СОЕДИНЕНИЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ STING Российский патент 2023 года по МПК C07D498/04 C07D513/04 A61K31/437 A61P31/00 A61P35/02 A61P37/00 

[Область техники, к которой относится изобретение]

[0001]

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I):

[0002]

[0003]

[где все символы принимают значения, которые описаны ниже], его N-оксиду, пролекарству, фармацевтически приемлемой соли или сольвату и соединению, представленному общей формулой (I-1):

[0004]

[0005]

[где все символы принимают значения, которые описаны ниже], его N-оксиду, фармацевтически приемлемой соли или сольвату (далее в описании соединения могут быть описаны как «соединение по настоящему изобретению»), и фармацевтической композиции, содержащей одно из этих соединений в качестве активного ингредиента, а также их фармацевтическому применению.

[Уровень техники]

[0006]

Известно, что стимулятор генов интерферона (Stimulation of Interferon Genes - STING) представляет собой трансмембранный белок четвертого типа, локализованный в эндоплазматическом ретикулюме и вовлеченный во врожденный иммунитет. Когда в цитоплазме вследствие инфекции или т.п. появляются чужеродные двухцепочечные ДНК, активируется циклическая GMP-AMP синтаза (cGAS) и синтезируется циклическая GMP-AMP (cGAMP). Эта cGAMP связывается со STING на эндоплазматическом ретикулюме и индуцирует продуцирование интерферона I типа (IFN). С другой стороны, известно, что циклические динуклеотиды, такие как циклический Di-GMP, которые сначала идентифицировались как второй мессенджер бактерий, а впоследствии было подтверждено их существование у млекопитающих, также непосредственно связываются со STING и активируют его (непатентный документ 1).

[0007]

Кроме того, известно, что STING вовлечен в аутоиммунные заболевания и опухолевый иммунитет. Например, было показано, что аномальные ДНК хозяина вытекают из ядра и активируют STING для индуцирования провоспалительных реакций, которые вовлечены в аутоиммунное заболевание. Путь метаболизма STING также обнаруживает полученные из опухоли ДНК и способствует реакции Т-клеток на опухоли. Известно, что соединение, обладающее агонистической активностью в отношении STING, при введении в опухоли мышей индуцирует адаптивный иммунный ответ, вызывая регрессию опухоли (непатентный документ 2), и что молекула, активирующая пути метаболизма STING, усиливает продуцирование IFN и проявляет противовирусное действие (непатентный документ 3).

[0008]

До настоящего времени в качестве соединений, проявляющих агонистическую активность в отношении STING, описаны так называемые циклические димеризованные нуклеиновые кислоты, которые раскрыты в патентных документах 1-3, и нециклические димеризованные нуклеиновые кислоты, которые раскрыты в патентных документах 4-7. Однако не описано ни одно соединение, обладающее агонистической активностью в отношении STING, структура которого подобна структуре соединения по настоящему изобретению.

[Список цитированной литературы]

[0009]

Патентный документ 1: Международная публикация № 2017/093933

Патентный документ 2: Международная публикация № 2017/186711

Патентный документ 3: Международная публикация № 2017/106740

Патентный документ 4: Международная публикация № 2017/175156

Патентный документ 5: Публикация Заявки на Патент США № 2017/0050967

Патентный документ 6: Публикация Заявки на Патент США № 2017/0146519

Патентный документ 7: Международная публикация № 2018/067423

[Непатентная литература]

[0010]

Непатентный документ 1: Devaux L. et. al., Curr. Opi. Microbiol. 41, 21-28 (2018)

Непатентный документ 2: Corrales L. et. al., Cell Rep. 11 (7), 1018- 1030 (2015)

Непатентный документ 3: Sali TM et. Al., PLoS Pathog., 11 (12): e1005324

[Сущность изобретения]

[Техническая задача]

[0011]

Задачей настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства, содержащего в качестве активного ингредиента соединение, обладающее агонистической активностью в отношении STING.

[Решение технической задачи]

[0012]

Авторы настоящего изобретения провели серьезные исследования для разработки соединений, обладающих агонистической активностью в отношении STING, в результате выявили представленные далее соединения и затем оформили настоящее изобретение.

[0013]

То есть настоящее изобретение состоит в следующем.

[1] Соединение, представленное общей формулой (I):

[0014]

[0015]

[где X и Y представляют собой -CH= или атом азота (при условии, что X и Y одновременно не представляют собой -CH=), соответственно, Z представляет собой атом кислорода или атом серы, T представляет собой атом углерода или атом азота, кольцо А представляет собой 5-7-членный моноцикл, кольцо B представляет собой 5-7-членный моноцикл или 8-10-членный бицикл, L¹ представляет собой связь, -O-, -CONH-, -CO-, -CO₂-, -S-, -SO₂- или -SO-, L² представляет собой связь, C1-3 алкиленовую группу, C3-7 циклоалкиленовую группу или фениленовую группу, R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, N(R^1a)₂ (где каждый из двух R^1a независимо представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу), C1-4 алкильную группу, карбоксильную группу, C1-4 алкоксикарбонильную группу, C1-4 галогеналкильную группу, метильную-d₃ группу, C3-7 циклоалкильную группу, фенильную группу или 3-7-членный моноциклический неароматический гетероцикл, R² представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, C1-4 алкоксигруппу или -CH₂NR^2aR^2b или NR^2aR^2b (где R^2a представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу, R^2b представляет собой атом водорода), m представляет собой целое число 0 или 1, R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкоксигруппу, C1-4 галогеналкильную группу, C1-4 галогеналкоксигруппу или аминогруппу, и n представляет собой целое число от 1 до 16 (где когда n равно двум или более, группы, представленные R³, могут быть одинаковыми или разными), R⁴ представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу или карбоксильную группу, и R⁵ представляет собой C1-4 алкильную группу, p представляет собой целое число от 0 до 5 (где когда p равно 2 или более, группы, представленные R⁵, могут быть одинаковыми или разными), R⁶ представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу, R⁷ представляет собой атом водорода. Кроме того, b представляет собой положение присоединения кольца B], его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват;

[2] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по предыдущему пункту [1], где кольцо А представляет собой (a) C5-6 моноциклический карбоцикл или (b) 5-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы;

[3] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по предыдущему пункту [1] или [2], где кольцо В представляет собой (a) C5-6 моноциклический карбоцикл или (b) 5-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы;

[4] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по предыдущему пункту [1] или [3], где кольцо А представляет собой (a) бензольное кольцо или (b) 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы;

[5] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов [1], [2] и [4], где кольцо В представляет собой (a) бензольное кольцо или (b) 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы;

[6] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов [1], [3] и [5], где кольцо А представляет собой 5-6-членный моноциклический ароматический азотсодержащий гетероцикл, содержащий 1-4 атома азота без каких-либо других гетероатомов;

[7] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1] по [6], где Z представляет собой атом кислорода;

[8] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1] по [7], где X представляет собой атом азота, Y представляет собой -CH=;

[9] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1] по [8], где

[0016]

[0017]

[где стрелка представляет собой связь с атомом углерода, представленным b, в общей формуле (I), а другие символы принимают значения, которые описаны выше] общая формула (I) представляет собой группу представленной далее формулы (Ib):

[0018]

[0019]

[где U представляет собой атом азота или атом углерода (где когда U представляет собой атом азота, m равно 0, и когда U представляет собой атом углерода, m равно 1), W представляет собой -CR³= или атом азота, V представляет собой -CH= или атом азота, и когда формула (Ib) включает несколько R³, эти группы могут быть одинаковыми или разными, а другие символы принимают значения, определенные выше];

[10] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по предыдущему пункту [1], где соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой соединение, представленное общей формулой (II):

[0020]

[0021]

[где все символы принимают значения, которые описаны выше];

[11] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1] по [10], где Т представляет собой атом азота;

[12] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [9] по [11], где U представляет собой атом углерода;

[13] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов [1], [3], [5] и с [7] по [12], где кольцо А представляет собой пиразол, триазол (например, 1,2,3-триазол и 1,2,4-триазол), тетразол, оксазол, изоксазол, имидазол, тиазол или изотиазол;

[14] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по предыдущему пункту [1], где соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой соединение, представленное общей формулой (III):

[0022]

[0023]

[где, pa представляет собой целое число от 0 до 2, а другие символы принимают значения, которые описаны выше];

[15] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1] по [14], где L² в общей формуле (I), общей формуле (II) и общей формуле (III) (далее может сокращенно называться как «общая формула (I) или т.п.») представляет собой связать или C1-3 алкиленовую группу;

[16] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1] по [15], где L¹ в общей формуле (I) или т.п. представляет собой -O-, -CONH-, -CO-, -CO₂-, -S-, -SO₂- или -SO-;

[17] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1] по [15], где L¹ в общей формуле (I) или т.п. представляет собой -CONH- (при условии, что левая сторона группы связана с кольцом B), -CO-, -CO₂-, -S-, -SO₂- или -SO-;

[18] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1] по [17], где R¹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, C1-4 алкильную группу или карбоксильную группу;

[19] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1] по [17], где R¹ представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу;

[20] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1] по [19], где R² представляет собой нитрогруппу или NR^2aR^2b;

[21] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1] по [20], где R^2a и R^2b оба представляют собой атомы водорода;

[22] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1] по [21], где R³ представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу;

[23] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1] по [22], где R⁴ представляет собой атом водорода;

[24] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1] по [23], где R⁶ представляет собой атом водорода;

[25] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1] по [24], где p и pa равны нулю или 1;

[26] соединение, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват по предыдущему пункту [1], где соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

(1) 4-(4-амино-2-фтор-5-метоксифенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[5,4-c]пиридин-3-амин,

(2) 4-(4-амино-2-фтор-5-метоксифенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(3) 4-(4-амино-3-метоксифенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(4) 4-(4-амино-2-фтор-5-(метилтио)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(5) 4-(4-амино-2-фтор-5-(метокси-d₃)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(6) 4-(4-амино-2-фтор-5-(метилсульфонил)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(7) 4-(4-амино-5-(этилтио)-2-фторфенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(8) 4-(4-амино-2-фтор-5-(метилсульфинил)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(9) 4-(4-амино-2-фтор-3-метоксифенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(10) метил-2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат,

(11) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбенойная кислота,

(12) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензамид,

(13) 4-(4-амино-2-фтор-5-метоксифенил)-7-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(14) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)этан-1-он,

(15) 4-(4-амино-2-хлор-5-(метилтио)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(16) этил-2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат,

(17) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фтор-N-метилбензамид,

(18) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)пропан-1-он,

(19) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-N-этил-4-фторбензамид,

(20) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)фенил)этан-1-он,

(21) метил-2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)бензоат,

(22) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-N-пропилбензамид,

(23) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)бутан-1-он,

(24) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фтор-N-пропилбензамид,

(25) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)фенил)бутан-1-он,

(26) 2-гидроксиэтил-2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат,

(27) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)бензамид,

(28) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-N-метилбензамид,

(29) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-гидроксифенил)этан-1-он,

(30) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-N-этилбензамид,

(31) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)фенил)пропан-1-он,

(32) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-хлор-N-этилбензамид,

(33) 4-(2-фтор-5-метокси-4-нитрофенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(34) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изотиазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)этан-1-он и

(35) 4-(4-амино-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин;

[0024]

[1-1] соединение, представленное общей формулой (I-1):

[0025]

[0026]

[где R^2c представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, C1-4 алкоксигруппу или -CH₂NR^2dR^2e или NR^2dR^2e (где R^2d представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу или R^FR, R^2e представляет собой атом водорода), R^4a представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу, карбоксильную группу или R^FR, R^6a представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу или R^FR, и R^FR представляет собой:

(i) -(CR^Fb₂)_qOP(=O)(OR^Fa)₂ [где каждый R^Fa независимо представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, -(CH₂)₂OH или -CH₂OCO₂CH(CH₃)₂, R^Fb представляет собой атом водорода или метильную группу, и q представляет собой целое число 1 или 2 (где группы, представленные R^Fb, могут быть одинаковыми или разными)] (где группа -(CR^Fb₂)_qOP(=O)(OR^Fa)₂ может может обобщенно называться «фосфонооксиалкильная группа»), или

(ii) свободнорадикальную группу, дающую соединение, представленное общей формулой (I), его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват в результате разложения in vivo, а другие символы принимают значения, которые определены выше, при условии, что два или более из R^2d, R^4a и R^6a одновременно не являются R^FR], ее N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват;

[1-2] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по предыдущему пункту [1-1], где кольцо А представляет собой (a) C5-6 моноциклический карбоцикл или (b) 5-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы;

[1-3] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по предыдущему пункту [1-1] или [1-2], где кольцо В представляет собой (a) C5-6 моноциклический карбоцикл или (b) 5-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы;

[1-4] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по предыдущему пункту [1-1] или [1-3], где кольцо А представляет собой (a) бензольное кольцо или (b) 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы;

[1-5] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов [1-1], [1-2] и [1-4], где кольцо В представляет собой (a) бензольное кольцо или (b) 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы;

[1-6] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов [1-1], [1-3] и [1-5], где кольцо А представляет собой 5-6-членный моноциклический ароматический азотсодержащий гетероцикл, содержащий 1-4 атома азота без каких-либо других гетероатомов;

[1-7] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-6], где Z представляет собой атом кислорода;

[1-8] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-7], где X представляет собой атом азота, Y представляет собой -CH=;

[1-9] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-8], где

[0027]

[0028]

[где стрелка представляет собой связь с атомом углерода, представленным b, в общей формуле (I-1), а другие символы принимают значения, которые описаны выше] группа общей формулы (I-1) представляет собой группу, представленную формулой (Ib-1):

[0029]

[0030]

[где все символы принимают значения, которые описаны выше];

[1-10] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по предыдущему пункту [1-1], где соединение, представленное общей формулой (I-1) представляет собой соединение, представленное общей формулой (II-1):

[0031]

[0032]

[где все символы принимают значения, которые описаны выше];

[1-11] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-10], где Т представляет собой атом азота;

[1-12] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-9] по [1-11], где U представляет собой атом углерода;

[1-13] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов [1-1], [1-3], [1-5] и с [1-7] по [1-12], где кольцо А представляет собой пиразол, триазол (например, 1,2,3-триазол и 1,2,4-триазол), тетразол, оксазол, изоксазол, имидазол, тиазол или изотиазол;

[1-14] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по предыдущему пункту [1-1], где соединение, представленное общей формулой (I-1) представляет собой соединение, представленное общей формулой (III-1):

[0033]

[0034]

[где все символы принимают значения, которые описаны выше];

[1-15] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-14], где L² в общей формуле (I-1), общей формуле (II-1) и общей формуле (III-1) (далее - «общей формулы (I-1) или т.п.») представляет собой связь или C1-3 алкиленовую группу;

[1-16] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-15], где L¹ в общей формуле (I-1) или т.п. представляет собой -O-, -CONH-, -CO-, -CO₂-, -S-, -SO₂- или -SO-;

[1-17] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-15], где L¹ в общей формуле (I-1) или т.п. представляет собой -CONH- (при условии, что левая сторона группы представляет собой связь с кольцом B), -CO-, -CO₂-, -S-, -SO₂- или -SO-;

[1-18] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-17]; где R¹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, C1-4 алкильную группу или карбоксильную группу;

[1-19] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-17]; где R¹ представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу;

[1-20] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-19], где R^2c представляет собой нитрогруппу или NR^2dR^2e;

[1-21] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-20], где R³ представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу;

[1-22] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-21], где R^2d представляет собой атом водорода или R^FR;

[1-23] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-22], где R^4a и R^6a оба представляют собой атомы водорода;

[1-24] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-21], где R^4a представляет собой атом водорода или R^FR;

[1-25] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-21] и [1-24], где R^2d и R^6a оба представляют собой атомы водорода;

[1-26] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-21], где R^6a представляет собой атом водорода или R^FR;

[1-27] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-21] и [1-26], где R^2d и R^4a оба представляют собой атомы водорода;

[1-28] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-27], где R^FR представляет собой -(CR^Fb₂)_qOP(=O)(OR^Fa)₂ [где все символы принимают значения, которые описаны выше];

[1-29] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по предыдущему пункту [1-28], где -(CR^Fb₂)_qOP(=O)(OR^Fa)₂, представленная R^FR, представляет собой -CH₂OP(=O)(OH)₂, -CH(CH₃)OP(=O)(OH)₂ или -CH₂OP(=O)(OH)(OCH₂OCO₂CH(CH₃)₂);

[1-30] фармацевтически приемлемая соль соединения или его сольвата по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-28], где R^FR представляет собой -(CR^Fb₂)_qOP(=O)(OR^Fa)₂, и фармацевтически приемлемая соль, описанная в любом из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-28] представляет собой соль щелочного металла (например, литиевую соль, натриевую соль или калиевую соль), соль щелочно-земельного металла (например, кальцивую соль), магниевую соль, цинковую соль, аммониевую соль или органическую аминную соль, образованную этой группой;

[1-31] фармацевтически приемлемая соль соединения или его сольвата по предыдущему пункту [1-30], где органическая аминная соль представляет собой алифатическую аминную соль (например, метиламинную соль, диметиламинную соль, циклопентиламинную соль, триметиламинную соль, триэтиламинную соль, дициклогексиламинную соль, моноэтаноламинную соль, диэтаноламинную соль, триэтаноламинную соль, прокаиновую соль, меглуминовую соль, диэтаноламинную соль, три(гидроксиметил)аминометановую соль или этилендиаминную соль и т.д.), аралкиламинную соль (например, бензиламинную соль, фенэтиламинную соль, N, N-дибензилэтилендиаминную соль, бенетаминную соль и т.д.), гетероциклическую ароматическую аминную соль (например, пиперидиновую соль, пиридиновую соль, пиколиновую соль, хинолиновую соль, изохинолиновую соль и т.д.), четвертичную аммониевую соль (например, тетраметиламмониевую соль, тетраэтиламмониевую соль, бензилтриметиламмониевую соль, бензилтриэтиламмониевую соль, бензилтрибутиламмониевую соль, метилтриоктиламмониевую соль, тетрабутиламмониевую соль и т.д.), основную аминокислотную соль (например, аргининовую соль или лизиновую соль и т.д.) или N-метил-D-глюкаминовую соль;

[1-32] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-31], где, где p и pa равны 0 или 1;

[1-33] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по предыдущему пункту [1-1], где соединение, представленное общей формулой (I-1), представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

(1) 4-(4-амино-2-фтор-5-метоксифенил)-7-(1H-пиразол-4-ил) изоксазоло[5,4-c]пиридин-3-амин,

(2) 4-(4-амино-2-фтор-5-метоксифенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(3) 4-(4-амино-3-метоксифенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(4) 4-(4-амино-2-фтор-5-(метилтио)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(5) 4-(4-амино-2-фтор-5-(метокси-d₃)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(6) 4-(4-амино-2-фтор-5-(метилсульфонил)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(7) 4-(4-амино-5-(этилтио)-2-фторфенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(8) 4-(4-амино-2-фтор-5-(метилсульфинил)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(9) 4-(4-амино-2-фтор-3-метоксифенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(10) метил-2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат,

(11) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбенойная кислота,

(12) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензамид,

(13) 4-(4-амино-2-фтор-5-метоксифенил)-7-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(14) метил-2-амино-5-(3-амино-7-(1-((фосфоноокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат,

(15) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)этан-1-он,

(16) 4-(4-амино-2-хлор-5-(метилтио)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(17) этил-2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат,

(18) (4-(4-(5-ацетил-4-амино-2-фторфенил)-3-аминоизоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(19) этил-2-амино-5-(3-амино-7-(1-((фосфоноокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат,

(20) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фтор-N-метилбензамид,

(21) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)пропан-1-он,

(22) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-N-этил-4-фторбензамид,

(23) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)фенил)этан-1-он,

(24) метил-2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)бензоат,

(25) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-N-пропилбензамид,

(26) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)бутан-1-он,

(27) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фтор-N-пропилбензамид,

(28) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)фенил)бутан-1-он,

(29) 2-гидроксиэтил-2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат,

(30) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)бензамид,

(31) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-N-метилбензамид,

(32) (4-(3-амино-4-(4-амино-5-(этилкарбамоил)-2-фторфенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(33) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-гидроксифенил)этан-1-он,

(34) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-N-этилбензамид,

(35) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)фенил)пропан-1-он,

(36) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-хлор-N-этилбензамид,

(37) (4-(3-амино-4-(4-амино-2-фтор-5-(метилтио)фенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(38) (4-(3-амино-4-(4-амино-2-фтор-5-пропионилфенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(39) (4-(4-(3-ацетил-4-аминофенил)-3-аминоизоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(40) 4-(2-фтор-5-метокси-4-нитрофенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(41) (4-(3-амино-4-(4-амино-2-фтор-5-(метилсульфонил)фенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(42) (4-(3-амино-4-(4-амино-5-(этилкарбамоил)-2-хлорфенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(43) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изотиазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)этан-1-он и

(44) 4-(4-амино-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин;

[1-34] соединение, его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват по предыдущему пункту [1-1], где соединение, представленное общей формулой (I-1), представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

(1) метил-2-амино-5-(3-амино-7-(1-((фосфоноокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат,

(2) (4-(4-(5-ацетил-4-амино-2-фторфенил)-3-аминоизоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(3) этил-2-амино-5-(3-амино-7-(1-((фосфоноокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат,

(4) (4-(3-амино-4-(4-амино-5-(этилкарбамоил)-2-фторфенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(5) (4-(3-амино-4-(4-амино-2-фтор-5-(метилтио)фенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(6) (4-(3-амино-4-(4-амино-2-фтор-5-пропионилфенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(7) (4-(4-(3-ацетил-4-аминофенил)-3-аминоизоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(8) (4-(3-амино-4-(4-амино-2-фтор-5-(метилсульфонил)фенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат и

(9) (4-(3-амино-4-(4-амино-5-(этилкарбамоил)-2-хлорфенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат;

[1-35] фармацевтически приемлемая соль соединения или его сольвата по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-34], где фармацевтически приемлемая соль соединения, описанного в любом из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-34], представляет собой соль щелочного металла (например, литиевую соль, натриевую соль или калиевую соль);

[1-36] сольват соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-35], где сольват соединения или его фармацевтически приемлемой соли, описанный в любом из предыдущих пунктов с [1-1] по [1-35], представляет собой гидрат;

[0035]

[2-1] фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой (I), общей формулой (II) или общей формулой (III), его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват ифармацевтически приемлемый носитель;

[2-2] фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой (I-1), общей формулой (II-1) или общей формулой (III-1), его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель;

[2-3] фармацевтическая композиция по предыдущему пункту [2-1] или [2-2], дополнительно содержащая один или несколько видов других противораковых лекарственных средств в качестве активного ингредиента;

[0036]

[3-1] лекарственное средство для подавления развития, подавления рецидива и/или лечения рака или инфекционного заболевания, содежащее соединение, представленное общей формулой (I), общей формулой (II) или общей формулой (III), его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента;

[3-2] лекарственное средство для подавления развития, подавления рецидива и/или лечения рака или инфекционного заболевания, содежащее соединение, представленное общей формулой (I-1), общей формулой (II-1) или общей формулой (III-1), его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента;

[3-3] лекарственное средство по предыдущему пункту [3-1] или [3-2], где рак представляет собой солидный рак или злокачественное заболевание крови;

[3-4] лекарственное средство по предыдущему пункту [3-3], где солидный рак представляет собой одно или несколько раковых заболеваний, выбранных из злокачественной меланомы (например, злокачественной меланомы кожи, эпителия слизистой оболочки ротовой полости или глазной орбиты и т.д.), немелкоклеточного рака легких (например, плоскоклеточного немелкоклеточного рака легких и неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких), мелкоклеточного рака легких, рака головы и шеи (например, рака полости рта, рака носоглотки, рака ротоглотки, гипофарингеального рака, рака гортани, рака слюнных желез и рака языка), почечно-клеточного рака (например, слетлоклеточного рака почки), рака молочной железы, рака яичника (например, серозного рака яичника и светлоклеточной аденокарциномы яичника), рака носоглотки, рака матки (например, рака шейки матки и рака эндометрия), анального рака (например, рака анального канала), колоректального рака (например, колоректального рака с высокой частотой микросателлитной нестабильности (далее - “MSI-H”) и/или с дефектной репарацией неспаренных оснований (далее - “dMMR”)), рака прямой кишки, рака толстой кишки, гепатоцеллюлярной карциномы, рака пищевода, рака желудочно-кишечного тракта, рака пищеводно-желудочного перехода, рака поджелудочной железы, уротелиального рака (urine urothelial cancer) (например, рака мочевого пузыря, рака верхних мочевых путей, рака мочеточника, рака почечной лоханки и рака уретры), рака предстательной железы, рака фаллопиевой трубы, первичного перитонеального рака, злокачественной мезотелиомы плевры, рака желчного пузыря, рака желчного протока, рака желчевыводящих путей, рака кожи (например, увеальной меланомы и карциномы из клеток Меркеля), тестикулярного рака (эмбрионально-клеточной опухоли), рака влагалища, рака вульвы, рака полового члена, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, опухоли спинного мозга, нейробластомы, медуллобластомы, ретинобластомы глаза, нейроэндокринной опухоли, опухоли головного мозга (например, глиомы (например, глиобластомы и глиосаркомы) и менингиомы) и плоскоклеточной карциномы;

[3-5] лекарственное средство по предыдущему пункту [3-3], где солидный рак представляет собой саркому костных/мягких тканей (например, саркому Юинга, педиатрическую рабдомиосаркому, эндометриальную лейомиосаркому, хондросаркому, саркому легкого, остеосаркому и врожденную фибросаркому) или саркому Капоши;

[3-6] лекарственное средство по предыдущему пункту [3-3], где злокачественное заболевание крови представляет собой одно или несколько раковых заболеваний, выбранных из множественной миеломы, злокачественной лимфомы (например, неходжкинской лимфомы (например, фолликулярной лимфомы, B-клеточной лимфобластной лимфомы из клеток-предшественников В-лимфоцитов, В-клеточного хронического лимфолейкоза, узловой В-клеточной лимфомы из клеток краевой зоны, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, MALT-лимфомы, первичной В-клеточной лимфомы из клеток краевой зоны селезенки, волосатоклеточного лейкоза, первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, мантийноклеточной лимфомы, фунгоидного микоза, синдрома Сезари, хронического или острого лимфобластного лейкоза, лимфобластная лимфома из клеток-предшественников Т-лимфоцитов, хронического лимфоцитарного лимфолейкоза, лейкоза из больших гранулярных Т-лимфоцитов, лейкоза из больших гранулярных натуральных клеток-киллеров, периферической T-клеточной лимфомы, внеузловой Т-клеточной лимфомы из натуральных киллеров, Т-клеточного лейкоза взрослых, лимфангиомы, кишечной T-клеточной лимфомы, ходжкиноподобной анапластической крупноклеточной лимфомы или анапластической крупноклеточной лимфомы, родственной ходжинской (Hodgkin-related anaplastic large cell lymphoma), B-клеточного лимфобластного лейкоза, T-клеточного лимфобластного лейкоза и лимфопласмацитоидной лимфомы) и ходжинской лимфомы (например, классической ходжкинской лимфомы и нодулярной лимфоидной предоминантной лимфомы Ходжкина)), лейкоза (например, острого миелоидного лейкоза и хронического миелоидного лейкоза), злокачественной лимфомы центральной нервной системы, миелопластических синдромов и миелопролиферативных синдромов;

[3-7] лекарственное средство по предыдущему пункту [3-1] или [3-2], где рак представляет собой педиатрический рак или рак с неизвестной первичной локализацией;

[3-8] лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов с [3-1] по [3-7], где рак представляет собой рак, на который терапевтическое действие других противораковых средств является неэффективным или недостаточным;

[3-9] лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов с [3-1] по [3-8], где рак прогрессирует после лечения другими противораковыми средствами;

[3-10] лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов с [3-1] по [3-7], где пациент, страдающий раком, не принимал лечение другими противораковыми лекарственными средствами;

[3-11] лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов в [3-1] по [3-10], которое назначено в постоперационной вспомогательной терапии или предоперационной вспомогательной терапии;

[3-12] лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов с [3-1] по [3-11], где рак является неизлечимым или неоперабельным, метастатическим, рецидивирующим, плохо поддающимся лечению и/или раком с отдаленными метастазами;

[3-13] лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов с [3-1] по [3-12], где доля PD-L1-экспрессирующих опухоль клеток в опухолевых клетках в ткани опухоли (балл пропорции опухоли, далее - “TPS”) или числовое значение, полученное делением количества PD-L1 позитивных клеток (опухолевые клетки, лимфоциты и макрофаги) на общее количество опухолевых клеток и умножением на 100 (далее - “CPS”), составляет 50% или более, 25% или более, 10% или более, 5% или более или 1% или более;

[3-14] лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов с [3-1] по [3-12], где TPS составляет менее 50%, менее 25%, менее 10%, менее 5% или менее 1%;

[3-15] лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов с [3-1] по [3-14], где рак представляет собой рак с микросателлитной нестабильностью высокой частоты (MSI-H) и/или дефицитом репарации ошибок репликации (dMMR);

[3-16] лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов с [3-1] по [3-14], где рак не является раком с MSI-H раком и/или dMMR раком и представляет собой рак с микросателлитной нестабильностью низкой частоты (далее - “MSI-L”);

[3-17] лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов с [3-4] по [3-16], где злокачественная меланома или немелкоклеточный рак легких представляет собой рак с мутациями BRAF V600E;

[3-18] лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов с [3-4] по [3-16], где злокачественная меланома или немелкоклеточный рак легких является раком с BRAF V600E дикого типа;

[3-19] лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов [3-4] по [3-18], где немелкоклеточный рак легкого является раком с мутациями гена EGFR и/или с гибридным геном ALK;

[3-20] лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов с [3-4] по [3-18], где немелкоклеточный рак легких является раком без мутаций гена EGFR и/или без гибридного гена ALK;

[3-21] лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов с [3-1] по [3-20], где мутационная нагрузка опухоли (tumor mutation burden, далее - "TMB") рака является высокочастотной (10 мутаций или более на 10⁶ баз);

[3-22] лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов с [3-1] по [3-20], где TMB рака является низкочастотной (менее 10 мутаций на 10⁶ баз);

[3-23] лекарственное средство по любому из предыдущих пунктов с [3-1] по [3-22], которое характеризуется дополнительным введением в комбинации с одним или несколькими видами других противораковых лекарственных средств;

[4-1] лекарственное средство по предыдущему пункту [3-1] или [3-2], где инфекционное заболевание представляет собой состояние, вызванное вирусной инфекцией, паразитарной инфекцией, бактериальной инфекцией или заражением грибами;

[4-2] лекарственное средство по предыдущему пункту [4-1], где вирусное инфекционное заболевание представляет собой инфекционное заболевание, вызванное аденовирусом, аренавирусом, буниавирусом, калицивирусом, коронавирусом, филовирусом, гепаднавирусом, вирусом герпеса, ортомиксовирусом, паповавирусом, парамиксовирусом, парвовирусом, пикорнавирусом, поксвирусом, реовирусом, ретровирусом, рабдовирусом, тогавирусом, папилломавирусом (например, вирусом папилломы человека (HPV)), вирусом иммунодефицита человека (HIV), олиовирусом, вирусом гепатита (например, вирусом гепатита A (HAV), вирусом гепатита B (HBV), вирусом гепатита C (HCV), вирусом гепатита D (HDV) и вирусом гепатита E (HEV)), вирусом оспы человека (например, натуральной оспы и белой оспы), вирусом осповакцины, вирусом гриппа, риновирусом, вирусом денге, вирусом конского энцефалита, вирусом коревой краснухи, вирусом желтой лихорадки, вирусом Норуолк, лимфотропным T-клеточным вирусом (HTLV-I), вирусом лейкоза ворсистых клеток (HTLV-II), вирусом калифорнийского энцефалита, хантавирусом (геморрагической лихорадки), вирусом бешенства, вирусом лихорадки Эбола, вирусом, вызывающим марбургскую болезнь, вирусом кори, вирусом свинки, респираторно-синцитиальным вирусом (RSV), вирусом простого герпеса типа 1 (внутриротового герпеса), вирусом простого герпеса типа 2 (генитального герпеса), вирусом герпеса зостер (вирусом варицелла-зостер), цитомегаловирусом (CMV), вирусом Эпштейна-Барр (EBV), флавивирусом, вирусом ящура, вирусом чикунгулья, вирусом Ласса, аренавирусом или онковирусом;

[0037]

[5-1] способ подавления развития, подавления рецидива и/или лечения рака или инфекционного заболевания, включающий введение эффективной дозы соединения, представленного общей формулой (I), его N-оксида, пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата пациенту, нуждающемуся в этом;

[5-2] способ подавления развития, подавления рецидива и/или лечения рака или инфекционного заболевания, включающий введение эффективной дозы соединения, представленного общей формулой (I-1), его N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата пациенту, нуждающемуся в этом;

[0038]

[6-1] соединение, представленное общей формулой (I), его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в подавлении развития, подавлении рецидива и/или лечении рака или инфекционного заболевания;

[6-2] соединение, представленное общей формулой (I-1), его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в подавлении развития, подавлении рецидива и/или лечении рака или инфекционного заболевания;

[0039]

[7-1] применение соединения, представленного общей формулой (I), его N-оксида, пролекарства, фармацевтически приемлемлй соли или сольвата в производстве лекарственного средства для подавления развития, подавления рецидива и/или лечения рака или инфекционного заболевания;

[7-2] применение соединения, представленного общей формулой (I-1), его N-оксида, фармацевтически приемлемлй соли или сольвата в производстве лекарственного средства для подавления развития, подавления рецидива и/или лечения рака или инфекционного заболевания;

[0040]

[8-1] фармацевтическая композиция по предыдущему пункту [2-3] или лекарственное средство по предыдущему пункту [3-8] по [3-10] или [3-23], где другие противораковые лекарственные средства, описанные в предыдущих пункте [2-3], с [3-8] по [3-10] или [3-23] представляют собой лекарственные средства одного или нескольких видов, выбранных из алкилирующего агента, препарата платины, антиметаболита (например, антифолата, ингибитора метаболизма пиридина и ингибитора метаболизма пурина), ингибитора рибонуклеотидредуктазы, нуклеотидного аналога, ингибитора топоизомеразы, ингибитора полимеризации микротрубочек, ингибитора деполимеризации микротрубочек, противоопухолевого антибиотика, цитокинового препарата и противогормонального лекарственного средства;

[8-2] фармацевтическая композиция по предыдущему пункту [2-3] или лекарственное средство по предыдущим пунктам с [3-8] по [3-10] или [3-23], где другое противораковое лекарственное средство, описанное в предыдущих пунктах [2-3], с [3-8] по [3-10] или [3-23], представляет собой молекулярно-таргетное лекарственное средство;

[8-3] фармацевтическая композиция по предыдущему пункту [8-2] или лекарственное средство по предыдущему пункту [8-2], где молекулярно-таргетное лекарственное средство представляет собой один или несколько видов лекарственных средств, выбранных из ингибитора ALK, ингибитора BCR-ABL, ингибитора EGFR, ингибитора B-Raf, ингибитора VEGFR, ингибитора FGFR, ингибитора c-Met, ингибитора Axl, ингибитора Mek, ингибитора CDK, ингибитора Btk, ингибитора PI3K-δ/γ, ингибитора JAK-1/2, ингибитора TGFbR1, ингибитора киназы стволовости раковых клеток (Cancer cell stemness kinase inhibitor), двойного ингибитора Syk/FLT3, ингибитора ATR, ингибитора Wee1 киназы, мультитаргетного ингибитора тирозинкиназ, ингибитора mTOR, ингибитора HDAC, ингибитора PARP, ингибитора ароматазы, ингибитора EZH2, ингибитора галектина-3, ингибитора STAT3, ингибитора DNMT, ингибитора SMO, ингибитора Hsp90, специфического ингибитора γ-тубулина, ингибитора HIF2α, ингибитора глутаминазы, ингибитора E3 лидазы, активатора Nrf2, ингибитора аргиназы, ингибитора клеточного цикла, IAP антагониста, антитела против Her2, антитела против EGFR, антитела против VEGF, антитела против VEGFR2, антитела против CD20, антитела против CD30, антитела против CD38, антитела против DR5, антитела против CA125, антитела против DLL4, антитела против фукозила GM1, антитела против gpNMB, антитела к мезотелину, антитела против MMP9, антитела против GD2, антитела против c-Met, антитела против FOLR1, биспецифичного антитела против Ang2-VEGF, биспецифичного антитела против CD30-CD16A, антитела против CD79b, антитела против FAP/IL-2 белка слияния, антитела против CEA/IL-2 белка слияния, биспецифичного антитела против CEA-CD3, антитела против DLL3, биспецифичного антитела против CD3-CD19 и антитела против CD20-CD3;

[8-4] фармацевтическая композиция по предыдущему пункту [2-3] или лекарственное средство по предыдущему пункту с [3-8] по [3-10] или [3-23], где другое противораковое лекарственное средство, описанное в предыдущих пунктах [2-3], с [3-8] по [3-10] или [3-23], представляет собой иммунотерапевтическое противораковое лекарственное средство;

[8-5] фармацевтическая композиция по предыдущему пункту [8-4] или лекарственное средство по предыдущему пункту [8-4], где иммунотерапевтическое противораковое лекарственное средство представляет собой лекарственное средство одного или нескольких видов, выбранное из антитела против PD-1, антитела против PD-L1, PD-1 антагониста, PD-L1/VISTA антагониста, PD-L1/TIM3 антагониста, антитела против PD-L2, гибридного белка PD-L1, гибридного белка PD-L2, антитела против CTLA-4, антитела против LAG-3, гибридного белка LAG-3, антитела против Tim3, антитела против KIR, антитела против BTLA, антитела против TIGIT, антитела против VISTA, антитела против CD137, антитела против CSF-1R/CSF-1R ингибитора, антитела против OX40 antibody, антитела против HVEM antibody, антитела против CD27, антитела против GITR, антитела против CD28, антитела против CCR4, антитела против B7-H3, агонистического антитела против ICOS, антитела против CD4, антитела против DEC-205/NY-ESO-1 белка слияния, антитела против SLAMF7, антитела против CD73, антитела против CD122, агонистического антитела против CD40, ингибитора IDO, TLR агониста, антагониста рецептора аденозина A2A, антитела против NKG2A, антитела против CSF-1, иммуностимулятора, суперагониста IL-15, растворимого LAG3, CD47 антагониста и IL-12 антагониста;

[8-6] фармацевтическая композиция по предыдущему пункту [8-5] или лекарственное средство по предыдущему пункту [8-5], где антитело против PD-1 представляет собой антитело, выбранное из ниволумаба, цемиплимаба, пембролизумаба, спартализумаба, тислелизумаба, AMP-514, достарлимаба, торипалимаба, кармелизумаба, генолимзумаба, синтилимаба, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ABBV181, BCD-100, ISU106, PF-06801591, CX-188, JNJ-63723283 и AB122;

[8-7] фармацевтическая композиция по предыдущему пункту [8-5] или лекарственное средство по предыдущему пункту [8-5], где антитело против PD-L1 представляет собой антитело, выбранное из атезолизумаба, авелумаба, дурвалумаба, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 и CX-072;

[0041]

[9-1] лекарственное средство, обладающее агонистической активностью в отношении STING, содержащее соединение, представленное общей формулой (I), общей формулой (II) или общей формулой (III), его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента;

[9-2] лекарственное средство, обладающее агонистической активностью в отношении STING, содержащее соединение, представленное общей формулой (I-1), общей формулой (II-1) или общей формулой (III-1), его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента;

[0042]

[10-1] стимулятор выработки IFN-β, содержащий соединение, представленное общей формулой (I), общей формулой (II) или общей формулой (III), его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента; и

[10-2] стимулятор выработки IFN-β, содержащий соединение, представленное общей формулой (I-1), общей формулой (II-1) или общей формулой (III-1), его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента.

[Полезные эффекты изобретения]

[0043]

Поскольку соединение по настоящему изобретению обладает агонистической активностью в отношении STING, оно может использоваться в качестве активного ингредиента лекарственного средства для подавления развития, подавления рецидива и/или лечения рака или инфекционного заболевания.

[Краткое описание рисунков]

[0044]

[Фигура 1] На фигуре 1 показана противоопухолевая активность соединения по настоящему изобретению (соединения, показанного в примере 1) в модели подкожной опухоли, содржащей клеточную линию рака толстой кишки мыши МC38. Носитель и соединение по настоящему изобретению (n=6) вводили через 7 дней после трансплантации MC38, соответственно, и изменение объема опухоли измеряли непрерывно в течение до 26 дней после трансплантации.

[Фигура 2] На фигуре 2 показана противоопухолевая активность соединений по настоящему изобретению (каждого соединения, показанного в примерах 10, 10(1) и 10(2)) в модели подкожной опухоли, содержащей клеточную линию рака толстой кишки мыши MC38. Носитель и соединения по настоящему изобретению (n=8) вводили через 7 дней после трансплантации MC38, соответственно, и изменение объема опухоли непрерывно измеряли в течение до 28 дней после трансплантации.

[Фигура 3] На фигуре 3 показана противооухолевая активность соединений по настоящему изобретению (каждого соединения, показанного в примерах 10(3)-10(6)) в модели подкожной опухоли, содержащей клеточную линию рака толстой кишки мыши MC38. Носитель и соединения по настоящему изобретению (n=6) вводили через 8 дней после трансплантации MC38, соответственно, и изменение объема опухоли изменяли непрерывно в течение до 30 дней после трансплантации.

[Описание вариантов осуществления изобретения]

[0045]

В описании настоящего изобретения примеры термина «атом галогена» включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

[0046]

В описании настоящего изобретения, примеры термина «C1-4 алкильная группа» включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, n-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу и трет-бутильную группу.

[0047]

В описании настоящего изобретения, примеры C1-5 алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильнрую группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу и 2,3-диметилпропильную группу.

[0048]

В описании настоящего изобретения термин «C1-3 алкиленовая группа» означает метиленовую группу, этиленовую группу или пропиленовую группу.

[0049]

В описании настоящего изобретения, примеры C1-4 алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу.

[0050]

В описании настоящего изобретения, примеры C1-4 галогеналкильной группы включают фторметильную группу, хлорметильную группу, бромметильную группу, йодметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 1-фторпропильную группу, 2-хлорпропильную группу, 3-фторпропильную группу, 3-хлорпропильную группу, 4,4,4-трифторбутильную группу, 4-бромбутильную группу и т.п.

[0051]

В описании настоящего изобретения, примеры C1-4 галогеналкоксигруппы включают трифторметоксигруппу, трихлорметоксигруппу, хлорметоксигруппу, бромметоксигруппу, фторметоксигруппу, йодметоксигруппу, дифторметоксигруппу, дибромметоксигруппу, 2-хлорэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 2,2,2-трихлорэтоксигруппу, 3-бромпропоксигруппу, 3-хлорпропоксигруппу, 2,3-дихлорпропоксигруппу и т.п.

[0052]

В описании настоящего изобретения, примеры C3-6 циклоалкильной группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.

[0053]

В описании настоящего изобретения, примеры C3-7 циклоалкильной группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и циклогептильную группу.

[0054]

В описании настоящего изобретения, примеры C3-7 циклоалкиленовой группы включают циклопропиленовую группу, циклобутиленовую группу, циклопентиленовую группу, циклогексиленовую группу и циклогептиленовую группу.

[0055]

В описании настоящего изобретения, примеры C1-4 алкоксикарбонильной группы включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу и трет-бутоксикарбонильную группу.

[0056]

В описании настоящего изобретения, примеры C5-6 моноциклического карбоцикла включают циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол и т.п.

[0057]

В описании настоящего изобретения, примеры 5-7-членного моноцикла включают aциклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол, циклогептан, циклогептен, циклогептадиен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пирролин, пирролидин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол, дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол, дигидротиазол, тетрагидротиазол, дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол, имидазол, пиразол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол, триазол, триазолин, триазолидин, тетразол, тетразолин, тетразолидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, оксолан, диоксолан, тиофен, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дитиолан, пиридин, оксазин, тиазин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин, пиразин, пиримидин, пиридазин, оксадиазин, тиадиазин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, оксотиан, диоксотиан, оксатиан, диоксан, тиопиран, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дитиан, азепин, диазепин, оксепин, тиепин, оксазепин, оксадиазепин, тиазепин, тиадиазепин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидроoксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин и т.п.

[0058]

В описании настоящего изобретения, примеры 8-10-членного бицикла включают пентален, пергидропентален, инден, пергидроинден, индан, азулен, пергидроазулен, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин, тиенопиразол, тиеноимидазол, пиразолотиазол, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, пурин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, имидазолпиридин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензоимидазол, пергидробензоимидазол, диоксаиндан, бензодитиолан, дитианафталин, хинолин, изохинолинн, хинолидин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, хромен, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолинн, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензооксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, бензодиоксан, хроман, бензодитиан и т.п.

[0059]

В описании настоящего изобретения, примеры 5-6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, включают пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пирролин, пирролидин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол, дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол, дигидротиазол, тетрагидротиазол, дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол, имидазол, пиразол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол, триазол, триазолин, триазолидин, тетразол, тетразолин, тетразолидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, оксолан, диоксолан, тиофен, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дитиолан, пиридин, оксазин, тиазин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин, пиразин, пиримидин, пиридазин, оксадиазин, тиадиазин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, оксотиан, диоксотиан, оксатиан, диоксан, тиопиран, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дитиан и т.п.

[0060]

В описании настоящего изобретения примеры 5-6-членного моноциклического ароматического гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, включают пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин и т.п.

[0061]

В описании настоящего изобретения, примеры 5-6-членного моноциклического ароматического азот-содержащего гетероцикла, содержащего 1-4 атома азота без каких-либо других гетероатомов, включают пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин и т.п.

[0062]

В описании настоящего изобретения, примеры 3-7-членного моноциклического неароматического гетероцикла включают оксиран, азиридин, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол, дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол, дигидротиазол, тетрагидротиазол, дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол, дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол, оксолан, диоксолан, дитиолан, пиран, тиопиран, оксазин, оксадиазин, тиазин, тиадиазин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, морфолин, тиоморфолин, оксотиан, диоксотиан, оксатиан, диоксан, дитиан, азепин, диазепин, оксепин, тиепин, оксазепин, оксадиазепин, тиазепин, тиадиазепин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин и т.п.

[0063]

В описании настоящего изобретения примеры свободнорадикальной группы, дающей соединение, представленное общей формулой (I), его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват в результате разложения in vivo, включают группу, определенную как R^FR.

[0064]

Кольцо А в общей формуле (I), (I-1), (II) или (II-1) по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, более предпочтительно пиразол, триазол (например, 1,2,3-триазол и 1,2,4-триазол), тетразол, оксазол, изоксазол, имидазол, тиазол или изотиазол, еще более предпочтительно, пиразол, в то время как кольцо B общей формулы (I) или (I-1) по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой (i) C5-6 моноциклический карбоцикл или (ii) 5-6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, более предпочтительно бензол.

[0065]

Далее, Z в общей формуле (I) или (I-1) по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой атом кислорода, Y предпочтительно представляет собой -CH=, и X предпочтительно представляет собой атом азота.

[0066]

L² в общей формуле (I) или т.п., формуле (Ib), общей формуле (I-1) или т.п. или формуле (Ib-1) по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой связь или C1-3 алкиленовую группу, более предпочтительно связь, и L¹ предпочтительно представляет собой -O-, -CONH-, -CO-, -CO₂-, -S-, -SO₂- или -SO-, более предпочтительно -CONH- (при условии, что левая сторона группы присоединяется к кольцу B), -CO-, -CO₂-, -S-, -SO₂- или -SO-, R¹ предпочтительно представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, C1-4 алкильную группу или карбоксильную группу, более предпочтительно атом водорода или C1-4 алкильную группу, еще более предпочтительно атом водорода, метильную группу, этильную группу или н-пропильную группу, R² и R^2c предпочтительно представляют собой нитрогруппу и NR^2aR^2b и NR^2dR^2e, соответственно, более предпочтительно аминогруппу, и R³ предпочтительно представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу, более предпочтительно атом галогена.

[0067]

В общей формуле (I) или т.п., формуле (Ib), общей формуле (I-1) или т.п. или формуле (Ib-1) по настоящему изобретению m предпочтительно представляет собой 1, p и pa предпочтительно представляют собой ноль или 1, более предпочтительно ноль. В формуле (Ib) или (Ib-1) или общей формуле (II), (II-1), (III) или (III-1) по настоящему изобретению n предпочтительно представляет собой 2 или 1.

[0068]

R^2a, R⁴ и R⁶ в общей формуле (I) или т.п. по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой атомы водорода, и R^2d, R^4a и R^6a в общей формуле (I-1) или т.п. предпочтительно представляют собой атомы водорода или фосфонооксиалкильную группу, и фосфонооксиалкильная группа предпочтительно представляет собой -CH₂OP(=O)(OH)₂, -CHCH₃OP(=O)(OH)₂ или -CH₂OP(=O)(OH)(OCH₂OCO₂CH(CH₃)₂), более предпочтительно -CH₂OP(=O)(OH)₂. Однако два или более из R^2d, R^4a и R^6a одновременно не являются фосфонооксиалкильными группами.

[0069]

W в формуле (Ib), формуле (Ib-1), общей формуле (II), общей формуле (II-1), общей формуле (III) или общей формуле (III-1) по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой -CH=, и V предпочтительно представляет собой -CH=.

[0070]

U в формуле (Ib), формуле (Ib-1), общей формуле (II) или общей формуле (II-1) по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой атом углерода.

[0071]

T в общей формуле (I), (I-1), (II) или (II-1) по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой атом азота.

[0072]

Соединение, представленное общей формулой (I) по настоящему изобретению, его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват предпочтительно представляет собой соединение, представленное общей формулой (II), его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват, более предпочтительно соединение, представленное общей формулой (III), его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0073]

Далее, соединения, представленные общей формулой (I), их N-оксиды, пролекарства, фармацевтически приемлемые соли или сольваты предпочтительно представляют собой, например соединения с (1) по (35), описанные в предыдущем пункте [26], их N-оксиды, пролекарства, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

[0074]

Кроме того, соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I-1), его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват предпочтительно представляет собой соединение, представленное общей формулой (II-1), его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват, более предпочтительно соединение, представленное общей формулой (III-1), его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0075]

Кроме того, соединения, представленные общей формулой (I-1), их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты предпочтительно представляют собой, например, соединения (1)-(44), описанные в предыдущем пункте [1-33], их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты. Далее, сольваты соединений, описанных в предыдущем пункте [1-33], предпочтительно представляют собой гидраты соединений (1)-(44), описанные в предыдущем пункте [1-33], или их фармацевтически приемлемые соли (например, соли щелочных металлов (например, литиевую соль, натриевую соль и калиевую соль и т.д.)).

[0076]

[Изомеры]

Если в настоящем изобретении не указано иное, примеры изомеров включают все изомеры. Например, алкильные группы включают прямые и разветвленные алкильные группы. Кроме того, геометрические изомеры (E-форма, Z-форма, цис-форма, транс-форма) в группах с двойной связью, циклах и конденсированных циклах, оптические изомеры вследствие присутствия асимметричного атома углерода и т.п. (R, S-форма, α,β-конфигурация, энантиомеры, диастереомеры), оптически активные вещества, обладающие оптической активностью (D, L, d, l изомеры), полярные вещества (высокополярные вещества, низкополярные вещества), полученные хроматографическим разделением, равновесные соединения, роматеры и их смеси в любом соотношении, а также рацемические смеси включены в настоящее изобретение. Кроме того, настоящее изобретение включает также все таутомеры.

[0077]

Далее, оптические изомеры в настоящем изобретении не ограничиваются изомерами с 100% чистотой и могут содержать менее 50% других оптических изомеров.

[0078]

Если в настоящем изобретении не указано иное, как очевидно для квалифицированных специалистов в данной области техники, символы

[0079]

[0080]

означают присоединение к оборотной стороне относительно плоскости бумаги (то есть α расположение), символы

[0081]

[0082]

означают присоединение с лицевой стороны бумаги (то есть β расположение), символы

[0083]

[0084]

означают α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь в любом соотношении, символы

[0085]

[0086]

означают одинарную связь или двойную связь.

[0087]

[N-оксидные формы]

Соединение, представленное общей формулой (I) или т.п. или общей формулой (I-1) или т.п., может подвергаться превращению в N-оксидную форму известным методом. Термин «N-оксидная форма» означает соединение, представленное общей формулой (I) или т.п. или общей формулой (I-1) или т.п., в котором атом азота является оксидированным. Кроме того, эти N-оксидные формы могут становиться их пролекарствам, фармацевтически приемлемыми солями или сольватами, как описано в разделе [Пролекарства] ниже, разделе [Соли] ниже и разделе [Сольваты] ниже.

[0088]

[Пролекарства]

Соединение, представленное общей формулой (I) или т.п. или его N-оксид может подвергаться превращению в его пролекарство известным способом. Пролекарство представляет собой соединение, которое подвергается превращению, например, в соединение, представленное общей формулой (I) или т.п. или его N-оксидную форму взаимодействием с ферментом или желудочной кислотой или т.п. в условиях in vivo. Например, соединение, представленное общей формулой (I-1) или т.п. или его N-оксид, где любой один из R^2d, R^4a и R^6a представляет собой предшествующий R^FR, может вводиться в качестве пролекарства соединений, представленных общей формулой (I) или т.п. или их N-оксидной формы, и пролекарства предпочтительно представляют собой, например, соединения пунктов (14), (18), (19), (32), с (37) по (39), (41) и (42), описанные в предыдущем пункте [1-33]. Пролекарства соединений, представленных общей формулой (I), или их N-оксидной формы могут превращаться в соответствующее соединение, представленной общей формулой (I) или т.п. или его N-оксид в физиологических условиях, как описано в Hirokawa Shoten, 1990, "Development of Pharmaceuticals", Volume 7, "Molecular Design," pages 163-198.

[0089]

Примеры других пролекарств соединения, представленного общей формулой (I) или т.п., или его N-оксидной формы включают, в случае, когда соединение, представленное общей формулой (I) или т.п., или его N-оксидная форма содержит 5-6-членный моноциклический ароматический азотсодержащий гетероцикл, который содержит 1-4 атома азота и не содержит любой другой гетероатом, соединения, в которых атом азота азотсодержащего гетероцикла является ацилированным, алкилированным или фосфорилированным (например, соединение, в котором атом азота в азотсодержащем гетероцикле в соединении, представленном общей формулой (I) или т.п., является эйкозанолированным, аланилированным, пентиламинокарбонилированным, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированным, тетрагидрофуранилированным, пирролидилметилированным, пивалоилоксиметилированным, ацетоксиметилированным или трет-бутилированным и т.д.), в случае, когда соединение, представленное общей формулой (I) или т.п., содержит аминогруппу, соединения, в которых аминогруппа является ацилированной, алкилированной или фосфорилированной (например, соединение, в котором аминогруппа в соединении, представленном общей формулой (I) или т.п., является собой эйкозилированной, аланилированной, пентиламинокарбонилированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированной, тетрагидрофуранилированной, пирролидилметилированной, пивалоилоксиметилированной, ацетоксиметилированной или трет-бутилированной и т.д.), в случае, когда соединение, представленное общей формулой (I) или т.п., содержит гидроксильную группу, соединения, в которых гидроксильная группа является ацилированной, алкилированной, фосфорилированной или борированной (например, соединение, в котором гидроксильная группа в соединении, представленном общей формулой (I) или т.п., является ацетилированной, пальмитинированной, пропаноилированной, пивалоилированной, сукцинилированной, фумарилированной, аланилированной или диметиламинометилкарбонилированной и т.д.), и в случае, когда соединение, представленное общей формулой (I) или т.п., содержит карбоксильную группу, соединения, в которых карбоксильная группа является этерифицированной или амидированной (например, соединение, в котором карбоксильная группа соединений, представленных общей формулой (I) или т.п., является этилэтерифицированной, фенилэтерифицированной, карбоксиметилэтерифицированной, диметиламинометилэтерифицированной, пивалоилоксиметилэтерифицированной, 1-{(этоксикарбонил)окси}этилэтерифицированной, фталидилэттерифицированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерифицированной, 1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этилэтерифицированной или метиламидированной и т.д.) и т.п. Эти соединения сами по себе могут быть получены известным способом. Кроме того, пролекарсто соединений, представленных общей формулой (I) или т.п., или их N-оксидной формы может становиться его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, как описано в разделе [Соли] ниже и разделе [Сольват] ниже.

[0090]

[Соли]

Соединение, представленное общей формулой (I) или т.п., его N-оксид или пролекарство и соединение, представленное общей формулой (I-1) или т.п., или его N-оксид может подвергаться превращению в соответствующую приемлемую соль известным способом. В настоящем документе, примеры фармацевтически приемлемых солей включают соль щелочного металла (например, литиевую соль, натриевую соль и калиевую соль и т.д.), соль щелочно-земельного металла (например, кальциевую соль, магниевую соль и бариевую соль и т.д.), аммониевую соль, органическую аминную соль (например, алифатическую аминную соль (например, метиламинную соль, диметиламинную соль, циклопентиламинную соль, триметиламинную соль, триэтиламинную соль, дициклогексиламинную соль, моноэтаноламинную соль, диэтаноламинную соль, триэтаноламинную соль, прокаиновую соль, меглуминовую соль, диэтаноламинную соль, трис(гидроксиметил)аминометанную соль и этилендиаминную соль и т.д.), аралкиламинную соль (например, бензиламинную соль, фенэтиламинную соль, N, N-этилендиаминную соль и бенетаминную соль и т.д.), гетероциклическую ароматическую аминную соль (например, пиперидиновую соль, пиридиновую соль, пиколиновую соль, хинолиновую соль и изохинолиновую соль и т.д.), четвертичную аммониевую соль (например, тетраметиламмониевую соль, тетраэтиламмониевую соль, бензилтриметиламмониевую соль, бензилтриэтиламмониевую соль, бензилтрибутиламмониевую соль, метилтриоктиламмониевую соль и тетрабутиламмониевую соль и т.д.), основную аминокислотную соль (например, аргининовую соль, лизиновую соль и т.д.) и N-метил-D-глюкаминные соли и т.д.), кислотно-аддитивную соль (например, соль неорганической кислоты (например, гидрохлоридную соль, гидробромидную соль, гидройодидную соль, сульфат, фосфат, нитрат и т.д.) и соль органической кислоты (например, ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат и глюконат и т.д.) и т.д.) и т.п. Фармацевтически приемлемая соль предпочтительно является растворимой в воде.

[0091]

В частности, среди соединений, представленных общей формулой (I-1) или т.п., в которых один из R^2d, R^4a и R^6a представляет собой упомянутую выше фосфонооксиалкильную группу, примеры соединений, которые образуют соль с такой же группой, включают упомянутую выше соль щелочного металла, упомянутую выше соль щелочно-земельного металла, магниевую соль, цинковую соль, аммониевую соль, органическую аминную соль и т.п., и среди этих солей соль щелочного металла предпочтительно представляет собой натриевую соль и калиевую соль, соль щелочно-земельного металла предпочтительно представляет собой кальциевую соль, и органическая аминная соль предпочтительно представляет собой соль основной аминокислоты (например, соль аргинина (например, соль L-аргинина), соль лизина (например, соль L-лизина) и т.д.), меглуминовую соль, трис(гидроксиметил)аминометаносую соль и т.п.

[0092]

[Сольваты]

Соединение, представленное общей формулой (I) или т.п., его N-оксид, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль и соединение, представленное общей формулой (I-1) или т.п., его N-оксид, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль могут также подвергаться превращению в сольват известным способом. Сольват предпочтительно является низкотоксичным и растворимым в воде. Примеры подходящих сольватов включают сольват с растворителем, таким как вода и спирты (например, этанол и др.). В настоящем описании гидрат может быть в форме, например, полигидрата, такого как моногидрат или пентагидрат, или низшего гидрата, такого как полугидрат. Примеры форм гидратов соединения по настоящему изобретению включают моногидрат, дигидрат, тригидрат и ди-тригидрат. Кроме того, пример форм этих гидратов включают клатратный гидрат. Эти гидраты могут быть получены осаждением соединения, представленного общей формулой (I), его N-оксида, пролекарства или фармацевтических приемлемых солей или соединения, представленного общей формулой (I-1), его N-оксида, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, например, из органического растворителя, содержащего воду.

[0093]

[Сокристаллы]

Соединение, представленное общей формулой (I) или т.п., его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват и соединение, представленное общей формулой (I-1) или т.п., его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват может подвергаться совместной кристаллизации с подходящим средством, образующим сокристалл. Сокристалл предпочтительно является фармацевтически приемлемым сокристаллом, который может подвергаться совместной кристаллизации с фармацевтически приемлемым средством, образующим сокристалл. Термин «сокристалл» означает кристалл, в котором две или несколько раличных молекул образуются в результате внутримолекулярных взаимодействий, отличных от ионных связей. Кроме того, сокристалл может представлять собой комплекс нейтральной молекулы и соли. Сокристалл может быть получен известными методами, например кристаллизацией расплава, перекристаллизацией из растворителя или совместным физическим измельчением компонентов. Примеры подходящих веществ, образующих сокристаллы, включают соединения, которые описаны в WO 2006/007448, такие как 4-аминобензойная кислота, 4-аминопиридин, аденин, аланин, ацетилсалициловая кислота и т.п.

[0094]

[Радиоизотопы]

Соединение, представленное общей формулой (I) или т.п., его N-оксид, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сольват и соединение, представленное общей формулой (I-1) или т.п., его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват может быть помечены изотопом или т.п. (например, ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, ¹²⁵I и т.д.). Примеры такого соединения включают соединение, в котором все или часть атомов водорода, образующих одну или несколько групп из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ в общей формуле (I) или их R¹, R^2c, R³, R^4a, R⁵, R^6a и R⁷ в общей формуле (I-1), были заменены атомами тяжелой воды или атомами трития, например, 4-(4-амино-2-фтор-5-(метокси-d₃)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин и т.п. В описании настоящего изобретения термины «метил-d₃» и «метокси-d₃» означают группу тридейтериометила и группу тридейтериометокси, соответственно.

[0095]

[Способ получения соединений по настоящему изобретению]

Соединение по настоящему изобретению может быть получено соответствующим улучшением известным способов, например способов, описанных в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), способами, представленными ниже, и способами, показанными в примерах и т.п., и с использованием их в комбинации.

[0096]

Среди соединений, представленных общей формулой (I) или т.п., соединение, представленное общей формулой (IV):

[0097]

[0098]

[где все символы принимают значения, которые описаны выше] могут быть получены способом, представленным на приведенной далее реакционной схеме 1.

[0099]

[0100]

[где, Pg представляет собой защитную группу аминогруппы (например, трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, флуоренилкарбонильную группу, трифенилметильную группу, o-нитробензолсульфенильную группу или ацетильную группу), и каждый из R' независимо представляет собой атом водорода, C1-5 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, гидроксильную группу или атом галогена, причем когда R' представляет собой C1-5 алкильную группу, два R' могут образовывать диоксаборолановое кольцо вместе с соседним атомом кислорода и атомом бора, а другие символы принимают значения, которые описаны выше].

[0101]

Реакция сочетания 1 на реакционной схеме 1 может проводиться в соответствии с известной реакцией сочетания Сузуки, например при температуре в интервале от 0 до 200°C, в присутствии или в отсутствии от 0,01 до 100% мол. палладиевого катализатора (например, тетракистрифенилфосфиналладия, дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия, трис(дибензилиденацетон)дипалладия, ацетата палладия, ацетилацетоната палладия, комплекса [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпаллаия и дихлорметана или бис[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]палладия и т.д.) и от 0,01 до 400% моль фосфинового лиганда (например, трифенилфосфина, три-трет-бутилфосфина, трициклогексилфосфина или ди(1-адамантил)-н-бутилфосфина или т.п.) в органическом растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, диоксане, этилацетате, метаноле, этаноле, изопропиловом спирте, тетрагидрофуране, диметилформамид или N-метилпирролидон и т.д.) - одном или в смеси с водой, в присутствии или в отсутствии от 1 до 10 эквивалентов основания (например, карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, гидроксида натрия, гидроксида калия, фосфата натрия, триэтиламинофосфат калия или N, N-диизопропилэтиламин или т.п.) и в присутствии от 1 до 10 эквивалентов реагента борной кислоты.

[0102]

Далее, реакция сочетания 1 также может проводиться в соответствии с известной реакцией сочетания с использованием металлоорганического реагента, например в соответствии с реакцией Негиши (Negishi) с использованием цинкового реагента вместо регента борной кислоты, в соответствии с реакцией Стилла (Still) с использованием реагента олова вместо реагента борной кислоты, в соответствии с реакцией сочетания Хияма (Hiyama) с использованием силиконового реагента вместо реагента борной кислоты, в соответствии с реакцией Кумада (Kumada) с использованием реагента Гриньяра вместо реагента борной кислоты и никелевого катализатора вместо палладиевого катализатора.

[0103]

Реакция сочетания 2 на реакционной схеме 1 также проводится с использованием известной реакции сочетания Сузуки (Suzuki), реакции Негиши, реакции Стилла, реакции сочетания Хийама, реакции Кумада или т.п.

[0104]

Реакция удаления защитной группы на реакционной схеме 1 может осуществляться в соответствии с известной реакцией удаления защитной группы в кислотных условиях, например при температуре в интервале от 0 до 100°C в органическом растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, диоксане, этилацетате, метаноле, изопропиловом спирте, тетрагидрофуране или анизоле и т.д.), в органической кислоте (например, уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метансульфоновой кислоте или п-толуолсульфокислоте и т.д.) или неорганической кислоте (например, соляной кислоте или серной кислоте и т.д.) или в их смеси (например, в смеси бромистоводородная/уксусная кислота и т.д.) и в присутствии или в отсутствии 2,2,2-трифторэтанола.

[0105]

Соединение, представленное общей формулой (I-1) или т.п., в котором ни один из R^2d, R^4a и R^6a не является предшествующим R^FR, может быть получено способом, представленным на предыдущей реакционной схеме 1.

[0106]

Далее, среди соединений, представленных общей формулой (I-1) или т.п., соединение, представленное общей формулой (V):

[0107]

[0108]

[где R^4b представляет собой -(CR^Fb₂)_qOP(=O)(OR^Fa′)₂, каждый из R^Fa′ независимо представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, -(CH₂)₂OH или -CH₂OCO₂CH(CH₃)₂, а другие символы принимают значения, которые описаны выше] получают алкилированием соединения, представленного общей формулой (IV), и, если R^Fa' представляет собой защитную группу, с последующим удалением защитной группы, если это необходимо.

[0109]

[0110]

[где, X¹ представляет собой атом галогена, а другие символы принимают значения, которые описаны выше].

[0111]

В данном случае реакция алкилирования является известной реакцией и, например, осуществляется взаимодействием X¹(CR^Fb)_qOP(=O)(OR^Fa')₂ с соединенияем, представленным общей формулой (IV), в органическом растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, диоксане, этилацетате, метаноле, этаноле, изопропиловом спирте, тетрагидрофуране, диметилформамиде, N-метилпирролидоне и диметилсульфоксиде и т.д.) в присутствии неорганического основания (карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, гидроксида натрия или гидроксида калия и т.д.) или органического основания (например, триэтиламина, N, N-диизопропиламина диизопропиламида лития, бис(триметилсилил)амида лития, бис(триметилсилил)амида натрия, бис(триметилсилил)амида калия, трет-бутил-бис(имино-трис(диметиламино)фосфорана, трет-бутил-имино-три(пиридино)фосфарата или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана и т.д.). Далее, в случае, когда R^Fa′ представляет собой защитную группу, реакция удаления защитной группы R^Fa′ также является известной, и, например, она может осуществляться в соответствии с известной методикой удаления защиты в кислотных условиях или реакции гидрирования в присутствии катализатора палладия на угле или т.п. Кроме того, в случае, когда R^Fa представляет собой защитную группу, она соответствует защитной группе для гидроксильной группы, примеры которой включают метильную группу, тритильную группу, метоксиметильную группу, 1-этоксиэтильную группу, метоксиэтоксиметильную группу, 2-тетрагидропиранильную группу, триметилсилильную группу, триэтилсилильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу, трет-бутилдифенилсилильную группу, ацетильную группу, пивалоильную группу, бензоильную группу, бензильную группу, п-метоксибензильную группу, аллилоксикарбонильную группу или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную группу или т.п. Далее, реакция гидрирования в присутствии катализатора палладия на угле или т.п. проводится, например, при температуре в интервале от комнатной температуры до 120°C в атмосфере водорода с давлением в интервале от 1 до 20 атм (101,3-2026,5 кПа) в растворителе (например, метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, диоксане, этилацетате или изопропиловом спирте и т.д.) в присутствии от 0,01 до 100% моль катализатора (например, палладия на угле, платины на угле, гидроксида палладия на угле или родия на угле и т.д.).

[0112]

Соединение, представленное общей формулой (IV-4) на реакционной схеме 1, может быть получено способом, представленным на приведенной далее реакционной схеме 2.

[0113]

[0114]

Реакция литинирования на реакционной схеме 2 может проводиться известным способом, например взаимодействием основания (например, диизопропиламида лития, н-бутиллития или трет-бутиллития и т.д.) в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, диоксане, дихлорметане, дихлорэтане, н-гексане или толуоле или в их смеси и т.д.) при температуре в интервале от -78°C до комнатной температуры с присоединением диоксида углерода (например, газообразного диоксида углерода или сухого льда и т.д.) при температуре в интервале от -78°C до комнатной температуры.

[0115]

Реакция амидирования на реакционной схеме 2 может проводиться известным способом, например взаимодействием с галогенангидридом (например, оксалилхлоридом или тионилхлоридом и т.д.) при температуре в интервале от -78°C до температуры образования флегмы в органическом растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране или диметоксиэтане и т.д.) или в условиях без растворителя и последующим взаимодействием полученного галогенангидрида при температуре в интервале от -78°C до температуры образования флегмы с присоединением аммиака (например, газообразного аммиака, водного раствора гидроксида аммония или раствора аммиака в метаноле и т.д.) в присутствии или в отсутствие основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина или N, N-диметиламинопиридина и т.д.).

[0116]

Реакция дегидрирования на реакционной схеме 2 может проводиться известным способом, например взаимодействием при температуре в интервале от -78°C до температуры образования флегмы в присутствии или в отсутствие растворителя (например, хлороформа, дихлорметана, диэтилового эфира, тетрагидрофурана или диметоксиэтана и т.д.) в присутствии или в отсутствие основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, N, N-диметиламинопиридина или N, N-диизопропилэтиламина и т.д.) в присутствии агента дегидратирования (например, тионилхлорида, трифторуксусного ангидрида, уксусного ангидрида, пентоксида фосфора или внутренней соли гидроксида (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония и т.д.).

[0117]

Реакция нуклеофильного ароматического замещения на реакционной схеме 2 может проводится известным способом, например взаимодействием при температуре в интервале от комнатной температуры до 120°С в органическом растворителе (например, N, N-диметилацетамиде, N, N-диметилформамиде, тетрагидрофуране, ацетонитриле, 2-пропаноле или диметилсульфоксиде или их смеси и т.д.) в присутствии от 1 до 10 эквивалентов ацетоксида и основания (например, трет-бутоксида калия, трет-бутоксида натрия, карбоната калия, карбоната цезия, гидрокарбоната натрия или трикалийфосфата и т.д.).

[0118]

Реакция удаления защитной группы на реакционной схеме 2 может проводиться известным способом, например в соответствии с методикой удаления защитной группы в кислотных условиях. Например, она может проводиться при температуре в интервале от 0 до 100°C в органическом растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, диоксане, этилацетате, метаноле, изопропиловом спирте, тетрагидрофуране или анизоле и т.д.) в органической кислоте (например, уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метансульфоновой кислоте или п-толуолсульфоновой кислоте и т.д.) или неорганической кислоте (например, соляной кислоте или серной кислоте и т.д.) или в их смеси (например, в смеси бромистоводородная кислота/уксусная кислота и т.д.) в присутствии или в отсутствие 2,2,2-трифторэтанола.

[0119]

Реакция бромирования на реакционной схеме 2 может проводиться известным способом, например при температуре в интервале от -78°С до 100°С в органическом растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, тетрагидрофуране, ацетонитриле, диоксане, этилацетате или уксусной кислоте и т.д.) в присутствии или в отсутствие от 1 до 10 эквивалентов бромирующего реагента (например, триметилсилилбромида (TMSBr), брома, бромистоводородной кислоты или трибромида фосфора и т.д.) и от 0,1 до 100% моль катализатора (например, бромида меди (II) или бромида лития и т.д.).

[0120]

В соответствующих реакциях в описании настоящего изобретения соединения, используемые в качестве исходного материала, добавляемые соединения или реагенты, например соединения, представленные общей формулой (IV-3) или общей формулой (IV-5), и соединения, используемые в реакции алкилирования или реакционной схеме 2 являются известными или могут быть получены в соответствии с известными способами или способами, описанными в примерах.

[0121]

Среди соединений, используемых в настоящем изобретении, соединения, обладающие оптической активностью, могут быть получены с использованием исходных материалов или реагентов, обладающих оптической активностью, оптическим разделением рацемического промежуточного соединения и последующим превращением в соединение, которое будет использоваться в настоящем изобретении, или оптическим разделением рацемического соединения. Данный метод оптического разделения является известным и, например, представляет собой метод или т.п. получения соли/комплекса с другими оптически активными соединениями и перекристаллизацию с последующим выделением желаемого соединения или прямым разделением с использованием хиральной колонки и т.д.

[0122]

В соответствующих реакциях в описании настоящего изобретения реакции с нагревом могут проводиться с использованием водяной бани, масляной бани, песчаной бани или микроволновой обработки, как очевидно для специалистов в данной области техники.

[0123]

В соответствующих реакциях в описании настоящего изобретения может использоваться при необходимости реагент, нанесенный на твердую фазу - высокомолекулярный полимер (например, полистирол, полиакриламид, полипропилен или полиэтиленгликоль и т.д.).

[0124]

В соответствующих реакциях в описании настоящего изобретения продукты реакции могут очищаться стандартными методами очистки, такими как, например, перегонка при нормальном давлении или пониженном давлении, высокоэффективная жидкостная хроматографии с использованием силикагеля или силиката магния, тонкослойная хроматография, хроматография с использованием ионо-обменной смолы, поглотительной смолы или колоночная хроматография, промывка, перекристаллизация и т.п. Очистка может проводиться для каждой из соответствующих реакций или после завершения нескольких реакций.

[0125]

[Токсичность]

Соединение по настоящему изобретению обладает достаточно низкой токсичностью и может безопасно применяться в качестве фармацевтического средства.

[0126]

[Применение в фармацевтических средствах]

Поскольку соединение по настоящему изобретению обладает агонистической активностью в отношении STING, его можно назначать в качестве эффективного средства для подавления развития, подавления рецидива или лечения рака или инфекционного заболевания.

[0127]

В описании настоящего изобретения примеры термина «лечение рака» включают виды терапии (a) для снижения пролиферации раковых клеток, (b) для снижения симптомов, вызванных раком, для улучшения качества жизни пациента, страдающего раком, (c) для снижения дозы других, уже ввoдимых противораковых лекарственных средств или терапевтических адъювантов и/или (d) для продления срока выживания пациента с раком. Термин «подавление развития рака» означает замедление развития рака, стабилизацию симптомов, связанных с раком, и обращение развития сисптомов. Термин «подавление рецидива рака» означает предотвращение рецидива рака у пациента, у которого раковое поражение было полностью или по существу устранено или удалено с помощью противораковой терапии или операции по резекции рака.

[0128]

Кроме того, в настоящем изобретении соединение по настоящему изобретению может назначаться (a) пациенту с раком, у которого терапевтическое действие других противораковых лекарственных средств является неэффективным или недостаточным, или пациенту с раком, ухудшившимся после лечения другими противораковыми средствами, (b) пациенту с неизлечимым или нерезектабельным, метастатическим, рецидивирующим, рефрактерным раком и/или раком с отдаленными метастазами, (c) пациенту с раком, при котором TPS или CPS составляет 50% или более, 25% или более, 10% или более, 5% или более, или 1% или более, (d) пациенту с раком, при котором наблюдается MSI-H или dMMR, (e) пациенту со злокачественной меланомой или немелкоклеточным раком легкого с мутациями BRAF V600E, (f) пациенту с мутациями гена EGFR или с гибридным геном ALK или (g) пациенту с раком с высокочастотной TMB.

[0129]

Кроме того, с другой стороны, может потребоваться назначение соединения по настоящему изобретению (a) пациенту, который не получал лечения никакими противораковыми лекарственными средствами, (b) пациенту с раком, где TPS или CPS рака составляет менее 50%, менее 25%, менее 10%, менее 5% или менее 1%, (c) пациенту с раком без MSI-H и/или dMMR или с MSI-L, (d) пациенту со злокачественной меланомой или немелкоклеточным раком легких с BRAF V600 дикого типа, (e) пациенту с немелкоклеточным раком легких без мутации гена EGFR и/или без гибридного гена ALK или (f) пациенту с раком с низкочастотной TMB.

[0130]

Кроме того, оно также может быть назначено в качестве постоперационной вспомогательной терапии или предоперационной вспомогательной терапии для профилактического подавления рецидива или метастазов после хирургической резекции рака или в в качестве предоперационной вспомогательной терапии, проводимой перед хирургической резекцией.

[0131]

В настоящем описании примеры «других противораковых лекарственных средств» включают противораковые лекарственные средства, перечисленные в разделе [Комбинирование и комбинированные препараты] ниже, то есть лекарственные средства, приведенные в качестве примеров, соответственно, алкилирующих средств, препаратов платины, антиметаболитов (например, ингибиторов метаболизма фолатов, ингибиторов метаболизма пиридинов и ингибиторов метаболизма пуринов), ингибиторов рибонуклеотидредуктазы, нуклеотидных аналогов, ингибиторов топоизомеразы, ингибиторов полимеризации микротрубочек, ингибиторов деполимеризации микротрубочек, противоопухолевых антибиотиков, цитокиновых препаратов, антигормональных лекарственных средств, молекулярно-таргетных лекарственных средств и противоопухолевых иммунотерапевтических лекарственных средств. Кроме того, термин «терапевтическое действие других противораковых лекарственных средств является неэффективным или недостаточным» означает, например, случай рака, который следует определять как стабильное заболевание (SD) или прогрессирующее заболевание (PD) в соответствии с руководством «Критерии оценки ответа при солидных опухолях» (“Response Evaluation Criteria in Solid Tumors” - RECIST) даже при лечении уже существующими противораковыми средствами.

[0132]

Примеры раковых заболеваний, развитие и/или рецидив которых может подавляться и/или которые можно лечить соединением по настоящему изобретению, включают любой солидный рак и злокачественные заболевания крови. Среди солидных раков примеры рака эпителиальных клеток включают злокачественную меланому (например, злокачественную меланому кожи, эпителия слизистой оболочки ротовой полости или глазной орбиты и т.д.), немелкоклеточный рак легких (например, плоскоклеточный немелкоклеточный рак легких и неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легких), мелкоклеточный рак легких, рак головы и шей (например, рак полости рта, рак носоглотки, рак ротоглотки, гипофарингеальный рак, рак гортани, рак слюнных желез и рак языка), почечно-клеточный рак (например, светлоклеточный рак почки), рак молочной железы, рак яичника (например, серозный рак яичника и светлоклеточную аденокарциному яичника), рак носоглотки, рак матки (например, рак шейки матки и рак эндометрия), анальный рак (например, рак анального канала), колоректальный рак (например, колоректальный рак с MSI-H и/или dMMR позитивный колоректальный рак), рак прямой кишки, рак толстой кишки, гепатоцеллюлярную карциному, рак пищевода, рак желудочно-кишечного тракта, рак пищеводно-желудочного перехода, рак поджелудочной железы, уротелиальный рак (например, рак мочевого пузыря, рак верхних мочевых путей, рак мочеточника, рак почечной лоханки и рак уретры), рак предстательной железы, рак фаллопиевой трубы, первичный перитонеальный рак, злокачественную мезотелиому плевры, рак желчного пузыря, рак желчного протока, рак желчевыводящих путей, рак кожи (например, увеальную меланому и карциному из клеток Меркеля), тестикулярный рак (эмбрионально-клеточную опухоль), рак влагалища, рак вульвы, рак полового члена, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, опухоль спинного мозга, нейробластому, медуллобластому, ретинобластому глаза, нейроэндокринную опухоль, опухоль головного мозга (например, глиому (например, глиобластому и глиосаркому) и менингиому), плоскоклеточную карциному и т.п.

[0133]

Среди солидных раков примеры сарком включают саркому костных/мягких тканей (например, саркому Юинга, педиатрическую рабдомиосаркому, эндометриальную лейомиосаркому, хондросаркому, саркому легких, остеосаркому и врожденную фибросаркому) или саркому Капоши и т.п.

[0134]

Примеры злокачественных заболеваний крови включают множественную миелому, злокачественную лимфому (например, неходжкинскую лимфому (например, фолликулярную лимфому, B-клеточную лимфобластную лимфому из клеток-предшественников В-лимфоцитов, В-клеточный хроническый лимфолейкоз, узловую В-клеточную лимфому из клеток краевой зоны, диффузную В-крупноклеточную лимфому, MALT-лимфому, первичную В-клеточную лимфому из клеток краевой зоны селезенки, волосатоклеточный лейкоз, первичную медиастинальную В-крупноклеточную лимфому, лимфому Беркитта, мантийноклеточную лимфому, фунгоидный микоз, синдрома Сезари, хронический или острый лимфобластный лейкоз, лимфобластную лимфому из клеток-предшественников Т-лимфоцитов, хроническый лимфоцитарный лимфолейкоз, лейкоз из больших гранулярных Т-лимфоцитов, лейкоз из больших гранулярных натуральных клеток-киллеров, периферическую T-клеточную лимфому, внеузловую Т-клеточную лимфому из натуральных киллеров, Т-клеточный лейкоз взрослых, лимфангиомы, кишечную T-клеточную лимфому, ходжкиноподобную анапластическую крупноклеточную лимфому или анапластическую крупноклеточную лимфому, родственную ходжинской, B-клеточный лимфобластный лейкоз, T-клеточный лимфобластный лейкоз и лимфопласмацитоидную лимфому) и ходжинскую лимфому (например, классическую ходжкинскую лимфому и нодулярную лимфоидную предоминантную лимфому Ходжкина)), лейкоз (например, острый миелоидный лейкоз и хроническый миелоидный лейкоз), злокачественную лимфому центральной нервной системы, миелопластические синдромы и миелопролиферативные синдромы; и т.п.

[0135]

Кроме того, примеры раковых заболеваний, развитие и/или рецидив которых можно подавить и/или которые можно лечить соединением по настоящему изобретению, включают также педиатрические раковые заболевания или раковые заболевания с неизвестной первичной локализацией.

[0136]

Примеры инфекционных заболеваний, развитие и/или рецидив которых можно подавить и/или которые можно лечить соединением по настоящему изобретению, включают симптомы, вызванные вирусной инфекцией, паразитарной инфекцией, бактериальной инфекцией или заражением грибами.

[0137]

Примеры вирусных инфекций включают инфекционные заболевания, которые вызваны аденовирусом, аренавирусом, буниавирусом, калицивирусом, коронавирусом, филовирусом, гепаднавирусом, вирусом герпеса, ортомиксовирусом, паповавирусом, парамиксовирусом, парвовирусом, пикорнавирусом, поксвирусом, реовирусом, ретровирусом, рабдовирусом, тогавирусом, папилломавирусом (например, вирусом папилломы человека (HPV)), вирусом иммунодефицита человека (HIV), полиовирусом, вирусом гепатита (например, вирусом гепатита A (HAV), вирусом гепатита B (HBV), вирусом гепатита C (HCV), вирусом гепатита D (HDV) и вирусом гепатита E (HEV)), вирусом оспы человека (например, натуральной оспы и белой оспы), вирусом осповакцины, вирусом гриппа, риновирусом, вирусом денге, вирусом конского энцефалита, вирусом коревой краснухи, вирусом желтой лихорадки, вирусом Норуолк, лимфотропным T-клеточным вирусом (HTLV-I), вирусом лейкоза ворсистых клеток (HTLV-II), вирусом калифорнийского энцефалита, хантавирусом (геморрагической лихорадки), вирусом бешенства, вирусом лихорадки Эбола, вирусом, вызывающим марбургскую болезнь, вирусом кори, вирусом свинки, респираторно-синцитиальным вирусом (RSV), вирусом простого герпеса типа 1 (внутриротового герпеса), вирусом простого герпеса типа 2 (генитального герпеса), вирусом герпеса зостер (вирусом варицелла-зостер), цитомегаловирусом (CMV), вирусом Эпштейна-Барр (EBV), флавивирусом, вирусом ящура, вирусом чикунгулья, вирусом Ласса, аренавирусом или онковирусом.

[0138]

Примеры паразитарной инфекции включают акантамебный кератит, амебиаз, аскаридоз, бабезиоз, валантидиоз, инфекцию аскариды енота (байлизакаридоз), болезнь Шагаса, фасциолиоз, кохлиомию, криптоспоридиоз, дифиллоботриоз, дракункулез, эхинококкоз, элефантиаз, энтеробиоз, фасцилеоз (заболевание печени, вызванное инфицированием печеночной двуусткой или гиганской печеночной двуусткой), филяриоз, лямблиоз, гнатостомоз, гименолепиоз, изоспороз, лихорадка Катаяма, лейшманиоз, болезнь Лайма, малярию, метагонимоз, зараженность мушиными яйцами, онхоцеркоз, заражение вошью головной, чесотку, шистосомоз, африканский трифаносомоз, стронгилоидоз, тениоз (заболевание, вызыванное заражением свиным цепнем), токсокароз, токсоплазмоз, трихинеллез, трихоцефалез и т.п.

[0139]

Примеры бактериальной инфекции включают инфекционные заболевания, вызванные заражением туберкулезной палочкой (tubercle bacillus), сибиреязвенной палочкой, патогенными бактериями, бактериями пищевого отравления, сальмонеллой, стафилококком, стрептококком, столбнячной палочкой, микобактериями, бактериями, вызывающими столбняк, бактериями чумы, сибирской язвы и бактериями, устойчивыми к антибиотикам, такими как метициллин-резистентный золотистый стафилококк (methicillin-resistant Staphylococcus aureus - MRSA), Клостридиум диффициле (Clostridium difficile) или другими инфекционными бактериями.

[0140]

Примеры заражения грибами включают инфекционные заболевания вызванные заражением Aspergillus, Blastomyces dermatitisdis, дрожжеподобными грибами семейства Candida (например, Candida albicans), Coccidioides, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gatti, дерматофитом, грибами рода фузариум (Fusarium), возбудителем гистоплазмоза, группой грибов Mucoromycotina? возбудетелем пневмоцистной пневмонии (Pneumocystis jiroveci), возбудителем споротрихоза (Sprothrix schenckii), Exerohyrum или грибами рода кладоспорий (Cladosporium).

[0141]

[Комбинирование или комбинированные препараты]

Для (a) подавления развития и/или рецидива рака и/или повышения терапевтического воздействия на рак или инфекционное заболевание, (b) снижения дозы других комбинированных лекарственных средств и/или (c) снижения побочных эффектов других комбинированных лекарственных средств, (d) повышения иммуностимулирующего действия других комбинированных лекарственных средств, как адъювант, соединение по настоящему изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента (далее «соединение по настоящему изобретению или т.п.»), можно использовать в комбинации с одним или несколькими видами других лекарственных средств. В настоящем изобретении препарат, который назначен в сочетании с другими лекарственными средствами, может находиться в комбинированном препарате, в котором смешаны оба компонента, или может находиться отдельном препарате. Комбинирование может восполнять эффекты предотвращения, подавления развития заболевания, подавления рецидива и/или лечения заболевания другими лекарственными средствами и снижать дозу или частоту их введения. В случае, когда соединение по настоящему изобретению или т.п. и другие лекарственные средства вводятся раздельно, они могут вводиться совместно в течение определенного периода и тогда только соединение по настоящему изобретению или т.п. или другие лекарственные средства могут вводиться отдельно. Кроме того, соединение по настоящему изобретению или т.п. может вводиться первоначально с последующим введением с другими лекарственными средствами, или другие лекарственные средства могут вводиться первоначально с последующим введением с с соединением по настоящему изобретению или т.п. При вышеуказанном введении может быть определенный период, в течение которого оба препарата вводятся одновременно. Кроме того, способы введения соответствующих лекарств могут быть одинаковыми или разными. В зависимости от природы лекарственного средства оно также может быть предоставлено в виде набора, содержащего соединение по настоящему изобретению и другие лекарственные средства. При этом доза других лекарственных средств может быть соответствующим образом выбрана на основе клинически применяемой дозы. Кроме того, другие лекарственные средства могут вводиться в комбинации с двумя или более видами других лекарственных средств в подходящем соотношении. Далее, примеры других лекарственных средств включают лекарственные средства, которые будут разработаны в будущем, а также лекарственные средства, которые разработаны на сегодняшний день.

[0142]

В лечении рака примеры противораковых лекарственных средств, которые могут использоваться в комбинации с соединением по настоящему изобретению или т.п., включают алкилирующее лекарственное средство (например, дакарбазин, нимустин, темозоломид, фотемустин, бендамустин, циклофосфамид, ифосфамид, кармустин, хлорамбуцил, прокарбазин и т.д.), препарат платины (например, цисплатин, карболатин, недаплатин, оксалиплатин и т.д.), антиметаболит (например, антиметаболиты фолиевой кислоты (например, пеметрексед, лейковорин, метотрексат и т.д.), ингибитор метаболизма пиридина (например, TS-1) (зарегистированнам торговая марка), 5-фторурацил, UFT, кармофур, доксифлуридин, фтордезоксиуридин, цитарабин, капецитабин и т.д.), ингибитор метаболизма пурина (например, флударабин, кладрибин, неларабин и т.д.), ингибитор рибонуклеотидредуктазы, аналог нуклеотида (например, гемцитабин и т.д.)), ингибитор топоизомеразы (например, иринотекан, ногитекан, этопозид и т.д.), ингибитор полимеризации микротрубочек (например, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, эрибулин и т.д.), ингибитор деполимеризации микротрубочек (например, доцетаксел и паклитаксел), противоопухолевый антибиотик (например, блеомицин, митомицин C, доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, этопозид, митоксагьолг, винбластин, винкристин, пепломицин, амрубицин, акларубицин, эпирубицин и т.д.), цитокиновый препарат (например, IFN-α2a, IFN-α2b, peg-IFN-α2b, натуральный IFN-β, интерлейкин-2 и т.д.), антигормональное лекарственное средство (например, тамоксифен, фулвестрант, госерелин, лейпрорелин, анастрозол, летрозол, эксеместран и т.д.), молекулярно-таргетное лекарственное средство, противоопухолевое иммунгтернапевтическое лекарственное средство, другие лекарственные средства на основе антител и т.д.

[0143]

В настоящем описании примеры молекулярно-таргетного лекарственного средства включают ингибитор ALK (например, кризотиниб, циритиниб, энсартиниб, алектиниб и лорлатиниб), ингибитор BCR-ABL (например, иматиниб и дазатиниб), ингибитор EGFR (например, эрлотиниб, EGF816, афатиниб, осимертиниб, Гефитиниб и Роцилетиниб), ингибитор B-Raf (например, сорафениб, вемурафениб, TAK-580, дабрафениб, энкорафениб, LXH254, эмурафениб и BGB-3111), ингибитор VEGFR (например, бевацизумаб, апатиниб, ленватиниб, афлиберцепт и акситиниб), ингибитор FGFR (например, AZD4547, B-701, FGF401 и INCB054828), ингибитор c-Met (например, саволитиниб, мерестиниб, капматиниб, INC280 и глесатиниб), ингибитор Axl (например, ONO-7475 и BGB324), ингибитор Mek (например, кобиметиниб, виниметиниб, селуметиниб и траметиниб), ингибитор CDK (например, динациклиб, абемациклиб, палбоциклиб и трилациклиб), ингибитор Btk (например, ONO-4059, ибрутиниб и акалабрутиниб), ингибитор PI3K-δ/γ (например, TGR-1202, INCB050465 и IPI-549), ингибитор JAK-1/2 (например, итацитиниб и руксолитиниб), ингибитор ERK (например, SCH 900353), ингибитор TGFbR1 (например, галунисертиб), ингибитор киназы стволовости раковых клеток (например, амкасертиб), ингибитор FAK (например, дефактиниб), двойной ингибитор Syk/FLT3 (например, TAK-659), ингибитор ATR (например, AZD6738), ингибитора Wee1 киназы (например, AZD1775), мультитаргетный ингибитор тирозинкиназ (например, сунитиниб, пазопаниб, кабозантиниб, регорафениб, нинтеданиб, ситраватиниб и мидостаурин), ингибитор mTOR (например, темсиролимуз, эверолимус, вистусертиб, иринотекан), ингибитор HDAC (например, вориностат, ромидепс, энтиностат, хидамиж, моцетиностат, цитариностат, панобиностат, валпроат), ингибитор PARP (например, нирапариб, олапариб, велипариб, рукапариб, Beigene-290), ингибитор ароматазы (например, эксеместан, летрозол), ингибитор EZHaze (например, таземетостат), ингибитор галектина-3 (например, GR-MD-02), ингибитор STAT3 (например, напабукасин), ингибитор DNMT (например, азацитидин), ингибитор SMO (например, висмодегиб), ингибитор Hsp90 (например, XL888), специфический ингибитор γ-тубулина (например, глазиовианин A, плинабулин), ингибитор HIF2α (например, PT2385), ингибитор глутаминазы (например,CB-839), ингибитора E3 лидазы (например, авадомид), активатор Nrf2 (например, омавелоксон), ингибитор аргиназы (например,CB-1158), ингибитор клеточного цикла (например, трабектедин), ингибитор эфрина B4 (например, sEphB4-HAS), антагонист IAP (например, биринапант), антитело против Her2 (например, трастузумаб, трастузумаб эмтанзин, пертузумаб и маргетуксимаб), антитело против EGFR (например, цетуксимаб, панитумумаб, нецитумумаб и нимотузумаб), антитело против VEGF (например, бевацизумаб), антитело против VEGFR2 (например, рамуцирумаб), антитело против CD20 (например, ритуксимаб, офатумумаб, ублитуксимаб и обинутузумаб), антитело против CD30 (например, брентуксимаб ведотин), антитело против CD38 (например, даратумумаб), антитело против DR5 (например, DS-8273a), антитело против CA125 (например, ореговомаб), антитело против DLL4 (например, демцизумаб), антитело против фукозила GM1 (например, BMS-986012), антитело против gpNMB (например, глембатумумаб ведотин), антитело к месотелину (например, BMS-986148), антитело против MMP9 (например, андекаликсимаб), антитело против GD2 (например, динутуксимаб-β), антитело против c-Met (например, ABT-399), антитело против FOLR1 (например, мирветуксимаб соравтанзин), биспецифичное антитело против Ang2-VEGF (например, вануцизумаб), биспецифичное антитело против CD30-CD16A (например, AFM13), антитело против CD79b (например, полатузумаб ведотин), антитело против FAP/IL-2 fusion protein (например, RO6874281), антитело против CEA/IL-2 белок слияния (например, цергутузумаб амуналейкин), биспецифичное антитело против CEA-CD3 (например, RO6958688), антитело против DLL3 (например, ровалпитузумаб тезирин), биспецифичное антитело против CD3-CD19 (например, блинатумомаб), биспецифичное антитело против CD20-CD3 (например, REGN1979) и т.п.

[0144]

Примеры иммунотерапевтических противораковых средств включают антитело против PD-1 (например, ниволумаб, цемиплимаб (REGN-2810), пембролизумаб (MK-3475), спартализумаб (PDR-001), тислелизумаб (BGB-A317), AMP-514 (MEDI0680), достарлимаб (ANB011/TSR-042), трипалимаб (JS001), камрелизумаб (SHR-1210), генолимзумаб (CBT-501), синтилимаб (IBI308), STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, MGA012, AGEN2034, CS1003, HLX10, BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, GB226, SSI-361, JY034, HX008, ABBV181, BCD-100, PF-06801591, CX-188, JNJ-63723283 и AB122 и т.д.), антитело против PD-L1 (например, атезолизумаб (RG7446/MPDL3280A), авеоумаб (PF-06834635/MSB0010718C), дурвалумаб (MEDI4736), BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, CK-301, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502, JS003 и CX-072 и т.д.), PD-1 антагонист (например, каждое соединение из AUNP-12 и с BMS-M1 по BMS-M10 (см. WO2014/151634, WO2016/039749, WO2016/057624, WO2016/077518, WO2016/100285, WO2016/100608, WO2016/126646, WO2016/149351, WO2017/151830 и WO2017/176608), BMS-1, BMS-2, BMS-3, BMS-8, BMS-37, BMS-200, BMS-202, BMS-230, BMS-242, BMS-1001 и BMS-1166 (см. WO 2015/034820, WO 2015/160641, WO 2017/066227 и Oncotarget. 2017 Sep 22; 8 (42): 72167-72181), каждое соединение из с Incyte-1 по Incyte-6 (см. WO2017/070089, WO2017/087777, WO2017/106634, WO2017/112730, WO2017/192961 и WO2017/205464), CAMC-1 to CAMC-4 (см. WO2017/202273, WO2017/202274, WO2017/202275 и WO2017/202276), RG_1 (см. WO2017/118762) и DPPA-1 (см. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 11760-11764) и т.д.), PD-L1/VISTA антагонист (например, CA-170 и т.д.), PD-L1/TIM3 antagonist (например, CA-327 и т.д.), антитело против PD-L2, белок слияния PD-L1, белок слияния PD-L2 (например, AMP-224 и т.д.), антитело против CTLA-4 (например, ипилимумаб (MDX-010), AGEN1884 и тремелимумаб и т.д.), антитело против LAG-3 (например, релатлимаб (BMS-986016/ONO-4482), LAG525, REGN3767, MK-4280 и т.д.), белок слияния LAG-3 (например, IMP321 и т.д.), антитело против Tim3 (например, MBG453, TSR-022 и т.д.), антитело против KIR (например, лирилумаб (BMS-986015/ONO-4483), IPH2101, LY3321367 и MK-4280 и т.д.), антитело против BTLA, антитело против TIGIT (например, Tiragolumab (MTIG-7192A/RG-6058/RO-7092284) и BMS-986207 (ONO-4686) и т.д.), антитело против VISTA (например, JNJ-61610588 и т.д.), антитело против CD137 (например, урелумаб (ONO-4481/BMS-663513) и утомилумаб (PF-05082566) и т.д.), антитело против CSF-1R/CSF-1R ингибитор (например, кабирализумаб (FPA008/BMS-986227/ONO-4687), эмактузумаб (RG7155/RO5509554), LY3022855, MCS-110, IMC-CS4, AMG820, пексидартиниб, BLZ945 и ARRY-382 и т.д.), антитело против OX40 (например, MEDI6469, PF-04518600, MEDI0562, MEDI6383, эфизонеримод, GSK3174998, BMS-986178, MOXR0916 и т.д.), антитело против HVEM, антитело против CD27 (например, варлилумаб (CDX-1127) и т.д.), антитело против GITR (например, MK-4166, INCAGN01876, GWN323 и TRX-518 и т.д.), антитело против CD28, антитело против CCR4 (например, могамулизумаб и т.д.), антитело против B7-H3 (например, эноблиттузумаб и т.д.), агонист антитела против ICOS (например, JTX-2011, GSK3359609 и т.д.), антитело против CD4 (например, MTRX-1011A, TRX-1, ибализумаб, huB-F5, занолимумаб, 4162W94, кленоликсимаб, келиксимаб, AD-519, PRO-542, цеделизумаб, TNX-355, дацетузумаб, трегализумаб, приликсимаб, MDX-CD4, CAMPATH-9 и IT1208 и т.д.), антитело против DEC-205/NY-ESO-1 белок слияния (например, CDX-1401 и т.д.), антитело против SLAMF7 (например, элотузумаб и т.д.), антитело против CD73 (например, олеклумаб, BMS-986179 и т.д.), антитело против CD122 (например, NKTR-214 и т.д.), агонист антитела против CD40 (например, ABBV-428, APX005M, RO7009789 и т.д.), ингибитор IDO (например, эпакадостат, индоксимод, BMS-986205 и т.д.), агонист TLR (например, мотолимод, CMP-001, G100, IMO-2125, SD-101, MEDI9197 и т.д.), антагонист рецептора аденозина A2A (например, преладенант, AZD4635, PBF 509, CPI-444 и т.д.), антитело против NKG2A (например, монализумаб и т.д.), антитело против CSF-1 (например, PD0360324 и т.д.), иммуностимулятор (например, PV-10 и т.д.), суперагонист IL-15 (например, ALT-803 и т.д.), растворимый LAG3 (например, IMP321 и т.д.), антагонист CD47 (например, ALX148 и т.д.) и антагонист IL-12 (например, M9241 и т.д.) и т.п. В частности, ниволумаб может быть получен в соответствии со способом, описанным в WO2006/121168, пембролизумаб может быть получен в соответствии со способом, описанный в WO2008/156712, BMS-936559 может быть получен в соответствии со способом, описанным в WO2007/005874, и ипилимумаб может быть получен в соответствии со способом, описанным в WO2001/014424.

[0145]

Кроме того, примеры других лекарственных средств на основе антител включают антитело против IL-1β (например, канакинумаб и т.д.), антитело против CCR2 (например, плозализумаб и т.д.) и т.п.

[0146]

[Назначение]

Для применения соединения по настоящему изобретению или т.п. или комбинации соединения по настоящему изобретению и других лекарственных средств для описанной выше цели, оно обычно вводится системно или локально, перорально или парентерально. Вводимая доза изменяется в зависимости от возраста, массы тела, симптомов, терапевтического действия, способов введения, времени лечения и т.п., но обычно перорально взрослому вводится от 1 нг до 2000 мг один раз в день или несколько раз в день или парентерально взрослому вводится от 0,1 нг до 200 мг один раз в день или несколько раз в день, или внутривенно вводится непрерывно в течение от 30 минут до 24 часов в день. Разумеется, как описано выше, поскольку доза изменяется в зависимости от различных условий, доза меньше указанной выше дозы, может быть достаточной, или может быть необходима доза, превышающая указанный интервал.

[0147]

[Препарат]

Когда вводится соединение по настоящему изобретению или т.п. или комбинация соединения по настоящему изобретению и других лекарственных средств, используется твердый препарат или жидкий препарат для перорального введения, препарат с замедленным высвобождением действующего вещества или препарат с контролируемым высвобождением действующего вещества для перорального введения или инъекции, инфузии, препарат для наружного применения, суппозиторий или т.п. для парентерального введения.

[0148]

Примеры твердого препарата для перорального введения включают таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы и т.п., и примеры капсул включают твердые капсулы, мягкие капсулы и т.п.

[0149]

Твердый препарат может быть получен, например, введением в препарат соединения по настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем. В настоящем описании примеры фармацевтически приемлемых носителей, применяемых для получения твердых препаратов, включают эксципиент (например, лактозу, маннит, глюкозу, микрокристаллическую целлюлозу и крахмал), связующее вещество (например, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон и алюмометасиликат магния и т.д.), дезинтегрирующее вещество (например, фибриногликолят кальция и т.д.), смазывающее вещество (например, стеарат магния и т.д.), стабилизатор, солюбилизатор (например, глютаминовую кислоту и аспаргиновую кислоту и т.д.) и т.п. При необходимости он может быть покрыт веществом, образующим покрытие (например, сахарозой, желатином, гидроксипропилцеллюлозой или гидроксипропилметилцеллюлозой и т.д.), или может быть покрыт двумя или большим количество слоев. Кроме того, он может быть представлен в форме капсулы, содержащей желатин.

[0150]

Жидкий препарат для перорального введения может быть представлен в форме водного раствора, суспензии, эмульсии, сиропа, эликсира или т.п. Например, соединение по настоящему изобретению может быть растворено, суспендировано или эмульлгировано в разбавителе (например, очищенной воде, этаноле или их смеси или т.п.) с получением препарата. Кроме того, жидкий препарат может содержать смачивающий аген, суспендирующий агент, эмульгатор, подсластитель, вкусовую добавку, консервант, буферирующую добавку или т.п.

[0151]

Препарат с замедленный высвобождением действующего вещества для пеорального введения может содержать, например, гелеобразующее вещество, и примеры гелеобразующих веществ включают аравийскую камедь, агар, поливинилпирролидон, альгинат натрия, альгинат пропиленгликоля, карбоксивинил-полимер, карбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гуаровую камедь, желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт, метилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу или т.п.

[0152]

Препарат для инъекции или инфузии для парентерального введения может быть в форме водного раствора, суспензии или эмульсии, и может быть получен в виде твердого препарата с фармацевтически приемлемым носителем, который при необходимости может быть растворен, суспендирован или эмульгирован добавлением растворителя (например, дистиллированной воды для инъекции, физиологического раствора, раствора глюкозы и изотонического раствора (например, рaствора хлорида натрия, хлорида калия, глицерина, маннита, сорбита, борной кислоты, буры или пропиленгликоля и т.д.) и т.д.). В настоящем описании примеры фармацевтически приемлемого носителя включают стабилизатор (например, различные аминокислоты, альбумин, глобулин, желатин, маннит, глюкозу, декстран, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, аскорбиновую кислоту, гидросульфит натрия, тиосульфат натрия, эдетат натрия, цитрат натрия и дибутилгидрокситолуол и т.д.), солюблизатор (например, спирт (например, этанол и т.д.)), полиспирт (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.д.) и неионогенное поверхностно-активное вещество (например, Polysorbate 20 (зарегистрированная торговая марка), Polysorbate 80 (зарегистрированная торговая марка) и HCO-50 и т.д.) и т.д.), суспендирующий агент (например, глицерилмоностеарат, моностеарат алюминия, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу и лаурилсульфат натрия и т.д.), эмульгатор (например, аравийскую камедь, альгинат натрия и трагакант и т.д.), добавку для получения гладкой формы (например, бензиловый спирт, хлорбутанол и сорбит и т.д.), буфер (например, фосфатный буфер, ацетатный буфер, боратный буфер, карбонатный буфер, цитратный буфер, трис-буфер, глютаматный буфер и эпсилонаминокапроатный буфер и т.д.), консервант (например, метилпараоксибензоат, этилпараоксибензоат, пропилпараоксибензоат, бутилпараоксибензоат, хлорбутанол, бензиловый спирт, хлорид бензалкония, дегидроацетат натрия, эдетат натрия, борную кислоту, боракс и т.д.), антисептическое средство (например, хлорид бензалкония, параоксибенойную кислоту, хлорбутанол и т.д.), регулятор pH (например, соляную кислоту, гидроксид натрия, фосфорную кислоту, уксусную кислоту и т.д.), антиоксидант и т.п. В качестве антиоксиданта может использоваться, например, (1) растворимый в воде антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия или т.п., (2) растворимый в масле антиоксидант, такой как аскорбилпалльмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лецитин, пропилгаллат, α-токоферол или т.п., и (3) вещество, образующее комплексные соединения с металлом, такое как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, сорбит, винная кислота, фосфорная кислота или т.п.

[0153]

Препарат для инъекции или инфузии может быть получен стерилизацией его на конечной стадии или методом асептической обработки, например фильтрацией с использованием или т.п. и последующим заполнением стерильного контейнера. И препарат для инъекции или инфузии может использоваться растворением стерильного порошка, полученного вакуумной сушкой и лиофильной сушкой (который может содержать порошок фармацевтически приемлемого носителя) в подходящем растворителе перед использованием.

[0154]

Примеры форм препарата для наружного применения для парентерального введения включают пропеллент (аэрозоль), препарат для ингаляции, спрей, аэрозоль, мазь, гель, крем, примочку, пластырь, линимент, назальные капли и т.п.

[0155]

Такой пропеллент, препарат для ингаляции и спрей может содержать стабилизатор, такой как бисульфит натрия, отличный от обычно примеряемых разбавителей и буферов, придающих изотоничность, например изотонический агент, такой как хлорид натрия, цитрат натрия или лимонная кислота. Способ получения спреев подробно описан, например, в Патентах США № 2868691 и 3095355.

[0156]

Примеры препаратов для ингаляции включают жидкость для ингаляции и порошок для ингаляции, и указанная жидкость может представлять собой раствор или суспензию в воде или других подходящих средах, полученные перед использованием. Эти препараты для ингаляции могут производиться в соответствии с известными способами, например, в случае жидкости для ингаляции, они могут быть получены подходящим смешиванием консерванта (например, хлорида бензалкония и парабена и т.д.), красителя, буфера (например, фосфата натрия и ацетата натрия и т.д.), изотонического средства (например, хлорида натрия и концентрированного глицерина и т.д.), загустителя (например, карбоксивинильного полимера и т.д.), усилителя поглощения и т.п., если это необходимо, и в случае порошка для ингаляции, они могут быть получены подходящим смешиванием смазывающего вещества (например, стеариновой кислоты и ее соли и т.д.), связующего вещества (например, крахмала и декстрина и т.д.), эксципиента (например, лактозы и целлюлозы и т.д.), красителя, консерванта (например, хлорида бензалкония и парабена и т.д.), усилителя поглощения и т.п., если это необходимо. При введении жидкости для ингаляции обычно используется небулайзер (например, атомизатор, небулайзер и т.д.), в том время как при введении порошка для ингаляции обычно используется ингалятор для порошкообразного лекарственного средства.

[0157]

Мазь получают в форме известного или обычно используемого препарата, например, смешиванием или плавлением соединения по настоящему изобретению в основе для мази. В настоящем описании основа для мази может быть выбрана из известных или обычно используемых основ, которая применяется смешиванием, например, основы одного или нескольких видов, выбранных из высшей жирной кислоты или сложного эфира высшей жирной кислоты (например, адипиновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмининовой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, сложного эфира адипиновой кислоты, сложного эфира миристиновой кислоты, сложного эфира пальмининовой кислоты, сложного эфира стеариновой кислоты и сложного эфира олеиновой кислоты и т.д.), восков (например, пчелинового воска, воска жировых тканей кита и церизина и т.д.), поверхностно-активного вещества (например, фосфата полиоксиэтиленалкилового эфира и т.д.), высшего спирта (например, цетанола, стеарилового спирта и цетостеарилового спирта и т.д.), силиконового масла (например, диметилполисилоксана и т.д.), углеводородов (например, гидрофильного вазелина, белого вазелина, очищенного ланолина и жидкого парафина и т.д.), гликолей (например, этиленгликоля, диэтиленгликоля, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и макрогола и т.д.), растительного масла (например, касторового масла, оливкового масла, кунжутного масла и скипидарного масла и т.д.), животного масла (например, норкового жира, желткового масла, сквалана и вквалена и т.д.), воды, стимулятора абсорбции и средства против сыпи. Кроме того, он может содержат увлажняющее средство, консервант, стабилизатор, антиоксидант, вкусовую добавку или т.п.

[0158]

Гель получают в виде известного или обычно используемого препарата, например плавлением соединения по настоящему изобретению в гелевой основе. В настоящем изобретении гелевая основа выбрана из известных или обычно используемых основ, которые применяются при смешивании, например основ одного или нескольких видов, выбранных из низшего спирта (например, этанола и изопропилового спирта и т.д.), гелеобразующего средства (например, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и этилцеллюлозы и т.д.), нейтрализующего средства (например, триэтаноламина и диизопропаноламина и т.д.), поверхностно-активного вещества (например, полиэтиленгликольмоностеарата и т.д.), смол, воды, усилителя абсорбции и средства против сыпи. Кроме того, он может содержать консервант, антиоксидант, вкусовую добавку или т.п.

[0159]

Крем получают в виде известного или обычно используемого препарата, например, плавлением или эмульгированием соединения по настоящему изобретению в кремовой основе. В настоящем изобретении кремовая основа выбирается из известных или обычно используемых кремовых основ, которые используются смешиванием, например, с одним или несколькими видами компонентов, выбранных из сложного эфира высших жирных кислот, низшего спирта, углеводородом, многоатомного спирта (например, пропиленгликоля и 1,3-бутиленгликоля и т.д.), высшего спирта (например, 2-гексилдеканола и цетанола и т.д.), эмульгатора (например, полиoоксиэтиленалкиловых эфиров и сложных эфиров жирных кислот и т.д.), воды, стимулятора абсорбции и средства против сыпи. Кроме того, он может содержать консервант, антиоксидант, вкусовую добавку или т.п.

[0160]

Примочку получают в виде известного или обычно используемого препарата, например, плавлением соединения по настоящему изобретению в основе примочки, распределением и нанесение покрытия из него на основу в виде замешанного продукта. В настоящем описании основа примочки выбрана из известных или обычно применяемых основ, которые используют посредством смешивания с одним или несколькими видами добавок, выбранных из загустителя (например, полиакриловой кислоты, поливинилпирролидона, аравийсой камеди, крахмала, желатина и метилцеллюлозы и т.д.), смачивающего агента (например, мочевины, глицерина и пропиленгликоль и т.д.), наполнителя (например, каолина, оксида цинка, талька, кальция и магния и т.д.), воды, солюбилизирующего агента, реагента, придающего клейкость, и средства против сыпи. Кроме того, она может содержать консервант, антиоксидант, вкусовую добавку или т.п.

[0161]

Пластырь получают в виде известного или обычно используемого препарата, например, плавлением соединения по настоящему изобретению в основе пластыря, распределением и нанесением в виде покрытия на основу. В настоящем изобретении основа, выбранная из известных или обычно используемых основ, используется смешиванием, например, с одним или несколькими видами добавок, выбранных из полимерной основы, жиров и масел, высших жирных кислот, реагента, придающего клейкость, и средства против сыпи. Кроме того, она может содержать консервант, антиоксидант, вкусовую добавку или т.п.

[0162]

Линимент получают в виде известного или обычно используемого препарата, например растворением, суспендированием или эмульгированием соединения по настоящему изобретению в одном или нескольких видов добавок, выбранных из воды, спирта (например, этанола и полиэтиленгликолья и т.д.), высшей жирной кислоты, глицерина, мыла, эмульгатора, суспендирующего агента и т.п. Кроме того, он может содержать консервант, антиоксидант, вкусовую добавку или т.п.

[0163]

Содержание всех патентных и непатентных документов или ссылок, конкретно цирируемых в описании настоящего изобретения, может быть включено в настоящий документ как часть настоящего описания.

[0164]

Настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью приведенных далее примеров, но объем настоящего изобретения ими не ограничивается. Специалисты в данной области техники могут внести различные изменения или модификации на основании описания настоящего изобретения, и эти изменения или модификации также включены в настоящее изобретение.

[0165]

[Примеры]

“Hi-flash SI” или “Hi-flash NH” в круглых скобках в разделе препаративной жидкостной хроматографии среднего давления означает тип используемой колонки (Hi-flash SI: силикагель (производства Yamazen Co., Ltd.), Hi-flash NH: силикагель с нанесенной аминоропильной группой (производства Yamazen Co., Ltd.)).

[0166]

ЖХ-МС/ELSD выполняют в следующих условиях:

[Колонка: YMC Triart C18 (размер частиц: 1,9×10^-6 м; длина колонки: 30 × 2,0 мм ID); объемная скорость потока: 1,0 мл/мин.; температура колонки: 40°С; подвижная фаза (A): 0,1% раствор трифторуксусной кислоты; подвижная фаза (B): 0,1% раствор трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент (показано соотношение подвижная фаза (A): подвижная фаза (B)): [0 мин.] 95:5; [0,1 мин.] 95:5; [1,2 мин.] 5:95; [1,4 мин.] 5:95; [1,41 мин.] 95:5; [1,5 мин.] 95:5; и детектор: UV (PDA), ELSD, МС].

Численные значения, показанные при ЯМР, являются измеренными значениями 1Н-ЯМР (величины химических сдвигов) с использованием при измерении указанного в скобках растворителя.

[0167]

Названия соединений, используемые в настоящем описании, представляют собой названия, полученные с использованием компьютерных программ: ACD/Name (зарегистрированный товарных знак) (версия 6.00, производства Advanced Chemistry Development Inc.), Chemdraw Ultra (версия 12.0, производства Cambridge Soft) или Lexichem Toolkit (версия 1.4.2, производства OpenEye Scientific Software), которые соответствуют правилам или номенклатуре IUPAC.

[0168]

Справочный пример 1: 2-Хлор-4-фтор-5-йодникотинат лития

[0169]

[0170]

2-Хлор-4-фтор-5-йодпиридин (CAS № 1370534-60-3) (13,4 г) растворяют в тетрагидрофуране (ТГФ) (50 мл) и охлаждают до -78°C. Далее к раствору по каплям в течение 30 минут добавляют диизопропиламид лития (раствор в ТГФ, 1 моль/л, 50 мл). После перемешивания при -78°C в течение 1,5 часа к смеси добавляют тонкоизмельченный сухой лед (11,4 г) и перемешивают полученную смесь при -78°C в течение 30 минут. Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и выпавший в осадок продукт собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (16,5 г) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,63;

МС (ESI, пол.): 302 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,44 (д, J=9,0 Гц, 1H).

[0171]

Справочный пример 2: 2-хлор-4-фтор-5-йодникотинонитрил

[0172]

[0173]

Смесь соединения (16,0 г), полученного в справочном примере 1, N, N-диметилформамида (ДМФА) (0,0 мл) и тионилхлорида (38,0 мл) перемешивают при 80°C в течение 3,5 часов. Реакционный раствор концентрируют, остаток растворяют в ТГФ (100 мл), раствор охлаждают до 0°C и к полученному раствору при перемешивании по каплям добавляют навыщенным водный раствор аммиака (28%, 10,8 мл). После перемешивания в течение 30 минут к реакционной смеси добавляют водопроводную воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток используют в следующей стадии без дополнительной очистки.

[0174]

Сырой продукт, полученный на предыдущей стадии, растворяют в ТГФ (174 мл), к полученному раствору при охлаждении льдом добавляют пиридин (21,1 мл) и трифторуксусный ангидрид (10,9 мл) и перемешивают полученную смесь при 0°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией (силикагель, Hi-flash SI) (гексан:этилацетат=от 0:100 до 70:30) с получением указанного в заголовке соединения (5,82 г) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,92;

МС (ESI, пол.): 283 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,83 (д, J=7,7 Гц, 1H).

[0175]

Справочный пример 3: 2-хлор-5-йод-4-((пропан-2-илиденамино)окси)никотинонитрил

[0176]

[0177]

трет-Бутоксид натрия (9,02 г) при комнатной температуре добавляют к раствору в ТГФ (100 мл) пропан-2-оноксима (6,86 г), полученную смесь перемешивают в течение 1 часа (далее - раствор оксима). Полученный раствор оксима в течение 15 минут по каплям добавляют к раствору в ТГФ (90 мл) соединения (26,5 г), полученного в справочном примере 2, при охлаждении льдом. После того, как температура реакционной смеси достигнет комнатной температуры, смесь перемешивают в течение 30 минут. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, Hi-flash SI) (гексан:этилацетат=70:30) с получением указанного в заголовке соединения (31,1 г) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 1,02;

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,67 (с, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).

[0178]

Справочный пример 4: 4-хлор-7-йодизоксазоло[4,5- c ]пиридин-3-амин

[0179]

[0180]

Раствор соляной кислоты (5 моль/л, 70 мл) добавляют к раствору соединения (4,66 г), полученного в справочном примере 3, в этаноле (70 мл) и перемешивают полученную смесь при 70°C в течение 1 часа. Образующийся твердый продукт собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (2,93 г) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,76;

МС (ESI, пол.): 296 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,65 (с, 1H), 6,59 (с, 2H).

[0181]

Справочный пример 5: 4-бром-7-йодизоксазоло[4,5- c ]пиридин-3-амин

[0182]

[0183]

Бромтриметилсилан (14,9 мл) при комнатной температуре добавляют к раствору соединения (5,55 г), полученного в справочном примере 4, в пропионитриле (55,5 мл) и перемешивают полученный раствор при 105°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, к раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстругируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. К полученному остатку добавляют смесь гексан-этилацетат (4:1, 50 мл), полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. Выпавший в осадок продукт собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (4,78 г) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,81;

МС (ESI, пол.): 340 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,64 (с, 1H), 6,48 (с, 2H).

[0184]

Справочный пример 6: 4-бром-7-(1-(тетрагидро-2 H -пиран-2-ил)-1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-3-амин

[0185]

[0186]

В атмосфере азота 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (1,73 г)(CAS № 1003846-21-6), дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (484 мг) и водный раствор трикалийфосфата (2 моль/л, 5,9 мл) добавляют к раствору соединения (2,01 г), полученного в справочном примере 5, в 1,4-диоксане (25 мл) и перемешивают полученную смесь при 90°C в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и удаляют нерастворимое вещество фильтрацией через тонкий слой силикагеля. К полученному фильтрату добавляют воду и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. К полученному остатку добавляют метанол (10 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 30 минут. Выпавший в осадок продукт собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,80;

МС (ESI, пол.): 364 (M+H)⁺.

[0187]

Справочный пример 7: (5-бром-4-фтор-2-нитрофенил)(метил)сульфан

[0188]

[0189]

(1-Бром-2,5-фтор-2-нитрофенил)(метил)сульфан (CAS № 167415-27-2) (2,00 г) растворяют в ДМФА (20 мл) и охлаждают до 0°C. К полученному раствору по каплям добавляют водный раствор (4,2 мл) тиометоксида натрия (707 мг) и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом в течение 1,5 часа. Выпавший в осадок продукт собирают фильтрацией и сушат с получением указанного в заголовке соединения (1,17 г) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 1,05;

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=6,0 Гц, 1H), 2,52 (с, 3H).

[0190]

Справочный пример 8: 4-бром-5-фтор-2-(метилтио)анилин

[0191]

[0192]

Железный порошок (1,23 г) добавляют к раствору соединения (1,17 г), полученного в справочном примере 7, в растворе уксусной кислоты (12 мл) и перемешивают полученную смесь при 90°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Celite (зарегистрированная торговая марка) и концентрируют полученный фильтрат. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, Hi-flash NH) (гексан : этилацетат = от 90:10 до 70:30) с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 1,01;

МС (ESI, пол.): 236 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,52 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,50 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,45 (уш. с, 2H), 2,31 (с, 3H).

[0193]

Справочный пример 9: 4-бром-5-фтор-2-(метилсульфонил)анилин

[0194]

[0195]

Метахлорпербенойную кислоту (содержащую примерно 30% воды) (1,41 г) при охлаждении льдом добавляют к раствору соединения (600 мг), полученного в справочном примере 6, в дихлорметане (8,0 мл). После перемешивания при охлаждении льдом в течение 1 часа к смеси добавляют 10% водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для остановки ракции и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, Hi-flash SI) (гексан : этилацетат = от 90:10 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения (487 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,82;

МС (ESI, пол.): 268 (M+H)⁺.

[0196]

Справочный пример 10: 1-(2-амино-5-бром-4-фторфенил)этан-1-он

[0197]

[0198]

В атмосфере азота смешивают 4-бром-5-фтор-2-йоданилин (CAS № 1219741-79-3) (810 мг), йодид меди (I) (48,8 мг), трибутил(1-этоксивинил)олово (1,04 мл) и ацетонитрил (10 мл) и дегазируют полученную смесь. К смеси добавляют дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (180 мг) и перемешивают полученную смесь при 80°C в течение 5 часов. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией (силикагель, Hi-flash SI) (гексан:этилацетат=100: от 0 до 70:30) с получением указанного в заголовке соединения (547 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,91;

МС (ESI, пол.): 232 (M+H)⁺.

[0199]

Справочный пример 11: 2-амино-5-бром- N -этил-4-фторбензамид

[0200]

[0201]

Смесь 2-амино-5-бром-4-фторбенойной кислоты (CAS № 143945-65-7) (2,20 г), 3-оксидегексафторфосфата 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (HATU: CAS № 148893-10-1) (4,60 г), N, N-диизопропилэтиламина (2,4 мл) и ДМФА (47 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, Hi-flash SI) (гексан : этилацетат = от 90:10 до 60:40) с получением указанного в заголовке соединения (2,08 г) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,84;

МС (ESI, пол.): 261 (M+H)⁺.

[0202]

Справочный пример 12: 5-фтор-2-(метилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин

[0203]

[0204]

В атмосфере азота 1,4-диоксан (8,0 мл) добавляют к смеси соединения (487 мг), полученного в справочном примере 9, бис(пинаколато)дибора (922 мг) и ацетата калия (713 мг) и дегазируют полученную смесь. К смеси добавляют комплекс [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (148 мг) и перемешивают полученную смесь при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через Celite (зарегистрированная торговая марка) и концентрируют полученный фильтрат. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, Hi-flash SI, элюирование с градиентом: гексан : этилацетат = от 100:0 до 80:20) с получением указанного в заголовке соединения (342 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,91;

МС (ESI, пол.): 316 (M+H)⁺.

[0205]

Справочные примеры 12(1)-12(5)

Вместо 4-бром-5-фтор-2-(метилсульфонил)анилина справочного примера 9 используют соответствующее бромарильное соединение и в соответствии с методикой справочного примера 12 получают указанное в заголовке соединение с представленными далее физическими свойствами.

[0206]

Справочный пример 12(1): метил-2-амино-4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат

[0207]

[0208]

ЖХМС время удерживания (минуты): 1,04;

МС (ESI, пол.): 296 (M+H)⁺.

[0209]

Справочный пример 12(2): 5-фтор-2-(метилтио)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин

[0210]

[0211]

ЖХМС время удерживания (мин.): 1,06;

МС (ESI, пол.): 284 (M+H)⁺.

[0212]

Справочный пример 12(3): 1-(2-амино-4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1-он

[0213]

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,99;

МС (ESI, пол.): 280 (M+H)⁺.

[0215]

Справочный пример 12(4): 2-амино- N -этил-4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид

[0216]

[0217]

ЖХМС время удерживания (минуты): 0,91;

МС (ESI, пол.): 309 (M+H)⁺.

[0218]

Справочный пример 12(5): 2-амино-4-хлор- N -этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид

[0219]

[0220]

ЖХМС время удерживания (минуты): 1,14;

МС (ESI, пол.): 325 (M+H)⁺.

[0221]

Справочный пример 13: метил-2-амино-5-(3-амино-7-(1-(тетрагидро-2 H -пиран-2-ил)-1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат

[0222]

[0223]

В атмосфере азота сложный эфир бороновой кислоты (89,1 мг) полученный в справочном примере 12(1), бис[ди-трет-бутил-(4-диметиламинофенил)фосфин]палладий (19,4 мг) и водный раствор карбоната натрия (2 моль/л, 0,27 мл) добавляют в раствор соединения (100 мг), полученного в справочном примере 6, в ДМФА (1,37 мл) и перемешивают полученную смесь при 110°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют водопроводную воду и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, Hi-flash SI) (гексан : этилацетат = от 95:5 до 20:80) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,75;

МС (ESI, пол.): 453 (M+H)⁺.

[0224]

Пример 1: метил-2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат

[0225]

[0226]

Трифторуксусную кислоту (4,0 мл) добавляют к раствору соединения (388 мг) полученного в справочном примере 13, в дихлорметане (4,0 мл) и перемешивают полученную смесь при 40°C в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, Hi-flash SI) (гексан : этилацетат = от 90:10 до 0:100) с получением соединения по настоящему изобретению (19,6 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,59;

МС (ESI, пол.): 369 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,86 (с, 1H), 8,34 (с, 2H), 8,05 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,66 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H).

[0227]

Пример 2: гидрохлорид 4-(4-амино-2-фтор-5-метоксифенил)-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-3-амина

В атмосфере азота 5-фтор-2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (CAS № 1326283-60-6) (224 мг), бис[три-трет-бутилфосфин]палладий (65,9 мг), и водный раствор трикалийфосфата (2 моль/л, 1,1 мл) добавляют к раствору соединения (235 мг), полученного в справочном примере 6, в 1,4-диоксане (7,1 мл) и перемешивают полученную смесь при 110°C в течение 3 часов. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией (силикагель, Hi-flash SI) (гексан : этилацетат = от 100:0 до 0:100) с получением 4-(4-амино-2-фтор-5-метоксифенил)-7-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амина (108 мг).

[0228]

Соляную кислоту (10% раствор в метаноле, 2,0 мл) добавляют к раствору полученного соединения (108 мг) в ТГФ (2,2 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют полученную смесь смесью этилацетат-метанол (9:1). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, Hi-flash SI) (этилацетат : метанол = от 100:0 до 90:10). Смесь концентрируют, полученный остаток полученный остаток растворяют в метаноле (5,0 мл), к полученному раствору добавляют соляную кислоту (10% раствор в метаноле, 0,8 мл) и концентрируют полученную смесь. К полученному остатку добавляют этилацетат (50 мл), смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 часа и затем концентрируют с получением соединения по настоящему изобретению (87 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,54;

МС (ESI, пол.): 341 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,96 (с, 1H), 8,44 (с, 2H), 7,11 (д, J=6,5 Гц, 1H), 6,70 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H).

[0229]

Пример 3: 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)этан-1-он

В атмосфере азота сложный боронатный эфир (10,7 г), полученный в справочном примере 12 (3), бутилди-1-адамантилфосфин (984 мг), ацетат палладия (308 мг), йодид палладия (456 мг) и водный раствор трикалийфосфата (2 моль/л, 28 мл) добавляют к раствору соединения, (10,0 г) полученного в справочном примере 6, в 1-метил-2-пирролидоне (NMP) (100 мл) и перемешивают полученную смесь при температуре в интервале от 50 до 60°C в течение 45 часов. После охлаждения реакционного раствора нерастворимые вещества удаляют фильтрацией, промывая NMP. К полученному фильтрату небольшими порциями добавляют водопроводную воду (240 мл), полученную смесь перемешивают в течение 40 минут и собирают образующийся твердый осадок фильтрацией. Полученное твердое вещество последовательно промывают ацетонитрилом (80 мл, дважды) и метил-трет-бутиловым эфиром (80 мл, дважды) и затем фильтруют и сушат с получением 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)этан-1-она (8,52 г).

[0230]

К полученному соединению (6,00 г) добавляют метанол (24 мл) и метансульфоновую кислоту (3,96 г) и перемешивают полученную смесь при 55°C в течение 3 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, к смеси добавляют триэтиламин (18 мл) и перемешивают полученную смесь при 55°C в течение 2,5 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться и затем выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией в виде порошка бежевого цвета. К полученному порошку добавляют метанол (40 мл), промывая его при комнатной температуре с образованием суспензии, затем фильтруют и сушат с получением соединения по настоящему изобретению (4,50 г) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,56;

МС (ESI, пол.): 353 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 13,3 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,71 (уш. с, 2H), 6,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 5,73 (с, 2H), 2,52 (с, 3H).

[0231]

Пример 4: гидрохлорид 4-(4-амино-2-фтор-5-(метилтио)фенил)-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-3-амина

К раствору в ТГФ (1,5 мл) 4-(4-амино-2-фтор-5-(метилтио)фенил)-7-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амина (76,6 мг), полученного с использованием сложного боронатного эфира, полученного в справочном примере 12(2), вместо метил-2-амино-4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата, полученного в справочном примере 12(1), в соответствии с методикой справочного примера 13, при комнатной температуре добавляют соляную кислоту (10% раствор в метаноле, 1,1 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 1 часа. После завершения реакции выпавший в осадок продукт собирают фильтрацией с получением соединения по настоящему изобретению (76,1 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,60;

МС (ESI, пол.): 357 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 9,05 (с, 1H), 8,53 (с, 2H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,78 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,41 (с, 3H).

[0232]

Примеры 4(1)-4(16)

Вместо 4-(4-амино-2-фтор-5-(метилтио)фенил)-7-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 4, получают соответствующее ему соединение и затем в соответствии с методикой, описанной в примере 4, получают соединение по настоящему изобретению с представленными далее физическими свойствами.

[0233]

Пример 4(1): Гидрохлорид 4-(4-амино-3-метоксифенил)-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-3-амина

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,51;

МС (ESI, пол.): 323 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,99 (с, 1H), 8,49 (с, 2H), 7,52 (с, 1H), 7,42 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H).

[0234]

Пример 4(2): гидрохлорид 4-(4-амино-2-фтор-5-(метокси-d₃)фенил)-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-3-амина

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,55;

МС (ESI, пол.): 344 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 9,09 (с, 1H), 8,56 (с, 2H), 7,29 (д, J=5,5, 1H), 6,95 (д, J=9,0 Гц, 1H).

[0235]

Пример 4(3): 4-(4-амино-2-фтор-5-(метилсульфонил)фенил)-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-3-амин hydrochloride

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,55;

МС (ESI, пол.): 389 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 9,10 (с, 1H), 8,50 (с, 2H), 8,12 (д, J=8,0, 1H), 6,90 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,17 (с, 3H).

[0236]

Пример 4(4): гидрохлорид 4-(4-амино-2-фтор-3-метоксифенил)-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-3-амина

ВЭЖХ время удерживания (мин.): 0,55;

МС (ESI, пол.): 341 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 9,04 (с, 1H), 8,49 (с, 2H), 7,24 (дд, J=8,5, 7,5, 1H), 6,84 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H).

[0237]

Пример 4(5): гидрохлорид 2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)-4-фторбензамида

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,50;

МС (ESI, пол.): 354 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,03 (с, 1H), 8,40 (с, 2H), 7,92 (д, J=9,0, 1H), 7,79 (уш. с, 1H), 7,23 (уш. с, 1H), 6,64 (д, J=12,0 Гц, 1H), 5,98 (уш. с, 2H).

[0238]

Пример 4(6): гидрохлорид этил-2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)-4-фторбензоата

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,69;

МС (ESI, пол.): 383 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,01 (с, 1H), 8,38 (с, 2H), 7,99 (д, J=8,5, 1H), 7,30 (уш. с, 1H), 6,72 (д, J=13,0 Гц, 1H), 5,83 (уш. с, 2H), 4,28 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,29 (т, J=7,0 Гц, 3H).

[0239]

Пример 4(7): 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)пропан-1-он hydrochloride

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,77;

МС (ESI, пол.): 367 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,94 (с, 1H), 8,38 (с, 2H), 8,20 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,66 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,94 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H).

[0240]

Пример 4(8): гидрохлорид 2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)- N -этил-4-фторбензамида

ЖХМС время удерживания (мин.): 0.70;

МС (ESI, пол.): 382 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,98 (с, 1H), 8,41 (с, 2H), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,29 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,11 (т, J=7,0 Гц, 3H).

[0241]

Пример 4(9): гидрохлорид 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)фенил)этан-1-она

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,67;

МС (ESI, пол.): 335 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,86 (с, 1H), 8,37 (с, 2H), 8,29 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 6,95 (д, J=9,0 Гц, 1H), 2,56 (с, 3H).

[0242]

Пример 4(10): гидрохлорид метил-2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)бензоата

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,71;

МС (ESI, пол.): 351 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,00 (с, 1H), 8,45 (с, 2H), 8,21 (с, 1H), 7,71 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,01 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,02 (уш. с, 2H), 3,84 (с, 3H).

[0243]

Пример 4(11): гидрохлорид 2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)- N -пропилбензамида

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,70;

МС (ESI, пол.): 378 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,86 (с, 1H), 8,38 (с, 2H), 7,95 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,26-3,13 (м, 2H), 1,54 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 0,90 (т, J=7,0 Гц, 3H).

[0244]

Пример 4(12): гидрохлорид 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)бутан-1-она

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,90;

МС (ESI, пол.): 381 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,94 (с, 1H), 8,37 (с, 2H), 8,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,88 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,65 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3H).

[0245]

Пример 4(13): гидрохлорид 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)фенил)бутан-1-она

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,87;

МС (ESI, пол.): 363 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,86 (с, 1H), 8,38 (с, 2H), 8,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,63 (дд, J =9,0, 2,0 Гц, 1H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 1H), 2,96 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,70-1,64 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,0 Гц, 3H).

[0246]

Пример 4(14): гидрохлорид 2-гидроксиэтил-2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)-4-фторбензоата

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,76;

МС (ESI, пол.): 399 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,97 (с, 1H), 8,39 (с, 2H), 8,30 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,69 (д, J=3,0 Гц, 1H), 4,26 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,74 (т, J=5,0 Гц, 2H).

[0247]

Пример 4(15): гидрохлорид 2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)- N -метилбензамида

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,69;

МС (ESI, пол.): 350 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,04 (с, 1H), 8,56 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,52 (с, 2H), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,22 (с, 2H), 2,78 (д, J=4,5 Гц, 3H).

[0248]

Пример 4(16): гидрохлорид 4-(4-амино-2-хлор-5-(метилтио)фенил)-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-3-амина

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,63;

МС (ESI, пол.): 373 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,08 (с, 1H), 8,43 (с, 2H), 7,40 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 2,37 (с, 3H).

[0249]

Примеры 4(17)-4(24)

Вместо 4-(4-амино-2-фтор-5-(метилтио)фенил)-7-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 4, получают соответствующее ему соединение, которое очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: YMC Triart C18 (30 мм × 75 мм); подвижная фаза: 0,1% ТФУК/вода/ацетонитрил = от 95:5 до 60:40) с получением соединения по настоящему изобретению с представленными далее физическими свойствами.

[0250]

Пример 4(17): трифторацетат 2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)-4-фтор- N -метилбензамида

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,66;

МС (ESI, пол.): 368 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ (смесь ротамеров) 8,98 (с, 1H), 8,35 (с, 2H), 8,27-8,21 (м, 1H), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,61 (д, J=12,5 Гц, 1H), 5,69 (уш. с, 2H), 2,71 (с, 1,5H), 2,69 (с, 1,5H).

[0251]

Пример 4(18): трифторацетат 4-(4-амино-5-(этилтио)-2-фторфенил)-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амина

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,64;

МС (ESI, пол.): 371 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,97 (с, 1H), 8,43 (с, 2H), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,73 (д, J=12,5 Гц, 1H), 2,81 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H).

[0252]

Пример 4(19): трифторацетат 2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)-4-фтор- N -пропилбензамида

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,84;

МС (ESI, пол.): 396 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,82 (с, 1H), 8,31 (с, 2H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,26-3,13 (м, 2H), 1,53-1,48 (м, 2H), 0,86 (т, J=7,0 Гц, 3H).

[0253]

Пример 4(20): трифторацетат 2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)бензамида

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,67;

МС (ESI, пол.): 336 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,79 (с, 1H), 8,29 (с, 2H), 7,95 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,88 (д, J =8,5 Гц, 1H).

[0254]

Пример 4(21): трифторацетат 2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)- N -этилбензамида

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,55;

МС (ESI, пол.): 364 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,96 (с, 1H), 8,37 (с, 2H), 8,30 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=11,5, 2,5 Гц, 1H), 6,88 (д, J=11,5 Гц, 1H), 5,84 (уш., с, 2H), 3,25 (квд, J=9,0, 6,0 Гц, 2H), 1,10 (т, J=9,0 Гц, 3H).

[0255]

Пример 4(22): трифторацетат 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)фенил)пропан-1-она

ВЭЖХ время удерживания (мин.): 0,62;

МС (ESI, пол.): 349 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,97 (с, 1H), 8,37 (с, 2H), 8,33 (с, 1H), 8,25 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,46 (уш. с, 2H), 5,94 (уш. с, 2H), 3,06 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H).

[0256]

Пример 4(23): трифторацетат 2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)-4-хлор- N -этилбензамида

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,59;

МС (ESI, пол,): 398 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,00 (с, 1H), 8,38 (с, 2H), 8,32 (т, J=6,5 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 5,54 (уш. с, 2H), 3,23 (квд, J=10,0, 6,5 Гц, 2H), 1,08 (т, J=10,0 Гц, 3H).

[0257]

Пример 4(24): трифторацетат 4-(2-фтор-5-метокси-4-нитрофенил)-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амина

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,92;

МС (ESI, пол.): 371 (M+H)⁺.

[0258]

Пример 4 (25): 4-(4-амино-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-3-амин

Вместо 4-(4-амино-2-фтор-5-(метилтио)фенил)-7-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 4, получают соответствующее ему соединение, которое очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Xtimate C18 (25 мм × 150 мм); подвижная фаза: 0,225% муравьиная кислота/вода/ацетонитрил = от 75:25 до 45:55) с получением соединения по настоящему изобретению с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,90;

МС (ESI, пол.): 379 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,93 (с, 1H), 8,39 (с, 2H), 7,69 (д, J=7,5Гц, 1H), 6,78 (д, J=12,5 Гц, 1H).

[0259]

Пример 5: трифторацетат 4-(4-амино-2-фтор-5-(метилсульфинил)фенил)-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-3-амина

Смесь соединения (17,2 мг), полученного в примере 4, тетрагидрата пербората натрия (6,16 мг), уксусной кислоты (0,5 мл) и метанола (0,2 мл) перемешивают при 50°C в течение 6 часов. Реакционный раствор очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: YMC Triart C18 (30 мм × 75 мм); подвижная фаза: 0,1% ТФУК/вода/ацетонитрил = от 95:5 до 60:40) с получение соединения по настоящему изобретению (5,0 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,50;

МС (ESI, пол.): 373 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,99 (с, 1H), 8,37 (с, 2H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,66 (д, J=12,5 Гц, 1H), 2,79 (с, 3H).

[0260]

Пример 6: 2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)-4-фторбенойная кислота

ТГФ (0,2 мл) и метанол (0,1 мл) добавляют к соединению (20 мг), полученному в примере 1, к полученной смеси при комнатной температуре по каплям добавляют водный раствор гидроксида натрия (2,0 моль/л, 81 мкл) и перемешивают полученную смесь в течение 3 часов. Реакционный раствор нейтрализуют и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: YMC Triart C18 (30 мм × 75 мм); подвижная фаза: 01% ТФУК/вода/ацетонитрил = от 95:5 до 60:40) с получением соединения по настоящему изобретению (12,1 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,53;

МС (ESI, пол.): 355 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,97 (с, 1H), 8,35 (с, 2H), 7,93 (д, J=8,5Гц, 1H), 7,23 (уш. с, 1H), 6,67 (д, J=12,5 Гц, 1H), 5,72 (уш. с, 2H).

[0261]

Пример 7: трифторацетат 4-(4-амино-2-фтор-5-метоксифенил)-7-(3-метил-1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-3-амина

Вместо 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту подвергают взаимодействиям, описанным в справочном примере 6 → справочном примере 13 → примере 2, в получением соединения по настоящему изобретению с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,56;

МС (ESI, пол.): 355 (M+H)⁺.

[0262]

Пример 8: трифторацетат 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)-4-гидроксифенил)этан-1-она

К раствору 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)этан-1-она (150 мг), полученного в соответствии с методиками, описанными в примере 3, в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (3 мл) добавляют ацетогидроксамовую кислоту (258 мг) и карбонат калия (618 мг) и перемешивают полученную смесь при 80°C в течение 5 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляют водопроводную воду (15 мл), полученную смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл), промывают насыщенным раствором соли и затем концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, Hi-flash NH) (этилацетат : метанол = от 100:0 до 50:50) с получением 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-гидроксифенил)этан-1-она (50 мг).

[0263]

К полученному соединению (50 мг) добавляют метанол (2,0 мл) и метансульфоновую кислоту (34 мг) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 64 часов. Образующийся осадок собирают фильтрацией, растворяют в диметилсульфоксиде и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: YMC Triart C18 (30 мм × 75 мм); подвижная фаза: 01% ТФУК/вода/ацетонитрил = от 95:5 до 60:40) с получением соединения по настоящему изобретению (23,1 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,55;

МС (ESI, пол.): 351 (M+H)⁺.

[0264]

Справочный пример 14: 5-бром-2-хлор-3-фторизоникотинонитрил

[0265]

[0266]

Вместо 2-хлор-4-фтор-5-йодпиридина 5-бром-2-хлор-3-фторпиридин (CAS № 831203-13-5) подвергают взаимодействиям, описанным в справочном примере 1 → справочном примере 2, с получением указанного в заголовке соединения с представленными далее физическими свойствами.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,81 (с, 1H).

[0267]

Справочный пример 15: 5-(4-амино-2-фтор-5-метоксифенил)-2-хлор-3-фторизоникотинонитрил

[0268]

[0269]

В атмосфере аргона 5-фтор-2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (CAS № 1326283-60-6)(70,0 мг), дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорид (19,0 мг) и водный раствор трикалийфосфата (2 моль/л, 0,40 мл) добавляют к раствору соединения (61,0 мг), полученного в справочном примере 14, в 1,4-диоксане (2,0 мл) и перемешивают полученную смесь перемешивают при 90°C в течение 3 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, Hi-flash SI) (гексан:этилацетат=от 100:0 до 30:70) с получением указанного в заголовке соединения (45,0 мг) с представленными далее физическими свойствами.

МС (ESI, пол.): 296 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,41 (с, 1H), 6,76 (д, J=6,5Гц, 1H), 6,55 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,25 (с, 2H), 3,88 (с, 3H).

[0270]

Справочный пример 16: 5-(4-амино-2-фтор-5-метоксифенил)-3-фтор-2-(1-(тетрагидро-2 H -пиран-2-ил)-1 H -пиразол-4-ил)изоникотинонитрил

[0271]

[0272]

В атмосфере аргона 4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол (CAS № 1072944-26-3) (40,0 мг), дихлорид [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (11,0 мг) и водный раствор трикалийфосфата (2 моль/л, 0,20 мл) добавляют к раствору соединения (45,0 мг), полученного в справочном примере 15, в 1,4-диоксане (2,0 мл) и перемешивают полученную смесь при 110°C в течение 6 часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, Hi-flash SI) (гексан:этилацетат=от 100:0 до 15:85) с получением указанного в заголовке соединения (30,0 мг) с представленными далее физическими свойствами.

МС (ESI, пол.): 412 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,57 (дд, J=1,5, 0,5 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,23 (д, J=1,0 Гц, 1H), 6,81 (д, J=6,5 Гц, 1H), 6,56 (д, J=11,0 Гц, 1H), 5,49-5,44 (м, 1H), 4,19 (с, 2H), 4,13-4,07 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,79-3,71 (м, 1H), 2,17-2,05 (м, 3H), 1,80-1,62 (м, 3H).

[0273]

Справочный пример 17: 4-(4-амино-2-фтор-5-метоксифенил)-7-(1-(тетрагидро-2 H -пиран-2-ил)-1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[5,4-c]пиридин-3-амин

[0274]

[0275]

В атмосфере азота трет-бутоксид калия (89,0 мг) при комнатной температуре добавляют к раствору ацетогидроксамовой кислоты (59 мг) в ДМФА (1,0 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 30 минут. К полученному раствору по каплям добавляют раствор соединения (65 мг), полученного в справочном примере 16, в ДМФА (2,0 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, Hi-flash SI) (гексан:этилацетат=от 100:0 до 15:85) с получением указанного в заголовке соединения (22,0 мг) с представленными далее физическими свойствами.

МС (ESI, пол.): 425 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,56 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,31 (д, J=0,5 Гц, 1H), 6,76 (д, J=6,5 Гц, 1H), 6,59 (д, J=10,5 Гц, 1H), 5,52-5,47 (м, 1H), 4,14-4,08 (м, 1H), 4,33 (с, 2H), 4,15 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,79-3,70 (м, 1H), 2,16-2,04 (м, 3H), 1,75-1,50 (м, 3H).

[0276]

Пример 9: гидрохлорид 4-(4-амино-2-фтор-5-метоксифенил)-7-(1 H -пиразол-4-ил) изоксазоло[5,4-c]пиридин-3-амина

[0277]

[0278]

Соляную кислоту (1,25 моль/л раствор в метаноле) (0,64 мл) при комнатной температуре добавляют к раствору соединения (20,0 мг), полученного в справочном примере 17, в ТГФ (1,0 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 3 часов. Реакционный раствор концентроируют с получением соединения по настоящему изобретению (5,8 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,66;

МС (ESI, пол.): 341 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,45 (с, 2H), 8,24 (д, J=1,0 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,70 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H).

[0279]

Справочный пример 18: метил-2-амино-5-(3-амино-7-(1-(((di- трет- бутоксифосфорил)окси)метил)-1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат

[0280]

[0281]

Карбонат цезия (6,61 г) и ди-трет-бутилхлорметилфосфат (1,41 мл) добавляют к раствору соединения (1,49 г), полученного в примере 1, в ДМФА (41 мл), полученную смесь нагревают до 50°С м выдерживают при указанной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, Hi-flash SI) (гексан : этилацетат = от 90:10 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения (1,14 г) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,84;

МС (ESI, пол.): 591 (M+H)⁺.

[0282]

Пример 10: метил-2-амино-5-(3-амино-7-(1-((фосфоноокси)метил)-1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат

[0283]

[0284]

Очищенную воду (6,8 мл) и уксусную кислоту (13,5 мл) добавляют к соединению (1,09 г), полученному в справочном примере 18 и перемешивают полученную смесь при 50°C в течение ночи. Выпавший в результате реакции осадок собирают фильтрацией. Полученный фильтрат очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: YMC Triart C18 (50 мм x 100 мм); подвижная фаза: 01% ТФУК/вода/ацетонитрил = от 95:5 до 50:50) и концентрируют с получением соединения по настоящему изобретению (536 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,51;

МС (ESI, пол.): 479 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,99 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,94 (д, J =8,5Гц, 1H), 7,21 (уш. с, 2H), 6,71 (д, J=12,5Гц, 1H), 5,91 (д, J=10,0 Гц, 2H), 5,75 (уш. с, 2H), 3,82 (с, 3H).

[0285]

Примеры 10(1)-10(12)

Вместо метил-2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоата, полученного в примере 1 соответствующее ему соединение подвергают взаимодействию в соответствии с методиками справочного примера 18 → примера 10 с получением соединения по настоящему изобретению с представленными далее физическими свойствами.

[0286]

Пример 10(1): (4-(4-(5-ацетил-4-амино-2-фторфенил)-3-аминоизоксазоло[4,5- c ]пиридин-7-ил)-1 H -пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат

[0287]

[0288]

Карбонат цезия (91,9 мг) и ди-трет-бутил-хлорметилфосфат (20 мкл) добавляют к раствору соединения (24 мг), полученного в примере 3, в ДМФА (0,5 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 8 часов. К реакционному раствору добавляют водопроводную воду и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. К полученному остатку добавляют дихлорметан (0,30 мл) и трифторуксусную кислоту (0,12 мл) и перемешивают полученную смесь при 40°C в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют ДМСО и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: YMC Triart C18 (30 мм × 75 мм); подвижная фаза: 01% ТФУК/вода/ацетонитрил = от 95:5 до 60:40) с получением соединения по настоящему изобретению (3,9 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,50;

МС (ESI, пол.): 463 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,98 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,5Гц, 1H), 7,70 (уш. с, 2H), 6,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 5,89 (д, J=10,0 Гц, 2H), 5,76 (уш. с, 2H), 2,51 (с, 3H).

[0289]

Пример 10(2): этил-2-амино-5-(3-амино-7-(1-((фосфоноокси)метил)-1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат

[0290]

[0291]

Карбонат цезия (128 мг) и ди-трет-бутилхлорметилфосфат (27 мкл) добавляют к раствору соединения (36 мг), полученного в примере 4(6), в ДМФА (0,5 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют водопроводную воду и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. К полученному остатку добавляют дихлорметан (0,30 мл) и трифторуксусную кислоту (0,18 мл) и перемешивают полученную смесь при 40° в течение 3,5 часов. Реакционный раствор разбавляют ДМСО и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: YMC Triart C18 (30 мм × 75 мм); подвижная фаза: 01% ТФУК/вода/ацетонитрил = от 95:5 до 60:40) с получением соединения по настоящему изобретению (15,0 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,55;

МС (ESI, пол.): 493 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,97 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (уш. с, 2H), 6,67 (д, J=12,5 Гц, 1H), 5,87 (д, J=10,0 Гц, 2H), 5,73 (уш. с, 2H), 4,26 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3H).

[0292]

Пример 10(3): (4-(3-амино-4-(4-амино-5-(этилкарбамоил)-2-фторфенил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-7-ил)-1 H -пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат

[0293]

[0294]

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,50;

МС (ESI, пол.): 492 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,99 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,27 (т, J=5,5 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,5Гц, 1H), 7,13 (уш. с, 2H), 6,60 (д, J=12,5 Гц, 1H), 5,88 (д, J=10,0 Гц, 2H), 5,65 (уш. с, 2H), 3,26-3,18 (м, 2H), 1,07 (т, J=7,0 Гц, 3H).

[0295]

Пример 10(4): (4-(3-амино-4-(4-амино-2-фтор-5-(метилтио)фенил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-7-ил)-1 H -пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат

[0296]

[0297]

ЖХМС время удерживания (минуты): 0,52;

МС (ESI, пол.): 467 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,96 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,40 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,62 (д, J=12,5 Гц, 1H), 5,95 (уш. с, 2H), 5,88 (д, J=10,0 Гц, 2H), 5,64 (с, 2H), 2,32 (с, 3H).

[0298]

Пример 10(5): (4-(3-амино-4-(4-амино-2-фтор-5-пропионилфенил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-7-ил)-1 H -пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат

[0299]

[0300]

ЖХМС время удерживания (минуты): 0,53;

МС (ESI, пол.): 477 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР(ДМСО-d₆): δ 8,98 (с, 1H), 8,61( с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,70 (уш. с, 2H), 6,66 (д, J=12,0 Гц, 1H), 5,88 (д, J=10,0 Гц, 2H), 5,75 (уш. с, 2H), 2,96 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,05 (т, J=7,5 Гц, 3H).

[0301]

Пример 10(6): (4-(4-(3-ацетил-4-аминофенил)-3-аминоизоксазоло[4,5- c ]пиридин-7-ил)-1 H -пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат

[0302]

[0303]

ЖХМС время удерживания (минуты): 0,48;

МС (ESI, пол.): 445 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,95 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,58 (уш. с, 2H), 6,92 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,92-5,85 (м, 4H), 2,54 (с, 3H).

[0304]

Пример 10(7): (4-(3-амино-4-(4-амино-2-фтор-5-(метилсульфонил)фенил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-7-ил)-1 H -пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат

[0305]

[0306]

ЖХМС время удерживания (минуты): 0.668;

МС (ESI, пол.): 499 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,00 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,35(с, 1H), 7,74 (д, J=2,0 Гц, 2H), 5,83 (уш. с, 2H), 3,18 (с, 3H).

[0307]

Пример 10(8): ацетат или уксуснокислый сольват (4-(3-амино-4-(4-амино-5-(этилкарбамоил)-2-хлорфенил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-7-ил)-1 H -пиразол-1-ил)метилдигидрофосфата

[0308]

[0309]

Соединение (421 мг), полученное в примере 4 (23), подвергают взаимодействию в соответствии с методикой справочного примера 18 с получением (4-(3-амино-4-(4-амино-2-хлор-5-(этилкарбамоил)фенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил-ди-трет-бутилфосфата (430 мг). К полученному соединению (379 мг) добавляют уксусную кислоту (19,3 мл) и очищенную воду (3,4 мл) и перемешивают полученную смесь при 60°C в течение 5 часов. Образованный осадок собирают фильтрацией и сушат с получением соединения по настоящему изобретению (304 мг) с представленными далее физическими свойствами, которое представляет собой ацетат или уксуснокислый сольват.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,706;

МС (ESI, пол.): 508 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,01 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,33-8,29 (м, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,01 (уш. с, 2H), 6,94 (с, 1H), 5,90 (д, J=10,0 Гц, 2H) , 5,53 (уш. с, 2H), 3,24-3,18 (м, 2H), 1,91 (с, 3H), 1,07 (т, J=7,0 Гц, 3H).

[0310]

Пример 10(9): гидрат (4-(4-(5-ацетил-4-амино-2-фторфенил)-3-аминоизоксазоло[4,5- c ]пиридин-7-ил)-1 H -пиразол-1-ил)метилдигидрофосфата

Соединение (100 мг), полученное в примере 3, подвергают взаимодействие в соответствии с методикой справочного примера 18 с получением (4-(4-(5-ацетил-4-амино-2-фторфенил)-3-аминоизоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил-ди-трет-бутилфосфата (112 мг). К полученному соединению (25 мг) добавляют уксусную кислоту (0,20 мл) и очищенную воду (0,05 мл) перемешивают полученную смесь при 60°C в течение ночи. Образованный осадок собирают фильтрацией и сушат с получением соединения по настоящему изобретению (18,0 мг) примера 10(1) с представленными далее физическими свойствами, которое представляет собой гидрат. Кроме того, анализ методом ДСК и ТГ подтверждает, что соединение по настоящему изобретению является гидратом.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,50;

МС (ESI, пол.): 463 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,98 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,70 (уш. с, 2H), 6,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 5,89 (д, J=10,0 Гц, 2H), 5,76 (уш. с, 2H), 2,51 (с, 3H).

[0311]

Пример 10(10): монокалиевая соль (4-(4-(5-ацетил-4-амино-2-фторфенил)-3-аминоизоксазоло[4,5- c ]пиридин-7-ил)-1 H -пиразол-1-ил)метилмоногидрофосфата

Водный раствор ацетата калия (0,25 M, 0,43 мл, 1 эквивалент) добавляют к раствору соединения (50 мг), полученного в примере 10(1), в уксусной кислоте (1,25 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 8 часов. Полученную суспензию фильтруют, полученный осадок сушат при пониженном давлении с получением соединения по настоящему изобретению (43,5 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0.49;

МС (ESI, пол.): 463 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆+CD₃OD): δ 8,94 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,70 (уш. с, 2H), 6,66 (д, J=13,0 Гц, 1H), 5,69 (д, J=9,5 Гц, 2H), 2,52 (с, 3H).

[0312]

Пример 10(11): трифторацетат или сольват трифторуксусной кислоты этил-2-амино-5-(3-амино-7-(1-((фосфоноокси)метил)-1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)-4-фторбензоата

Карбонат цезия (128 мг) и ди-трет-бутилхлорметилфосфат (27 мкл) добавляют к раствору соединения (2,00 г), полученного в примере 4(6), в ДМФА (0,5 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют водопроводную воду и экстрагируют полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, Hi-flash SI) (гексан : этилацетат = от 90:10 до 0:100) с получением этил-2-амино-5-(3-амино-7-(1-(((ди-трет-бутоксифосфорил)окси)метил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоата (2,12 г). К полученному соединению добавляют очищенную воду (10 мл), этанол (10 мл) и трифторуксусную кислоты (5,3 мл) и перемешивают полученную смесь при 40°С в течение 2 часов. К смеси добавляют этанол (5 мл) и охлаждают смесь до комнатной температуры. Образованный осадок собирают фильтрацией, промывают этанолом и сушат при пониженном давлении с получением соединения по настоящему изобретению (1,81 г) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,55;

МС (ESI, пол.): 493 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,02 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,32 (уш. с, 2H), 6,70 (д, J=12,5 Гц, 1H), 5,91 (д, J=10,0 Гц, 2H), 5,79 (уш. с, 2H), 4,28 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,29 (т, J=7,0 Гц, 3H).

[0313]

Пример 10(12): ацетат или уксуснокислый сольват этил-2-амино-5-(3-амино-7-(1-((фосфоноокси)метил)-1 H -пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)-4-фторбензоата

Очищенную воду (30 мл) и уксусную кислоту (20 мл) добавляют к соединению (2,13 г), полученному в примере 10(2), и перемешивают полученную смесь при 60°C в течение 4 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток разбавляют этанолом (30 мл). Реакционный раствор перемешивают течение ночи и образованный осадок собирают фильтрацией с получением соединения по настоящему изобретению (1,50 г) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,55;

МС (ESI, пол.): 493 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,99 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,21 (уш. с, 2H), 6,69 (д, J=13,0 Гц, 1H), 5,91 (д, J=10,0 Гц, 2H), 5,74 (уш. с, 2H), 4,27 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,92 (с, 3H), 1,29 (т, J=7,0 Гц, 3H).

[0314]

Справочный пример 19: 4-хлор-7-йодизотиазооло[4,5- c ]пиридин-3-амин

[0315]

[0316]

В атмосфере азота к сульфиду натрия (138 мг) добавляют диметилсульфоксид, полученную смесь перемешивают в течение 10 минут, затем к смеси добавляют соединение (500 мг), полученное в справочном примере 2, и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. После охлаждения до 10°С к смеси добавляют водный раствор аммиака и перемешивают полученную смесь в течение 30 минут. К смеси добавляют N-хлорсукцинимид (248 мг), полученную смесь перемешивают в течение 30 минут, затем к смеси добавляют дополнительную порцию N-хлорсукцинимида (472 мг) и перемешивают, полученную смесь в течение 30 минут. К смеси добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия (5 мл) и водопроводную воду (15 мл) и собирают образующийся осадок фильтрацией. Осадок сушат при 50°C в течение 1,5 часа, растворяют в этилацетате и промывают водопроводной водой. Раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (286 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,88;

МС (ESI, пол.): 312 (M+H)⁺.

[0317]

Справочный пример 20: 4-бром-7-йодизотиазоло[4,5- c ]пиридин-3-амин

[0318]

[0319]

В атмосфере азота пропионитрил (2,4 мл) и бромтриметилсилан (0,61 мл) добавляют к соединению (240 мг), полученному в справочном примере 19, и перемешивают полученную смесь при 100°C в течение 20 часов. К смеси, охлажденной до 0°C, добавляют метил-трет-бутиловый эфир (7,2 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 1,5 часов. Выпавший в осадок продукт собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (317 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,91;

МС (ESI, пол.): 356 (M+H)⁺.

[0320]

Справочный пример 21: 4-бром-7-(1-(тетрагидро-2 H -пиран-2-ил)-1 H -пиразол-4-ил)изотиазоло[4,5- c ]пиридин-3-амин

[0321]

[0322]

В атмосфере азота к смеси соединения (384 мг), полученного в справочном примере 20, 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (315 мг) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (66 мг), 1,4-диоксан (4,6 мл) и водный раствор трикалийфосфата (2 моль/л, 1,6 мл) и перемешивают полученную смесь при 105°C в течение 29 часов. К смеси, охлажденной до комнатной температуры, добавляют этилацетат и водопроводную воду и фильтруют смесь через Celite (торговое название). Смесь экстрагируют этилацетатом и затем концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, Hi-flash DIOL) (этилацетат : гексан = от 75:25 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения (75,7 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,86;

МС (ESI, пол.): 380 (M+H)⁺.

[0323]

Пример 11: трифторацетат 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1 H -пиразол-4-ил)изотиазоло[4,5- c ]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)этан-1-она

[0324]

[0325]

В атмосфере азота сложный эфир бороновой кислоты (69 мг), полученный в справочном примере 12(3), бутил-ди-1-адамантилфосфин (8,9 мг), ацетат палладия (2,8 мг), йодид палладия (2,7 мг) и водный раствор трикалийфосфата (2 моль/л, 0,17 мл) добавляют к раствору соединения (75 мл), полученного в справочном примере 21, в NMP (1,25 мл) и перемещивают полученную смесь при 80°С в течение 18 часов. После охлаждения реакционный раствор очищают колоночной хроматографией (силикагель, Hi-flash DIOL) (этилацетат:гексан=от 80:20 до 50:50) с получением 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)изотиазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)этан-1-она (13 мг).

[0326]

К полученному соединению (13 мг) добавляют метанол (0,65 мл) и метансульфоновую кислоту (8,3 мг) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Ракционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, после этого добавляют триэтиламин (8,8 мг), полученную смесь концентрируют и полученный остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: YMC Triart C18 (30 мм × 75 мм); подвижная фаза: 01% ТФУК/вода/ацетонитрил = от 95:5 до 60:40) с получением соединения по настоящему изобретению (3,0 мг) с представленными далее физическими свойствами.

ЖХМС время удерживания (мин.): 0,60;

МС (ESI, пол.): 369 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,83 (с, 1H), 8,32 (уш. с, 1H), 8,10 (уш. с, 1H), 7,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,69 (уш. с, 2H), 6,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 5,87 (с, 2H), 2,49 (с, 3H).

[0327]

[Фармакологический пример]

Пример 12: Действие на THP1-Dual клетки

THP1-Dual клетки (Invivogen) суспендируют в RPMI среде для получения клеточной суспензии с концентрацией 2×10⁶ клеток/мл. 50 мкл клеточных суспензий распределяют в 96-луночном микропланшете, куда добавляют 50 мкл растворов соединений с концентрацией от 6 до 20000 нмоль/л. После добавления соединений смесь инкубируют при 37°C в течение примерно 24 часов. После инкубирования 10 мкл клеточных суспензий отбирают из соответствующий лунок и смешивают с 50 мкл Quanti-luc (Invivogen). После этого определяют активацию пути метаболизма фактора транскрипции, индуцирующего интерфероновый ответ (IRF - interferon regulatory factor), измерением люминесценции с использованием микропланшет-ридера (Molcular Devices).

[0328]

Значения EC50 соединений по настоящему изобретению, показанных в соответствующих примерах, представлены ниже.

[0329]

[Таблица 1]

[0330]

Пример 13: Активность в отношении клеток THP1-Dual-STING KO

THP1-Dual клетки с дефицитом гомозиготного гена STING (STING gene homozygous deficient THP1-Dual cells - THP1-Dual-STING KO cells (Invivogen)) суспендируют в RPMI среде для получения суспензии с концентрацией 2×10⁶ клеток/мл. 50 мкл клеточных суспензий распределяют в 96-луночном микропланшете, в который добавляют 50 мкл растворов соединений с концентрацией от 6 до 20000 нмоль/л и затем инкубируют микропланшет при 37°C в течение примерно 24 часов. 10 мкл клеточных суспензий отбирают из соответствующий луной и смешивают с 50 мкл of Quanti-luc (Invivogen), и frnbdyjcnm пути метаболизма IRF определяют посредством измерения люминесценции с использованием микропланшет-ридера.

[0331]

Соединение по настоящему изобретению, показанное в примере 1, не проявляет активирующего действия в отношении IRF. Таким образом показано, что активирующий IRF эффект соединения по настоящему изобретению примера 1 основан на агонистической активности соединения по настоящему изобретению в отношении STING.

[0332]

Пример 14: Evaluation of IDO1 inhibitory activity

Оценку IDO1 ингибиторной активностью проводят с использованием набора для скрининга флуорогенных IDO1 ингибиторов (BPS Bioscience). В частности, приготавливают флуорогенный реакционный раствор IDO1, в каждую лунку додавляют по 180 мкл полученного раствора. Затем добавляют по 10 мкл раствора соединений в соответствующих концентрациях 0,6, 2, 6, 20, 60 и 200 мкмоль/л. После добавления 10 мкл раствора IDO1 His-Tag полученные смеси инкубируют при комнатной температуре в течение 1 часа и затем добавляют по 20 мкл флуоресцентного раствора и инкубируют полученные смеси при 37°C в течение 4 часов. После выдерживания смесей при комнатной температуре в течение 10 минут измеряют флуоресценцию с использованием микропланшет-ридера (возбуждение: 400 нм, эмиссия: 510 нм).

[0333]

Соединение по настоящему изобретению, показанное в примере 1, не проявляет какой-либо IDO1-ингибиторной активности.

[0334]

Пример 15: Оценка ингибиторной активности в отношении различных киназ

Раствор тестируемого соединения 4 мкмоль/л (соединения по настоящему изобретению, представленного в примере 1) (при 4-кратной конечной концентрации) приготавливают растворением его в аналитическом буфере (20 ммоль/л HEPES, 0,01% Triton X-100, 1 ммоль/л DTT, pH 7,5). 4 мкмоль/л раствора субстрат/ATP/металл (при 4-кратной конечной концентрации) приготавливают растворением в буфере набора (20 ммоль/л HEPES, 0,01% Triton X-100, 5 ммоль/л DTT, pH 7,5). Растворы различных киназ в 2-кратной конечной концентрации приготавливают растворением их в аналитическом буфере. 5 мкл раствора тестируемого соединения, 5 мкл раствора субстрат/ATP/металл и 10 мкл раствора киназы смешивают в лунках полипропилeнового 384-луночного планшета, полученную смесь подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение от 1 до 5 часов. Реакцию останавливают добавлением 70 мкл буфера завершения реакции (QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences). Субстратный пептид и фосфорилированный пептид в реакционном растворе разделяют и количественно оределяют с помощью сстемы LabChip system (Perkin Elmer). Реакцию киназы оценивают по соотношению продуктов (P/(P+S)), рассчитанному по высоте пика (S) субстратного пептида и высоте пика (P) фосфорилированного пептида. Для оенки используют следующие киназы:

BTK, KDR, каждый подтип от PKCα to ι, каждая CDK от CDK2 до 9, FAK, TIE2, RAF1 и BRAF.

Соединен по настоящему изобретению, показанное в примере 1, не проявляет какой-либо значительный ингибирующей активности в отношении любой из оцениваемых киназ.

[0335]

Пример 16: Оценка противоопухолевого действия на модели опухоли, содержащей введеную подкожно клеточную линию рака толстой кишки мыши MC38

Клеточную линию рака толстой кишки М38, полученную от мышей C57/BL6, трансплантируют подкожно в правый бок сингенным мышам (C57/BL6, самка, возраст 6 недель (Charles River Japan)) (где день трансплантации обозначают как день 0) для получение опухоли мыши, содержащей введенные подкожно клетки MC38. Через семь дней после трансплантации мышей с опухолью с подкожными МС38 группируют на основе объема опухоли на группу введения носителя (n=8) и группу введения соединения (3 мг/кг, n=6), представленного в примере 1. Изменения объема опухоли изменяют непрерывно до 26 дней после трансплантации (день 26). Объем опухоли вычисляют по следующей формуле:

[Объем опухоли (мм³)] = [большая ось (мм)] × [малая ось (мм)]² × 0,5

На фигуре 1 показаны полученные результаты.

[0336]

Соединение, представленное в примере 1, почти полностью подавляет рост опухоли в дозе 3 мг/кг.

[0337]

Пример 17: Оценка противоопухолевого действия на модели опухоли, содержащей введеную подкожно клеточную линию рака толстой кишки мыши MC38

Клеточную линию рака толстой кишки М38, полученную от мышей C57/BL6, трансплантируют подкожно в правый бок сингенным мышам (C57/BL6, самка, возраст 6 недель (Charles River Japan)) (где день трансплантации обозначают как день 0) для получение опухоли мыши, содержащей введенные подкожно клетки MC38. Через 7 или через 8 дней после трансплантации животных группируют на основе объема опухоли на группу введения носителя (n=8 или 6) и группы введения соответствующих соединений примеров 10 и 10(1)-10(6) (1, 1, 1, 10, 3, 1 и 1 мг/kg, n=8 или 6). Изменения объема опухоли измеряют последовательно в течение 28 или 30 дней после трансплантации (день 28 или 30). Объем опухоли вычисляют по формуле, показанной в примере 16.

[0338]

На фигурах 2 и 3 показаны полученные результаты.

[0339]

Все соединения, представленные в примере 10 и примерах 10(1)-10(6) подавляют рост опухоли в указанных выше дозах. То есть в группах, которым вводят соединения, представленные в примере 10 и примерах 10(1)-10(6), средние значения объемов опухолей составляют менее 500 мм³ даже через 30 дней после трансплантации.

[0340]

[Пример препарата]

Пример препарата 1

Представленные ниже компоненты смешивают стандартным способом и перфорируют для получения 10000 таблеток, содержащих 5 мг активного ингредиента на таблетку.

Метил-2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат 50 г Карбоксиметилцеллюлоза кальция 20 г Стеарат магния 10 г Микрокристаллическая целлюлоза 920 г

Пример препарата 2

Представленные ниже компоненты смешивают стандартным способом, полученные растворы стерилизуют стандартным способом и заливают в ампулы по 5 мл и затем лиофилируют стандартным способом с получением 10000 ампул, содержащих 20 мг активного ингредиента на ампулу.

Метил-2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат 200 г Маннит 20 г Дистиллированная вода 50 л

[Промышленная применимость]

[0341]

Поскольку соединение по настоящему изобретению обладает агонистической активностью в отношении STING, лекарственное средство, содержащее соединение в качестве активного ингредиента, может применяться в качестве средства для подавления развития, подавления рецидива и/или лечения рака или инфекционного заболевания.

Изобретение относится к соединению формулы (I-1), его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, обладающим агонистической активностью в отношении STING. В указанной формуле X и Y представляют собой -CH= или атом азота (при условии, что X и Y одновременно не представляют собой -CH=), Z представляет собой атом кислорода или атом серы, T представляет собой атом азота, кольцо А представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, кольцо B представляет собой бензольное кольцо, L¹ представляет собой связь, -O-, -CONH-, -CO-, -CO₂-, -S-, -SO₂- или -SO-, L² представляет собой связь, C1-3 алкиленовую группу, R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, N(R^1a)₂ (где каждый из двух R^1a независимо представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу), C1-4 алкильную группу, карбоксильную группу, C1-4 алкоксикарбонильную группу, C1-4 галогеналкильную группу, метильную-d₃ группу, R^2c представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, C1-4 алкоксигруппу или NR^2dR^2e (где R^2d представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу или R^FR, R^2e представляет собой атом водорода), m представляет собой целое число 0 или 1, R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, или C1-4 алкоксигруппу, n представляет собой целое число от 1 до 16, R^4a представляет собой атом водорода или R^FR, R⁵ представляет собой C1-4 алкильную группу, p представляет собой целое число от 0 до 1, R^6a представляет собой атом водорода, R⁷ представляет собой атом водорода, b представляет собой положение присоединения кольца B, R^FR представляет собой -(CR^Fb₂)_qOP(=O)(OR^Fa)₂ [где каждый R^Fa независимо представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу, R^Fb представляет собой атом водорода или метильную группу, q представляет собой целое число 1 или 2 (где группы, представленные R^Fb, могут быть одинаковыми или разными)], при условии, что два или более из R^2d и R^4a одновременно не представляют собой R^FR]. Изобретение относится также к фармацевтически приемлемой соли щелочного металла соединения формулы (I-1), его гидрату, фармацевтической композиции, обладающей агонистической активностью в отношении STING, включающей соединение общей формулой (I-1) и фармацевтически приемлемый носитель, лекарственному средству для подавления развития, рецидива и/или лечения рака, связанного с агонистической активностью STING. 6 н. и 24 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл., 17 пр.

1. Соединение, представленное общей формулой (I-1):

,

где

X и Y представляют собой -CH= или атом азота (при условии, что X и Y одновременно не представляют собой -CH=), соответственно,

Z представляет собой атом кислорода или атом серы,

T представляет собой атом азота,

кольцо А представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота,

кольцо B представляет собой бензольное кольцо,

L¹ представляет собой связь, -O-, -CONH-, -CO-, -CO₂-, -S-, -SO₂- или -SO-,

L² представляет собой связь, C1-3 алкиленовую группу,

R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, N(R^1a)₂ (где каждый из двух R^1a независимо представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу), C1-4 алкильную группу, карбоксильную группу, C1-4 алкоксикарбонильную группу, C1-4 галогеналкильную группу, метильную-d₃ группу,

R^2c представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, нитрогруппу, C1-4 алкоксигруппу или NR^2dR^2e (где R^2d представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу или R^FR, R^2e представляет собой атом водорода),

m представляет собой целое число от 0 до 1,

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, или C1-4 алкоксигруппу,

n представляет собой целое число от 1 до 16 (где когда n равно 2 или более, группы, представленные R³,могут быть одинаковыми или разными),

R^4a представляет собой атом водорода или R^FR,

R⁵ представляет собой C1-4 алкильную группу,

p предсталяет собой целое число от 0 до 1,

R^6a представляет собой атом водорода,

R⁷ представляет собой атом водорода,

b представляет собой положение присоединения кольца B,

R^FR представляет собой -(CR^Fb₂)_qOP(=O)(OR^Fa)₂ [где каждый R^Fa независимо представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу, R^Fb представляет собой атом водорода или метильную группу, q представляет собой целое число от 1 до 2 (где группы, представленные R^Fb, могут быть одинаковыми или разными), при условии, что два или более из R^2d и R^4a одновременно не представляют собой R^FR],

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

2. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п. 1, где

Z представляет собой атом кислорода.

3. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п. 1 или 2, где

X представляет собой атом азота, Y представляет собой -CH=.

4. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-3, где группа

[где стрелка представляет собой связь с атомом углерода, представленным b в общей формуле (I-1), а другие символы принимают значения, определенные в п. 1] в общей формуле (I-1) представляет собой группу, представленную формулой (Ib-1):

[где

U представляет собой атом углерода, m равно 1,

W представляет собой -CR³=,

V представляет собой -CH=,

и, когда формула (Ib-1) включает несколько групп R³, они могут быть одинаковыми или разными, а другие символы принимают значения, определенные в п. 1].

5. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п. 1, где соединение, представленное общей формулой (I-1), представляет собой соединение общей формулы (II-1):

[где все символы принимают значения, определенные в пп. 1 и 4].

6. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-5, где

кольцо А представляет собой пиразол или имидазол.

7. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п. 1, где соединение, представленное общей формулой (I-1), представляет собой соединение, представленное общей формулой (III-1):

[где pa представляет собой целое число от 0 или 1, а другие символы принимают значения, определенные в пп. 1 и 4].

8. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-7, где

L¹ представляет собой -CONH- (при условии, что левая сторона группы присоединена к кольцу B), -CO-, -CO₂-, -S-, -SO₂- или -SO-.

9. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-8, где

R¹ представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу.

10. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-9, где

R^2c представляет собой нитрогруппу или NR^2dR^2e.

11. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-10, где

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу.

12. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-11, где

R^4a представляет собой атом водорода или R^FR, и R^2d, и R^6a представляют собой атомы водорода.

13. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-12, где

группа -(CR^Fb₂)_qOP(=O)(OR^Fa)₂, представленная R^FR, представляет собой -CH₂OP(=O)(OH)₂ или -CH(CH₃)OP(=O)(OH)₂.

14. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-13, где

p и pa представляют собой 0 или 1.

15. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п. 1, где соединение, представленное общей формулой (I-1), представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

(1) 4-(4-амино-2-фтор-5-метоксифенил)-7-(1H-пиразол-4-ил) изоксазоло[5,4-c]пиридин-3-амин,

(2) 4-(4-амино-2-фтор-5-метоксифенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(3) 4-(4-амино-3-метоксифенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(4) 4-(4-амино-2-фтор-5-(метилтио)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(5) 4-(4-амино-2-фтор-5-(метокси-d₃)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(6) 4-(4-амино-2-фтор-5-(метилсульфонил)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(7) 4-(4-амино-5-(этилтио)-2-фторфенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(8) 4-(4-амино-2-фтор-5-(метилсульфинил)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(9) 4-(4-амино-2-фтор-3-метоксифенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(10) метил-2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат,

(11) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбенойная кислота,

(12) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензамид,

(13) 4-(4-амино-2-фтор-5-метоксифенил)-7-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(14) метил-2-амино-5-(3-амино-7-(1-((фосфоноокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат,

(15) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)этан-1-он,

(16) 4-(4-амино-2-хлор-5-(метилтио)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(17) этил-2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат,

(18) (4-(4-(5-ацетил-4-амино-2-фторфенил)-3-аминоизоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(19) этил-2-амино-5-(3-амино-7-(1-((фосфоноокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат,

(20) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фтор-N-метилбензамид,

(21) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)пропан-1-он,

(22) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-N-этил-4-фторбензамид,

(23) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)фенил)этан-1-он,

(24) метил-2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)бензоат,

(25) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-N-пропилбензамид,

(26) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)бутан-1-он,

(27) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фтор-N-пропилбензамид,

(28) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)фенил)бутан-1-он,

(29) 2-гидроксиэтил-2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат,

(30) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)бензамид,

(31) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-N-метилбензамид,

(32) (4-(3-амино-4-(4-амино-5-(этилкарбамоил)-2-фторфенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(33) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-гидроксифенил)этан-1-он,

(34) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-N-этилбензамид,

(35) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)фенил)пропан-1-он,

(36) 2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-хлор-N-этилбензамид,

(37) (4-(3-амино-4-(4-амино-2-фтор-5-(метилтио)фенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(38) (4-(3-амино-4-(4-амино-2-фтор-5-пропионилфенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(39) (4-(4-(3-ацетил-4-аминофенил)-3-аминоизоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(40) 4-(2-фтор-5-метокси-4-нитрофенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин,

(41) (4-(3-амино-4-(4-амино-2-фтор-5-(метилсульфонил)фенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(42) (4-(3-амино-4-(4-амино-5-(этилкарбамоил)-2-хлорфенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(43) 1-(2-амино-5-(3-амино-7-(1H-пиразол-4-ил)изотиазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторфенил)этан-1-он и

(44) 4-(4-амино-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-7-(1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-3-амин.

16. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п. 1, где соединение, представленное общей формулой (I-1), представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

(1) метил-2-амино-5-(3-амино-7-(1-((фосфоноокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат,

(2) (4-(4-(5-ацетил-4-амино-2-фторфенил)-3-аминоизоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(3) этил-2-амино-5-(3-амино-7-(1-((фосфоноокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-4-ил)-4-фторбензоат,

(4) (4-(3-амино-4-(4-амино-5-(этилкарбамоил)-2-фторфенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(5) (4-(3-амино-4-(4-амино-2-фтор-5-(метилтио)фенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(6) (4-(3-амино-4-(4-амино-2-фтор-5-пропионилфенил)-изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(7) (4-(4-(3-ацетил-4-аминофенил)-3-аминоизоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат,

(8) (4-(3-амино-4-(4-амино-2-фтор-5-(метилсульфонил)фенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат и

(9) (4-(3-амино-4-(4-амино-5-(этилкарбамоил)-2-хлорфенил)изоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат.

17. Фармацевтически приемлемая соль соединения или ее сольват по любому из пп. 1-16, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль щелочного металла.

18. Сольват соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-17, где сольват представляет собой гидрат.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении STING, включающая соединение, представленное общей формулой (I-1), или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

20. Лекарственное средство для подавления развития, подавления рецидива и/или лечения рака, связанного с агонистической активностью в отношении STING, включающая соединение, представленное общей формулой (I-1), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

21. Лекарственное средство по п. 20, где рак, связанный с агонистической активностью в отношении STING, представляет собой солидный рак или злокачественное заболевание крови.

22. Лекарственное средство по п. 21, где солидный рак представляет собой одно или несколько раковых заболеваний, выбранных из злокачественной меланомы, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, рака головы и шеи, почечно-клеточного рака, рака молочной железы, рака яичника, светлоклеточной аденокарциномы яичника, рака носоглотки, рака матки, анального рака, колоректального рака, рака прямой кишки, рака толстой кишки, гепатоцеллюлярной карциномы, рака пищевода, рака желудочно-кишечного тракта, рака пищеводно-желудочного перехода, рака поджелудочной железы, уротелиального рака, рака предстательной железы, рака фаллопиевой трубы, первичного перитонеального рака, злокачественной мезотелиомы плевры, рака желчного пузыря, рака желчного протока, рака желчевыводящих путей, рака кожи, тестикулярного рака (эмбрионально-клеточной опухоли), рака влагалища, рака вульвы, рака полового члена, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, опухоли спинного мозга, нейробластомы, медуллобластомы, ретинобластомы глаза, нейроэндокринной опухоли, опухоли головного мозга и плоскоклеточной карциномы.

23. Лекарственное средство по п. 21, где солидный рак представляет собой саркому костных/мягких тканей или саркому Капоши.

24. Лекарственное средство по п. 21, где злокачественное заболевание крови представляет собой одно или несколько раковых заболеваний, выбранных из множественной миеломы, злокачественной лимфомы, лейкоза, злокачественной лимфомы центральной нервной системы, миелопластических синдромов и миелопролиферативных синдромов.

25. Лекарственное средство по любому из пп. 20-24, которое вводится в комбинации с одним или несколькими видами других противораковых лекарственных средств.

26. Лекарственное средство по п. 25, где другое противораковое лекарственное средство представляет собой иммунотерапевтическое противораковое лекарственное средство.

27. Лекарственное средство по п. 26, где иммунотерапевтическое противораковое лекарственное средство представляет собой антитело против PD-1 или антитело против PD-L1.

28. Лекарственное средство, обладающее агонистической активностью в отношении STING, включающее в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (I-1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

29. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п. 1, где соединение, представленное общей формулой (I-1), представляет собой (4-(4-(5-ацетил-4-амино-2-фторфенил)-3-аминоизоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат.

30. Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п. 1, где соединение представляет собой (4-(4-(5-ацетил-4-амино-2-фторфенил)-3-аминоизоксазоло[4,5-c]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-1-ил)метилдигидрофосфат:

.