Область техники, к которой относится изобретение

Настоящая заявка касается новых противопаразитарных соединений, композиций, содержащих эти соединения, способов их получения и способов применения этих соединений для борьбы с паразитами, наносящими вред животным.

Предшествующий уровень техники

Животные, такие как млекопитающие и птицы, часто подвержены паразитным заражениям и инфекциям. Эти паразиты могут представлять собой эктопаразиты, такие как блохи и клещи. Животные и люди также страдают также от эндопаразитических инфекций, включая, например, гельминтиаз, который чаще всего вызывается группой паразитических червей, называемых нематодами или круглыми червями. Эти паразиты являются причиной больших экономических потерь в свиноводстве, овцеводстве, коневодстве и разведении крупного рогатого скота, а также поражают домашних животных-компаньонов (например, кошек и собак) и птиц. Другие паразиты включают обитающие в желудочно-кишечном тракте животных и людей, такие как Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris и Enterobius. Другие паразиты, которые встречаются в крови или других тканях и органах, включают филярийных червей и внекишечные стадии Strongyloides и Trichinella.

Одним типом эндопаразитов, который серьезно вредит млекопитающим, является Dirofilaria immitis, известный также как сердечный гельминт. Другие филярийные эндопаразиты включают Dirofilaria repens и Dirofilaria honkongensis, которые заражают также людей. Наиболее частыми хозяевами являются кошки и собаки, но могут подвергаться заражению также другие млекопитающие, такие как хорьки и еноты. Сердечный гельминт проходит несколько жизненных стадий перед тем, как стать взрослым, заражающим легочную артерию гостя-млекопитающего. Червям требуется комар в качестве промежуточного хозяина для завершения своего жизненного цикла. Период между изначальным заражением, когда собаку кусает комар, и превращением червей во взрослых особей, живущих в сердце и легочных артериях, составляет от шести до семи месяцев у собак и известен как «препатентный период». L3 личинки мигрируют во время сосания комаром крови в кончик ротового аппарата комара (лабиум), покидают комара и остаются на коже собаки, где они затем мигрируют в хозяина через ранку от укуса. Большинство L3 личинок переходят в личинок четвертой стадии (L4) в подкожных тканях собаки в течение 1-3 дней после заражения. Затем они мигрируют в мышцы груди и брюшной полости, и через 45-60 дней после заражения переходят в пятую стадию (L5, незрелая взрослая особь). Примерно через 75-20 дней после заражения, эти незрелые сердечные гельминты затем попадают в кровоток и проходят через сердце, задерживаясь в легочной артерии. Примерно через семь месяцев после заражения, взрослые особи Dirofilaria immitis достигают зрелости и приступают к половому размножению в легочных артериях и правом желудочке. Взрослые самцы имеют длину около 15 см, а самки около 25 см, и их нормальная продолжительность жизни во взрослом состоянии составляет около 5 лет.

Заражение сердечными гельминтами представляет собой тяжелое и угрожающее жизни заболевание. Инфицирование сердечными гельминтами собак можно предотвратить, и профилактическое лечение является приоритетом в областях, эндемичных по заболеванию сердечными гельминтами. Лечение инфекции зрелых сердечных гельминтов препаратами, убивающими взрослых гельминтов (например, меларсомина дигидрохлорид) является дорогостоящим и может вызвать серьезные побочные эффекты, поэтому широко применяется предотвращение заражения посредством ежемесячного введения лекарств, прерывающих развитие личинок. Целью доступных методов терапии сердечных гельминтов у собак является предотвращение развития паразита во взрослых червей путем прерывания жизненного цикла Dirofilaria immitis после заражения.

Макроциклические лактоны (МЛ, например, ивермектин, эприномектин, милбемицин оксим, моксидектин и селамектин) представляют собой наиболее широко используемые средства химиопрофилактики и вводятся ежемесячно или каждые шесть месяцев. Эти лекарственные средства эффективны против инвазионных личинок третьей стадии (L3) Dirofilaria immitis, распространяемых комарами, а также против взрослеющих личинок четвертой стадии (L4). При ежемесячном введении, МЛ убивают L3 и L4 личинок, попавших в организм в течение предыдущих 30 дней, и таким образом предотвращают заболевание, вызываемое взрослыми червями. МЛ можно также применять ежемесячно у инфицированных собак для подавления размножения взрослых червей и удаления микрофиллярий, тем самым уменьшая передачу и постепенно избавляя от взрослых червей (Vet. Parasitol. 2005 Oct 24 133(2-3) 197-206).

В последние годы сообщается об увеличивающемся числе случаев отсутствия эффективности (LOE), при которых у собак развивается инфекция зрелых сердечных гельминтов, несмотря на ежемесячное введение профилактических доз лекарственных средств, представляющих собой макроциклические лактоны. Например, Atkins с соавторами (Vet. Parasitol. 206 (2014) 106-113) недавно сообщали об увеличивающемся числе случаев собак, у которых наблюдалась положительная реакция на антиген сердечных гельминтов при получении профилактической терапии против сердечных гельминтов, что говорит о том, что некоторые популяции Dirofilaria immitis выработали селективную устойчивость к профилактическим средствам против сердечных гельминтов (American Heartworm Society, 2010. Heartworm Preventive Resistance. Is it Possible, vol. 37. Bulletin of the American Heartworm Society, pp. 5). Таким образом, существует насущная потребность в разработке новых противогельминтных средств с улучшенной активностью против Dirofilaria immitis и других эндопаразитов.

В WO 2017/178416 A1 описаны пиразолопиримидиновые производные для борьбы с гельминтами, лечения и/или предотвращения появления гельминтов. В WO 2018/197401 A1 описаны бициклические пиразольные производные для борьбы с гельминтами, лечения и/или предотвращения появления гельминтов. В WO 2018/087036 A1 описаны производные хинолон-3-карбоксамида для борьбы с гельминтами, лечения и/или предотвращения появления гельминтов. В WO 2019/025341 описаны хинолиновые соединения для борьбы с гельминтами, лечения и/или предотвращения гельминтных инфекций, а в WO 2019/002132 A1 описаны азахиноновые производные для борьбы с гельминтами, лечения и/или предотвращения появления гельминтов. Все эти публикации от Bayer Animal Health GmbH включены в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.

Недавно в WO 2020/014068 A1 (включен в настоящий текст посредством ссылки) были описаны противогельминтные гетероциклические соединения, которые показали эффективность против Dirofilaria immitis.

Следует отметить, что цитирование или упоминание какого-либо документа в настоящей заявке не является признанием того, что такой документ является частью предшествующего уровня техники для настоящего изобретения. Все предшествующие заявки и все документы, процитированные в них или во время их рассмотрения («процитированные в заявках документы»), и все документы, процитированные или упомянутые в процитированных в заявках документах, и все документы, процитированные или упомянутые в настоящем тексте («процитированные в настоящем тексте документы»), и все документы, процитированные или упомянутые в процитированных в настоящем тексте документах, вместе со всеми инструкциями производителей, описаниями, спецификациями продуктов и технологическими картами продуктов для всех упомянутых в настоящем тексте продуктов, или в любом документе, включенном в настоящий текст посредством ссылки, включены в настоящий текст посредством ссылки и могут использоваться в практической реализации настоящего изобретения.

Краткое описание изобретения

Настоящая заявка касается новых противогельминтных и противопаразитарных гетероциклических соединений с улучшенной активностью против эндопаразитов и эктопаразитов. Настоящая заявка касается также композиций, содержащих эти соединения, способов применения этих соединений для излечения, борьбы и предотвращения паразитических заражений и/или инфекций у животных, включая человека. Данные соединения можно вводить животным, в частности млекопитающим, рыбам и птицам, для предотвращения или лечения паразитических инфекций.

Один аспект настоящего изобретения включает соединение, имеющее формулу (I):

его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, где переменные R¹, R³, R¹⁰, Y¹, Y², Y³, X, L, W, Z, Y^1’, Y^2’, Y^3’, Y^4’, Y^5’, Y^6’, a и q имеют указанные в настоящем тексте значения, и пунктирные связи () обозначают простую или двойную связь.

Настоящее изобретение также включает ветеринарно приемлемую композицию, содержащую соединение, имеющее формулу (I), и ветеринарно приемлемый носитель, и способ борьбы с паразитами, включая гельминтов, включающий введение соединения по настоящему изобретению или его ветеринарно приемлемой композиции животному, нуждающемуся в этом. Один варианта осуществления настоящего изобретения включает также применение соединения, имеющего формулу (I), для устранения, борьбы и предотвращения заражения паразитами и/или паразитных инфекций у животных. Соединения по настоящему изобретению можно вводить животным, в частности млекопитающим, рыбам и птицам, для предотвращения или лечения паразитных инфекций.

Соединение по настоящему изобретению и композиции, содержащие это соединение, высокоэффективны в лечении и профилактике эндопаразитов у млекопитающих, рыб и птиц, в частности у кошек, собак, лошадей, кур, свиней, овец и крупного рогатого скота, осуществляемых для избавления перечисленных животных-хозяев от эндопаразитов.

В одном варианте осуществления, соединения, имеющие формулу (I), и композиции, содержащие эти соединения, обладают значительной эффективностью против эндопаразитов, таких как филярии (например, сердечный гельминт), анкилостомы, власоглавы и круглые черви пищеварительного тракта животных и людей. В некоторых вариантах осуществления, соединения, имеющие формулу (I), и композиции, содержащие эти соединения, эффективны против Dirofilaria immitis (сердечный гельминт), который менее чувствителен к лечению макроциклическими лактонами. В другом варианте осуществления, соединения и композиции по настоящему изобретению эффективны для лечения и предотвращения инфицирования животных круглыми червями, которые менее чувствительны к лечению коммерчески доступными или известными действующими веществами.

В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении описана комбинация соединения, имеющего формулу (I), с по меньшей мере одним вторым действующим веществом, которое расширяет спектр защиты животных от эндопаразитов и/или эктопаразитов.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает также способ лечения и/или предотвращения паразитной инфекции и/или заражения у животного, включающий введение млекопитающему соединения, имеющего формулу (I). Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает применение соединения, имеющего формулу (I), для лечения и/или предотвращения паразитных инфекций и/или заражений животных, и применение соединения, имеющего формулу (I), в получении лекарственного средства для лечения и/или предотвращения паразитной инфекции у животного.

Таким образом, настоящее изобретение включает следующие неограничивающие варианты осуществления:

(a) соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически или ветеринарно приемлемая соль, которые активны против эндопаразитов, и в некоторых случаях также против эктопаразитов;

(b) ветеринарная композиция, содержащая паразитицидно эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, в комбинации с фармацевтически или ветеринарно приемлемым носителем или разбавителем;

(c) ветеринарная композиция, содержащая паразитицидно эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, в комбинации с одним или больше другими действующими веществами (т.е. с активным ингредиентом, не охватываемым формулой (I), и фармацевтически или ветеринарно приемлемым носителем или разбавителем;

(d) способ лечения заражений/инфекций паразитами в организме животного или на его покровах, включающие введение паразитицидно эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, опционально с одним или больше другими действующими веществами (т.е. активным ингредиентом, не охватываемым формулой (I)), нуждающемуся в этом млекопитающему;

(e) способ предотвращения заражений/инфекций паразитами у животного, который включает введение паразитицидно эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, опционально с одним или больше дополнительными действующими веществами (т.е. активным ингредиентом, не охватываемым формулой (I), нуждающемуся в этом животному;

(f) применение соединения, имеющего формулу (I), или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, для лечения или предотвращения паразитных инфекций и, возможно, заражения паразитами у животного;

(g) применение соединения, имеющего формулу (I), или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, для производства ветеринарного лекарственного средства для лечения или предотвращения паразитной инфекции у животного; и

(h) способ получения соединения, имеющего формулу (I).

Соответственно, задачей настоящего изобретения является не включать в настоящее изобретение никакой ранее известный продукт, способ получения продукта или способ применения продукта, так что Заявитель отказывается от притязаний на какой-либо ранее известный продукт, способ получения или способ применения. Также необходимо отметить, что настоящее изобретение не включает никакого продукта, способа его получения или способа применения продукта, которые не удовлетворяют требованиям USPTO (35 U.S.C. §112, первый абзац) или EPO (Статья 83 в EPC), так что Заявитель отказывается от притязаний на какой-либо ранее известный продукт, способ получения или способ применения. Также настоящее изобретение соответствует Ст. 53(c) EPC и Правилу 28(b) и (c) EPC. Заявитель сохраняет за собой право отказаться от любых вариантов осуществления, являющихся предметом выданных Заявителю патентов в цепочке происхождения настоящей заявки или в любой другой цепочке, или в любой другой ранее поданной заявке третьей стороны. Никакие заявления в настоящем тексте не должны пониматься как обязательство.

Термин «соединение, имеющее формулу (I)» включает любой его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль.

Эти и другие варианты осуществления описаны в следующем далее подробном описании или являются очевидным следствием из него и охватываются настоящей заявкой.

Определения:

Следует отметить, что в настоящем тексте и особенно в Формуле изобретения, такие термины как «содержит», «содержащий» и т.п. имеют значение, указанное для них в патентном законодательстве США; например, они могут означать «включает», «включающий» и т.п.; и такие термины как «состоящие преимущественно из» и «состоящие главным образом из» имеют значение, указанное для них в патентном законодательстве США, например, они допускают присутствие элементов, которые не перечислены в явном виде, но исключают элементы из предшествующего уровня техники или те, которые влияют на базовые и инновационные характеристики изобретения.

Применяющиеся в настоящей заявке термины имеют свои стандартные значения, если не указано иное. Органические фрагменты, указанные в значениях переменных для соединений, например, для соединения, имеющего формулу (I), построены по типу термина «галоген» - т.е. собирательные термины для отдельных членов группы - фтор, хлор, бром и иод в случае галогена. Префикс C_n-C_m в каждом случае показывает допустимое число атомов углерода в группе - от числа n до числа m.

В настоящем описании и в Формуле изобретения термин «включая (но не ограничиваясь только ими)» эквивалентен термину «включая».

Под термином «необязательно замещенный» подразумевается радикал, который необязательно замещен одним или больше из следующих фрагментов: галоген, гидроксил, карбоксил, ацил, ацилокси, аминогруппа, алкил- или диалкиламиногруппа, амидогруппа, ариламиногруппа, алкоксигруппа, арилоксигруппа, нитрогруппа, цианогруппа, азидная группа, тиол, иминогруппа, сульфоновая кислота, сульфат, сульфонил, сульфанил, сульфинил, сульфамоил, сложноэфирная группа, фосфонил, фосфинил, фосфорил, фосфин, тиоэфирная группа, ацилгалогенид, ангидрид, оксим, гидразин, карбамат, фосфоновая кислота, фосфат, фосфонат, арил и гетероарил, или любой другой стабильной функциональной группой, которая не подавляет биологическую активность соединений по настоящему изобретению, в незащищенной или при необходимости в защищенной форме, как известно квалифицированным специалистам в данной области, например как описано в работе Greene и Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley и Sons, Third Edition, 1999, которая включена в настоящий текст посредством ссылки. Во избежание сомнений, «необязательно замещенный алкил» включает галогеналкил.

Если не указано иное, термин «алкил», в отдельности или в комбинации с гетероатомом, например, алкокси, тиоалкил, алкиламино и т.п., относится к насыщенным линейным, разветвленным, первичным, вторичным или третичным углеводородам, включая углеводороды, содержащие от 1 до 12 атомов. В некоторых вариантах осуществления, алкильные группы включают C₁-C₁₀, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₄ или C₁-C₃ алкильные группы. Примеры C₁-C₁₀ алкилов включают (но не ограничиваются только ими) метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил и децил, и их изомеры. C₁-C₄-алкил означает, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.

Циклические алькильные группы могут обозначаться как “циклоалкил” и включают группы, содержащие 3-10 атомов углерода, имеющие один или несколько конденсированных циклов. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

Карбоциклические группы представляют собой циклические группы, состоящие исключительно из углерода. Карбоциклические группы включают и ароматические кольца, такие как фенил, и неароматические кольца, такие как циклогексил, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., и включают группы, содержащие 3-14 атомов углерода, имеющие одно или несколько сконденсированных колец.

Термин «алкенил» относится к линейным и разветвленным углеродным цепям, содержащим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. В некоторых вариантах осуществления, алкенильные группы могут включать C₂-C₁₂ алкенильные группы. В других вариантах осуществления, «алкенил» включает C₂-C₁₀, C₂-C₈, C₂-C₆, C₂-C₄ или C₃-C₄ алкенильные группы. В одном варианте алкенила, число двойных связей составляет 1-3, в другом варианте алкенила число двойных связей равно одному. Другие количества двойных связей углерод-углерод и атомов углерода также входят в определение данного термина, в зависимости от расположения алкенильного фрагмента в молекуле. «Алкенильные» группы могут содержать больше одной двойной связи в цепи. Примеры алкенила или его определенного диапазона включают (но не ограничиваются только ими) этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-этенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил; 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил-1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил и 1-этил-2-метил-2-пропенил.

Термин «алкинил» относится к линейным и разветвленным углеродным цепям, содержащим по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. В одном варианте алкинила, число тройных связей составляет 1-3; в другом варианте алкинила число тройных связей равно одному. В некоторых вариантах осуществления, алкинильные группы включают C₂-C₁₂ алкинильные группы. В других вариантах осуществления, алкинильные группы могут включать C₂-C₁₀, C₂-C₈, C₂-C₆ или C₂-C₄ алкинильные группы. Другие количества тройных связей углерод-углерод и атомов углерода также входят в определение данного термина, в зависимости от расположения алкинильного фрагмента в молекуле. «C₂-C₁₀-алкинил» при использовании в настоящем тексте относится к линейным или разветвленным ненасыщенным углеводородным группам, содержащим от 2 до 10 атомов углерода и содержащим по меньшей мере одну тройную связь, таким как этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, н-бут-1-ин-1-ил, н-бут-1-ин-3-ил, н-бут-1-ин-4-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-пент-1-ин-1-ил, н-пент-1-ин-3-ил, н-пент-1-ин-4-ил, н-пент-1-ин-5-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-2-ин-4-ил, н-пент-2-ин-5-ил, 3-метилбут-1-ин-3-ил, 3-метилбут-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-1-ил, н-гекс-1-ин-3-ил, н-гекс-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-5-ил, н-гекс-1-ин-6-ил, н-гекс-2-ин-1-ил, н-гекс-2-ин-4-ил, н-гекс-2-ин-5-ил, н-гекс-2-ин-6-ил, н-гекс-3-ин-1-ил, н-гекс-3-ин-2-ил, 3-метилпент-1-ин-1-ил, 3-метилпент-1-ин-3-ил, 3-метилпент-1-ин-4-ил, 3-метилпент-1-ин-5-ил, 4-метилпент-1-ин-1-ил, 4-метилпент-2-ин-4-ил или 4-метилпент-2-ин-5-ил и т.п.

Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, определение которой дано в настоящем тексте, которая замещена одним или больше атомами галогена. Например, C₁-C₄-галогеналкил включает (но не ограничивается только ими) хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил и т.п.

Термин «фторалкил» при использовании в настоящем тексте означает алкил, в котором один или больше атомов углерода заменены на атомы фтора, например дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил или пентафторэтил.

Термин «галогеналкенил» относится к алкенильной группе, определение которой дано в настоящем тексте, которая замещена одним или больше атомами галогена.

Термин «галогеналкинил» относится к алкинильной группе, определение которой дано в настоящем тексте, которая замещена одним или больше атомами галогена.

Термин «алкокси» относится к группе алкил-O-, где алкил имеет указанное выше значение. Аналогично, термины «алкенилокси», «алкинилокси», «галогеналкокси», «галогеналкенилокси», «галогеналкинилокси», «циклоалкокси», «циклоалкенилокси», «галогенциклоалкокси» и «галогенциклоалкенилокси» относятся к группам алкенил-O-, алкинил-O-, галогеналкил-O-, галогеналкенил-O-, галогеналкинил-O-, циклоалкил-O-, циклоалкенил-O-, галогенциклоалкил-O- и галогенциклоалкенил-O-, соответственно, где алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогенциклоалкил и галогенциклоалкенил имеют указанные выше значения. Примеры C₁-C₆-алкокси включают (но не ограничиваются только ими) метокси, этокси, OCH₂-C₂H₅, OCH(CH₃)₂, н-бутокси, OCH(CH₃)-C₂H₅, OCH₂-CH(CH₃)_2, OC(CH₃)₃, н-пентокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметил-пропокси, 1-этилпропокси, н-гексокси, 1-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилбутокси, 2-этилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси, 1-этил-2-метилпропокси и т.п.

Термин «арил» относится к одновалентной карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, имеющей один цикл или несколько конденсированных циклов. Арильные группы включают (но не ограничиваются только ими) фенил, бифенил и нафтил. В некоторых вариантах осуществления, арил включает тетрагидронафтил, фенилциклопропил и инданил. Арильные группы могут быть незамещенными или быть замещены одним или более заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа, нитрогруппа, гидроксигруппа, меркаптогруппа, аминогруппа, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкоксигруппа, алкенилоксигруппа, алкинилоксигруппа, галогеналкоксигруппа, галогеналкенилоксигруппа, галогеналкинилоксигруппа, циклоалкоксигруппа, циклоалкенилоксигруппа, галогенциклоалкоксигруппа, галогенциклоалкенилоксигруппа, алкилтиогруппа, галогеналкилтиогруппа, циклоалкилтиогруппа, галогенциклоалкилтиогруппа, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, галогеналкилсульфинил, галогеналкенилсульфинил, галогеналкинилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, галогеналкил-сульфонил, галогеналкенилсульфонил, галогеналкинилсульфонил, -SF₅, алкиламиногруппа, алкениламиногруппа, алкиниламиногруппа, ди(алкил)аминогруппа, ди(алкенил)аминогруппа, ди(алкинил)аминогруппа или триалкилсилил.

Термин «аралкил» относится к арильной группе, которая связана с остальной частью соединения через дирадикальный алкиленовый мостик, (-CH₂-)_n, где n равно 1-12 и, где «арил» имеет указанное выше значение.

Термин «гетероарил» относится к одновалентной ароматической группе, содержащей 1-15 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, содержащей один или более гетероатомов кислорода, азота и серы в цикле, предпочтительно 1-4 гетероатома или 1-3 гетероатома. Гетероатомы азота и серы опционально могут быть окислены. Гетероарильные группы обычно включают 5- или 6-членное кольцо. Такие гетероарильные группы могут иметь один цикл (например, пиридил или фурил) или несколько конденсированных циклов, при условии, что точка присоединения находится на атоме гетероарильного цикла. Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, пирролил, индолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалиннил, фуранил, тиофенил, фурил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, бензофуранил, бензотиофенил, имидазопиридил, имидазопиримидил или пирролопиримидил. Гетероарильные циклы могут быть незамещенными или замещены одним или более фрагментами, определенными выше для термина «арил».

Термины «гетероциклил», «гетероциклический» или «гетероцикло» относится к полностью насыщенным или ненасыщенным циклическим группам, например, 3-7-членным моноциклическим, 7-11-членным бициклическим или 10-15-членным трициклическим системам, которые могут содержать по меньшей мере один гетероатом в цикле, содержащем по меньшей мере один атом углерода. Каждый цикл гетероциклической группы, содержащий гетероатом, может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы опционально могут быть окислены, и гетероатомы азота опционально могут быть кватернизованы. Гетероциклическая группа может быть присоединена по любому гетероатому или атому углерода в цикле или в циклической системе, и может быть незамещенной или замещенной одним или больше заместителями, как описано выше для арильных групп.

Примеры моноциклических гетероциклических групп включают (но не ограничиваются только ими) азиридинил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, триазолил, триазинил и т.п.

Примеры бициклических гетероциклических групп включают (но не ограничиваются только ими) индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-c]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил] или фуро[2,3-b]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), тетрагидрохинолинил и т.п.

Бициклические и трициклические карбоциклические или гетероциклические кольцевые системы включают спироциклические системы, в которых по меньшей мере два из колец в системе соединены через один атом углерода. Спироциклические системы включают комбинацию 3-8-членых карбоциклических и/или гетероциклических кольцевых систем, соединенных через общий атом углерода. Таким образом, спироциклические кольцевые системы могут включать 3-членное кольцо, связанное с другим 3-членным кольцом (карбоциклическим или гетероциклическим), и вплоть до 8-членного кольца, связанного с другим 8-членным кольцом, и все комбинации разных размеров колец между ними. Гетероциклический компонент спироциклической системы включает один или два гетероатома, выбранных из N, O или S.

Термин “алкилтио” относится к группе алкил-S-, где алкил имеет указанное выше значение. В некоторых вариантах осуществления, алкильный компонент алкилтиогруппы включает C₁-C₁₀, C₁-C₈, C₁-C₆ C₁-C₄ или C₁-C₃ алкильные группы. Например, C₁-C₄-алкилтиогруппы включают (но не ограничиваются только ими) метилтиогруппу, этилтиогруппу, пропилтиогруппу, 1-метилэтилтиогруппу, бутилтиогруппу, 1-метилпропилтиогруппу, 2-метилпропилтиогруппу или 1,1-диметилэтилтиогруппу.

Аналогично, термины «галогеналкилтио», «циклоалкилтио», «галогенциклоалкилтио» относятся к группам -S-галогеналкил, -S-циклоалкил и -S-галогенциклоалкил, соответственно, где термины «галогеналкил», «циклоалкил» и «галогенциклоалкил» имеют указанные выше значения.

Термин «алкилсульфинил» означает группу алкил-S(=O)-, где «алкил» имеет указанное выше значение. В некоторых вариантах осуществления, алкильный компонент алкилсульфинильных групп включает C₁-C₁₂, C₁-C₁₀, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₄ или C₁-C₃ алкильные группы. Примеры включают (но не ограничиваются только ими) -SO-CH₃, -SO-C₂H₅, н-пропилсульфинил, 1-метилэтилсульфинил, н-бутилсульфинил, 1-метилпропилсульфинил, 2-метилпропилсульфинил, 1,1-диметилэтилсульфинил, н-пентилсульфинил, 1-метилбутилсульфинил, 2-метилбутилсульфинил, 3-метилбутилсульфинил, 1,1-диметилпропилсульфинил, 1,2-диметилпропилсульфинил, 2,2-диметилпропилсульфинил, 1-этилпропилсульфинил, н-гексилсульфинил, 1-метилпентилсульфинил, 2-метилпентилсульфинил, 3-метилпентилсульфинил, 4-метилпентилсульфинил, 1,1-диметилбутилсульфинил, 1,2-диметилбутилсульфинил, 1,3-диметилбутилсульфинил, 2,2-диметилбутилсульфинил, 2,3-диметилбутилсульфинил, 3,3-диметилбутилсульфинил, 1-этилбутилсульфинил, 2-этилбутилсульфинил, 1,1,2-триметилпропилсульфинил, 1,2,2-триметилпропилсульфинил, 1-этил-1-метилпропилсульфинил или 1-этил-2-метилпропилсульфинил.

Аналогично, термины «алкенилсульфинил», «алкинилсульфинил», «галогеналкилсульфинил», «галогеналкенилсульфинил» и «галогеналкинилсульфинил» относятся к группам алкенил-S(=O)-, алкинил-S(=O)- и галогеналкил-S(=O)-, галогеналкенил-S(=O)- и галогеналкинил-S(=O)-, где термины «алкенил», «алкинил», «галогеналкил», «галогеналкенил» и «галогеналкинил» имеют указанные выше значения.

Термин «алкилсульфонил» означает группу алкил-S(=O)₂-, где термин «алкил» имеет указанное выше значение. В некоторых вариантах осуществления, алкильный компонент в алкилсульфонильных группах включает C₁-C₁₂, C₁-C₁₀, C₁-C₈, C₁-C₆ или C₁-C₄ алкильные группы. Примеры включают (но не ограничиваются только ими) -SO₂-CH₃, -SO₂-C₂H₅, н-пропилсульфонил, -SO₂-CH(CH₃)₂, н-бутилсульфонил, 1-метилпропилсульфонил, 2-метилпропилсульфонил, -SO₂-C(CH₃)₃, н-пентилсульфонил, 1-метилбутилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, 3-метилбутилсульфонил, 1,1-диметилпропилсульфонил, 1,2-диметилпропилсульфонил, 2,2-диметилпропилсульфонил, 1-этилпропилсульфонил, н-гексилсульфонил, 1-метилпентилсульфонил, 2-метилпентилсульфонил, 3-метилпентилсульфонил, 4-метилпентилсульфонил, 1,1-диметилбутилсульфонил, 1,2-диметилбутилсульфонил, 1,3-диметилбутилсульфонил, 2,2-диметилбутилсульфонил, 2,3-диметилбутилсульфонил, 3,3-диметилбутилсульфонил, 1-этилбутилсульфонил, 2-этилбутилсульфонил, 1,1,2-триметилпропилсульфонил, 1,2,2-триметилпропилсульфонил, 1-этил-1-метилпропилсульфонил или 1-этил-2-метилпропилсульфонил и т.п.

Термины «алкенилсульфонил», «алкинилсульфонил», «галогеналкилсульфонил», «галогеналкенилсульфонил» и «галогеналкинилсульфонил» относятся к группам алкенил-S(=O)₂-, алкинил-S(=O)₂- и галогеналкил-S(=O)₂-, галогеналкенил-S(=O)₂- и галогеналкинил-S(=O)₂-, где термины «алкенил», «алкинил», «галогеналкил», «галогеналкенил» и «галогеналкинил» имеют указанные выше значения.

Термины «алкиламиногруппа», «диалкиламиногруппа», «алкениламиногруппа», «алкиниламиногруппа», «ди(алкенил)аминогруппа» и «ди(алкинил)аминогруппа» относятся к группам -NH(алкил), -N(алкил)₂, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -N(алкенил)₂ и -N(алкинил)₂, где термины «алкил», «алкенил» и «алкинил» имеют указанные выше значения. В некоторых вариантах осуществления, алкильный компонент в алкиламиногруппах или диалкиламиногруппах включают C₁-C₁₂, C₁-C₁₀, C₁-C₈, C₁-C₆ или C₁-C₄ алкильные группы.

Термины «алкилкарбонил», «алкоксикарбонил», «алкиламинокарбонил» и «диалкиламинокарбонил» означают алкил-C(O)-, алкокси-C(O)-, алкиламино-C(O)- и диалкиламино-C(O)-, где алкил, алкокси, алкиламино и диалкиламино имеют указанные выше значения. Аналогично, термины «галогеналкилкарбонил,» «галогеналкоксикарбонил», «галогеналкиламинокарбонил» и «дигалогеналкиламинокарбонил» означают группы галогеналкил-C(O)-, галогеналкокси-C(O)-, галогеналкиламино-C(O)- и дигалогеналкиламино-C(O)-, где галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкиламино и дигалогеналкиламино имеют указанные выше значения.

Подробное описание изобретения

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение включает соединение, имеющее формулу (I):

где:

L представляет собой L1 или L2:

R¹ представляет собой атом водорода, цианогруппу, галоген, гидроксил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную алкоксигруппу, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную арилоксигруппу, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенную циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, аминокарбонил, необязательно замещенный алкиламинокарбонил, необязательно замещенный диалкиламинокарбонил, -SO_p(необязательно замещенный алкил или галогеналкил), -SF₅ или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая может включать от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и необязательно может быть замещенной;

R² представляет собой атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил;

R^2’ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил;

R³ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, аминокарбонил, необязательно замещенный алкиламинокарбонил, необязательно замещенный диалкиламинокарбонил, -S(O)_p(необязательно замещенный алкил), -SF₅, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный 6-10-членный арил, необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, спироциклическую гетероциклилкарбоциклильную группу, спироциклическую гетероциклилгетероциклильную группу, спироциклическую карбоциклилкарбоциклильную группу, спироциклическую карбоциклилгетероциклильную группу или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая может включать от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и необязательно может быть замещенной;

R⁴ в каждом случае независимо представляет собой атом водорода, цианогруппу, галоген, гидроксил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную алкоксигруппу, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил; необязательно замещенную арилоксигруппу, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенную циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный аминокарбонил, необязательно замещенный алкиламинокарбонил, необязательно замещенный диалкиламинокарбонил, -SO_p(необязательно замещенный алкил или галогеналкил), -SF₅ или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая может включать от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и необязательно может быть замещенной;

R⁵ и R^5’ в каждом случае независимо представляют собой атом водорода, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенную алкоксигруппу, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенную циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -SF₅, -SO_p(необязательно замещенный алкил или галогеналкил) или -NR^cR^d, где R^c и R^d независимо представляют собой H или необязательно замещенный алкил; или R^c и R^d могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая может включать от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и необязательно может быть замещенной;

R¹⁰ представляет собой атом водорода, галоген, алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкенил или алкинил;

X представляет собой O или S;

Q представляет собой O, S или N-R^2’;

Y¹, Y² и Y³ каждый независимо представляют собой N или -CR⁴-;

Y^1’ и Y^6’ каждый независимо представляют собой N, C или -CR⁵-;

Y^2’, Y^3’, Y^4’ и Y^5’ каждый независимо представляют собой N, NR², S, O, -CR⁵- или CR⁵R^5’;

W представляет собой CR⁶R⁷, O, S или N-R⁸;

Z представляет собой CR⁶R⁷, O, S или N-R⁸,

где:

R⁶ и R⁷ в каждом случае независимо представляют собой атом водорода, галоген, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксигруппу, C₁-C₄-галогеналкоксигруппу или циклоалкоксигруппу;

R⁸ представляет собой атом водорода или C₁-C₄-алкил; и

где максимум три из Y^1’, Y^2’, Y^3’, Y^4’, Y^5’ и Y^6’ представляют собой гетероатомы;

a равно 0 или 1;

q равно 0 или 1;

p независимо в каждом случае равно 0, 1 или 2; и

пунктирные связи () обозначают простую или двойную связь;

его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль.

В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее формулу (I),

где:

R¹ представляет собой атом водорода, цианогруппу, галоген, гидроксил, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, гидрокси-C₁-C₆-алкил, гидрокси-C₁-C₆-галогеналкил, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкокси-C₁-C₆-алкил, амино-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, C₁-C₆-галогеналкоксигруппу, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-галогеналкенил, C₂-C₆-алкинил, C₂-C₆-галогеналкинил, C₁-C₆-алкилкарбонил, C₁-C₆-галогеналкилкарбонил, C₁-C₆-алкоксикарбонил, C₁-C₆-галогеналкоксикарбонил, аминокарбонил, C₁-C₆-алкиламинокарбонил, C₁-C₆-галогеналкиламинокарбонил, ди-C₁-C₆-алкиламинокарбонил, ди-C₁-C₆-галогеналкиламинокарбонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную арилоксигруппу, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенную C₃-C₈-циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклил, -SF₅, -SO_p(необязательно замещенный C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-галогеналкил) или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой H или необязательно замещенный C₁-C₆-алкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая может включать от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и необязательно может быть замещенной;

R² представляет собой атом водорода, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил или необязательно замещенный фенил;

R^2’ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил или необязательно замещенный фенил;

R³ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкокси-C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный C₃-C₈- циклоалкил, C₁-C₆-алкилкарбонил, C₁-C₆-галогеналкилкарбонил, C₁-C₆-алкоксикарбонил, C₁-C₆-галогеналкоксикарбонил, аминокарбонил, C₁-C₆-алкиламинокарбонил, C₁-C₆-галогеналкиламинокарбонил, ди-C₁-C₆-алкиламинокарбонил, ди-C₁-C₆-галогеналкиламинокарбонил, -SF₅, -S(O)_p(C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-галогеналкил), необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S; необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, 5-11-членную спироциклическую гетероциклилкарбоциклильную группу, 5-11-членную спироциклическую гетероциклилгетероциклильную группу, 5-11-членную спироциклическую карбоциклилкарбоциклильную группу, 5-11-членную спироциклическую карбоциклилгетероциклильную группу или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой H, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-галогеналкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая может включать от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и необязательно может быть замещенной;

R⁴ независимо представляет собой в каждом случае атом водорода, цианогруппу, галоген, гидроксил, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, C₁-C₆-галогеналкоксигруппу, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-галогеналкенил, C₂-C₆-алкинил, C₂-C₆-галогеналкинил, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкокси-C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный фенил; необязательно замещенную фенилоксигруппу, необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенную C₃-C₈-циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, C₁-C₆-алкилкарбонил, C₁-C₆-галогеналкилкарбонил, C₁-C₆-алкоксикарбонил, C₁-C₆-галогеналкоксикарбонил, аминокарбонил, C₁-C₆-алкиламинокарбонил, C₁-C₆-галогеналкиламинокарбонил, ди-C₁-C₆-алкиламинокарбонил, ди-C₁-C₆-галогеналкиламинокарбонил, -SO_p(необязательно замещенный C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-галогеналкил), SF₅ или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой H, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-галогеналкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая может включать от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и необязательно может быть замещенной;

R⁵ и R^5’ в каждом случае независимо представляют собой атом водорода, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксил, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, C₁-C₆-галогеналкоксигруппу, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкокси-C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенную C₃-C₈-циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, -SF₅, -SO_p(необязательно замещенный C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-галогеналкил) или -NR^cR^d, где R^c и R^d независимо представляют собой H, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-галогеналкил; или R^c и R^d могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая может включать от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и необязательно может быть замещенной;

R¹⁰ представляет собой атом водорода, галоген, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, C₃-C₈-циклоалкил, C₂-C₆-алкенил или C₂-C₆-алкинил; и

L, X, Q, Y¹, Y², Y³, Y^1’, Y^2’, Y^3’, Y^4’, Y^5’, Y^6’, W, Z, R⁶, R⁷, R⁸, a, q, p и пунктирные связи () имеют указанные выше значения для соединения, имеющего формулу (I).

В одном варианте осуществления, L представляет собой L1. В другом варианте осуществления, L представляет собой L2. В некоторых вариантах осуществления:

R¹ представляет собой атом водорода, цианогруппу, необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, необязательно замещенную C₁-C₄-алкоксигруппу, необязательно замещенный C₁-C₄-алкенил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкинил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенную арилоксигруппу, необязательно замещенный C₁-C₄-алкилкарбонил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкоксикарбонил, необязательно замещенный аминокарбонил, необязательно замещенный C₁-C₄-алкиламинокарбонил, необязательно замещенный C₁-C₄-диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный алкил-SO_p-, галогеналкил-SO_p-, амино, -NH-необязательно замещенный C₁-C₄-алкил или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой необязательно замещенный алкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4- 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая может включать от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и необязательно может быть замещенной;

R² представляет собой атом водорода или C₁-C₄-алкил;

R³ представляет собой C₁-C₄-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, 4-6-членный-гетероциклил, 6-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями;

Каждый R⁴ независимо представляет собой атом водорода, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, -OH, необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, необязательно замещенную C₁-C₄-алкоксигруппу, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, -аминогруппу, NH-необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, -SF₅или-NR^aR^b, где R^c и R^d независимо представляют собой необязательно замещенный C₁-C₄-алкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3, 4, 5, 6, 7- или 8 членную гетероциклильную группу, которая необязательно может быть замещенной, SO_p(необязательно замещенный C₁-C₄-алкил или галогеналкил).

Каждый R⁵ независимо представляет собой атом водорода, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, -OH, необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, необязательно замещенную C₁-C₄-алкоксигруппу, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, -аминогруппу, NH-необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, -SF₅или -NR^cR^d, где R^c и R^d независимо представляют собой необязательно замещенный C₁-C₄-алкил; или R^c и R^d могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3, 4, 5, 6, 7- или 8 членную гетероциклильную группу, которая необязательно может быть замещенной, SO_p(необязательно замещенный C₁-C₄-алкил или галогеналкил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой атом водорода.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, аминогруппу, C₁-C₄-алкиламиногруппу или ди-(C₁-C₄-алкил)аминогруппу.

В другом варианте осуществления, R¹ представляет собой галоген.

В другом варианте осуществления, R¹ представляет собой C₁-C₄-алкил-SO_p-, C₁-C₄-галогеналкил-SO_p- или -SF₅.

В других вариантах осуществления, R¹ представляет собой гидрокси-C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкокси-C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-галогеналкокси-C₁-C₄-галогеналкил.

В другом варианте осуществления, R¹ представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, изопропил (i-Pr), трет-бутил (t-бутил), проп-1-ен-2-ил, 2-фторпроп-2-ил или 2-гидроксипроп-2-ил.

В другом варианте осуществления, R¹ представляет собой CF₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃ или -CF₂CF₃.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой C₂-C₄-алкенил или C₂-C₄-галогеналкенил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой необязательно замещенный циклопентил или необязательно замещенный циклогексил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную 6-членную гетероциклильную группу.

В одном варианте осуществления, R¹ представляет собой -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₆ алкил. В другом варианте осуществления R¹ представляет собой -NR^aR^b, где R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая может включать от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и необязательно может быть замещенной.

В другом варианте осуществления, R¹ представляет собой C₁-C₆-алкилкарбонил, C₁-C₆-галогеналкилкарбонил, C₁-C₆-алкоксикарбонил, C₁-C₆-галогеналкоксикарбонил, аминокарбонил, C₁-C₆-алкиламинокарбонил, C₁-C₆-галогеналкиламинокарбонил, ди-C₁-C₆-алкиламинокарбонил, ди-C₁-C₆-галогеналкиламинокарбонил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой необязательно замещенный тетрагидрофурил, дигидрофурил, морфолино, пиранил, дигидропиранил, пиперидинил, дигидропиперидинил, дигидротиофен или тетрагидротиофен.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой необязательно замещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой азиридинил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиадиазолидинил, изотиазолил, изотиадиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиопиранил, дигидротиопиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, триазолил или триазинил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой азиридинил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пирролил или морфолинил, которые все могут быть необязательно замещены одним или больше галогенами.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 6-10-членный арил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-галогеналкил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой метил, этил, н-пропил, н-бутил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил или изобутил.

В других вариантах осуществления, R³ представляет собой CF₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃ или -CF₂CF₃.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил. В других вариантах осуществления, R³ представляет собой необязательно замещенный C₃-C₆-циклоалкил. В других вариантах осуществления, R³ представляет собой необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкенил или C₃-C₆-циклоалкенил. В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой необязательно замещенный циклопентил или циклогексил.

В одном варианте осуществления, R³ представляет собой циклогексил, необязательно замещенный одним или больше галогенами, C₁-C₃-алкилами или C₁-C₃-галогеналкилами. В другом варианте осуществления, R³ представляет собой циклогексил, замещенный 1 или 2 атомами фтора, хлора или CF₃.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой необязательно замещенный пиперидинил, морфолинил, тетрагирофуранил или дигидрофуранил. В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой пиперидинил, морфолинил, тетрагирофуранил или дигидрофуранил, замещенный одним или больше атомами галогена, C₁-C₆-алкиламиили C₁-C₆-галогеналкилами. В другом варианте осуществления, R³ представляет собой пиперидинил, морфолинил, тетрагирофуранил или дигидрофуранил, замещенный одним или больше метилами, атомами хлора или фтора.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями. В одном варианте осуществления, 5-10-членный гетероарил представляет собой пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, пирролил, индолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фуранил, тиофенил, фурил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, бензофуранил, бензотиофенил, имидазопиридил, имидазопиримидил или пирролопиримидил.

В других вариантах осуществления, R³ представляет собой необязательно замещенную спироциклическую гетероциклилкарбоциклильную группу, необязательно замещенную спироциклическую гетероциклилгетероциклильную группу, необязательно замещенную спироциклическую карбоциклилкарбоциклильную группу или необязательно замещенную спироциклическую карбоциклилгетероциклильную группу. В других вариантах осуществления, R³ представляет собой 5-11-членную необязательно замещенную спироциклическую гетероциклилкарбоциклильную группу, 5-11-членную необязательно замещенную спироциклическую гетероциклилгетероциклильную группу, 5-11-членную необязательно замещенную спироциклическую карбоциклилкарбоциклильную группу или 5-11-членную необязательно замещенную спироциклическую карбоциклилгетероциклильную группу. Неограничивающие примеры спироциклических карбоциклилкарбоциклильных, спироциклических карбоциклилгетероциклильных и спироциклических гетероциклилгетероциклильных групп показаны ниже для иллюстрации.

Однако квалифицированным специалистам в данной области будет понятно, что второе кольцо в спироциклической группе может быть соединено по любому свободному атому углерода первого кольца. Также следует понимать, что первое кольцо в спироциклической группе может быть связано с молекулой через любой доступный атом. Таким образом, настоящее изобретение включает 3-, 4-, 5-, 6- и 7-членные карбоциклические или гетероциклические кольца, определение которым дано в настоящем тексте, присоединенные ко второму 3-, 4-, 5-, 6- и 7-членному карбоциклическому или гетероциклическому кольцу по любому свободному атому углерода первого кольца.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 1-4 заместителями. В другом варианте осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 1-3 заместителями. В другом варианте осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями. В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, галогеналкоксигруппу или галогеналкенилоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой паразамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой метазамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой ортозамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой галогенфенил.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой галогеналкилфенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой галогеналкоксифенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, галогеналкоксигруппу или галогеналкенилоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 2,3-дизамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 2,4-дизамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 2,5-дизамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 2,6-дизамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 3,5-дизамещенный фенил.

В других вариантах осуществления, R³ представляет собой 3,4-дизамещенный фенил.

В других вариантах осуществления, R³ представляет собой 3,6-дизамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой дигалогенфенил, например, дихлор; дифтор; или хлор, фтор.

В некоторых вариантах осуществления, R³представляет собой 2,3-дигалогенфенил.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой хлорфенил. В другом варианте осуществления, R³ представляет собой фторфенил. В другом варианте осуществления, R³ дихлорфенил. В другом варианте осуществления, R³ представляет собой дифторфенил. В другом варианте осуществления, R³ представляет собой 3,5-дихлорфенил. В другом варианте осуществления, R³ представляет собой 3,5-дифторфенил. В другом варианте осуществления, R³ представляет собой 2,6-дихлорфенил. В другом варианте осуществления, R³ представляет собой 2,6-дифторфенил.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой фенил, замещенный галогеном и галогеналкилом.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой фенил, замещенный галогеном и галогеналкоксигруппой.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой фенил, замещенный галогеналкилом и галогеналкоксигруппой.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 3 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, галогеналкоксигруппу или галогеналкенилоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой тригалогенфенил, например, трихлор; трифтор; или хлор, хлор, фтор, или фтор, фтор, хлор.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 2 галогенами и галогеналкилом.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 2 галогенами и галогеналкоксигруппой.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 1 галогеналкилом, 1 галогеном и 1 галогеналкоксигруппой.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой фенил, замещенный 1 галогеном и 2 галогеналкилами.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 5-членный гетероарил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, галогеналкоксигруппу или галогеналкенилоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, галогеналкоксигруппу или галогеналкенилоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 2-пиридил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, галогеналкоксигруппу или галогеналкенилоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 3-пиридил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, галогеналкоксигруппу или галогеналкенилоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 4-пиридил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, галогеналкоксигруппу или галогеналкенилоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой 4-пиридил, который является незамещенным или замещен 1 или 2 атомами хлора или фтора. В другом варианте осуществления R³ представляет собой 3-пиридил, который является незамещенным или замещен 1 или 2 атомами хлора или фтора.

В других вариантах осуществления, R³ представляет собой необязательно замещенный 3-7-членный гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой необязательно замещенный азиридинил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиадиазолидинил, изотиазолил, изотиадиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, триазолил или триазинил.

В другом варианте осуществления, R³ может представлять собой гетероциклическую, мостиковую бициклическую группу, которая необязательно может быть замещенной.

В некоторых вариантах осуществления, каждый R⁴независимо представляет собой атом водорода, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, аминогруппу, C₁-C₄-алкиламиногруппу, или ди-(C₁-C₄алкил) аминогруппу.

В другом варианте осуществления, каждый R⁴ независимо представляет собой атом водорода, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил.

В другом варианте осуществления, каждый R⁴ независимо представляет собой атом водорода, CF₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃ или -CF₂CF₃.

В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой атом водорода.

В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой галоген.

В другом варианте осуществления, R⁴ представляет собой фтор или хлор.

В другом варианте осуществления, каждый R⁴ независимо представляет собой атом водорода, C₁-C₄-алкоксигруппу, C₁-C₄-галогеналкоксигруппу или S(O)_p(C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-галогеналкил), где p равно 0, 1 или 2.

В другом варианте осуществления, R₄ представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу или бутоксигруппу.

В другом варианте осуществления, R₄ представляет собой метилтиогруппу, этилтиогруппу, пропилтиогруппу или бутилтиогруппу.

В другом варианте осуществления, R₄ представляет собой -OCF₃ или -SCF₃.

В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой C₁-C₄-алкенил или C₁-C₄-галогеналкенил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой необязательно замещенный циклопентил или необязательно замещенный циклогексил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой необящзательно замещенную насыщенную или ненасыщенную 6-членную гетероциклильную группу.

В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой необязательно замещенный тетрагидрофурил, дигидрофурил, морфолино, пиранил, дигидропиранил, пиперидинил, дигидропиперидинил, дигидротиофен или тетрагидротиофен.

В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой необязательно замещенный фенил.

В других вариантах осуществления, R⁴ представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкоксигруппу, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, галогеналкоксигруппу или галогеналкенилоксигруппу.

В другом варианте осуществления, R⁴ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил с 1 или 2 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, галогеналкоксигруппу или галогеналкенилоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой необязательно замещенный азиридинил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, триазолил или триазинил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой азиридинил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пирролил или морфолинил, которые все необязательно замещены одним или больше галогенами.

В некоторых вариантах осуществления, R⁵ представляет собой атом водорода.

В некоторых вариантах осуществления, каждый R⁵независимо представляет собой атом водорода, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, аминогруппу, C₁-C₄-алкиламиногруппу или ди-(C₁-C₄алкил) аминогруппу.

В другом варианте осуществления, каждый R⁵ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил.

В другом варианте осуществления, R⁵ представляет собой CF₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃ или -CF₂CF₃.

В некоторых вариантах осуществления, R⁵ представляет собой галоген.

В другом варианте осуществления, R⁵ представляет собой фтор или хлор.

В другом варианте осуществления, R⁵ представляет собой C₁-C₄-алкоксигруппу, C₁-C₄-галогеналкоксигруппу или S(O)_p(C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-галогеналкил), где p равно 0, 1 или 2.

В другом варианте осуществления, R₅ представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу или бутоксигруппу.

В другом варианте осуществления, R₅ представляет собой метилтиогруппу, этилтиогруппу, пропилтиогруппу или бутилтиогруппу.

В другом варианте осуществления, R₅ представляет собой -OCF₃ или -SCF₃.

В некоторых вариантах осуществления, R⁵ представляет собой C₁-C₄-алкенил или C₁-C₄-галогеналкенил

В некоторых вариантах осуществления, R⁵ представляет собой необязательно замещенный циклопентил или необязательно замещенный циклогексил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁵ представляет собой необязательно замещенный тетрагидрофурил, дигидрофурил, морфолино, пиранил, дигидропиранил, пиперидинил, дигидропиперидинил, дигидротиофен или тетрагидротиофен.

В некоторых вариантах осуществления, R⁵ представляет собой необязательно замещенный фенил.

В других вариантах осуществления, R⁵ представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, которые независимо представляют собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкоксигруппу, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, галогеналкоксигруппу или галогеналкенилоксигруппу.

В других вариантах осуществления, R⁵ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил с 1 или 2 заместителями. которые независимо представляют собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, галогеналкоксигруппу или галогеналкенилоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления, R⁵ представляет собой необязательно замещенный азиридинил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, триазолил или триазинил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁵ представляет собой азиридинил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пирролил или морфолинил, которые все необязательно замещены одним или больше галогенами.

В некоторых вариантах осуществления, a равно 0.

В некоторых вариантах осуществления, a равно 1.

В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой O.

В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой S.

В некоторых вариантах осуществления, Q представляет собой O.

В некоторых вариантах осуществления, Q представляет собой S.

В некоторых вариантах осуществления, Q представляет собой NR^2’.

В некоторых вариантах осуществления, W представляет собой CH₂

В некоторых вариантах осуществления, Z представляет собой CH₂.

В некоторых вариантах осуществления, Z представляет собой O.

В некоторых вариантах осуществления, Z представляет собой S.

В некоторых вариантах осуществления, Z представляет собой NH.

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (I-1):

где переменные L, R¹, R³, Y¹, Y², Y³, Y^1’, Y^3’, Y^4’, Y^5’, Y^6’, X, W, Z, R¹⁰ и a имеют значения, указанные для формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (I-2):

где переменные R¹, R², R³, Y¹, Y², Y³, Y^2’, Y^3’, Y^4’, Y^5’, X, Q, W, Z, R¹⁰ и a имеют значения, указанные для формулы (I).

В других вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее изображенную ниже формулу (I-3):

где переменные R¹, R², R³, Y¹, Y², Y³, Y^2’, Y^3’, Y^4’, Y^5’, X, Q, W, Z, R¹⁰ и a имеют значения, указанные для формулы (I).

В других вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (I-4):

где переменные R¹, R², R³, Y¹, Y², Y³, Y^1’, Y^3’, Y^4’, Y^5’, Y^6’, X, Q, W, Z, R¹⁰ и a имеют значения, указанные для формулы (I).

В другом варианте осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (I-5):

где переменные R¹, R², R³, Y¹, Y², Y³, Y^1’, Y^3’, Y^4’, Y^5’, Y^6’, X, Q, W, Z, R¹⁰ и a имеют значения, указанные для формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Ia):

где переменные Y¹, Y², Y³, R¹, R², R³, W, Z, Y^2’, Y^3’, Y^4’, Y^5’, R¹⁰ и a имеют значения, указанные для формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Ib):

где переменные Y¹, Y², Y³, R¹, R², R³, R⁵, W, Z, R¹⁰ и a имеют значения, указанные для формулы (I), и o равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Ic):

где переменные R¹, R², R³, R⁴, R⁵, W, Z, R¹⁰ и a имеют значения, указанные для формулы (I); n равно 0, 1 или 2; и o равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В других вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Id):

где переменные R¹, R², R³, R⁴, R⁵, W, Z, R¹⁰ и a имеют значения, указанные для формулы (I); n равно 0, 1 или 2; и o равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Ie):

где переменные R¹, R², R³, R⁴, R⁵, W, Z, R¹⁰ и a имеют значения, указанные для формулы (I); и o равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (If):

где переменные R¹, R², R³, R⁴, R⁵, W, Z, R¹⁰ и a имеют значения, указанные для формулы (I); и o равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Ig):

где переменные R¹, R², R³, R⁴, R⁵, W, Z, R¹⁰ и a имеют значения, указанные для формулы (I); n равно 0, 1 или 2; и o равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В других вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Ih):

где переменные R¹, R², R³, R⁴, R⁵, W, Z, R¹⁰ и a имеют значения, указанные для формулы (I); и o равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В некоторых вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, имеющее формулу (Ii):

где переменные R¹, R², R³, R⁴, R⁵, W, Z, R¹⁰ и a имеют значения, указанные для формулы (I); n равно 0, 1, 2 или 3; и o равно 0, 1, 2, 3 или 4.

Квалифицированным специалистам в данной области будет понятно, что в любой из формул (Ib) - (Ii), где переменные R⁴ и R⁵ показаны как присутствующие в качестве заместителей в ароматических кольцах (например, как (R⁴)_n и (R⁵)_oгруппы, где n равно 0, 1, 2 или 3, и o равно 0, 1, 2, 3 или 4), они представляют собой неводородные заместители, поскольку в вариантах, когда n и o равны 0, R⁴ и R⁵ отсутствуют.

В других вариантах осуществления, настоящее изобретение включает соединения, имеющие формулу (I), которые имеют структуры изображенных выше формул (Ia)-(Ii), но где атом серы, соответствующий переменной X в формуле (I), заменен на атом кислорода. Таким образом, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы (Ia’), (Ib’), (Ic’), (Id’), (Ie’), (If’), (Ig’), (Ih’) и (Ii’), соответствующие формулам (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) и (Ii), но где атом серы в формулах (Ia)-(Ii), соответствующий переменной X в формуле (I), заменен на атом кислорода.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулу (IA), где переменные R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, W, Z, R¹⁰ и a имеют значения, указанные выше для формулы (I), и Y¹, Y², Y³, Y^2’, Y^3’, Y^4’ и Y^5’, такие как показано в таблице 1:

Таблица 1 Формула Y¹ Y² Y³ Y^2’ Y^3’ Y^4’ Y^5’ IA-1 CR⁴ CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ IA-2 CR⁴ CR⁴ CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ IA-3 CR⁴ CR⁴ CR⁴ CR⁵ N CR⁵ CR⁵ IA-4 CR⁴ CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ N CR⁵ IA-5 CR⁴ CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ N IA-6 CR⁴ CR⁴ CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ IA-7 CR⁴ CR⁴ CR⁴ CR⁵ N N CR⁵ IA-8 CR⁴ CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ N N IA-9 N CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ IA-10 N CR⁴ CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ IA-11 N CR⁴ CR⁴ CR⁵ N CR⁵ CR⁵ IA-12 N CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ N CR⁵ IA-13 N CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ N IA-14 N CR⁴ CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ IA-15 N CR⁴ CR⁴ CR⁵ N N CR⁵ IA-16 N CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ N N IA-17 CR⁴ N CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ IA-18 CR⁴ N CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ IA-19 CR⁴ N CR⁴ CR⁵ N CR⁵ CR⁵ 1A-20 CR⁴ N CR⁴ CR⁵ CR⁵ N CR⁵ IA-21 CR⁴ N CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ N IA-22 CR⁴ N CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ IA-23 CR⁴ N CR⁴ CR⁵ N N CR⁵ IA-24 CR⁴ N CR⁴ CR⁵ CR⁵ N N IA-25 CR⁴ CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ IA-26 CR⁴ CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ CR⁵ IA-27 CR⁴ CR⁴ N CR⁵ N CR⁵ CR⁵ IA-28 CR⁴ CR⁴ N CR⁵ CH N CR⁵ IA-29 CR⁴ CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ N IA-30 CR⁴ CR⁴ N N N CR⁵ CR⁵ IA-31 CR⁴ CR⁴ N CR⁵ N N CR⁵ IA-32 CR⁴ CR⁴ N CR⁵ CR⁵ N N IA-33 N N CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ IA-34 N N CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ IA-35 N N CR⁴ CR⁵ N CR⁵ CR⁵ IA-36 N N CR⁴ CR⁵ CR⁵ N CR⁵ IA-37 N N CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ N IA-38 N N CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ IA-39 N N CR⁴ CR⁴ N N CR⁵ IA-40 N N CR⁴ CR⁵ CR⁵ N N IA-41 CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ IA-42 CR⁴ N N N CR⁵ CR⁵ CR⁵ IA-43 CR⁴ N N CR⁵ N CR⁵ CR⁵ IA-44 CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ N CR⁵ IA-45 CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ CR⁵ N IA-46 CR⁴ N N N N CR⁵ CR⁵ IA-47 CR⁴ N N CR⁵ N N CR⁵ IA-48 CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ N N IA-49 N CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ IA-50 N CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ CR⁵ IA-51 N CR⁴ N CR⁵ N CR⁵ CR⁵ IA-52 N CR⁴ N CR⁵ CR⁵ N CR⁵ IA-53 N CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ N IA-54 N CR⁴ N N N CR⁵ CR⁵ IA-55 N CR⁴ N CR⁵ N N CR⁵ IA-56 N CR⁴ N CR⁵ CR⁵ N N

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IA-1 - IA-56, где X представляет собой S.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IA-1 - IA-56, где X представляет собой O.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IA-1 - IA-56, где каждый R⁴ независимо представляет собой H, галоген, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксигруппу, C₁-C₄-галогеналкоксигруппу или S(O)_p(C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-галогеналкил).

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IA-1 - IA-56, где каждый R⁴ независимо представляет собой H, хлор, фтор, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IA-1 - IA-56, где каждый R⁴ независимо представляет собой H, CF₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃или -CF₂CF₃.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IA-1 - IA-56, где каждый R⁴ независимо представляет собой H, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу или бутоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IA-1 - IA-56, где каждый R⁴ независимо представляет собой H, -OCF₃ или -SCF₃.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IA-1 - IA-56, где каждый R⁵ независимо представляет собой H, галоген, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксигруппу, C₁-C₄-галогеналкоксигруппу или S(O)_p(C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-галогеналкил).

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IA-1 - IA-56, где каждый R⁵ независимо представляет собой H, хлор, фтор, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IA-1 - IA-56, где каждый R⁵ независимо представляет собой H, CF₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃или -CF₂CF₃.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IA-1 - IA-56, где каждый R⁵ независимо представляет собой H, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу или бутоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IA-1 - IA-56, где каждый R⁵ независимо представляет собой H, -OCF₃ или -SCF₃.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IA-1 - IA-56, где R² и R¹⁰ независимо представляют собой H или C₁-C₃-алкил.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IA-1 - IA-56, где a равно 1, W представляет собой CH₂, и Z представляет собой O.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IA-1 - IA-56, где R¹ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, гидрокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкокси-C₁-C₆-алкил, амино-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, C₁-C₆-галогеналкоксигруппу, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-галогеналкенил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклил или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой H или необязательно замещенный C₁-C₆-алкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5- или 6-членную гетероциклильную группу, которая может включать от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и необязательно может быть замещенной.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IA-1 - IA-56, где R³ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S; необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, 5-11-членную спироциклическую гетероциклилкарбоциклильную группу, 5-11-членную спироциклическую гетероциклилгетероциклильную группу, 5-11-членную спироциклическую карбоциклилкарбоциклильную группу, 5-11-членную спироциклическую карбоциклилгетероциклильную группу или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой H, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-галогеналкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5- или 6-членную гетероциклильную группу, которая может включать от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и необязательно может быть замещенной.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IA-1 - IA-56, где X представляет собой S, R² и R¹⁰ независимо представляют собой H или C₁-C₃-алкил; W представляет собой CH₂, Z представляет собой O, и a равно 1.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IA-1, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; и R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IA-1, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; и R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IA-9, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; и R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IA-9, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; и R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IA-17, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; и R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IA-17, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; и R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IA-25, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; и R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IA-25, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; и R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IA-49, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; и R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IA-49, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; и R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие показанную ниже формулу (IB), где переменные R¹, R², R⁴, R⁵, X, W, Z, R¹⁰ и a имеют значения, указанные выше для формулы (I);

каждый R⁹ представляет собой цианогруппу, галоген, гидроксил, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, C₁-C₆-галогеналкоксигруппу, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-галогеналкенил, C₂-C₆-алкинил, C₂-C₆-галогеналкинил, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкокси-C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный фенил; необязательно замещенную фенилоксигруппу, необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенную C₃-C₈-циклоалкилоксигруппу, необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, C₁-C₆-алкилкарбонил, C₁-C₆-галогеналкилкарбонил, C₁-C₆-алкоксикарбонил, C₁-C₆-галогеналкоксикарбонил, аминокарбонил, C₁-C₆-алкиламинокарбонил, C₁-C₆-галогеналкиламинокарбонил, ди-C₁-C₆-алкиламинокарбонил, ди-C₁-C₆-галогеналкиламинокарбонил, -SO_p(необязательно замещенный C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-галогеналкил), где p равно 0, 1 или 2, SF₅ или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой H, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-галогеналкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную гетероциклильную группу, которая может включать от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и необязательно может быть замещенной;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4; и Y¹, Y², Y³, Y^2’, Y^3’, Y^4’ и Y^5’ такие как показано в Таблице 2:

Таблица 2 Формула Y¹ Y² Y³ Y^2’ Y^3’ Y^4’ Y^5’ IB-1 CR⁴ CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ IB-2 CR⁴ CR⁴ CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ IB-3 CR⁴ CR⁴ CR⁴ CR⁵ N CR⁵ CR⁵ IB-4 CR⁴ CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ N CR⁵ IB-5 CR⁴ CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ N IB-6 CR⁴ CR⁴ CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ IB-7 CR⁴ CR⁴ CR⁴ CR⁵ N N CR⁵ IB-8 CR⁴ CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ N N IB-9 N CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ IB-10 N CR⁴ CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ IB-11 N CR⁴ CR⁴ CR⁵ N CR⁵ CR⁵ IB-12 N CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ N CR⁵ IB-13 N CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ N IB-14 N CR⁴ CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ IB-15 N CR⁴ CR⁴ CR⁵ N N CR⁵ IB-16 N CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ N N IB-17 CR⁴ N CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ IB-18 CR⁴ N CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ IB-19 CR⁴ N CR⁴ CR⁵ N CR⁵ CR⁵ 1B-20 CR⁴ N CR⁴ CR⁵ CR⁵ N CR⁵ IB-21 CR⁴ N CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ N IB-22 CR⁴ N CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ IB-23 CR⁴ N CR⁴ CR⁵ N N CR⁵ IB-24 CR⁴ N CR⁴ CR⁵ CR⁵ N N IB-25 CR⁴ CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ IB-26 CR⁴ CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ CR⁵ IB-27 CR⁴ CR⁴ N CR⁵ N CR⁵ CR⁵ IB-28 CR⁴ CR⁴ N CR⁵ CH N CR⁵ IB-29 CR⁴ CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ N IB-30 CR⁴ CR⁴ N N N CR⁵ CR⁵ IB-31 CR⁴ CR⁴ N CR⁵ N N CR⁵ IB-32 CR⁴ CR⁴ N CR⁵ CR⁵ N N IB-33 N N CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ IB-34 N N CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ IB-35 N N CR⁴ CR⁵ N CR⁵ CR⁵ IB-36 N N CR⁴ CR⁵ CR⁵ N CR⁵ IB-37 N N CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ N IB-38 N N CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ IB-39 N N CR⁴ CR⁴ N N CR⁵ IB-40 N N CR⁴ CR⁵ CR⁵ N N IB-41 CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ IB-42 CR⁴ N N N CR⁵ CR⁵ CR⁵ IB-43 CR⁴ N N CR⁵ N CR⁵ CR⁵ IB-44 CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ N CR⁵ IB-45 CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ CR⁵ N IB-46 CR⁴ N N N N CR⁵ CR⁵ IB-47 CR⁴ N N CR⁵ N N CR⁵ IB-48 CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ N N IB-49 N CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ IB-50 N CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ CR⁵ IB-51 N CR⁴ N CR⁵ N CR⁵ CR⁵ IB-52 N CR⁴ N CR⁵ CR⁵ N CR⁵ IB-53 N CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ N IB-54 N CR⁴ N N N CR⁵ CR⁵ IB-55 N CR⁴ N CR⁵ N N CR⁵ IB-56 N CR⁴ N CR⁵ CR⁵ N N

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где X представляет собой S.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где X представляет собой O.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где каждый R⁴ независимо представляет собой H, галоген, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксигруппу, C₁-C₄-галогеналкоксигруппу или S(O)_p(C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-галогеналкил).

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где каждый R⁴ независимо представляет собой H, хлор, фтор, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где каждый R⁴ независимо представляет собой H, CF₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃или -CF₂CF₃.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где каждый R⁴ независимо представляет собой H, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу или бутоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где каждый R⁴ независимо представляет собой H, -OCF₃ или -SCF₃.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где каждый R⁵ независимо представляет собой H, галоген, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксигруппу, C₁-C₄-галогеналкоксигруппу или S(O)_p(C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-галогеналкил).

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где каждый R⁵ независимо представляет собой H, хлор, фтор, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где каждый R⁵ независимо представляет собой H, CF₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃или-CF₂CF₃.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где каждый R⁵ независимо представляет собой H, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу или бутоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где каждый R⁵ независимо представляет собой H, -OCF₃ или -SCF₃.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где R² и R¹⁰ независимо представляют собой H или C₁-C₃-алкил.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где R¹ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, гидрокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкокси-C₁-C₆-алкил, амино-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, C₁-C₆-галогеналкоксигруппу, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-галогеналкенил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклил или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой H или необязательно замещенный C₁-C₆-алкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5- или 6-членную гетероциклильную группу, которая может включать от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и необязательно может быть замещенной.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где R³ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S; необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, 5-11-членную спироциклическую гетероциклилкарбоциклильную группу, 5-11-членную спироциклическую гетероциклилгетероциклильную группу, 5-11-членную спироциклическую карбоциклилкарбоциклильную группу, 5-11-членную спироциклическую карбоциклилгетероциклильную группу или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой H, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-галогеналкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5- или 6-членную гетероциклильную группу, которая может включать от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и необязательно может быть замещенной.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где a равно 1, W представляет собой CH₂, и Z представляет собой O.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где R⁹независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C₃-C₆-циклоалкил, C₁-C₆-галогеналкил, C₃-C₆-галогенциклоалкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, C₁-C₆-галогеналкоксигруппу или S(O)_p(C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-галогеналкил), и m равно 0, 1, 2, или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где R⁹ независимо представляет собой галоген, и m равно 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где R⁹ независимо представляет собой фтор или хлор, и m равно 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где X представляет собой S, R⁹ независимо представляет собой галоген, и m равно 1, 2 или 3, R² и R¹⁰ независимо представляют собой H или C₁-C₃-алкил; W представляет собой CH₂, Z представляет собой O, и a равно 1.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IB-1 - IB-56, где X представляет собой S, R⁹ независимо представляет собой хлор или фтор, и m равно 1, 2 или 3, R² и R¹⁰ независимо представляют собой H или C₁-C₃-алкил; W представляет собой CH₂, Z представляет собой O, и a равно 1.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IB-1, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IB-1, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IB-9, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IB-9, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IB-17, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IB-17, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IB-25, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IB-25, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IB-49, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу (I)B-49, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулу (IC), где переменные R¹, R², R⁴, R⁵, W и X имеют значения, указанные выше для формулы (I); R⁹ и m имеют значения, указанные выше для формулы IB; o равно 0, 1, 2, 3 или 4; и Y¹, Y² и Y³ такие как показано в таблице 3:

Таблица 3 Формула Y¹ Y² Y³ IC-1 CR⁴ CR⁴ CR⁴ IC-2 N CR⁴ CR⁴ IC-3 CR⁴ N CR⁴ IC-4 CR⁴ CR⁴ N IC-5 N N CR⁴ IC-6 CR⁴ N N IC-7 N CR⁴ N

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где X представляет собой S.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где X представляет собой O.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где каждый R⁴ независимо представляет собой H, галоген, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксигруппу, C₁-C₄-галогеналкоксигруппу или S(O)_p(C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-галогеналкил).

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где каждый R⁴ независимо представляет собой H, хлор, фтор, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где каждый R⁴ независимо представляет собой H, CF₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃, -CF₂CF₃.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где каждый R⁴ независимо представляет собой H, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу или бутоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где каждый R⁴ независимо представляет собой H, -OCF₃ или -SCF₃.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где каждый R⁵ независимо представляет собой галоген, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксигруппу, C₁-C₄-галогеналкоксигруппу или S(O)_p(C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-галогеналкил); и o равно 0, 1, 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где каждый R⁵ независимо представляет собой хлор, фтор, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил; и o равно 0, 1, 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где каждый R⁵ независимо представляет собой CF₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃ или -CF₂CF₃; и o равно 0, 1, 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где каждый R⁵ независимо представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу или бутоксигруппу; и o равно 0, 1, 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где каждый R⁵ независимо представляет собой -OCF₃ или -SCF₃; и o равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где R¹ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, гидрокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкокси-C₁-C₆-алкил, амино-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, C₁-C₆-галогеналкоксигруппу, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-галогеналкенил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклил или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой H или необязательно замещенный C₁-C₆-алкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5- или 6-членную гетероциклильную группу, которая может включать от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и необязательно может быть замещенной.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где R³ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S; необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, 5-11-членную спироциклическую гетероциклилкарбоциклильную группу, 5-11-членную спироциклическую гетероциклилгетероциклильную группу, 5-11-членную спироциклическую карбоциклилкарбоциклильную группу, 5-11-членную спироциклическую карбоциклилгетероциклильную группу или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой H, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-галогеналкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5- или 6-членную гетероциклильную группу, которая может включать от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и необязательно может быть замещенной.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где R⁹независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где R⁹ независимо представляет собой галоген, и m равно 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где R⁹ независимо представляет собой фтор или хлор, и m равно 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где X представляет собой S, R⁹ независимо представляет собой галоген, и m равно 1, 2 или 3, и R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы IC-1 - IC-7, где X представляет собой S, R⁹ независимо представляет собой хлор или фтор, и m равно 1, 2 или 3, и R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IC-1, где R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IC-2, где R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IC-3, где R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IC-7, где R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IC-1, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой галоген, и o равно 0, 1 или 2; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IC-1, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой галоген, и o равно 0, 1 или 2; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IC-2, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой галоген, и o равно 0, 1 или 2; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IC-2, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; R⁵ представляет собой галоген, и o равно 0, 1 или 2; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IC-3, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой галоген, и o равно 0, 1 или 2; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IC-3, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой галоген, и o равно 0, 1 или 2; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IC-7, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой галоген, и o равно 0, 1 или 2; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу IC-7, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой галоген, и o равно 0, 1 или 2; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулу (ID), где переменные R¹, R², R⁴, R⁵, R¹⁰, X, W, Z и a имеют значения, указанные выше для формулы (I); R⁹ и m имеют значения, указанные выше для формулы IB; b равно 0 или 1; пунктирная связь () представляет собой простую или двойную связь; D представляет собой N, C или C-R⁴; D¹ представляет собой N, O, -CR⁴R⁵, S(O)_p, где p равно 0, 1 или 2, или D¹ представляет собой CR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ вместе образуют 2-5-членную цепочку, необязательно с одним гетероатомом в цепочке, с формированием спироциклической группы; и Y¹, Y², Y³, Y^2’, Y^3’, Y^4’ и Y^5’ такие как показано в таблице 4:

Таблица 4 Формула Y¹ Y² Y³ Y^2’ Y^3’ Y^4’ Y^5’ ID-1 CR⁴ CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ ID-2 CR⁴ CR⁴ CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ ID-3 CR⁴ CR⁴ CR⁴ CR⁵ N CR⁵ CR⁵ ID-4 CR⁴ CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ N CR⁵ ID-5 CR⁴ CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ N ID-6 CR⁴ CR⁴ CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ ID-7 CR⁴ CR⁴ CR⁴ CR⁵ N N CR⁵ ID-8 CR⁴ CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ N N ID-9 N CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ ID-10 N CR⁴ CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ ID-11 N CR⁴ CR⁴ CR⁵ N CR⁵ CR⁵ ID-12 N CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ N CR⁵ ID-13 N CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ N ID-14 N CR⁴ CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ ID-15 N CR⁴ CR⁴ CR⁵ N N CR⁵ ID-16 N CR⁴ CR⁴ CR⁵ CR⁵ N N ID-17 CR⁴ N CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ ID-18 CR⁴ N CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ ID-19 CR⁴ N CR⁴ CR⁵ N CR⁵ CR⁵ 1D-20 CR⁴ N CR⁴ CR⁵ CR⁵ N CR⁵ ID-21 CR⁴ N CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ N ID-22 CR⁴ N CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ ID-23 CR⁴ N CR⁴ CR⁵ N N CR⁵ ID-24 CR⁴ N CR⁴ CR⁵ CR⁵ N N ID-25 CR⁴ CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ ID-26 CR⁴ CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ CR⁵ ID-27 CR⁴ CR⁴ N CR⁵ N CR⁵ CR⁵ ID-28 CR⁴ CR⁴ N CR⁵ CH N CR⁵ ID-29 CR⁴ CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ N ID-30 CR⁴ CR⁴ N N N CR⁵ CR⁵ ID-31 CR⁴ CR⁴ N CR⁵ N N CR⁵ ID-32 CR⁴ CR⁴ N CR⁵ CR⁵ N N ID-33 N N CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ ID-34 N N CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ ID-35 N N CR⁴ CR⁵ N CR⁵ CR⁵ ID-36 N N CR⁴ CR⁵ CR⁵ N CR⁵ ID-37 N N CR⁴ CR⁵ CR⁵ CR⁵ N ID-38 N N CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ ID-39 N N CR⁴ CR⁴ N N CR⁵ ID-40 N N CR⁴ CR⁵ CR⁵ N N ID-41 CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ ID-42 CR⁴ N N N CR⁵ CR⁵ CR⁵ ID-43 CR⁴ N N CR⁵ N CR⁵ CR⁵ ID-44 CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ N CR⁵ ID-45 CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ CR⁵ N ID-46 CR⁴ N N N N CR⁵ CR⁵ ID-47 CR⁴ N N CR⁵ N N CR⁵ ID-48 CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ N N ID-49 N CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ CR⁵ ID-50 N CR⁴ N N CR⁵ CR⁵ CR⁵ ID-51 N CR⁴ N CR⁵ N CR⁵ CR⁵ ID-52 N CR⁴ N CR⁵ CR⁵ N CR⁵ ID-53 N CR⁴ N CR⁵ CR⁵ CR⁵ N ID-54 N CR⁴ N N N CR⁵ CR⁵ ID-55 N CR⁴ N CR⁵ N N CR⁵ ID-56 N CR⁴ N CR⁵ CR⁵ N N

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где X представляет собой S.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где X представляет собой O.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где пунктирная связь представляет собой простую связь.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где пунктирная связь представляет собой двойную связь.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где D представляет собой CH, C-галоген или N.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где D представляет собой C, CH, C-F или N.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где D¹ представляет собой CR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ вместе образуют 2-5-членную цепочку, необязательно с одним гетероатомом в цепочке, с формированием спироциклической группы.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где D¹ представляет собой CH₂, независимо C(галоген)₂, CH(C₁-C₃-алкил) или CH(C₁-C₃-галогеналкил).

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где D¹ представляет собой CH₂, независимо CF₂, CH(CH₃) или CH(CF₃).

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где D¹ представляет собой O, S, S(O) или S(O)₂.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где D представляет собой CH или C-галоген; и D¹ представляет собой CH₂.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где D представляет собой N; и D¹ представляет собой CH₂, O или S.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где пунктирная линия представляет собой двойную связь; D представляет собой C; и D¹ представляет собой CH₂, CF₂, O или S.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где D представляет собой N; и D¹ представляет собой CR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ вместе образуют 2-4-членную цепочку, необязательно с одним атомом кислорода в цепочке, с формированием спироциклической группы.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где D представляет собой CH; и D¹ представляет собой CR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ вместе образуют 2-4-членную цепочку, необязательно с одним атомом кислорода в цепочке, с формированием спироциклической группы.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где D представляет собой C, и пунктирная связь означает двойную связь; и D¹ представляет собой CR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ вместе образуют 2-4-членную цепочку, необязательно с одним атомом кислорода в цепочке, с формированием спироциклической группы.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где R⁴ независимо представляет собой H, галоген, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксигруппу, C₁-C₄-галогеналкоксигруппу или S(O)_p(C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-галогеналкил).

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где R⁴ независимо представляет собой H, хлор, фтор, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где R⁴ независимо представляет собой H, CF₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃, -CF₂CF₃.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где R⁴ независимо представляет собой H, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу или бутоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где R⁴ независимо представляет собой H, -OCF₃ или -SCF₃.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где R⁵ независимо представляет собой H, галоген, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-алкоксигруппу, C₁-C₄-галогеналкоксигруппу или S(O)_p(C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-галогеналкил).

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где R⁵ независимо представляет собой H, хлор, фтор, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где R⁵ независимо представляет собой H, CF₃, -CH₂CF₃, -CHFCF₃, -CF₂CF₃.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где R⁵ независимо представляет собой H, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу или бутоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где R⁵ независимо представляет собой H, -OCF₃ или -SCF₃.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где R¹ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, гидрокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкокси-C₁-C₆-алкил, амино-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, C₁-C₆-галогеналкоксигруппу, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-галогеналкенил, необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклил или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой H или необязательно замещенный C₁-C₆-алкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5- или 6-членную гетероциклильную группу, которая может включать от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и необязательно может быть замещенной.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где R⁹независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, m равно 0, 1, 2 или 3, и b равно 0 или 1.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где R⁹ независимо представляет собой галоген, и m равно 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где R⁹ независимо представляет собой фтор или хлор, и m равно 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где X представляет собой S, R⁹ независимо представляет собой галоген, и m равно 1, 2 или 3, и R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где X представляет собой S, R⁹ независимо представляет собой хлор или фтор, и m равно 1, 2 или 3, и R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулы ID-1 - ID-56, где X представляет собой S, R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу; D представляет собой N или CH; D¹ представляет собой NH, O или CH₂; b равно 0 или 1; и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу ID-1, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу ID-1, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу ID-9, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу ID-9, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу ID-17, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу ID-17, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу ID-25, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу ID-25, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу ID-49, где X представляет собой S; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В других вариантах осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную выше формулу ID-49, где X представляет собой O; R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃-алкил; R³ представляет собой фенил, необязательно независимо замещенный 1-3 галогенами; каждый R⁴ независимо представляет собой H или галоген; каждый R⁵ независимо представляет собой H или галоген; R² представляет собой H или C₁-C₃-алкил; R⁹ независимо представляет собой галоген, цианогруппу, нитрогруппу, циклоалкил, галогеналкил, галогенциклоалкил, алкоксигруппу или галогеналкоксигруппу, и m равно 0, 1, 2 или 3.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1, 2 или 4, каждый из Y^2’, Y^3’, Y^4’, Y^5’ представляет собой CH.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1, 2 или 4, один из Y^2’, Y^3’, Y^4’ и Y^5’ представляет собой CR⁵, где R⁵ представляет собой неводородный заместитель.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1, 2 или 4, два из Y^2’, Y^3’, Y^4’ и Y^5’ представляют собой CR⁵, где каждый R⁵ независимо представляет собой неводородный заместитель.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1, 2 или 4, три из Y^2’, Y^3’, Y^4’ и Y^5’ представляют собой CR⁵, где каждый R⁵ независимо представляет собой неводородный заместитель.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1, 2 или 4, все четыре из Y^2’, Y^3’, Y^4’ и Y^5’ представляют собой CR⁵, где каждый R⁵ независимо представляет собой неводородный заместитель.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1-4, каждый из Y¹, Y² и Y³ представляет собой CH.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1-4, один из Y¹, Y² и Y³ представляет собой CR⁴, где R⁴ представляет собой неводородный заместитель.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1-4, два из Y¹, Y² и Y³ представляют собой CR⁴, где каждый R⁴ независимо представляет собой неводородный заместитель.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1-4, три из Y¹, Y² и Y³ представляет собой CR⁴, где каждый R⁴ независимо представляет собой неводородный заместитель.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1, 2 или 4, один из Y^2’, Y^3’, Y^4’ и Y^5’ представляет собой C-галоген.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1, 2 или 4, два из Y^2’, Y^3’, Y^4’ и Y^5’ представляют собой C-галоген.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1, 2 или 4, три из Y^2’, Y^3’, Y^4’ и Y^5’ представляют собой C-галоген.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1-4, один из Y¹, Y² и Y³ представляет собой C-галоген.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1-4, два из Y¹, Y² и Y³ представляют собой C-галоген.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1-4, три из Y¹, Y² и Y³ представляют собой C-галоген.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1, 2 или 4, один из Y^2’, Y^3’, Y^4’ и Y^5’ представляет собой C-Cl или C-F.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1, 2 или 4, два из Y^2’, Y^3’, Y^4’ и Y^5’ независимо представляют собой C-Cl или C-F.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1, 2 или 4, три из Y^2’, Y^3’, Y^4’ и Y^5’ независимо представляют собой C-Cl или C-F.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1-4, один из Y¹, Y² и Y³ представляет собой C-Cl или C-F.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1-4, два из Y¹, Y² и Y³ независимо представляют собой C-Cl или C-F.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1-4, три из Y¹, Y² и Y³ независимо представляют собой C-Cl или C-F.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1, 2 или 4, a равно 1, W представляет собой -CH₂-, и Z представляет собой O.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1-4, R¹ представляет собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₄ алкенил, C₁-C₄-циклоалкил, аминогруппу, C₁-C₄-алкиламиногруппу, ди(C₁-C₄-алкил)аминогруппу, морфолино, пиранил, тетрагидропиранил или дигидропиранил.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1-4, один, два или три R⁴ представляют собой атом водорода.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1-4, R⁴ представляет собой, независимо других R⁴, галоген, цианогруппу, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄-циклоалкил, аминогруппу, C₁-C₄-алкиламиногруппу, ди(C₁-C₄-алкил)аминогруппу или фенил, необязательно замещенный 1 или 2 раза галогеном или C₁-C₄-алкилом.

В любом из вариантов в приведенных выше таблицах 1-4, R⁵ представляет собой, независимо от других R⁵, галоген, цианогруппу, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄ галогеналкил, C₁-C₄-циклоалкил, аминогруппу, C₁-C₄-алкиламиногруппу, ди(C₁-C₄-алкил)аминогруппу или фенил, необязательно замещенный 1 или 2 раза галогеном или C₁-C₄-алкилом.

В других вариантах осуществления, настоящее изобретение включает соединения, имеющие формулу (I), изображенные ниже в таблице 5, где Y1, Y2, Y3, L, X, R1 и R3 приведены в таблице; R² и R^2’ оба представляют собой атом водорода; Q представляет собой атом кислорода; и группа:

сокращенно именуется в таблице “кольцевая система” и представляет собой следующие группы:

Кольцевая система A;

Кольцевая система B;

Кольцевая система C;

Кольцевая система D;

Кольцевая система E;

Кольцевая система F;

Кольцевая система G;

Кольцевая система H;

Кольцевая система I; и

Кольцевая система K.

В таблице 5 выражение “3,5-ди-F-Ph” означает 3,5-дифторфенильную группу; “3,5-ди-Cl-Ph” означает 3,5-дихлорфенил; “2,3,5-три-F-Ph” означает 2,3,5-трифторфенил; “3-F-Ph” означает 3-фторфенил; “2,6-ди-F-Ph” означает 2,6-дифторфенил; “2,3-ди-Cl-Ph” означает 2,3-дихлорфенил; “2,3,6-три-F-Ph” означает 2,3,6-трифторфенил; “4-F-2,6-ди-Me-Ph” означает 4-фтор-2,6-диметилфенил; “2-Cl-6-F-Ph” означает 2-хлор-6-фторфенил; “3-Cl-5-(3,5-ди-Cl-Ph)-Ph означает 3-хлор-5-(3,5-дихлорфенил)фенил; и т.д.;

проп-1-ен-2-ил означает группу ;

2-OH-проп-2-ил означает группу ; и

2-F-проп-2-ил означает группу .

Таблица 5 Соед. Y¹ Y² Y³ L X R¹ R³ Кольцевая система 309 N CH CF L1 S i-Pr 3,5-ди-Cl-Ph A 264-0 CH N CH L1 S 2-OH-проп-2-ил 3,5-ди-Cl-Ph A 310 N CH CCl L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph A 347 N CH CH L1 S i-Pr 2,3,5-три-F-Ph A 348 N CH CH L1 S i-Pr 2,3,5-три-F-Ph B 338 N CH CF L1 S t-Bu 3,5-ди-Cl-Ph B 336 N CH CF L1 S t-Bu 3,5-ди-Cl-Ph B 122 N CH CH L1 S 3,5-ди-F-Ph B 263-8 N CH CF L1 S 2-OH-проп-2-ил 3,5-ди-Cl-Ph A 263 N CH CF L1 S 2-F-проп-2-ил 3,5-ди-Cl-Ph A 210 N CH CH L1 S t-Bu 3,5-ди-F-Ph A 204 N CH CF L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph A 211 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-Cl-Ph B 311 N CH CH L1 S 2-F-проп-2-ил 3,5-ди-F-Ph A 259-5 N CH CH L1 S 2-OH-проп-2-ил 3,5-ди-Cl-Ph B 257 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph B 300 N CH CF L1 S 2-F-проп-2-ил 3,5-ди-F-Ph B 264 CH N CH L1 S 2-F-проп-2-ил 3,5-ди-Cl-Ph A 309 N CH CF L1 S i-Pr 3,5-ди-Cl-Ph A 259 N CH CH L1 S 2-F-проп-2-ил 3,5-ди-Cl-Ph B 285 N CH CH L1 S проп-1-ен-2-ил 3,5-ди-Cl-Ph A 260 N CH CF L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph B 102 CH CH CH L1 S 3,5-ди-F-Ph A 212 N CH CH L1 S 2-F-проп-2-ил 3,5-ди-Cl-Ph A 119 N CH CH L1 S проп-1-ен-2-ил 3,5-ди-F-Ph A 120 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph A 207 N CH CH L1 S i-Pr 3-F-Ph A 258 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-Cl-Ph B 212-0 N CH CH L1 S 2-OH-проп-2-ил 3,5-ди-Cl-Ph A 128 CH N CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph A 337 N CH CF L1 S t-Bu 3,5-ди-F-Ph B 268-4 N CH CH L1 S 2-OH-проп-2-ил A 234 N CH C-OMe L1 S i-Pr A 254 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph C 268 N CH CH L1 S 2-F-проп-2-ил A 218 CH N CH L1 S i-Pr A 220 N CH CH L1 S i-Pr A 252 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph D 209 N CH CH L1 S i-Pr 2,6-ди-F-Ph A 253 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph E 246 N CH CH L1 S i-Pr A 222 N CH CH L1 S i-Pr Циклопентил A 206 N CH CH L1 S i-Pr 2,3-ди-Cl-Ph A 255 N CH CH L1 S i-Pr A 255-0 N CH CH L1 S i-Pr A 203 N CH CH L1 S i-Pr 2,3,6-три-F-Ph A 256 N CH CH L1 S проп-1-ен-2-ил 3,5-ди-F-Ph B 302 N CH CH L1 S i-Pr -CF₃ A 301 N CH CH L1 S i-Pr t-Bu A 238 N CH CH L1 S -CF₂CF₃ 3,5-ди-F-Ph A 243 N CH CH L1 S i-Pr A 213 N CH CH L1 S i-Pr A 236 N CH CH L1 S -CF₃ 3,5-ди-F-Ph A 201 N CH CH L1 S i-Pr 4-F-2,6-ди-Me-Ph A 199 N CH CH L1 S 2-OH-проп-2-ил 3,5-ди-F-Ph A 205 N CH CH L1 S -CHF₂ 3,5-ди-F-Ph A 229 N CH CH L1 S i-Pr A 223 N CH CH L1 S i-Pr циклогексил A 224 N CH CH L1 S -N(CH₃)₂ циклогексил A 115 N CH N L1 S проп-1-ен-2-ил 3,5-ди-F-Ph A 116 N CH N L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph A 126 CH CH N L1 S 3,5-ди-F-Ph A 125 CH CH N L1 S -N(CH₃)₂ 3,5-ди-F-Ph A 127 CH N CH L1 S проп-1-ен-2-ил 3,5-ди-F-Ph A 129 CH N CH L1 S -N(CH₃)₂ 3,5-ди-F-Ph A 102-1 CH CH CH L1 S 3,5-ди-F-Ph A 101 CH CH CH L1 S 3,5-ди-F-Ph A 090 CH CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph A 130 CH N CH L1 S 3,5-ди-F-Ph A 121 N CH CH L1 S -N(CH₃)₂ 3,5-ди-F-Ph A 026 CH CH CH L1 O i-Pr 3,5-ди-Cl-Ph A 029 CH CH CH L1 O i-Pr 2,6-ди-F-Ph A 030 C-i-Pr CH CH L1 O H 3,5-ди-Cl-Ph A 027 CH CH CH L1 O 3,5-ди-Cl-Ph A 098 CH CH C(3,5-ди-F-Ph) L1 S проп-1-ен-2-ил H A 100 CH CH C(3,5-ди-F-Ph) L1 S -N(CH₃)₂ H A 099 CH CH C(3,5-ди-F-Ph) L1 S i-Pr H A 28 CH CH CH L1 O i-Pr 3,5-ди-Cl-Ph F 92 CH CH CH L1 S проп-1-ен-2-ил 3,5-ди-F-Ph A 83 CH CH CH L1 S -N(CH₃)₂ 3,5-ди-F-Ph A 239-INT-1 N N CH L1 S проп-1-ен-2-ил 3,5-ди-F-Ph A 239 N N CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph A 117 N CH N L1 S -N(CH₃)₂ 3,5-ди-F-Ph A 226-3 N CH CH L1 S -N(CH₃)₂ -C(O)CH₃ A 259-4 N CH CH L1 S -C(O)CH₃ 3,5-ди-Cl-Ph B 221 N CH CH L1 S i-Pr -CH(CH₃)CH₂-CH(CH₃)₂ A 319 N CH CF L2 S i-Pr 3,5-ди-Cl-Ph A 309 N CH CF L1 S i-Pr 3,5-ди-Cl-Ph A 115-INT-3 N CH N L1 S Br 3,5-ди-F-Ph A 237 N C-CF₃ N L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph A 225-0 N CH CH L1 S -N(CH₃)₂ A 226 N CH CH L1 S -N(CH₃)₂ -CH(CH₃)CH₂-CH(CH₃)₂ A 240 N CH CH L1 S i-Pr A 241 N CH CH L1 S i-Pr A 216 N CH CH L1 S A 208 N CH CH L1 S i-Pr 2-Cl-6-F-Ph A 230 N CH CH L1 S -N(CH₃)₂ A 232 N CH CH L1 S i-Pr A 228 N CH CH L1 S -N(CH₃)₂ A 250 N CH CH L1 S i-Pr A 219 CH N CH L1 S i-Pr A 262 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph G 249 N CH CH L1 S i-Pr A 247 N CH CH L1 S i-Pr A 237 N C-CF₃ N L1 S проп-1-ен-2-ил 3,5-ди-F-Ph A 251 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph H 215 N C-CF₃ CH L1 S i-Pr 3,5-ди-Cl-Ph A 231 N CH CH L1 S i-Pr A 225 N CH CH L1 S -N(CH₃)₂ A 253-0 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph I 245 N CH CH L1 S i-Pr A 214 N CH CH L1 S i-Pr A 211-0 N CH CH L1 S i-Pr 3-Cl-5-(3,5-ди-Cl-Ph)-Ph A 248 N CH CH L1 S i-Pr A 118 N CH N L1 S 3,5-ди-F-Ph A 202 N CH CH L1 S i-Pr 4-F-Ph A 242 N CH CH L1 S i-Pr A 261 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph K 217 N CH CH L1 S A 227 N CH CH L1 S -N(CH₃)₂ A 124 CH CH N L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph A 123 CH CH N L1 S проп-1-ен-2-ил 3,5-ди-F-Ph A

Во избежание сомнений каждое из соединений, представленных в таблице 5, было получено и протестировано.

Стереоизомеры и полиморфные формы

Специалистам в данной области понятно, что соединения по настоящему изобретению могут существовать и быть выделенными в виде оптически активных и рацемических форм Соединения, имеющие один или более хиральных центров, включая таковой на атоме серы, могут присутствовать в виде единственных энантиомеров или диастереомеров или в виде смесей энантиомеров и/или диастереомеров. Например, хорошо известно, что сульфоксидные соединения могут быть оптически активными и могут существовать в виде отдельных энантиомеров или рацемических смесей. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут включать один или больше хиральных центров, которые приводят к существованию теоретического числа оптически активных изомеров. В настоящем изобретении, соединения, имеющие формулу (I), включают по меньшей мере один хиральный центр, в котором к атому углерода присоединена переменная R¹⁰. Там, где соединения по настоящему изобретению включают n хиральных центров, соединения могут иметь до 2ⁿ оптических изомеров. Таким образом, соединения по настоящему изобретению включают по меньшей мере 2 энантиомера, которые охватываются настоящим изобретением. Настоящее изобретение охватывает частные энантиомеры или диастереомеры каждого соединения, а также смеси различных энантиомеров и/или диастереомеров соединений по настоящему изобретению, которые обладают полезными свойствами, описанными в настоящем документе. Оптически активные формы могут быть получены, например, путем разделения рацемических форм методами селективной кристаллизации, синтеза из оптически активных предшественников, хирального синтеза, хроматографического разделения с использованием хиральной неподвижной фазы или с помощью ферментативного разделения.

Соединения по настоящему изобретению также могут присутствовать в различных твердых формах, таких как различные кристаллические формы, или в форме аморфного твердого вещества. Настоящее изобретение охватывает различные кристаллические формы, а также аморфные формы соединений по настоящему изобретению.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде гидратов или сольватов, в которых определенные стехиометрические количества воды или растворителя ассоциированы с молекулой в кристаллической форме. Гидраты и сольваты соединений, имеющих формулу (I), также являются объектом изобретения.

Соли

Помимо нейтральных соединений, соли данных соединений также обладают активностью против эндопаразитов. Термин «ветеринарно приемлемая соль» используются в настоящем документе для описания любых солей соединений, которые приемлемы для введения в ветеринарии, и которые при введении обеспечивают доставку активного соединения.

В случаях, когда соединения являются в достаточной степени основными или кислыми для образования устойчивых нетоксичных солей с кислотами или основаниями, соединения могут находиться в форме ветеринарно приемлемой соли или соли, приемлемой для сельского хозяйства. Приемлемые для ветеринарии соли включают соли, полученные из приемлемых для ветеринарии или для сельского хозяйства неорганических или органических оснований и кислот. Подходящие соли включают соли щелочных металлов, таких как литий, натрий или калий, щелочно-земельных металлов, таких как кальций, магний и барий. Также могут применяться соли переходных металлов, включая (но не ограничиваясь только ими) магний, медь, цинк и железо. Кроме того, соли, содержащие катионы аммония (NH₄⁺), а также замещенные катионы аммония, в которых один или более атомов водорода замещены на алкильные или арильные группы, также входят в объем настоящего изобретения.

Особенно хорошо подходят соли, полученные из неорганических кислот, включая (но не ограничиваясь только ими) гидрогалогенидные кислоты (HCl, HBr, HF, HI), серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, и т.п. Подходящие неорганические соли также включают (но не ограничиваются только ими) бикарбонатные и карбонатные соли. В некоторых вариантах осуществления, примеры приемлемых для ветеринарии и для сельского хозяйства солей представляют собой соли с органическими кислотами, образуемые с органическими кислотами, включая (но не ограничиваясь только ими) малеат, дималеат, фумарат, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглютарат и α-глицерофосфат. Разумеется, можно применять другие приемлемые органические кислоты.

Соли описанных соединений со щелочными металлами (например, натрий, калий или литий) или с щелочно-земельными металлами (например, кальций) также можно получать введением в реакцию достаточно кислого остатка соединений с гидроксидом щелочного или щелочно-земельного металла.

Приемлемые для ветеринарии соли можно получать по обычным методикам, хорошо известным в данной области техники, например, введением в реакцию достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей достаточно кислой функциональной группой, содержащейся в соединении, или введением подходящей кислоты в реакцию с достаточно основной функциональной группой соединения по настоящему изобретению.

Способы получения соединений:

Соединения, имеющие формулу (I), или их фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли можно получить согласно одной из приведенных ниже схем 1-4 или Схем 5-12 и описанным в примерах методикам:

Схема 1

Схема 2

Схема 3

Схема 4

Квалифицированный специалист в данной области способен адаптировать эти схемы для синтеза конкретного соединения по настоящему изобретению. Кроме того, исходные вещества либо являются легко доступными, либо могут быть получены по известным методикам.

Ветеринарные композиции:

Соединение по настоящему изобретению и композиции, содержащие указанное соединение, можно применять для предотвращения и лечения паразитных заражений/инфекций у животных. Композиции по настоящему изобретению содержат эффективное количество соединения или его ветеринарно приемлемой соли, в комбинации с ветеринарно приемлемым носителем или разбавителем и, необязательно, неактивным вспомогательным соединением. Композиции могут иметь вид различных твердых или жидких готовых форм, которые подходят для различных способов применения или введения животным. Например, ветеринарные композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, могут иметь вид композиций, подходящих для перорального введения, введения в виде инъекций, включая подкожное и парентеральное введение, и наружное применение (например, точечное нанесение или препарат для обливания), кожное или подкожное введение. Композиции предназначены для введения животному, включая (но не ограничиваясь только ими) млекопитающих, птиц и рыб. Примеры млекопитающих включают (но не ограничиваются только ими) человека, крупный рогатый скот, овец, коз, лам, альпаков, свиней, лошадей, ослов, собак, кошек и других сельскохозяйственных или домашних млекопитающих. Примеры птиц включают индеек, цыплят, страусов и других сельскохозяйственных или домашних птиц. В особенности полезно применение соединения по настоящему изобретению для защиты животных-компаньонов, таких как собаки и кошки, от эндопаразитов.

Как описано выше, композиции по настоящему изобретению могут иметь подходящую для перорального применения форму (см., например, Патент США № 4,564,631, включенный в настоящий документ посредством ссылки), пищевых добавок, пастилок, ромбовидных пастилок, жевательных таблеток, таблеток, твердых или мягких капсул, болюсов, эмульсий, водных или масляных суспензий, водных или масляных растворов, композиций для вливания в ротовую полость, диспергируемых порошков или гранул, готовых смесей, сиропов или эликсиров, кишечнорастворимых композиций или паст. Предназначенные для перорального применения композиции можно получать согласно любому известному в данной области техники способу получения фармацевтических композиций, и данные композиции могут содержать один или более подсластителей, горечей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для получения превосходных в фармацевтическом смысле и внешне привлекательных препаратов.

Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем, подходящим для производства таблеток. Такими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция и фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, например, крахмал, желатин или смола акации, и смазывающие вещества, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк, таблетки могут быть без покрытия или с нанесенным известными методами покрытием для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает продолжительное действие в течение большего промежутка времени. Например, могут применяться такие материалы для увеличения продолжительности действия, как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. На таблетки также можно наносить покрытие по методике, описанной в патентах США № 4,256,108; 4,166,452; и 4,265,874 (включенных в настоящий текст посредством ссылки), для получения осмотических терапевтических таблеток с контролируемым высвобождением.

Композиции для перорального применения включают твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Капсулы также могут представлять собой мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с водой или со смешивающимся с водой растворителем, таким как пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (PEG) и этанол, или с масляной средой, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

В одном варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению можно вводить в виде мягких таблетированных композиций или мягких жевательных композиций, таких как описанные в US 2013/0203692 A1, US 2010/0087492, US 2006/0222684, US 2004/0151759, US 7955632, все включены в настоящий текст посредством ссылки. Ветеринарные композиции могут иметь вид мягких жевательных композиций (“мягкая жвачка”), которые привлекательны и приемлемы для млекопитающих. Помимо действующего вещества (веществ), мягкие жвачки по настоящему изобретению могут включать один или больше из следующих компонентов: растворитель или смесь растворителей, один или больше наполнителей, один или больше связующих, одно или больше поверхностно-активных веществ, один или больше увлажнителей, одно или больше смазывающих веществ, один или больше разрыхлителей, один или больше красителей, один или больше противомикробных агентов, один или больше антиоксидантов, один или больше модификаторов рН, и один или больше ароматизаторов.

Растворители, которые могут быть использованы в композициях по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленным, различные категории жидкого полиэтиленгликоля (PEG), включая PEG 200, PEG 300, PEG 400 и PEG 540; пропилен карбонат; пропиленгликоль; триглицериды, включая, без ограничения перечисленным, каприловый/каприновый триглицерид, каприловый/каприновый/линолевый триглицерид (например, MIGLYOL^® 810 и 812, каприловый/каприновый/янтарный триглицерид, пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат, и т.п.; воду, раствор сорбита, глицерин каприлат/капрат и полигликозилированные глицериды (GELUCIRE^®) или их комбинации.

Различные наполнители, известные в данной области, могут быть использованы в мягких жевательных композициях изобретения. Наполнители включают, без ограничения перечисленным, кукурузный крахмал, предварительно клейстеризованный кукурузный крахмал, тонкоизмельченный соевый белок, мука из зёрен кукурузы с початками, кукурузная глютеновая мука и т.п. В некоторых воплощениях в композициях может быть использована комбинация двух или большего количества наполнителей.

Связующие, которые могут быть использованы в композициях изобретения, включают, без ограничения перечисленным, поливинилпирролидон (например, повидон), перекрестно-связанный поливинилпирролидон (кросповидон), полиэтиленгликоли различных категорий, включая PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 и даже PEG 20,000, кополимеры винилпирролидона и винилацетата (например, коповидона), такие как продукты, продаваемые BASF под торговой маркой Kollidon^® VA 64 и т.п., крахмал, такой как картофельный крахмал, крахмал из тапиоки, и кукурузный крахмал; меласса, кукурузный сироп, мед, кленовый сироп и сахара различных типов; или комбинация двух или нескольких связующих.

Увлажнители, которые могут быть использованы в композициях, включают, без ограничения перечисленным, глицерол (также упоминается в данном документе как глицерин), пропиленгликоль, цетиловый спирт или глицерин моностеарат, и т.п. Полиэтиленгликоли различных категорий также могут быть использованы в качестве увлажнителей.

В композициях могут присутствовать поверхностно-активные вещества для улучшения растворимости и всасывания после переваривания. Поверхностно-активные вещества в типичном случае присутствуют в концентрации примерно от 1 до 10% (вес/вес), более типично от примерно 1 до примерно 5% (вес/вес). Примеры поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы в композициях, включают, но не ограничиваются ими, глицерил моноолеат, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита и жирных кислот, сложные эфиры сорбита, в том числе моноолеат сорбита (Span^®20), поливиниловый спирт, полисорбаты в том числе полисорбат 20 и полисорбат 80, d-α-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (TPGS), лаурилсульфат натрия, сополимеры окиси этилена и окиси пропилена (например, полоксомеры, такие как LUTROL^®F87 и т.п.), полиэтиленгликоль производные касторового масла, включая полиоксил 35 касторовое масло (Cremophor^®EL), полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (Cremophor^®RH 40), полиоксил 60 касторовое масло (Cremophor^®RH60); пропиленгликольмонолаурат (LAUROGLYCOL^®); сложные эфиры глицерина включая каприлат/капрат глицерина (CAPMUL^®MCM), полигликолизированные глицериды (GELUCIRE^®), PEG 300 каприловые/каприновые триглицериды (Softigen^®767), PEG 400 каприловые/каприновые триглицериды (Labrasol^®), PEG 300 олеиновые глицериды (Labrafil^®M-1944CS), PEG 300 линолевые глицериды (Labrafil^®M-2125CS); полиэтиленгликоль стеараты и полиэтиленгликоль гидроксистеараты, в том числе полиоксил 8 стеарат (PEG 400 моностеарат), полиоксилстеарат 40 (PEG 1750 моностеарат) и т.п.

Композиции по настоящему изобретению могут содержать другие инертные ингредиенты, такие как антиоксиданты, консерванты или стабилизаторы pH. Эти соединения также хорошо известны в области приготовления составов. Антиоксиданты могут быть добавлены к композициям изобретения для ингибирования деградации активных агентов. Подходящие антиооксиданты включают, без ограничения перечисленным, альфа токоферол, аскорбиновую кислоту, аскорбил пальмитат, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, аскорбат натрия, метабисульфат натрия, н-пропилгаллат, BHA (бутилированный гидроксианизол), BHT (бутилированный гидрокситолуол), монотиоглицерин и т.п.

Композиции по настоящему изобретению могут также включать один или несколько смазывающих веществ/вспомогательных веществ. В некоторых случаях смазывающее вещество может также выполнять роль растворителя, и, соответственно, некоторые компоненты оригинальных композиций могут выполнять двойные функции. Смазывающие вещества/вспомогательные вещества включают, без ограничения перечисленным, полиэтиленгликоли различных диапазонов молекулярных масс, включая PEG 3350 (Dow Chemical) и PEG 4000, кукурузное масло, минеральное масло, гидрогенизированные растительные масла (STEROTEX или LUBRITAB), арахисовое масло и/или касторовое масло.

Многие вкусоароматические агенты могут быть использованы в композициях изобретения для улучшения вкусовых качеств пероральных ветеринарных композициях. Предпочтительными вкусоароматическими агентами являются те, которые не получают из животных источников. В различных воплощениях могут быть использованы вкусовые ароматические компоненты, полученные из фруктов, мяса (включая, без ограничения перечисленным, свинину, говядину, курятину, рыбу, домашнюю птицу и т.п.), овощей, сыра, бекона, сыра-бекона и/или искусственных вкусовых ароматизирующих веществ. Вкусовой ароматический компонент, как правило, выбирают на основании рассмотрения организма, который будет проглатывать мягкую жвачку. Например, лошадь может предпочитать яблочный вкусовой ароматизирующий компонент, а собака может предпочитать мясной вкусовой ароматизирующий компонент. Хотя вкусовые компоненты, полученные из неживотных источников являются предпочтительными, в некоторых воплощениях могут быть использованы натуральные вкусоароматические добавки, содержащие экстракты говядины или печени и т.п., такие как добавка со вкусом тушеного мяса, искусственная порошкообразная добавка со вкусом говядины, добавка со вкусом жареной говядины, и добавка со вкусом говяжьей солонины в числе прочих.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, активную композицию можно вводить в виде жидких композиций, и можно применять либо наружно, либо перорально. Жидкие препараты - это жидкостьсодержащие композиции по настоящему изобретению, их вводят в рот или горло животным, или выливают на кожу или покровы животного.

Композиции по настоящему изобретению могут также иметь форму эмульсий масло-в-воде или вода-в-масле. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Подходящие эмульгаторы включают природные фосфатиды, например соевое масло, лецитин, и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситолов, например, сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители, горечи, ароматизаторы и/или консерванты.

В одном варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению может быть в форме микроэмульсии. Микроэмульсии хорошо подходят в качестве жидкого носителя. Микроэмульсии представляют собой четырехкомпонентные системы, содержащие водную фазу, масляную фазу, поверхностно-активное вещество и косурфактант. Они представляют собой прозрачные и изотропные жидкости.

Микроэмульсии состоят из стабильных дисперсий микрокапель водной фазы в масляной фазе, или наоборот - микрокапель масляной фазы в водной фазе. Размер таких микрокапель может быть менее 200 нм (от 1000 до 100 000 нм для эмульсий). Пленка на границе раздела фаз может состоять из чередования молекул поверхностно-активного вещества и косурфактанта, которые благодаря уменьшению коэффициента поверхностного натяжения делают возможным спонтанное образование микроэмульсии.

В одном варианте осуществления масляной фазы, масляная фаза может быть образована из минеральных или растительных масел, из ненасыщенных полигликозилированных глицеридов или из триглицеридов, или, альтернативно, из смесей перечисленных соединений. В одном варианте масляной фазы, масляная фаза образована триглицеридами; в другом варианте осуществления масляной фазы, триглицериды представляют собой триглицериды со средней длиной цепочки, например, C₈-C₁₀ каприловый/каприновый триглицерид. В другом варианте осуществления, процентное содержание (об/об) масляной фазы выбрано из группы, состоящей из следующих интервалов: от около 2 до около 15%; от около 7 до около 10%; и от около 8 до около 9% (об/об) микроэмульсии.

Водная фаза включает, например, воду или гликолевые производные, такие как пропиленгликоль, простые эфиры гликолей, полиэтиленгликоль или глицерин. В одном варианте гликолевого производного, гликоль может представлять собой пропиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир дипропиленгликоля и их смеси. В целом, водная фаза составляет от около 1 до около 4% (об/об) микроэмульсии.

Поверхностно-активные вещества для микроэмульсии включают моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, полигликолезированные C₈-C₁₀ глицериды или полиглицерил-6-диолеат. Помимо перечисленных поверхностно-активных веществ, вспомогательные поверхностно-активные вещества включают короткоцепочечные спирты, такие как этанол и пропанол.

Некоторые вещества являются общими для обсужденных выше трех компонентов, т.е. водной фазы, поверхностно-активного вещества и вспомогательного поверхностно-активного вещества. Однако, квалифицированный специалист в данной области может использовать различные вещества для каждого компонента в составе одной композиции. В одном варианте соотношения ПАВ/со-ПАВ, соотношение со-ПАВ к ПАВ составляет от около 1/7 до около 1/2. В другом варианте количества со-ПАВ, указанное соотношение составляет от около 25 до около 75% (об/об) поверхностно-активного вещества и от около 10 до около 55% (об/об) со-ПАВ в микроэмульсии.

Масляные суспензии можно приготовить суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например, в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Можно добавлять подсластители, такие как сахароза, сахарин или аспартам, горечи и ароматизаторы, чтобы приготовить приятный на вкус препарат для перорального введения. Описанные композиции можно законсервировать добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота, или других известных консервантов.

Водные суспензии могут содержать действующее вещество в смеси с наполнителями, подходящими для приготовления водных суспензий. Такие наполнители включают суспендирующие средства, например, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и смола акации; диспергирующими или увлажняющими средствами могут быть природные фосфатиды, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтилен сорбитол моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, полиэтилен сорбитан моноолеат. Водные суспензии могут содержать один или более консервантов, например, этил- или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов, и один или более подсластителей и/или горечей, таких как описано выше.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим средством, суспендирующим средством и одним или более консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или увлажняющих средств, а также суспендирующих средств, являются уже перечисленные выше. Могут также присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, горечи, ароматизаторы и красители.

В состав сиропов и эликсиров могут входить подсластители, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие композиции могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, подсластитель(-ли) и/или краситель(-ли).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, композиция может иметь вид пасты. Примеры вариантов пастообразной готовой формы включают (но не ограничены только ими) описанные в Патенты США № 6,787,342 и 7,001,889, которые оба включены в настоящий текст посредством ссылки. Помимо соединений по настоящему изобретению, паста может также содержать высокодисперсный диоксид кремния; модификатор вязкости; носитель; опционально, адсорбент; и, опционально, краситель, стабилизирующее средство, поверхностно-активное вещество или консервант.

В одном варианте композиции, композиция может представлять собой пасту, содержащую соединения по настоящему изобретению, высокодисперсный диоксид кремния, модификатор вязкости, адсорбент, краситель; и гидрофильный носитель, который представляет собой триацетин, моноглицерид, диглицерид или триглицерид.

Паста может также включать модификатор вязкости. Подходящие модификаторы вязкости включают (но не ограничиваются только ими) полиэтиленгликоли (PEG), включающие (но не ограничивающиеся только ими) PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, моноэтаноламин, триэтаноламин, глицерин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат (полисорбат 80 или Tween 80), и полиоксамеры (например, Pluronic L 81); адсорбент, такой как карбонат магния, карбонат кальция, крахмал, и целлюлозу и ее производные; и краситель, включающий (но не ограничивающийся только ими) диоксид титана, оксид железа, FD&C Blue #1 Aluminum Lake.

В некоторых вариантах осуществления, композиции могут иметь форму стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий. Такую суспензию можно получать согласно известным в данной области методикам с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, подходящих для применения, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Можно также применять сорастворители, такие как этанол, пропиленгликоль, глицерин формаль или полиэтиленгликоли. Можно применять консерванты, такие как фенол или бензиловый спирт.

Кроме того, можно применять стерильные жирные масла в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно применять любую марку жирного масла, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъецируемых композиций находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Композиции для наружного, кожного и подкожного применения могут включать, в качестве неограничивающих примеров, эмульсии, кремы, мази, гели, пасты, порошки, шампуни, препараты для обливания, готовые к применению композиции, растворы и суспензии для точечного нанесения, растворы для погружения и спреи. Наружное нанесение инновационного соединения или композиции, содержащей по меньшей мере одно инновационное соединение среди других действующих веществ, в форме композиции для точечного нанесения, опрыскивания или обливания, позволяет добиться абсорбции инновационных композиций через кожу и достижения системной концентрации, распределения через сальные железы или по поверхности кожи, обеспечивая достижения желательной концентрации по всей площади покровов. Когда соединение распределяется через сальные железы, они могут играть роль резервуара, благодаря чему можно достичь продолжительного (до нескольких месяцев) эффекта. Композиции для точечного нанесения обычно наносят на локализованный участок, составляющий область, отличную от всего животного в целом. В одном варианте осуществления, локализованный участок может представлять собой область между лопатками. В другом варианте осуществления, это может быть полоса, например полоса от головы до хвоста животного.

Композиции для обливания описаны в Патенте США 6,010,710, который также включен в настоящий текст посредством ссылки. Композиции для обливания преимущественно могут быть масляными и обычно содержат разбавитель или носитель, а также растворитель (например, органический растворитель) для действующего вещества, если он нерастворим в разбавителе.

Органические растворители, которые можно применять по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) ацетилбутил цитрат, сложные эфиры жирных кислот, такие как диметиловый эфир, диизобутил адипат, ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, этиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид, диметилформамид, диметилсульфоксид, дипропиленгликоля н-бутиловый эфир, этанол, изопропанол, метанол, этиленгликоля моноэтиловый эфир, этиленгликоля монометиловый эфир, монометилацетамид, дипропиленгликоля монометиловый эфир, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, 2-пирролидон (например, N-метилпирролидон), диэтиленгликоля моноэтиловый эфир, этиленгликоль, триацетин, C₁-C₁₀ эфиры карбоновых кислот, такие как бутил- или октилацетат, и диэтилфталат, или смесь по меньшей мере двух из перечисленных растворителей.

Растворитель применяют пропорционально концентрации действующего вещества и его растворимости в данном растворителе. Следует применять наименьший возможный объем. Носитель составляет оставшееся до 100% количество.

Носители или разбавители для данных композиций могут включать диметилсульфоксид (ДМСО), гликолевые производные, такие как, например, пропиленгликоль, простые эфиры гликолей, полиэтиленгликоли или глицерин. В качестве носителя или разбавителя можно также указать растительные масла, такие как (но не ограничиваясь только ими) соевое масло, арахисовое масло, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, масло виноградных косточек, подсолнечное масло, минеральные масла, такие как (но не ограничиваясь только ими) петролатум, парафин, силикон и т.д.; алифатические или циклические углеводороды или, альтернативно, например среднецепочечные (такие как C₈-C₁₂) триглицериды.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, можно добавлять умягчитель и/или растекатель и/или пленкообразующее средство. В одном варианте осуществления, умягчитель и/или растекатель и/или пленкообразующий агент может представлять собой:

(a) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннит, глицерин, сорбит, полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбитана, лецитин, натрия карбоксиметилцеллюлоза, силиконовые масла, полидиорганосилоксановые масла (такие как полидиметилсилоксановые (PDMS) масла), например, содержащие силанольные функциональные группы, или масло 45V2,

(b) анионогенные ПАВ, такие как стеараты щелочных металлов, стеараты натрия, калия или аммония; стеарат кальция, стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты (например, лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия); додецилбензолсульфонат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия; жирные кислоты (например, производные кокосового масла),

(c) катионогенные ПАВ, такие как водорастворимые четвертичные соли аммония формулы N⁺R'R»R»'R»«Y^-, в которой радикалы R представляют собой при желании гидроксилированные углеводородные радикалы, а Y^- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галогенидные, сульфатные и сульфонатные анионы; среди подходящих катионогенных ПАВ также находится цетилтриметиламмония бромид,

(d) соли аминов формулы N⁺ R'R»R'«, в которой радикалы R представляют собой при желании гидроксилированные углеводородные радикалы; среди подходящих катионогенных ПАВ также находится октадециламина гидрохлорид,

(e) неионогенные ПАВ, такие как сложные эфиры сорбитана, которые при желании являются полиоксиэтиленированными (например, полисорбат 80), полиоксиэтиленированные алкиловые эфиры; полиоксипропиленированные жирные спирты, такие как полиоксипропиленстироловый эфир; полиэтиленгликоль стеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, сложные эфиры полиглицерина, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида,

(f) амфотерные ПАВ, такие как замещенные лауриловые соединения бетаина, и

(g) смесь по меньшей мере двух из перечисленных средств.

В одном варианте осуществления, количество умягчителя составляет примерно от 0,1 до 50% или от 0,25 до 5%, по объему. В другом варианте осуществления, количество умягчителя составляет от примерно 0,1% до примерно 30%, от примерно 1% до примерно 30%, от примерно 1% до примерно 20%, или от примерно 5% до примерно 20%, по объему.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, композиции могут быть готовым к применению раствором, как описано, например, в U.S. Patent No. 6,395,765, который включен в настоящий текст посредством ссылки. Помимо соединений по настоящему изобретению, готовый к применению раствор может содержать ингибитор кристаллизации, органический растворитель или органический сорастворитель. В некоторых вариантах осуществления, вместе с органическим растворителем в состав может входить вода.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения, композиции могут включать ингибитор кристаллизации в количестве от примерно 1 до примерно 50% (вес/об) или от примерно 5 до примерно 40% (вес/об) из расчета на общий вес композиции. В других вариантах осуществления, количество ингибитора кристаллизации в инновационных композициях может составлять от примерно 1% до примерно 30%, от примерно 5% до примерно 20%, от примерно 1% до примерно 15%, или от примерно 1% до примерно 10% (вес/вес). Тип ингибитора кристаллизации, применяемого в инновационных композициях, не ограничивается, при условии, что он подавляет кристаллизацию действующих или инертных веществ из препарата. Например, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, растворитель или сорастворитель в композиции также может выполнять роль ингибитора кристаллизации, если он в достаточной степени подавляет формирование кристаллов после введения композиции.

Ингибиторы кристаллизации, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают (но не ограничены только ими):

(a) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, 2-пирролидон, N-метилпирролидон, маннит, глицерин, сорбит или полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбитана; лецитин или натрия карбоксиметилцеллюлоза; или акриловые производные, такие как акрилаты или метакрилаты или их полимеры или сополимеры, полиэтиленгликоли (PEG) или полимеры, содержащие полиэтиленгликоли, такие как гликофуролы и т.п., и другие;

(b) анионогенные ПАВ, такие как стеараты щелочных металлов (например, стеараты натрия, калия или аммония); стеарат кальция или стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты, которые включают (но не ограничиваются только ими) лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия; додецилбензолсульфонат натрия или диоктилсульфосукцинат натрия; или жирные кислоты (например, кокосовое масло),

(c) катионогенные ПАВ, такие как водорастворимые четвертичные соли аммония формулы N⁺R'R»R»'R»«Y^-, в которой радикалы R представляют собой одинаковые или разные при желании гидроксилированные углеводородные радикалы, а Y^- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галогенидные сульфатные и сульфонатные анионы; цетилтриметиламмония бромид является одним из подходящих для применения катионогенных ПАВ,

(d) соли аминов формулы N⁺R'R»R'«, в которой радикалы R представляют собой одинаковые или разные при желании гидроксилированные углеводородные радикалы; октадециламина гидрохлорид является одним из подходящих для применения катионогенных ПАВ;

(e) неионогенные ПАВ, такие как при желании полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбитана, например полисорбат 80, или полиоксиэтиленированные алкиловые эфиры; полиэтиленгликоль стеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, сложные эфиры полиглицерина, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;

(f) амфотерные ПАВ, такие как замещенные лауриловые соединения бетаина, или

(g) смесь по меньшей мере двух из перечисленных выше в пунктах (a)-(f) соединений, или

(h) органический растворитель или смесь растворителей, которые подавляют образование кристаллов или аморфного твердого вещества после введения композиции.

В одном варианте ингибитора кристаллизации, может применяться пара ингибиторов. Такие пары включают, например, комбинацию пленкообразующего средства полимерного типа и поверхностно-активного вещества. Указанные средства могут быть выбраны из соединений, перечисленных выше в качестве ингибиторов кристаллизации.

В некоторых вариантах осуществления, органический растворитель(-ли) могут иметь диэлектрическую константу от примерно 10 до примерно 35 или от примерно 20 до примерно 30. В других вариантах осуществления, органический растворитель может иметь диэлектрическую константу от примерно 10 до примерно 40 или от примерно 20 до примерно 30. Содержание органического растворителя или смеси растворителей в композиции не ограничивается, и он присутствует в количестве, достаточном для растворения целевых компонентов в желаемой концентрации. Как обсуждено выше, органический растворитель может также играть роль ингибитора кристаллизации в композиции.

В некоторых вариантах осуществления, один или больше органических растворителей могут иметь температуру кипения ниже примерно 100°C, или ниже примерно 80°C. В других вариантах осуществления, органический растворитель(-ли) могут иметь температуру кипения ниже примерно 300°C, ниже примерно 250°C, ниже примерно 230°C, ниже примерно 210°C или ниже примерно 200°C.

В некоторых вариантах осуществления, когда присутствует смесь растворителей, т.е. растворитель и сорастворитель, растворители могут присутствовать в композиции в вес/вес соотношении от примерно 1/50 до примерно 1/1. В типичном случае растворители присутствуют в соотношении от примерно 1/30 до примерно 1/1, от примерно 1/20 до примерно 1/1, или от примерно 1/15 до примерно 1/1 по весу. Предпочтительно, два растворителя присутствуют в вес/вес соотношении от примерно 1/15 до примерно 1/2. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один из присутствующих растворителей может улучшать растворимость действующего вещества или выступать в роли ускорителя высыхания. В частных вариантах осуществления, по меньшей мере один из растворителей смешивается с водой.

Композиция может также содержать антиоксидант, предназначенный для ингибирования окисления на воздухе, и этот антиоксидант может присутствовать в количестве от примерно 0,005 до примерно 1% (вес/об), от примерно 0,01 до примерно 0,1%, или от примерно 0,01 до примерно 0,05%.

В одном варианте пленкообразующего средства, данные средства являются средствами полимерного типа, которые включают (но не ограничиваются только ими) различные марки поливинилпирролидона, поливиниловые спирты и сополимеры винилацетата и винилпирролидона.

В одном варианте поверхностно-активных веществ, данные вещества включают (но не ограничиваются только ими) вещества, изготовленные из неионогенных ПАВ; в другом варианте поверхностно-активных веществ, данные вещества представляют собой полиоксиэтиленированный сложный эфир сорбитана. В другом варианте поверхностно-активных веществ, данные вещества включают различные марки полисорбата, например, Полисорбат 80.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, пленкообразующее средство и поверхностно-активное вещество могут присутствовать в близких или одинаковых количествах, в указанных выше рамках границ общего количества ингибитора кристаллизации.

Ингибитор кристаллизации подавляет образование кристаллов на покровах и улучшает сохранение косметического вида на коже или мехе; при этом без создания ощущения липкости или липкого вида, несмотря на высокую концентрацию действующего вещества. В настоящем изобретении можно также применять в качестве ингибиторов кристаллизации вещества, отличные от указанных в настоящем тексте. В одном варианте осуществления, эффективность ингибитора кристаллизации можно продемонстрировать в ходе теста, согласно которому 0,3 мл раствора, содержащего 10% (вес/об) действующего вещества в указанном выше подходящем растворителе, и 10% (вес/об) соединения, играющего роль ингибитора кристаллизации, помещают на стеклянную пластинку при 20°C на 24 часа, после чего на поверхности стекла менее 10 кристаллов, предпочтительно 0 кристаллов, видны невооруженным глазом.

В одном варианте антиоксидантов, данными агентами являются известные в данной области и включают (но не ограничиваются только ими) бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновая кислота, метабисульфит натрия, пропилгаллат, тиосульфат натрия или смесь по меньшей мере двух соединений, обладающих антиоксидантными свойствами.

Вспомогательные вещества для составления композиций хорошо известны практикующим специалистам в данной области и могут быть приобретены у коммерческих поставщиков или получены по известным методикам. Описанные концентрированные композиции в целом готовят простым смешиванием описанных выше компонентов; преимущественно, отправной точкой служит смешивание действующего вещества с основным растворителем, с последующим добавлением других ингредиентов или вспомогательных веществ.

Объем применяемой композиции зависит от типа животного размера животного, а также от силы композиции и активности действующих веществ. В одном варианте осуществления, для млекопитающего можно применять количество от примерно 0,1 до примерно 20 мл композиции. В другом варианте осуществления, объем может составлять от примерно 0,1 до примерно 10 мл, от примерно 0,1 до примерно 5 мл, от примерно 0,5 мл до примерно 10 мл, или от примерно 0,3 до примерно 3 мл.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, нанесение композиции для точечного нанесения по настоящему изобретению может также оказывать продолжительное действие широкого спектра, когда раствор наносится на животное или птицу. Композиции для точечного нанесения обеспечивают местное нанесение концентрированного раствора, суспензии, микроэмульсии или эмульсии для периодического нанесения на определенный участок животного, обычно между двумя плечами (раствор для точечного нанесения).

В случае композиций для точечного нанесения, носитель может представлять собой жидкий носитель, как описано в Патенте США 6,426,333 (включен в настоящий текст посредством ссылки), который в одном варианте композиции для точечного нанесения может содержать растворитель или смесь растворителей, включая (но не ограничиваясь только ими) ацетон, алифатический спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, бутанол, изопропанол, пентанол, гексанол, гептанол, октанол, нонанол, циклопентанол, циклогексанол, этиленгликоль, пропиленгликоль и т.п.; ароматический спирт, такой как фенол, крезол, нафтол, бензиловый спирт и т.п.; ацетонитрил, бутил дигликоль, органический амид, такой как диметилацетамид, диметилформамид, монометилацетамид, 2-пирролидон, N-метилпирролидон, винилпирролидон и т.п.; пропилен или этилен карбонат, диметилсульфоксид (ДМСО), полимер гликоля или его простой эфир, такой как полиэтиленгликоль (PEG) различных марок, полипропиленгликоли различных марок, дипропиленгликоля н-бутиловый эфир, этиленгликоля моноэтиловый эфир, этиленгликоля монометиловый эфир, дипропиленгликоля монометиловый эфир, диэтиленгликоля моноэтиловый эфир, этиленгликоль, диэтилфталат, сложные эфиры жирных кислот, такие как диэтил- или диизобутиладипат, или смесь по меньшей мере двух из перечисленных растворителей.

Жидкий носитель необязательно можно содержать ингибитор кристаллизации, включая (но не ограничиваясь только ими) описанные выше в пунктах (a)-(h), или соединение, которое может одновременно играть роль растворителя и ингибитора кристаллизации (как описано выше), или смесь указанных ингибиторов кристаллизации.

Композиции для точечного нанесения можно приготовить растворением активных ингредиентов в фармацевтически или ветеринарно приемлемом носителе. Альтернативно, композицию для точечного нанесения можно приготовить инкапсулированием активного ингредиента, чтобы остаток терапевтического средства оставался на покровах животного. Состав таких композиций может варьироваться в отношении содержания терапевтического средства в комбинации, в зависимости от вида животного, подвергающегося лечению, степени и типа инфекции, и веса животного.

Дозированные формы в типичном случае содержат от примерно 0,1 мг до примерно 5г действующего вещества. В других вариантах осуществления, дозированная форма может содержать от примерно 0,5 мг до примерно 5 г действующего вещества. В одном варианте дозированной формы, дозировка может составлять от примерно 1 мг до примерно 500 мг действующего вещества, в типичном случае примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 100 мг, примерно 200 мг, примерно 300 мг, примерно 400 мг, примерно 500 мг, примерно 600 мг, примерно 800 мг или примерно 1000 мг.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение, имеющее формулу (I), может содержаться в композиции в концентрации от примерно 0,05 до примерно 50% вес/вес. В других вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I) может содержаться в композиции в концентрации от примерно 0,1 до примерно 30% (вес/вес). В других вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), может содержаться в композиции в концентрации от примерно 0,5 до примерно 30% (вес/вес), от примерно 1 до примерно 20% (вес/вес) или от примерно 0,05 до примерно 10% (вес/вес). В других вариантах осуществления, соединение, имеющее формулу (I), может содержаться в концентрации от примерно 10% до примерно 50% (вес/вес), от примерно 10% до примерно 30% (вес/вес), от примерно 10% до примерно 20% (вес/вес). В другом варианте осуществления, соединение, имеющее формулу (I), может содержаться в концентрации от примерно 1 до 10% (вес/вес) или от примерно 5 до примерно 15% (вес/вес). В другом варианте осуществления настоящего изобретения, действующее вещество может содержаться в композиции в концентрации от примерно 0,1% до примерно 2% вес/вес. В другом варианте осуществления, действующее вещество может содержаться в композиции в концентрации от примерно 0,25% до примерно 1,5% вес/вес. В другом варианте осуществления, действующее вещество может содержаться в композиции в концентрации примерно 1% вес/вес.

Способы лечения

Как описано выше, соединение, имеющее формулу (I), эффективно против эндопаразитов и могут применяться для лечения или предотвращения паразитных инфекций в организме животных. В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении описан способ лечения или предотвращения эндопаразитной инфекции в организме животного или на его покровах (например, млекопитающего или птицы), включающий введение животному эндопаразитицидно эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его ветеринарно приемлемых солей, или композиции по настоящему изобретению.

В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описан способ лечения или предотвращения эндопаразитной инфекции в организме животных или на их покровах или предотвращения заражения животных эктопаразитами, включающий введение млекопитающему композиции, содержащей эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного второго действующего вещества, или его ветеринарно приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, описан способ для лечения или предотвращения заражения паразитами в очаге, который включает введение или нанесение на очаг паразитицидно эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), или его ветеринарно приемлемой соли. В применении к охране здоровья животных, под «очагом» понимается место обитания, размножения, площадь, материал или окружение, в котором паразит растет или может расти, исключая организм животного или его покровы.

В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описаны способы и применения соединения по настоящему изобретению для борьбы с вредителями растений или круп, или для защиты деревосодержащих конструкций.

Млекопитающие, которые могут подвергаться обработке, включают (но не ограничиваются только ими) людей, кошек, собак, крупный рогатый скот, кур, коров, бизонов, оленей, коз, лошадей, лам, верблюдов, свиней, овец и яков. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, обрабатываемыми животными являются люди, кошки или собаки.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение, имеющее формулу (I), обладает повышенной эффективностью против эндопаразитов, и в частности против эндопаразитов, резистентных к действующим веществам из класса макроциклических лактонов. В одном варианте осуществления, соединения и композиции по настоящему изобретению эффективны для борьбы с Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta и Trichostrongylus colubriformis у млекопитающих или птиц.

В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описан способ лечения паразитной инфекции или заражения паразитами у животного, включающий введение эффективного количества противогельминтного соединения по настоящему изобретению в комбинации с эффективным количеством активаторов ГАМК-рецепторов беспозвоночных, включая авермектин или милбемицин, млекопитающему, нуждающемуся в этом. Авермектины, которые можно применять в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) абамектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин и селамектин. Милбемицины, которые можно применять в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) милбемиктин, милбемицин D, моксидектин и немадктин. Также включены 5-оксо и 5-оксимные производные указанных авермектинов и милбемицинов.

В одном варианте осуществления, соединения и композиции по настоящему изобретению можно применять для лечения или предотвращения эндопаразитной инфекции следующих паразитов: Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Necator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorus, Uncinaria, Wuchereria, и их комбинаций.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, соединения и композиции по настоящему изобретению применяют для лечения или предотвращения инфекции Dirofilaria immitis. Было обнаружено, что соединение по настоящему изобретению высокоэффективно против микрофилярий и L4 личинок D. Immitis. Так, соединение по настоящему изобретению можно применять для защиты животных от развития заболевания сердечными гельминтами посредством истребления незрелых стадий D. immitis до того, как они разовьются в зрелых червей. В одном варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению и композиции, содержащие данные соединения, можно применять для предотвращения развития заболевания сердечными гельминтами посредством истребления незрелых стадий D. immitis, устойчивых к макроциклическим лактонам. В другом варианте осуществления, соединения и композиции по настоящему изобретению применяют для лечения или предотвращения инфекции Dirofilaria repens или Dirofilaria hongkongensis.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, паразит представляет собой Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus и их комбинации.

В другом варианте лечения против эндопаразитов и эктопаразитов, при комбинировании с эктопаразитицидными веществами, эктопаразит представляет собой одно или больше насекомое или паукообразное, включая представителей родов Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Amblyomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes и Felicola.

В другом воплощении лечения эктопаразитов, эктопаразит происходит из родов Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes и/или Boophilus. Обрабатываемые эктопаразиты включают, без ограничения перечисленным, блох, паразитиформных клещей, акариформных клещей, москитов, мух, вшей, мясных мух и их комбинаций. Конкретные примеры включают, без ограничения перечисленным, блох котов и собак (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. и т.п.), паразитиформных клещей (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp., и т.п.), и акариформных клещей (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. и т.п.), вшей (Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Linognathus spp., и т.п.), комаров (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp., и т.п.) и мух (Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Cochliomyia spp., и т.п.). В другом воплощении лечения эктопаразитов, эктопаразит представляет собой блоху и/или клеща.

Дополнительные примеры эктопаразитов включают, без ограничения перечисленным, род клещей Boophilus, особенно видов microplus (клещ кольчатый), decoloratus и annulatus; миазы, такие как Dermatobia hominis (известна как Berne in Brazil) и Cochliomyia hominivorax (падальница зелёная); миазы овец, такие как Lucilia sericata, Lucilia cuprina (известна как падальная муха в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке), собственно мухи, а именно те, чьи взрослые формы являются паразитами, такие как Haematobia irritans (жигалка коровья малая); вши, такие как Linognathus vituli и т.п.; и акариформные клещи, такие как Sarcoptes scabiei и Psoroptes ovis. Вышеуказанный перечень не является исчерпывающим, и другие эктопаразиты хорошо известны в данной области как опасные для животных и людей. Они включают, например, мигрирующие личинки двукрылых.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, соединения и композиции по настоящему изобретению пригодны для борьбы с вредителями, выбранными из группы, состоящей из Blatella germanica, Heliothis virescens, Leptinotarsa decemlineata, Tetramorium caespitum и их комбинации.

Фитопаразитические нематоды включают, например, виды родов Anguina, Aphelenchoides, Belonoaimus, Bursaphelenchus, Ditylenchus dipsaci, Globodera, Heliocotylenchus, Heterodera, Longidorus, Meloidogyne, Pratylenchus, Radopholus similis, Rotylenchus, Trichodorus, Tylenchorhynchus, Tylenchulus, Tylenchulus semipenetrans и Xiphinema.

Кроме того, с добавлением или без добавления других пестицидных средств в композицию, настоящее изобретение может также применяться для избавления от других вредителей, которые включают (но не ограничиваются только ими) следующих вредителей:

(1) из отряда Isopoda, например, Oniscus asellus, Armadillidium vulgare и Porcellio scaber;

(2) из отряда Diplopoda, например, Blaniulus guttulatus;

(3) из отряда Chilopoda, например, Geophilus carpophagus и Scutigera spp.;

(4) из отряда Symphyla, например, Scutigerella immaculata;

(5) из отряда Thysanura, например Lepisma saccharina;

(6) из отряда Collembola, например, Onychiurus armatus;

(7) из отряда Blattaria, например, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae и Blattella germanica;

(8) из отряда Hymenoptera, например, виды родов Diprion, Hoplocampa, Lasius, Monomorium pharaonis и Vespa;

(9) из отряда Siphonaptera, например, Xenopsylla cheopis и виды родов Ceratophyllus;

(10) из отряда Anoplura (Phthiraptera), например, виды родов Damalinia, Haematopinus, Linognathus, Pediculus, Trichodectes;

(11) из класса Arachnida, например, Acarus siro, Aceria sheldoni, виды родов Aculops, Aculus, Amblyomma, Argas, Boophilus, Brevipalpus, Bryobia praetiosa, Chorioptes, Dermanyssus gallinae, Eotetranychus, Epitrimerus pyri, Eutetranychus, Eriophyes, Hemitarsonemus, Hyalomma, Ixodes, Latrodectus mactans, Metatetranychus, Oligonychus, Ornithodoros, Panonychus, Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes, Rhipicephalus, Rhizoglyphus, Sarcoptes, Scorpio maurus, Stenotarsonemus, Tarsonemus, Tetranychus, Vasates lycopersici;

(12) из класса Bivalva, например, виды рода Dreissena;

(13) из отряда Coleoptera, например, Acanthoscelides obtectus, виды родов Adoretus, Agelastica alni, Agriotes, Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora, Anthonomus, Anthrenus, Apogonia, Atomaria, Attagenus, Bruchidius obtectus, Bruchus, Ceuthorhynchus, Cleonus mendicus, Conoderus, Cosmopolites, Costelytra zealandica, Curculio, Cryptorhynchus lapathi, Dermestes, Diabrotica, Epilachna, Faustinus cubae, Gibbium psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus, Lachnosterna consanguinea, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus, Lyctus, Meligethes aeneus, Melolontha, Migdolus, Monochamus, Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes, Psylliodes chrysocephala, Ptinus, Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus, Sphenophorus, Sternechus, Symphyletes, Tenebrio molitor, Tribolium, Trogoderma, Tychius, Xylotrechus, Zabrus;

(14) из отряда Diptera, например, виды родов Aedes, Anopheles, Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia, Cochliomyia, Cordylobia anthropophaga, Culex, Cuterebra, Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophila, Fannia, Gastrophilus, Hylemyia, Hyppobosca, Hypoderma, Liriomyza, Lucilia, Musca, Nezara, Oestrus, Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia, Stomoxys, Tabanus, Tannia, Tipula paludosa, Wohlfahrtia;

(15) из класса Gastropoda, например, виды родов Arion, Biomphalaria, Bulinus, Deroceras, Galba, Lymnaea, Oncomelania, Succinea;

(16) из класса гельминтов, например, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Acylostoma braziliensis, виды родов Ancylostoma, Ascaris lubricoides, Ascaris, Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum, Chabertia, Clonorchis, Cooperia, Dicrocoelium Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola, Haemonchus, Heterakis, Hymenolepis nana, Hyostrongulus, Loa Loa, Nematodirus, Oesophagostomum, Opisthorchis, Onchocerca volvulus, Ostertagia, Paragonimus, Schistosomen, Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Stronyloides, Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus, Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti;

(17) из отряда Heteroptera, например, Anasa tristis, виды родов Antestiopsis, Blissus, Calocoris, Campylomma livida, Cavelerius, Cimex, Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus, Euschistus, Eurygaster, Heliopeltis, Horcias nobilellus, Leptocorisa, Leptoglossus phyllopus, Lygus, Macropes excavatus, Miridae, Nezara, Oebalus, Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus, Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Rhodnius, Sahlbergella singularis, Scotinophora, Stephanitis nashi, Tibraca, Triatoma;

(18) из отряда Homoptera, например, виды родов Acyrthosipon, Aeneolamia, Agonoscena, Aleurodes, Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus, Amrasca, Anuraphis cardui, Aonidiella, Aphanostigma piri, Aphis, Arboridia apicalis, Aspidiella, Aspidiotus, Atanus, Aulacorthum solani, Bemisia, Brachycaudus helichrysii, Brachycolus, Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes, Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus, Cryptomyzus ribis, Dalbulus, Dialeurodes, Diaphorina, Diaspis, Doralis, Drosicha, Dysaphis, Dysmicoccus, Empoasca, Eriosoma, Erythroneura, Euscelis bilobatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya, Idiocerus, Idioscopus, Laodelphax striatellus, Lecanium, Lepidosaphes, Lipaphis erysimi, Macrosiphum, Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiella, Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus, Nasonovia ribisnigri, Nephotettix, Nilaparvata lugens, Oncometopia, Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza, Parlatoria, Pemphigus, Peregrinus maidis, Phenacoccus, Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera, Pinnaspis aspidistrae, Planococcus, Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus, Psylla, Pteromalus, Pyrilla, Quadraspidiotus, Quesada gigas, Rastrococcus, Rhopalosiphum, Saissetia, Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata, Sogatella furcifera, Sogatodes, Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis, Toxoptera, Trialeurodes vaporariorum, Trioza, Typhlocyba, Unaspis, Viteus vitifolii;

(19) из отряда Isoptera, например, виды родов Reticulitermes, Odontotermes;

(20) из отряда Lepidoptera, например, Acronicta major, Aedia leucomelas, виды родов Agrotis, Alabama argillacea, Anticarsia, Barathra brassicae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chilo, Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus, Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa, Feltia, Galleria mellonella, Helicoverpa, Heliothis, Hofmannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygma, Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymantria, Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Mocis repanda, Mythimna separata, Oria, Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris, Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia, Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera, Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix viridana, Trichoplusia;

(21) из отряда Orthoptera, например, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, виды родов Locusta, Melanoplus, Periplaneta americana, Schistocerca gregaria.;

(22) из отряда Thysanoptera, например, Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, виды родов Frankliniella, Heliothrips, Hercinothrips femoralis, Kakothrips, Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips, Taeniothrips cardamoni, Thrips;

(23) из класса Protozoa, например, виды рода Eimeria.

В каждом аспекте настоящего изобретения, соединения и композиции по настоящему изобретению можно применять против одного вредителя или их комбинации.

Смеси с другими действующими веществами

В другом варианте осуществления, композиции, содержащие соединения, имеющие формулу (I), могут также включать другие ветеринарные терапевтические средства. Ветеринарные фармацевтические агенты, которые можно включать в композиции по настоящему изобретению, хорошо известны в данной области техники (смотри, например, Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5^th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) или The Merck Veterinary Manual, 9^th Edition, (January 2005)) и включают (но не ограничиваются только ими) акарбоза, ацепромазина малеат, ацетаминофен, ацетазоламид, ацетазоламид натрий, уксусная кислота, ацетогидроксамовая кислота, ацетилцистеин, ацитрецин, ацикловир, албендазол, албутерол сульфат, алфентанил, аллопуринол, алпразолам, альтреногест, амантадин, амикацин сульфат, аминокапроновая кислота, аминопентамида гидросульфат, аминофиллин/теофиллин, амиодарон, амитриптилин, амлодипина безилат, хлорид аммония, молибденат аммония, амоксициллин, клавуланат калия, амфотрецин В дезоксихолат, амфотрецин В на липидной основе, ампициллин, ампролиум, антациды (для перорального применения), антивенин, апоморфион, апрамицина сульфат, аскорбиновая кислота, аспрагиназа, аспирин, атенолол, атипамезол, атракурия безилат, атропина сульфат, аурнофин, ауротиоглюкоза, азаперон, азатиоприн, азитромицин, баклофен, барбитураты, беназеприл, бетаметазон, бетанехол хлорид, бисакодил, субсалицилат висмута, блеомицин сульфат, болденона ундециленат, бромиды, бромокриптина мезилат, буденозид, бупренорфин, бусирон, бусульфан, буторфанола тартрат, каберголин, кальцитонин лососевых рыб, кальцитрол, соли кальция, каптоприл, карбенициллин инданил натрий, карбимазол, карбоплатин, карнитин, карпрофен, карведилол, цефадроксил, цефазолин натрий, цефиксим, клорсулон. цефоперазон натрий, цефотаксим натрий, цефотетан динатрий, цефокситин натрий, цефподоксим проксетил, цефтазидим, цефтиофур натрий, цефтиофур, цефтиаксон натрий, цефалексин, цефалоспорины, цефапирин, активированный уголь, хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлордиазэпоксид, хлордиазэпоксид +/- клидиниум бромид, хлортиазид, хлорфенирамина малеат, хлорпромазин, хлорпропамид, хлортетрациклин, хорионический гонадотропин (ХГЧ), хром, циметидин, ципрофлоксацин, цисаприд, цисплатин, цитратные соли, кларитромицин, клемастина фумарат, кленбутерол, клиндамицин, клофазимин, кломипрамин, клаоназепам, клонидин, клопростенол натрий, клоразепат дикалий, клорсулон, клоксациллин, кодеина фосфат, колхицин, кортикотропин (АКТГ), косинтропин, циклофосфамид, циклоспорин, циклогептадин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин/актиномицин D, далтепарин натрий, даназол, дантролен натрий, дапсон, декохинат, дефероксамина мезилат, деракоксиб, деслорелина ацетат, десмопрессина ацетат, дезоксикортиокстерона пивалат, детомидин, дексаметазон, декспантенол, дексраазоксан, декстран, диазепам, диазоксид (перорально), дихлорфенамид, диклофенак натрий, диклоксациллин, диэтилкарбамазина цитрат, диэтилстилбестрол (DES), дифлоксацин, дигоксин, дигидротахистерол (DHT), дилтиазем, дименгидринат, димеркапрол/BAL, диметилсульфоксид, динопрост трометамин, дифенилгидрамин, дисопирамида фосфат, добутамин, докузат/DSS, доласетрона мезилат, домперидон, допамин, дорамектин, доксапрам, доксепин, доксорубицин, доксициклин, едетат кальция динатрия, кальция ЭДТА, эдрофония хлорид, эналаприл/эналаприлат, эноксапарин натрий, энрофлоксацин, эфедрина сульфат, эпинефрин, эпоетин/эритропоетин, эприномектин, эпсипрантел, эритромицин, эсмолол, эстрадиол ципионат, этакриновая кислота/этакринат натрия, этанол (спирт), этидронат натрия, этодолак, этомидат, средства для эвтаназии с пентобарбиталом, фамотидин, жирные кислоты (незаменимые/омега), фелбамат, фентанил, сульфат железа, филграстим, финастерид, фипронил, флорфеникол, флуконазол, флуцитозин, флудрокортизона ацетат, флумазенил, флуметазон, флуниксин меглумин, фторурацил (5-FU), флуоксетин, флутиказона пропионат, флувоксамина малеат, фомепизол (4-MP), фуразолидон, фуросемид, габапентин, гемцитабин, гентамицина сульфат, глимепирид, глипизид, глюкагон, глюкокортикоидные средства, глюкозамин/хондроитин сульфат, глутамин, глибурид, глицерин (перорально), гликопирролат, гонадорелин, гриссеофульвин, гвайфенезин, галотан, гемоглобин глутамер-200 (оксиглобин^®), гепарин, гидроксиэтилкрахмал, гиалуронат натрия, гидразалин, гидрохлортиазид, гидрокодона битартрат, гидрокортизон, гидроморфон, гидроксимочевина, гидроксизин, ифосфамид, имидаклоприд, имидокарб дипропионат, импенем-циластатин натрий, имипрамин, инамринон лактат, инсулин, интерферон альфа-2а (человеческий рекомбинантный), иодид (натрия/калия), ипекак (сироп), иподат натрия, декстран железа, изофлуран, изопротеренол, изотретиноин, изокссуприн, итраконазол, каолин/пектин, кетамин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак трометамин, лактулоза, левпролид, левамизол, левитирацетам, левотироксин натрий, лидокаин, линкомицин, лиотиронин натрий, лизиноприл, ломустин (CCNU), луфенурон, лизин, магний, маннит, марбофлоксацин, мехлорэтамин, меклизин, меклофенамовая кислота, медетомидин, среднецепочечные триглицериды, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, меларсомин, мелатонин, мелоксикан, мелфалан, меперидин, меркаптопурин, меропенем, метформин, метадон, метазоламид, метенамина манделат/гиппурат, метимазол, метионин, метокарбамол, метогекситал натрий, метотрексат, метоксифлуран, метиленовый синий, метилфенидат, метилпреднизолон, метоклопрамид, метопролол, метронидаксол, мексилетин, миболерлон, мидазолам, милбемицин оксим, минеральное масло, миноциклин, мисопростол, митотан, митоксантрон, морфина сульфат, моксидектин, налоксон, мандролон деканоат, напроксен, наркотические (опиатные) агонистические анальгетики, неомицина сульфат, неостигмин, ниацинамид, нитазоксанид, нитенпирам, нитрофурантоин, нитроглицерин, нитропруссид натрия, низатидин, новобиоцин натрий, нистатин, октреотида ацетат, олсалазин натрий, омепрозол, ондансетрон, опиатные противодиарейные средства, орбифлоксацин, оксациллин натрий, оксазепам, оксибутинин хлорид, оксиморфон, окситетрациклин, окситоцин, памидронат динатрия, панкреплипаза, панкурония бромид, паромомицина сульфат, парозетин, пеницилламин, общеизвестные пенициллины, пенициллин г, пенициллин V калий, пентазоцин, пентобарбитал натрий, пентосан полисульфат натрия, пентоксифиллин, перголида мезилат, фенобарбитал, феноксибензамин, фенилбутазон, фенилэфрин, фенилпропаноламин, фенитоин натрий, феромоны, парентеральный фосфат, фитонадион/витамин К-1, пимобендан, пиперазин, пирлимицин, пироксикам, полисульфатированный гликозамингликан, поназурил, хлорид калия, пралидоксим хлорид, празосин, преднизолон/преднизон, примидон, прокаинамид, прокарбазин, прохлорперазин, пропантелина бромид, инъекция пропионовой бактерии акне, пропофол, пропранолол, протамина сульфат, псевдоэфедрин, объемное слабительное из подорожника, пиридостигмина бромид, пириламина малеат, пириметамин, хинакрин, хинидин, ранитидин, рифампин, s-аденозил-метионин (SAMe), физраствор/гиперосмотическое слабительное, селамектин, селегилин/l-депренил, сертралин, севеламер, севофлуран, силимарин/расторопша, бикарбонат натрия, полистиролсульфонат натрия, стибоглюконат натрия, сульфат натрия, тиосульфат натрия, соматотропин, соталол, спектиномицин, спиронолактон, станозолол, стрептокиназа, стрептозоцин, сукцимер, сукцинилхолин хлорид, сукралфат, суфентанила цитрат, сульфахлорпиридазин натрий, сульфадиазин/триметроприм, сульфаметоксазол/триметоприм, сульфадиментоксин, сульфадиментоксин/орметроприм, сульфасалазин, таурин, тепоксалин, тербинафлин, тербуталина сульфат, тестостерон, тетрациклин, тиабедазол, тиацетарсамид натрий, тиамин, тиогуанин, тиопентал натрий, тиотепа, тиротропин, тиамулин, тикарцилин динатрий, тилетамин/золазепам, тилмоксин, тиопронин, тобрамицина сульфат, токаинид, толазолон, телфенамовая кислота, топирамат, трамадол, тримцинолона ацетонид, триентин, трилостан, тримепраксина тартрат с преднизолоном, трипеленнамин, тилосин, урдосиол, вальпроевая кислота, ванадий, ванкомицин, вазопрессин, векурония бромид, верапамил, винбластина сульфат, винкристина фульфат, витамин Е/селен, варфарин натрий, ксилазин, йохимбин, зафирлукаст, зидовудин (АЗТ), ацетат цинка/сульфат цинка, зонисамид и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, арилпиразольные соединения, такие как фенилпиразолы, можно включать в ветеринарные композиции по настоящему изобретению. Арилпиразолы известны в данной области техники и подходят для комбинирования с соединением, имеющим формулу (I), в композициях по настоящему изобретению. Примеры таких арилпиразольных соединений включают (но не ограничиваются только ими) описанные в патентах США 6 001 384; 6 010 710; 6 083 519; 6 096 329; 6 174 540; 6 685 954, 6 998 131 и 7 759 381 (все они включены в настоящий текст посредством ссылок). Особенно предпочтительным арилпиразольным действующим веществом является фипронил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, один или больше макроциклических лактонов, которые работают как акарицид, противогельминтное средство и/или инсектицид, можно включать в композиции по настоящему изобретению в комбинации с соединением по настоящему изобретению. Во избежание сомнений, термин “макроциклический лактон” при использовании в настоящем тексте включает как природные, так и синтетические или полусинтетические авермектин и милбемицин.

Макроциклические лактоны, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) природные авермектины (например, включая компоненты, обозначенные как A₁a, A₁b, A₂a, A₂b, B₁a, B₁b, B₂a и B₂b) и милбемицины, полусинтетические авермектины и милбемицины, моносахаридные авермектины и агликоновые авермектины. Примеры макроциклических лактоновых соединений, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются только ими) абамектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин, селамектин, мл-1,694,554, и милбемицины, включая (но не ограничиваясь только ими) милбемектин, милбемицин D, милбемицин A₃, милбемицин A₄, милбемицин оксим, моксидектин и немадектин. Также включены 5-оксо и 5-оксимные производные указанных авермектинов и милбемицинов.

Макроциклические лактоны известны в данной области техники и могут быть легко получены из коммерческих источников или известными методами синтеза. Широко доступна техническая и коммерческая литература по данному вопросу. Для авермектинов, ивермектина и абамектина можно указать, например, работу “Ivermectin и Abamectin”, 1989, by M.H. Fischer и H. Mrozik, William C. Campbell, опубликованную издательством Springer Verlag., или Albers-Schönberg et al. (1981), “Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. В случае дорамектина можно порекомендовать работу “Veterinary Parasitology”, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15. В случае милбемицинов можно указать, среди прочих, работы Davies H.G. et al., 1986, “Avermectins и Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synhesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, патент США 4 134 973 и EP 0 677 054, которые оба включены в настоящий текст посредством ссылки.

Структуры авермектинов и милбемицинов являются близко родственными, например, они все содержат сложный 16-членный макроциклический лактоновый цикл. Природные авермектины описаны в патенте США 4 310 519, а 22,23-дигидро авермектиновые соединения описаны в патенте США 4 199 569. Следует также упомянуть, среди прочих, патенты США 4 468 390, 5 824 653, EP 0 007 812 A1, патент Великобритании 1 390 336, EP 0 002 916, и патент Новой Зеландии 237 086. Природные милбемицины описаны в патенте США 3 950 360, а также в многочисленных публикациях, процитированных в “The Merck Index” 12^th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Латидектин описан в “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263- 286, (2003). Полусинтетические производные этих классов соединений хорошо известны в данной области и описаны, например, в патентах США 5 077 308, 4 859 657, 4 963 582, 4 855 317, 4 871 719, 4 874 749, 4 427 663, 4 310 519, 4 199 569, 5 055 596, 4 973 711, 4 978 677, 4 920 148, и в EP 0 667 054, все включены в настоящий текст посредством ссылки.

В одном варианте осуществления, ветеринарные композиции по настоящему изобретению содержат эффективное количество по меньшей мере одного из следующих веществ: абамектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин, селамектин, милбемектин, милбемицин D, милбемицин A₃, милбемицин A₄, милбемицин оксим, моксидектин и немадектин, или их комбинации. В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описана ветеринарная композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного из следующих веществ: абамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, дорамектин и селамектин, или их комбинации. В другом варианте осуществления, ветеринарные композиции по настоящему изобретению содержат эффективное количество по меньшей мере одного из следующих веществ: ивермектин, милбемектин, милбемицин оксим или моксидектин, или их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления, композиции по настоящему изобретению могут включать один или больше противонематодных средств, включая (но не ограничиваясь только ими) действующие вещества из классов бензимидазолов, имидазотиазолов, тетрагидропиримидинов и органических фосфатов. В некоторых вариантах осуществления, в композиции могут входить бензимидазолы, включая (но не ограничиваясь только ими) тиабендазол, камбендазол, парбендазол, оксибендазол, мебендазол, флубендазол, фенбендазол, оксфендазол, албендазол, циклобендазол, фебантел, тиофанат и его o,o-диметильные аналоги.

В других вариантах осуществления, композиции могут включать имидазотиазольные соединения, включая (но не ограничиваясь только ими) тетрамизол, левамизол и бутамизол.

В других вариантах осуществления, композиции по настоящему изобретению могут включать тетрагидропиримидиновые активные соединения, включая (но не ограничиваясь только ими) пирантел, оксантел и морантел.

Подходящие органофосфатные активные соединения включают (но не ограничиваются только ими) кумафос, трихлорфон, галоксон, нафталофос и дихлорфос, гептенофос, мевинфос, монокротофос, тетраэтилпирофосфат и тетрахлорвинфос.

В других вариантах осуществления, композиции могут включать противонематодные соединения фенотиазин, пиперазин в виде нейтральных соединений и в виде различных солей, диэтилкарбамазин, фенолы, такие как дисофенол, соединения мышьяка, такие как арсенамид, этаноламины, такие как бефений, тений клозилат и метиридин; цианиновые красители, включая пирвиний хлорид, пирвиний памоат и дитиазанин иодид, изотиоцианаты, включая битосканат, сурамин натрий, фталофин, и различные природные вещества, включая (но не ограничиваясь только ими), гигромицин B, α-сантонин и каиновую кислоту.

В других вариантах осуществления, композиции по настоящему изобретению могут включать противотрематодозные средства. Подходящие противотрематодозные средства включают (но не ограничиваются только ими) мирацилы, такие как мирацил D и мирасан, празиквантел, клоназепам и его 3-метильное производное, олтипраз, лукантон, гикантон, оксамнихин, амосканат, ниридазол, нитроксинил, различные бисфенольные соединения, известные в данной области техники, включая гексахлорофен, битионол, битионол сульфоксид и менихлофолан; различные салициланилидные соединения, включая трибромсалан, оксиклозанид, клиоксанид, рафоксанид, бротианид, бромоксанид и клосантел; триклабендазол, диамфенетид, клорсулон, гетолин и эметин.

В композиции по настоящему изобретению также могут с пользой применяться противоцестодозные средства, включая (но не ограничиваясь только ими) ареколин в виде различных солей, бунамидин, никлозамид, нитросканат, паромомицин, паромомицин II, празиквантел и эпсипрантел.

В других вариантах осуществления, композиции по настоящему изобретению могут включать другие активные средства, эффективные против членистоногих паразитов. Подходящие активные средства включают (но не ограничиваются только ими) бромциклен, хлордан, ДДТ, эндосульфан, линдан, метоксихлор, токсафен, бромофос, бромофос-этил, карбофенотион, хлорфенвинфос, хлорпирифос, кротоксифос, цитиоат, диазинон, дихлорентион, диэмтоат, диоксатион, этион, фамфур, фенитротион, фентион, фосфпират, иодофенфос, малатион, налед, фосалон, фосмет, фоксим, пропетамфос, роннел, стирофос, аллетрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, флуцитринат, перметрин, фенотрин, пиретрины, ресметрин, бензилбензоат, дисульфид углерода, кротамитон, дифлубензурон, дифениламин, дисульфирам, изоборнилтиоцианатоацетат, метопрен, моносульфирам, пиренонилбутоксид, ротенон, трифенилолова ацетат, трифенилолова гидроксид, ДЭТА, диметилфталат и соединения 1,5a,6,9,9a,9b-гексагидро-4a(4H)-дибензофуранкарбоксальдегид (MGK-11), 2-(2-этилгексил)-3a,4,7,7a-тетрагидро-4,7-метано-1H-изоиндол-1,3(2H)дион (MGK-264), дипропил-2,5-пиридиндикарбоксилат (MGK-326) и 2-(октилтио)этанол (MGK-874).

В другом варианте осуществления, антипаразитарным средством, которое можно включать в ветеринарную композиию, содержащую соединение, имеющее формулу (I), может быть биологически активный пептид или белок, включая (но не ограничиваясь только ими) депсипептиды, отличные от соединения понастоящему изобретению. Они включают PF1022A или его аналоги, и эмодепсид. Другими циклическими депсипептидными соединениями, которые могут быть включены в композиции, соедржащие соединение, имеющее формулу (I), являются соединения, описанные в WO 2016/187534 A1 и WO 2017/116702 A1, которые оба включены в настоящий текст посредством ссылки. Эти соединения работают в нейромышечном соединении посредством стимулирования пресинаптических рецепторов, принадлежащих к семейству секретиновых рецепторов, что приводит к параличу и смерти паразитов. В одном варианте депсипептида, депсепептид представляет собой эмодепсид (смотри Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86).

В другом варианте осуществления, композиции по настоящему изобретению могут содержать действующее вещество из неоникотиноидного класса паразитицидов. Неоникотиноиды связываются и ингибируют специфические для насекомых никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. В одном варианте осуществления, неоникотиноидным инсектицидом, который можно комбинировать с соединением, имеющим формулу (I), в композиции по настоящему изобретению является имидаклоприд. Средства из данного класса описаны, например, в патенте США 4 742 060 или в EP 0 892 060 (оба включены в настоящий текст посредством ссылки). В другом варианте осуществления, композиции по настоящему изобретению могут содержать нитенпирам, другое действующее вещество из неоникотиноидного класса пестицидов. Применение нитенпирама для борьбы с блохами описано в патенте США 5 750 548, который включен в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.

В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения, соединение, имеющее формулу (I), можно комбинировать с композициями по настоящему изобретению, содержащими семикарбазон, такой как метафлумизон.

В другом варианте осуществления, композиции по настоящему изобретению могут предпочтительно содержать одно или больше изоксазолиновых соединений, известных в данной области. Изоксазолиновые действующие вещества высокоэффективны против различных эктопаразитов, и комбинация с соединением, имеющим формулу (I), расширила бы спектр эффективности против этих паразитов. Особенно предпочтительные изоксазолиновые действующие вещества, которые можно комбинировать с соединением по настоящему изобретению, включают афоксоланер (включая практически чистый активный энантиомер), сароланер, флураланер (включая практически чистый активный энантиомер) и лотиланер. Эти действующие вещества описаны в US 7 964 204, US 2010/0254960 A1, US2011/0159107, US2012/0309620, US2012/0030841, US2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8318757, US 8466115, US 8618126, US 8822466, US 8383659, US 8853186, US 9221835, US 2011/0144349, US 8,053,452; US 2010/0137612, US 8410153, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8,119,671; US 7,947,715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US 7951828 & US 7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1, US 2015/0126523, WO 2010/003923, WO 2010/003877, WO 2010/072602, WO 2014/134236, WO 2017/147352, US 7897630 и U.S. 7951828, которые все включены в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, в композиции по настоящему изобретению можно добавлять нодулиспоровую кислоту и ее производные. Данные соединения применяются для лечения или профилактики инфекций у человека и животных и описаны, например, в патенте США № 5 399 582, 5 962 499, 6 221 894 и 6 399 786, которые все включены в текст настоящего изобретения посредством ссылки во всем своем объеме. Композиции могут включать одно или больше известных в данной области производных нодулиспоровой кислоты, включая все стереоизомеры, такие как описанные в процитированных выше литературных источниках.

В другом варианте осуществления, в композиции по настоящему изобретению можно добавлять противогельминтные соединения из класса аминоацетонитрилов (AAD), такие как монепантел (ZOLVIX) и т.п. Данные соединения описаны, например, в Патенте США 7 084 280, выданном Ducray с соавторами (включен в настоящий текст посредством ссылки); Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181.

Композиции по настоящему изобретению могут также включать арилоазол-2-ил цианоэтиламиновые соединения, такие как описанные в патенте США 8 088 801, выданном Soll с соавторами, который включен в настоящий текст посредством ссылки, и тиоамидные производные данных соединений, как описано в патенте США 7 964 621, выданном Le Hir de Fallois, который также включен в настоящий текст посредством ссылки. Арилазол-2-ил цианоэтиламиновые действующие вещества, которые обладают системным действием против эндопаразитов, могут применяться в комбинации с соединением по настоящему изобретению в ветеринарных композициях по настоящему изобретению.

Композиции по настоящему изобретению могут также включать парагерквамиды и производные этих соединений, включая дерквантел (см. Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; и Ostlind et al., Medical и Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Семейство парагерквамидных соединений является известным классом соединений, которые содержат спиродиоксепиноиндольное ядро, обладающее активностью в отношении определенных паразитов (см. Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, и J. Antibiotics 1991, 44, 492). Кроме того, структурно родственное семейство маркфортинов, таких как маркфортины A-C, также известно и может комбинироваться с композициями по настоящему изобретению (см. J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 и Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Дополнительную информацию по производным парагерквамидов можно найти, например, в WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432 и US 2010/0197624, патенте США 5 703 078 и патенте США 5 750 695, которые все включены в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, композиции могут включать спинозиновое действующее вещество, вырабатываемое почвенным актиномицетом Saccharopolyspora spinosa (см., например Salgado V.L. и Sparks T.C., “The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, и Resistance,” в Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, pp. 137-173, 2005) или полусинтетическое спинозиновое действующее вещество. Спинозины обычно называют факторами или компонентами A, B, C, D, E, F, г, H, J, K, L, M, N, О, P, Q, R, S, T, U, V, W или Y, и любой из этих компонентов или их комбинация могут применяться в композициях по настоящему изобретению. Спинозиновое соединение может представлять собой 5,6,5-трициклическую кольцевую систему, сконденсированную с 12-членным макроциклическим лактоном, нейтральным сахаром (рамноза) и аминосахаром (форосамин). Эти и другие природные спинозиновые соединения, включая 21-бутенил спинозин, вырабатываемый Saccharopolyspora pagona, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, можно получить ферментацией согласно известным в данной области методикам. Другие спинозиновые соединения, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, описаны в патентах США 5 496 931; 5 670 364; 5 591 606; 5 571 901; 5 202 242; 5 767 253; 5 840 861; 5 670 486; 5 631 155 и 6 001 981, которые все включены в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки. Спинозиновые соединения могут включать (но не ограничиваются только ими) спинозин A, спинозин D, спиносад, спинеторам или их комбинации. Спиносад представляет собой комбинацию спинозина A и спинозина D, и спинеторам представляет собой комбинацию 3’-этокси-5,6-дигидро спинозина J и 3’-этокси спинозина L.

В целом, дополнительные действующие вещества (отличные от соединения, имеющего описанную выше формулу (I)) включают в дозированные лекарственные формы по настоящему изобретению в количестве от примерно 0,1 мкг до примерно 1000 мг. В типичном случае, действующее вещество можно включать в количестве от примерно 10 мкг до примерно 500 мг, от примерно 10 мкг до примерно 400 мг, от примерно 1 мг до примерно 300 мг, от примерно 10 мг до примерно 200 мг, или от примерно 10 мг до примерно 100 мг. В более типичном случае дополнительное действующее вещество присутствует в композициях по настоящему изобретению в количестве от примерно 5 мг до примерно 50 мг.

Концентрация дополнительного действующего вещества в композициях по настоящему изобретению в типичном случае составляет от примерно 0,01% до примерно 30% (вес/вес), в зависимости от активности действующего вещества. В некоторых вариантах осуществления для очень активных действующих веществ, включая (но не ограничиваясь только ими) макроциклические лактоны, концентрация действующего вещества в типичном случае составляет от примерно 0,01% до примерно 10% (вес/вес), от примерно 0,01 до примерно 1% (вес/вес), от примерно 0,01% до примерно 0,5% (вес/вес), от примерно 0,1% до примерно 0,5% (вес/вес), или от примерно 0,01% до примерно 0,1% (вес/вес). В других вариантах осуществления, концентрация действующего вещества в типичном случае составляет от примерно 0,1% до примерно 2% (вес/вес), или от примерно 0,1% до примерно 1% (вес/вес).

В других вариантах осуществления, дополнительное действующее вещество в типичном случае присутствует в более высоких концентрациях, для достижения целевой эффективности. В некоторых вариантах осуществления, действующее вещество присутствует в концентрации от примерно 1% до примерно 30% (вес/вес), от примерно 1% до примерно 20% (вес/вес), или от примерно 1% до примерно 15% (вес/вес). В других вариантах осуществления, действующее вещество присутствует в композиции в концентрации от примерно 5% до примерно 20% (вес/вес), или от примерно 5% до примерно 15% (вес/вес).

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения, дополнительное действующее вещество может входить в состав композиция в таком количестве, чтобы обеспечить введение дозы от примерно 0,001 мг/кг до примерно 50 мг/кг, или от примерно 0,5 мг/кг до примерно 50 мг/кг веса тела животного. В других вариантах осуществления, действующее вещество в типичном случае присутствует в количестве, достаточном для создания дозы от примерно 0,05 мг/кг до примерно 30 мг/кг, от примерно 0,1 мг/кг до примерно 20 мг/кг. В других вариантах осуществления, действующее вещество присутствует в количестве, достаточном для создания дозы от примерно 0,1 мг/кг до примерно 10 мг/кг, от примерно 0,1 мг/кг до примерно 1 мг/кг, или от примерно 0,5 мг/кг до примерно 50 мг/кг веса тела животного.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, когда дополнительное действующее вещество представляет собой очень активное соединение, такое как макроциклический лактон или другие активные соединения, действующее вещество присутствует в концентрации, достаточной для создания дозы от примерно 0,001 мг/кг до примерно 5 мг/кг, от примерно 0,001 мг/кг до примерно 0,1 мг/кг, или от примерно 0,001 мг/кг до примерно 0,01 мг/кг. В других вариантах осуществления, действующее вещество присутствует в концентрации, достаточной для создания дозы от примерно 0,01 мг/кг до примерно 2 мг/кг или от примерно 0,1 мг/кг до примерно 1 мг/кг веса тела животного. В других вариантах осуществления, дополнительное действующее вещество присутствует в количестве, достаточном для создания дозы от примерно 1 мкг/кг до примерно 200 мкг/кг, или от примерно 0,1 мг/кг до примерно 1 мг/кг веса животного.

В дополнение к указанным выше другим действующим веществам, можно применять комбинации двух или больше действующих веществ с соединениями по настоящему изобретению в композиции для лечения от целевого спектра вредителей и паразитов. Решение о том, какое конкретное соединение можно применять в инновационных композициях для лечения конкретного заражения насекомыми, находится в рамках компетенции специалиста, реализующего настоящее изобретение на практике.

Настоящее изобретение далее описано подробнее с привлечением частных неограничивающих примеров.

Примеры

Примеры получения

Соединения, имеющие формулу (I), или их фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли можно получить, адаптируя одну из приведенных ниже схем реакции. Исходные вещества могут быть коммерчески доступны или могут быть получены по известным в данной области методикам, описанным в литературе. Следует понимать, что перечисленные ниже методики могут быть модифицированы квалифицированным специалистом в данной области для получения дополнительных соединений по настоящему изобретению. Например, квалифицированному в данной области специалисту будет понятно, что замена некоторых исходных веществ или применение других интермедиатов позволяет получать другие соединения, имеющие формулу (I).

Сокращения

ACN - ацетонитрил

AIBN - азабисизобутиронирил

BINAP - (2,2´-бис(дифенилфосфино)-1,1´-бинафтил)

BSA - альбумин бычьей сыворотки

BOC - трет-бутоксикарбонил

BOP-Cl - бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид

DAST - диэтиламиносеры трифторид

DCC - раствор N,N′-дициклогексилкарбодиимида

ДХМ - дихлорметан

DEAD - диэтил азодикарбоксилат

DIEA - диизопропилэтиламин

ДМФА - N,N-диметилформамид

DMAP - 4-(диметиламино)пиридин

ДМСО - диметилсульфоксид

EDAC - N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодимид гидрохлорид

ES - электроспрей

EtOAc или EA - этилацетат

HATU - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5b] пиридиния 3-оксид гексафторфосфат

HOBt или HOBT - 1-гидроксибензотриазол

KHMDS - калия гексаметилдисилазид, т.е. калия бис(триметилсилил)амид

MeOH - метанол

m-CPBA - м-хлорпербензойная кислота

NMO - N-метилморфолин-N-оксид

ПЭ - петролейный эфир

Pd(dtbpf)Cl2 - дихлор[1,1'-бис (ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II)

Pd2dba3 - трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)

Pd(dppf)Cl2 - [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном

Rt - комнатная температура

TBAF - трет-бутил аммоний фторид

TfO - трифлат

ТГФ - тетрагидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

Способ, изображенный на схеме 5, можно применять для получения следующих соединений:

026, 027, 028, 029, 083, 090, 092, 098, 099, 100, 101, 102, 102-1, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 218, 219, 302.

В некоторых случаях, для определенных соединений способ на схеме 5 можно модифицировать согласно методам, известным квалифицированным специалистам в данной области, для введения различных функциональных групп в структуру ядра. Например, интермедиат 026-E можно использовать для введения в структуру различных групп, соответствующих переменной R¹. Аналогично, интермедиат 026-C можно использовать для введения различных групп в положение, соответствующее переменной R³.

Схема 5

1. Синтез метил 3-бром-2-(2-этокси-2-оксоэтокси)бензоата

В 100-миллилитровую круглодонную колбу помещали метил 3-бром-2-гидроксибензоат (5,0 г, 21,6 ммоль, 1,0 экв), этил бромацетат (3,6 г, 21,6 ммоль, 1 экв), ацетон (50 мл), K₂CO₃ (8,97 г, 64,9 ммоль, 3,0 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°C. Реакционную смесь охлаждали. Твердый осадок отфильтровывали. Полученную смесь упаривали. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/2). В результате получали 7 г (неочищенный продукт) метил 3-бром-2-(2-этокси-2-оксоэтокси)бензоата в виде светло-желтого твердого вещества.

2. Синтез метил 7-бром-3-гидроксибензофуран-2-карбоксилата

В 50-миллилитровую круглодонную колбу помещали метил 3-бром-2-(2-этокси-2-оксоэтокси)бензоат (5,0 г, 15,7 ммоль, 1,0 экв), CH₃OH (20,0 мл, 315,3 ммоль), CH₃ONa (1,7 г, 31,5 ммоль, 2,0 экв). Полученный раствор перемешивали 2 часа при 60°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь упаривали. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/3). В результате получали 3,5 г (81,9%) метил 7-бром-3-гидрокси-1-бензофуран-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества.

3. Синтез метил 7-(3,5-дихлорфенил)-3-гидроксибензофуран-2-карбоксилата

В 50-миллилитровую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали метил 7-бром-3-гидрокси-1-бензофуран-2-карбоксилат (1,50 г, 5,53 ммоль, 1,00 экв), 3,5-дихлорфенилбороновую кислоту (1,1 г, 6,1 ммоль, 1,1 экв), Pd(dtbpf)Cl₂ (180 мг, 0,28 ммоль, 0,05 экв), H₂O (2,0 мл), ТГФ (8,0 мл), K₃PO₄ (2,3 г, 11,0 ммоль, 2,0 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь упаривали. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/3). В результате получали 1 г (53,6%) метил 7-(3,5-дихлорфенил)-3-гидрокси-1-бензофуран-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества.

4. Синтез метил 7-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметилсульфонилокси)бензофуран-2-карбоксилата

В 50-миллилитровую 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали метил 7-(3,5-дихлорфенил)-3-гидрокси-1-бензофуран-2-карбоксилат (0,9 г, 2,67 ммоль, 1,0 экв), TEA (0,5 г, 5,3 ммоль, 2,0 экв), ДХМ (10,0 мл). После этого добавляли Tf₂O (0,9 г, 3,20 ммоль, 1,2 экв) при 0°C. Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 20 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 2x10 мл дихлорметана, и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 1 x 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. В результате получали 1,1 г (87,8%) метил 7-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметансульфонилокси)-1-бензофуран-2-карбоксилат в виде желтого твердого вещества.

5. Синтез метил 7-(3,5-дихлорфенил)-3-(проп-1-ен-2-ил)бензофуран-2-карбоксилата

В 50-миллилитровую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали метил 7-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметансульфонилокси)-1-бензофуран-2-карбоксилат (1,10 г, 2,34 ммоль, 1,0 экв), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (0,5 г, 2,8 ммоль, 1,2 экв), Pd(dtbpf)Cl₂ (76,4 мг, 0,12 ммоль, 0,05 экв), H₂O (2,0 мл), ТГФ (8,0 мл), K₃PO₄ (1,0 г, 4,7 ммоль, 2,0 экв). Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Полученную смесь упаривали. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/8). В результате получали 400 мг (47,2%) метил 7-(3,5-дихлорфенил)-3-(проп-1-ен-2-ил)-1-бензофуран-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества.

6. Синтез метил 7-(3,5-дихлорфенил)-3-изопропилбензофуран-2-карбоксилата

В 50-миллилитровую круглодонную колбу помещали метил 7-(3,5-дихлорфенил)-3-(проп-1-ен-2-ил)-1-бензофуран-2-карбоксилат (390 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв), PtO₂ (37 мг, 0,16 ммоль, 0,15 экв), этилацетат (10 мл). Создавали атмосферу водорода (1 атм). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Твердый осадок отфильтровывали. Полученную смесь упаривали. В результате получали 370 мг (94,4%) метил 7-(3,5-дихлорфенил)-3-изопропил-1-бензофуран-2-карбоксилата в виде серого твердого вещества.

7. Синтез 7-(3,5-дихлорфенил)-3-изопропилбензофуран-2-карбоновой кислоты

В 25-миллилитровую круглодонную колбу помещали метил 7-(3,5-дихлорфенил)-3-изопропил-1-бензофуран-2-карбоксилат (350 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв), NaOH (385 мг, 9,6 ммоль, 10,0 экв), ТГФ (1,0 мл), MeOH (4,0 мл), H₂O (1,0 мл). Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Полученную смесь упаривали. Значение pH раствора доводили до 4 добавлением водного раствора HCl (1 моль/л). Твердый осадок отделяли фильтрованием. В результате получали 300 мг (89,2%) 7-(3,5-дихлорфенил)-3-изопропил-1-бензофуран-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

8. Синтез (S)-N-(хроман-4-ил)-7-(3,5-дихлорфенил)-3-изопропилбензофуран-2-карбоксамида

В 25-миллилитровую круглодонную колбу помещали 7-(3,5-дихлорфенил)-3-изопропил-1-бензофуран-2-карбоновую кислоту (150 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв), (4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амин (76,9 мг, 0,52 ммоль, 1,20 экв), HATU (196 мг, 0,52 ммоль, 1,20 экв), DIEA (166,6 мг, 1,3 ммоль, 3,0 экв), ДХМ (5 мл). Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Полученную смесь упаривали. Сырой продукт далее очищали методом флэш-препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (IntelFlash-1): Колонка, C18 силикагель; подвижная фаза, 0,05% муравьиной кислоты в воде и CH₃CN (от 40% CH₃CN до 95% в течение 13 мин); Детектор, УФ 254 & 220 нм. В результате получали 120 мг (58,2%) 7-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-изопропил-1-бензофуран-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. (ES, m/z): 480 [M+H]⁺. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ= 7,88 (дд, J = 7,9, 1,2 Гц, 1H), 7,66 (д, J = 1,9 Гц, 2H), 7,51 (дд, J = 7,5, 1,2 Гц, 1H), 7,45-7,32 (м, 3H), 7,27-7,18 (м, 1H), 6,96 (тд, J = 7,5, 1,2 Гц, 1H), 6,89 (дд, J = 8,2, 1,2 Гц, 1H), 6,80 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 5,48-5,31 (м, 1H), 4,47-4,19 (м, 3H), 2,51-2,33 (м, 1H), 2,28-2,13 (м, 1H), 1,53 (дд, J = 7,1, 2,1 Гц, 6H) м.д.

Следующую реакцию можно использовать для получения метил 7-(3,5-дихлорфенил)-3-морфолинобензофуран-2-карбоксилата, который можно превратить согласно схеме 5 в соединение, содержащее морфолиновую группу в положении, соответствующем R³.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали метил 7-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметансульфонилокси)-1-бензофуран-2-карбоксилат (500,0 мг, 1,07 ммоль, 1,0 экв), морфолин (186 мг, 2,1 ммоль, 2,0 экв), BINAP (133 мг, 0,21 ммоль, 0,20 экв), Pd₂(dba)₃ (97,6 мг, 0,11 ммоль, 0,1 экв), Cs₂CO₃ (0,69 г, 2,13 ммоль, 2,0 экв), толуол (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 90°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем реакцию гасили добавлением 20 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 2x15 мл этилацетата, органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/5). В результате получали 200 мг (46,2%) метил 7-(3,5-дихлорфенил)-3-(морфолин-4-ил)-1-бензофуран-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества.

Перечисленные ниже соединения можно синтезировать, адаптируя изображенную ниже схему 6 и описанные далее схемы реакций:

119, 120, 122, 199, 202, 204, 205, 207, 210, 212, 212-0A, 251, 252, 253, 253-0A, 254, 256, 258, 259, 259-5, 260, 261, 262, 263, 263-8, 285, 300, 301, 309. 310. 311, 319, 336, 337, 338.

Схема 6

1. Синтез 4-(3,5-дифторфенил)-3-фторпиридина

В 1000-миллилитровую 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 3-фтор-4-иодпиридин (30,0 г, 134,5 ммоль, 1,0 экв), диоксан (20 мл), 3,5-дифторфенилбороновую кислоту (25,5 г, 161,4 ммоль, 1,2 экв), Pd(dppf)Cl₂ (4,92 г, 6,7 ммоль, 0,05 экв), K₂CO₃ (37,2 г, 269,0 ммоль, 2,0 экв), H₂O (4 мл). Полученный раствор перемешивали 2 часа при 80°C. Полученный раствор экстрагировали 3x500 мл этилацетатом и упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (0%~30%). В результате получали 26 г (92,4%) 4-(3,5-дифторфенил)-3-фторпиридина в виде белого твердого вещества.

2. Синтез 4-(3,5-дифторфенил)-3-фторпиридин 1-оксида

В 1000-миллилитровую круглодонную колбу помещали 4-(3,5-дифторфенил)-3-фторпиридин (26,0 г, 124,3 ммоль, 1,0 экв), ДХМ (500 мл), m-CPBA (42,9 г, 248,6 ммоль, 2,0 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (ЭА 0%~100%)~ЭА/MeOH(1/2). В результате получали 21 г (75,0%) 4-(3,5-дифторфенил)-3-фторпиридин-1-ий-1-олата в виде белого твердого вещества.

3. Синтез 4-(3,5-дифторфенил)-3-фторпиколинонитрила

В 1000-миллилитровую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 4-(3,5-дифторфенил)-3-фторпиридин-1-ий-1-олат (21,0 г, 93,3 ммоль, 1,0 экв), CH₃CN (500 мл), TMSCN (23,1 г, 233,2 ммоль, 2,5 экв), TEA (19,8 г, 195,8 ммоль, 2,10 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C. Полученную смесь упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (ЭА 0%~30%). В результате получали 10 г (45,8%) 4-(3,5-дифторфенил)-3-фторпиридин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества.

4. Синтез метил 3-амино-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата

В 250-миллилитровую круглодонную колбу помещали 4-(3,5-дифторфенил)-3-фторпиридин-2-карбонитрил (6,0 г, 25,6 ммоль, 1,0 экв), CH₃CN (100 мл), метил тиогликолят (8,2 г, 76,9 ммоль, 3,0 экв), K₂CO₃ (10,6 г, 76,86 ммоль, 3 экв). Полученный раствор перемешивали 2 часа при 80°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем реакцию гасили добавлением 200 мл воды. Твердый осадок отделяли фильтрованием и промывали водой (3x20 мл). В результате получали 6 г (73,1%) метил 3-амино-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.

5. Синтез метил 3-бром-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата

В 250-миллилитровую 3-горлую круглодонную колбу, которую продували аргоном и поддерживали в ней инертную атмосферу аргона, помещали HBr (25,0 мл), CuBr (705,4 мг, 4,9 ммоль, 1,0 экв), метил 3-амино-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилат (1,5 г, 4,7 ммоль, 1,0 экв). После этого добавляли раствор NaNO₂ (388 мг, 5,6 ммоль, 1,2 экв) в H₂O (5 мл) по каплям при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 в течение ночи при 20°C. Реакционную смесь выливали в 200 мл ледяной воды. Выпавший осадок собирали фильтрованием. Осадок растворяли в 100 мл ДХМ и промывали 3x100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 1,5 г (83,4%) метил 3-бром-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.

6. Синтез метил 7-(3,5-дифторфенил)-3-винилтиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата

В 40-миллилитровую виалу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали метил 3-бром-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилат (500 мг, 1,3 ммоль, 1,0 экв), ТГФ (10 мл), калия этенилтрифторборануид (523 мг, 3,9 ммоль, 3,0 экв), H₂O (2 мл), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (91,4 мг, 0,1 ммоль, 0,1 экв), Cs₂CO₃ (1,27 г, 3,9 ммоль, 3,0 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C. Полученную смесь упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (ЭА 0%~30%). В результате получали 350 мг (81,2%) метил 7-(3,5-дифторфенил)-3-этенилтиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

7. Синтез метил 7-(3,5-дифторфенил)-3-формилтиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата

В 100-миллилитровую круглодонную колбу помещали K₂OsO₄,2H₂O (200,2 мг, 0,5 ммоль, 0,6 экв), ацетон (10 мл), H₂O (10 мл), NMO (636,4 мг, 5,4 ммоль, 6,0 экв), NaIO₄ (1,2 г, 5,4 ммоль, 6 экв), метил 7-(3,5-дифторфенил)-3-этенилтиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилат (300 мг, 0,90 ммоль, 1,00 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагировали 3x20 мл этилацетата, и органические слои объединяли. Смесь промывали 3x20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Полученную смесь упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (ЭА 0%~30%). В результате получали 170 мг (56,3%) метил 7-(3,5-дифторфенил)-3-формилтиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

8. Синтез метил 3-(дифторметил)-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата

В 50-миллилитровую круглодонную колбу помещали метил 7-(3,5-дифторфенил)-3-формилтиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилат (170 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв), ДХМ (5 мл), DAST (0,5 мл, 0,001 ммоль, 0,04 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь добавляли по каплям в 30 мл смеси вода/лед. Полученный раствор экстрагировали 3x10 мл дихлорметана, и органические слои объединяли. Смесь промывали 3 x20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Полученную смесь упаривали. Остаток переносили на преп-ТСХ пластину с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/3). В результате получали 130 мг (71,7%) метил 3-(дифторметил)-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества.

9. Синтез 3-(дифторметил)-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоновой кислоты

В 25-миллилитровую круглодонную колбу помещали метил 3-(дифторметил)-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилат (110 мг, 0,3 ммоль, 1,0 экв), i-PrOH (2,0 мл, 0,1 ммоль), NaOH (200 мг, 5,0 ммоль, 16,1 экв), H₂O (2,0 мл, 0,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали 2 часа при 60°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Значение pH раствора доводили до 5 добавлением водного раствора HCl (2 моль/л). Полученный раствор экстрагировали 3x10 мл этилацетата, и органические слои объединяли. Смесь промывали 3 x10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 100 мг (94,6%) 3-(дифторметил)-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

10. Синтез 3-(дифторметил)-7-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида

В 50-миллилитровую круглодонную колбу помещали 3-(дифторметил)-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоновую кислоту (80 мг, 0,2 ммоль, 1,0 экв), ДМФА (3 мл), (4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амин (70 мг, 0,5 ммоль, 2,0 экв), DIEA (91 мг, 0,7 ммоль, 3,0 экв), HATU (133,7 мг, 0,3 ммоль, 1,5 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Остаток переносили на C18 колонку и элюировали 0,05%-ной муравьиной кислотой в H₂O и CH₃CN (от 40% до 80% CH₃CN за 10 мин). В результате получали 82,4 мг (74,4%) 3-(дифторметил)-7-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества. (ES, m/z): 479 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,88 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,63 (т, J = 54,9 Гц, 1H), 7,45 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,39-7,19 (м, 5H), 7,15 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,09-6,86 (м, 3H), 5,40 (кв, J = 5,9 Гц, 1H), 4,39-4,22 (м, 2H), 2,43-2,24 (м, 2H) м.д.

Соединения 199-0 и 311-1 получали согласно способу, представленному ниже на схеме 7, и приведенным далее методикам:

Схема 7

Синтез этил 3-ацетил-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата

В 40-миллилитровую виалу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали этил 3-бром-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилат (1,0 г, 2,5 ммоль, 1,0 экв), диоксан (20 мл), трибутил(1-этоксиэтенил)станнан (2,7 г, 7,5 ммоль, 3,0 экв), Pd(PPh₃)₄ (290,2 мг, 0,2 ммоль, 0,1 экв). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 115°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем реакцию гасили добавлением водного раствора HCl (10 мл, 2 моль/л). Полученный раствор экстрагировали 3×20 мл этилацетата и упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (10%~30%). В результате получали 800 мг (88,2%) этил 3-ацетил-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.

Синтез 3-ацетил-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоновой кислоты

В 25-миллилитровую круглодонную колбу помещали этил 3-ацетил-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилат (300 мг, 0,8 ммоль, 1,0 экв), i-PrOH (10 мл, 0,2 ммоль, 0,2 экв), H₂O (10 мл), NaOH (300 мг, 7,5 ммоль, 9,0 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 60°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Значение pH раствора доводили до 5 добавлением водного раствора HCl (2 моль/л). Полученный раствор экстрагировали 3×20 мл этилацетата. Полученную смесь промывали 3×20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 270 мг (97,6%) 3-ацетил-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде желтого масла.

Синтез 3-ацетил-7-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида

В 25-миллилитровую круглодонную колбу помещали 3-ацетил-7-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоновую кислоту (270 мг, 0,81 ммоль, 1,00 экв), ДМФА (5 мл), (4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амин (242 мг, 1,62 ммоль, 2,00 экв), DIEA (314 мг, 2,4 ммоль, 3,0 экв), HATU (462 мг, 1,2 ммоль, 1,5 экв). Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Остаток переносили на C18 колонку и элюировали 0,05%-ной муравьиной кислотой в H₂O и CH₃CN (от 40% до 90% CH₃CN за 10 мин). В результате получали 180 мг (47,8%) 3-ацетил-7-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.

Синтез 7-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(2-гидроксипропан-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида

В 40-миллилитровую виалу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 3-ацетил-7-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (160 мг, 0,3 ммоль, 1,0 экв), ДХМ (10 мл). После этого добавляли AlMe₃ (0,2 мл, 1,7 ммоль, 5,0 экв) по каплям при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 0 - 10°C. Реакционную смесь добавляли по каплям в 20 мл ледяной воды. Полученный раствор экстрагировали 3×10 мл дихлорметана, и органические слои объединяли. Смесь промывали 3×20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Полученную смесь упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/2). В результате получали 35,3 мг (21,3%) 7-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(2-гидроксипропан-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества. (ES, m/z): 447 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,79 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,35-7,20 (м, 5H), 7,06-6,92 (м, 2H), 6,88 (дд, J = 8,3, 1,2 Гц, 1H), 6,60 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 6,16 (с, 1H), 5,33 (кв, J = 5,5 Гц, 1H), 4,38-4,32 (м, 1H), 4,25-4,17 (м, 1H), 2,46-2,16 (м, 2H), 1,89 (д, J = 4,2 Гц, 6H) м.д.

Синтез 7-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(2-фторпропан-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида

В 8-миллилитровую виалу помещали 7-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(2-гидроксипропан-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (108 мг, 0,2 ммоль, 1,0 экв), ДХМ (3 мл). После этого добавляли DAST (72,5 мг, 0,4 ммоль, 2,0 экв) по каплям при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 3 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3×5 мл дихлорметана, и органические слои объединяли и упаривали. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ. В результате получали 23,1 мг (21,3%) 7-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(2-фторпропан-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества. (ES, m/z): 483 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,08 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 8,87 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,66-7,46 (м, 4H), 7,28 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,21-7,11 (м, 1H), 6,90 (тд, J = 7,5, 1,3 Гц, 1H), 6,78 (дд, J = 8,2, 1,2 Гц, 1H), 5,24-5,13 (м, 1H), 4,29-4,17 (м, 2H), 2,24-2,03 (м, 2H), 1,98 (д, J = 9,9 Гц, 3H), 1,90 (д, J = 9,8 Гц, 3H) м.д.

Соединение 030 получали согласно способу, изображенному ниже на схеме 8, и описанным далее методикам:

Схема 8

1. Синтез 7-метокси-1-бензофуран-2-карбонитрила

В 500-миллилитровую круглодонную колбу помещали O-ванилин (50,0 г, 328,6 ммоль, 1,0 экв), хлорацетонитрил (29,7 г, 394,3 ммоль, 1,2 экв), K₂CO₃ (49,9 г, 361,5 ммоль, 1,1 экв), ДМФА (530 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 150°C на масляной бане. Затем добавляли еще K₂CO₃ (49,9 г, 361,5 ммоль, 1,1 экв), и перемешивали 20 минут. Затем реакцию гасили добавлением 530 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3×500 мл этилацетата, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). В результате получали 14 г (24,6%) 7-метокси-1-бензофуран-2-карбонитрила в виде белого твердого вещества.

2. Синтез 4-ацетил-7-гидрокси-1-бензофуран-2-карбонитрила

В 100-миллилитровую круглодонную колбу помещали 7-метокси-1-бензофуран-2-карбонитрил (14,0 г, 80,8 ммоль, 1,00 экв), ацетилхлорид (19,0 г, 242,5 ммоль, 3,0 экв), ДХМ (300 мл). После этого добавляли AlCl₃ (43,1 г, 323,3 ммоль, 4,0 экв) в несколько порций при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 500 мл смеси вода/лед. Полученный раствор экстрагировали 3×400 мл этилацетата, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). В результате получали 9 г (51,7%) 4-ацетил-7-метокси-1-бензофуран-2-карбонитрила в виде белого твердого вещества.

3. Синтез 7-метокси-4-(проп-1-ен-2-ил)-1-бензофуран-2-карбонитрила

В 250-миллилитровую 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали метилтрифенилфосфоний бромид (7,9 г, 22,3 ммоль, 1,2 экв) и ТГФ (50 мл). После этого добавляли n-BuLi в гексане (12,6 мл, 31,6 ммоль, 1,7 экв) по каплям при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при 0°C. В смесь добавляли 4-ацетил-7-метокси-1-бензофуран-2-карбонитрил (4,0 г, 18,5 ммоль, 1,0 экв) по каплям при перемешивании при -78°C. Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 50 мл воды. Раствор экстрагировали 3×50 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 2×50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:20). В результате получали 1,6 г (40,3%) 7-метокси-4-(проп-1-ен-2-ил)-1-бензофуран-2-карбонитрила в виде белого твердого вещества.

4. Синтез 7-метокси-4-(проп-1-ен-2-ил)-1-бензофуран-2-карбоновой кислоты

В 100-миллилитровую круглодонную колбу помещали 7-метокси-4-(проп-1-ен-2-ил)-1-бензофуран-2-карбонитрил (1,6 г, 7,5 ммоль, 1,0 экв) и водный раствор NaOH (10 M) (50,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 часов при 100°C на масляной бане. Значение pH раствора доводили до 3-4 добавлением водного раствора HCl (6 M). Твердый осадок отделяли фильтрованием. В результате получали 1,4 г (80,3%) 7-метокси-4-(проп-1-ен-2-ил)-1-бензофуран-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

5. Синтез 4-изопропил-7-метокси-1-бензофуран-2-карбоновой кислоты

В 250-миллилитровую круглодонную колбу помещали 7-метокси-4-(проп-1-ен-2-ил)-1-бензофуран-2-карбоновую кислоту (2,2 г, 9,4 ммоль, 1,0 экв), этилацетат (50,0 мл), PtO₂ (0,4 г, 1,8 ммоль, 0,2 экв) и вводили водорода (газ). Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Твердый осадок отфильтровывали. Полученную смесь упаривали. В результате получали 2,2 г (99,1%) 4-изопропил-7-метокси-1-бензофуран-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества.

6. Синтез 7-гидрокси-4-изопропил-1-бензофуран-2-карбоновой кислоты

В 250-миллилитровую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 4-изопропил-7-метокси-1-бензофуран-2-карбоновую кислоту (500,0 мг, 2,1 ммоль, 1,0 экв), ДХМ (50 мл). После этого добавляли BBr₃ (10,6 мл, 10,6 ммоль, 5,0 экв) по каплям при перемешивании при -70°C. Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при 5°C. Затем реакцию гасили добавлением NH₄Cl (водн., 50 мл). Полученный раствор экстрагировали 3×50 мл дихлорметана и упаривали. В результате получали 500 мг (неочищенный продукт) 7-гидрокси-4-изопропил-1-бензофуран-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.

7. Синтез N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-гидрокси-4-изопропил-1-бензофуран-2-карбоксамида

В 100-миллилитровую круглодонную колбу помещали 7-гидрокси-4-изопропил-1-бензофуран-2-карбоновую кислоту (500,00 мг, 2,270 ммоль, 1,00 экв), (4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амин (508,1 мг, 3,4 ммоль, 1,5 экв), HATU (1726,5 мг, 4,5 ммоль, 2,0 экв), DIEA (880,3 мг, 6,8 ммоль, 3,0 экв), ДХМ (20,0 мл). Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 20 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3x30 мл дихлорметана, органический слой упаривали. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5). В результате получали 250 мг (31,3%) N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-гидрокси-4-изопропил-1-бензофуран-2-карбоксамида в виде бесцветного масла.

8. Синтез 2-[[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]карбамоил]-4-изопропил-1-бензофуран-7-ил трифторметансульфоната

В 50-миллилитровую 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-гидрокси-4-изопропил-1-бензофуран-2-карбоксамид (240,0 мг, 0,6 ммоль, 1,0 экв), ДХМ (10,0 мл), TEA (138,2 мг, 1,3 ммоль, 2,0 экв). После этого добавляли Tf₂O (231,2 мг, 0,8 ммоль, 1,2 экв) по каплям при перемешивании при -70°C. Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 20 мл водного раствора NH₄Cl. Полученный раствор экстрагировали 3×20 мл дихлорметана, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. В результате получали 290 мг (87,8%) 2-[[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]карбамоил]-4-изопропил-1-бензофуран-7-ил трифторметансульфоната в виде бесцветного масла.

9. Синтез 7-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-изопропил-1-бензофуран-2-карбоксамида

В 50-миллилитровую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 2-[[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]карбамоил]-4-изопропил-1-бензофуран-7-ил трифторметансульфонат (280,0 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв), 3,5-дихлорфенилбороновую кислоту (143,6 мг, 0,7 ммоль, 1,3 экв), Pd(dtbpf)Cl₂ (37,7 мг, 0,058 ммоль, 0,1 экв), K₃PO₄(245,8 мг, 1,1 ммоль, 2,0 экв), ТГФ (12,00 мл) и воду (3,00 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли добавлением 20 мл воды. Раствор экстрагировали 3×20 мл этилацетата, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters-2767): Колонка, X-bridge RP18, 5мкм, 19*100 мм; подвижная фаза, 0,03% аммиак в воде и CH₃CN (от 50% до 80% CH₃CN за 13 мин); Детектор, УФ 254 нм. В результате получали 87 мг (31,27%) 7-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-4-изопропил-1-бензофуран-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. (ES, m/z): 480 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 9,08 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 8,05-7,87 (м, 3H), 7,72 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,67 (т, J = 1,9 Гц, 1H), 7,31 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 7,28-7,14 (м, 2H), 6,96-6,87 (м, 1H), 6,86-6,79 (м, 1H), 5,28 (кв, J = 6,7 Гц, 1H), 4,30 (дт, J = 6,7, 3,8 Гц, 2H), 2,25-1,97 (м, 2H), 1,35 (д, J = 6,9 Гц, 6H) м.д.

Соединения 264 и 264-0A получали согласно приведенной ниже схеме 9 и описанным ниже подробным методикам:

Схема 9

Пример методики получения для соединения 264 и 264-0A:

1. Синтез (3,5-дихлорфенил)ацетилхлорида

В 1-литровую круглодонную колбу помещали (3,5-дихлорфенил)уксусную кислоту (20,00 г, 97,547 ммоль, 1,0 экв), толуол (120,0 мл), тионилхлорид (50,0 г, 420,3 ммоль, 4,3 экв). Полученный раствор перемешивали 2 часа при 110°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь упаривали в вакууме. В результате получали 19 г (неочищенный продукт) (3,5-дихлорфенил)ацетилхлорида в виде желтого масла.

2. Синтез 1-бром-3-(3,5-дихлорфенил)пропан-2-она

В 2-литровую 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали (3,5-дихлорфенил)ацетилхлорид (20 г, 89,4 ммоль, 1,0 экв), ACN (400,0 мл). После этого добавляли TMSCHN₂ (83 мл, 116,3 ммоль, 2,0 экв., 2M) по каплям при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в 1 час при 0°C. Добавляли HBr (40,0 мл, 547,7 ммоль, 6,1 экв., 40%) по каплям при перемешивании при 0°C. Полученный раствор оставляли для прохождения реакции при перемешивании еще на 2 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Полученный раствор разбавляли добавлением 200 мл этилацетата, и полученную смесь промывали 3×200 мл воды. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5). В результате получали 19 г (неочищенный продукт) 1-бром-3-(3,5-дихлорфенил)пропан-2-она в виде желтого масла. MS (ESI, m/z): 281 [M+H]⁺.

3. Синтез 4-(3,5-дихлорфенил)-3-оксобутаннитрила

В 500-миллилитровую круглодонную колбу помещали 1-бром-3-(3,5-дихлорфенил)пропан-2-он (22,0 г, 78,0 ммоль, 1,0 экв), MeOH (120,0 мл), KCN (10,0 г, 153,5 ммоль, 1,9 экв). Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 200 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3×200 мл этилацетата, органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 5 г (28,1%) 4-(3,5-дихлорфенил)-3-оксобутаннитрила в виде не совсем белого твердого вещества. MS (ESI, m/z): 228 [M+H]⁺.

4. Синтез 5-(3,5-дихлорфенил)-4-гидроксипиридин-3-карбонитрила

В 250-миллилитровую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 4-(3,5-дихлорфенил)-3-оксобутаннитрил (2,0 г, 8,7 ммоль, 1,0 экв), (диметоксиметил)диметиламин (5,2 г, 43,9 ммоль, 5,0 экв). Полученный раствор перемешивали 1 час при 122°C. После этого добавляли CH₃COONH₄ (5,0 г, 64,9 ммоль, 7,4 экв) и AcOH (50,0 мл). Раствор оставляли для прохождения реакции при перемешивании еще на 1 час при 80°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью MeOH/ДХМ (1:10). В результате получали 1,6 г (68,8%) 5-(3,5-дихлорфенил)-4-гидроксипиридин-3-карбонитрила в виде желтого твердого вещества. MS (ESI, m/z): 265 [M+H]⁺.

5. Синтез 4-хлор-5-(3,5-дихлорфенил)пиридин-3-карбонитрила

В 250-миллилитровую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 5-(3,5-дихлорфенил)-4-гидроксипиридин-3-карбонитрил (1,6 г, 6,0 ммоль, 1,0 экв) и POCl₃ (20,00 мл). Полученный раствор перемешивали 2 часа при 100°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь упаривали в вакууме. В результате получали 1,6 г (93,5%) 4-хлор-5-(3,5-дихлорфенил)пиридин-3-карбонитрила в виде коричневого масла. MS (ESI, m/z): 283 [M+H]⁺.

6. Синтез 3-амино-7-(3,5-дихлорфенил)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата

В 250-миллилитровую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 4-хлор-5-(3,5-дихлорфенил)пиридин-3-карбонитрил (1,6 г, 5,6 ммоль, 1,0 экв), этил тиогликолят (1,0 г, 8,5 ммоль, 1,5 экв), ацетонитрил (20,0 мл) и триэтиламин (2,0 г, 19,7 ммоль, 3,5 экв). Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Полученный раствор разбавляли добавлением 100 мл этилацетата, и твердый осадок отделяли фильтрованием. В результате получали 660 мг (31,8%) этил 3-амино-7-(3,5-дихлорфенил)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. MS (ESI, m/z): 367 [M+H]⁺.

7. Синтез этил 3-бром-7-(3,5-дихлорфенил) тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата

В 100-миллилитровую круглодонную колбу помещали этил 3-амино-7-(3,5-дихлорфенил)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат (300,0 мг, 0,8 ммоль, 1,0 экв), ацетонитрил (10,0 мл) и HBr (10,0 мл). После этого добавляли CuBr₂ (365,6 мг, 1,6 ммоль, 2,0 экв) при 0°C. Добавляли NaNO₂ (85,0 мг, 1,2 ммоль, 1,5 экв) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 100 мл 1M раствора HCl. Полученный раствор экстрагировали 3×200 мл этилацетата, органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, затем упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:2). В результате получали 400 мг (неочищенный продукт) этил 3-бром-7-(3,5-дихлорфенил)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. MS (ESI, m/z): 430 [M+H]⁺.

8. Синтез этил 7-(3,5-дихлорфенил)-3-(1-этоксиэтенил)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата

В 20-миллилитровую виалу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали этил 3-бром-7-(3,5-дихлорфенил)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат (550,0 мг, 1,2 ммоль, 1,0 экв), трибутил(1-этоксиэтенил)станнан (1,4 г, 3,8 ммоль, 3,0 экв), диоксан (10,0 мл) и Pd(PPh₃)₄ (148,0 мг, 0,1 ммоль, 0,1 экв). Полученный раствор перемешивали 2 часа при 100°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3). В результате получали 540 мг (неочищенный продукт) этил 7-(3,5-дихлорфенил)-3-(1-этоксиэтенил)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. MS (ESI, m/z): 422 [M+H]⁺.

9. Синтез этил 3-ацетил-7-(3,5-дихлорфенил)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата

В 50-миллилитровую круглодонную колбу помещали этил 7-(3,5-дихлорфенил)-3-(1-этоксиэтенил)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат (530,0 мг, 1,2 ммоль, 1,0 экв), ТГФ (6,00 мл) и HCl (0,2 мл, 12 M). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Затем реакцию гасили добавлением 50 мл 2M водного раствора NaHCO₃. Полученный раствор экстрагировали 3×50 мл этилацетата, органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрат упаривали в вакууме. В результате получали 500 мг (неочищенный продукт) этил 3-ацетил-7-(3,5-дихлорфенил)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. MS (ESI, m/z): 394 [M+H]⁺.

10. Синтез 3-ацетил-7-(3,5-дихлорфенил)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты

В 40-миллилитровую виалу помещали этил 3-ацетил-7-(3,5-дихлорфенил)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат (500,0 мг, 1,2 ммоль, 1,0 экв), ТГФ (5,0 мл), воду (5,0 мл) и LiOH.H₂O (160,0 мг, 3,8 ммоль, 3,0 экв). Результирующий раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Значение pH раствора доводили до 3 водным раствором HCl (1M). Полученный раствор экстрагировали 3×20 мл этилацетата, органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 330 мг (71,0%) 3-ацетил-7-(3,5-дихлорфенил)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. MS (ESI, m/z): 366 [M+H]⁺.

11. Синтез 3-ацетил-7-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксамида

В 50-миллилитровую круглодонную колбу помещали 3-ацетил-7-(3,5-дихлорфенил)тиено[3,2-c]пиридин- 2-карбоновую кислоту (330,0 мг, 0,9 ммоль, 1,0 экв), (4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амин (202,0 мг, 1,3 ммоль, 1,5 экв), ДМФА (3,00 мл), HATU (687,0 мг, 1,8 ммоль, 2,0 экв), DIEA (350,0 мг, 2,7 ммоль, 3,0 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Сырой продукт очищали методом флэш-препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (IntelFlash-1): C₁₈; подвижная фаза, CH₃CN:H₂O = 20% с повышением до CH₃CN:H₂O = 90% в течение 20 минут. В результате получали 320 мг (71,4%) 3-ацетил-7-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-2- карбоксамида в виде желтого твердого вещества. MS (ESI, m/z): 497 [M+H]⁺.

12. Синтез 7-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(2-гидроксипропан-2-ил)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксамида

В 50-миллилитровую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали AlMe₃ (5 мл, 2M раствор в гексане). После этого добавляли 3-ацетил-7-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид (140,0 мг, 0,2 ммоль, 1,0 экв) при 0°C. Результирующий раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Значение pH раствора доводили до 2 водным раствором HCl (3 M). Полученный раствор экстрагировали 3×20 мл этилацетата, органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали методом флэш-препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (IntelFlash-1): Колонка, C₁₈ силикагель; подвижная фаза, CH₃CN:H₂O = 20% с повышением до CH₃CN:H₂O = 50% в течение 20 минут. В результате получали 5,4 мг (3,7%) 7-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(2-гидроксипропан-2-ил)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. MS (ESI, m/z): 513 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 9,58 (с, 1H), 9,40 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,71 (с, 3H), 7,20-7,13 (м, 2H), 6,90-6,86 (м,1H), 6,76 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 5,14-5,13 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 4,18 (с, 2H), 2,11-2,10 (м, 1H), 2,00-1,95 (м, 1H), 1,68 (с, 6H) м.д.

13. Синтез 7-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(2-фторпропан-2-ил)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксамида

В 50-миллилитровую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 7-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(2-гидроксипропан-2-ил)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид (35,0 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв), ДХМ (5,0 мл), DAST (21,0 мг, 0,1 ммоль, 1,9 экв). Результирующий раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 5 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3×5 мл дихлорметана, органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали методом флэш-препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (IntelFlash-1): Колонка, C₁₈ силикагель; подвижная фаза, CH₃CN:H₂O = 45% с повышением до CH₃CN:H₂O = 65% в течение 20 минут. В результате получали 22,7 мг (64,6%) 7-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1- бензопиран-4-ил]-3-(2-фторпропан-2-ил)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид в виде белого твердого вещества. MS (ESI, m/z): 515 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 9,37 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,54-7,50 (м, 3H), 7,31 (с, 1H), 7,23 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 6,99-6,90 (м, 1H), 6,89 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 6,31 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 5,33-5,25 (м, 1H), 4,39-4,32 (м, 1H), 4,25-4,17 (м, 1H), 2,37-2,34 (м, 1H), 2,27-2,22 (м, 1H), 2,07 (д, J = 7,1 Гц, 3H), 1,99 (д, J = 7,1 Гц, 3H) м.д.

Следующие соединения получали согласно представленной ниже схеме 10 и описанным далее подробным методикам:

121, 226-3, 215, 227, 224, 225, 228, 225-0A, 230, 226, 234.

Схема 10

Пример методики получения для соединения 226-3:

1. Синтез 3-хлор-4-метоксипиридина

В 1000-миллилитровую круглодонную колбу помещали 3-хлор-4-нитропиридин (30,00 г, 189,2 ммоль, 1,0 экв), MeOH (400,0 мл), CH₃ONa (56,7 мл, 5 моль/л, 1,50 экв). Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток растворяли в 500 мл этилацетата. Полученную смесь промывали 3×500 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 25 г (92,0%) 3-хлор-4-метоксипиридина в виде желтого масла.

2. Синтез 3-хлор-4-метоксипиридин-1-ий-1-олата

В 1000-миллилитровую круглодонную колбу помещали 3-хлор-4-метоксипиридин (25,00 г, 174,131 ммоль, 1,00 экв), ДХМ (500,0 мл), m-CPBA (60,1 г, 348,2 ммоль, 2,0 экв). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (ЭА 0%~100%) ~ ЭА/MeOH (1/2). Получали 30 г (неочищенный продукт) 3-хлор-4-метоксипиридин-1-ий-1-олата в виде не совсем белого твердого вещества.

3. Синтез 3-хлор-4-метоксипиридин-2-карбонитрила

В 1000-миллилитровую круглодонную колбу помещали 3-хлор-4-метоксипиридин-1-ий-1-олат (30,00 г, 188,0 ммоль, 1,0 экв), CH₃CN (600,0 мл), TMSCN (46,6 г, 470,0 ммоль, 2,5 экв), TEA (39,95 г, 394,8 ммоль, 2,1 экв). Реакционный раствор перемешивали в течение 6 часов при 80°C. Полученную смесь упаривали в вакууме. В результате получали 35 г (неочищенный продукт) 3-хлор-4-метоксипиридин-2-карбонитрил в виде коричневого твердого вещества.

4. Синтез метил 3-амино-7-метокситиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата

В 500-миллилитровую круглодонную колбу помещали 3-хлор-4-метоксипиридин-2-карбонитрил (16,00 г, 94,9 ммоль, 1,0 экв), CH₃CN (300,0 мл), метил тиогликолят (40,30 г, 379,6 ммоль, 4,0 экв), K₂CO₃ (52,47 г, 379,6 ммоль, 4,0 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 1 в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (ЭА 0%~70%). В результате получали 2,7 г (11,9%) метил 3-амино-7-метокситиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

5. Синтез метил 3-(диметиламино)-7-метокситиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата

В 250-миллилитровую круглодонную колбу помещали метил 3-амино-7-метокситиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилат (1,00 г, 4,1 ммоль, 1,0 экв), HOAc (40,0 мл), HCHO (1260,2 мг, 41,9 ммоль, 10,0 экв), NaBH₃CN (2637,5 мг, 41,9 ммоль, 10,0 экв). Результирующий раствор перемешивали в течение 3 часов при 35°C. Затем реакцию гасили добавлением 50 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3x50 мл этилацетата и органические слои объединяли. Смесь промывали 3×100 мл NaHCO₃(водный раствор) и 3×100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Полученную смесь упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (ЭА 0%~50%). В результате получали 1,1 г (98,4%) метил 3-(диметиламино)-7-метокситиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.

6. Синтез 3-(диметиламино)-7-метокситиено[3,2-b]пиридин-2-карбоновой кислоты

В 100-миллилитровую круглодонную колбу помещали метил 3-(диметиламино)-7-метокситиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксилат (130,0 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв), ТГФ (3,0 мл), NaOH (130,00 мг, 3,2 ммоль, 6,6 экв), H₂O (3,0 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов при 55°C. Полученную смесь упаривали в вакууме. В результате получали 150 мг (неочищенный продукт) 3-(диметиламино)-7-метокситиено[3,2-b]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества.

7. Синтез N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-метокситиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида

В 100-миллилитровую круглодонную колбу помещали 3-(диметиламино)-7-метокситиено[3,2-b]пиридин-2-карбоновую кислоту (900,0 мг, 3,5 ммоль, 1,0 экв), ДМФА (20,0 мл), (4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амин (532,2 мг, 3,5 ммоль, 1,0 экв), DIEA (1383,1 мг, 10,7 ммоль, 3,0 экв), HATU (2034,60 мг, 5,3 ммоль, 1,5 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 20 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3×20 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали 3×20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Затем смесь упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (0%~50%). В результате получали 530 мг (38,7%) N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-метокситиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде желтого полутвердого вещества.

8. Синтез N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-гидрокситиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида

В 40-миллилитровую виалу помещали N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-метокситиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (500,0 мг, 1,3 ммоль, 1,0 экв), ДМФА (10,0 мл, 0,014 ммоль), LiCl (300,1 мг, 7,0 ммоль, 5,4 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 6 часов при 140°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Остаток переносили на колонку с C18 силикагелем и элюировали 0,05%-ной трифторуксусной кислотой в H₂O и CH₃CN (от 20% до 60% CH₃CN за 12 мин). В результате получали 200 мг (41,5%) N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-гидрокситиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.

9 Синтез 2-[[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]карбамоил]-3-(диметиламино) тиено[3,2-b]пиридин-7-ил трифторметансульфоната

В 50-миллилитровую 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-гидрокситиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (180,0 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв), ДХМ (5,0 мл), TEA (493,0 мг, 4,8 ммоль, 10,0 экв), Tf₂O (687,3 мг, 2,4 ммоль, 5,0 экв). Полученный раствор перемешивали 2 часа при 10°C. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3x10 мл этилацетата, и органические слои объединяли. Смесь промывали 3 x20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Полученную смесь упаривали в вакууме. Остаток переносили на преп-ТСХ пластину с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/3). В результате получали 150 мг (61,3%) 2-[[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]карбамоил]-3-(диметиламино)тиено[3,2-b]пиридин-7-ил трифторметансульфоната в виде желтого масла.

10. Синтез N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-(1-этоксиэтенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида

В 50-миллилитровую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали толуол (20,0 мл), 2-[[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]карбамоил]-3-(диметиламино)тиено[3,2-b]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (500,0 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв), трибутил(1-этоксиэтенил)станнан (1 г, 2,7 ммоль, 2,7 экв.), Pd(dppf)Cl₂ (160,00 мг, 0,2 ммоль, 0,2 экв), K₂CO₃ (250,0 мг, 1,8 ммоль, 1,8 экв). Полученный раствор перемешивали 2 часа при 100°C. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:4). В результате получали 350 мг (82,8%) N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-(1-этоксиэтенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде коричневого твердого вещества.

11. Синтез 7-ацетил-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино) тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида

В 50-миллилитровую круглодонную колбу помещали ТГФ (5,0 мл), N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-(1-этоксиэтенил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (350,0 мг, 0,8 ммоль, 1,0 экв), HCl (6M) (5,0 мл). Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3×20 мл этилацетата, органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:3). В результате получали 180 мг (55,0%) 7-ацетил-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,96 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 8,04 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,37-7,32 (м, 1H), 7,28-7,16 (м, 1H), 6,97-6,91 (м, 1H), 6,86 (дд, J = 8,2, 1,2 Гц, 1H), 5,31 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 4,39-4,32 (м, 1H), 4,27-4,22 (м, 1H), 2,99 (с, 6H), 2,80 (с, 3H), 2,39-2,33 (м, 1H), 2,21-2,16 (м, 1H) м.д.

12. Синтез N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-(2-гидрокси-4-метилпент-3-ен-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида

В 50-миллилитровую 3-горлую круглодонную колбу помещали ТГФ (5,0 мл), 7-ацетил-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (300,0 мг, 0,7 ммоль, 1,0 экв). После этого добавляли бром(2-метилпроп-1-ен-1-ил)магний (1,0 мл, 0,006 ммоль, 0,01 экв) по каплям при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением смеси вода/лед. Полученный раствор экстрагировали 3×20 мл этилацетата, органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:4). В результате получали 150 мг (43,7%) N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-(2-гидрокси-4-метилпент-3-ен-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.

13. Синтез N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-(2-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида

В 50-миллилитровую круглодонную колбу помещали EtOH (5,0 мл), N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-(2-гидрокси-4-метилпент-3-ен-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (150,0 мг, 0,3 ммоль, 1,0 экв), Pd/C (30,0 мг, 0,2 ммоль, 0,8 экв). Вводили газообразный H₂. Полученный раствор перемешивали 2 часа при 50°C. Твердый осадок отфильтровывали. Полученную смесь упаривали в вакууме. В результате получали 100 мг (66,3%) N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-(2-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.

14. Синтез N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-[(2E)-4-метилпент-2-ен-2-ил]тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида

В 50-миллилитровую круглодонную колбу помещали пиридин (3,0 мл), N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-(2-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (100,0 мг, 0,2 ммоль, 1,0 экв), SOCl₂ (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали 1 час при 0°C. Затем реакцию гасили добавлением смеси вода/лед. Полученный раствор экстрагировали 3x20 мл этилацетата, органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. В результате получали 70 мг (72,8%) N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-[(2E)-4-метилпент-2-ен-2-ил]тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.

15. Синтез N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-(4-метилпентан-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида

В 50-миллилитровую круглодонную колбу помещали EtOH (5,0 мл), N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-[(2E)-4-метилпент-2-ен-2-ил]тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (70,0 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв), Pd/C (20,0 мг, 0,19 ммоль, 1,2 экв). Вводили газообразный H₂. Полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Твердый осадок отфильтровывали. Полученную смесь упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали методом флэш-препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (IntelFlash-1): Колонка, C18 силикагель; подвижная фаза, H₂O и CH₃CN (20% CH₃CN с повышением до 90% в течение 20 мин); Детектор, 220 нм. В результате получали 12,2 мг (17,3%) N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)-7-(4-метилпентан-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. (ES, m/z): 438 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,65 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,38-7,29 (м, 2H), 7,28-7,16 (м, 1H), 6,97-6,94 (м, 1H), 6,86 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 5,31 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 4,38-4,36 (м, 1H), 4,27-4,24 (м, 1H), 3,24-2,22 (м, 1H), 2,99 (с, 6H), 2,45-2,28 (м, 1H), 2,27-2,11 (м, 1H), 1,90-1,75 (м, 1H), 1,66-1,35 (м, 6H), 0,99- 0,90 (м, 6H) м.д.

В 8-миллилитровую герметично закрывающуюся виалу помещали NMP (5,0 мл), 2-[[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]карбамоил]-3-(диметиламино)тиено[3,2-b]пиридин-7-ил трифторметансульфонат (200,0 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв), 4,4-дифторпиперидин (400,0 мг, 3,3 ммоль, 8,3 экв). Реакционную смесь обрабатывали в микроволновой печи 30 минут при 150°C. Сырой продукт очищали методом флэеш-препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (IntelFlash-1): Колонка, C18 силикагель; подвижная фаза, H₂O и CH₃CN (20% CH₃CN с повышением до 90% в течение 20 мин); Детектор, 254 ни. В результате получали 24,9 мг (13,3%) 7-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(диметиламино)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества. (ES, m/z): 473 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ =8,51 (д, J = 5,4 Гц, 1H), 7,38-7,28 (м, 1H), 7,28-7,16 (м, 1H), 7,00-6,91 (м, 2H), 6,86 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 5,30 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 4,38-4,32 (м, 1H), 4,27-4,23 (м, 1H), 3,67-3,58 (м, 4H), 2,97 (с, 6H), 2,44-2,11 (м, 6H) м.д.

Следующие соединения получали согласно изображенной ниже схеме 11: 115, 116, 117, 118, 237, 115-INT-3, 239, 239-INT-1, 237A.

Схема 11

Пример методики получения для соединения 115 и 116:

Синтез 4-(3,5-дифторфенил)тиено [3,2-d]пиримидина в виде белого твердого вещества

В 250-миллилитровую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 4-хлортиено[3,2-d]пиримидин (5,0 г, 29,3 ммоль, 1,0 экв), 3,5-дифторфенилбороновую кислоту (6,0 г, 38,0 ммоль, 1,3 экв), Pd(dppf)Cl₂ (2,1 г, 3,0 ммоль, 0,1 экв), K₃PO₄ (12,4 г, 59,0 ммоль, 2 экв), диоксан (100,0 мл), H₂O (10,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь упаривали. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10 - 1/4). В результате получали 7,8 г (неочищенный продукт) 4-(3,5-дифторфенил)тиено [3,2-d]пиримидина в виде белого твердого вещества. (ES, m/z): 249 [M+H]⁺.

1. Синтез 7-бром-4-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-d]пиримидина

В 250-миллилитровую круглодонную колбу помещали 4-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-d] пиримидин (3,50 г, 14,1 ммоль, 1,0 экв), Br₂ (11,30 г, 70,6 ммоль, 5,0 экв), AcOH (52,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 дней при 70°C. Затем реакцию гасили выливанием в 500 мл ледяного водного раствора NaHCO₃. Полученный раствор экстрагировали 2×500 мл этилацетата. Этилацетатные экстракты промывали 2×500 мл водным раствором NaCHO₃ и 1x500 мл водным раствором NaS₂SO₃. Затем этилацетатные экстракты промывали 1×500 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Твердый осадок отфильтровывали. Фильтрат упаривали. В результате получали 4 г 7-бром-4-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-d]пиримидина в виде светло-желтого твердого вещества.

2. Синтез 7-бром-4-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты

В 250-миллилитровую 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 7-бром-4-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин (1,3 г, 1,0 экв), ТГФ (130,0 мл). После этого добавляли LDA (4,0 мл, 1,5 экв) по каплям при перемешивании при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при -78°C. Через раствор пропускали CO₂ при -50°C. Полученный раствор оставляли для прохождения реакции при перемешивании еще на 2 часов при -50°C. Реакционный раствор оставляли для прохождения реакции при перемешивании еще на 2 часа при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 100 мл воды. Твердый осадок отделяли фильтрованием. В результате получали 500 мг 7-бром-4-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества.

3. Синтез 7-бром-4-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил] тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида

В 250-миллилитровую круглодонную колбу помещали 7-бром-4-(3,5-дифторфенил)тиено[3,2-d] пиримидин-6-карбоновую кислоту (1,6 г, 4,3 ммоль, 1,0 экв), (4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амин (707,4 мг, 4,7 ммоль, 1,1 экв), HATU (3278,2 мг, 8,6 ммоль, 2 экв), DIEA (1392,8 мг, 10,7 ммоль, 2,5 экв), ДМФА (50,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 50 мл воды. Твердый осадок отделяли фильтрованием. В результате получали 1,1 г (50,8%) 7-бром-4-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил] тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида в виде желтого твердого вещества. (ES, m/z): 502 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,49 (с, 1H), 9,40 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,82 (д, J = 6,6 Гц, 2H), 7,65 (т, J = 9,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,20 (т, J = 6,9 Гц, 1H), 6,94 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 6,82 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,29 (д, J = 6,6 Гц, 1H), 4,29 (с, 2H), 42,25-2,13 (м, 2H) м.д.

4. Синтез 4-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-(проп-1-ен-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида

В 50-миллилитровую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 7-бром-4-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид (57,0 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв), трифтор(проп-1-ен-2-ил)-лямбда4-боран калий (38,0 мг, 0,3 ммоль, 2,0 экв), Pd(dppf)Cl₂ (15,0 мг, 0,02 ммоль, 0,2 экв), K₃PO₄ (48,0 мг, 0,3 ммоль, 2,0 экв), диоксан (3,0 мл), H₂O (0,3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C. Сырой продукт очищали методом флэш-препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (IntelFlash-1): Колонка, C18 силикагель; подвижная фаза, ACN/H₂O = 20/80 с повышением до ACN/H₂O = 100/0 в течение 15 мин; Детектор, 254 нм. Получали 27,8 мг 4-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-(проп-1-ен-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества. (ES, m/z): 464 [M+H]⁺;¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 9,34 (с, 1H), 7,81-7,78 (м, 2H), 7,49 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,09-7,02 (м, 1H), 6,97-6,87 (м, 2H), 5,60 (т, J = 1,5 Гц, 1H), 5,38-5,35 (м, 1H), 5,27 (с, 1H), 4,34-4,31 (м, 1H), 4,19-4,12 (м, 1H), 2,39-2,36 (м, 1H), 2,22-2,19 (м, 4H) м.д.

5. Синтез 4-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-изопропилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида

В 50-миллилитровую круглодонную колбу помещали 4-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-(проп-1-ен-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид (90,0 мг, 0,2 ммоль, 1,0 экв), PtO₂ (90,0 мг, 1,0 экв), ЭА (20,0 мл). Смесь продували газообразным H₂ 6 раз. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердый осадок отфильтровывали. Фильтрат упаривали. Сырой продукт очищали методом флэш-препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (IntelFlash-1): Колонка, C18 силикагель; подвижная фаза, ACN/H₂O = 30/70 с повышением до ACN/H₂O = 80/20 в течение 15 мин; Детектор, 254 нм. В результате получали 27,7 мг 4-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-изопропилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида в виде белого твердого вещества. (ES, m/z): 466 [M+H]⁺;¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,40 (с, 1H), 9,34 (д, J = 6,9 Гц, 1H), 7,79 (д, J = 6,0 Гц, 2H), 7,64-7,61 (м, 1H), 7,27-7,16 (м, 2H), 6,96-6,93 (м, 1H), 6,82-6,79 (м, 1H), 5,30 (с, 1H), 4,26 (м, 2H), 3,85-3,81 (м, 1H), 2,30-1,98 (м, 2H), 1,51 (м, 6H) м.д.

6. Синтез 4-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-(диметиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида

В 50-миллилитровую герметично закрывающуюся виалу помещали 7-бром-4-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид (80,0 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв), диметиламин (2 M раствор в ТГФ, 50,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при 110°C. Реакционную смесь упаривали. Сырой продукт очищали методом флэш-препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (IntelFlash-1): Колонка, C18 силикагель; подвижная фаза, ACN/H₂O = 20/80 с повышением до ACN/H₂O = 90/10 в течение 15 мин; Детектор, 254 нм. В результате получали 5 мг 4-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-(диметиламино) тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида в виде белого твердого вещества. (ES, m/z): 467 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 10,36 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 9,28 (с, 1H), 7,76 (дд, J = 8,1, 2,1 Гц, 2H), 7,32 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,26-7,20 (м, 1H), 7,08-7,01 (м, 1H), 6,96-6,88 (м, 2H), 5,42-5,38 (м, 1H), 4,39-4,33 (м, 1H), 4,28-4,20 (м, 1H), 2,99 (с, 6H), 2,44-2,38 (м, 1H), 2,23-2,16 (м, 1H) м.д.

7. Синтез 4-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-(морфолин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида

В 50-миллилитровую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 7-бром-4-(3,5-дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид (100,0 мг, 0,2 ммоль, 1,0 экв), морфолин (174,0 мг, 2,0 ммоль, 10,0 экв), Pd₂(dba)₃ (20,0 мг, 0,02 ммоль, 0,1 экв), Xantphos (23,0 мг, 0,04 ммоль, 0,2 экв), толуол (10,0 мл), Cs₂CO₃ (130,0 мг, 0,4 ммоль, 2,0 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 110°C. Твердый осадок отфильтровывали. Фильтрат упаривали. Сырой продукт очищали методом флэш-препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (IntelFlash-1): Колонка, C18 силикагель; подвижная фаза, ACN/H₂O = 10/90 с повышением до ACN/H₂O = 90/10 в течение 15 мин; Детектор, 254 нм. В результате получали 47,4 мг 4-(3,5- дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-(морфолин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида в виде желтого твердого вещества. (ES, m/z): 509 [M+H]⁺;¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 10,64 (д, J = 6,9 Гц, 1H), 9,31 (с, 1H), 7,80 (дд, J = 8,1, 2,1 Гц, 2H), 7,31-7,27 (м, 2H), 7,11-7,05 (м, 1H), 6,99-6,93 (м, 2H), 5,35-5,30 (м, 1H), 4,43-4,38 (м, 1H), 4,27-4,19 (м, 1H), 3,52-3,39 (м, 8H), 2,41-2,33 (м, 2H) м.д.

Следующие соединения получали согласно изображенной ниже схеме 12 и приведенным ниже подробным методикам:

201, 203, 206, 208, 209, 211, 211-0A, 213, 214, 216, 217, 220, 221, 222, 223, 229, 231, 232, 236, 238, 240 ,241, 242, 243 ,245, 246, 247, 248, 249, 250, 255, 255-0A, 257, 268, 268-4, 347, 348.

Схема 12

Пример методики получения для соединения 201:

1. Синтез 3-бром-7-хлортиено [3,2-b]пиридина

В 3000-миллилитровую 3-горлую круглодонную колбу помещали 7-хлортиено[3,2-b]пиридин (25,0 г, 147,3 ммоль, 1,0 экв), CHCl₃ (4166,6 мл, 34903,0 ммоль, 350,5 экв), KHSO₄ (30,1 г, 221,0 ммоль, 1,5 экв), NaHCO₃ (12,3 г, 147,4 ммоль, 1,0 экв), MgSO₄ (26,6 г, 221,0 ммоль, 1,5 экв), Br₂(235,5 г, 1473,8 ммоль, 10,0 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 16 часов при 70°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем реакцию гасили добавлением 500 мл раствора Na₂S₂O₃(водн.). Полученный раствор экстрагировали 2x1 л дихлорметана. Органические слои объединяли, сушили и упаривали в вакууме. В результате получали 30 г (81,9%) 3-бром-7-хлортиено [3,2-b]пиридина в виде желтого твердого вещества.

2. Синтез 3-бром-7-хлортиено [3,2-b]пиридин-2-карбоновой кислоты

В 2000-миллилитровую колбу помещали 3-бром-7-хлортиено[3,2-b]пиридин (30,0 г, 1,0 экв), ТГФ (1000,0 мл), LDA (84,0 мл, 1,5 экв). Полученный раствор перемешивали 2 часа при -78°C. Добавляли CO₂ на 2 часа 2 при -78°C. Затем реакцию гасили добавлением 500 мл раствора NH₄Cl. Твердый осадок отделяли фильтрованием. В результате получали 18 г (51,1%) 3-бром-7-хлортиено [3,2-b]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества.

3. Синтез 3-бром-7-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]тиено[3,2-b] пиридин-2-карбоксамида

В 500-миллилитровую круглодонную колбу помещали 3-бром-7-хлортиено[3,2-b] пиридин-2-карбоновую кислоту (25,0 г, 85,4 ммоль, 1,0 экв), HATU (48,7 г, 128,2 ммоль, 1,5 экв), ДМФА (300,0 мл), DIEA (33,1 г, 256,4 ммоль, 3,0 экв), (4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-амин (19,1 г, 128,2 ммоль, 1,5 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением 500 мл воды. Твердый осадок отделяли фильтрованием. В результате получали 30 г (82,8%) 3-бром-7-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.

4. Синтез 7-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(проп-1-ен-2-ил)тиено [3,2-b]пиридин-2-карбоксамида

В 500-миллилитровую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 3-бром-7-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (5,0 г, 11,8 ммоль, 1,0 экв), трифтор(проп-1-ен-2-ил)-лямбда4-боран калий (2,6 г, 17,7 ммоль, 1,5 экв), Pd(dppf)Cl₂ (0,8 г, 1,2 ммоль, 0,1 экв), K₃PO₄ (5,0 г, 23,6 ммоль, 2,0 экв), диоксан (100 мл), H₂O (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 90°C. Реакционную смесь упаривали. Остаток переносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). В результате получали 2,8 г (61,6%) 7-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(проп- 1-ен-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.

5. Синтез 7-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-изопропилтиено[3,2-b] пиридин-2-карбоксамида

В 1000-миллилитровую круглодонную колбу помещали 7-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-(проп-1-ен-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид в виде желтого твердого вещества (2,50 г, 6,5 ммоль, 1,0 экв), ЭА (500,0 мл), Pt₂O (1,5 г). Колбу откачивали и трижды продували азотом, затем продували водородом. Смесь перемешивали 3 часа при 40°C в атмосфере водорода (шарик). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердый осадок отфильтровывали. Фильтрат упаривали. В результате получали 1,2 г (59,7%) 7-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-изопропилтиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.

6. Синтез N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-(4-фтор-2,6-диметилфенил)-3-изопропилтиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида

В 20-миллилитровую микроволновую пробирку, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 7-хлор-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-изопропилтиено [3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (100,0 мг, 0,2 ммоль, 1,0 экв), ДМЭ (3,00 мл), 2-(4-фтор-2,6-диметилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (162,0 мг, 0,6 ммоль, 2,5 экв), Pd(dtbpf)Cl₂ (17,00 мг, 0,026 ммоль, 0,1 экв), K₃PO₄ (137,0 мг, 0,6 ммоль, 2,5 экв), H₂O (0,50 мл). Реакционную смесь обрабатывали в микроволновой печи 0,5 часа при 100°C. Полученную смесь упаривали. Сырой продукт очищали методом флэш-препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (IntelFlash-1): Колонка, C18 силикагель; подвижная фаза, CH₃CN/0,05%NH₃.H₂O = 100%; Детектор, 254&220 нм. В результате получали 38,9 мг (31,7%) N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-(4-фтор-2,6- диметилфенил)-3-изопропилтиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества. (ES, m/z): 475 [M+H]⁺; ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,03 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 8,84 (д, J = 3,6 Гц, 1H), 7,30 (д, J = 3,9 Гц, 1H), 7,20-7,09 (м, 4H), 6,91-6,77 (м, 2H), 5,24-5,22 (м, 1H), 4,23 (с, 2H), 3,93 (т, J = 6,9 Гц, 1H), 2,12-2,04 (м, 8H), 1,53 (с, 6H) м.д.

Пример методики получения для соединения 255:

В 100-миллилитровую круглодонную колбу помещали 7-(циклогекс-1-ен-1-ил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-изопропилтиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (50,0 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв), ТГФ (10,0 мл), BH₃-ТГФ (1M раствор в ТГФ) (2,5 мл, 26,1 ммоль, 226,0 экв). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем прикапывали H₂O₂(30%) (2,50 мл, 107,3 ммоль, 928,3 экв), NaHCO₃ (5 мл). Полученный раствор оставляли для прохождения реакции при перемешивании еще на 30 минут при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли добавлением 50 мл дихлорметана. Органическую фазу отделяли. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Колонка, SunFire Prep C18 OBD Колонка, 19*150 мм, 5мкм, 10 нм; подвижная фаза, вода и ACN (от 16% до 40% Фазы В за 7 минут); Детектор, УФ 254 нм. В результате получали 15 мг (28,8%) N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-(1-гидроксициклогексил)-3-изопропилтиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества и 20 мг (38,4%) N-((S)-хроман-4-ил)-7-(2-гидроксициклогексил)-3-изопропилтиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу помещали N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-(1-гидроксициклогексил)-3-изопропилтиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (15,0 мг, 0,03 ммоль, 1,0 экв), ДХМ (2,0 мл). После этого добавляли DAST (0,1 мл) по каплям при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 25°C. Затем реакцию гасили добавлением MeOH (0,5 мл). Полученную смесь упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Колонка, SunFire Prep C18 OBD Колонка, 19*150 мм, 5 мкм, 10 нм; подвижная фаза, вода и ACN (от 16% до 40% CH₃CN за 7 минут); Детектор, УФ 254 нм. В результате получали 2,0 мг (13,2%) N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-4-ил]-7-(1-фторциклогексил)-3-изопропилтиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,81 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,46-7,18 (м, 2H), 6,98-6,86 (м, 2H), 6,25 (д, J = 6,9 Гц, 1H), 5,35 (д, J = 5,7 Гц, 1H), 4,36-4,33 (м, 1H), 4,25-4,10 (м, 2H), 2,37-2,34 (м, 1H), 2,35-1,15 (м, 17H) м.д.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,75 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,32-7,29 (м, 1H), 7,25-7,21 (м, 1H), 6,95 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 6,88 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 6,21 (с, 1H), 5,36 (с, 1H), 5,00 (д, J = 36,9 Гц, 1H), 4,41-4,33 (м, 1H), 4,29-4,21 (м, 1H), 4,17-4,06 (м, 1H), 2,91 (дд, J = 13,8, 11,7 Гц, 1H), 2,46-2,35 (м, 1H), 2,22-2,10 (м, 3H), 1,97 (д, J = 13,2 Гц, 1H), 1,83 (д, J = 14,4 Гц, 1H), 1,76 (с, 2H), 1,57 (с, 6H), 1,31 (с, 2H) м.д.

Приведенные ниже дополнительные соединения были получены согласно описанным выше схемам:

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,95 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,83 (дд, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,74 (д, J = 1,9 Гц, 2H), 7,54 (дд, J = 7,6, 1,2 Гц, 1H), 7,44-7,34 (м, 2H), 7,28-7,21 (м, 2H), 7,02-6,89 (м, 2H), 5,40-5,27 (м, 1H), 4,47-4,32 (м, 1H), 4,29-4,15 (м, 1H), 3,69-3,48 (м, 4H), 3,42-3,24 (м, 4H), 2,47-2,18 (м, 2H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 7,88 (дд, J = 7,9, 1,2 Гц, 1H), 7,67 (д, J = 1,9 Гц, 2H), 7,50 (дд, J = 7,5, 1,2 Гц, 1H), 7,48-7,41 (м, 1H), 7,41-7,34 (м, 2H), 7,32-7,29 (м, 2H), 7,26 (д, J = 5,7 Гц, 1H), 6,80 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,77-5,59 (м, 1H), 4,51-4,23 (м, 1H), 3,21- 2,86 (м, 2H), 2,85-2,68 (м, 1H), 2,07-1,86 (м, 1H), 1,53 (дд, J = 7,1, 2,8 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 7,93 (дд, J = 7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,55-7,44 (м, 1H), 7,43-7,33 (м, 2H), 7,32 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 7,26-7,17 (м, 1H), 7,07-6,97 (м, 2H), 6,97-6,90 (м, 1H), 6,87 (дд, J = 8,2, 1,2 Гц, 1H), 6,72 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,49-5,27 (м, 1H), 4,46-4,11 (м, 3H), 2,36 (дддд, J = 16,3, 8,3, 5,4, 3,2 Гц, 1H), 2,14 (дтд, J = 14,0, 7,1, 3,1 Гц, 1H), 1,54 (дд, J = 7,1, 2,9 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,40 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,96 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,39 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,18 (т, J = 8,4 Гц, 1H), 6,94 (т, J = 8,4 Гц, 1H), 6,82 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,39 (т, J =5,7 Гц, 1H), 4,34-4,29 (м, 2H), 3,66-3,61 (м, 1H), 2,33-2,26 (м, 2H), 1,43-1,39 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,40 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,96 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,39 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,18 (т, J = 8,4 Гц, 1H), 6,94 (т, J = 8,4 Гц, 1H), 6,82 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,39 (т, J =5,7 Гц, 1H), 4,34-4,29 (м, 2H), 3,66-3,61 (м, 1H), 2,33-2,26 (м, 2H), 1,43-1,39 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,40 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,96 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,39 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,18 (т, J = 8,4 Гц, 1H), 6,94 (т, J = 8,4 Гц, 1H), 6,82 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,39 (т, J = 5,7 Гц, 1H), 4,34-4,29 (м, 2H), 3,66-3,61 (м, 1H), 2,33-2,26 (м, 2H), 1,43-1,39 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 8,48 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,87-7,79 (м, 2H), 7,62-7,56 (м, 2H), 7,31-7,15 (м, 3H), 6,95-6,90 (м, 1H), 6,82-6,80 (м, 1H), 5,50 (с, 1H), 5,26-5,19 (м, 1H), 5,13 (с, 1H), 4,27-4,23 (м, 2H), 2,18-2,05 (м, 5H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 9,04 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,13 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,83-7,79 (м, 1H), 7,58-7,55 (м, 2H), 7,29-7,15 (м, 3H), 6,96-6,90 (м, 1H), 6,81-6,78 (м, 1H), 5,28 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 4,30-4,25 (м, 2H), 3,81-3,76 (м, 1H), 2,27-1,95 (м, 2 H), 1,47-1,43 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,06 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,16 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,59 (д, J = 7,2 Гц, 2H), 7,33-7,17 (м, 3H), 6,95-6,90 (м, 1H), 6,85 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,26-5,20 (м, 1H), 4,36-4,30 (м, 1H), 4,24-4,19 (м, 1H), 2,90 (с, 6H), 2,28-2,23 (м, 1H), 2,13-2,08 (м, 1H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 10,44 (с, 1H), 8,04 (дд, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,50 (т, J = 7,7 Гц, 1H), 7,42 (дд, J = 7,3, 1,1 Гц, 1H), 7,28-7,18 (м, 4H), 7,04-6,80 (м, 3H), 5,29 (с, 1H), 4,50-4,29 (м, 1H), 4,22 (дт, J = 12,0, 6,4 Гц, 1H), 3,41 (д, J = 49,1 Гц, 8H), 2,45-2,24 (м, 2H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,22 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,61-7,49 (м, 1H), 7,42 (дд, J = 7,3, 1,0 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,20-7,17 (м, 2H), 7,09-7,77 (м, 3H), 6,23 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 5,36 (кв, J = 5,7 Гц, 2H), 4,36-4,33 (м, 1H), 4,26-4,16 (м, 4H), 3,74-3,58 (м, 2H), 2,55 (кв, J = 12,6 Гц, 2H), 2,45-2,32 (м, 1H), 2,31-2,13 (м, 1H), 1,79 (д, J = 13,6 Гц, 3H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 7,66 (дд, J = 7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,53-7,41 (м, 2H), 7,25-7,17 (м, 3H), 7,11 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 6,98-6,82 (м, 3H), 5,97-5,96 (м, 1H), 5,32-5,29 (м, 1H), 4,37-4,30 (м, 1H), 4,21-3,96 (м, 3H), 3,81-3,74 (м, 1H), 3,68-3,61 (м, 1H), 2,49-2,27 (м, 3H), 2,26-2,14 (м, 1H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,68 (д, J = 5,7 Гц, 1H), 7,73-7,62 (м, 2H), 7,57 (д, J = 5,5 Гц, 1H), 7,29-7,18 (м, 3H), 7,03-6,87 (м, 3H), 5,60 (с, 1H), 5,59-5,37 (м, 1H), 5,25 (с, 1H), 4,36-4,33 (м, 1H), 4,21-4,13 (м, 1H), 2,40-2,37 (м, 1H), 2,23-2,15 (м, 4H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,71 (д, J = 5,1 Гц, 1H), 7,96 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,59-7,57 (м, 2H), 7,31-7,23 (м, 2H), 7,02-6,98 (м, 2H), 6,96-6,89 (м, 1H), 6,29-6,27 (м, 1H), 5,39-5,37 (м, 1H), 4,41-4,35 (м, 1H), 4,26-4,20 (м, 1H), 4,05-4,00 (м, 1H), 2,42-2,38 (м, 4H), 2,36-2,22 (м, 1H), 1,58-1,55 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 9,87 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 8,67 (д, J = 5,5 Гц, 1H), 8,08 (д, J = 5,5 Гц, 1H), 7,74-7,63 (м, 2H), 7,55-7,44 (м, 1H), 7,30 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,24-7,16 (м, 1H), 6,95-6,90 (м, 1H), 6,84-6,82 (м, 1H), 5,27-5,25 (м, 1H), 4,32-4,22 (м, 2H), 2,92 (с, 6H), 2,27-2,22 (м, 1H), 2,14-2,08 (м, 1H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 10,20 (д, J = 7,1 Гц, 1H), 8,66 (д, J = 5,5 Гц, 1H), 8,12 (д, J = 5,6 Гц, 1H), 7,69-7,66 (м, 2H), 7,51-7,47 (м, 1H), 7,36-7,34 (м, 1H), 7,28-7,23 (м, 1H), 6,97-6,87 (м, 2H), 5,18-5,16 (м, 1H), 4,32-4,31 (м, 1H), 4,21-4,18 (м, 1H), 3,47-3,38 (м, 4H), 3,36-3,25 (м, 4H), 2,69 (с, 2H), 2,22-2,08 (м, 2H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,99 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,50-7,38 (м, 2H), 7,34-7,25 (м, 1H), 7,25-7,10 (м, 2H), 6,95-6,91 (м, 1H), 6,83 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 5,64 (т, J = 1,6 Гц, 1H), 5,30 (д, J = 2,5 Гц, 2H), 4,29-4,24 (м, 2H), 2,38-2,09 (м, 5H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 9,30 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,40 (д, J = 6,5 Гц, 2H), 7,30 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,94 (т, J = 7,4 Гц, 1H), 6,81 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 5,33 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 4,32-4,28 (м, 2H), 3,94-3,81 (м, 1H), 2,28 (с, 1H), 1,58 (д, J = 7,1 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 9,36 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,42-7,38 (м, 2H), 7,35-7,29 (м, 1H), 7,28-7,11 (м, 2H), 6,97-6,64 (м, 1H), 6,86 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 5,30 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 4,38-4,34 (м, 1H), 4,27-4,24 (м, 1H), 3,00 (с, 5H), 2,37-2,34 (м, 1H), 2,27-2,12 (м, 1H), 1,43-1,21 (м, 2H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 9,43 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,47-7,12 (м, 5H), 7,04-6,89 (м, 2H), 5,22 (т, J = 4,5 Гц, 1H), 4,43-4,32 (м, 1H), 4,32-4,17 (м, 1H), 3,57- 3,45 (м, 2H), 3,43-3,36 (м, 2H), 2,31-2,28 (м, 2H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ = 8,88 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,31 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,24-7,13 (м, 1H), 6,95 (тд, J = 7,5, 1,2 Гц, 1H), 6,82 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 5,34 (т, J = 5,7 Гц, 1H), 4,31-4,27 (м, 2H), 3,79 (п, J = 7,1 Гц, 1H), 3,59 (д, J = 11,6 Гц, 2H), 2,47-2,30 (м, 2H), 2,30-2,10 (м, 2H), 1,92 (д, J = 11,1 Гц, 3H), 1,53 (дд, J = 7,2, 2,0 Гц, 6H), 0,98 (дд, J = 6,4, 3,4 Гц, 6H), 0,95-0,71 (м, 2H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,96 (с, 1H), 8,18-8,12 (м, 1H), 7,31 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,25-7,13 (м, 1H), 6,99-6,95 (м, 1H), 6,82 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,34 (т, J = 5,7 Гц, 1H), 4,37-4,22 (м, 2H), 3,80 (п, J = 7,2 Гц, 1H), 3,41 (т, J = 5,7 Гц, 5H), 2,26-2,24 (м, 6H), 1,53 (д, J = 7,2 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,92 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J = 4,5 Гц, 1H), 7,25-7. 23 (м, 1H), 7,02-7,01 (м, 1H), 7,01-6,92 (м, 1H), 6,92-6,89 (м, 1H), 6,26 (д, J = 6,9 Гц, 1H), 5,40-5,37 (м, 1H), 4,37-4,34 (м, 1H), 4,28-4,21 (м, 1H), 4,11-4,07 (м, 1H), 2,41-2,37 (м, 1H), 2,29-2,25 (м, 1H), 1,61-1,54 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,80 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,58 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,53-7,43 (м, 2H), 7,30 (дд, J = 7,6, 1,2 Гц, 1H), 7,26-7,15 (м, 2H), 6,94 (тд, J = 7,5, 1,2 Гц, 1H), 6,83 (дд, J = 8,3, 1,2 Гц, 1H), 5,52 (т, J = 1,7 Гц, 1H), 5,36-5,21 (м, 2H), 4,36-4,15 (м, 2H), 2,35-2,23 (м, 4H), 2,23-2,08 (м, 1H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,08 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 8,86 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,61-7,46 (м, 4H), 7,24-7,14 (м, 2H), 6,94-6,89 (м, 1H), 6,80 (д, J = 8,1, 1H), 5,27 (кв, J = 7,1 Гц, 1H), 4,36-4,07 (м, 2H), 3,96-3,91 (м, 1H), 2,28-2,04 (м, 2H), 1,52 (дд, J = 7,0, 4,7 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,82 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 7,53 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,50-7,38 (м, 2H), 7,38-7,14 (м, 3H), 7,04-6,89 (м, 2H), 5,22 (т, J = 4,4 Гц, 1H), 4,45-4,32 (м, 1H), 4,30-4,19 (м, 1H), 3,61-3,39 (м, 6H), 3,39-3,34 (м, 2H), 2,31 (п, J = 4,2 Гц, 2H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,84 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 7,61-7,48 (м, 2H), 7,47-7,16 (м, 8H), 7,02-6,85 (м, 2H), 6,24 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 5,37 (кв, J = 5,9 Гц, 1H), 4,42-4,06 (м, 3H), 2,45-2,18 (м, 2H), 1,65-1,62 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,76 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,89-7,78 (м, 2H), 7,45 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,33-7,28 (м, 3H), 7,17 (тд, J = 7,9, 1,7 Гц, 1H), 6,93 (тд, J = 7,5, 1,2 Гц, 1H), 6,81 (дд, J = 8,2, 1,3 Гц, 1H), 5,33 (т, J = 5,7 Гц, 1H), 4,35-4,24 (м, 2H), 3,88 (п, J = 7,1 Гц, 1H), 2,38-2,08 (м, 2H), 1,58 (дд, J = 7,1, 2,5 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,81 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 7,43-7,30 (м, 3H), 7,29 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,20 - 7,12 (м, 2H), 6,96 - 6,91 (м, 1H), 6,81 (дд, J = 8,3, 1,2 Гц, 1H), 5,28 (т, J = 5,2 Гц, 1H), 4,33 - 7,24 (м, 2H), 2,30 - 2,13 (м, 2H), 1,70 (с, 9H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,79 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J = 11,1, 1,8 Гц, 3H), 7,37-7,29 (м, 2H), 7,29-7,18 (м, 3H), 6,99-6,96 (м, 1H), 6,88 (дд, J = 8,3, 1,2 Гц, 1H), 6,60 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 5,33 (кв, J = 5,8 Гц, 1H), 4,39-4,33 (м, 1H), 4,25-4,20 (м, 1H), 2,46-2,17 (м, 2H), 1,89 (д, J = 4,2 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,79 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J = 11,1 Гц, 3H), 7,37-7,29 (м, 2H), 7,29-7,18 (м, 3H), 6,97 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 6,88 (д, J = 8,3, 1,2 Гц, 1H), 6,60 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 5,33 (кв, J = 5,7 Гц, 1H), 4,42-4,29 (м, 1H), 4,25-4,20 (м, 1H), 2,46-2,18 (м, 2H), 1,89 (д, J = 4,2 Гц, 6H), 1,28 (с, 1H), 1,08 (д, J = 1,3 Гц, 1H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,82 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,78 (д, J = 1,9 Гц, 2H), 7,66 (т, J = 1,9 Гц, 1H), 7,50 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J = 9,1 Гц, 1H), 6,99-6,87 (м, 1H), 6,81 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 5,34 (т, J = 6,1 Гц, 1H), 4,28 (т, J = 5,4 Гц, 2H), 3,94-3,91 (м, 1H), 2,37-2,09 (м, 3H), 1,58 (д, J = 7,1 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 8,92 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 8,85 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,61-7,46 (м, 4H), 7,40 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 6,91 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 5,36 (д, J = 6,6 Гц, 1H), 3,91 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 3,05-2,91 (м, 1H), 2,90-2,82 (м, 2H), 2,40-2,34 (м, 1H), 1,50 (дд, J =1,8 , 3,0 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 8,92 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 8,85 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,61-7,46 (м, 4H), 7,40 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 6,91 (д, J = 5,1 Гц, 1H), 5,36 (д, J = 6,0 Гц, 1H), 3,91 (т, J = 6,9 Гц, 1H), 3,05-2,98 (м, 1H), 2,90-2,82 (м, 2H), 2,40-2,34 (м, 1H), 1,50 (дд, J =2,1 , 2,1 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,85 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,29-7,25 (м, 2H), 7,01-6,95 (м, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,12 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 5,53 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 4,15-4,06 (м, 1H). 3,08-2,93 (м, 3H), 2,35-2,25 (м, 1H), 1,61 (д, J = 6,9 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,85 (д, J = 4,5 Гц, 1H), 7,35-7,26 (м, 3H), 7,01-6,93 (м, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,12 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,53 (д, J = 5,7 Гц, 1H), 4,15-4,06 (м, 1H). 3,11-2,93 (м, 3H), 2,35-2,25 (м, 1H), 1,61 (д, J = 6,6 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 9,01 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 8,85 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,61-7,49 (м, 5H), 5,37 (т, J = 6,3 Гц, 1H), 3,92 (т, J = 6,6 Гц, 1H), 3,14-2,83 (м, 3H), 2,50-2,32 (м, 1H), 1,48 (д, J = 7,2 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,92 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J = 1,9 Гц, 2H), 7,73-7,64 (м, 1H), 7,59 (дд, J = 11,8, 4,9 Гц, 1H), 7,13 (дд, J = 9,0, 3,1 Гц, 1H), 6,97-6,74 (м, 1H), 6,82 (дд, J = 9,1, 4,7 Гц, 1H), 5,29 (т, J = 5,8 Гц, 1H), 4,29-4,24 (м, 2H), 2,93 (с, 2H), 2,26-2,21 (м, 2H), 2,05 (д, J = 5,8 Гц, 1H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,82 (д, J = 4,9 Гц, 1H), 7,78 (д, J = 1,9 Гц, 2H), 7,68 (т, J = 1,9 Гц, 1H), 7,54 (д, J = 4,9 Гц, 1H), 7,18-7,08 (м, 1H), 6,96-6,92 (м, 1H), 6,80 (дд, J = 9,0, 4,8 Гц, 1H), 5,27 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 4,36-4,12 (м, 2H), 2,35-2,09 (м, 2H), 1,86 (д, J = 3,2 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,83 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J = 1,9 Гц, 2H), 7,67 (т, J = 1,9 Гц, 1H), 7,50 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,12 (д, J = 9,2Гц, 1H), 6,94-6,90 (м, 1H), 6,79 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 5,27 (т, J = 5,8 Гц, 1H), 4,34-4,18 (м, 2H), 2,01 (д, J = 23,5Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,85 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J = 1,9 Гц, 2H), 7,55 (д, J = 1,9 Гц, 1H), 7,53 (д, J = 5,7 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 7,28-7,24 (м, 3H), 7,01-6,86 (м, 2H), 5,63-5,56 (м, 1H), 5,39-5,36 (м, 1H), 5,31-5,24 (м, 1H), 4,38-4,34 (м, 1H), 4,19-4,16 (м, 1H), 2,48-2,31 (м, 1H), 2,27-2,11 (м, 4H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,52 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 8,90 (д, J = 1,7 Гц, 1H), 7,91-7,79 (м, 3H), 7,36-7,11 (м, 2H), 6,95-6,75 (м, 2H), 5,89 (с, 1H), 5,17 (т, J = 6,7 Гц, 1H), 4,34-4,14 (м, 2H), 2,16-2,00 (м, 2H), 1,76 (д, J = 3,1 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,08 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 8,93 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 7,90 (т, J = 1,9 Гц, 1H), 7,85-7,80 (м, 2H), 7,30-7,22 (м, 1H), 7,21-7,12 (м, 1H), 6,96-6,84 (м, 1H), 6,82-6,74 (м, 1H), 5,16 (кв, J = 6,2 Гц, 1H), 4,21 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 2,10 (с, 2H), 1,98-1,86 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,08 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 8,91 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 7,87 (т, J = 1,9 Гц, 1H), 7,81 (дд, J = 2,0, 0,8 Гц, 2H), 7,25-7,11 (м, 2H), 6,90 (т, J = 7,4, 1H), 6,79 (дд, J = 8,2, 1,2 Гц, 1H), 5,24 (кв, J = 6,8 Гц, 1H), 4,25 (кв, J = 5,3, 4,5 Гц, 2H), 4,00-3,84 (м, 1H), 2,19-1,99 (м, 2H), 1,50 (дд, J = 7,0, 4,7 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,63 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,54 (д, J = 6,4 Гц, 3H), 7,37 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,13-6,98 (м, 2H), 4,39 (д, J = 11,3 Гц, 1H), 4,10-3,92 (м, 2H), 3,87-3,70 (м, 1H), 2,67-2,56 (м, 1H), 2,34 (д, J = 13,6 Гц, 1H), 1,11 (д, J = 5,6 Гц, 3H), 1,01 (д, J = 5,6 Гц, 3H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,36 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 8,90 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 7,88 (т, J = 1,9 Гц, 1H), 7,79 (д, J = 2,0 Гц, 2H), 7,26-7,11 (м, 2H), 6,90 (т, J = 7,5, 1H), 6,79 (дд, J = 8,2, 1,2 Гц, 1H), 5,18 (кв, J = 5,9 Гц, 1H), 4,32-4,14 (м, 2H), 2,20-2,10 (м, 1H), 2,03-1,93 (м, 1H), 1,60 (с, 9H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,39 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 8,91 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 7,88 (т, J = 1,9 Гц, 1H), 7,79 (дд, J = 1,9, 0,9 Гц, 2H), 7,09-6,96 (м, 2H), 6,87-6,76 (м, 1H), 5,24-5,12 (м, 1H), 4,29-4,13 (м, 2H), 2,18-2,09 (м, 1H), 2,00 (д, J = 2,9 Гц, 1H), 1,60 (с, 9H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,06 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 8,91 (д, J = 1,9 Гц, 1H), 7,51 (дд, J = 7,1, 3,0 Гц, 3H), 7,25-7,12 (м, 2H), 6,90 (т, J = 7,5, 1H), 6,79 (дд, J = 8,2, 1,2 Гц, 1H), 5,24 (кв, J = 6,7 Гц, 1H), 4,33-4,16 (м, 2H), 4,00-3,85 (м, 1H), 2,19-2,01 (м, 2H), 1,55-1,46 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,83 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,37-7,26 (м, 2H), 7,00-6,90 (м, 3H), 6,85-6,80 (м, 1H), 5,61 (с, 1H), 5,36 (т, J = 6,6 Гц, 1H), 5,27 (с, 1H), 4,33-4,27 (м, 1H), 4,18-4,11 (м, 1H), 2,38-2,31 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,14-2,09 (м, 1H), 1,52 (д, J = 8,7 Гц, 1H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 8,85 (д, J = 4,5 Гц, 1H), 8,76 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 7,60-7,46 (м, 4H), 7,40 (д, J = 5,1 Гц, 1H), 6,91 (д, J = 5,1 Гц, 1H), 5,04 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 3,88 (т, J = 6,9 Гц, 1H), 2,86 (д, J = 15,3 Гц, 1H), 2,66 (д, J = 15,3 Гц, 1H), 1,50 (д, J = 6,9 Гц, 6H), 1,28 (с, 3H), 1,14 (с, 3H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 8,84 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 8,76 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 7,60-7,46 (м, 4H), 7,40 (д, J = 5,1 Гц, 1H), 6,90 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 5,03 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 3,87 (т, J = 6,9 Гц, 1H), 2,86 (д, J = 15,3 Гц, 1H), 2,65 (д, J = 15,3 Гц, 1H), 1,50 (д, J = 6,9 Гц, 6H), 1,28 (с, 3H), 1,14 (с, 3H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,09 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 8,92 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 7,59-7,48 (м, 3H), 7,09-6,95 (м, 2H), 6,88-6,78 (м, 1H), 5,23 (кв, J = 6,7 Гц, 1H), 4,30-4,15 (м, 2H), 4,03-3,86 (м, 1H), 2,20-2,00 (м, 2H), 1,58-1,40 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,10 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 9,00-8,86 (м, 1H), 7,52 (д, J = 7,4 Гц, 3H), 7,14-6,94 (м, 2H), 6,80 (дд, J = 9,1, 4,8 Гц, 1H), 5,16 (д, J = 6,3 Гц, 1H), 4,21 (с, 2H), 2,10 (с, 1H), 1,93 (дд, J = 23,2, 7,3 Гц, 7H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,71 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,36-7,29 (м, 1H), 7,26-7,23 (м, 1H), 7,02-6,96 (м, 1H), 6,92-6,90 (м, 1H), 6,27 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 5,00 (д, J = 6,9 Гц, 1H), 4,38-4,34 (м, 1H), 4,29-4,25 (м, 1H), 4,14-4,09 (м, 1H), 2,41-2,36 (м, 1H), 2,31-2,27 (м, 1H), 1,61-1,56 (м, 6H), 1,55 (с, 9H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,39 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 8,91 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 7,59-7,43 (м, 3H), 7,11-6,98 (м, 2H), 6,88-6,78 (м, 1H), 5,17 (д, J = 7,3 Гц, 1H), 4,31-4,13 (м, 2H), 2,22-2,07 (м, 1H), 2,05-1,91 (м, 1H), 1,60 (с, 9H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,78 (с, 1H), 7,26-7,17 (м, 2H), 7,06-6,83 (м, 5H), 6,14 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 5,31 (кв, J = 5,9 Гц, 1H), 4,35-4,28 (м, 1H), 4,21-4,13 (м, 1H), 4,08-3,99 (м, 1H), 2,42-2,27 (м, 1H), 2,23-2,15 (м, 1H), 1,57 (дд, J = 7,1, 2,6 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 10,50 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 8,80 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 7,40-7,28 (м, 5H), 7,26-7,21 (м, 2H), 7,05-6,86 (м, 3H), 6,50-6,33 (м, 1H), 5,40 (кв, J = 6,4 Гц, 1H), 4,38-4,34 (м, 1H), 4,30-4,27 (м, 1H), 3,03 (с, 6H), 2,51-2,35 (м, 1H), 2,23-2,20 (м, 1H), 1,41-1,16 (м, 1H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,63 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,38-7,27 (м, 2H), 7,27-7,16 (м, 1H), 6,96-6,93 (м, 1H), 6,86 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 5,30 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 4,43-4,30 (м, 1H), 4,27-4,22 (м, 1H), 2,98 (с, 6H), 2,96-2,83 (м, 1H), 2,39-2,32 (м, 1H), 2,21-2,17 (м, 1H), 2,05 (с, 1H), 2,00 (с, 3H), 1,93 (с, 1H), 1,86 (д, J = 12,5 Гц, 1H), 1,77-1,56 (м, 3H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,66 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,38-7,29 (м, 2H), 7,28-7,16 (м, 1H), 6,97-6,91 (м, 1H), 6,86 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 5,30 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 4,39-4,35 (м, 1H), 4,28-4,23 (м, 1H), 3,09 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 2,99 (с, 6H), 2,56-2,50 (м, 1H), 2,45-2,28 (м, 1H), 2,27-1,95 (м, 8H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,66 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,38-7,29 (м, 2H), 7,28-7,16 (м, 1H), 6,97-6,92(м, 1H), 6,86 (дд, J = 8,2, 1,2 Гц, 1H), 5,30 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 4,38-4,33 (м, 1H), 4,27-4,23 (м, 1H), 2,98 (с, 7H), 2,45-2,28 (м, 2H), 2,27-2,11 (м, 5H), 1,74-1,62 (м, 4H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 7,89-7,77 (м, 3H), 7,70 (т, J = 1,9 Гц, 1H), 7,35-7,26 (м, 1H), 7,24-7,12 (м, 1H), 6,94 (тд, J = 7,5, 1,3 Гц, 1H), 6,82 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 5,34 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 4,37-4,20 (м, 2H), 3,88 (п, J = 7,0 Гц, 1H), 2,39-2,11 (м, 2H), 2,05 (с, 2H), 1,59 (д, J = 7,1 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,42 (д, J = 5,5 Гц, 1H), 7,33 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,27-7,15 (м, 1H), 6,96-6,93 (м, 1H), 6,88-6,78 (м, 2H), 5,29 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 4,38-4,32 (м, 1H), 4,27-4,22 (м, 1H), 3,98 (д, J = 12,2 Гц, 2H), 2,95 (с, 6H), 2,52 (т, J = 11,9 Гц, 2H), 2,44-2,28 (м, 1H), 2,19-2,16 (м, 1H), 1,31 (с, 2H), 1,01 (д, J = 6,4 Гц, 6H), 0,94-0,79 (м, 2H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 8,43 (д, J = 5,5 Гц, 1H), 7,33 (д, J = 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,27-7,16 (м, 1H), 6,96-6,92 (м, 1H), 6,89-6,80 (м, 2H), 5,29 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 4,38-4,32 (м, 1H), 4,26-4,24 (м, 1H), 3,49 (т, J = 5,1 Гц, 4H), 2,95 (с, 6H), 2,44-2,28 (м, 1H), 2,26-2,10 (м, 1H), 1,82 (с, 2H), 1,80 (с, 3H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 8,93 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,24-7,15 (м, 2H), 6,92 (т, J = 7,5 Гц, 1H), 6,80 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 5,24 (м, 1H), 4,29-4,24 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,89-3,84 (м, 1H), 3,40-3,23 (м, 4H), 2,16-2,05 (м, 6H), 1,48-1,45 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,20 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,84-7,82 (м, 2H), 7,72-7,66 (м, 1H), 7,27 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,19 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 6,93 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 6,81 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 5,50 (с, 1H), 5,30-5,25 (м, 2H), 4,30-4,22 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,19-2,17 (м, 1H), 2,07-2,00 (м, 1H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,46 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,79-7,65 (м, 1H), 7,28 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,22-7,17 (м, 1H), 6,94 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 6,82 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,30 (кв, J = 6,6 Гц, 1H), 4,27 (т, J = 4,8 Гц, 2H), 3,89-3,80 (м, 1H), 2,22-2,02 (м, 2H), 1,51 (дд, J = 7,0, 5,0 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 9,33 (с, 1H), 7,59-7,56 (м, 2H), 7,32-7,18 (м, 3H), 6,95 (т, J = 7,5 Гц, 1H), 6,83 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,83 (с, 1H), 5,38 (с, 1H), 5,30 (т, J = 5,1 Гц, 1H), 4,32-4,23 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,31-2,21 (м, 2H), 2,20-2,15 (м, 1H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ = 9,29 (с, 1H), 7,57-7,54 (м, 2H), 7,33-7,16 (м, 3H), 6,98-6,93 (м, 1H), 6,83 (дд, J = 8,1, 0,9 Гц, 1H), 5,36 (т, J = 5,4 Гц, 1H), 4,33-4,27 (м, 2H), 4,00-3,95 (м, 1H), 2,34-2,30 (м, 1H), 2,22-2,16 (м, 1H), 1,65 (дд, J = 6,9, 3,0 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,11 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 8,90 (д, J = 4,5 Гц, 1H), 7,80-7,74 (м, 1H), 7,62 (д, J = 4,5 Гц, 1H), 7,46-7,40 (м, 1H), 7,22-7,13 (м, 2H), 6,90 (т, J = 7,5 Гц, 1H), 6,78 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,27-5,21 (м, 1H), 4,24 (т, J = 5,1 Гц, 2H), 3,99-3,85 (м, 1H), 2,18-2,00 (м, 2H), 1,54-1,50 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,05 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 8,87 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,84 (дд, J = 6,3, 3,6 Гц, 1H), 7,57-7,55 (м, 2H), 7,48 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,20-7,13 (м, 2H), 6,89 (т, J = 6,6 Гц, 1H), 6,78 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,26-5,20 (м, 1H), 4,23 (с, 2H), 3,98-3,88 (м, 1H), 2,17-1,99 (м, 2H), 1,52 (дд, J = 6,9,4,8 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,10 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 8,89 (д, J = 4,5 Гц, 1H), 7,67-7,57 (м, 2H), 7,52-7,47 (м, 2H), 7,21-7,13 (м, 2H), 6,89 (т, J = 6,9 Гц, 1H), 6,78 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,27-5,20 (м, 1H), 4,23 (с, 2H), 3,93-3,89 (м, 1H), 2,15-2,04 (м, 2H), 1,56-1,51 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,09 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 8,88 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,72-7,66 (м, 1H), 7,57 (д, J = 4,5 Гц, 1H), 7,37 (т, J = 8,4 Гц, 2H), 7,22-7,13 (м, 2H), 6,90 (тд, J = 7,5, 0,9 Гц, 1H), 6,78 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,25-5,23 (м, 1H), 4,26-4,22 (м, 2H), 3,93-3,89 (м, 1H), 2,16-2,03 (м, 2H), 1,55-1,51 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 9,11 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 8,85 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,84 (кв, J = 1,3 Гц, 3H), 7,61 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,28-7,20 (м, 1H), 7,20-7,11 (м, 1H), 6,95-6,91 (м, 1H), 6,80 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 5,27 (кв, J = 6,7 Гц, 1H), 4,28-4,25 (м, 2H), 3,96-3,92 (м, 1H), 2,20-1,99 (м, 2H), 1,51 (дд, J = 7,1, 5,0 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,07 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 8,98 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 8,87 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 8,76 (дд, J = 4,8, 3,3 Гц, 1H), 8,23-8,19 (м, 1H), 7,67-7,62 (м, 2H), 7,24-7,14 (м, 2H), 6,91 (т, J = 7,5 Гц, 1H), 6,79 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,30-5,23 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 3,98-3,91 (м, 1H), 2,18-2,04 (м, 2H), 1,54-1,50 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,09 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 8,89 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 8,82 (д, J = 4,5 Гц, 2H), 7,80 (д, J = 4,5 Гц, 2H), 7,65 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,25-7,14 (м, 2H), 6,91 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 6,79 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,30-5,23 (м, 1H), 4,26 (с, 2H), 3,97-3,86 (м, 1H), 2,22-2,03 (м, 2H), 1,53-1,50 (м, 6H) м.д. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 9,01 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 8,42 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J = 4,5 Гц, 1H), 7,15 (т, J = 6,8 Гц, 1H), 5,25-5,15 (м, 1H), 4,25-4,35 (м, 2H), 3,75-3,85 (м, 3H), 2,51 (с, 2H), 2,05-2,20 (м, 2H), 1,90-1,75 (м, 3H), 1,55 (т, J = 4,5 Гц, 6H), 1,40 (т, J = 4,5 Гц, 6H), 1,80 (дд, J = 4,5 Гц, J = 4,2 Гц, 1H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,70 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,35 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,24 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J = 4,5 Гц, 1H), 6,99 (т, J = 7,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 6,26 (д, J = 6,9 Гц, 1H), 5,40-5,38 (м, 1H), 4,37-4,34 (м, 1H), 4,29-4,25 (м, 1H), 4,11-4,07 (м, 1H), 3,10-3,07 (м, 1H), 2,40-2,36 (м, 1H), 2,29-2,26 (м, 1H), 1,80-1,75 (м, 1H), 1,60 (дд, J = 6,9, 3,0 Гц, 6H), 1,56-1,49 (м, 2H), 1,35 (д, J = 6,9 Гц, 3H), 0,92 (д, J = 5,7 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,05 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 8,65 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,26 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,18 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 6,93 (т, J = 7,5 Гц, 1H), 6,81 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,31-5,24 (м, 1H), 4,33-4,23 (м, 2H), 3,90-3,81 (м, 1H), 3,27-3,22 (м, 1H), 2,18-2,02 (м, 4H), 1,84-1,75 (м, 6H), 1,50-1,46 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 8,65 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,35-7,25 (м, 2H), 7,21-7,16 (м, 1H), 6,90-6,85 (м, 1H), 6,81 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,35-5,29 (м, 1H), 4,33-4,23 (м, 2H), 3,90-3,81 (м, 1H), 3,90-2,75 (м, 1H), 2,35-2,05 (м, 2H), 2,01-1,80 (м, 5H), 1,80-1,3 (м, 11H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,69 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 7,31 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J = 19,3, 6,3 Гц, 2H), 7,02-6,81 (м, 2H), 6,23 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 5,35 (кв, J = 6,1 Гц, 1H), 4,44-4,29 (м, 1H), 4,22 (т, J = 9,9 Гц, 1H), 4,06 (п, J = 7,3 Гц, 1H), 2,83 (с, 1H), 2,48-2,16 (м, 4H), 2,15-1,77 (м, 7H), 1,57 (дд, J = 7,4, 3,2 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,04 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 8,69 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,30-7,13 (м, 2H), 7,00-6,88 (м, 1H), 6,87-6,76 (м, 1H), 6,50-6,42 (м, 1H), 5,34-5,20 (м, 1H), 4,34-4,20 (м, 2H), 3,98-3,78 (м, 1H), 2,64-2,53 (м, 2H), 2,23-2,00 (м, 4H), 1,63-1,53 (м, 2H), 1,53-1,43 (м, 6H), 0,45-0,35 (м, 4H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,05 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 8,66 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,46-7,12 (м, 3H), 7,03-6,87 (м, 1H), 6,80 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 5,27 (д, J = 6,4 Гц, 1H), 4,27 (с, 2H), 3,99-3,76 (м, 1H), 2,92-2,71 (м, 1H), 2,30-2,04 (м, 2H), 2,02-1,68 (м, 6H), 1,48 (с, 6H), 0,99 (д, J = 12,6 Гц, 2H), 0,31 (д, J = 14,6 Гц, 4H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 7,26 (дт, J = 17,8, 7,8 Гц, 2H), 7,12 (с, 1H), 7,02-6,82 (м, 2H), 6,44 (с, 1H), 6,24 (с, 1H), 5,36 (с, 1H), 4,34 (кв, J = 6,3, 4,5 Гц, 1H), 4,22 (т, J = 9,6 Гц, 1H), 4,07 (кв, J = 7,3 Гц, 1H), 3,39 (с, 2H), 2,92 (с, 2H), 2,72 (с, 2H), 2,30 (д, J = 33,9 Гц, 2H), 1,57 (с, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 7,30 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,25-7,15 (м, 2H), 7,03-6,76 (м, 2H), 6,21 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 5,36 (д, J = 6,6 Гц, 1H), 4,44-4,29 (м, 1H), 4,22 (дд, J = 11,2, 8,2 Гц, 1H), 4,04 (п, J = 7,0 Гц, 1H), 3,33-3,11 (м, 4H), 3,00 (т, J = 12,2 Гц, 1H), 2,55 (с, 2H), 2,45-2,15 (м, 4H), 1,56 (д, J = 7,1 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,82 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 8,59 (д, J = 5,1 Гц, 1H), 7,62 (д, J = 1,3 Гц, 1H), 7,54 (дд, J = 5,1, 1,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 7,30 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 6,95 (т, J = 7,5 Гц, 1H), 6,87 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 6,59 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 5,31 (д, J = 7,1 Гц, 1H), 4,40-4,29 (м, 1H), 4,26-4,13 (м, 1H), 2,34 (дд, J = 9,8, 4,5 Гц, 1H), 2,27-2,13 (м, 1H), 1,88 (д, J = 3,9 Гц, 5H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 10,59 (д, J = 4,0 Гц, 1H), 8,56 (д, J = 5,4 Гц, 1H), 7,26-7,22 (м, 2H), 6,95-6,88 (м, 2H), 6,76 (д, J = 5,4 Гц, 1H), 5,31-5,28 (м, 1H), 4,39-4,11 (м, 2H), 3,80-3,67 (м, 4H), 3,45-3,37 (м, 8H), 2,40-2,20 (м, 6H) м.д. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 10,56 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 8,42 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,35 (д, J = 4,4 Гц, 1H), 7,25-7,19 (м, 1H), 7,00-6,81 (м, 3H), 5,15 (м, 1H), 4,35-4,25 (м, 1H), 4,15-4,10 (м, 1H), 3,92-3,85 (м, 2H), 3,45-3,10 (м, 6H), 2,55-2,50 (ушир, 2H), 2,25-2,15 (м, 2H), 1,90-1,75 (м, 3H), 1,90 (д, J = 4,5 Гц, 6H), 1,85 (дд, J = 4,4 Гц, J = 4,1 Гц, 1H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 8,99 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 8,86 (д, J = 5,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,18 (т, J = 6,6 Гц, 1H), 6,93 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 6,85 (д, J = 5,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,29-5,23 (м, 1H), 4,32-4,22 (м, 2H), 3,89-3,80 (м, 1H), 3,38 (д, J = 4,8 Гц, 4H), 2,17-2,06 (м, 2H), 1,68 (с, 6H), 1,41-1,49 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,38 (д, J = 5,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 6,95 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 6,88 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 6,34 (д, J = 5,1 Гц, 1H), 6,23 (д, J = 6,3 Гц, 1H), 5,36-5,32 (м, 1H), 4,85 (с, 1H), 4,73 (с, 1H), 4,38-4,31 (м, 1H), 4,24-4,17 (м, 1H), 4,07-3,92 (м, 3H), 3,84 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 3,66 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 2,39-2,31 (м, 1H), 2,25-2,20 (м, 1H), 2,07 (с, 2H), 1,54 (дд, J = 6,6, 4,8 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,38 (д, J = 5,7 Гц, 1H), 7,34 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,24 (д, J = 6,9 Гц, 1H), 6,99 (тд, J = 7,2, 1,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,29 (д, J = 5,7 Гц, 1H), 6,24 (д, J = 6,3 Гц, 1H), 5,38-5,36 (м, 1H), 4,75 (д, J = 6,3 Гц, 2H), 4,69 (д, J = 6,3 Гц, 2H), 4,37-4,34 (м, 1H), 4,28-4,24 (м, 1H), 4,08-4,01 (м, 3H), 3,79-3,75 (м, 2H), 2,42-2,36 (м, 3H), 2,29-2,26 (м, 1H), 1,56 (дд, J = 6,9, 3,9 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,52 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 8,96 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,62 (м, 3H), 7,26-7,15 (м, 2H), 6,92 (тд, J = 7,5 Гц, 0,9 Гц, 1H), 6,80 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 5,22 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 4,27-4,18 (м, 2H), 2,19-2,16 (м, 1H), 2,08-1,98 (м, 1H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,70 (д, J = 4,5 Гц, 1H), 7,32 (д, J = 6,6 Гц, 1H), 7,24-7,21 (м, 1H), 7,16 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 6,99-6,94 (м, 1H), 6,88 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 6,22 (д, J = 6,6 Гц, 1H), 5,37-5,35 (м, 1H), 4,35-4,32 (м, 1H), 4,26-4,16 (м, 1H), 4,12-4,05 (м, 3H), 3,63-3,56 (м, 2H), 3,01-2,96 (м, 1H), 2,38-2,35 (м, 1H), 2,26-2,23 (м, 1H), 2,03-1,87 (м, 4H), 1,59-1,54 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,71 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,16 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 6,98-6,93 (м, 1H), 6,88 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,22 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 5,38-5,35 (м, 1H), 4,40-4,31 (м, 3H), 4,26-4,18 (м, 1H), 4,10-4,06 (м, 1H), 3,98 (т, J = 5,4 Гц, 2H), 2,60-2,58 (м, 2H), 2,38-2,31 (м, 1H), 2,28-2,22 (м, 1H), 1,59-1,52 (м, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,70 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,24 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,17 (д, J = 4,5 Гц, 1H), 6,96 (т, J = 7,5 Гц, 1H), 6,88 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 6,36 (с, 1H), 6,21 (д, J = 6,6 Гц, 1H), 5,41-5,34 (м, 1H), 4,36-4,31 (м, 1H), 4,26-4,22 (м, 1H), 4,19-4,06 (м, 1H), 2,58-2,33 (м, 6H), 2,27-2,19 (м, 2H), 1,86-1,72 (м, 1H), 1,57 (дд, J = 6,9, 3,0 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,69 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J = 5,7 Гц, 1H), 6,99 (т, J = 8,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 6,21 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 5,37-5,34 (м, 1H), 4,35-4,32 (м, 1H), 4,26-4,22 (м, 1H), 4,08-4,04 (м, 1H), 2,89-2,87 (м, 1H), 2,40-2,27 (м, 2H), 2,26-2,13 (м, 1H), 2,12-2,06 (м, 2H), 2,01-1,79 (м, 6H), 1,57 (дд, J = 7,2, 3,3 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ = 8,70 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,32-7,22 (м, 2H), 7,14 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 6,96 (т, J = 7,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 6,21 (с, 2H), 5,35 (кв, J = 5,9 Гц, 1H), 4,40-4,33 (м, 1H), 4,58-4,20 (м, 1H), 4,14 - 4,05 (м, 1H), 2,90-2,69 (м, 4H), 2,43-2,14 (м, 4H), 1,58 (дд, J = 6,1, 3,0 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 9,12 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 8,86 (д, J = 4,5 Гц, 1H), 7,62-7,46 (м, 4H), 7,06-7,00 (м, 2H), 6,85-6,80 (м, 1H), 5,27-5,24 (м, 1H), 4,26-4,23 (м, 2H), 3,97-3,92 (м, 1H), 2,14-2,04 (м, 2H), 1,51 (дд, J = 7,0, 4,7 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,12 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 8,89 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,83-7,78 (м, 1H), 7,59 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,54-7,50 (м, 1H), 7,06-6,99 (м, 2H), 6,84-6,80 (м, 1H), 5,25 (кв, J = 6,6 Гц, 1H), 4,25-4,22 (м, 2H), 3,95-3,90 (м, 1H), 2,14-2,02 (м, 2H), 1,52 (дд, J = 6,9, 4,8 Гц, 6H) м.д. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ = 9,10 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 8,88 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 7,82-7,78 (м, 1H), 7,57 (д, J = 4,5 Гц, 1H), 7,52-7,48 (м, 1H), 7,22-7,13 (м, 2H), 6,90 (тд, J = 7,5, 1,2 Гц, 1H), 6,79 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,25 (кв, J = 6,6 Гц, 1H), 4,24-4,22 (м, 2H), 3,94-3,89 (м, 1H), 2,14-2,06 (м, 2H), 1,52 (дд, J = 7,0, 4,8 Гц, 6H) м.д.

Биологические примеры

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано приведенными ниже биологическими примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения только конкретными описанными в них частными методиками. Следует понимать, что приведенные примеры представлены только для иллюстрации некоторых вариантов осуществления, и что они никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения. Также следует понимать, что возможны различные другие варианты осуществления, модификации и эквиваленты, которые будут очевидны квалифицированным специалистам в данной области без выхода за рамки сути настоящего описания и/или объема Формулы изобретения.

Пример 1. Метод скрининга для тестирования активности соединений в отношении микрофилярий Dirofilaria immitis.

От 400 до 600 микрофилярий Dirofilaria immitis помещали в лунки микропланшета, содержащего среду RPMI и исследуемое соединение в виде раствора в 100% ДМСО. Планшеты выдерживали 3 дня при 37°C и 5% CO₂. Эффективность соединения определяли по подвижности микрофилярий в сравнении со средней подвижностью в контрольных лунках, куда добавляли только ДМСО. Проводили исследование зависимости силы эффекта от дозы для определения значения EC₅₀. Соединения 310, 228, 217, 301, 205 и 259-4 показали значения EC₅₀ от 100 нМ до 10 мкМ. Соединения 259-5, 260, 258, 220, 222, 203, 213, 199, 229, 224, 221, 247 и 214 показали значения EC₅₀ от 10 нМ до 100 нМ. Соединения 236, 243, 238, 256, 253, 252, 337, 212-0, 207, 120, 102, 259, 264, 211, 210, 263, 263-8, 204, 311, 309, 212, 209, 206 и 223 показали значения EC₅₀ меньше 10 нМ.

Пример 2. Метод скрининга для тестирования активности соединений в отношении Haemonchus contortus.

Двадцать личинок L1 Haemonchus contortus помещали в лунки микропланшета, содержащего питательную среду и исследуемое соединение в виде раствора в ДМСО. Анализ проводили через 4 дня для определения степени развития личинок со стадии L1 до L3. Личинки, подвергавшиеся воздействию только ДМСО, служили в качестве контрольных образцов. Проводили исследование зависимости силы эффекта от дозы для определения значения EC₅₀. Соединения 124, 090, 205, 236, 238, 256, 246, 337, 128, 207, 119, 260, 102, 338, 268-4, 268, 220, 222, 255, 255-0, 243, 213, 201, 229, 223, 115, 126, 127, 129, 102-1, 101, 130, 121, 092, 239-INT-1, 239, 240, 241, 249, 245, 242 и 123 проявляли активность и имели значения EC₅₀ между 100 нМ и 10 мкМ. Соединения 263-8, 263, 210, 204, 211, 336, 259-5, 264, 309, 264-0, 259, 285, 212, 120, 258, 212-0, 310, 252, 209, 253, 206, 203 и 199 показали значения EC₅₀ меньше 100 нМ.

Пример 3. In vivo эффективность против Dirofilaria immitis в иммунодефицитных мышах NSG.

Описанные ниже in vivo исследования для определения эффективности соединений по настоящему изобретению в плане предотвращения инфекции Dirofilaria immitis у млекопитающих проводили по методике, описанной в WO 2018/148392 A1 (включен в настоящий текст посредством ссылки). Для целей описанных далее исследований, D. immitis получали от Filariasis Research Reagent Resource Center в Ветеринарной школе Университета Джорджии (обозначено в настоящем тексте как “FR3”) и из собственного инсектария. В общих чертах, червей получали из комаров и перевозили в течение ночи в среде с добавлением антибиотиков. Червей отмывали и отсчитывали для использования в тестах на мышах. Иммунодефицитным мышам NSG, чувствительным к инфекции D. immitis, вводили посредством подкожной или интраперитонеальной инъекции 50 L3 личинок D. immitis (2005 Missouri изолят или JYD-34) в день 0. NSG мышам перорально вводили соединения по настоящему изобретению в указанных дозировках в дни 1, 15 и 30 после инфицирования.

Для сбора паразитов, мышей обескровливали для отбора крови через 6 недель после инфицирования, снимали кожу и фасции, удаляли внутренние органы и снимали мышечные фасции. Все фрагменты оставляли замачиваться на ночь при комнатной температуре в среде RPMI с добавлением 10% FBS и Pen/strep антибиотиков. На следующее утро, примерно через 18 часов, подсчитывали количество червей и фиксировали в смеси 95% этанол/5% глицерин. Червей фиксировали в глицериновом геле и затем измеряли с помощью программы cellSens.

Тест № 1

Готовили четыре группы иммунодефицитных мышей NSG. Одна группа, которой не вводили никаких соединений, служила в качестве контрольной, а остальным трем группам вводили Соединения 211, 204 и 212 в дозировке 25 мг/кг веса тела, 50 мг/кг и 25 мг/кг, соответственно. Соединения находились в носителе Labrasol/Labrifil^® M 1944 CS (70:30) в концентрации 2,5 мг/мл и вводились мышам перорально в дозировках, указанных ниже в таблицах. Эффективность соединений оценивали относительно контрольной группы мышей. Ниже в Таблице 6 показан процент снижения числа живых червей у групп, которым вводили тестируемые соединения, по сравнению с контрольной группой.

Таблица 6 Соединение Доза (мг/кг) % снижения числа червей Значение P 211 25 61 0,002 204 50 65 0,002 212 23 13 0,501

Тест № 2

По методике, аналогичной Тесту № 1, исследовали эффективность соединений 119 и 120 в двух разных дозировках. Использовалась контрольная группа из 6 мышей NSG. Четырем группам по 5 мышей NSG в каждой вводили соединения 119 и 120 в дозировках 25 мг/кг веса тела и 50 мг/кг веса тела. Соединения находились в носителе Labrasol/Labrifil^® M 1944 CS (70:30) в концентрации 2,5 мг/мл, как и в Тесте № 1, и вводились мышам перорально в дозировках, указанных ниже в таблице 7.

Таблица 7 Соединение Доза (мг/кг) % снижения числа червей Значение P 119 25 67 0,000 119 50 37 0,005 120 25 47 0,003 120 50 33 0,009

Тест № 3

По методике, аналогичной Тесту № 1, исследовали эффективность соединений 210, 257, 207 и 102. Использовалась контрольная группа из 7 мышей NSG. Четырем другим группам вводили соединения 210, 257, 207 и 102. Группа на соединении 210 включала 7 мышей NSG, а группы на соединениях 257, 207 и 102 включала по 6 мышей NSG каждая. Соединения находились в носителе Labrasol/Labrifil^® M 1944 CS (70:30) в концентрации 2,5 мг/мл, как и в Тесте № 1, и вводились мышам перорально в дозировке 25 мг/кг веса тела. Полученные результаты представлены ниже в таблице 8.

Таблица 8 Соединение % снижения числа червей Значение P 210 55 0,008 257 45 0,028 207 55 0,010 102 50 0,018

Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению активны против Dirofilaria immitis в NSG-мышиной модели.

Пример 4. In vivo эффективность против Haemonchus contortus и Trichostrongylus colubriformis в тесте на монгольской песчанке (Meriones unguiculatus).

Было проведено несколько in vivo тестов для определения эффективности соединений по настоящему изобретению против Haemonchus contortus и Trichostrongylus colubriformis на монгольских песчанках. Распределяли по 5 животных в каждую тестовую группу, контрольную группу без введения соединений и группу с положительным контролем. Песчанкам в контрольной группе без введения соединений вводили только носитель Labrasol/Labrifil^® M 1944 CS (70:30). Животным в группе с положительным контролем вводили левамизол (10 мг/кг в воде в качестве носителя) и/или ивермектин (0,1 мг/кг в смеси ДМСО/Кукурузное масло (50%/50% об/об)). В день 0 монгольским песчанкам, которым предварительно подавляли иммунитет, вводили примерно 1000 контагиозных личинок третьего возраста T. columbriformis. Через шесть дней после инфицирования песчанкам вводили посредством перорального зонда тестируемые соединения, растворенные в смеси Labrasol/Labrifil^® M 1944 CS (70:30), в дозировках, указанных ниже в таблицах 9-12. В день 9 (через 3 дня после инфицирования) песчанок умерщвляли и проводили некропсию для выделения паразитов из желудка и тонкого кишечника. Эффективность вычисляли как средний процент снижения числа червей в каждой тестовой группе по сравнению со средним числом червей в контрольной группе. Эффективность протестированных соединений приведена ниже в таблицах 9 - 12.

Тест 1:

Таблица 9 Соединение Доза (мг/кг) % снижения числа
H. contortus % снижения числа
T. columbriformis 263 25 100,0 100,0 285 25 100,0 100,0 Левамизол 10 98,4 89,1 Ивермектин 0,1 66,1 92,9

Тест 2:

Таблица 10 Соединение Доза (мг/кг) % снижения числа
H. contortus % снижения числа
T. columbriformis 263-8 25 99,8 100,0 Левамизол 10 100,0 96,4

Тест 3:

Таблица 11 Соединение Доза (мг/кг) % снижения числа
H. contortus % снижения числа
T. columbriformis 211 25 100,0 100,0 204 25 100,0 100,0 210 25 100,0 100,0 Левамизол 10 100,0 100,0

Тест 4:

Таблица 12 Соединение Доза (мг/кг) % снижения числа
H. contortus % снижения числа
T. columbriformis 204 5 50,1 22,2 259 25 100,0 99,5 260 25 23,5 45,8 263-8 5 99,8 99,9 Левамизол 10 99,8 72,2

Таким образом, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают высокой эффективностью против Haemonchus contortus и Trichostrongylus colubriformis в модели монгольской песчанки.

* * *

Несмотря на подробное описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, следует понимать, что описанное выше изобретение не ограничивается частными деталями, описанными в данном выше описании, поскольку возможны их многочисленные вариации, не выходящие за рамки сути и объема настоящего изобретения.

Группа изобретений относится к органической химии и включает соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемые соли, индивидуальные соединения, указанные в формуле изобретения, антигельминтную ветеринарную композицию, их содержащую, и применение. В формуле (I) L представляет собой L1 или L2, R¹ представляет собой C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный 1-5 галогенами или 1-3 гидроксилами, C₂-C₆-алкенил, насыщенный или ненасыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий гетероатом кислорода, C₁-C₆-алкилкарбонил, или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой C₁-C₆-алкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 6-членную гетероциклильную группу, которая может включать дополнительный гетероатом кислорода; R² представляет собой атом водорода; R³ представляет собой C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный 1-3 галогеном; C₃-C₆-циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 галогеном или C₁-C₄-галогеналкилом; C₃-C₆-циклоалкенил, необязательно замещенный 1-3 галогеном или C₁-C₄-галогеналкилом; 3-7-членный моноциклический насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома кислорода, серы или азота, где атом серы может быть окислен, необязательно замещенный 1-3 C₁-C₆-алкилом; фенил, необязательно замещенный 1-3 галогеном или C₁-C₆-алкилом; 6-членный гетероарил, содержащий гетероатом N, необязательно замещенный галогеном; спироциклическую карбоциклилкарбоциклильную группу, приведенную в формуле изобретения; или -NR^aR^b, где R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 6-членную гетероциклильную группу, которая может быть необязательно замещенной 1-2 галогеном или C₁-C₃-алкильными группами; R⁴ в каждом случае независимо представляет собой атом водорода, или галоген; R⁵в каждом случае независимо представляет собой атом водорода, или галоген; R¹⁰ представляет собой атом водорода; X представляет собой S; Q представляет собой O; Y¹ представляет собой N; Y² и Y³ каждый независимо представляет собой -N- или -CR⁴-; Y^1' и Y^6' каждый представляет собой C; Y^2', Y^3', Y^4', Y^5' каждый независимо представляет собой S, или -CR⁵-; W представляет собой CR⁶R⁷, Z представляет собой CR⁶R⁷ или O, где R⁶ и R⁷ представляют собой атом водорода; где максимум три из Y^1', Y^2', Y^3', Y^4', Y^5' и Y^6' представляют собой гетероатомы; a равно 0 или 1; q равно 0 или 1; пунктирные связи () означают простую или двойную связь. Технический результат – соединения формулы (I), активные в отношении паразитов животных, таких как Dirofilaria immitis или паразитических нематод. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 12 табл., 4 пр.

1. Соединение, имеющее формулу I:

или его фармацевтически приемлемая соль,

где:

L представляет собой L1 или L2:

R¹ представляет собой C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный 1-5 галогенами или 1-3 гидроксилами, C₂-C₆-алкенил, насыщенный или ненасыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий гетероатом кислорода, C₁-C₆-алкилкарбонил, или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой C₁-C₆-алкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 6-членную гетероциклильную группу, которая может включать дополнительный гетероатом кислорода;

R² представляет собой атом водорода;

R³ представляет собой C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный 1-3 галогеном; C₃-C₆-циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 галогеном или C₁-C₄-галогеналкилом; C₃-C₆-циклоалкенил, необязательно замещенный 1-3 галогеном или C₁-C₄-галогеналкилом; 3-7-членный моноциклический насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома кислорода, серы или азота, где атом серы может быть окислен, необязательно замещенный 1-3 C₁-C₆-алкилом; фенил, необязательно замещенный 1-3 галогеном или C₁-C₆-алкилом; 6-членный гетероарил, содержащий гетероатом N, необязательно замещенный галогеном; спироциклическую карбоциклилкарбоциклильную группу, выбранную из:

или -NR^aR^b, где R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 6-членную гетероциклильную группу, которая может быть необязательно замещенной 1-2 галогеном или C₁-C₃-алкильными группами;

R⁴ в каждом случае независимо представляет собой атом водорода, или галоген;

R⁵ в каждом случае независимо представляет собой атом водорода, или галоген;

R¹⁰ представляет собой атом водорода;

X представляет собой S;

Q представляет собой O;

Y¹ представляет собой N;

Y² и Y³ каждый независимо представляет собой -N- или -CR⁴-;

Y^1' и Y^6' каждый представляет собой C;

Y^2', Y^3', Y^4', Y^5' каждый независимо представляет собой S, или -CR⁵-;

W представляет собой CR⁶R⁷,

Z представляет собой CR⁶R⁷ или O,

где

R⁶ и R⁷ представляют собой атом водорода;

и

где максимум три из Y^1', Y^2', Y^3', Y^4', Y^5' и Y^6' представляют собой гетероатомы;

a равно 0 или 1;

q равно 0 или 1;

и

пунктирные связи () означают простую или двойную связь.

2. Соединение, имеющее формулу (I) по п. 1,

где:

R¹ представляет собой атом C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, гидрокси-C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, 6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом кислорода, или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой C₁-C₆-алкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 6-членную гетероциклильную группу, которая может включать дополнительный атом кислорода;

R² представляет собой атом водорода;

R³ представляет собой C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный 1-3 галогеном; C₅-C₆-циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 галогеном или C₁-C₄-алкилом; C₅-C₆-циклоалкенил, необязательно замещенный 1-3 галогеном или C₁-C₄-алкилом; 4-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, необязательно замещенный 1-3 галогеном или C₁-C₆-алкилом; фенил, необязательно замещенный 1-3 галогеном; 6-членный гетероарил, содержащий гетероатом азота, или -NR^aR^b, где R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 6-членную гетероциклильную группу, которая необязательно может быть замещенной 1 или 2 галогеном или C₁-C₃-алкильными группами;

R⁴ в каждом случае независимо представляет собой атом водорода или галоген;

R⁵ в каждом случае независимо представляет собой атом водорода или галоген; и

R¹⁰ представляет собой атом водорода.

3. Соединение, имеющее формулу (I) по п. 1 или 2, где:

R¹ представляет собой C₁-C₄-алкил, необязательно замещенный 1-3 галогеном или гидроксилом; C₂-C₄-алкенил, насыщенный или ненасыщенный 6-членный гетероцикл, содержащий гетероатом кислорода; или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой C₁-C₄-алкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 6-членную гетероциклильную группу, содержащую дополнительный гетероатом кислорода;

R² представляет собой атом водорода;

R³ представляет собой C₁-C₄-алкил, фенил, необязательно замещенный 1-3 галогеном, 6-членный гетероарил, содержащий 1 атом азота, C₅-C₆-циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 галогеном или C₁-C₄-алкилом, C₅-C₆-циклоалкенил, необязательно замещенный 1-3 галогеном или C₁-C₄-алкилом, или -NR^aR^b, где R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 6-членную гетероциклильную группу, которая необязательно может быть замещенной 1 или 2 галогеном или C₁-C₃-алкильными группами;

R⁴ независимо представляет собой в каждом случае атом водорода или галоген; и

R⁵ независимо представляет собой в каждом случае атом водорода или галоген.

4. Соединение, имеющее формулу (I), по любому из пп. 1-3, где a равно 1, и q равно 1.

5. Соединение, имеющее формулу (I), по любому из пп. 1-3, где a равно 0, и q равно 0.

6. Соединение, имеющее формулу (I), по любому из пп. 1-3, где a равно 1, и q равно 0.

7. Соединение, имеющее формулу (I), по любому из пп. 1-6, где:

L представляет собой L1;

R¹ представляет собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, гидрокси-C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, необязательно замещенный 6-членный гетероциклил, содержащий гетероатом O, или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой C₁-C₄-алкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 6-членную гетероциклильную группу, которая может включать один дополнительный гетероатом O;

R² представляет собой атом водорода;

R³ представляет собой фенил, который необязательно может быть замещенным 1 или 3 галогеном;

R⁴ независимо представляет собой в каждом случае атом водорода или галоген;

R⁵ в каждом случае независимо представляет собой атом водорода или галоген;

R¹⁰ представляет собой атом водорода;

Q представляет собой O;

Z представляет собой O; и

W представляет собой CR⁶R⁷.

8. Соединение, имеющее формулу (I) по п. 7, где a равно 1, и q равно 1.

9. Соединение, имеющее формулу (I) по п. 7, где a равно 0 или 1, и q равно 0.

10. Соединение, имеющее формулу (I), по п. 7, которое отвечает следующей формуле (IC):

где:

R⁹ независимо представляет собой галоген или C₁-C₄-алкил;

R¹ представляет собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, гидрокси-C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, необязательно замещенный 6-членный гетероциклил, содержащий гетероатом O, или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой C₁-C₄-алкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 6-членную гетероциклильную группу, которая может включать один дополнительный гетероатом O;

R⁴ в каждом случае независимо представляет собой атом водорода или галоген;

R⁵ в каждом случае независимо представляет собой галоген;

W представляет собой CR⁶R⁷;

R² представляет собой атом водорода;

R¹⁰ представляет собой атом водорода;

o равно 0, 1 или 2; и

m равно 0, 1, 2 или 3.

11. Соединение, имеющее формулу (I), по п. 7, представленное следующей структурой:

где:

R⁹ независимо представляет собой галоген или C₁-C₄-алкил;

R¹ представляет собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, гидрокси-C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, необязательно замещенный 6-членный гетероциклил, содержащий гетероатом O, или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой C₁-C₄-алкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 6-членную гетероциклильную группу, которая может включать один дополнительный гетероатом O;

R⁴ в каждом случае независимо представляет собой атом водорода или галоген;

R⁵ в каждом случае независимо представляет собой атом водорода или галоген;

R² представляет собой атом водорода;

R¹⁰ представляет собой атом водорода;

Z представляет собой CR⁶R⁷ или O;

Y^1' и Y^6' каждый независимо представляют собой C;

Y^3', Y^4', Y^5' независимо представляют собой CR⁵ или S;

пунктирные связи () означают простую или двойную связь;

a равно 0 или 1; и

m равно 0, 1, 2 или 3.

12. Соединение по п. 11, где

Y^3' и Y^4' независимо представляют собой CR⁵; и

Y^5' представляет собой S.

13. Соединение по п. 7, представленное следующей структурой:

где:

R⁹ независимо представляет собой галоген, или C₁-C₄-алкил;

R¹ представляет собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, гидрокси-C₁-C₄-алкил, необязательно замещенный 6-членный гетероциклил, содержащий гетероатом O, или -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо представляют собой C₁-C₄-алкил; или R^a и R^b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 6-членную гетероциклильную группу, которая может включать один дополнительный гетероатом O;

R⁵ в каждом случае независимо представляет собой галоген;

R² представляет собой атом водорода;

R¹⁰ представляет собой атом водорода;

D представляет собой -N-, -CH-, или -C-галоген;

D¹ представляет собой -O-, -S-, -CH₂- или -C(галоген)₂;

m равно 0, 1, 2 или 3; и

b равно 1.

14. Соединение по п. 10, где

R¹ представляет собой C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, ди(C₁-C₄-алкил)аминогруппу, морфолино, тетрагидропиранил или дигидропиранил;

R⁴ в каждом случае независимо представляет собой атом водорода или галоген; и

R⁵ в каждом случае независимо представляет собой галоген.

15. Соединение по п. 11, где:

R¹ представляет собой C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, ди(C₁-C₄-алкил)аминогруппу, морфолино, тетрагидропиранил или дигидропиранил;

R⁴ в каждом случае независимо представляет собой атом водорода или галоген; и

R⁵ в каждом случае независимо представляет собой галоген.

16. Соединение по п. 13, где:

R¹ представляет собой C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, ди(C₁-C₄-алкил)аминогруппу, морфолино, тетрагидропиранил, или дигидропиранил;

R⁴ в каждом случае независимо представляет собой атом водорода или галоген; и

R⁵ в каждом случае независимо представляет собой галоген.

17. Соединение по любому из пп. 1-16, где каждый из Y² и Y³ представляет собой -C-R⁴.

18. Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль,

где Y¹, Y², Y³, L, X, R¹и R³представлены в таблице ниже;

L1 представляет собой

L2 представляет собой

R² представляет собой атом водорода; Q представляет собой атом кислорода; и группа

сокращенно именуется в таблице «Кольцевая система» и представляет собой следующие группы:

Кольцевая система A;

Кольцевая система B;

Кольцевая система C;

Кольцевая система D;

Кольцевая система E;

Кольцевая система F;

Кольцевая система G;

Кольцевая система H;

Кольцевая система I; и

Кольцевая система K:

Соед. Y¹ Y² Y³ L X R¹ R³ Кольцевая система 309 N CH CF L1 S i-Pr 3,5-ди-Cl-Ph A 264-0 CH N CH L1 S 2-OH-проп-2-ил 3,5-ди-Cl-Ph A 310 N CH CCl L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph A209 347 N CH CH L1 S i-Pr 2,3,5-три-F-Ph A 348 N CH CH L1 S i-Pr 2,3,5-три-F-Ph B 338 N CH CF L1 S t-Bu 3,5-ди-Cl-Ph B 336 N CH CF L1 S t-Bu 3,5-ди-Cl-Ph А 122 N CH CH L1 S 3,5-ди-F-Ph B 263-8 N CH CF L1 S 2-OH-проп-2-ил 3,5-ди-Cl-Ph A 263 N CH CF L1 S 2-F-проп-2-ил 3,5-ди-Cl-Ph A 210 N CH CH L1 S t-Bu 3,5-ди-F-Ph A 204 N CH CF L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph A 211 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-Cl-Ph B 311 N CH CH L1 S 2-F-проп-2-ил 3,5-ди-F-Ph A 259-5 N CH CH L1 S 2-OH-проп-2-ил 3,5-ди-Cl-Ph B 257 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph B 300 N CH CF L1 S 2-F-проп-2-ил 3,5-ди-F-Ph B 264 CH N CH L1 S 2-F-проп-2-ил 3,5-ди-Cl-Ph A 259 N CH CH L1 S 2-F-проп-2-ил 3,5-ди-Cl-Ph B 285 N CH CH L1 S проп-1-ен-2-ил 3,5-ди-Cl-Ph A 260 N CH CF L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph B 102 CH CH CH L1 S 3,5-ди-F-Ph A 212 N CH CH L1 S 2-F-проп-2-ил 3,5-ди-Cl-Ph A 119 N CH CH L1 S проп-1-ен-2-ил 3,5-ди-F-Ph A 120 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph A 207 N CH CH L1 S i-Pr 3-F-Ph A 258 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-Cl-Ph B 212-0 N CH CH L1 S 2-OH-проп-2-ил 3,5-ди-Cl-Ph A 128 CH N CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph A 337 N CH CF L1 S t-Bu 3,5-ди-F-Ph B 268-4 N CH CH L1 S 2-OH-проп-2-ил A 234 N CH C-OMe L1 S i-Pr A 254 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph C 268 N CH CH L1 S 2-F-проп-2-ил A255 218 CH N CH L1 S i-Pr A 220 N CH CH L1 S i-Pr A 252 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph D 209 N CH CH L1 S i-Pr 2,6-ди-F-Ph A 253 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph E 246 N CH CH L1 S i-Pr A 222 N CH CH L1 S i-Pr Циклопентил A 206 N CH CH L1 S i-Pr 2,3-ди-Cl-Ph A 255 N CH CH L1 S i-Pr A 255-0 N CH CH L1 S i-Pr A 203 N CH CH L1 S i-Pr 2,3,6-три-F-Ph A 256 N CH CH L1 S проп-1-ен-2-ил 3,5-ди-F-Ph B 302 N CH CH L1 S i-Pr -CF₃ A 301 N CH CH L1 S i-Pr t-Bu A 238 N CH CH L1 S -CF₂CF₃ 3,5-ди-F-Ph A 243 N CH CH L1 S i-Pr A 213 N CH CH L1 S i-Pr A 236 N CH CH L1 S -CF₃ 3,5-ди-F-Ph A 201 N CH CH L1 S i-Pr 4-F-2,6-ди-Me-Ph A 199 N CH CH L1 S 2-OH-проп-2-ил 3,5-ди-F-Ph A 205 N CH CH L1 S -CHF₂ 3,5-ди-F-Ph A 229 N CH CH L1 S i-Pr A 223 N CH CH L1 S i-Pr циклогексил A 224 N CH CH L1 S -N(CH₃)₂ циклогексил A 115 N CH N L1 S проп-1-ен-2-ил 3,5-ди-F-Ph A 116 N CH N L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph A 126 CH CH N L1 S 3,5-ди-F-Ph A 125 CH CH N L1 S -N(CH₃)₂ 3,5-ди-F-Ph A 127 CH N CH L1 S проп-1-ен-2-ил 3,5-ди-F-Ph A 129 CH N CH L1 S -N(CH₃)₂ 3,5-ди-F-Ph A 102-1 CH CH CH L1 S 3,5-ди-F-Ph A 101 CH CH CH L1 S 3,5-ди-F-Ph A 090 CH CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph A 130 CH N CH L1 S 3,5-ди-F-Ph A 121 N CH CH L1 S -N(CH₃)₂ 3,5-ди-F-Ph A92 026 CH CH CH L1 O i-Pr 3,5-ди-Cl-Ph A 029 CH CH CH L1 O i-Pr 2,6-ди-F-Ph A 030 C-i-Pr CH CH L1 O H 3,5-ди-Cl-Ph A 027 CH CH CH L1 O 3,5-ди-Cl-Ph A 098 CH CH C(3,5-ди-F-Ph) L1 S проп-1-ен-2-ил H A 100 CH CH C(3,5-ди-F-Ph) L1 S -N(CH₃)₂ H A 099 CH CH C(3,5-ди-F-Ph) L1 S i-Pr H A 28 CH CH CH L1 O i-Pr 3,5-ди-Cl-Ph F 92 CH CH CH L1 S проп-1-ен-2-ил 3,5-ди-F-Ph A 83 CH CH CH L1 S -N(CH₃)₂ 3,5-ди-F-Ph A 239-INT-1 N N CH L1 S проп-1-ен-2-ил 3,5-ди-F-Ph A 239 N N CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph A 117 N CH N L1 S -N(CH₃)₂ 3,5-ди-F-Ph A 226-3 N CH CH L1 S -N(CH₃)₂ -C(O)CH₃ A 259-4 N CH CH L1 S -C(O)CH₃ 3,5-ди-Cl-Ph B 221 N CH CH L1 S i-Pr -CH(CH₃)CH₂-CH(CH₃)₂ A 319 N CH CF L2 S i-Pr 3,5-ди-Cl-Ph A 237 N C-CF₃ N L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph A 225-0 N CH CH L1 S -N(CH₃)₂ A 226 N CH CH L1 S -N(CH₃)₂ -CH(CH₃)CH₂-CH(CH₃)₂ A 240 N CH CH L1 S i-Pr A 241 N CH CH L1 S i-Pr A 216 N CH CH L1 S A 208 N CH CH L1 S i-Pr 2-Cl-6-F-Ph A 230 N CH CH L1 S -N(CH₃)₂ A 232 N CH CH L1 S i-Pr A 228 N CH CH L1 S -N(CH₃)₂ A 250 N CH CH L1 S i-Pr A 219 CH N CH L1 S i-Pr A 262 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph G 249 N CH CH L1 S i-Pr A 247 N CH CH L1 S i-Pr A 237 N C-CF₃ N L1 S проп-1-ен-2-ил 3,5-ди-F-Ph A 251 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph H 215 N C-CF₃ CH L1 S i-Pr 3,5-ди-Cl-Ph A 231 N CH CH L1 S i-Pr A 225 N CH CH L1 S -N(CH₃)₂ A 253-0 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph I 245 N CH CH L1 S i-Pr A 214 N CH CH L1 S i-Pr A 211-0 N CH CH L1 S i-Pr 3-Cl-5-(3,5-ди-Cl-Ph)-Ph A 248 N CH CH L1 S i-Pr A 118 N CH N L1 S 3,5-ди-F-Ph A 202 N CH CH L1 S i-Pr 4-F-Ph A 242 N CH CH L1 S i-Pr A 261 N CH CH L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph K 217 N CH CH L1 S A 227 N CH CH L1 S -N(CH₃)₂ A 124 CH CH N L1 S i-Pr 3,5-ди-F-Ph A 123 CH CH N L1 S проп-1-ен-2-ил 3,5-ди-F-Ph A

19. Антигельминтная ветеринарная композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-18 или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли и ветеринарно приемлемый носитель.

20. Применение соединения по любому из пп. 1-18 в приготовлении лекарственного средства для лечения, борьбы или предотвращения паразитарной инфекции Dirofilaria immitis или паразитической нематоды у животного.

21. Применение соединения, имеющего формулу (I), по любому из пп. 1-18, для лечения, борьбы или предотвращения паразитарной инфекции Dirofilaria immitis или паразитической нематоды у животного.

название	год	авторы	номер документа
НОВЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ	2020	Дюкрэй, Пьер Потра, Франсуа Ражо, Дэнис Тахтави, Шуайб	RU2830113C2
НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ, КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2012	Упасани Равиндра Б. Харрисон Бойд Л. Аскью Бенни С. Мл. Додарт Жан-Косме Салитуро Франческо Г. Робичод Альберт Дж.	RU2808165C2
НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ, КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2012	Упасани Равиндра Б. Харрисон Бойд Л. Аскью Бенни С. Мл. Додарт Жан-Косме Салитуро Франческо Г. Робичод Альберт Дж.	RU2665571C2
НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ МОДУЛИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОЙ ПРОЛИФЕРАЦИИ	2001	Ройфман Чейм М. Гранбергер Томас Рунова Ольга Демин Петр Шарф Найджел	RU2277531C9
СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕКОТОРЫХ ЛЕЙКОЗОВ	2019	Ромеро, Ф. Энтони Киршберг, Торстен А. Холкомб, Рэндалл Сюй, Инцзы	RU2804709C2
ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ JAK И СПОСОБЫ	2009	Блэйни Джеффри Гиббонс Пол А. Ханан Эмили Лиссикатос Джозеф П. Магнусон Стивен Р. Пастор Ричард Роусон Томас Е. Чжоу Айхэ Чжу Бин-Янь	RU2539568C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРО[3,2-В]ПИРАНА, ПРИМЕНИМЫЕ В СИНТЕЗЕ АНАЛОГОВ	2011	Эндо Ацуси Чейз Чарлз И. Фан Фрэнсис Дж.	RU2579511C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ-3 ГЛИКОГЕНСИНТАЗЫ	2011	Тернер Шон Кольм Мак Хельмут Баккер Маргарета Хенрика Мария Ван Гален Марсел Хофт Каролин Хорнбергер Вильфрид	RU2623427C2
ИНГИБИРОВАНИЕ ФЕРМЕНТОВ	2013	Капальди Кармелида Хилд Роберт Эндрю Рэй Николас Чарльз Саттон Джонатан Марк	RU2638537C2
ПРОТИВОГЕЛЬМИНТНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ	2019	Лонг, Алан Ли, Хён Кольман, Ханнес Фипко	RU2798093C2

WO 2019002132 A1, 03.01.2019
WO 2018197401 A1, 01.11.2018
WO 2019025341 A1, 07.02.2019
WO 2017178416 A1, 19.10.2017
WO 2018087036 A1, 17.05.2018
Database REGISTRY [Online], RN 1953874-77-5, 17.07.2017, Retrieved from STN
Database REGISTRY [Online], RN 2134947-60-5, 15.10.2017, Retrieved from STN
Database REGISTRY [Online], RN 1318005-39-8,

Описание патента на изобретение RU2833610C2

Похожие патенты RU2833610C2

Реферат патента 2025 года ПРОТИВОГЕЛЬМИНТНЫЕ АЗА-БЕНЗОТИОФЕНОВЫЕ И АЗА-БЕНЗОФУРАНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

Формула изобретения RU 2 833 610 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2025 года RU2833610C2

RU 2 833 610 C2