могут представлять собой эктопаразиты, такие как блохи и клещи. Животные и люди также страдают также от эндопаразитических инфекций, включая, например, гельминтиаз, который чаще всего вызывается группой паразитических червей, называемых нематодами или круглыми червями. Эти паразиты являются причиной больших экономических потерь в свиноводстве, овцеводстве, коневодстве и разведении крупного рогатого скота, а также поражают домашних животных-компаньонов (например, кошек и собак) и птиц. Другие паразиты, обитающие в желудочно-кишечном тракте животных и людей, включают Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, и паразитов, которые встречаются в крови или других тканях и органах, таких как филярийные черви и внекишечные стадии Strongyloides и Trichinella.

Одним типом эндопаразитов, который серьезно вредит млекопитающим, является Dirofilaria immitis, известный также как сердечный гельминт. Другие филярийные эндопаразиты включают Dirofilaria repens и Dirofilaria honkongensis, которые заражают также людей. Наиболее частыми хозяевами являются кошки и собаки, но могут подвергаться заражению также другие млекопитающие, такие как хорьки и еноты. Сердечный гельминт проходит несколько жизненных стадий перед тем как стать взрослым, заражающим легочную артерию гостя-млекопитающего. Червям требуется комар в качестве промежуточного хозяина для завершения своего жизненного цикла. Период между изначальным заражением, когда собаку кусает комар, и превращением червей во взрослых особей, живущих в сердце и легочных артериях, составляет от шести до семи месяцев у собак и известен как «препатентный период». L3 личинки мигрируют во время сосания комаром крови в кончик ротового аппарата комара (лабиум), покидают комара и остаются на коже собаки, где они затем мигрируют в хозяина через ранку от укуса. Большинство L3 личинок переходят в личинок четвертой стадии (L4) в подкожных тканях собаки в течение 1-3 дней после заражения. Затем они мигрируют в мышцы груди и брюшной полости, и через 45-60 дней после заражения переходят в пятую стадию (L5, незрелая взрослая особь). Примерно через 75-20 дней после заражения, эти незрелые сердечные гельминты затем попадают в кровоток и проходят через сердце, задерживаясь в легочной артерии. Примерно через семь месяцев после заражения, взрослые особи Dirofilaria immitis достигают зрелости и приступают к половому размножению в легочных артериях и правом желудочке. Взрослые самцы имеют длину около 15см, а самки около 25см, и их нормальная продолжительность жизни во взрослом состоянии составляет около 5 лет.

Заражение сердечными гельминтами представляет собой тяжелое и угрожающее жизни заболевание. Инфицирование сердечными гельминтами собак можно предотвратить, и профилактическое лечение является приоритетом в областях, эндемичных по заболеванию сердечными гельминтами. Лечение инфекции зрелых сердечных гельминтов препаратами, убивающими взрослых гельминтов (например, меларсомина дигидрохлорид) является дорогостоящим и может вызвать серьезные побочные эффекты, поэтому широко применяется предотвращение заражения посредством ежемесячного введения лекарств, прерывающих развитие личинок. Целью доступных методов терапии сердечных гельминтов у собак является предотвращение развития паразита во взрослых червей путем прерывания жизненного цикла Dirofilaria immitis после заражения.

Макроциклические лактоны (МЛ, например, ивермектин, эприномектин, милбемицин оксим, моксидектин и селамектин) представляют собой наиболее широко используемые средства химиопрофилактики и вводятся ежемесячно или каждые шесть месяцев. Эти лекарственные средства эффективны против инвазионных личинок третьей стадии (L3) Dirofilaria immitis, распространяемых комарами, а также против взрослеющих личинок четвертой стадии (L4). При ежемесячном введении, МЛ убивают L3 и L4 личинок, попавших в организм в течение предыдущих 30 дней, и таким образом предотвращают заболевание, вызываемое взрослыми червями. МЛ можно также применять ежемесячно у инфицированных собак для подавления размножения взрослых червей и удаления микрофиллярий, тем самым уменьшая передачу и постепенно избавляя от взрослых червей (Vet. Parasitol. 2005 Oct 24 133(2-3) 197-206).

В последние годы сообщается об увеличивающемся числе случаев отсутствия эффективности (LOE), при которых у собак развивается инфекция зрелых сердечных гельминтов, несмотря на ежемесячное введение профилактических доз лекарственных средств, представляющих собой макроциклические лактоны. Например, Atkins с соавторами (Vet. Parasitol. 206 (2014) 106-113) недавно сообщали об увеличивающемся числе случаев собак, у которых наблюдалась положительная реакция на антиген сердечных гельминтов при получении профилактической терапии против сердечных гельминтов, что говорит о том, что некоторые популяции Dirofilaria immitis выработали селективную устойчивость к профилактическим средствам против сердечных гельминтов (American Heartworm Society, 2010. Heartworm Preventive Resistance. Is it Possible, vol. 37. Bulletin of the American Heartworm Society, pp. 5.). Таким образом, существует насущная потребность в разработке новых противогельминтных средств с улучшенной активностью против Dirofilaria immitis и других эндопаразитов.

Следует отметить, что цитирование или упоминание какого-либо документа в настоящей заявке не является признанием того, что такой документ является частью предшествующего уровня техники для настоящего изобретения. Все предшествующие заявки и все документы, процитированные в них или во время их рассмотрения («процитированные в заявках документы»), и все документы, процитированные или упомянутые в процитированных в заявках документах, и все документы, процитированные или упомянутые в настоящем тексте («процитированные в настоящем тексте документы»), и все документы, процитированные или упомянутые в процитированных в настоящем тексте документах, вместе со всеми инструкциями производителей, описаниями, спецификациями продуктов и технологическими картами продуктов для всех упомянутых в настоящем тексте продуктов, или в любом документе, включенном в настоящий текст посредством ссылки, включены в настоящий текст посредством ссылки и могут использоваться в практической реализации настоящего изобретения.

Краткое описание изобретения

В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, например, имеющее формулу (I):

где:

W¹ W², W³ и W⁴ независимо представляют собой C-H или N;

R¹ представляет собой атом водорода, циано-группу, необязательно замещенную алкокси-группу, необязательно замещенную галогеналкокси-группу, необязательно замещенную арилокси-группу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный галогеналкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный галогеналкинил, необязательно замещенный арил; необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный аминокарбонил, необязательно замещенный алкиламинокарбонил, необязательно замещенный диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный алкил-SO_n, галогеналкил-SO_n, амино-группу, NH-необязательно замещенный алкил или NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой необязательно замещенный C₁-C₄ алкил; или R^a и R^b могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители;

R² представляет собой атом водорода, галоген, циано-группу, необязательно замещенную алкокси-группу, необязательно замещенную арилокси-группу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил или SO_m(необязательно замещенный алкил);

R³ выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, каждый из которых может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей;

каждый R⁴ независимо представляет собой атом водорода, галоген, циано-группу, нитро-группу, -OH, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную алкокси-группу, необязательно замещенный циклоалкил, -амино-группу, NH-необязательно замещенный алкил, SF₅ или NR^cR^d, где R^c и R^d независимо представляют собой необязательно замещенный алкил; или R^c и R^d могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители, SO_p(необязательно замещенный C₁-C₄-алкил);

o равен 0, 1, 2, 3 или 4;

m, n и p независимо равны 0, 1 или 2;

q равен 0 или 1;

X и Y независимо представляют собой CR⁵R⁶, O, S или N-R⁷, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR⁵R⁶;

R⁵ и R⁶ независимо представляют собой атом водорода, фтор или C₁-C₄-алкил;

R⁷ представляет собой атом водорода или C₁-C₄-алкил; или

его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль.

В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную ниже формулу (IA), где значения переменных R¹, R², R³, R⁴, X, Y, q и o такое же, как в случае формулы (I), и W⁵, W⁶ и W⁷ независимо представляют собой CH, N или S.

Настоящее изобретение включает, например, соединение, имеющее формулу (I-1):

где:

R¹ представляет собой атом водорода, циано-группу, необязательно замещенную алкокси-группу, необязательно замещенную галогеналкокси-группу, необязательно замещенную арилокси-группу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный галогеналкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный галогеналкинил, необязательно замещенный арил; необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный аминокарбонил, необязательно замещенный алкиламинокарбонил, необязательно замещенный диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный алкил-SO_n, галогеналкил-SO_n, амино-группу, NH-необязательно замещенный алкил или NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой необязательно замещенный C₁-C₄ алкил; или R^a и R^b могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители;

R² представляет собой атом водорода, галоген, циано-группу, необязательно замещенную алкокси-группу, необязательно замещенную арилокси-группу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил или SO_m(необязательно замещенный алкил);

R³ выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, каждый из которых может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей;

каждый R⁴ независимо представляет собой атом водорода, галоген, циано-группу, нитро-группу, -OH, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную алкокси-группу, необязательно замещенный циклоалкил, -амино-группу, NH-необязательно замещенный алкил, SF₅ или NR^cR^d, где R^c и R^d независимо представляют собой необязательно замещенный алкил; или R^c и R^d могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители, SO_p(необязательно замещенный C₁-C₄-алкил);

o равен 0, 1, 2, 3 или 4;

m, n, и p независимо равны 0, 1 или 2;

q равен 0 или 1;

X и Y независимо представляют собой CR⁵R⁶, O, S или N-R⁷, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR⁵R⁶;

R⁵ и R⁶ независимо представляют собой атом водорода, фтор или C₁-C₄-алкил;

R⁷ представляет собой атом водорода или C₁-C₄-алкил; или

его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль.

Настоящее изобретение также включает ветеринарно приемлемую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и ветеринарно приемлемый носитель, и способ борьбы с гельминтами, включающий введение соединения по настоящему изобретению или его ветеринарно приемлемой композиции животному, нуждающемуся в этом. Настоящее изобретение включает также применение соединения по настоящему изобретению для устранения, борьбы или предотвращения заражения паразитами и/или паразитных инфекций у животных. Соединение по настоящему изобретению можно вводить животным, в частности млекопитающим, рыбам и птицам, для предотвращения или лечения паразитных инфекций.

Соединение по настоящему изобретению и композиции, содержащие это соединение, высокоэффективны в лечении и профилактике эндопаразитов у млекопитающих, рыб и птиц, в частности у кошек, собак, лошадей, кур, свиней, овец и крупного рогатого скота, осуществляемых для избавления перечисленных животных-хозяев от эндопаразитов.

В одном варианте осуществления, соединения и композиции по настоящему изобретению обладают значительной эффективностью против эндопаразитов, таких как филярии (например, сердечный гельминт), анкилостомы, власоглавы и круглые черви пищеварительного тракта животных и людей. В некоторых вариантах осуществления, соединения и композиции по настоящему изобретению эффективны против Dirofilaria immitis (сердечный гельминт), который менее чувствителен к лечению макроциклическими лактонами. В другом варианте осуществления, соединения и композиции по настоящему изобретению эффективны для лечения и предотвращения инфицирования животных круглыми червями, которые менее чувствительны к лечению коммерчески доступными или известными действующими веществами.

В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении описана комбинация соединения по настоящему изобретению с по меньшей мере одним вторым действующим веществом, которое расширяет спектр защиты животных от эндопаразитов и/или эктопаразитов.

Настоящее изобретение включает также способ лечения и предотвращения паразитной инфекции или заражения у животного, включающий введение млекопитающему соединения, например, соединения, имеющего формулу (I). Также в настоящее изобретение входит применение соединения, например, соединения, имеющего формулу (I), для лечения и/или предотвращения паразитных инфекций и заражений животных, и применение указанных соединений в получении лекарственного средства для лечения и/или предотвращения паразитной инфекции у животного.

Таким образом, настоящее изобретение включает по меньшей мере следующие отличительные черты:

(a) В одном варианте осуществления, соединение, например, соединение, имеющее формулу (I) или (IA) и т.д., или его фармацевтически или ветеринарно приемлемая соль, которые активны против эндопаразитов, и в некоторых случаях также против эктопаразитов;

(b) ветеринарная композиция, содержащая паразитицидно эффективное количество соединения, например, соединения, имеющего формулу (I) или (IA) и т.д., или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, в комбинации с фармацевтически или ветеринарно приемлемым носителем или разбавителем;

(c) ветеринарная композиция, содержащая паразитицидно эффективное количество соединения, например, соединения, имеющего формулу (I) или (IA) и т.д., или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, в комбинации с одним или больше другими действующими веществами и фармацевтически или ветеринарно приемлемым носителем или разбавителем;

(d) способ лечения заражений/инфекций паразитами в организме животного или на его покровах, включающие введение паразитицидно эффективного количества соединения, например, соединения, имеющего формулу (I) или (IA) и т.д., или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, опционально с одним или больше другими действующими веществами, нуждающемуся в этом млекопитающему;

(e) способ предотвращения заражений/инфекций паразитами у животного, который включает введение паразитицидно эффективного количества соединения, например, соединения, имеющего формулу (I) или (IA) и т.д., или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, опционально с одним или больше дополнительными действующими веществами, нуждающемуся в этом млекопитающему;

(f) применение соединения, например, соединения, имеющего формулу (I) или (IA) и т.д., или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, для лечения или предотвращения паразитных инфекций и, возможно, заражения паразитами у животного;

(g) применение соединения, например, соединения, имеющего формулу (I) или (IA) и т.д., или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, для производства ветеринарного лекарственного средства для лечения или предотвращения паразитной инфекции у животного; и

(h) способ получения соединения, например, соединения, имеющего формулу (I) или (IA) и т.д.

Определения:

Применяемые в настоящем тексте термины имеют общепринятое в данной области значение, если не указано иное. Органические фрагменты, указанные в определениях переменных, присутствующих в соединениях, например, соединениях, имеющих формулу (I), являются - как термин «галоген» - собирательными терминами для списков отдельных членов групп - в случае «галогена» это фтор, хлор, бром и йод. Приставка C_n-C_m в каждом случае указывает возможное число атомов углерода в группе от числа n до другого числа m.

В настоящем описании и в Формуле изобретения термин «включая (но не ограничиваясь только ими)» эквивалентен термину «включая».

Под термином «необязательно замещенный» подразумевается радикал, который необязательно замещен одним или больше из следующих фрагментов: галоген, гидроксил, карбоксил, ацил, ацилокси, амино-группа, алкил- или диалкиламино-группа, амидо-группа, ариламино-группа, алкокси-группа, арилокси-группа, нитро-группа, циано-группа, азидная группа, тиол, имино-группа, сульфоновая кислота, сульфат, сульфонил, сульфанил, сульфинил, сульфамоил, сложноэфирная группа, фосфонил, фосфинил, фосфорил, фосфин, тиоэфирная группа, ацилгалогенид, ангидрид, оксим, гидразин, карбамат, фосфоновая кислота, фосфат, фосфонат, арил и гетероарил, или любой другой стабильной функциональной группой, которая не подавляет биологическую активность соединений по настоящему изобретению, в незащищенной или при необходимости в защищенной форме, как известно квалифицированным специалистам в данной области, например как описано в работе Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999, которая включена в настоящий текст посредством ссылки..

Если не указано иное, термин «алкил», в отдельности или в комбинации с гетероатомом, например, алкокси, тиоалкил, алкиламино и т.п., относится к насыщенным линейным, разветвленным, первичным, вторичным или третичным углеводородам, включая углеводороды, содержащие от 1 до 12 атомов. В некоторых вариантах осуществления, алкильные группы включают C₁-C₁₀, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₄ или C₁-C₃ алкильные группы. Примеры C₁-C₁₀ алкилов включают (но не ограничиваются только ими) метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил и децил, и их изомеры. C₁-C₄-алкил означает, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.

Циклические алькильные группы могут обозначаться как «циклоалкил» и включают группы, содержащие 3 - 10 атомов углерода, имеющие один или несколько конденсированных циклов. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

Карбоциклические группы представляют собой циклические группы, состоящие исключительно из углерода. Карбоциклические группы включают и ароматические кольца, такие как фенил, и неароматические кольца, такие как циклогексил, и включают группы, содержащие 3-14 атомов углерода, имеющие одно или несколько сконденсированных колец.

Термин «алкенил» относится к линейным и разветвленным углеродным цепям, содержащим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. В некоторых вариантах осуществления, алкенильные группы могут включать C₂-C₁₂ алкенильные группы. В других вариантах осуществления, «алкенил» включает C₂-C₁₀, C₂-C₈, C₂-C₆, C₂-C₄ или C₃-C₄ алкенильные группы. В одном варианте алкенила, число двойных связей составляет 1-3, в другом варианте алкенила число двойных связей равно одному. Другие количества двойных связей углерод-углерод и атомов углерода также входят в определение данного термина, в зависимости от расположения алкенильного фрагмента в молекуле. «C₂-C₁₀-алкенильные» группы могут содержать больше одной двойной связи в цепи. Примеры алкенила или его определенного диапазона включают (но не ограничиваются только ими) этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-этенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил; 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил-1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил и 1-этил-2-метил-2-пропенил.

Термин «алкинил» относится к линейным и разветвленным углеродным цепям, содержащим по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. В одном варианте алкинила, число тройных связей составляет 1-3; в другом варианте алкинила число тройных связей равно одному. В некоторых вариантах осуществления, алкинильные группы включают C₂-C₁₂ алкинильные группы. В других вариантах осуществления, алкинильные группы могут включать C₂-C₁₀, C₂-C₈, C₂-C₆ или C₂-C₄ алкинильные группы. Другие количества тройных связей углерод-углерод и атомов углерода также входят в определение данного термина, в зависимости от расположения алкинильного фрагмента в молекуле. «C₂-C₁₀-алкинил» при использовании в настоящем тексте относится к линейным или разветвленным ненасыщенным углеводородным группам, содержащим от 2 до 10 атомов углерода и содержащим по меньшей мере одну тройную связь, таким как этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, н-бут-1-ин-1-ил, н-бут-1-ин-3-ил, н-бут-1-ин-4-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-пент-1-ин-1-ил, н-пент-1-ин-3-ил, н-пент-1-ин-4-ил, н-пент-1-ин-5-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-2-ин-4-ил, н-пент-2-ин-5-ил, 3-метилбут-1-ин-3-ил, 3-метилбут-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-1-ил, н-гекс-1-ин-3-ил, н-гекс-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-5-ил, н-гекс-1-ин-6-ил, н-гекс-2-ин-1-ил, н-гекс-2-ин-4-ил, н-гекс-2-ин-5-ил, н-гекс-2-ин-6-ил, н-гекс-3-ин-1-ил, н-гекс-3-ин-2-ил, 3-метилпент-1-ин-1-ил, 3-метилпент-1-ин-3-ил, 3-метилпент-1-ин-4-ил, 3-метилпент-1-ин-5-ил, 4-метилпент-1-ин-1-ил, 4-метилпент-2-ин-4-ил или 4-метилпент-2-ин-5-ил и т.п.

Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, определение которой дано в настоящем тексте, которая замещена одним или больше атомами галогена. Например, C₁-C₄-галогеналкил включает (но не ограничивается только ими) хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил и т.п.

Термин «фторалкил» при использовании в настоящем тексте означает алкил, в котором один или больше атомов углерода заменены на атомы фтора, например дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил или пентафторэтил.

Термин «галогеналкенил» относится к алкенильной группе, определение которой дано в настоящем тексте, которая замещена одним или больше атомами галогена.

Термин «галогеналкинил» относится к алкинильной группе, определение которой дано в настоящем тексте, которая замещена одним или больше атомами галогена.

Термин «алкокси» относится к группе алкил-O-, где алкил имеет указанное выше значение. Аналогично, термины «алкенилокси», «алкинилокси», «галогеналкокси», «галогеналкенилокси», «галогеналкинилокси», «циклоалкокси», «циклоалкенилокси», «галогенциклоалкокси» и «галогенциклоалкенилокси» относятся к группам алкенил-O-, алкинил-O-, галогеналкил-O-, галогеналкенил-O-, галогеналкинил-O-, циклоалкил-O-, циклоалкенил-O-, галогенциклоалкил-O- и галогенциклоалкенил-O-, соответственно, где алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогенциклоалкил и галогенциклоалкенил имеют указанные выше значения. Примеры C₁-C₆-алкокси включают (но не ограничиваются только ими) метокси, этокси, OCH₂-C₂H₅, OCH(CH₃)₂, н-бутокси, OCH(CH₃)-C₂H₅, OCH₂-CH(CH₃)_2, OC(CH₃)₃, н-пентокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметил-пропокси, 1-этилпропокси, н-гексокси, 1-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилбутокси, 2-этилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси, 1-этил-2-метилпропокси и т.п.

Термин «арил» относится к одновалентной карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, имеющей один цикл или несколько конденсированных циклов. Арильные группы включают (но не ограничиваются только ими) фенил, бифенил и нафтил. В некоторых вариантах осуществления, арил включает тетрагидронафтил, фенилциклопропил и инданил. Арильные группы могут быть незамещенными или быть замещены одним или более заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, циано-группа, нитро-группа, гидрокси-группа, меркапто-группа, амино-группа, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкокси-группа, алкенилокси-группа, алкинилокси-группа, галогеналкокси-группа, галогеналкенилокси-группа, галогеналкинилокси-группа, циклоалкокси-группа, циклоалкенилокси-группа, галогенциклоалкокси-группа, галогенциклоалкенилокси-группа, алкилтио-группа, галогеналкилтио-группа, циклоалкилтио-группа, галогенциклоалкилтио-группа, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинил-сульфинил, галогеналкилсульфинил, галогеналкенилсульфинил, галогеналкинилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, галогеналкил-сульфонил, галогеналкенилсульфонил, галогеналкинилсульфонил, -SF₅, алкиламино-группа, алкениламино-группа, алкиниламино-группа, ди(алкил)амино-группа, ди(алкенил)-амино-группа, ди(алкинил)амино-группа или триалкилсилил.

Термин «аралкил» относится к арильной группе, которая связана с остальной частью соединения через дирадикальный алкиленовый мостик, (-CH₂-)_n, где n равно 1-12 и где «арил» имеет указанное выше значение. Термин «гетероарил» относится к одновалентной ароматической группе, содержащей 1-15 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, содержащей один или более гетероатомов кислорода, азота и серы в цикле, предпочтительно 1 - 4 гетероатома или 1 - 3 гетероатома. Гетероатомы азота и серы опционально могут быть окислены. Такие гетероарильные группы могут иметь один цикл (например, пиридил или фурил) или несколько конденсированных циклов, при условии, что точка присоединения находится на атоме гетероарильного цикла. Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, пирролил, индолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалиннил, фуранил, тиофенил, фурил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, бензофуранил, бензотиофенил, имидазопиридил, имидазопиримидил или пирролопиримидил. Гетероарильные циклы могут быть незамещенными или замещены одним или более фрагментами, определенными выше для термина «арил».

Термины «гетероциклил», «гетероциклический» или «гетероцикло» относится к полностью насыщенным или ненасыщенным циклическим группам, например, 3-7-членным моноциклическим, 7-11-членным бициклическим или 10-15-членным трициклическим системам, которые могут содержать по меньшей мере один гетероатом в цикле, содержащем по меньшей мере один атом углерода. Каждый цикл гетероциклической группы, содержащий гетероатом, может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы опционально могут быть окислены, и гетероатомы азота опционально могут быть кватернизованы. Гетероциклическая группа может быть присоединена по любому гетероатому или атому углерода в цикле или в циклической системе, и может быть незамещенной или замещенной одним или больше заместителями, как описано выше для арильных групп.

Примеры моноциклических гетероциклических групп включают (но не ограничиваются только ими) азиридинил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, триазолил, триазинил и т.п.

Примеры бициклических гетероциклических групп включают (но не ограничиваются только ими) индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетра-гидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-c]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил] или фуро[2,3-b]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксо-хиназолинил), тетрагидрохинолинил и т.п.

Термин «алкилтио» относится к группе алкил-S-, где алкил имеет указанное выше значение. В некоторых вариантах осуществления, алкильный компонент алкилтио-группы включает C₁-C₁₀, C₁-C₈, C₁-C₆ C₁-C₄ или C₁-C₃ алкильные группы. Например, C₁-C₄-алкилтио-группы включают (но не ограничиваются только ими) метилтио-группу, этилтио-группу, пропилтио-группу, 1-метилэтилтио-группу, бутилтио-группу, 1-метилпропилтио-группу, 2-метилпропилтио-группу или 1,1-диметилэтилтио-группу.

Аналогично, термины «галогеналкилтио», «циклоалкилтио», «галогенциклоалкилтио» относятся к группам -S-галогеналкил, -S-циклоалкил и -S-галогенциклоалкил, соответственно, где термины «галогеналкил», «циклоалкил» и «галогенциклоалкил» имеют указанные выше значения.

Термин «алкилсульфинил» означает группу алкил-S(=O)-, где «алкил» имеет указанное выше значение. В некоторых вариантах осуществления, алкильный компонент алкилсульфинильных групп включает C₁-C₁₂, C₁-C₁₀, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₄ или C₁-C₃ алкильные группы. Примеры включают (но не ограничиваются только ими) -SO-CH₃, -SO-C₂H₅, н-пропилсульфинил, 1-метилэтилсульфинил, н-бутилсульфинил, 1-метилпропилсульфинил, 2-метилпропилсульфинил, 1,1-диметилэтилсульфинил, н-пентилсульфинил, 1-метилбутилсульфинил, 2-метилбутилсульфинил, 3-метилбутилсульфинил, 1,1-диметилпропилсульфинил, 1,2-диметилпропилсульфинил, 2,2-диметилпропилсульфинил, 1-этилпропилсульфинил, н-гексилсульфинил, 1-метилпентилсульфинил, 2-метилпентилсульфинил, 3-метилпентилсульфинил, 4-метилпентилсульфинил, 1,1-диметилбутилсульфинил, 1,2-диметилбутилсульфинил, 1,3-диметилбутилсульфинил, 2,2-диметилбутилсульфинил, 2,3-диметилбутилсульфинил, 3,3-диметилбутилсульфинил, 1-этилбутилсульфинил, 2-этилбутилсульфинил, 1,1,2-триметилпропилсульфинил, 1,2,2-триметилпропилсульфинил, 1-этил-1-метилпропилсульфинил или 1-этил-2-метилпропилсульфинил.

Аналогично, термины «алкенилсульфинил», «алкинилсульфинил», «галогеналкилсульфинил», «галогеналкенилсульфинил» и «галогеналкинилсульфинил» относятся к группам алкенил-S(=O)-, алкинил-S(=O)- и галогеналкил-S(=O)-, галогеналкенил-S(=O)- и галогеналкинил-S(=O)-, где термины «алкенил», «алкинил», «галогеналкил», «галогеналкенил» и «галогеналкинил» имеют указанные выше значения.

Термин «алкилсульфонил» означает группу алкил-S(=O)₂-, где термин «алкил» имеет указанное выше значение. В некоторых вариантах осуществления, алкильный компонент в алкилсульфонильных группах включает C₁-C₁₂, C₁-C₁₀, C₁-C₈, C₁-C₆ или C₁-C₄ алкильные группы. Примеры включают (но не ограничиваются только ими) -SO₂-CH₃, -SO₂-C₂H₅, н-пропилсульфонил, -SO₂-CH(CH₃)₂, н-бутилсульфонил, 1-метилпропилсульфонил, 2-метилпропилсульфонил, -SO₂-C(CH₃)₃, н-пентилсульфонил, 1-метилбутилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, 3-метилбутилсульфонил, 1,1-диметилпропилсульфонил, 1,2-диметилпропилсульфонил, 2,2-диметилпропилсульфонил, 1-этилпропилсульфонил, н-гексилсульфонил, 1-метилпентилсульфонил, 2-метилпентилсульфонил, 3-метилпентилсульфонил, 4-метилпентилсульфонил, 1,1-диметилбутилсульфонил, 1,2-диметилбутилсульфонил, 1,3-диметилбутилсульфонил, 2,2-диметилбутилсульфонил, 2,3-диметилбутилсульфонил, 3,3-диметилбутилсульфонил, 1-этилбутилсульфонил, 2-этилбутилсульфонил, 1,1,2-триметилпропилсульфонил, 1,2,2-триметилпропилсульфонил, 1-этил-1-метилпропилсульфонил или 1-этил-2-метилпропилсульфонил и т.п.

Термины «алкенилсульфонил», «алкинилсульфонил», «галогеналкилсульфонил», «галогеналкенилсульфонил» и «галогеналкинилсульфонил» относятся к группам алкенил-S(=O)₂-, алкинил-S(=O)₂- и галогеналкил-S(=O)₂-, галогеналкенил-S(=O)₂- и галогеналкинил-S(=O)₂-, где термины «алкенил», «алкинил», «галогеналкил», «галогеналкенил» и «галогеналкинил» имеют указанные выше значения.

Термины «алкиламино-группа», «диалкиламино-группа», «алкениламино-группа», «алкиниламино-группа», «ди(алкенил)амино-группа» и «ди(алкинил)амино-группа» относятся к группам -NH(алкил), -N(алкил)₂, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -N(алкенил)₂ и -N(алкинил)₂, где термины «алкил», «алкенил» и «алкинил» имеют указанные выше значения. В некоторых вариантах осуществления, алкильный компонент в алкиламино-группах или диалкиламино-группах включают C₁-C₁₂, C₁-C₁₀, C₁-C₈, C₁-C₆ или C₁-C₄ алкильные группы.

Термин «соединение», если не указано иное, означает соединение, имеющее формулу (I), или соединение, имеющее формулу (II), или другое соединение, которое может являться противогельминтным гетероциклическим соединением.

Подробное описание изобретения

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее формулу (I):

W¹ W², W³ и W⁴ независимо представляют собой C-H или N;

R¹ представляет собой атом водорода, циано-группу, необязательно замещенную алкокси-группу, необязательно замещенную галогеналкокси-группу, необязательно замещенную арилокси-группу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный галогеналкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный галогеналкинил, необязательно замещенный арил; необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный аминокарбонил, необязательно замещенный алкиламинокарбонил, необязательно замещенный диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный алкил-SO_n, галогеналкил-SO_n, амино-группу, NH-необязательно замещенный алкил или NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой необязательно замещенный C₁-C₄ алкил; или R^a и R^b могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители;

R² представляет собой атом водорода, галоген, циано-группу, необязательно замещенную алкокси-группу, необязательно замещенную арилокси-группу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил или SO_m(необязательно замещенный алкил);

R³ выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, каждый из которых может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей;

каждый R⁴ независимо представляет собой атом водорода, галоген, циано-группу, нитро-группу, -OH, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную алкокси-группу, необязательно замещенный циклоалкил, -амино-группу, NH-необязательно замещенный алкил, SF₅ или NR^cR^d, где R^c и R^d независимо представляют собой необязательно замещенный алкил; или R^c и R^d могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители, SO_p(необязательно замещенную C₁-C₄-алкил);

o равен 0, 1, 2, 3 или 4;

m, n и p независимо равны 0, 1 или 2;

q равен 0 или 1;

X и Y независимо представляют собой CR⁵R⁶, O, S или N-R⁷, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR⁵R⁶;

R⁵ и R⁶ независимо представляют собой атом водорода, фтор или C₁-C₄-алкил;

R⁷ представляет собой атом водорода или C₁-C₄-алкил; или

его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее изображенную ниже формулу (IA), где значения переменных R¹, R², R³, R⁴, X, Y, q и o такие же, как в случае формулы (I), и W⁵, W⁶ и W⁷ независимо представляют собой CH, N или S.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее формулу (I-1):

где:

R¹ представляет собой атом водорода, циано-группу, необязательно замещенную алкокси-группу, необязательно замещенную галогеналкокси-группу необязательно замещенную арилокси-группу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный C₃-C₈циклоалкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный галогеналкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил; необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный аминокарбонил, необязательно замещенный алкиламинокарбонил, необязательно замещенный диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный алкил-SO_n, галогеналкил-S(O)_n, амино-группу, NH-необязательно замещенный алкил или NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой необязательно замещенный алкил; или R^a и R^b могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители;

R² представляет собой атом водорода, галоген, циано-группу, необязательно замещенную алкокси-группу, необязательно замещенную арилокси-группу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил или SO_m(необязательно замещенный алкил);

R³ выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, каждый из которых может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей;

каждый R⁴ независимо представляет собой атом водорода, галоген, циано-группу, нитро-группу, -OH, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную алкокси-группу, необязательно замещенный циклоалкил, -амино-группу, NH-необязательно замещенный алкил, SF₅ или NR^cR^d, где R^c и R^d независимо представляют собой необязательно замещенный алкил; или R^c и R^d могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители, SO_p(необязательно замещенный алкил);

o равен 0, 1, 2, 3 или 4;

m, n и p независимо равны 0, 1 или 2;

q равен 0 или 1;

X и Y независимо представляют собой CR⁵R⁶, O, S или N-R⁷, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR⁵R⁶;

R⁵ и R⁶ независимо представляют собой атом водорода, фтор или C₁-C₄-алкил;

R⁷ представляет собой атом водорода или C₁-C₄-алкил; или

его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой атом водорода, циано-группу, необязательно замещенную C₁-C₄-алкокси-группу, необязательно замещенную C₁-C₄-галогеналкокси-группу, необязательно замещенную арилокси-группу, необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, необязательно замещенный C₁-C₄-галогеналкил, необязательно замещенный C₃-C₈циклоалкил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкенил, необязательно замещенный C₁-C₄-галогеналкенил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкинил, необязательно замещенный арил; необязательно замещенный C₁-C₄-алкилкарбонил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкоксикарбонил, необязательно замещенный аминокарбонил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкиламинокарбонил, необязательно замещенный C₁-C₄-диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный алкил-SO_n, галоген-C₁-C₄-алкил-S(O)_n, амино-группу, NH-необязательно замещенный C₁-C₄-алкил или NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой необязательно замещенный алкил; или R^a и R^b могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители;

R² представляет собой атом водорода, галоген, циано-группу, необязательно замещенную C₁-C₄-алкокси-группу, необязательно замещенную арилокси-группу, необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил или SO_m(необязательно замещенный C₁-C₄-алкил);

R³ выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, каждый из которых может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей;

каждый R⁴ независимо представляет собой атом водорода, галоген, циано-группу, нитро-группу, -OH, необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, необязательно замещенную C₁-C₄-алкокси-группу, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, -амино-группу, NH-необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, SF₅ или NR^cR^d, где R^c и R^d независимо представляют собой необязательно замещенную C₁-C₄-алкил; или R^c и R^d могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители, SO_p(необязательно замещенный C₁-C₄-алкил);

o равен 0, 1, 2, 3 или 4;

m, n и p независимо равны 0, 1 или 2;

q равен 0 или 1;

X и Y независимо представляют собой CR⁵R⁶, O, S или N-R⁷, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR⁵R⁶;

R⁵ и R⁶ независимо представляют собой атом водорода, фтор или C₁-C₄-алкил;

R⁷ представляет собой атом водорода или C₁-C₄-алкил; или

его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, амино-группу, C₁-C₄-алкилалкиламино-группу или ди-(C₁-C₄алкил)амино-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой необязательно замещенную C₁-C₄-алкилтио-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄-алкилсульфинил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄-алкилсульфонил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой необязательно замещенную C₁-C₄-галогеналкилтио-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄-галогеналкилсульфинил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄-галогеналкилсульфонил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄-галогеналкинил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой атом водорода, циано-группу, необязательно замещенную C₁-C₄-алкокси-группу, необязательно замещенную C₁-C₄-галогеналкокси-группу, необязательно замещенную арилокси-группу, необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, необязательно замещенный C₁-C₄-галогеналкил, необязательно замещенный C₃-C₈циклоалкил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкенил, необязательно замещенный C₁-C₄-галогеналкенил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкинил, необязательно замещенный арил; необязательно замещенный C₁-C₄-алкилкарбонил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкоксикарбонил, необязательно замещенный аминокарбонил, необязательно замещенный алкиламинокарбонил, необязательно замещенный диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный алкил-SO_n, галогеналкил-S(O)_n, амино-группу, NH-необязательно замещенный алкил или NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой необязательно замещенный алкил; или R^a и R^b могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители;

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой вторичный C₁-C₄-алкил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой гетероциклил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой азиридинил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиадиазолидинил, изотиазолил, изотиадиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, триазолил или триазинил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой азиридинил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пирролил или морфолинил, которые все могут быть необязательно замещены одним или больше галогенами.

В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой атом водорода, алкил или галогеналкил.

В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой алкил или галогеналкил.

В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой алкил.

В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой необязательно замещенную C₁-C₄-алкилтио-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄-алкилсульфинил.

В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄-алкилсульфонил.

В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой необязательно замещенную C₁-C₄-галогеналкилтио-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄-галогеналкилсульфинил.

В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой атом водорода, галоген, циано-группу, необязательно замещенную C₁-C₄-алкокси-группу, необязательно замещенную арилокси-группу, необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил или SO_m(необязательно замещенный C₁-C₄-алкил).

В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄-галогеналкилсульфонил. В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 6- или 10-членный арил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 1 заместителем, который представляет собой галоген, циано-группу, нитро-группу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкокси-группу, алкенилокси-группу, алкинилокси-группу, галогеналкокси-группу или галогеналкенилокси-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой пара-замещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой мета-замещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой орто-замещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой галогенфенил.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой галогеналкилфенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой галогеналкоксифенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, циано-группу, нитро-группу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкокси-группу, алкенилокси-группу, алкинилокси-группу, галогеналкокси-группу или галогеналкенилокси-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 2,3-дизамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 2,4-дизамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 2,5-дизамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой дигалогенфенил, например, дихлор; дифтор; или хлор, фтор.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой фенил, замещенный галогеном и галогеналкилом.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой фенил, замещенный галогеном и галогеналкокси-группой.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой фенил, замещенный галогеналкилом и галогеналкокси-группой.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 3 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, циано-группу, нитро-группу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкокси-группу, алкенилокси-группу, алкинилокси-группу, галогеналкокси-группу или галогеналкенилокси-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой тригалогенфенил, например, трихлор; трифтор; или хлор, хлор, фтор, или фтор, фтор, хлор.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 2 галогенами и галогеналкилом.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 2 галогенами и галогеналкокси-группой.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 1 галогеналкилом, 1 галогеном и 1 галогеналкокси-группой.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 1 галогеном и 2 галогеналкилами.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 5-членный гетероарил с 1 или 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, циано-группу, нитро-группу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкокси-группу, алкенилокси-группу, алкинилокси-группу, галогеналкокси-группу или галогеналкенилокси-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 6-членный гетероарил с 1 или 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, циано-группу, нитро-группу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкокси-группу, алкенилокси-группу, алкинилокси-группу, галогеналкокси-группу или галогеналкенилокси-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 2-пиридил с 1 или 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, циано-группу, нитро-группу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкокси-группу, алкенилокси-группу, алкинилокси-группу, галогеналкокси-группу или галогеналкенилокси-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 3-пиридил с 1 или 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, циано-группу, нитро-группу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкокси-группу, алкенилокси-группу, алкинилокси-группу, галогеналкокси-группу или галогеналкенилокси-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 4-пиридил с 1 или 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, циано-группу, нитро-группу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкокси-группу, алкенилокси-группу, алкинилокси-группу, галогеналкокси-группу или галогеналкенилокси-группу.

В некоторых вариантах осуществления, q равен 0.

В некоторых вариантах осуществления, q равен 1.

В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой CH₂.

В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой O.

В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой S.

В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой S=O.

В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой SO₂.

В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой NH.

В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой NCOалкил.

В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой N арил.

В некоторых вариантах осуществления, Y представляет собой CH₂.

В некоторых вариантах осуществления, Y представляет собой CHалкил.

В некоторых вариантах осуществления, Y представляет собой CHарил.

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Ia):

где значения переменных R¹, R², R³, R⁴, X, Y, q и o такие же, как в случае формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Ib):

где значения переменных R¹, R², R³, R⁴, X, Y, q and o такие же, как в случае формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Ic):

где значения переменных R¹, R², R³, R⁴, X, Y, q and o такие же, как в случае формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Id):

где значения переменных R¹, R², R³, R⁴, X, Y, q и o такие же, как в случае формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Ie):

где значения переменных R¹, R², R³, R⁴, X, Y, q и o такие же, как в случае формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (If):

где значения переменных R¹, R², R³, R⁴, X, Y, q и o такие же, как в случае формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Ig):

где значения переменных R¹, R², R³, R⁴, X, Y, q и o такие же, как в случае формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Ih):

где значения переменных R¹, R², R³, R⁴, X, Y, q и o такие же, как в случае формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Ii):

где значения переменных R¹, R², R³, R⁴, X, Y, q и o такие же, как в случае формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Ij):

где значения переменных R¹, R², R³, R⁴, X, Y, q и o такие же, как в случае формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Ik):

где значения переменных R¹, R², R³, R⁴, X, Y, q и o такие же, как в случае формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Il):

где значения переменных R¹, R², R³, R⁴, X, Y, q и o такие же, как в случае формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Im):

где значения переменных R¹, R², R³, R⁴, X, Y, q и o такие же, как в случае формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (In):

где значения переменных R¹, R², R³, R⁴, X, Y, q и o такие же, как в случае формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Io):

где значения переменных R¹, R², R³, R⁴, X, Y, q и o такие же, как в случае формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Ip), (Iq) или (Ir):

где значения переменных R¹, R², R³, R⁴, X, Y, q и o такие же, как в случае формулы (IA)

В некоторых вариантах осуществления, o равен 0.

В некоторых вариантах осуществления, o равен 1.

В некоторых вариантах осуществления, o равен 2.

В некоторых вариантах осуществления, o равен 3.

В некоторых вариантах осуществления, o равен 4.

В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой, независимо от других R⁴, галоген.

В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой, независимо от других R⁴, необязательно замещенный C₁-C₄ алкил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой, независимо от других R⁴, галогеналкил.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее формулу (II):

где:

R⁸ представляет собой атом водорода, циано-группу, необязательно замещенную алкокси-группу, необязательно замещенную галогеналкокси-группу, необязательно замещенную арилокси-группу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный галогеналкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил; необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный аминокарбонил, необязательно замещенный алкиламинокарбонил, необязательно замещенный диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный алкил-SO_n, галогеналкил-S(O)_n, амино-группу, NH-необязательно замещенный алкил или NR^a’R^b’, где R^a’ и R^b’ независимо представляют собой необязательно замещенный C₁-C₄ алкил; или R^a’ и R^b’ могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители;

R⁹ представляет собой атом водорода, галоген, циано-группу, необязательно замещенную алкокси-группу, необязательно замещенную арилокси-группу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или SO_m(необязательно замещенный алкил);

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, каждый из которых может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей;

R^e и R^f независимо представляют собой атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил; или R^e и R^f могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители; и m и m равны 0, 1 или 2; или

его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль.

В некоторых вариантах осуществления, R⁸ представляет собой атом водорода, циано-группу, необязательно замещенную C₁-C₄-алкокси-группу, необязательно замещенную C₁-C₄-галогеналкокси-группу, необязательно замещенную арилокси-группу, необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, необязательно замещенный C₁-C₄- галогеналкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкенил, необязательно замещенный C₁-C₄-галогеналкенил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкинил, необязательно замещенный арил; необязательно замещенный C₁-C₄-алкилкарбонил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкоксикарбонил, необязательно замещенный C₁-C₄-аминокарбонил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкиламинокарбонил, необязательно замещенный C₁-C₄-диалкиламинокарбонил, необязательно замещенную C₁-C₄-алкил-SO_n, C₁-C₄-галогеналкил-S(O)n, амино-группу, NH-необязательно замещенный C₁-C₄-алкил или NR^a’R^b’, где R^a’ и R^b’ независимо представляют собой необязательно замещенный C₁-C₄ алкил; или R^a’ и R^b’ могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители;

R⁹ представляет собой атом водорода, галоген, циано-группу, необязательно замещенную C₁-C₄-алкокси-группу, необязательно замещенную арилокси-группу, необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, необязательно замещенный C₃-C₆-циклоалкил или SO_m(необязательно замещенный C₁-C₄-алкил);

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, каждый из которых может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей;

R^e и R^f независимо представляют собой атом водорода, необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил; или R^e и R^f могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители; и m и m равны 0, 1 или 2; или

его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль.

В некоторых вариантах осуществления, R⁸ представляет собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, амино-группу, C₁-C₄-алкилалкиламино-группу или ди-(C₁-C₄алкил) амино-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R⁸ представляет собой необязательно замещенную C₁-C₄-алкилтио-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R⁸ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄-алкилсульфинил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁸ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄-алкилсульфонил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁸ представляет собой необязательно замещенную C₁-C₄-галогеналкилтио-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R⁸ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄-галогеналкилсульфинил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁸ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄-галогеналкилсульфонил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁸ представляет собой вторичный C₁-C₄-алкил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁸ представляет собой гетероциклил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁸ представляет собой азиридинил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиадиазолидинил, изотиазолил, изотиадиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, триазолил или триазинил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁸ представляет собой азиридинил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пирролил или морфолинил, которые все могут быть необязательно замещены одним или больше галогенами.

В некоторых вариантах осуществления, R⁸ представляет собой атом водорода, циано-группу, необязательно замещенную C₁-C₄-алкокси-группу, необязательно замещенную C₁-C₄-галогеналкокси-группу, необязательно замещенную арилокси-группу, необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, необязательно замещенный C₁-C₄-галогеналкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкенил, необязательно замещенный C₁-C₄-галогеналкенил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкинил, необязательно замещенный арил; необязательно замещенный C₁-C₄-алкилкарбонил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкоксикарбонил, необязательно замещенный аминокарбонил, необязательно замещенный алкиламинокарбонил, необязательно замещенный диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный алкил-SO_n, галогеналкил-S(O)n, амино-группу, NH-необязательно замещенный алкил или NR^aR^b, где R^a’ и R^b’ независимо представляют собой необязательно замещенный C₁-C₄ алкил; или R^a’ и R^b’ могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители;

В некоторых вариантах осуществления, R⁹ представляет собой атом водорода, галоген, циано-группу, необязательно замещенную C₁-C₄-алкокси-группу, необязательно замещенную арилокси-группу, необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, необязательно замещенный C₃-C₆-циклоалкил или SO_m(необязательно замещенный C₁-C₄-алкил);

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, каждый из которых может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей;

В некоторых вариантах осуществления R^e и R^f независимо представляют собой атом водорода, необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил; или R^e и R^f могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители.

В некоторых вариантах осуществления, R⁹ представляет собой атом водорода, алкил или галогеналкил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁹ представляет собой алкил или галогеналкил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁹ представляет собой алкил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁹ представляет собой необязательно замещенную C₁-C₄-алкилтио-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R⁹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄-алкилсульфинил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄-алкилсульфонил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁹ представляет собой необязательно замещенную C₁-C₄-галогеналкилтио-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R⁹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄-галогеналкилсульфинил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄-галогеналкилсульфонил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой 6- или 10-членный арил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой фенил, замещенный 1 заместителем, который представляет собой галоген, циано-группу, нитро-группу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкокси-группу, алкенилокси-группу, алкинилокси-группу, галогеналкокси-группу или галогеналкенилокси-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой пара-замещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой мета-замещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой орто-замещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой галогенфенил.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой галогеналкилфенил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой галогеналкоксифенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, циано-группу, нитро-группу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкокси-группу, алкенилокси-группу, алкинилокси-группу, галогеналкокси-группу или галогеналкенилокси-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой 2,3-дизамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой 2,4-дизамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой 2,5-дизамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой дигалогенфенил, например, дихлор; дифтор; или хлор, фтор.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой фенил, замещенный галогеном и галогеналкилом.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой фенил, замещенный галогеном и галогеналкокси-группой.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой фенил, замещенный галогеналкилом и галогеналкокси-группой.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 3 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, циано-группу, нитро-группу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкокси-группу, алкенилокси-группу, алкинилокси-группу, галогеналкокси-группу или галогеналкенилокси-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой тригалогенфенил, например, трихлор; трифтор; или хлор, хлор, фтор, или фтор, фтор, хлор.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой фенил, замещенный 2 галогенами и галогеналкилом.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой фенил, замещенный 2 галогенами и галогеналкокси-группой.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой фенил, замещенный 1 галогеналкилом, 1 галогеном и 1 галогеналкокси-группой.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой фенил, замещенный 1 галогеном и 2 галогеналкилами.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой 5-членный гетероарил с 1 или 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, циано-группу, нитро-группу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкокси-группу, алкенилокси-группу, алкинилокси-группу, галогеналкокси-группу или галогеналкенилокси-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой 6-членный гетероарил с 1 или 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, циано-группу, нитро-группу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкокси-группу, алкенилокси-группу, алкинилокси-группу, галогеналкокси-группу или галогеналкенилокси-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой 2-пиридил с 1 или 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, циано-группу, нитро-группу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкокси-группу, алкенилокси-группу, алкинилокси-группу, галогеналкокси-группу или галогеналкенилокси-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой 3-пиридил с 1 или 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, циано-группу, нитро-группу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкокси-группу, алкенилокси-группу, алкинилокси-группу, галогеналкокси-группу или галогеналкенилокси-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой 4-пиридил с 1 или 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, циано-группу, нитро-группу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкокси-группу, алкенилокси-группу, алкинилокси-группу, галогеналкокси-группу или галогеналкенилокси-группу.

В некоторых вариантах осуществления, R^e представляет собой атом водорода.

В некоторых вариантах осуществления, R^f представляет собой атом водорода.

В некоторых вариантах осуществления, R^f представляет собой необязательно замещенный алкил.

В некоторых вариантах осуществления, R^f представляет собой алкил, замещенный арилом.

В некоторых вариантах осуществления, R^f представляет собой алкил, замещенный гетероарилом.

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (II), представляет собой соединение, имеющее формулу (IIa):

где переменные R⁸, R⁹, R¹⁰, R^e и R^f имеют значения, указанные для соединения, имеющего формулу (II).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (II), представляет собой соединение, имеющее формулу (IIb):

где переменные R⁸, R⁹, R¹⁰, R^e и R^f имеют значения, указанные для соединения, имеющего формулу (II).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (II), представляет собой соединение, имеющее формулу (IIc):

где переменные R⁸, R⁹, R¹⁰, R^e и R^f имеют значения, указанные для соединения, имеющего формулу (II).

Стереоизомеры и полиморфные формы

Специалистам в данной области понятно, что соединения по настоящему изобретению могут существовать и быть выделенными в виде оптически активных и рацемических форм Соединения, имеющие один или более хиральных центров, включая таковой на атоме серы, могут присутствовать в виде единственных энантиомеров или диастереомеров или в виде смесей энантиомеров и/или диастереомеров. Например, хорошо известно, что сульфоксидные соединения могут быть оптически активными и могут существовать в виде отдельных энантиомеров или рацемических смесей. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут включать один или больше хиральных центров, которые приводят к существованию теоретического числа оптически активных изомеров. Там, где соединения по настоящему изобретению включают n хиральных центров, соединения могут иметь до 2ⁿ оптических изомеров. Настоящее изобретение охватывает частные энантиомеры или диастереомеры каждого соединения, а также смеси различных энантиомеров и/или диастереомеров соединений по настоящему изобретению, которые обладают полезными свойствами, описанными в настоящем документе. Оптически активные формы могут быть получены, например, путем разделения рацемических форм методами селективной кристаллизации, синтеза из оптически активных предшественников, хирального синтеза, хроматографического разделения с использованием хиральной неподвижной фазы или с помощью ферментативного разделения.

Соединения по настоящему изобретению также могут присутствовать в различных твердых формах, таких как различные кристаллические формы, или в форме аморфного твердого вещества. Настоящее изобретение охватывает различные кристаллические формы, а также аморфные формы соединений по настоящему изобретению.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде гидратов или сольватов, в которых определенные стехиометрические количества воды или растворителя ассоциированы с молекулой в кристаллической форме. Гидраты и сольваты соединений, имеющих формулу (I), также являются объектом изобретения.

Соли

Помимо нейтральных соединений, соли данных соединений также обладают активностью против эндопаразитов. Термин «ветеринарно приемлемая соль» используются в настоящем документе для описания любых солей соединений, которые приемлемы для введения в ветеринарии, и которые при введении обеспечивают доставку активного соединения.

В случаях, когда соединения являются в достаточной степени основными или кислыми для образования устойчивых нетоксичных солей с кислотами или основаниями, соединения могут находиться в форме ветеринарно приемлемой соли или соли, приемлемой для сельского хозяйства. Приемлемые для ветеринарии соли включают соли, полученные из приемлемых для ветеринарии или для сельского хозяйства неорганических или органических оснований и кислот. Подходящие соли включают соли щелочных металлов, таких как литий, натрий или калий, щелочноземельных металлов, таких как кальций, магний и барий. Также могут применяться соли переходных металлов, включая (но не ограничиваясь только ими) магний, медь, цинк и железо. Кроме того, соли, содержащие катионы аммония (NH₄⁺), а также замещенные катионы аммония, в которых один или более атомов водорода замещены на алкильные или арильные группы, также входят в объем настоящего изобретения.

Особенно хорошо подходят соли, полученные из неорганических кислот, включая (но не ограничиваясь только ими) гидрогалогенидные кислоты (HCl, HBr, HF, HI), серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, и т.п. Подходящие неорганические соли также включают (но не ограничиваются только ими) бикарбонатные и карбонатные соли. В некоторых вариантах осуществления, примеры приемлемых для ветеринарии и для сельского хозяйства солей представляют собой соли с органическими кислотами, образуемые с органическими кислотами, включая (но не ограничиваясь только ими) малеат, дималеат, фумарат, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглютарат и α-глицерофосфат. Разумеется, можно применять другие приемлемые органические кислоты.

Соли описаных соединений со щелочными металлами (например, натрий, калий или литий) или с щелочноземельными металлами (например, кальций) также можно получать введением в реакцию достаточно кислого остатка соединений с гидроксидом щелочного или щелочноземельного металла.

Приемлемые для ветеринарии соли можно получать по обычным методикам, хорошо известным в данной области техники, например, введением в реакцию достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей достаточно кислой функциональной группой, содержащейся в соединении, или введением подходящей кислоты в реакцию с достаточно основной функциональной группой соединения по настоящему изобретению.

Способы получения соединений:

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу I, может быть получено реакцией соединения, имеющего формулу III:

с соединением, имеющим формулу (IV):

в присутствии каплинг-реагента. Подходящие каплинг-реагенты включают (но не ограничиваются только ими) диимидные, например, дициклогексилкарбодиимид, и фосфониевые или урониевые реагенты, например, BOP, PyBOP и/или HBTU, как известно квалифицированным специалистам в данной области.

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (II), может быть получено реакцией соединения, имеющего формулу III:

с амином, имеющим формулу HNR^eR^f, в присутствии каплинг-реагента, такого как дициклогексилкарбодиимид.

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (III), можно получить кислотным или основным гидролизом соединения, имеющего формулу (V):

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (V), где R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный алкоксикарбонил и необязательно замещенный алкил-SO_n, может быть получено реакцией соединения, имеющего формулу (VI):

где X представляет собой галоген, предпочтительно Br или I, с бороланом, имеющим формулу R¹¹-BOR^gOR^h, где R¹¹ содержит алкен, напрямую связанный с бораном, и R^g и R^h представляют собой алкил или атом водорода, в присутствии палладий(0) катализатора; и затем группу R¹¹ гидрируют. В некоторых вариантах осуществления, R¹-BOR^gOR^h может напрямую реагировать с соединением, имеющим формулу (VI).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (V), где R¹ представляет собой амино-группу, NH-необязательно замещенный C₁-C₄-алкил или NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой необязательно замещенный C₁-C₄ алкил; или R^a и R^b могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители, может быть получено реакцией соединения, имеющего формулу (VI), с аммиаком, NH₂-необязательно замещенный C₁-C₄-алкил или HNR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой необязательно замещенный C₁-C₄ алкил; или R^a и R^b могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая опционально может иметь заместители.

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (VI), может быть получено реакцией соединения, имеющего формулу (VII):

с сильным основанием, например, диизопропиламидом лития, и затем с галогенирующим агентом, например, с тетрабромидом углерода или тетраиодидом углерода.

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (VII), может быть получено реакцией соединения, имеющего формулу (VIII):

где X представляет собой галоген, предпочтительно Br или I, с бороланом, имеющим формулу R³-BOR^gOR^h, где R^g и R^h представляют собой алкил или атом водорода, в присутствии палладий(0) катализатора.

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (VIII), может быть получено реакцией соединения, имеющего формулу (IX):

с галогенирующим соединением, например, PBr₃ или N-бромсукцинимидом, или с N-хлорсукцинимидом.

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (IX), может представлять собой соединение, имеющее формулу (IXa), (IXb) или (IXc):

В некоторых вариантах осуществления, соединение (IXa) или (IXb) можно получить реакцией соли, имеющей формулу X⁺Y^-, где X⁺ представляет собой:

и где Y^- представляет собой анионный противоион, с соединением, имеющим формулу (XI):

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (IXc), может быть получено реакцией соединения, имеющего формулу (XI), с солью, имеющей формулу Xc⁺Y^-, где Xc⁺ представляет собой:

с получением соединения, имеющего формулу XII:

и последующей реакцией соединения, имеющего формулу XII, в условиях дигидроксилирования способом, известным квалифицированным специалистам в данной области, например, способом, описанным в патенте США 4,451,356.

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), где R¹ представляет собой циано-группу, необязательно замещенную алкокси-группу или необязательно замещенную арилокси-группу, может быть получено реакцией соединения, имеющего формулу (I), где R¹ представляет собой галоген, с цианид-ионом, необязательно замещенным алкоксид-анионом и необязательно замещенным арилоксид-анионом, соответственно.

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), где R¹ представляет собой галоген, может быть получено реакцией соединения, имеющего формулу (I), где R¹ представляет собой гидроксил, с галогенирующим агентом, например, PBr₃, PCl₃ или реагентом Вильсмейера.

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), где R¹ представляет собой гидроксил, можно получить реакцией соли, имеющей формулу X⁺Y^-, или соли, имеющей формулу Xc⁺Y^-, с соединением, имеющим формулу алкилOCOCH₂R³.

Описанные выше положения являются общими и могут быть адаптированы квалифицированным специалистом в данной области.

Ветеринарные композиции:

Соединение по настоящему изобретению и композиции, содержащие указанное соединение, можно применять для предотвращения и лечения паразитных заражений/инфекций у животных. Композиции по настоящему изобретению содержат эффективное количество соединения или его ветеринарно приемлемой соли, в комбинации с ветеринарно приемлемым носителем или разбавителем и, необязательно, неактивным вспомогательным соединением. Композиции могут иметь вид различных твердых или жидких готовых форм, которые подходят для различных способов применения или введения животным. Например, ветеринарные композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, могут иметь вид композиций, подходящих для перорального введения, введения в виде инъекций, включая подкожное и парентеральное введение, и наружное применение (например, точечное нанесение или препарат для обливания), кожное или подкожное введение. Композиции предназначены для введения животному, включая (но не ограничиваясь только ими) млекопитающих, птиц и рыб. Примеры млекопитающих включают (но не ограничиваются только ими) человека, крупный рогатый скот, овец, коз, лам, альпаков, свиней, лошадей, ослов, собак, кошек и других сельскохозяйственных или домашних млекопитающих. Примеры птиц включают индеек, цыплят, страусов и других сельскохозяйственных или домашних птиц. В особенности полезно применение соединения по настоящему изобретению для защиты животных-компаньонов, таких как собаки и кошки, от эндопаразитов.

Как описано выше, композиции по настоящему изобретению могут иметь подходящую для перорального применения форму (см., например, Патент США № 4,564,631, включенный в настоящий документ посредством ссылки), пищевых добавок, пастилок, ромбовидных пастилок, жевательных таблеток, таблеток, твердых или мягких капсул, болюсов, эмульсий, водных или масляных суспензий, водных или масляных растворов, композиций для вливания в ротовую полость, диспергируемых порошков или гранул, готовых смесей, сиропов или эликсиров, кишечнорастворимых композиций или паст. Предназначенные для перорального применения композиции можно получать согласно любому известному в данной области техники способу получения фармацевтических композиций, и данные композиции могут содержать один или более подсластителей, горечей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для получения превосходных в фармацевтическом смысле и внешне привлекательных препаратов.

Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем, подходящим для производства таблеток. Такими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция и фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, например, крахмал, желатин или смола акации, и смазывающие вещества, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк, таблетки могут быть без покрытия или с нанесенным известными методами покрытием для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает продолжительное действие в течение большего промежутка времени. Например, могут применяться такие материалы для увеличения продолжительности действия, как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. На таблетки также можно наносить покрытие по методике, описанной в патентах США № 4,256,108; 4,166,452; и 4,265,874 (включенных в настоящий текст посредством ссылки), для получения осмотических терапевтических таблеток с контролируемым высвобождением.

Композиции для перорального применения включают твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Капсулы также могут представлять собой мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с водой или со смешивающимся с водой растворителем, таким как пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (PEG) и этанол, или с масляной средой, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

В одном варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению можно вводить в виде мягких таблетированных композиций или мягких жевательных композиций, таких как описанные в US 2013/0203692 A1, US 2010/0087492, US 2006/0222684, US 2004/0151759, US 7955632, все включены в настоящий текст посредством ссылки. Ветеринарные композиции могут иметь вид мягких жевательных композиций («мягкая жвачка»), которые привлекательны и приемлемы для млекопитающих. Помимо действующего вещества (веществ), мягкие жвачки по настоящему изобретению могут включать один или больше из следующих компонентов: растворитель или смесь растворителей, один или больше наполнителей, один или больше связующих, одно или больше поверхностно-активных веществ, один или больше увлажнителей, одно или больше смазывающих веществ, один или больше разрыхлителей, один или больше красителей, один или больше противомикробных агентов, один или больше антиоксидантов, один или больше модификаторов рН, и один или больше ароматизаторов.

Растворители, которые могут быть использованы в композициях по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленным, различные категории жидкого полиэтиленгликоля (PEG), включая PEG 200, PEG 300, PEG 400 и PEG 540; пропилен карбонат; пропиленгликоль; триглицериды, включая, без ограничения перечисленным, каприловый/каприновый триглицерид, каприловый/каприновый/линолевый триглицерид (например, MIGLYOL^® 810 и 812, каприловый/каприновый/янтарный триглицерид, пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат, и т.п.; воду, раствор сорбита, глицерин каприлат/капрат и полигликозилированные глицериды (GELUCIRE^®) или их комбинации.

Различные наполнители, известные в данной области, могут быть использованы в мягких жевательных композициях изобретения. Наполнители включают, без ограничения перечисленным, кукурузный крахмал, предварительно клейстеризованный кукурузный крахмал, тонкоизмельченный соевый белок, мука из зёрен кукурузы с початками, кукурузная глютеновая мука и т.п. В некоторых воплощениях в композициях может быть использована комбинация двух или большего количества наполнителей.

Связующие, которые могут быть использованы в композициях изобретения, включают, без ограничения перечисленным, поливинилпирролидон (например, повидон), перекрестно-связанный поливинилпиррролидон (кросповидон), полиэтиленгликоли различных категорий, включая PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 и даже PEG 20,000, кополимеры винилпирролидона и винилацетата (например, коповидона), такие как продукты, продаваемые BASF под торговой маркой Kollidon^® VA 64 и т.п., крахмал, такой как картофельный крахмал, крахмал из тапиоки, и кукурузный крахмал; меласса, кукурузный сироп, мед, кленовый сироп и сахара различных типов; или комбинация двух или нескольких связующих.

Увлажнители, которые могут быть использованы в композициях, включают, без ограничения перечисленным, глицерол (также упоминается в данном документе как глицерин), пропиленгликоль, цетиловый спирт или глицерин моностеарат, и т.п. Полиэтиленгликоли различных категорий также могут быть использованы в качестве увлажнителей.

В композициях могут присутствовать поверхностно-активные вещества для улучшения растворимости и всасывания после переваривания. Поверхностно-активные вещества в типичном случае присутствуют в концентрации примерно от 1 до 10% (вес/вес), более типично от примерно 1 до примерно 5% (вес/вес). Примеры поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы в композициях, включают, но не ограничиваются ими, глицерил моноолеат, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита и жирных кислот, сложные эфиры сорбита, в том числе моноолеат сорбита (Span^® 20), поливиниловый спирт, полисорбаты в том числе полисорбат 20 и полисорбат 80, d-α-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (TPGS), лаурилсульфат натрия, сополимеры окиси этилена и окиси пропилена (например, полоксомеры, такие как LUTROL^® F87 и т.п.), полиэтиленгликоль производные касторового масла, включая полиоксил 35 касторовое масло (Cremophor^® EL), полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (Cremophor^® RH 40), полиоксил 60 касторовое масло (Cremophor^® RH60); пропиленгликольмонолаурат (LAUROGLYCOL^®); сложные эфиры глицерина включая каприлат/капрат глицерина (CAPMUL^® MCM), полигликолизированные глицериды (GELUCIRE^®), PEG 300 каприловые/каприновые триглицериды (Softigen^® 767), PEG 400 каприловые/каприновые триглицериды (Labrasol^®), PEG 300 олеиновые глицериды (Labrafil^® M-1944CS), PEG 300 линолевые глицериды (Labrafil^® M-2125CS); полиэтиленгликоль стеараты и полиэтиленгликоль гидроксистеараты, в том числе полиоксил 8 стеарат (PEG 400 моностеарат), полиоксилстеарат 40 (PEG 1750 моностеарат) и т.п.

Композиции по настоящему изобретению могут содержать другие инертные ингредиенты, такие как антиоксиданты, консерванты или стабилизаторы pH. Эти соединения также хорошо известны в области приготовления составов. Антиоксиданты могут быть добавлены к композициям изобретения для ингибирования деградации активных агентов. Подходящие антиооксиданты включают, без ограничения перечисленным, альфа токоферол, аскорбиновую кислоту, аскорбил пальмитат, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, аскорбат натрия, метабисульфат натрия, н-пропил галлат, BHA (бутилированный гидроксианизол), BHT (бутилированный гидрокситолуол), монотиоглицерин и т.п.

Композиции по настоящему изобретению могут также включать один или несколько смазывающих веществ/вспомогательных веществ. В некоторых случаях смазывающее вещество может также выполнять роль растворителя, и, соответственно, некоторые компоненты оригинальных композиций могут выполнять двойные функции. Смазывающие вещества/вспомогательные вещества включают, без ограничения перечисленным, полиэтиленгликоли различных диапазонов молекулярных масс, включая PEG 3350 (Dow Chemical) и PEG 4000, кукурузное масло, минеральное масло, гидрогенизированные растительные масла (STEROTEX или LUBRITAB), арахисовое масло и/или касторовое масло.

Многие вкусоароматические агенты могут быть использованы в композициях изобретения для улучшения вкусовых качеств пероральных ветеринарных композициях. Предпочтительными вкусоароматическими агентами являются те, которые не получают из животных источников. В различных воплощениях могут быть использованы вкусовые ароматические компоненты, полученные из фруктов, мяса (включая, без ограничения перечисленным, свинину, говядину, курятину, рыбу, домашнюю птицу и т.п.), овощей, сыра, бекона, сыра-бекона и/или искусственных вкусовых ароматизирующих веществ. Вкусовой ароматический компонент, как правило, выбирают на основании рассмотрения организма, который будет проглатывать мягкую жвачку. Например, лошадь может предпочитать яблочный вкусовой ароматизирующий компонент, а собака может предпочитать мясной вкусовой ароматизирующий компонент. Хотя вкусовые компоненты, полученные из неживотных источников, являются предпочтительными, в некоторых воплощениях могут быть использованы натуральные вкусоароматические добавки, содержащие экстракты говядины или печени и т.п., такие как добавка со вкусом тушеного мяса, искусственная порошкообразная добавка со вкусом говядины, добавка со вкусом жареной говядины, и добавка со вкусом говяжьей солонины в числе прочих.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, активную композицию можно вводить в виде жидких композиций, и можно применять либо наружно, либо перорально. Жидкие препараты - это жидкость-содержащие композиции по настоящему изобретению, их вводят в рот или горло животным, или выливают на кожу или покровы животного.

Композиции по настоящему изобретению могут также иметь форму эмульсий масло-в-воде или вода-в-масле. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Подходящие эмульгаторы включают природные фосфатиды, например соевое масло, лецитин, и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситолов, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители, горечи, ароматизаторы и/или консерванты.

В одном варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению может быть в форме микроэмульсии. Микроэмульсии хорошо подходят в качестве жидкого носителя. Микроэмульсии представляют собой четырехкомпонентные системы, содержащие водную фазу, масляную фазу, поверхностно-активное вещество и со-ПАВ. Они представляют собой прозрачные и изотропные жидкости.

Микроэмульсии состоят из стабильных дисперсий микрокапель водной фазы в масляной фазе, или наоборот - микрокапель масляной фазы в водной фазе. Размер таких микрокапель может быть менее 200 нм (от 1000 до 100000 нм для эмульсий). Пленка на границе раздела фаз может состоять из чередования молекул поверхностно-активного вещества и со-ПАВ, которые благодаря уменьшению коэффициента поверхностного натяжения делают возможным спонтанное образование микроэмульсии.

В одном варианте осуществления масляной фазы, масляная фаза может быть образована из минеральных или растительных масел, из ненасыщенных полигликозилированных глицеридов или из триглицеридов, или, альтернативно, из смесей перечисленных соединений. В одном варианте масляной фазы, масляная фаза образована триглицеридами; в другом варианте осуществления масляной фазы, триглицериды представляют собой триглицериды со средней длиной цепочки, например, C₈-C₁₀ каприловый/каприновый триглицерид. В другом варианте осуществления, процентное содержание (об/об) масляной фазы выбрано из группы, состоящей из следующих интервалов: от около 2 до около 15%; от около 7 до около 10%; и от около 8 до около 9% (об/об) микроэмульсии.

Водная фаза включает, например, воду или гликолевые производные, такие как пропиленгликоль, простые эфиры гликолей, полиэтиленгликоль или глицерин. В одном варианте гликолевого производного, гликоль может представлять собой пропиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир дипропиленгликоля и их смеси. В целом, водная фаза составляет от около 1 до около 4% (об/об) микроэмульсии.

Поверхностно-активные вещества для микроэмульсии включают моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, полигликолезированные C₈-C₁₀ глицериды или полиглицерил-6-диолеат. Помимо перечисленных поверхностно-активных веществ, вспомогательные поверхностно-активные вещества включают короткоцепочечные спирты, такие как этанол и пропанол.

Некоторые вещества являются общими для обсужденных выше трех компонентов, т.е. водной фазы, поверхностно-активного вещества и вспомогательного поверхностно-активного вещества. Однако, квалифицированный специалист в данной области может использовать различные вещества для каждого компонента в составе одной композиции. В одном варианте соотношения ПАВ/со-ПАВ, соотношение со-ПАВ к ПАВ составляет от около 1/7 до около 1/2. В другом варианте количества со-ПАВ, указанное соотношение составляет от около 25 до около 75% (об/об) поверхностно-активного вещества и от около 10 до около 55% (об/об) со-ПАВ в микроэмульсии.

Масляные суспензии можно приготовить суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например, в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Можно добавлять подсластители, такие как сахароза, сахарин или аспартам, горечи и ароматизаторы, чтобы приготовить приятный на вкус препарат для перорального введения. Описанные композиции можно законсервировать добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота, или других известных консервантов.

Водные суспензии могут содержать действующее вещество в смеси с наполнителями, подходящими для приготовления водных суспензий. Такие наполнители включают суспендирующие средства, например, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидрокси-пропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и смола акации; диспергирующими или увлажняющими средствами могут быть природные фосфатиды, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтилен сорбитол моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, полиэтилен сорбитан моноолеат. Водные суспензии могут содержать один или более консервантов, например, этил- или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов, и один или более подсластителей и/или горечей, таких как описано выше.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим средством, суспендирующим средством и одним или более консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или увлажняющих средств, а также суспендирующих средств, являются уже перечисленные выше. Могут также присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, горечи, ароматизаторы и красители.

В состав сиропов и эликсиров могут входить подсластители, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие композиции могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, подсластитель(-ли) и/или краситель(-ли).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, композиция может иметь вид пасты. Примеры вариантов пастообразной готовой формы включают (но не ограничены только ими) описанные в Патенты США № 6,787,342 и 7,001,889, которые оба включены в настоящий текст посредством ссылки. Помимо соединений по настоящему изобретению, паста может также содержать высокодисперсный диоксид кремния; модификатор вязкости; носитель; опционально, адсорбент; и, опционально, краситель, стабилизирующее средство, поверхностно-активное вещество или консервант.

В одном варианте композиции, композиция может представлять собой пасту, содержащую соединения по настоящему изобретению, высокодисперсный диоксид кремния, модификатор вязкости, адсорбент, краситель; и гидрофильный носитель, который представляет собой триацетин, моноглицерид, диглицерид или триглицерид.

Паста может также включать модификатор вязкости. Подходящие модификаторы вязкости включают (но не ограничиваются только ими) полиэтиленгликоли (PEG), включающие (но не ограничивающиеся только ими) PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, моноэтаноламин, триэтаноламин, глицерин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен (20) сорбитан моно-олеат (полисорбат 80 или Tween 80), и полиоксамеры (например, Pluronic L 81); адсорбент, такой как карбонат магния, карбонат кальция, крахмал, и целлюлозу и ее производные; и краситель, включающий (но не ограничивающийся только ими) диоксид титана, оксид железа, FD&C Blue #1 Aluminum Lake.

В некоторых вариантах осуществления, композиции могут иметь форму стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий. Такую суспензию можно получать согласно известным в данной области методикам с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, подходящих для применения, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Можно также применять сорастворители, такие как этанол, пропиленгликоль, глицерин формаль или полиэтиленгликоли. Можно применять консерванты, такие как фенол или бензиловый спирт.

Кроме того, можно применять стерильные жирные масла в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно применять любую марку жирного масла, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъецируемых композиций находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Композиции для наружного, кожного и подкожного применения могут включать, в качестве неограничивающих примеров, эмульсии, кремы, мази, гели, пасты, порошки, шампуни, препараты для обливания, готовые к применению композиции, растворы и суспензии для точечного нанесения, растворы для погружения и спреи. Наружное нанесение инновационного соединения или композиции, содержащей по меньшей мере одно инновационное соединение среди других действующих веществ, в форме композиции для точечного нанесения, опрыскивания или обливания, позволяет добиться абсорбции инновационных композиций через кожу и достижения системной концентрации, распределения через сальные железы или по поверхности кожи, обеспечивая достижения желательной концентрации по всей площади покровов. Когда соединение распределяется через сальные железы, они могут играть роль резервуара, благодаря чему можно достичь продолжительного (до нескольких месяцев) эффекта. Композиции для точечного нанесения обычно наносят на локализованный участок, составляющий область, отличную от всего животного в целом. В одном варианте осуществления, локализованный участок может представлять собой область между лопатками. В другом варианте осуществления, это может быть полоса, например полоса от головы до хвоста животного.

Композиции для обливания описаны в Патенте США 6,010,710, который также включен в настоящий текст посредством ссылки. Композиции для обливания преимущественно могут быть масляными и обычно содержат разбавитель или носитель, а также растворитель (например, органический растворитель) для действующего вещества, если он нерастворим в разбавителе.

Органические растворители, которые можно применять по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) ацетилбутил цитрат, сложные эфиры жирных кислот, такие как диметиловый эфир, диизобутил адипат, ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, этиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид, диметилформамид, диметилсульфоксид, дипропиленгликоля н-бутиловый эфир, этанол, изопропанол, метанол, этиленгликоля моноэтиловый эфир, этиленгликоля монометиловый эфир, монометилацетамид, дипропиленгликоля монометиловый эфир, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, 2-пирролидон (например, N-метилпирролидон), диэтиленгликоля моноэтиловый эфир, этиленгликоль, триацетин, C₁-C₁₀ эфиры карбоновых кислот, такие как бутил- или октилацетат, и диэтилфталат, или смесь по меньшей мере двух из перечисленных растворителей.

Растворитель применяют пропорционально концентрации действующего вещества и его растворимости в данном растворителе. Следует применять наименьший возможный объем. Носитель составляет оставшееся до 100% количество.

Носители или разбавители для данных композиций могут включать диметилсульфоксид (ДМСО), гликолевые производные, такие как, например, пропиленгликоль, простые эфиры гликолей, полиэтиленгликоли или глицерин. В качестве носителя или разбавителя можно также указать растительные масла, такие как (но не ограничиваясь только ими) соевое масло, арахисовое масло, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, масло виноградных косточек, подсолнечное масло, минеральные масла, такие как (но не ограничиваясь только ими) петролатум, парафин, силикон и т.д.; алифатические или циклические углеводороды или, альтернативно, например среднецепочечные (такие как C₈ - C₁₂) триглицериды.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, можно добавлять умягчитель и/или растекатель и/или пленкообразующее средство. В одном варианте осуществления, умягчитель и/или растекатель и/или пленкообразующий агент может представлять собой:

(a) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннит, глицерин, сорбит, полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбитана, лецитин, натрия карбоксиметилцеллюлоза, силиконовые масла, полидиорганосилоксановые масла (такие как полидиметилсилоксановые (PDMS) масла), например, содержащие силанольные функциональные группы, или масло 45V2,

(b) анионогенные ПАВ, такие как стеараты щелочных металлов, стеараты натрия, калия или аммония; стеарат кальция, стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты (например, лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия); додецилбензолсульфонат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия; жирные кислоты (например, производные кокосового масла),

(c) катионогенные ПАВ, такие как водорастворимые четвертичные соли аммония формулы N⁺R'R"R"'R""Y^-, в которой радикалы R представляют собой при желании гидроксилированные углеводородные радикалы, а Y^- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галогенидные, сульфатные и сульфонатные анионы; среди подходящих катионогенных ПАВ также находится цетилтриметиламмония бромид,

(d) соли аминов формулы N⁺ R'R"R'", в которой радикалы R представляют собой при желании гидроксилированные углеводородные радикалы; среди подходящих катионогенных ПАВ также находится октадециламина гидрохлорид,

(e) неионогенные ПАВ, такие как сложные эфиры сорбитана, которые при желании являются полиоксиэтиленированными (например, полисорбат 80), полиоксиэтиленированные алкиловые эфиры; полиоксипропиленированные жирные спирты, такие как полиоксипропилен-стироловый эфир; полиэтиленгликоль стеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, сложные эфиры полиглицерина, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида,

(f) амфотерные ПАВ, такие как замещенные лауриловые соединения бетаина, и

(g) смесь по меньшей мере двух из перечисленных средств.

В одном варианте осуществления, количество умягчителя составляет примерно от 0.1 до 50% или от 0.25 до 5%, по объему. В другом варианте осуществления, количество умягчителя составляет от примерно 0.1% до примерно 30%, от примерно 1% до примерно 30%, от примерно 1% до примерно 20%, или от примерно 5% до примерно 20%, по объему.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, композиции могут быть готовым к применению раствором, как описано, например, в U.S. Patent No. 6,395,765, который включен в настоящий текст посредством ссылки. Помимо соединений по настоящему изобретению, готовый к применению раствор может содержать ингибитор кристаллизации, органический растворитель или органический сорастворитель. В некоторых вариантах осуществления, вместе с органическим растворителем в состав может входить вода.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения, композиции могут включать ингибитор кристаллизации в количестве от примерно 1 до примерно 50% (вес/об) или от примерно 5 до примерно 40% (вес/об) из расчета на общий вес композиции. В других вариантах осуществления, количество ингибитора кристаллизации в инновационных композициях может составлять от примерно 1% до примерно 30%, от примерно 5% до примерно 20%, от примерно 1% до примерно 15%, или от примерно 1% до примерно 10% (вес/вес). Тип ингибитора кристаллизации, применяемого в инновационных композициях, не ограничивается, при условии, что он подавляет кристаллизацию действующих или инертных веществ из препарата. Например, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, растворитель или сорастворитель в композиции также может выполнять роль ингибитора кристаллизации, если он в достаточной степени подавляет формирование кристаллов после введения композиции.

Ингибиторы кристаллизации, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают (но не ограничены только ими):

(a) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, 2-пирролидон, N-метилпирролидон, маннит, глицерин, сорбит или полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбитана; лецитин или натрия карбоксиметилцеллюлоза; или акриловые производные, такие как акрилаты или метакрилаты или их полимеры или сополимеры, полиэтиленгликоли (PEG) или полимеры, содержащие полиэтиленгликоли, такие как гликофуролы и т.п., и другие;

(b) анионогенные ПАВ, такие как стеараты щелочных металлов (например, стеараты натрия, калия или аммония); стеарат кальция или стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты, которые включают (но не ограничиваются только ими) лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия; додецилбензолсульфонат натрия или диоктилсульфосукцинат натрия; или жирные кислоты (например, кокосовое масло),

(c) катионогенные ПАВ, такие как водорастворимые четвертичные соли аммония формулы N⁺R'R"R"'R""Y^-, в которой радикалы R представляют собой одинаковые или разные при желании гидроксилированные углеводородные радикалы, а Y^- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галогенидные сульфатные и сульфонатные анионы; цетилтриметиламмония бромид является одним из подходящих для применения катионогенных ПАВ,

(d) соли аминов формулы N⁺R'R"R'", в которой радикалы R представляют собой одинаковые или разные при желании гидроксилированные углеводородные радикалы; октадециламина гидрохлорид является одним из подходящих для применения катионогенных ПАВ;

(e) неионогенные ПАВ, такие как при желании полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбитана, например полисорбат 80, или полиоксиэтиленированные алкиловые эфиры; полиэтиленгликоль стеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, сложные эфиры полиглицерина, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;

(f) амфотерные ПАВ, такие как замещенные лауриловые соединения бетаина, или

(g) смесь по меньшей мере двух из перечисленных выше в пунктах (a)-(f) соединений, или

(h) органический растворитель или смесь растворителей, которые подавляют образование кристаллов или аморфного твердого вещества после введения композиции.

В одном варианте ингибитора кристаллизации, может применяться пара ингибиторов. Такие пары включают, например, комбинацию пленкообразующего средства полимерного типа и поверхностно-активного вещества. Указанные средства могут быть выбраны из соединений, перечисленных выше в качестве ингибиторов кристаллизации.

В некоторых вариантах осуществления, органический растворитель(-ли) могут иметь диэлектрическую константу от примерно 10 до примерно 35 или от примерно 20 до примерно 30. В других вариантах осуществления, органический растворитель может иметь диэлектрическую константу от примерно 10 до примерно 40 или от примерно 20 до примерно 30. Содержание органического растворителя или смеси растворителей в композиции не ограничивается, и он присутствует в количестве, достаточном для растворения целевых компонентов в желаемой концентрации. Как обсуждено выше, органический растворитель может также играть роль ингибитора кристаллизации в композиции.

В некоторых вариантах осуществления, один или больше органических растворителей могут иметь температуру кипения ниже примерно 100°C, или ниже примерно 80°C. В других вариантах осуществления, органический растворитель(-ли) могут иметь температуру кипения ниже примерно 300°C, ниже примерно 250°C, ниже примерно 230°C, ниже примерно 210°C или ниже примерно 200°C.

В некоторых вариантах осуществления, когда присутствует смесь растворителей, т.е. растворитель и сорастворитель, растворители могут присутствовать в композиции в вес/вес соотношении от примерно 1/50 до примерно 1/1. В типичном случае растворители присутствуют в соотношении от примерно 1/30 до примерно 1/1, от примерно 1/20 до примерно 1/1, или от примерно 1/15 до примерно 1/1 по весу. Предпочтительно, два растворителя присутствуют в вес/вес соотношении от примерно 1/15 до примерно 1/2. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один из присутствующих растворителей может улучшать растворимость действующего вещества или выступать в роли ускорителя высыхания. В частных вариантах осуществления, по меньшей мере один из растворителей смешивается с водой.

Композиция может также содержать антиоксидант, предназначенный для ингибирования окисления на воздухе, и этот антиоксидант может присутствовать в количестве от примерно 0.005 до примерно 1% (вес/об), от примерно 0.01 до примерно 0.1%, или от примерно 0.01 до примерно 0.05%.

В одном варианте пленкообразующего средства, данные средства являются средствами полимерного типа, которые включают (но не ограничиваются только ими) различные марки поливинилпирролидона, поливиниловые спирты и сополимеры винилацетата и винилпирролидона.

В одном варианте поверхностно-активных веществ, данные вещества включают (но не ограничиваются только ими) вещества, изготовленные из неионогенных ПАВ; в другом варианте поверхностно-активных веществ, данные вещества представляют собой полиоксиэтиленированный сложный эфир сорбитана. В другом варианте поверхностно-активных веществ, данные вещества включают различные марки полисорбата, например Полисорбат 80.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, пленкообразующее средство и поверхностно-активное вещество могут присутствовать в близких или одинаковых количествах, в указанных выше рамках границ общего количества ингибитора кристаллизации.

Ингибитор кристаллизации подавляет образование кристаллов на покровах и улучшает сохранение косметического вида на коже или мехе; при этом без создания ощущения липкости или липкого вида, несмотря на высокую концентрацию действующего вещества. В настоящем изобретении можно также применять в качестве ингибиторов кристаллизации вещества, отличные от указанных в настоящем тексте. В одном варианте осуществления, эффективность ингибитора кристаллизации можно продемонстрировать в ходе теста, согласно которому 0.3 мл раствора, содержащего 10% (вес/об) действующего вещества в указанном выше подходящем растворителе, и 10% (вес/об) соединения, играющего роль ингибитора кристаллизации, помещают на стеклянную пластинку при 20°C на 24 часа, после чего на поверхности стекла менее 10 кристаллов, предпочтительно 0 кристаллов, видны невооруженным глазом.

В одном варианте антиоксидантов, данными агентами являются известные в данной области и включают (но не ограничиваются только ими) бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновая кислота, метабисульфит натрия, пропил галлат, тиосульфат натрия или смесь по меньшей мере двух соединений, обладающих антиоксидантными свойствами.

Вспомогательные вещества для составления композиций хорошо известны практикующим специалистам в данной области и могут быть приобретены у коммерческих поставщиков или получены по известным методикам. Описанные концентрированные композиции в целом готовят простым смешиванием описанных выше компонентов; преимущественно, отправной точкой служит смешивание действующего вещества с основным растворителем, с последующим добавлением других ингредиентов или вспомогательных веществ.

Объем применяемой композиции зависит от типа животного размера животного, а также от силы композиции и активности действующих веществ. В одном варианте осуществления, для млекопитающего можно применять количество от примерно 0.1 до примерно 20 мл композиции. В другом варианте осуществления, объем может составлять от примерно 0.1 до примерно 10 мл, от примерно 0.1 до примерно 5 мл, от примерно 0.5 мл до примерно 10 мл, или от примерно 0.3 до примерно 3 мл.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, нанесение композиции для точечного нанесения по настоящему изобретению может также оказывать продолжительное действие широкого спектра, когда раствор наносится на животное или птицу. Композиции для точечного нанесения обеспечивают местное нанесение концентрированного раствора, суспензии, микроэмульсии или эмульсии для периодического нанесения на определенный участок животного, обычно между двумя плечами (раствор для точечного нанесения).

В случае композиций для точечного нанесения, носитель может представлять собой жидкий носитель, как описано в Патенте США 6,426,333 (включен в настоящий текст посредством ссылки), который в одном варианте композиции для точечного нанесения может содержать растворитель или смесь растворителей, включая (но не ограничиваясь только ими) ацетон, алифатический спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, бутанол, изопропанол, пентанол, гексанол, гептанол, октанол, нонанол, циклопентанол, циклогексанол, этиленгликоль, пропиленгликоль и т.п.; ароматический спирт, такой как фенол, крезол, нафтол, бензиловый спирт и т.п.; ацетонитрил, бутил дигликоль, органический амид, такой как диметилацетамид, диметилформамид, монометилацетамид, 2-пирролидон, N-метилпирролидон, винилпирролидон и т.п.; пропилен или этилен карбонат, диметилсульфоксид (ДМСО), полимер гликоля или его простой эфир, такой как полиэтиленгликоль (PEG) различных марок, полипропиленгликоли различных марок, дипропиленгликоля н-бутиловый эфир, этиленгликоля моноэтиловый эфир, этиленгликоля монометиловый эфир, дипропиленгликоля монометиловый эфир, диэтиленгликоля моноэтиловый эфир, этиленгликоль, диэтилфталат, сложные эфиры жирных кислот, такие как диэтил- или диизобутиладипат, или смесь по меньшей мере двух из перечисленных растворителей.

Жидкий носитель необязательно можно содержать ингибитор кристаллизации, включая (но не ограничиваясь только ими) описанные выше в пунктах (a)-(h), или соединение, которое может одновременно играть роль растворителя и ингибитора кристаллизации (как описано выше), или смесь указанных ингибиторов кристаллизации.

Композиции для точечного нанесения можно приготовить растворением активных ингредиентов в фармацевтически или ветеринарно приемлемом носителе. Альтернативно, композицию для точечного нанесения можно приготовить инкапсулированием активного ингредиента, чтобы остаток терапевтического средства оставался на покровах животного. Состав таких композиций может варьироваться в отношении содержания терапевтического средства в комбинации, в зависимости от вида животного, подвергающегося лечению, степени и типа инфекции, и веса животного.

Дозированные формы в типичном случае содержат от примерно 0.1 мг до примерно 5г действующего вещества. В других вариантах осуществления, дозированная форма может содержать от примерно 0.5 мг до примерно 5 г действующего вещества. В одном варианте дозированной формы, дозировка может составлять от примерно 1 мг до примерно 500 мг действующего вещества, в типичном случае примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 100 мг, примерно 200 мг, примерно 300 мг, примерно 400 мг, примерно 500 мг, примерно 600 мг, примерно 800 мг или примерно 1000 мг.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, действующее вещество может присутствовать в композиции в концентрации от примерно 0.05 до примерно 10% вес/объем. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, действующее вещество может присутствовать в композиции в концентрации от примерно 0.1 до примерно 2% вес/объем. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, действующее вещество может присутствовать в композиции в концентрации от примерно 0.25 до примерно 1.5% вес/объем. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, действующее вещество может присутствовать в композиции в концентрации примерно 1% вес/объем.

II. Способы лечения:

Как описано выше, соединение по настоящему изобретению эффективно против эндопаразитов и могут применяться для лечения или предотвращения паразитных инфекций в организме животных или на их покровах. В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан способ лечения или предотвращения эндопаразитной инфекции в организме животного или на его покровах (например, млекопитающего или птицы), включающий введение животному эндопаразитицидно эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его ветеринарно приемлемых солей, или композиции по настоящему изобретению.

Соединение по настоящему изобретению также эффективно против эктопаразитов и может применяться для лечения или предотвращения заражения животных эктопаразитами. В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описан способ лечения или предотвращения заражения животного (например, млекопитающего или птицы) эктопаразитами, включающий введение животному эктопаразитицидно эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его ветеринарно приемлемых солей, или композиции по настоящему изобретению.

В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описан способ лечения или предотвращения эндопаразитной инфекции в организме животных или на их покровах или предотвращения заражения животных эктопаразитами, включающий введение млекопитающему композиции, содержащей эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного второго действующего вещества, или его ветеринарно приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, описан способ для лечения или предотвращения заражения паразитами в очаге, который включает введение или нанесение на очаг паразитицидно эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его ветеринарно приемлемой соли. В применении к охране здоровья животных, под "очагом" понимается место обитания, размножения, площадь, материал или окружение, в котором паразит растет или может расти, исключая организм животного или его покровы.

В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описаны способы и применения соединения по настоящему изобретению для борьбы с вредителями растений или круп, или для защиты дерево-содержащих конструкций.

Млекопитающие, которые могут подвергаться обработке, включают (но не ограничиваются только ими) людей, кошек, собак, крупный рогатый скот, кур, коров, бизонов, оленей, коз, лошадей, лам, верблюдов, свиней, овец и яков. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, обрабатываемыми животными являются люди, кошки или собаки.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение по настоящему изобретению обладает повышенной эффективностью против эндопаразитов, и в частности против эндопаразитов, резистентных к действующим веществам из класса макроциклических лактонов. В одном варианте осуществления, соединения и композиции по настоящему изобретению эффективны для борьбы с Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta и Trichostrongylus colubriformis у млекопитающих или птиц.

В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описан способ лечения паразитной инфекции или заражения паразитами у животного, включающий введение эффективного количества противогельминтного соединения по настоящему изобретению в комбинации с эффективным количеством активаторов ГАМК-рецепторов беспозвоночных, включая авермектин или милбемицин, млекопитающему, нуждающемуся в этом. Авермектины, которые можно применять в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) абамектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин и селамектин. Милбемицины, которые можно применять в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) милбемиктин, милбемицин D, моксидектин и немадктин. Также включены 5-оксо и 5-оксимные производные указанных авермектинов и милбемицинов.

В одном варианте осуществления, соединения и композиции по настоящему изобретению можно применять для лечения или предотвращения эндопаразитной инфекции следующих паразитов: Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Necator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorus, Uncinaria, Wuchereria, и их комбинаций.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения и композиции по настоящему изобретению применяют для лечения или предотвращения инфекции Dirofilaria immitis. Было обнаружено, что соединение по настоящему изобретению высокоэффективно против микрофилярий и L4 личинок D. Immitis. Так, соединение по настоящему изобретению можно применять для защиты животных от развития заболевания сердечными гельминтами посредством истребления незрелых стадий D. immitis до того, как они разовьются в зрелых червей. В одном варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению и композиции, содержащие данные соединения, можно применять для предотвращения развития заболевания сердечными гельминтами посредством истребления незрелых стадий D. immitis, устойчивых к макроциклическим лактонам. В другом варианте осуществления, соединения и композиции по настоящему изобретению применяют для лечения или предотвращения инфекции Dirofilaria repens или Dirofilaria hongkongensis.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, паразит представляет собой Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus и их комбинации.

В другом варианте лечения против эндопаразитов и эктопаразитов, при комбинировании с эктопаразитицидными веществами, эктопаразит представляет собой одно или больше насекомое или паукообразное, включая представителей родов Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Amblyomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes и Felicola.

В другом варианте лечения против эндопаразитов и эктопаразитов, при комбинировании с эктопаразитицидными веществами, эктопаразит представляет собой одно или больше насекомое или паукообразное, включая представителей родов Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Amblyomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes и Felicola.

В другом воплощении лечения эктопаразитов, эктопаразит происходит из родов Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes и/или Boophilus. Обрабатываемые эктопаразиты включают, без ограничения перечисленным, блох, паразитиформных клещей, акариформных клещей, москитов, мух, вшей, мясных мух и их комбинаций. Конкретные примеры включают, без ограничения перечисленным, блох котов и собак (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. и т.п.), паразитиформных клещей (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp., и т.п.), и акариформных клещей (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. и т.п.), вшей (Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Linognathus spp., и т.п.), комаров (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp., и т.п.) и мух (Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Cochliomyia spp., и т.п.). В другом воплощении лечения эктопаразитов, эктопаразит представляет собой блоху и/или клеща.

Дополнительные примеры эктопаразитов включают, без ограничения перечисленным, род клещей Boophilus, особенно видов microplus (клещ кольчатый), decoloratus и annulatus; миазы, такие как Dermatobia hominis (известна как Berne in Brazil) и Cochliomyia hominivorax (падальница зелёная); миазы овец, такие как Lucilia sericata, Lucilia cuprina (известна как падальная муха в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке), собственно мухи, а именно те, чьи взрослые формы являются паразитами, такие как Haematobia irritans (жигалка коровья малая); вши, такие как Linognathus vituli и т.п.; и акариформные клещи, такие как Sarcoptes scabiei и Psoroptes ovis. Вышеуказанный перечень не является исчерпывающим, и другие эктопаразиты хорошо известны в данной области как опасные для животных и людей. Они включают, например, мигрирующие личинки двукрылых.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, соединения и композиции по настоящему изобретению пригодны для борьбы с вредителями, выбранными из группы, состоящей из Blatella germanica, Heliothis virescens, Leptinotarsa decemlineata, Tetramorium caespitum и их комбинации.

Фитопаразитические нематоды включают, например, виды родов Anguina, Aphelenchoides, Belonoaimus, Bursaphelenchus, Ditylenchus dipsaci, Globodera, Heliocotylenchus, Heterodera, Longidorus, Meloidogyne, Pratylenchus, Radopholus similis, Rotylenchus, Trichodorus, Tylenchorhynchus, Tylenchulus, Tylenchulus semipenetrans и Xiphinema.

Кроме того, с добавлением или без добавления других пестицидных средств в композицию, настоящее изобретение может также применяться для избавления от других вредителей, которые включают (но не ограничиваюся только ими) следующих вредителей:

(1) из отряда Isopoda, например Oniscus asellus, Armadillidium vulgare и Porcellio scaber;

(2) из отряда Diplopoda, например Blaniulus guttulatus;

(3) из отряда Chilopoda, например Geophilus carpophagus и Scutigera spp.;

(4) из отряда Symphyla, например Scutigerella immaculata;

(5) из отряда Thysanura, например Lepisma saccharina;

(6) из отряда Collembola, например Onychiurus armatus;

(7) из отряда Blattaria, например Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae и Blattella germanica;

(8) из отряда Hymenoptera, например, виды родов Diprion, Hoplocampa, Lasius, Monomorium pharaonis и Vespa;

(9) из отряда Siphonaptera, например Xenopsylla cheopis и виды родов Ceratophyllus;

(10) из отряда Anoplura (Phthiraptera), например, виды родов Damalinia, Haematopinus, Linognathus, Pediculus, Trichodectes;

(11) из класса Arachnida, например, Acarus siro, Aceria sheldoni, виды родов Aculops, Aculus, Amblyomma, Argas, Boophilus, Brevipalpus, Bryobia praetiosa, Chorioptes, Dermanyssus gallinae, Eotetranychus, Epitrimerus pyri, Eutetranychus, Eriophyes, Hemitarsonemus, Hyalomma, Ixodes, Latrodectus mactans, Metatetranychus, Oligonychus, Ornithodoros, Panonychus, Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes, Rhipicephalus, Rhizoglyphus, Sarcoptes, Scorpio maurus, Stenotarsonemus, Tarsonemus, Tetranychus, Vasates lycopersici;

(12) из класса Bivalva, например, виды рода Dreissena;

(13) из отряда Coleoptera, например, Acanthoscelides obtectus, виды родов Adoretus, Agelastica alni, Agriotes, Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora, Anthonomus, Anthrenus, Apogonia, Atomaria, Attagenus, Bruchidius obtectus, Bruchus, Ceuthorhynchus, Cleonus mendicus, Conoderus, Cosmopolites, Costelytra zealandica, Curculio, Cryptorhynchus lapathi, Dermestes, Diabrotica, Epilachna, Faustinus cubae, Gibbium psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus, Lachnosterna consanguinea, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus, Lyctus, Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Migdolus, Monochamus, Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes, Psylliodes chrysocephala, Ptinus, Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus, Sphenophorus, Sternechus, Symphyletes, Tenebrio molitor, Tribolium, Trogoderma, Tychius, Xylotrechus, Zabrus;

(14) из отряда Diptera, например, виды родов Aedes, Anopheles, Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia, Cochliomyia, Cordylobia anthropophaga, Culex, Cuterebra, Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophila, Fannia, Gastrophilus, Hylemyia, Hyppobosca, Hypoderma, Liriomyza, Lucilia, Musca, Nezara, Oestrus, Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia, Stomoxys, Tabanus, Tannia, Tipula paludosa, Wohlfahrtia;

(15) из класса Gastropoda, например, виды родов Arion, Biomphalaria, Bulinus, Deroceras, Galba, Lymnaea, Oncomelania, Succinea;

(16) из класса гельминтов, например, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Acylostoma braziliensis, виды родов Ancylostoma, Ascaris lubricoides, Ascaris, Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum, Chabertia, Clonorchis, Cooperia, Dicrocoelium Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola, Haemonchus, Heterakis, Hymenolepis nana, Hyostrongulus, Loa Loa, Nematodirus, Oesophagostomum, Opisthorchis, Onchocerca volvulus, Ostertagia, Paragonimus, Schistosomen, Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Stronyloides, Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus, Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti;

(17) из отряда Heteroptera, например, Anasa tristis, виды родов Antestiopsis, Blissus, Calocoris, Campylomma livida, Cavelerius, Cimex, Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus, Euschistus, Eurygaster, Heliopeltis, Horcias nobilellus, Leptocorisa, Leptoglossus phyllopus, Lygus, Macropes excavatus, Miridae, Nezara, Oebalus, Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus, Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Rhodnius, Sahlbergella singularis, Scotinophora, Stephanitis nashi, Tibraca, Triatoma;

(18) из отряда Homoptera, например, виды родов Acyrthosipon, Aeneolamia, Agonoscena, Aleurodes, Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus, Amrasca, Anuraphis cardui, Aonidiella, Aphanostigma piri, Aphis, Arboridia apicalis, Aspidiella, Aspidiotus, Atanus, Aulacorthum solani, Bemisia, Brachycaudus helichrysii, Brachycolus, Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes, Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus, Cryptomyzus ribis, Dalbulus, Dialeurodes, Diaphorina, Diaspis, Doralis, Drosicha, Dysaphis, Dysmicoccus, Empoasca, Eriosoma, Erythroneura, Euscelis bilobatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya, Idiocerus, Idioscopus, Laodelphax striatellus, Lecanium, Lepidosaphes, Lipaphis erysimi, Macrosiphum, Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiella, Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus, Nasonovia ribisnigri, Nephotettix, Nilaparvata lugens, Oncometopia, Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza, Parlatoria, Pemphigus, Peregrinus maidis, Phenacoccus, Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera, Pinnaspis aspidistrae, Planococcus, Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus, Psylla, Pteromalus, Pyrilla, Quadraspidiotus, Quesada gigas, Rastrococcus, Rhopalosiphum, Saissetia, Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata, Sogatella furcifera, Sogatodes, Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis, Toxoptera, Trialeurodes vaporariorum, Trioza, Typhlocyba, Unaspis, Viteus vitifolii;

(19) из отряда Isoptera, например, виды родов Reticulitermes, Odontotermes;

(20) из отряда Lepidoptera, например, Acronicta major, Aedia leucomelas, виды родов Agrotis, Alabama argillacea, Anticarsia, Barathra brassicae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chilo, Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus, Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa, Feltia, Galleria mellonella, Helicoverpa, Heliothis, Hofmannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygma, Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymantria, Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Mocis repanda, Mythimna separata, Oria, Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris, Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia, Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera, Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix viridana, Trichoplusia;

(21) из отряда Orthoptera, например, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, виды родов Locusta, Melanoplus, Periplaneta americana, Schistocerca gregaria.;

(22) из отряда Thysanoptera, например, Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, виды родов Frankliniella, Heliothrips, Hercinothrips femoralis, Kakothrips, Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips, Taeniothrips cardamoni, Thrips;

(23) из класса Protozoa, например, виды рода Eimeria.

В каждом аспекте настоящего изобретения, соединения и композиции по настоящему изобретению можно применять против одного вредителя или их комбинации.

III. Смеси с другими действующими веществами

В другом варианте осуществления, композиции, содержащие циклические депсипептиды, имеющие формулу (I), могут также включать другие ветеринарные терапевтические средства. Ветеринарные фармацевтические агенты, которые можно включать в композиции по настоящему изобретению, хорошо известны в данной области техники (смотри, например, Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5^th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) или The Merck Veterinary Manual, 9^th Edition, (January 2005)) и включают (но не ограничиваются только ими) акарбоза, ацепромазина малеат, ацетаминофен, ацетазоламид, ацетазоламид натрий, уксусная кислота, ацетогидроксамовая кислота, ацетилцистеин, ацитрецин, ацикловир, албендазол, албутерол сульфат, алфентанил, аллопуринол, алпразолам, альтреногест, амантадин, амикацин сульфат, аминокапроновая кислота, аминопентамида гидросульфат, аминофиллин/теофиллин, амиодарон, амитриптилин, амлодипина безилат, хлорид аммония, молибденат аммония, амоксициллин, клавуланат калия, амфотрецин В дезоксихолат, амфотрецин В на липидной основе, ампициллин, ампролиум, антациды (для перорального применения), антивенин, апоморфион, апрамицина сульфат, аскорбиновая кислота, аспрагиназа, аспирин, атенолол, атипамезол, атракурия безилат, атропина сульфат, аурнофин, ауротиоглюкоза, азаперон, азатиоприн, азитромицин, баклофен, барбитураты, беназеприл, бетаметазон, бетанехол хлорид, бисакодил, субсалицилат висмута, блеомицин сульфат, болденона ундециленат, бромиды, бромокриптина мезилат, буденозид, бупренорфин, бусирон, бусульфан, буторфанола тартрат, каберголин, кальцитонин лососевых рыб, кальцитрол, соли кальция, каптоприл, карбенициллин инданил натрий, карбимазол, карбоплатин, карнитин, карпрофен, карведилол, цефадроксил, цефазолин натрий, цефиксим, клорсулон. цефоперазон натрий, цефотаксим натрий, цефотетан динатрий, цефокситин натрий, цефподоксим проксетил, цефтазидим, цефтиофур натрий, цефтиофур, цефтиаксон натрий, цефалексин, цефалоспорины, цефапирин, активированный уголь, хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлордиазэпоксид, хлордиазэпоксид +/- клидиниум бромид, хлортиазид, хлорфенирамина малеат, хлорпромазин, хлорпропамид, хлортетрациклин, хорионический гонадотропин (ХГЧ), хром, циметидин, ципрофлоксацин, цисаприд, цисплатин, цитратные соли, кларитромицин, клемастина фумарат, кленбутерол, клиндамицин, клофазимин, кломипрамин, клаоназепам, клонидин, клопростенол натрий, клоразепат дикалий, клорсулон, клоксациллин, кодеина фосфат, колхицин, кортикотропин (АКТГ), косинтропин, циклофосфамид, циклоспорин, циклогептадин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин/актиномицин D, далтепарин натрий, даназол, дантролен натрий, дапсон, декохинат, дефероксамина мезилат, деракоксиб, деслорелина ацетат, десмопрессина ацетат, дезоксикортиокстерона пивалат, детомидин, дексаметазон, декспантенол, дексраазоксан, декстран, диазепам, диазоксид (перорально), дихлорфенамид, диклофенак натрий, диклоксациллин, диэтилкарбамазина цитрат, диэтилстилбестрол (DES), дифлоксацин, дигоксин, дигидротахистерол (DHT), дилтиазем, дименгидринат, димеркапрол/BAL, диметилсульфоксид, динопрост трометамин, дифенилгидрамин, дисопирамида фосфат, добутамин, докузат/DSS, доласетрона мезилат, домперидон, допамин, дорамектин, доксапрам, доксепин, доксорубицин, доксициклин, едетат кальция динатрия, кальция ЭДТА, эдрофония хлорид, эналаприл/эналаприлат, эноксапарин натрий, энрофлоксацин, эфедрина сульфат, эпинефрин, эпоетин/эритропоетин, эприномектин, эпсипрантел, эритромицин, эсмолол, эстрадиол ципионат, этакриновая кислота/этакринат натрия, этанол (спирт), этидронат натрия, этодолак, этомидат, средства для эвтаназии с пентобарбиталом, фамотидин, жирные кислоты (незаменимые/омега), фелбамат, фентанил, сульфат железа, филграстим, финастерид, фипронил, флорфеникол, флуконазол, флуцитозин, флудрокортизона ацетат, флумазенил, флуметазон, флуниксин меглумин, фторурацил (5-FU), флуоксетин, флутиказона пропионат, флувоксамина малеат, фомепизол (4-MP), фуразолидон, фуросемид, габапентин, гемцитабин, гентамицина сульфат, глимепирид, глипизид, глюкагон, глюкокортикоидные средства, глюкозамин/хондроитин сульфат, глутамин, глибурид, глицерин (перорально), гликопирролат, гонадорелин, гриссеофульвин, гвайфенезин, галотан, гемоглобин глутамер-200 (оксиглобин®), гепарин, гидроксиэтилкрахмал, гиалуронат натрия, гидразалин, гидрохлортиазид, гидрокодона битартрат, гидрокортизон, гидроморфон, гидроксимочевина, гидроксизин, ифосфамид, имидаклоприд, имидокарб дипропионат, импенем-циластатин натрий, имипрамин, инамринон лактат, инсулин, интерферон альфа-2а (человеческий рекомбинантный), иодид (натрия/калия), ипекак (сироп), иподат натрия, декстран железа, изофлуран, изопротеренол, изотретиноин, изокссуприн, итраконазол, каолин/пектин, кетамин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак трометамин, лактулоза, левпролид, левамизол, левитирацетам, левотироксин натрий, лидокаин, линкомицин, лиотиронин натрий, лизиноприл, ломустин (CCNU), луфенурон, лизин, магний, маннит, марбофлоксацин, мехлорэтамин, меклизин, меклофенамовая кислота, медетомидин, среднецепочечные триглицериды, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, меларсомин, мелатонин, мелоксикан, мелфалан, меперидин, меркаптопурин, меропенем, метформин, метадон, метазоламид, метенамина манделат/гиппурат, метимазол, метионин, метокарбамол, метогекситал натрий, метотрексат, метоксифлуран, метиленовый синий, метилфенидат, метилпреднизолон, метоклопрамид, метопролол, метронидаксол, мексилетин, миболерлон, мидазолам, милбемицин оксим, минеральное масло, миноциклин, мисопростол, митотан, митоксантрон, морфина сульфат, моксидектин, налоксон, мандролон деканоат, напроксен, наркотические (опиатные) агонистические анальгетики, неомицина сульфат, неостигмин, ниацинамид, нитазоксанид, нитенпирам, нитрофурантоин, нитроглицерин, нитропруссид натрия, низатидин, новобиоцин натрий, нистатин, октреотида ацетат, олсалазин натрий, омепрозол, ондансетрон, опиатные противодиарейные средства, орбифлоксацин, оксациллин натрий, оксазепам, оксибутинин хлорид, оксиморфон, окситетрациклин, окситоцин, памидронат динатрия, панкреплипаза, панкурония бромид, паромомицина сульфат, парозетин, пеницилламин, общеизвестные пенициллины, пенициллин г, пенициллин V калий, пентазоцин, пентобарбитал натрий, пентосан полисульфат натрия, пентоксифиллин, перголида мезилат, фенобарбитал, феноксибензамин, фенилбутазон, фенилэфрин, фенилпропаноламин, фенитоин натрий, феромоны, парентеральный фосфат, фитонадион/витамин К-1, пимобендан, пиперазин, пирлимицин, пироксикам, полисульфатированный гликозамингликан, поназурил, хлорид калия, пралидоксим хлорид, празосин, преднизолон/преднизон, примидон, прокаинамид, прокарбазин, прохлорперазин, пропантелина бромид, инъекция пропионовой бактерии акне, пропофол, пропранолол, протамина сульфат, псевдоэфедрин, объемное слабительное из подорожника, пиридостигмина бромид, пириламина малеат, пириметамин, хинакрин, хинидин, ранитидин, рифампин, s-аденозил-метионин (SAMe), физраствор/гиперосмотическое слабительное, селамектин, селегилин/l-депренил, сертралин, севеламер, севофлуран, силимарин/расторопша, бикарбонат натрия, полистиролсульфонат натрия, стибоглюконат натрия, сульфат натрия, тиосульфат натрия, соматотропин, соталол, спектиномицин, спиронолактон, станозолол, стрептокиназа, стрептозоцин, сукцимер, сукцинилхолин хлорид, сукралфат, суфентанила цитрат, сульфахлорпиридазин натрий, сульфадиазин/триметроприм, сульфаметоксазол/триметоприм, сульфадиментоксин, сульфадиментоксин/орметроприм, сульфасалазин, таурин, тепоксалин, тербинафлин, тербуталина сульфат, тестостерон, тетрациклин, тиабедазол, тиацетарсамид натрий, тиамин, тиогуанин, тиопентал натрий, тиотепа, тиротропин, тиамулин, тикарцилин динатрий, тилетамин/золазепам, тилмоксин, тиопронин, тобрамицина сульфат, токаинид, толазолон, телфенамовая кислота, топирамат, трамадол, тримцинолона ацетонид, триентин, трилостан, тримепраксина тартрат с преднизолоном, трипеленнамин, тилосин, урдосиол, вальпроевая кислота, ванадий, ванкомицин, вазопрессин, векурония бромид, верапамил, винбластина сульфат, винкристина фульфат, витамин Е/селен, варфарин натрий, ксилазин, йохимбин, зафирлукаст, зидовудин (АЗТ), ацетат цинка/сульфат цинка, зонисамид и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, арилпиразольные соединения, такие как фенилпиразолы, можно включать в ветеринарные композиции по настоящему изобретению. Арилпиразолы известны в данной области техники и подходят для комбинирования с циклическими депсипептидами, имеющими формулу (I), в композициях по настоящему изобретению. Примеры таких арилпиразольных соединений включают (но не ограничиваются только ими) описанные в Патентах США 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954, 6,998,131 и 7,759,381 (все они включены в настоящий текст посредством ссылок). Особенно предпочтительным арилпиразольным действующим веществом является фипронил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, один или больше макроциклических лактонов, которые работают как акарицид, противогельминтное средство и/или инсектицид, можно включать в композиции по настоящему изобретению в комбинации с соединением по настоящему изобретению. Во избежание сомнений, термин “макроциклический лактон” при использовании в настоящем тексте включает как природные, так и синтетические или полусинтетические авермектин и милбемицин.

Макроциклические лактоны, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) природные авермектины (например, включая компоненты, обозначенные как A₁a, A₁b, A₂a, A₂b, B₁a, B₁b, B₂a и B₂b) и милбемицины, полусинтетические авермектины и милбемицины, моносахаридные авермектины и агликоновые авермектины. Примеры макроциклических лактоновых соединений, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) абамектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин, селамектин, мл-1,694,554, и милбемицины, включая (но не ограничиваясь только ими) милбемектин, милбемицин D, милбемицин A₃, милбемицин A₄, милбемицин оксим, моксидектин и немадектин. Также включены 5-оксо и 5-оксимные производные указанных авермектинов и милбемицинов.

Макроциклические лактоны известны в данной области техники и могут быть легко получены из коммерческих источников или известными методами синтеза. Широко доступна техническая и коммерческая литература по данному вопросу. Для авермектинов, ивермектина и абамектина можно указать, например, работу “Ivermectin and Abamectin”, 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, опубликованную издательством Springer Verlag., или Albers-Schönberg et al. (1981), “Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. В случае дорамектина можно порекомендовать работу “Veterinary Parasitology”, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15. В случае милбемицинов можно указать, среди прочих, работы Davies H.G. et al., 1986, “Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synhesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, Патент США 4,134,973 и EP 0 677 054, которые оба включены в настоящий текст посредством ссылки.

Структуры авермектинов и милбемицинов являются близко родственными, например, они все содержат сложный 16-членный макроциклический лактоновый цикл. Природные авермектины описаны в Патенте США 4,310,519, а 22,23-дигидро авермектиновые соединения описаны в Патенте США 4,199,569. Следует также упомянуть, среди прочих, Патенты США 4,468,390, 5,824,653, EP 0 007 812 A1, Патент Великобритании 1 390 336, EP 0 002 916, и Патент Новой Зеландии 237 086. Природные милбемицины описаны в Патенте США 3,950,360, а также в многочисленных публикациях, процитированных в “The Merck Index” 12^th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Латидектин описан в “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263- 286, (2003). Полусинтетические производные этих классов соединений хорошо известны в данной области и описаны, например, в Патентах США 5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148, и в EP 0 667 054, все включены в настоящий текст посредством ссылки.

В одном варианте осуществления, ветеринарные композиции по настоящему изобретению содержат эффективное количество по меньшей мере одного из следующих веществ: абамектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин, селамектин, милбемектин, милбемицин D, милбемицин A₃, милбемицин A₄, милбемицин оксим, моксидектин и немадектин, или их комбинации. В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описана ветеринарная композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного из следующих веществ: абамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, дорамектин и селамектин, или их комбинации. В другом варианте осуществления, ветеринарные композиции по настоящему изобретению содержат эффективное количество по меньшей мере одного из следующих веществ: ивермектин, милбемектин, милбемицин оксим или моксидектин, или их комбинации.

В одном варианте осуществления, ветеринарные композиции по настоящему изобретению содержат эффективное количество по меньшей мере одного из следующих веществ: абамектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин, селамектин, милбемектин, милбемицин D, милбемицин A₃, милбемицин A₄, милбемицин оксим, моксидектин и немадектин, или их комбинации. В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описана ветеринарная композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного из следующих веществ: абамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, дорамектин и селамектин, или их комбинации. В другом варианте осуществления, ветеринарные композиции по настоящему изобретению содержат эффективное количество по меньшей мере одного из следующих веществ: ивермектин, милбемектин, милбемицин оксим или моксидектин, или их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления, композиции по настоящему изобретению могут включать один или больше противонематодных средств, включая (но не ограничиваясь только ими) действующие вещества из классов бензимидазолов, имидазотиазолов, тетрагидропиримидинов и органических фосфатов. В некоторых вариантах осуществления, в композиции могут входить бензимидазолы, включая (но не ограничиваясь только ими) тиабендазол, камбендазол, парбендазол, оксибендазол, мебендазол, флубендазол, фенбендазол, оксфендазол, албендазол, циклобендазол, фебантел, тиофанат и его o,o-диметильные аналоги.

В других вариантах осуществления, композиции могут включать имидазотиазольные соединения, включая (но не ограничиваясь только ими) тетрамизол, левамизол и бутамизол.

В других вариантах осуществления, композиции по настоящему изобретению могут включать тетрагидропиримидиновые активные соединения, включая (но не ограничиваясь только ими) пирантел, оксантел и морантел.

Подходящие органофосфатные активные соединения включают (но не ограничиваются только ими) кумафос, трихлорфон, галоксон, нафталофос и дихлорфос, гептенофос, мевинфос, монокротофос, тетраэтилпирофосфат и тетрахлорвинфос.

В других вариантах осуществления, композиции могут включать противонематодные соединения фенотиазин, пиперазин в виде нейтральных соединений и в виде различных солей, диэтилкарбамазин, фенолы, такие как дисофенол, соединения мышьяка, такие как арсенамид, этаноламины, такие как бефений, тений клозилат и метиридин; цианиновые красители, включая пирвиний хлорид, пирвиний памоат и дитиазанин иодид, изотиоцианаты, включая битосканат, сурамин натрий, фталофин, и различные природные вещества, включая (но не ограничиваясь только ими), гигромицин B, α-сантонин и каиновую кислоту.

В других вариантах осуществления, композиции по настоящему изобретению могут включать противотрематодозные средства. Подходящие противотрематодозные средства включают (но не ограничиваются только ими) мирацилы, такие как мирацил D и мирасан, празиквантел, клоназепам и его 3-метильное производное, олтипраз, лукантон, гикантон, оксамнихин, амосканат, ниридазол, нитроксинил, различные бисфенольные соединения, известные в данной области техники, включая гексахлорофен, битионол, битионол сульфоксид и менихлофолан; различные салициланилидные соединения, включая трибромсалан, оксиклозанид, клиоксанид, рафоксанид, бротианид, бромоксанид и клосантел; триклабендазол, диамфенетид, клорсулон, гетолин и эметин.

В композиции по настоящему изобретению также могут с пользой применяться противоцестодозные средства, включая (но не ограничиваясь только ими) ареколин в виде различных солей, бунамидин, никлозамид, нитросканат, паромомицин, паромомицин II, празиквантел и эпсипрантел.

В других вариантах осуществления, композиции по настоящему изобретению могут включать другие активные средства, эффективные против членистоногих паразитов. Подходящие активные средства включают (но не ограничиваются только ими) бромциклен, хлордан, ДДТ, эндосульфан, линдан, метоксихлор, токсафен, бромофос, бромофос-этил, карбофенотион, хлорфенвинфос, хлорпирифос, кротоксифос, цитиоат, диазинон, дихлорентион, диэмтоат, диоксатион, этион, фамфур, фенитротион, фентион, фосфпират, иодофенфос, малатион, налед, фосалон, фосмет, фоксим, пропетамфос, роннел, стирофос, аллетрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, флуцитринат, перметрин, фенотрин, пиретрины, ресметрин, бензилбензоат, дисульфид углерода, кротамитон, дифлубензурон, дифениламин, дисульфирам, изоборнилтиоцианатоацетат, метопрен, моносульфирам, пиренонилбутоксид, ротенон, трифенилолова ацетат, трифенилолова гидроксид, ДЭТА, диметилфталат и соединения 1,5a,6,9,9a,9b-гексагидро-4a(4H)-дибензофуранкарбоксальдегид (MGK-11), 2-(2-этилгексил)-3a,4,7,7a-тетрагидро-4,7-метано-1H-изоиндол-1,3(2H)дион (MGK-264), дипропил-2,5-пиридиндикарбоксилат (MGK-326) и 2-(октилтио)этанол (MGK-874).

В другом варианте осуществления, антипаразитарным средством, которое можно включать в ветеринарную композицию, содержащую соединение, имеющее формулу (I), может быть биологически активный пептид или белок, включая (но не ограничиваясь только ими) депсипептиды, отличные от соединения по настоящему изобретению. Они включают PF1022A или его аналоги, и эмодепсид. Эти соединения работают в нейромышечном соединении посредством стимулирования пресинаптических рецепторов, принадлежащих к семейству секретиновых рецепторов, что приводит к параличу и смерти паразитов. В одном варианте депсипептида, депсепептид представляет собой эмодепсид (смотри Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86).

В другом варианте осуществления, композиции по настоящему изобретению могут содержать действующее вещество из неоникотиноидного класса паразитицидов. Неоникотиноиды связываются и ингибируют специфические для насекомых никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. В одном варианте осуществления, неоникотиноидным инсектицидом, который можно комбинировать с соединением, имеющим формулу (I), в композиции по настоящему изобретению является имидаклоприд. Средства из данного класса описаны, например, в Патенте США 4,742,060 или в EP 0 892 060 (оба включены в настоящий текст посредством ссылки). В другом варианте осуществления, композиции по настоящему изобретению могут содержать нитенпирам, другое действующее вещество из неоникотиноидного класса пестицидов. Применение нитенпирама для борьбы с блохами описано в Патенте США 5,750,548, который включен в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.

В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения, циклические депсипептиды, имеющие формулу (I), можно комбинировать с композициями по настоящему изобретению, содержащими семикарбазон, такой как метафлумизон.

В другом варианте осуществления, композиции по настоящему изобретению могут предпочтительно содержать смесь одного или больше других изоксазолиновых соединений, известных в данной области, в дополнение или вместо описанных выше изоксазолиновых действующих веществ. Изоксазолиновые действующие вещества высокоэффективны против различных эктопаразитов, и комбинация с циклическими депсипептидами, имеющими формулу (I), расширила бы спектр эффективности против этих паразитов. Особенно предпочтительные изоксазолиновые действующие вещества, которые можно комбинировать с соединением по настоящему изобретению, включают афоксоланер (включая практически чистый активный энантиомер), сароланер, флураланер (включая практически чистый активный энантиомер) и лотиланер. Эти действующие вещества описаны в US7,964,204, US 2010/0254960 A1, US2011/0159107, US2012/0309620, US2012/0030841, US2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8318757, US 8466115, US 8618126, US 8822466, US8383659, US8853186, US 9221835, US 2011/0144349, US 8,053,452; US 2010/0137612, US 8410153, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8,119,671; US 7,947,715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1, US 2015/0126523, WO 2010/003923, WO 2010/003877, WO 2010/072602, WO 2014/134236, US 7897630 и U.S. 7951828, которые все включены в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, в композиции по настоящему изобретению можно добавлять нодулиспоровую кислоту и ее производные. Данные соединения применяются для лечения или профилактики инфекций у человека и животных и описаны, например, в Патенте США № 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 и 6,399,786, которые все включены в текст настоящего изобретения посредством ссылки во всем своем объеме. Композиции могут включать одно или больше известных в данной области производных нодулиспоровой кислоты, включая все стереоизомеры, такие как описанные в процитированных выше литературных источниках.

В другом варианте осуществления, в композиции по настоящему изобретению можно добавлять противогельминтные соединения из класса аминоацетонитрилов (AAD), такие как монепантел (ZOLVIX) и т.п. Данные соединения описаны, например, в Патенте США 7,084,280, выданном Ducray с соавторами (включен в настоящий текст посредством ссылки); Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181.

Композиции по настоящему изобретению могут также включать арилоазол-2-ил цианоэтиламиновые соединения, такие как описанные в Патенте США 8,088,801, выданном Soll с соавторами, который включен в настоящий текст посредством ссылки, и тиоамидные производные данных соединений, как описано в Патенте США 7,964,621, выданном Le Hir de Fallois, который также включен в настоящий текст посредством ссылки. Арилазол-2-ил цианоэтиламиновые действующие вещества, которые обладают системным действием против эндопаразитов, могут применяться в комбинации с соединением по настоящему изобретению в ветеринарных композициях по настоящему изобретению.

Композиции по настоящему изобретению могут также включать парагерквамиды и производные этих соединений, включая дерквантел (см. Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; и Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Семейство парагерквамидных соединений является известным классом соединений, которые содержат спиродиоксепиноиндольное ядро, обладающее активностью в отношении определенных паразитов (см. Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, и J. Antibiotics 1991, 44, 492). Кроме того, структурно родственное семейство маркфортинов, таких как маркфортины A-C, также известно и может комбинироваться с композициями по настоящему изобретению (см. J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 и Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Дополнительную информацию по производным парагерквамидов можно найти, например, в WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432 и US 2010/0197624, Патенте США 5,703,078 и Патенте США 5,750,695, которые все включены в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, композиции могут включать спинозиновое действующее вещество, вырабатываемое почвенным актиномицетом Saccharopolyspora spinosa (см., например Salgado V.L. and Sparks T.C., “The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance,” в Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, pp. 137-173, 2005) или полусинтетическое спинозиновое действующее вещество. Спинозины обычно называют факторами или компонентами A, B, C, D, E, F, г, H, J, K, L, M, N, О, P, Q, R, S, T, U, V, W или Y, и любой из этих компонентов или их комбинация могут применяться в композициях по настоящему изобретению. Спинозиновое соединение может представлять собой 5,6,5-трициклическую кольцевую систему, сконденсированную с 12-членным макроциклическим лактоном, нейтральным сахаром (рамноза) и аминосахаром (форосамин). Эти и другие природные спинозиновые соединения, включая 21-бутенил спинозин, вырабатываемый Saccharopolyspora pagona, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, можно получить ферментацией согласно известным в данной области методикам. Другие спинозиновые соединения, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, описаны в Патентах США 5,496,931; 5,670,364; 5,591,606; 5,571,901; 5,202,242; 5,767,253; 5,840,861; 5,670,486; 5,631,155 и 6,001,981, которые все включены в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки. Спинозиновые соединения могут включать (но не ограничиваются только ими) спинозин A, спинозин D, спиносад, спинеторам или их комбинации. Спиносад представляет собой комбинацию спинозина A и спинозина D, и спинеторам представляет собой комбинацию 3’-этокси-5,6-дигидро спинозина J и 3’-этокси спинозина L.

В целом, дополнительные действующие вещества (отличные от соединения, имеющего описанную выше формулу (I)) включают в дозированные лекарственные формы по настоящему изобретению в количестве от примерно 0.1 мкг до примерно 1000 мг. В типичном случае, действующее вещество можно включать в количестве от примерно 10 мкг до примерно 500 мг, от примерно 10 мкг до примерно 400 мг, от примерно 1 мг до примерно 300 мг, от примерно 10 мг до примерно 200 мг, или от примерно 10 мг до примерно 100 мг. В более типичном случае дополнительное действующее вещество присутствует в композициях по настоящему изобретению в количестве от примерно 5 мг до примерно 50 мг.

Концентрация дополнительного действующего вещества в композициях по настоящему изобретению в типичном случае составляет от примерно 0.01% до примерно 30% (вес/вес), в зависимости от активности действующего вещества. В некоторых вариантах осуществления для очень активных действующих веществ, включая (но не ограничиваясь только ими) макроциклические лактоны, концентрация действующего вещества в типичном случае составляет от примерно 0.01% до примерно 10% (вес/вес), от примерно 0.01 до примерно 1% (вес/вес), от примерно 0.01% до примерно 0.5% (вес/вес), от примерно 0.1% до примерно 0.5% (вес/вес), или от примерно 0.01% до примерно 0.1% (вес/вес). В других вариантах осуществления, концентрация действующего вещества в типичном случае составляет от примерно 0.1% до примерно 2% (вес/вес), или от примерно 0.1% до примерно 1% (вес/вес).

В других вариантах осуществления, дополнительное действующее вещество в типичном случае присутствует в более высоких концентрациях, для достижения целевой эффективности. В некоторых вариантах осуществления, действующее вещество присутствует в концентрации от примерно 1% до примерно 30% (вес/вес), от примерно 1% до примерно 20% (вес/вес), или от примерно 1% до примерно 15% (вес/вес). В других вариантах осуществления, действующее вещество присутствует в композиции в концентрации от примерно 5% до примерно 20% (вес/вес), или от примерно 5% до примерно 15% (вес/вес).

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения, дополнительное действующее вещество может входить в состав композиция в таком количестве, чтобы обеспечить введение дозы от примерно 0.001 мг/кг до примерно 50 мг/кг, или от примерно 0.5 мг/кг до примерно 50 мг/кг веса тела животного. В других вариантах осуществления, действующее вещество в типичном случае присутствует в количестве, достаточном для создания дозы от примерно 0.05 мг/кг до примерно 30 мг/кг, от примерно 0.1 мг/кг до примерно 20 мг/кг. В других вариантах осуществления, действующее вещество присутствует в количестве, достаточном для создания дозы от примерно 0.1 мг/кг до примерно 10 мг/кг, от примерно 0.1 мг/кг до примерно 1 мг/кг, или от примерно 0.5 мг/кг до примерно 50 мг/кг веса тела животного.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, когда дополнительное действующее вещество представляет собой очень активное соединение, такое как макроциклический лактон или другие активные соединения, действующее вещество присутствует в концентрации, достаточной для создания дозы от примерно 0.001 мг/кг до примерно 5 мг/кг, от примерно 0.001 мг/кг до примерно 0.1 мг/кг, или от примерно 0.001 мг/кг до примерно 0.01 мг/кг. В других вариантах осуществления, действующее вещество присутствует в концентрации, достаточной для создания дозы от примерно 0.01 мг/кг до примерно 2 мг/кг или от примерно 0.1 мг/кг до примерно 1 мг/кг веса тела животного. В других вариантах осуществления, дополнительное действующее вещество присутствует в количестве, достаточном для создания дозы от примерно 1 мкг/кг до примерно 200 мкг/кг, или от примерно 0.1 мг/кг до примерно 1 мг/кг веса животного.

В дополнение к указанным выше другим действующим веществам, можно применять комбинации двух или больше действующих веществ с соединениями по настоящему изобретению в композиции для лечения от целевого спектра вредителей и паразитов. Решение о том, какое конкретное соединение можно применять в инновационных композициях для лечения конкретного заражения насекомыми, находится в рамках компетенции специалиста, реализующего настоящее изобретение на практике.

Настоящее изобретение далее описано подробнее с привлечением частных неограничивающих примеров.

Примеры

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано приведенными ниже примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения только конкретными описанными в них частными методиками. Следует понимать, что приведенные примеры представлены только для иллюстрации некоторых вариантов осуществления, и что они никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения. Также следует понимать, что возможны различные другие варианты осуществления, модификации и эквиваленты, которые будут очевидны квалифицированным специалистам в данной области без выхода за рамки сути настоящего описания и/или объема Формулы изобретения.

Сокращения

ACN ацетонитрил AIBN азабисизобутиронирил BSA альбумин бычьей сыворотки BOC трет-бутоксикарбонил BOP-Cl Бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид DCC Раствор N,N'-Дициклогексилкарбодиимида ДХМ дихлорметан DEAD диэтил азодикарбоксилат DIEA диизопропилэтиламин ДМФА N,N-диметилформамид DMAP 4-(Диметиламино)пиридин ДМСО диметилсульфоксид EDAC N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодимид гидрохлорид ES электроспрей EtOAc или EA этилацетат HATU 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат HOBt или HOBT 1-гидроксибензотриазол
KHMDS калия гексаметилдисилазид, т.е калия бис(триметилсилил)амид MeOH Метанол PE петролейный эфир TBAF трет-бутиламмония фторид ТГФ тетрагидрофуран ТСХ тонкослойная хроматография rt комнатная температура LDA диизопропиламид лития M.W. микроволновое излучение

Пример 1

Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилат (B)

В 500-миллилитровую круглодонную колбу, в которой создавали инертную атмосферу путем продувания азотом, помещали ТГФ (0.23 мл, 2.839 ммоль, 0.15 экв.), H₂O (0.02 мл, 1.115 ммоль, 0.06 экв.), метил 3-бром-2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилат ((A) 5 г, 18.581 ммоль, 1 экв.), (2-хлор-6-фторфенил)бороновую кислоту (4.86 г, 27.871 ммоль, 1.50 экв.), Pd(dtBpf)Cl2 (1.27 г, 1.949 ммоль, 0.10 экв.), K₃PO₄ (11.8 г, 55.591 ммоль, 2.99 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 70°C. Полученную смесь упаривали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:5). В результате получали 4.6 г (77.67%) метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. (ES, m/z): 319 [M+H]⁺.

Пример 2

Метил 7-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилат (C)

В 250-миллилитровую трехгорлую круглодонную колбу в которой создавали инертную атмосферу путем продувания азотом, помещали ТГФ (30.00 мл, 416.118 ммоль, 29.51 экв.), метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилат ((B) 4 г, 12.550 ммоль, 1 экв.). Затем добавляли LDA (7.79 мл, 15.580 ммоль, 1.24 экв.) по каплям при перемешивании при -70°C в течение 30 минут. Затем добавляли CBr₄ (6.24 г, 18.816 ммоль, 1.50 экв.) по каплям при перемешивании при -70°C. Полученный раствор перемешивали 1 час при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением NH₄Cl (водн.). Полученный раствор экстрагировали 3x20 мл этилацетата. Органическую фазу собирали, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:3). В результате получали 3.2 г (64.13%) метил 7-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. (ES, m/z): 397 [M+H]⁺.

Пример 3

Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)пиразоло[1,5-a] пиридин-6-карбоксилат (D)

В 10-миллилитровую герметично закрывающуюся пробирку помещали морфолин (4 мл, 0.046 ммоль, 0.04 экв.), метил 7-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-2-метилпиразоло[1,5-a] пиридин-6-карбоксилат ((C) 500 мг, 1.257 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь выдерживали в условиях микроволнового облучения 20 минут при 120°C. Реакцию гасили добавлением смеси воды и льда. Полученный раствор экстрагировали 3x15 мл этилацетата. Органическую фазу собирали, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 450 мг (88.62%) метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. (ES, m/z): 404 [M+H]⁺.

Пример 4

3-(2-хлор-6-фторфенил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоновая кислота (E)

В 50-миллилитровую круглодонную колбу помещали H₂O (1 мл, 0.056 ммоль, 0.05 экв.), MeOH ((D) 5 мл, 0.156 ммоль, 0.13 экв.), ТГФ (2 мл, 0.028 ммоль, 0.02 экв.), метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилат (480 мг, 1.189 ммоль, 1 экв.), LiOH (143 мг, 5.971 ммоль, 5.02 экв.). Полученный раствор перемешивали 2 часа при 80°C. Реакцию гасили добавлением 10 мл воды. Значение рН раствора доводили до 4 добавлением HCl (3M раствор). Полученный раствор экстрагировали 3x20 мл этилацетата. Органическую фазу собирали, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 400 мг (сырой выход) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. (ES, m/z): 390 [M+H]⁺.

Пример 5

3-(2-хлор-6-фторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксамид (F)

В 50-миллилитровую круглодонную колбу помещали ДХМ (5 мл, 0.059 ммоль, 0.06 экв.), 3-(2-хлор-6-фторфенил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоновую кислоту (400 мг, 1.026 ммоль, 1 экв.), (4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амин (225 мг, 1.508 ммоль, 1.47 экв.), HATU (782.8 мг, 2.059 ммоль, 2.01 экв.), DIEA (398.6 мг, 3.084 ммоль, 3.01 экв.). Полученный раствор перемешивали 1 час при комнатной температуре. Полученную смесь упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали методом препаративной флэш-хроматографии в следующих условиях (IntelFlash-1): Колонка, C18 силикагель; подвижная фаза, H₂O:CH₃CN=70:30 с повышением до H₂O:CH₃CN=15:85 в течение 25 минут; Детектор, УФ 254 нм. В результате получали 185 мг (34.60%) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)пиразоло [1,5-a]пиридин-6-карбоксамида в виде желтого твердого вещества, (ES, m/z): 521 [M+H]⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD, м.д.): δ 7.67 (д, J = 9.3 Гц, 1H), 7.47-7.43 (м, 2H), 7.35 (д, J = 7.5 Гц, 2H), 7.27-7.21 (м, 2H), 7.07 (д, J = 9.3 Гц, 1H), 6.98-6.93 (м, 1H), 6.88 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 5.29-5.25 (м, 1H), 4.37-4.22 (м, 2H), 3.67-3.57 (м, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.32-2.24 (м, 2H).

Пример 6

3-этил 6-метил 2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-3,6-дикарбоксилат (H)

В 500-миллилитровую трехгорлую круглодонную колбу помещали 1-амино-3-(метоксикарбонил)пиридин-1-ия 2,4,6-триметилбензол-1-сульфонат((G) 90 г, 255.384 ммоль, 1 экв.), CH₃CN (200 мл), K₂CO₃ (105.89 г, 766.178 ммоль, 3.00 экв.), этил бут-2-иноат (42.95 г, 383.077 ммоль, 1.5 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь упаривали. Остаток наносили на колонку с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:10). В результате получали 19 г (28.37%) 3-этил 6-метил 2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-3,6-дикарбоксилата в виде желтого твердого вещества. (ES, m/z): 263 [M+H]⁺.

Пример 7

Метил 2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилат (I)

В 1-литровую круглодонную колбу помещали 3-этил 6-метил 2-метилпиразоло[1,5-a] пиридин-3,6-дикарбоксилат ((H) 34 г, 129.640 ммоль, 1 экв.), HBr (300 мл, 48%). Полученный раствор перемешивали 2 часа при 120°C на масляной бане. Полученную смесь упаривали. В результате получали 30 г (сырой выход) метил 2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. (ES, m/z): 177 [M+H]⁺.

Пример 8

Метил 2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилат (J)

В 1-литровую круглодонную колбу, в которой создавали инертную атмосферу путем продувания азотом, помещали 2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоновую кислоту (30 г, 170.285 ммоль, 1 экв.), MeOH (100 мл). Затем добавляли SOCl₂ (40 г, 551.400 ммоль, 3.24 экв.) по каплям при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 70°C на масляной бане. Полученную смесь упаривали. Значение рН раствора доводили до 8 добавлением NaHCO₃ (50%). Полученный раствор экстрагировали 3x100 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали 3 x50 мл раствора NaCl и упаривали. В результате получали 21 г (сырой выход) метил 2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. (ES, m/z): 191 [M+H]⁺.

Пример 9

Метил 3-бром-2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилат (K)

В 500-миллилитровую круглодонную колбу помещали метил 2-метилпиразоло[1,5-a] пиридин-6-карбоксилат ((J) 21 г, 110.409 ммоль, 1 экв.), ДМФА (100 мл), NBS (21.62 г, 121.472 ммоль, 1.10 экв.). Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением 300 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3x100 мл этилацетата. Органический слой собирали и промывали 3 x100 мл раствора NaCl. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Остаток наносили на колонку с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:5). В результате получали 27 г (90.88%) метил 3-бром-2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилата в виде белого твердого вещества. (ES, m/z): 269 [M+H]⁺.

Пример 10

Метил 3-(2,6-дифторфенил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилат (L)

В 500-миллилитровую виалу, в которой создавали инертную атмосферу путем продувания азотом, помещали метил 3-бром-2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилат ((K) 8 г, 0.03 моль, 1 экв.), ДХМ (160 мл), (2,6-дифторфенил)бороновую кислоту (7.04 г, 0.045 моль, 1.50 экв.), H₂O (80 мл), K₃PO₄ (18.9 г, 0.090 моль, 3.00 экв.), Xphos-Pd-G₃ (2.56 г, 0.32 ммоль, 0.1 экв.). Полученный раствор перемешивали 2 часа при 25°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 70°C. Полученную смесь упаривали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир (1:5). В результате получали 4.2 г (47%) метил 3-(2,6-дифторфенил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. (ES, m/z): 303 [M+H]⁺.

Пример 11

Метил 7-бром-3-(2,6-дифторфенил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилат (M)

В 100-миллилитровую трехгорлую круглодонную колбу, в которой создавали инертную атмосферу путем продувания азотом, помещали метил 3-(2,6-дифторфенил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилат ((L) 4.1 г, 13.564 ммоль, 1 экв.), ТГФ (41 мл), LDA (1.60 г, 0.015 ммоль, 1.1 экв.) при -78°C и перемешивали 30 минут. В полученную смесь добавляли CBr₄ (6.75 г, 0.020 ммоль, 1.5 экв.). Реакционную смесь перемешивали еще 1 час при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали 300 мл этилацетата. Органическую фазу собирали и упаривали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (1/10). В результате получали 1.4 г (87.04%) метил 7-бром-3-(2,6-дифторфенил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. (ES, m/z): 381 [M+H]⁺.

Пример 12

Метил 3-(2,6-дифторфенил)-2-метил-7-(проп-1-ен-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилат (N)

В 100-миллилитровую трехгорлую круглодонную колбу, в которой создавали инертную атмосферу путем продувания азотом, помещали метил 7-бром-3-(2,6-дифторфенил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилат ((M) 1000 мг, 2.623 ммоль, 1 экв.), диоксан (10 мл), H₂O (1 мл), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (1322.54 мг, 7.870 ммоль, 3.00 экв.), Pd(PPh₃)₄ (303.16 мг, 0.262 ммоль, 0.1 экв.), K₃PO₄ (1670.61 мг, 7.870 ммоль, 3.0 экв.). Полученный раствор перемешивали 1 час при 100°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температурыи гасили добавлением 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 30 мл этилацетата. Органический слой собирали, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (1/15). В результате получали 805 мг (89.63%) метил 3-(2,6-дифторфенил)-2-метил-7-(проп-1-ен-2-ил) пиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. (ES, m/z): 343 [M+H]⁺.

Пример 13

Метил 3-(2,6-дифторфенил)-2-метил-7-(пропан-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилат (O)

В 100-миллилитровую трехгорлую круглодонную колбу, в которой создавали инертную атмосферу путем продувания азотом, помещали метил 3-(2,6-дифторфенил)-2-метил-7-(проп-1-ен-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилат ((N) 805 мг, 2.351 ммоль, 1 экв.), EA (16 мл), PtO₂ (240.29 мг, 1.058 ммоль, 0.45 экв.), затем подавали H₂ (газ). Полученный раствор перемешивали 4 часа при 55°C. Твердый осадок отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали в вакууме. В результате получали 657 мг (81.14%) метил 3-(2,6-дифторфенил)-2-метил-7-(пропан-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилата в виде твердого вещества. (ES, m/z): 345 [M+H]⁺.

Пример 14

3-(2,6-дифторфенил)-2-метил-7-(пропан-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоновая кислота (O)

В 50-миллилитровую трехгорлую круглодонную колбу помещали метил 3-(2,6-дифторфенил)-2-метил-7-(пропан-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксилат ((P) 650 мг, 1.888 ммоль, 1 экв.), MeOH (8 мл), ТГФ (8 мл), H₂O (2.5 мл), NaOH (377.48 мг, 9.438 ммоль, 5.00 экв.). Полученный раствор перемешивали 6 часов при 80°C. Остаток разбавляли водой. Значение pH смеси доводили до 4 добавлением HCl (1M раствор). Полученный раствор экстрагировали 3x20 мл этилацетата. Органический слой собирали, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 617 мг (98.95%) 3-(2,6-дифторфенил)-2-метил-7-(пропан-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. (ES, m/z): 331 [M+H]⁺.

Пример 15

3-(2,6-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2-метил-7-(пропан-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксамид (Q)

В 40-миллилитровую виалу помещали 3-(2,6-дифторфенил)-2-метил-7-(пропан-2-ил) пиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоновую кислоту ((P) 325 мг, 0.984 ммоль, 1 экв.), ДХМ (10 мл), (4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амин (220.18 мг, 1.476 ммоль, 1.50 экв.), HATU (748.18 мг, 1.968 ммоль, 2.0 экв.), DIEA (381.47 мг, 2.952 ммоль, 3.0 экв.). Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Смесь упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали методом препаративной флэш-хроматографии в следующих условиях (IntelFlash-1): Колонка, C18 силикагель; подвижная фаза, H₂O:CH₃CN=60:40 с ростом до H₂O:CH₃CN=15:85 в течение 25 минут; Детектор, УФ 254 нм. В результате получали 180 мг (39.64%) 3-(2,6-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-2-метил-7-(пропан-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксамида в виде белого твердого вещества. (ES, m/z): 462 [M+H]⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃, м.д.): δ 7.38-7.14 (м, 4H), 7.10-6.94 (м, 4H), 6.88 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 5.72 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 5.38-5.36 (м, 1H), 4.37-4.34 (м, 1H), 4.25-4.09 (м, 2H), 2.45 (с, 3H), 2.43-2.36 (м, 1H), 2.27-2.24 (м, 1H), 1.69 (д, J = 6.3 Гц, 3H), 1.67 (д, J = 6.3 Гц, 3H).

Несмотря на то, что предмет настоящего изобретения был описан выше на некоторых примерах в целях иллюстрации для ясности понимания, квалифицированным специалистам в данной области будет понятно, что на практике возможны определенные изменения и модификации в рамках описания и примеров. В Таблицу 1 включены соединения, полученные согласно настоящему описанию.

Таблица 1

Пример 16

4-6 сотен микрофилярий Dirofilaria immitis помещали в лунки микропланшета, содержащие среду RPMI и испытуемое соединение в 100%-ном ДМСО. Планшеты выдерживали три дня при 37°C и 5% CO₂. Эффективность соединения определяли по подвижности микрофилярий в сравнении со средней подвижностью в контрольных лунках, содержащих только ДМСО. Проводили анализ зависимости эффекта от дозы для определения значения EC₅₀. Следующие соединения из Таблицы 1 показали активность против Dirofilaria immitis: 2-4, 8-10, 14, 15, 20, 25, 32-39, 113, 124, 156-159, 161, 162, 164, 165, 168, 170 и 172.

Изобретение относится к новым противогельминтным соединениям формулы (Ia) или (Ib), где R1-R4, X и Y, o и q определены в формуле изобретения, композициям, содержащих эти соединения, и способам применения соединений для борьбы с гельминтами. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 16 пр.

1. Соединение, имеющее формулу (Ia) или (Ib):

где:

R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₄ алкил, необязательно замещенный C₂-C₄ алкенил, амино-группу, NH-необязательно замещенный C₁-C₄ алкил или NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой необязательно замещенный C₁-C₄ алкил; или R^a и R^b могут формировать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, или 6-членную гетероциклильную группу, которая может содержать 1 дополнительный гетероатом азота или кислорода, которая опционально может иметь заместители; где независимо друг от друга необязательные заместители в каждом случае выбраны из группы, состоящей из: галогена, гидроксила или C₁-C₃-алкокси;

R² представляет собой C₁-C₄-алкил, необязательно замещенный галогеном;

R³ представляет собой фенил, который может иметь 1, 2, или 3 заместителя, выбранные из группы, состоящей из: галогена и C₁-C₃-галоалкила;

каждый R⁴ независимо представляет собой галоген, и C₁-C₄-алкокси-группу, необязательно замещенную галогеном;

o равен 0, 1 или 2;

q равен 0 или 1;

X и Y независимо представляют собой СН₂ или O, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой СН₂;

или

его соль.

2. Соединение по п. 1, где R₁ представляет собой вторичный C₁-C₄-алкил.

3. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой гетероциклил.

4. Соединение по п. 3, где R¹ представляет собой азиридинил, азетидинил, или морфолинил, которые все могут быть необязательно замещены одним или больше галогенами.

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R² представляет собой метил.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R³ представляет собой фенил, замещенный 1 заместителем, который представляет собой галоген.

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R³ представляет собой дигалогенфенил.

8. Соединение по любому из пп. 1-5, где R³ представляет собой тригалогенфенил.

9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где q равен 1.

10. Соединение по любому из пп. 1-8, где q равен 0.

11. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где X представляет собой CH₂.

12. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Y представляет собой CH₂.

13. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где X представляет собой O.

14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

Структура Соединение # 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173

или его соль.

15. Противогельминтная ветеринарная композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-14, или его соли, и ветеринарно приемлемый носитель.

16. Способ борьбы с гельминтами, включающий введение паразитицидно-эффективного количества соединения по любому из пп. 1-14, или ветеринарно приемлемой композиции по п. 15, млекопитающему, нуждающемуся в этом.