СОДЕРЖАЩАЯ ЦЕЛЛЮЛОЗУ КОМПОЗИЦИЯ И ТАБЛЕТКА Российский патент 2023 года по МПК A61K47/38 A61K9/20 A61K47/26 C08L1/02 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к содержащей целлюлозу композиции и таблетке.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Таблетирование фармацевтических препаратов предоставляет преимущества высокой производительности и простоты обращения при транспортировке и применении. Во время таблетирования, поскольку многие исходные материалы активных компонентов не могут быть отформованы даже при прессовании, для обеспечения возможности таблетирования добавляются наполнители, при этом для этих наполнителей требуется подходящая формуемость, текучесть и распадаемость. В качестве наполнителя широко используется целлюлоза.

[0003] В патентном документе 1 описывается порошок целлюлозы, имеющий среднюю степень полимеризации, составляющую по крайней мере 100, но не более 350, средневесовой размер частиц не менее 30 мкм, но не более 250 мкм, кажущийся удельный объем, составляющий по крайней мере 2 см³/г, но менее 15 см3/г, и остроту распределения частиц по размеру, составляющую по крайней мере 1,5, но не более 2,9. Описано, что использование этого порошка целлюлозы обеспечивает превосходную прессуемость и дает возможность компонентам традиционной китайской медицины, имеющим высокий уровень липкости и гигроскопичности, и другим компонентам, обладающим липкостью, однородно сохраняются, что обеспечивает более острое распределение частиц гранул по размеру из-за острого распределения по размеру частиц порошка целлюлозы, обеспечивает сокращение времени распада и дает более стабильную распадаемость в течение длительного периода времени.

[0004] С другой стороны, при использовании порошка целлюлозы по обычной технологии, для обеспечения однородности содержания активного компонента в каждой таблетке, как правило, требуется удлинение время смешивания исходного материала, а снижение твердости таблетки, сопровождающее это удлинение времени смешивания, может стать проблематичным. Однако удовлетворительное смешивание необходимо для предотвращения неравномерного распределения активного компонента, и предотвращение любого снижения твердости таблетки, вызванного удлинением времени смешивания, при одновременном предотвращении любого ухудшения однородности содержимого, оказалось затруднительным.

ЛИТЕРАТУРА ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Патентный документ

[0005] Патентный документ 1: Публикация международной заявки на патент с № 2013/180248

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Решаемые настоящим изобретением задачи

[0006] Настоящее изобретение было разработано с учетом вышеизложенных обстоятельств и обеспечивает композицию на основе целлюлозы, обладающую подходящей твердостью и достаточным подавлением как отклонения в содержании активного компонента, так и сбоя при формовании в процессе таблетирования, а также таблетку, содержащую композицию на основе целлюлозы.

Способ решения задач

[0007] Другими словами, настоящее изобретение включает следующие аспекты.

(1) Композиция на основе целлюлозы, содержащая целлюлозу и целлоолигосахариды от трисахаридов до гептасахаридов, в которой содержание целлоолигосахаридов на 5 г композиции на основе целлюлозы составляет по крайней мере 1,5 мг, но не более 9,0 мг.

(2) Композиция на основе целлюлозы в соответствии с (1), в случае которой содержание водорастворимых веществ на 5 г композиции на основе целлюлозы составляет по крайней мере 2,5 мг, но не более 12,5 мг.

(3) Композиция на основе целлюлозы в соответствии с (2), в случае которой доля целлоолигосахаридов в составе водорастворимых веществ составляет по крайней мере 47% в весовом отношении, но не более 67% в весовом отношении.

(4) Композиция на основе целлюлозы в соответствии с любым из (1)-(3), которая представляет собой порошок, и в случае которой средний размер частиц порошка составляет по крайней мере 10 мкм, но не более 200 мкм.

(5) Композиция на основе целлюлозы в соответствии с (4), в случае которой характеристическое отношение L/D для порошка составляет по крайней мере 1,8, но не более 4,0.

(6) Таблетка, содержащая композицию на основе целлюлозы по любому из (1)-(5) и по крайней мере один активный компонент.

(7) Таблетка в соответствии с (6), в случае которой содержание смазывающего вещества, относительно общего веса таблетки, составляет по крайней мере 0,3% в весовом отношении, но не более 5% в весовом отношении.

(8) Таблетка в соответствии с (7), в которой смазывающее вещество представляет собой по крайней мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из солей металлов жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот и металлических солей сложных эфиров жирных кислот.

(9) Таблетка в соответствии с (7) или (8), в которой смазывающее вещество представляет собой по крайней мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, сложных эфиров сахарозы и жирных кислот и талька.

(10) Таблетка в соответствии с любым (6)-(9), в которой содержание активного компонента, относительно общего веса таблетки, составляет по крайней 0,01% в весовом отношении, но более 50% в весовом отношении.

Эффекты настоящего изобретения

[0008] Используя композицию на основе целлюлозы в соответствии с описанным выше аспектом, можно обеспечить композицию на основе целлюлозы, которая обладает подходящей твердостью и достаточным подавлением как отклонения в содержании активного компонента, так и сбоя при формовании в процессе таблетирования. Таблетка в соответствии с описанным выше аспектом содержит композицию на основе целлюлозы и демонстрирует подходящую твердость и достаточное подавление как отклонения в содержании активного компонента, так и сбоя при формовании в процессе таблетирования.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] Ниже подробно описаны варианты осуществления настоящего изобретения (далее называемые просто «вариантами осуществления настоящего изобретения»). Настоящее изобретение не ограничивается следующими вариантами осуществления, и различные модификации могут быть осуществлены в пределах объема настоящего изобретения.

[0010] <Композиция на основе целлюлозы>

Композиция на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения содержит целлюлозу и целлоолигосахариды от трисахаридов до гептасахаридов (здесь и далее иногда называемые сокращенно «целлоолигосахариды (3-7)»). Содержание целлоолигосахаридов (3-7) на 5 г композиции на основе целлюлозы составляет по крайней мере 1,5 мг, но не более 9,0 мг, и предпочтительно по крайней мере 2,0 мг, но не более 8,0 мг, более предпочтительно по крайней мере 3,0 мг, но не более 7,5 мг, еще более предпочтительно по крайней мере 4,0 мг, но не более 7,5 мг и особенно предпочтительно по крайней мере 5,0 мг, но не более 7,5 мг.

Путем обеспечения того, чтобы содержание целлоолигосахаридов (3-7) на 5 г композиции находилось в вышеуказанном диапазоне, может быть эффективно предотвращено любое снижение твердости таблетки, сопровождающее удлинение времени смешивания. В тех случаях, когда композиция на основе целлюлозы представляет собой порошок, предпочтительно, чтобы каждая отдельная частица содержала целлюлозу и целлоолигосахариды (3-7).

[0011] Традиционно, в разрезе обеспечения качества, фармацевтические добавки и пищевые добавки содержат требуемые вещества высокой степени чистоты, а обычные порошки целлюлозы, используемые в качестве фармацевтических добавок, создаются из чистой целлюлозы с чрезвычайно высокой степенью чистоты. Напротив, композиция на основе целлюлозы в соответствии вариантом осуществления настоящего изобретения может содержать заданное количество типов водорастворимых веществ, которые обычно удалялись. Эти водорастворимые вещества состоят в основном из моносахаридов, таких как глюкоза и сорбит, и целлоолигосахаридов, таких как целлобиоза, целлотриоза, целлотетраоза, целлопентаоза, целлогексаоза и целлогептаоза. Важно, чтобы общее количество целлотриозы, целлотетразы, целлопентаозы, целлогексаозы и целлогептаозы (здесь и далее эти компоненты вместе называются «целлоолигосахариами (3-7)»), среди этих составляющих компонентов, находилось в заданном диапазоне. При смешивании исходных материалов таблетки, как полагают, истирание между частицами и образование порошков и т.п. приводят к ухудшению связующих свойств между частицами, вызывая снижение твердости таблетки, но, как полагают, при использовании композиции на основе целлюлозы, содержание целлоолигосахаридов в которой находится в пределах описанного выше диапазона, связывание между частицами может быть соответствующим образом усилено, что позволяет эффективно подавлять любое снижение твердости таблетки.

[0012] Как проиллюстрировано в приведенных ниже примерах, содержание целлоолигосахаридов (3-7) в 5 г композиции на основе целлюлозы измеряют с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ/МС). В тех случаях, когда композиция содержит другие компоненты, которые, вероятно, перекрываются с пиками, относящимися к целлоолигосахаридам (3-7), сначала регулируют соответствующим образом условия жидкостной хроматографии, чтобы обеспечить возможность разделения пиков. Если разделение пиков невозможно, то в рамках масс-спектрометрии для определения площади пика, относящегося к целлоолигосахаридам (3-7), можно использовать экстракционную ионную хроматограмму по току ионов основного пика, относящихся к целлоолигосахаридам (3-7).

[0013] Содержание целлоолигосахаридов (3-7) в композиции на основе целлюлозы можно регулировать, например, путем добавления целлоолигосахаридов (3-7) во время получения композиции на основе целлюлозы. Коммерчески доступные продукты могут быть приобретены и использованы в качестве целлоолигосахаридов (3-7), или целлоолигосахариды (3-7) могут быть получены путем соответствующего гидролиза природного целлюлозного материала, такого как целлюлозная масса, а затем экстракции, разделения и очистки желаемых целлоолигосахаридов из полученного гидролизата.

[0014] В композиции на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения содержание водорастворимых веществ на 5 г композиции на основе целлюлозы предпочтительно составляет по крайней мере 0,5 мг, но не более 12,5 мг, более предпочтительно по крайней мере 2,5 мг, но не более 12,5 мг, еще более предпочтительно по крайней мере 5,0 мг, но не более 12,5 мг и особенно предпочтительно по крайней мере 6,0 мг, но не более 12,0 мг.

Путем обеспечения того, чтобы содержание водорастворимых веществ находилось в вышеуказанном диапазоне, можно довести твердость таблетки до более подходящего уровня. Кроме того, реакционная способность с активным компонентом(ами) может быть эффективно подавлена.

[0015] Как описано ниже в примерах, содержание водорастворимых веществ можно измерить в соответствии со способом проверки чистоты кристаллической целлюлозы (2), описанным в 17-м издании Японской фармакопеи, что позволяет проводить измерение содержания водорастворимых веществ на 5 г композиции на основе целлюлозы.

[0016] В композиции на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения доля целлоолигосахаридов (3-7) в составе всех водорастворимых веществ составляет по крайней мере 47% в весовом отношении, но не более 68% в весовом отношении, предпочтительно по крайней мере 50% в весовом отношении, но не более 67% в весовом отношении, еще более предпочтительно по крайней мере 55% в весовом отношении, но не более 66% в весовом отношении и особенно предпочтительно по крайней мере 60% в весовом отношении, но не более 65% в весовом отношении.

Путем обеспечения того, чтобы доля целлоолигосахаридов (3-7) в составе водорастворимых веществ находилась в вышеуказанном диапазоне, можно эффективно подавить любое снижение твердости из-за удлинения времени смешивания. Кроме того, реакционная способность с активным компонентом(ами) также может быть подавлена до низкого уровня, что означает также более подходящую стабильность при хранении.

Водорастворимые вещества в композиции на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения можно измерить, используя описанный в приведенных ниже примерах способ.

[0017] <Форма композиции на основе целлюлозы >

Композиция на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительно существует в форме порошка, гранул, пасты или влажного брикета. С точки зрения удобства обращения предпочтительным является порошок целлюлозы. Порошок целлюлозы, как правило, описывается как кристаллическая целлюлоза или порошкообразная целлюлоза или т.п., и его можно подходящим образом использовать в качестве фармацевтической или пищевой добавки. Известные примеры кристаллической целлюлозы включают микрокристаллическую целлюлозу, определенную Объединенным комитетом экспертов ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам (JECFA), микрокристаллическую целлюлозу, описанную в 8-м издании Стандартов для пищевых добавок Японии, кристаллическую целлюлозу, описанную в Японской фармакопее (17-ом издании), и кристаллическую целлюлозу, описанную в Фармакопее США и Европейской фармакопее.

С точки зрения достижения подходящего баланса между формуемостью, текучестью и распадаемостью средняя степень полимеризации целлюлозы в композиции на основе целлюлозы предпочтительно составляет не более 400, а более предпочтительно 350 или менее. Нижний предел для средней степени полимеризации предпочтительно составляет по крайней мере 100. Среднюю степень полимеризации целлюлозы можно определить, используя способ определения вязкости с использованием раствора комплекса этилендиамина и меди, описанный в испытании на соответствие техническим условиям (3) для кристаллической целлюлозы или в испытании на соответствие техническим условиям (3) для порошкообразной целлюлозы, описанным в Японской фармакопее.

[0018] <Предпочтительная форма порошка целлюлозы>

В тех случая, когда композиция на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения представляет собой порошок, средний размер частиц порошка составляет по крайней мере 10 мкм, но не более 200 мкм, и предпочтительно по крайней мере 15 мкм, но не более 100, более предпочтительно по крайней мере 20 мкм, но не более 90 мкм, еще более предпочтительно по крайней мере 30 мкм, но не более до 70 мкм и особенно предпочтительно по крайней мере 40 мкм, но не более 60 мкм.

Путем обеспечения того, чтобы средний размер частиц не превышал вышеуказанный верхний предел, порошок целлюлозы можно более однородно смешать с активными компонентами, такими как лекарственные средства, и также улучшается прессуемость. В частности, при условии, что средний размер частиц составляет по крайней мере 20 мкм, текучесть порошка, как правило, становится более подходящей.

[0019] Средний размер частиц порошка целлюлозы представляет собой размер частиц в совокупном объеме=50%, измеренный с помощью измерителя распределения частиц по размеру лазерного дифракционного типа (LA-950 V2 (марка), производства Horiba Ltd.).

[0020] В тех случаях, когда композиция на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения представляет собой порошок, объемная плотность в сыпучем состоянии предпочтительно составляет по крайней мере 0,11 г/мл, но не более 0,35 г/мл, более предпочтительно по крайней мере 0,13 г/мл, но не более 0,33 г/мл, и еще более предпочтительно по крайней мере 0,18 г/мл, но не более 0,31 г/мл.

Путем обеспечения того, чтобы объемная плотность в сыпучем состоянии была, по крайней мере, такой же большой, как вышеуказанный нижний предел, может быть увеличена прессуемость. С другой стороны, путем обеспечения того, чтобы объемная плотность в сыпучем состоянии не превышала вышеуказанный верхний предел, могут быть улучшены свойства уплотнения.

Объемную плотность в сыпучем состоянии можно измерить, используя описанный в приведенных ниже примерах способ.

[0021] В тех случаях, когда композиция на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения представляет собой порошок, объемная плотность при уплотнении предпочтительно составляет по крайней мере 0,25 г/мл, но не более 0,50 г/мл, более предпочтительно по крайней мере 0,30 г/мл, но не более 0,45, и все же более предпочтительно по крайней мере 0,32 г/мл, но не 0,42 г/мл.

Путем обеспечения того, чтобы объемная плотность при уплотнении была, по крайней мере, такой же большой, как вышеуказанный нижний предел, порошок может быть более однородно смешан с активными компонентами, такими как лекарственные средства, и также улучшаются свойства удобства обращения. С другой стороны, путем обеспечения того, чтобы объемная плотность при уплотнении не превышала вышеуказанный верхний предел, можно более эффективно подавить любое неравномерное распределение, возникающее из-за разности плотностей активного компонента(ов) или других добавок.

Объемную плотность при уплотнении можно измерить, используя описанный в приведенных ниже примерах способ.

[0022] Кроме того, в тех случаях, когда объемная плотность в сыпучем состоянии и объемная плотность при уплотнении одновременно соответствуют приведенным выше диапазонам, таблетки, полученные компрессионным формованием, как правило, демонстрируют превосходную прессуемость и распадаемость.

[0023] В тех случаях, когда композиция на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения представляет собой порошок, сжимаемость предпочтительно составляет по крайней мере 25%, но не 58%, более предпочтительно по крайней мере 30%, но не более 58%, и даже более предпочтительно по крайней мере 35%, но не более 58%.

При условии, что сжимаемость находится в вышеуказанном диапазоне, можно увеличить сыпучесть самого порошка целлюлозы и более эффективно подавить неравномерное распределение компонентов в порошке.

Сжимаемость можно рассчитать с использованием описанного в приведенных ниже примерах способа.

[0024] В тех случаях, когда композиция на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения представляет собой порошок, средний размер частиц, эквивалентных первичным частицам, (далее иногда называемый сокращенно «размер частицы, эквивалентной первичной частице»), предпочтительно составляет по крайней мере 15 мкм, но не более 30 мкм, более предпочтительно по крайней мере 16 мкм, но не более 29 мкм и еще более предпочтительно по крайней мере 16 мкм, но не более 27 мкм.

Путем обеспечения того, чтобы размер частицы, эквивалентной первичной частице, находился в вышеуказанном диапазоне, порошок целлюлозы можно однородно смешать с активными компонентами, такими как лекарственные средства, и распадаемость при формовании в виде таблетки становится более подходящей.

Первичная частица относится к единичной частице, а агрегат или агломерат из первичных частиц называется вторичной частицей. Агрегаты вторичных частиц могут быть разрушены и преобразованы в первичные частицы путем диспергирования в воде. Средний размер частиц, эквивалентных первичным частицам, можно определить, используя раскрытый в приведенных ниже примерах способ.

[0025] В тех случаях, когда композиция на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения представляет собой порошок, отношение большой оси к малой оси частиц целлюлозы, т.е. характеристическое отношение (L/D), предпочтительно составляет по крайней мере 1,8, но не более 4,0, более предпочтительно по крайней мере 2,1, но не более 3,5, и еще более предпочтительно по крайней мере 2,2, но не более 3,1.

Путем обеспечения того, чтобы характеристическое отношение находилось в вышеуказанном диапазоне, смешиваемость с активными компонентами также является подходящей, и степень зацепления удлиненных частиц также является соответствующей, что приводит к превосходному балансу между прессуемостью и распадаемостью.

Характеристическое отношение (L/D) можно определить способом, описанным в приведенных ниже примерах.

[0026] <Способ получения композиции на основе целлюлозы>

Ниже описан один пример способа получения композиции на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.

Композицию на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения можно получить, например, способом, который включает стадию диспергирования гидролизованного вещества на основе натуральной целлюлозы в подходящем растворителе с получением водной дисперсии целлюлозы и стадию сушки водной дисперсии целлюлозы. Нет особых ограничений в отношении концентрации твердых частиц в водной дисперсии целлюлозы, и она может быть установлена, например, на значении, составляющем по крайней мере 1% в весовом отношении, но не более 30% в весовом отношении. В таком случае также можно выделить твердую фракцию, содержащую гидролизованное вещество на основе целлюлозы, из гидролизного реакционного раствора, полученного в результате гидролиза, и затем высушить дисперсию, приготовленную путем диспергирования этой твердой фракции в подходящем растворителе. Кроме того, для обеспечения того, чтобы содержание целлоолигосахаридов (3-7) в композиции на основе целлюлозы находилось в пределах заданного диапазона, целлоолигосахариды могут быть добавлены и смешаны с дисперсией целлюлозы до проведения сушки. Кроме того, в тех случаях, когда сам гидролизный раствор образует дисперсию целлюлозы, эту дисперсию можно непосредственно высушить.

[0027] Вещество на основе натуральной целлюлозы может иметь растительное или животное происхождение, и его примеры включают содержащие целлюлозу волокнистые материалы, полученные из натурального материала, такого как древесина, бамбук, хлопчатник, рами, восковое дерево, багасса, кенаф и бактериальная целлюлоза, хотя указанное вещество предпочтительно имеет кристаллическую структуру целлюлозы I. В качестве сырья может использоваться одно из вышеупомянутых веществ на основе натуральной целлюлозы, или может использоваться смесь двух или более веществ. Кроме того, предпочтительно, чтобы вещество использовалось в форме очищенной целлюлозной массы, но нет особых ограничений в отношении способа очистки целлюлозной массы, и может использоваться любая целлюлозная масса, такая как растворимая целлюлоза, крафт-целлюлоза или NBKP (беленая хвойная крафт-целлюлоза).

[0028] В вышеупомянутом способе производства вода является предпочтительной в качестве используемого растворителя при диспергировании твердой фракции, содержащей вещество на основе натуральной целлюлозы, в подходящем растворителе, но любой используемый в промышленности растворитель может использоваться без каких-либо особых ограничений, и, например, может использоваться органический растворитель. Примеры таких органических растворителей включают спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, 2-метилбутиловый спирт и бензиловый спирт; углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан и циклогексан; и кетоны, такие как ацетон и этилметилкетон. Особенно предпочтительными являются органические растворители, используемые в фармацевтических продуктах, и примеры таких растворителей включают те, которые классифицируются как растворители в «Pharmaceutical Excipients Directory 2016» (Справочнике фармацевтических наполнителей 2016) (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.). Можно использовать отдельно или воду, или один органический растворитель, или можно использовать смесь двух или более растворителей, и вещество можно также сначала диспергировать в одном растворителе и после удаления этого растворителя впоследствии диспергировать в другом растворителе.

[0029] Например, целлюлозные волокна, имеющие среднюю ширину, составляющую по крайней мере 2 мкм, но не более 30 мкм, и среднюю толщину, составляющую по крайней мере 0,5 мкм, но не более 5 мкм, могут быть подвергнуты гидролизу при перемешивании с помощью мешалки под давлением в соляной кислоте с концентрацией, составляющей по крайней мере 0,05% в весовом отношении, но не более 1,5% в весовом отношении, при температуре, составляющей по крайней мере 70°С, но не выше 140°С.

Степень протекания гидролиза можно регулировать, регулируя мощность двигателя мешалки (P: единица Вт) и объем перемешивания (L: единица л). Например, регулируя значение P/V, представленное представленной ниже формулой, можно регулировать средний размер полученных в конечном счете частиц целлюлозы до значения, не превышающего 200 мкм.

[0030] P/V (Вт/л)=[фактическая мощность двигателя мешалки (Вт) мешалки] / [объем перемешивания (л)].

[0031] Нет особых ограничений в отношении способа сушки, используемого при сушке водной дисперсии целлюлозы для получения композиции на основе целлюлозы. Например, можно использовать лиофилизацию, распылительную сушку, барабанную сушку, стеллажную сушку, конвекционную сушку или вакуумную сушку, а также можно использовать либо один способ сушки, либо комбинацию двух или более способов сушки. В случае распылительной сушки в способе распыления может использоваться любой из дискового распыления, распыления из напорной форсунки, распыления из двухструйной напорной форсунки и распыления из четырехструйной напорной форсунки, и либо может использоваться один из этих способов, либо может использоваться комбинация двух или более способов.

В случае упомянутой выше распылительной сушки можно добавить микроскопическое количество водорастворимого полимера или поверхностно-активного вещества с целью снижения поверхностного натяжения дисперсии, и в дисперсию можно добавить пенообразователь или газ с целью ускорения скорости испарения растворителя.

[0032] Регулируя концентрацию кислоты и условия перемешивания во время приготовления водной дисперсии целлюлозы, можно получить водную дисперсию целлюлозы, которая содержит диспергированные частицы целлюлозы со средним размером частиц, который соответствует заданному размеру, водорастворимые вещества, которые включены в частицы целлюлозы в количестве, которое находится в заданном диапазоне, и целлоолигосахариды (3-7), которые входят в состав водорастворимых веществ в количестве, которое находится в заданном диапазоне, а также регулируя концентрацию твердых частиц в водной дисперсии целлюлозы и условия сушки при сушке этой водной дисперсии целлюлозы, можно регулировать средний размер частиц и сжимаемость полученной композиции на основе целлюлозы. Например, когда сушку водной дисперсии целлюлозы проводят с помощью распылительной сушкой дискового типа, путем обеспечения того, что мощность перемешивания находилась в заданной диапазоне при приготовлении водной дисперсии целлюлозы, и того, чтобы условия: концентрация твердых частиц в водной дисперсии целлюлозы и чистота вращения для распылительной сушки дискового типа во время процесса распылительной сушки соответствовала заданным диапазонам, можно получить композицию на основе целлюлозы, средний размер частиц и сжимаемость которой находятся в заданных диапазонах.

[0033] Кроме того, как описано в следующих примерах, композицию на основе целлюлозы, содержание целлоолигосахаридов (3-7) в которой находится в заданном диапазоне, можно получить путем добавления и смешивания целлоолигосахаридов с водной дисперсией целлюлозы, а затем сушки полученной смеси дисперсии.

[0034] Даже в тех случаях, когда средний размер частиц композиции на основе целлюлозы после сушки превышает 200 мкм, средний размер частиц можно довести до значения, составляющего по крайней мере 10 мкм, но не более 200 мкм, путем подачи композиции на стадию измельчения, описанную ниже.

[0035] Стадия измельчения может быть осуществлена путем измельчения высушенной композиции на основе целлюлозы в дробилке, такой как ультрацентробежная мельница (ZM-200, производства Retsch GmbH), струйная мельница (STJ-200, производства Seishin Enterprise Co., Ltd.), молотковая мельница (H-12, производства Hosokawa Micron Corporation), мельница небольшого размера (AP-B, производства Hosokawa Micron Corporation), штифтовая мельница (160Z, производства Powrex Corporation), мельница с циклическим изменением шага (FM, производства Hosokawa Micron Corporation), работающая в очень короткий отрезок времени мельница (FL-250N, производства Dalton Corporation), шаровая мельница (Emax, производства Retsch GmbH), вибрационная шаровая мельница (2С, производства TRU) или мельница с ситом, в случае которой композицию пропускают через сито (U30, производства Powrex Corporation). В частности, струйная мельницы (STJ-200, производства Seishin Enterprise Co., Ltd.) представляет собой дробилку конвекционного типа, в которой измельчение происходит при вызове столкновения частиц друг с другом под высоким давлением воздуха, что облегчает процесс распада вторичных частиц на первичные частицы и, следовательно, является предпочтительной.

[0036] Среди условий измельчения в дробилке в виде струйной мельницы, важны подаваемое количество порошка и давление измельчения в порошок, и при использовании дробилки в виде струйной мельницы (STJ-200, производства Seishin Enterprise Co., Ltd.) подаваемое количество предпочтительно составляет по крайней мере 10 кг/час, но не более 20 кг/час, и более предпочтительно по крайней мере 15 кг/час, но не более 20 кг/час. Кроме того, давление измельчения предпочтительно составляет по крайней мере 0,15 МПа, но не более 0,70 МПа, а более предпочтительно по крайней мере 0,30 МПа, но не более 0,50 МП. При условии, что подаваемое количество порошка и давление измельчения соответствуют вышеуказанным диапазонам, средний размер частиц, как правило, легко доводится до значения в желаемом диапазоне от по крайней мере 10 мкм до не более 200 мкм.

Даже в тех случаях, когда средний размер частиц высушенного порошка целлюлозы составляет менее 100 мкм, путем подвергания порошка целлюлозы грануляции, такой как грануляция с перемешиванием или грануляция в псевдоожиженном слое, средний размер частиц может быть доведен до значения в пределах желаемого диапазона от по крайней мере 100 мкм до не более приблизительно 200 мкм.

[0037] <Области применения>

Путем смешивания композиции на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения с композицией, содержащей активный компонент, можно получить таблетки, обладающие подходящей твердостью и достаточным подавлением как снижения твердости таблетки, вызванного удлинением времени смешивания, так и отклонения в содержании активного компонента. Эти эффекты особенно выражены в случае таблеток, содержание активного компонента в которых составляет менее 50% в весовом отношении.

В нижеследующем описании, при обсуждении производства таблетки, смеси, полученные путем смешивания по крайней мере одного активного компонента, композиции на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения и любых других необязательных добавок, называются «таблеточной смесью».

[0038] Доля описанной выше композиции на основе целлюлозу в составе таблеточной смеси, представленная относительно общего веса полученной таблетки, обычно составляет по крайней мере 1% в весовом отношении, но не более 90% в весовом отношении, предпочтительно по крайней мере 1% в весовом отношении, но не более 50% в весовом отношении, более предпочтительно по крайней мере 1% в весовом отношении, но не более 30% в весовом отношении, еще более предпочтительно по крайней мере 3% в весовом отношении, но не более 20% в весовом отношении, и особенно предпочтительно по крайней мере 5% в весовом отношении, но не более 15% в весовом отношении.

[0039] [Активный компонент]

Примеры компонентов, идеально подходящих в качестве активного компонента для включения в таблеточную смесь, описаны ниже.

Фармацевтический лекарственный компонент предпочтительно представляет собой активный компонент фармацевтического препарата для перорального введения. Примеры фармацевтических препаратов для перорального введения включают жаропонижающие обезболивающие, противовоспалительные средства, седативные снотворные средства, средства для предотвращения сонливости, средства против головокружения, анальгетики для детей, желудочные препараты, антациды, способствующие пищеварению средства, кардиотонические средства, антиаритмические средства, гипотензивные средства, сосудорасширяющие средства, диуретики, противоязвенные средства, кишечные регуляторы, средства для лечения остеопороза, средства против кашля, противоастматические средства, противомикробные средства, средства, улучшающие поллакиурию, питательные тоники и витамины. Можно использовать отдельно любой из этих лекарственных компонентов, или можно использовать комбинацию двух или более компонентов.

[0040] Конкретные примеры лекарственных компонентов включают аспирин, аспирин алюминий, ацетаминофен, этензамид, сазапирин, салициламид, лактилфенетидин, изотипендила гидрохлорид, дифенилпиралина гидрохлорид, дифенгидрамина гидрохлорид, диферола гидрохлорид, трипролидина гидрохлорид, трипеленнамина гидрохлорид, тонзиламина гидрохлорид, фенетазина гидрохлорид, метдилазина гидрохлорид, дифенгидрамина салицилат, карбиноксамина дифенилдисульфонат, алимемазина тартрат, дифенгидрамина таннат, дифенилпиралина теократ, мебгидролина нападизилат, прометазина метилендисалицилат, карбиноксамина малеат, dl-хлорфенирамина малеат, d-хлорфенирамина малеат, диферола фосфат, аллокламида гидрохлорид, клоперастина гидрохлорид, пентоксиверина цитрат (карбетапентана цитрат), типепидина цитрат, натрия дибунат, декстрометорфана гидробромид, декстрометорфан-фенолфталат, типепидина гибензат, клоперастина фендизоат, кодеина фосфат, дигидрокодеина фосфат, носкапина гидрохлорид, носкапин, dl-метилэфедрина гидрохлорид, dl-метилэфедрина сахариновая соль, калия гваяаколсульфонат, гвайфенезин, кофеин-бензоат натрия, кофеин, безводный кофеин, витамин В1 и его производные и их соли, витамин В2 и его производные и их соли, витамин С и его производные и их соли, гесперидин и его производные и их соли, витамин В6 и его производные и их соли, никотинамид, пантотенат кальция, аминоуксусную кислоту, силикат магния, синтетический силикат алюминия, синтетический гидротальцит, оксид магния, дигидроксиалюминия аминоацетат (глицинат алюминия), гель гидроксида алюминия, гидроксид алюминия в виде сухого геля, смесь гидроксида алюминия и карбоната магния в виде сухого геля, продукт копреципитации гидроксида алюминия и гидрокарбоната натрия, продукт копреципитации гидроксида алюминия, карбоната кальция и карбоната магния, продукт копреципитации гидроксида магния и сульфата алюминия-калия, карбонат магния, алюмометасиликат магния, ранитидина гидрохлорид, циметидин, фамотидин, напроксен, диклофенак натрия, пироксикам, азулен, индометацин, кетопрофен, ибупрофен, дифенидола гидрохлорид, дифенилпиралина гидрохлорид, дифенгидрамина гидрохлорид, прометазина гидрохлорид, меклизина гидрохлорид, дименгидринат, дифенгидрамина таннат, фенетазина таннат, дифенилпиралина теократ, дифенгидрамина фумарат, прометазина метилендисалицилат, скополамина гидробромид, оксифенциклимина гидрохлорид, дицикломина гидрохлорид, метиксена гидрохлорид, метилатропина бромид, метиланизотропина бромид, метилскополамина бромид, метил-1-гиосциамина бромид, метилбенактидия бромид, экстракт белладонны, изопропамида йодид, дифенилпиперидинометилдиоксолана йодид, папаверина гидрохлорид, аминобензойную кислоту, цезия оксалат, этилпиперидилацетиламинобензоат, аминофиллин, дипрофиллин, теофиллин, бикарбонат натрия, фурсултиамин, изосорбида мононитрат, эфедрин, цефалексин, ампициллин, сульфизоксазол, сукральфат, аллилизопропилацетилмочевину, бромвалерилмочевину, а также эфедру, нантензиту, оохи, корень истода, солодку, ширококолокольчик, семена подорожника, растение подорожник, сенегу, рябчик, фенхель, кору пробкового дерева, корневище коптиса, корневище куркумы, ромашку, кору кассии, горечавку, безоар восточный, желчь животного (в том числе медвежью желчь), сязин, имбирь, корневище Atractylodes lancea, гвоздику, сатсуму, корневище атрактилодеса, зирюу, корневище женьшеня обыкновенного, женьшень, японскую валериану, кору корней пиона, зантоксилум (японский перец) и экстракты этих растений; и фармацевтические лекарственных компонентов, описанные в «Японской фармакопее», «Японском фармацевтическом кодексе (JPC)», «Фармакопее США (USP)», «Национальном формуляре (NF)» и «Европейской фармакопее (EP)», такие как инсулин, вазопрессин, интерферон, урокиназа, серратиопептидаза и соматостатин. Можно использовать отдельно одно вещество, выбранное из приведенных выше веществ, или можно использовать комбинацию из двух или более веществ.

[0041] Нет особых ограничений в отношении активные компоненты для диетических пищевых продуктов, которые можно использовать, при условии, что компонент добавляется с целью улучшения здоровья, и примеры включают сок из зелени в виде порошка, агликон, шампиньон, ашваганду, астаксантин, ацеролу, аминокислоты (такие как валин, лейцин, изолейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, гистидин, цистин, тирозин, аргинин, аланин, аспарагиновую кислоту, морские водоросли в виде порошка, глутамин, глутаминовую кислоту, глицин, пролин и серин), альгиновую кислоту, экстракт гинкго билоба, пептиды сардины, куркуму, уроновую кислоту, эхинацею, элеутерококк, олигосахариды, олеиновую кислоту, ядерные белки, пептид пеламиды, катехин, калий, кальций, каротиноиды, гарцинию, L-карнитин, хитозан, конъюгированную линолевую кислоту, алоэ древовидное, экстракт Gymnema sylvestre, лимонную кислоту, Orthosiphon stamineus, глицериды, глицерин, глюкагон, куркумин, глюкозамин, L-глютамин, хлореллу, экстракт клюквы, укарию опушенную, германий, ферменты, экстракт из женьшеня, кофермент Q10, коллаген, пептиды коллагена, Coleus forskolin, хондроитин, порошкообразную шелуху семян подорожника, экстракт боярышника, сапонин, липиды, L-цистин, экстракт периллы, цитримакс, жирные кислоты, фитостеролы, экстракты семян, спирулину, сквален, иву белую, керамиды, селен, экстракт зверобоя, соевый изофлавон, соевый сапонин, соевый пептид, соевый лецитин, моносахариды, протеины, экстракт витекса, железо, медь, докозагексаеновую кислоту, токотриенол, наттокиназу, экстракт культуры Bacillus natto, ниацин натрия, никотиновую кислоту, дисахариды, молочнокислые бактерии, чеснок, пальму сереноа, проросший рис, экстракт бусенника, экстракты трав, экстракт валерианы, пантотеновую кислоту, гиалуроновую кислоту, биотин, пиколинат хрома, витамин А, витамин А2, витамин В1, витамин B2, витамин B6, витамин B12, витамин C, витамин D, витамин E, витамин K, гидрокситирозол, бифидобактерии, пивные дрожжи, фруктоолигосахариды, флавоноиды, экстракт иглицы понтийской, цимицифугу, чернику, сливовый экстракт, проантоцианидин, белки, прополис, бромелайн, пробиотики, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, β-каротин, пептиды, экстракт сафлора, экстракт грифолы курчавой, экстракт маки, магний, расторопшу пятнистую, марганец, митохондрии, минеральные вещества, мукополисахариды, мелатонин, Fomes yucatensis, экстракт донника в виде порошка, молибден, порошки овощей, фолиевую кислоту, лактозу, ликопин, линолевую кислоту, липоевую кислоту, фосфор, лютеин, лецитин, розмариновую кислоту, маточное молочко, DHA (доказагексаеновую кислоту) и EPA (эйкозопентаеновую кислоту).

[0042] Активный компонент может быть водорастворимым или может быть труднорастворимым в воде. Термин «труднорастворимый в воде» определен в 17-м издании Японской фармакопеи как требующий 30 мл или более воды для растворения 1 г вещества, которое растворяется в другом.

Примеры твердых, труднорастворимых в воде активных компонентов включают фармацевтические лекарственные компоненты, описанные в «Японской фармакопее», «Японском фармацевтическом кодексе», «USP», «NF» и «EP», в том числе жаропонижающие анальгетики, лекарственные средства для нервной системы, снотворные седативные средства, миорелаксанты, гипотензивные средства и антигистаминные средства, такие как ацетаминофен, ибупрофен, бензойная кислота, этензамид, кофеин, камфора, хинин, глюконат кальция, димеркапрол, сульфамин, теофиллин, теобромин, рибофлавин, мефенезин, фенобарбитал, аминофиллин, тиоацетазон, кверцетин, рутин, салициловая кислота, натрия теофиллин, пирапитал, хинина гидрохлорид, иргапирин, дигитоксин, гризеофульвин и фенацетин; антибиотики, такие как ацетилспирамицин, ампициллин, эритромицин, китасамицин, хлорамфеникол, триацетилолеандомицин, нистатин и колистина сульфат; стероидные гормоны, такие как метилтестостерон, метиландростендиол, прогестерон, бензоат эстрадиола, этинилэстрадиол, ацетат дезоксикортикостерона, ацетат кортизона, гидрокортизон, ацетат гидрокортизона и преднизолон; нестероидные эстрогенные гормоны, такие как диенэстрол, гексэстрол, диэтилстилбестерол, диэтилстильбэстрола дипропионат и хлортрианизен; и другие жирорастворимые витамины. Можно использовать отдельно одно вещество, выбранное из вышеперечисленных веществ, или можно использовать комбинацию из двух или более веществ. Если вещество является труднорастворимым в воде, то независимо от сублимируемости и степени полярности поверхности эффекты настоящего изобретения могут быть достигнуты путем смешивания активного компонента с таблеточной смесью.

[0043] Активный компонент может также быть труднорастворимым в воде маслом или жидкостью. Примеры труднорастворимых в воде масляных или жидких компонентов, которые могут использоваться в качестве активных компонентов, включают фармацевтические лекарственные компоненты, описанные в «Японской фармакопее», «Японском фармацевтическом кодексе», «USP», «NF» или «EP», в том числе витамины, такие как тепренон, индометацин. фарнезил, менатетренон, фитонадион, витамин А в виде масла, фенипентол, витамин D и витамин Е; высшие ненасыщенные жирные кислоты, такие как DHA (докозагексаеновая кислота), EPA (эйкозапентаеновая кислота) и масло печени трески; вещества группы коферментов Q; и маслорастворимые корригенты, такие как апельсиновое масло, лимонное масло и масло перечной мяты. Витамин Е имеет различные гомологи и производные, но нет особых ограничений в отношении формы витамина Е при условии, что она представляет собой жидкость при нормальных температурах. Конкретные примеры включают dl-α-токоферол, dl-α-токоферола ацетат, d-α-токоферол и d-α-токоферола ацетат. Можно использовать отдельно одно вещество, выбранное из приведенных веществ, или можно использовать комбинацию из двух или более веществ.

[0044] Активный компонент может быть полутвердым активным компонентом, труднорастворимым в воде. Примеры полутвердых активных компонентов, труднорастворимых в воде, среди различных активных компонентов включают компоненты традиционной китайской медицины или неочищенные лекарственные экстракты, такие как зирюу, солодка, кора китайской корицы, китайский пион, кора корней пиона, японская валериана, зантоксилум, имбирь, сатсума, эфедра, нантензицу, оохи, корень истода, корень платикодона, семена подорожника, трава подорожник, луковица солодки лучистой, сенега, луковица фритиллярии, фенхель, кора феллодендрона, корневище коптиса, куркума цедоария, ромашка, горечавка, безоар восточный, желчь животного, сязин, имбирь, корневище Atractylodes lancea, гвоздика, сатсума, корневище атрактилодеса, корневище панакса, женьшень, каккон-то, кейси-то, кусосан, сайко-кейши-то, шо-сайко-то, шо-сейрю-то, бакумондо-то, хангэ-кобоку-то и мао-то; а также экстракт мяса устрицы, прополис или экстракт прополиса и вещества группы коферментов Q. Можно использовать отдельно одно вещество, выбранное из приведенных выше веществ, или можно использовать комбинацию из двух или более веществ.

[0045] Активный компонент может представлять собой сублимат. Примеры таких компонентов включают сублимирующиеся фармацевтические лекарственные компоненты, описанные в «Японской фармакопее», «Японском фармацевтическом кодексе», «USP», «NF» или «EP», в том числе бензойную кислоту, этензамид, кофеин, камфору, салициловую кислоту, фенацетин и ибупрофен. Можно использовать отдельно одно вещество, выбранное из этих веществ, или можно использовать комбинацию из двух или более веществ. В этом описании нет особых ограничений в отношении сублимирующегося компонента при условии, что он обладает способностью к сублимации, и компонент может находиться в любом состоянии: твердом, жидком или полутвердом - при нормальных температурах.

[0046] Кроме того, в качестве активного компонента особенно подходящим образом могут использоваться лекарственные компоненты, максимальный размер дозировки которых на таблетку является небольшим.

Примеры лекарственных компонентов, максимальный размер дозировки которых на таблетку является небольшим, включают следующие лекарственные компоненты, которые добавляются в количествах, составляющих не более 100 мг или не более 10 мг.

[0047] Примеры лекарственных компонентов, максимальный размер дозировки которых превышает 100 мг на таблетку, включают абакавир, ацетазоламид, ацетилсалициловую кислоту, ацикловир, альбендазол, алискирена фумарат, аллопуринол, амиодарон, амодиахин, амоксициллин, апрепитант, артеметер, артесунат, атазанавир, кальций, капецитабин, карбамазепин, карбидопу, цефалексин, цефиксим, целекоксиб, хлорохин, ципрофлоксацин, кларитромицин, клавуланат калия, клопидогрел, клозапин, циклосерин, дарунавир, дарунавира этанолат, дасабувир, дазатиниб, деферазирокс, дигидроартемизинин пиперахина фосфат, дилоксанид, эфариренз, эмтрицитабин, эрлотиниба гидрохлорид, этамбутол, этионамид, фамцикловир, гефитиниб, гризеофульвин, гидроксикарбамид, гидроксихлорохин, ибупрофен, иматиниб, ирбесартан, изониазид, ламивудин, ламотриджин, гидрат карбоната лантана, ледипасвир, левамизол, леветирацетам, леводопу, левофлоксацин, линезолид, лития карбонат, лопинавир, люмефантрин, мебендазол, мефлохин, месну, метформин, метилдопу, метронидазол, морфин, моксифлоксацин, невирапин, никлозамид, нифуртимокс, омбитасвир, п-аминосалициловую кислоту, парацетамол, паритапревир, пеницилламин, пентамидин, феноксиметилпенициллин, пирфенидон, празиквантел, пирантел, пиразинамид, пиронаридина тетрафосфат, хинин, ралтегравир, ранитидин, рибавирин, рифампицин, рифапентин, севеламера гидрохлорид, софосбувир, сорафениба тозилат, сульфадиазин, сульфаметоксазол, сульфасалазин, тенофовир, тенофовира дизопроксилфумарат, триклабендазол, триметоприм, валганцикловир, вальпроевую кислоту, велпатасвир, вальпроат натрия, вориконазол и зидовудин.

[0048] Примеры лекарственных компонентов, максимальный размер дозировки которых превышает 10 мг, но составляет не более 100 мг на таблетку, включают арипипразол, артесунат, аскорбиновую кислоту, азатиоприн, базедоксифена ацетат, бикалутамид, гидрат фолината кальция, кломифен, циклизин, циклофосфамид, гидрат дазатиниба, деламанид, долутегравир, элетриптана гидробромид, фебуксостат, флуоксетин, фуросемид, галантамина гидробромид, гидралазин, гидрохлортиазид, гидрокортизон, мемантина гидрохлорид, меркаптопурин, мидазолам, милтефозин, гидрат минодроновой кислоты, миртазапин, неостигмин, никотинамид, олмесартана медоксомил, омепразол, ондансетрон, панкрелипазу, йодид калия, преднизолон, примахин, пириметамин, пропранолол, пропилтиоурацил, пиридоксин, симвастатин, гидрат ситафлоксацина, спиронолактон, тадалафил, тамоксифен, тиамин, тиогуанин, толваптан, улипристал, варденафила гидрохлорида гидрат, сульфат цинка, гидрат акотиамида гидрохлорида, амитриптилин, бедаквилин, бензнидазол, бозентана гидрат, хлорпромазин, цинакалцета гидрохлорид, даклатасвир, дапсон, диэтилкарбамазин, доксициклин, энтакапон, эплеренон, сульфат железа, гликлазид, гидрат ибандроната натрия, лозартан, миглитол, нитрофурантоин, фенобарбитал, фенитоин, пиридостигмин, ралоксифена гидрохлорид, ритонавир, сукцимер, телмисартан, топирамат и верапамил.

[0049] Примеры лекарственных компонентов, максимальный размер дозировки которых не превышает 10 мг на таблетку, включают анастрозол, диеногест, дигоксин, дутастерид, энтекавир, энтекавира гидрат, этинилэстрадиол, финастерид, флудрокортизон, глицерилтринитрат, имидафенацин, левотироксин, левоноргестрел, мизопростол, репаглинид. амбризентан, амилорид, амлодипин, бепотастина бесилат, бипериден, бисопролол, блонансерин, хлорамбуцил, дексаметазон, диазепам, эналаприл, эргокальциферол, эсциталопрама оксалат, эзомепразола магния гидрат, эсзопиклон, эзетимиб, флударабин, флутиказона фуроат, фолиевую кислоту, галоперидол, изосорбида динитрат, ивермектин, леналидомида гидрат, левоцетиризина гидрохлорид, левоноргестрел, лоперамид, лоратадин, медроксипрогестерона ацетат, метадон, метотрексат, метоклопрамид, митиглинид кальция гидрат, монтелукаст натрия, норэтистерон, палиперидон, фитоменадион или фитонадион, рамелтеон, рибофлавин, рисперидон, ризатриптана бензоат, ропинирола гидрохлорид, розувастатин кальция, сенну, силодозин, сукцинат солифенацина и варфарин.

[0050] Эти активные компоненты и лекарственные компоненты могут быть вмешаны в тонкоизмельченном состоянии, вместе с композицией на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, в таблеточную смесь. Например, активный компонент, используемый в настоящем изобретении, может быть тонко измельчен до среднего размера частиц, составляющего по крайней мере 1 мкм, но не более 40 мкм, с такими целями, как улучшение диспергируемости активного компонента или увеличения однородности смешивания активного компонента, обладающего лечебным действием в очень малых количествах. Средний размер частиц активного компонента более предпочтительно составляет по крайней мере 1 мкм, но не более 20 мкм, и даже более предпочтительно по крайней мере 1 мкм, но не более 10 мкм.

[0051] Доля вышеуказанного активного компонента в составе таблеточной смеси, представленная относительно общего веса полученной таблетки, составляет, как правило, менее 50% в весовом отношении и предпочтительно не более 40% в весовом отношении, более предпочтительно не более 30% в весовом отношении, даже более предпочтительно не более 20% в весовом отношении и особенно предпочтительно 10% в весовом отношении или менее. На практике применим нижний предел=0,01% в весовом отношении. Если доля активного компонента составляет менее 50% в весовом отношении, то неравномерное распределение, как правило, возникает легче, что требует сопутствующего удлинения времени смешивания. Однако при использовании композиции на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, так как любое снижение твердости таблетки, вызванное удлинением времени смешивания, может быть эффективно подавлено, композиция на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения проявляет особенно заметные эффекты при использовании в таблетках, содержание активного компонента в которых находится в пределах описанного выше диапазона.

[0052] [Смазывающее вещество]

Таблеточная смесь предпочтительно содержит смазывающее вещество, помимо описанного выше активного компонента.

Одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из солей металлов жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот и металлических солей эфиров жирных кислот, можно использовать в качестве смазывающего вещества, и конкретные примеры включают те соединения, которые классифицируются как смазывающие вещества в «Справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот и тальк. Можно использовать отдельно одно соединение, выбранное из указанных выше смазывающих веществ, или можно использовать комбинацию из двух или более смазывающих веществ.

[0053] Доля вышеуказанного смазывающего вещества в составе таблеточной смеси, представленная относительно общего веса полученной таблетки, составляет, как правило, по крайней мере 0,3% в весовом отношении, но не более 5% в весовом отношении, а предпочтительно по крайней мере 0,5% в весовом отношении, но не более 3% в весовом отношении.

[0054] [Другие добавки]

Таблеточная смесь может также содержать другие добавки помимо описанного выше активного компонента.

Примеры этих других добавок включают наполнители, дезинтеграторы, связующие вещества, флюидизаторы, корригенты, ароматизаторы, красители и подсластители.

[0055] Примеры наполнителей, отличных от композиции на основе целлюлозы, включают те вещества, которые классифицируются как наполнители в «Справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), такие как акрилат крахмала, L-аспарагиновая кислота, аминоэтилсульфокислота, аминоуксусная кислота, кукурузный сироп (порошок), гуммиарабик, порошкообразный гуммиарабик, альгиновая кислота, альгинат натрия, пептизированный крахмал, частицы пемзы, инозит, этилцеллюлоза, сополимер этилена и винилацетата, хлорид натрия, оливковое масло, каолин, масло какао, казеин, фруктоза, частицы пемзы, кармеллоза, кармеллоза натрия, водный диоксид кремния, сухие дрожжи, сухой гель гидроксида алюминия, сухой сульфат натрия, сухой сульфат магния, агар, порошок агара, ксилит, лимонная кислота, цитрат натрия, цитрат динатрия, глицерин, глицерофосфат кальция, глюконат натрия, L-глютамин, глина, глина 3, частицы глины, кроскармеллоза натрия, кросповидон, алюмосиликат магния, силикат кальция, силикат магния, рыхлый безводный силикат, текучий жидкий парафин, корица в виде порошка, кристаллическая целлюлоза, кристаллическая целлюлоза-кармеллоза натрия, кристаллическая целлюлоза (частицы), кодзи на коричневом рисе, синтетический силикат алюминия, синтетический гидротальцит, кунжутное масло, пшеничная мука, пшеничный крахмал, порошок зародышей пшеницы, рисовая мука, рисовый крахмал, ацетат калия, ацетат кальция, фталат ацетата целлюлозы, сафлоровое масло, белый пчелиный воск, оксид цинка, оксид титана, оксид магния, β-циклодекстрин, аминоацетат дигидроксиалюминия, 2,6-дибутил-4-метилфенол, диметилполисилоксан, винная кислота, гидротартрат калия, обожженный гипс, сложный эфир сахарозы и жирных кислот, гидроксид оксида алюминия магния, гель гидроксида алюминия, копреципитат гидроксида алюминия и гидрокарбоната натрия, гидроксид магния, сквален, стеариловый спирт, стеариновая кислота, стеарат кальция, полиоксилстеарат, стеарат магния, отверженное соевое масло, очищенный желатин, очищенный шеллак, очищенный белый сахар, гранулы очищенного белого сахара, цетостеариловый спирт, моноцетиловый эфир полиэтиленгликоля 1000, желатин, сложный эфир сорбитана и жирных кислот, D-сорбит, трикальцийфосфат, соевое масло, неомыляемые соединения сои, соевый лецитин, сухое обезжиренное молоко, тальк, карбонат аммония, карбонат кальция, карбонат магния, нейтральный безводный сульфат натрия, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, декстран, декстрин, натуральный силикат алюминия, кукурузный крахмал, порошкообразный трагакант, диоксид кремния, лактат кальция, лактоза, гранулы лактозы, Perfiller 101, белый шеллак, белый вазелин, белая глина, белый сахар, белый сахар-крахмал в виде гранул, экстракт из зеленых листьев ячменя в виде порошка, высушенный порошок сока из почек ячменя, мед, парафин, картофельный крахмал, полусброженный крахмал, сывороточный альбумин человека, гидроксипропилкрахмал, гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фитиновая кислота, глюкоза, гидрат глюкозы, частично пептизированный крахмал, пуллулан, пропиленгликоль, крахмальная патока с пониженным содержанием мальтозы в виде порошка, целлюлоза в виде порошка, пектин, бентонит, полиакрилат натрия, алкиловые эфиры полиоксиэтилена, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтилен(105)полиоксипропилен(5)гликоль, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль, полистиролсульфонат натрия, полисорбат 80, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, мальтит, мальтоза, D-маннит, крахмальная патока, изопропилмиристат, безводная лактоза, безводный гидроортофосфат кальция, безводный фосфат кальция в виде гранул, алюмометасиликат магния, метилцеллюлоза, порошок семян хлопчатника, масло из семян хлопчатника, воск для обработки древесины, моностеарат алюминия, глицеролмоностеарат, сорбитанмоностеарат, фармацевтический уголь, арахисовое масло, сульфат алюминия, сульфат кальция, гранулированный кукурузный крахмал, жидкий парафин, dl-яблочная кислота, гидроортофосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидрофосфат кальция в виде гранул, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат калия, дигидрофосфат кальция и дигидрофосфат натрия. Можно использовать отдельно один из этих наполнителей, или можно использовать комбинацию из двух или более наполнителей.

[0056] Примеры дезинтеграторов включают те вещества, которые классифицируются как дезинтеграторы в «Справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), в том числе целлюлозы, такие как кроскармеллоза натрия, кармеллоза, кармеллоза кальция, кармеллоза натрия и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза; крахмалы, такие как карбоксиметилкрахмал натрия, гидроксипропилкрахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и частично пептизированный крахмал; и синтетические полимеры, такие как кросповидон и сополимеры кросповидона. Можно использовать отдельно одно вещество, выбранное из указанных выше дезинтеграторов, или можно использовать комбинацию из двух или более дезинтеграторов.

[0057] Примеры связующих веществ включают те вещества, которые классифицируются как связующие вещества в «Справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), в том числе сахара, такие как белый сахар, глюкоза, лактоза и фруктоза; сахарные спирты, такие как маннит, ксилит, мальтит, эритрит и сорбит; водорастворимые полисахариды, такие как желатин, пуллулан, каррагенин, камедь рожкового дерева, агар, глюкоманнан, ксантановая камедь, тамариндовая камедь, пектин, альгинат натрия и гуммиарабик; целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и метилцеллюлоза; крахмалы, такие как пептизированный крахмал и крахмальная паста; синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, полимеры карбоксивинилы и поливиниловые спирты; и неорганические соединения, такие как гидроортофосфат кальция, карбонат кальция, синтетический гидротальцит и алюмосиликат магния. Можно использовать отдельно одно вещество, выбранное из указанных выше связующих веществ, или можно использовать комбинацию из двух или более связующих веществ.

[0058] Примеры флюидизаторов включают те вещества, которые классифицируются как флюидизаторы в «Справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), в том числе соединения кремния, такие как водный диоксид кремния и рыхлый безводный силикат. Можно использовать отдельно одно вещество, выбранное из указанных выше флюидизаторов, или можно использовать комбинацию из двух или более флюидизаторов.

[0059] Примеры корригентов включают те вещества, которые классифицируются как корригенты в «Справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), такие как глутаминовая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, цитрат натрия, винная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, хлорид натрия и l-ментол. Можно использовать отдельно одно вещество, выбранное из вышеуказанных корригентов, или можно использовать комбинацию из двух или более корригентов.

[0060] Примеры ароматизаторов включают те вещества, которые классифицируются как ароматизаторы в «Справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), в том числе апельсин, ваниль, клубнику, йогурт, ментол, масло фенхеля, коричное масло, масло ели и масло мяты перечной; и порошок зеленого чая. Можно использовать отдельно одно веществ, выбранное из указанных выше ароматизаторов, или можно использовать комбинацию из двух или более ароматизаторов.

[0061] Примеры красителей включают те вещества, которые классифицируются как красители в «Справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), в том числе пищевые красители, такие как пищевой красный №3, пищевой желтый №5 и пищевой синий №1; хлорофиллин натрия меди, оксид титана и рибофлавин. Может использоваться отдельно одно вещество, выбранное из вышеприведенных красителей, или может использоваться комбинация их двух или более красителей.

[0062] Примеры подсластителей включают те вещества, которые классифицируются как подсластители в «Справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), такие как аспартам, сахарин, глицирризинат дикалия, стевия, мальтоза, мальтит, крахмальный сироп и листья сладкой гортензии в виде порошка. Может использоваться отдельно одно вещество, выбранное из вышеприведенных подсластителей, или может использоваться комбинация их двух или более подсластителей.

[0063] <Способ изготовления таблетки>

Ниже подробно описан способ изготовления таблетки путем прессования указанной выше таблеточной смеси (способ изготовления таблетки в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения), но этот способ является всего лишь одним примером, и эффекты вариантов осуществления настоящего изобретения не ограничиваются описанным ниже способом.

[0064] В качестве способа изготовления таблетки можно использовать способ, в котором активный компонент и композиция на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения смешиваются вместе, а затем подвергаются компрессионному формованию (прессованию). Во время этого процесса, помимо активного компонента, другие добавки могут быть вмешаны в смесь, в случае необходимости. Примеры других добавок включают один или более компонентов, выбранный из таких компонентов, как смазывающие вещества, наполнители, дезинтеграторы, связующие вещества, флюидизаторы, корригенты, ароматизаторы, красители, подсластители и солюбилизаторы, описанные выше.

[0065] Нет особых ограничений в отношении порядка, в котором добавляются различные компоненты, и можно использовать любой из (i) способа, в котором активный компонент, композиция на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения и любые другие необходимые добавки смешивают в одном замесе, и полученную смесь затем подвергают компрессионному формованию, (ii) способа, в котором активный компонент и некоторые необязательные добавки предварительно смешивают, полученную предварительную смесь затем смешивают с композицией на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения и другими необязательными добавками, и полученную смесь затем подвергают компрессионному формованию, и (iii) способа, в котором активный компонент, композиция на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения и другие необходимые добавки предварительно смешиваются, полученную предварительную смесь затем при необходимости смешивают с другими добавками, а затем полученную смесь подвергают компрессионному формованию. Способ (i) является предпочтительным с точки зрения простоты эксплуатации. Нет особых ограничений в отношении способа, используемого для добавления каждого из компонентов, и любой обычно используемый способ можно использовать для добавления компонентов либо непрерывно, либо порциями, с использованием небольшого устройства для транспортировки путем всасывания, устройства для воздушной транспортировки, ковшового транспортера, устройства для транспортировки с вытеснительной подачей, вакуумного транспортера, дозатора вибрационного типа, распылителя или воронки или т.п. Примеры способов распыления, которые могут использоваться, включают способы распыления раствора или дисперсии активного компонента с использованием напорной форсунки, двухструйной форсунки, четырехструйной форсунки, вращающегося диска или ультразвуковой форсунки и т.п., а также способы добавления по каплям раствора или дисперсии активного компонента из трубчатого сопла.

[0066] Нет особых ограничений в отношении способа смешивания, и любой обычно используемый способ может использоваться, используя смеситель с вращающимся сосудом, такой как смеситель V-типа, смеситель W-типа, смеситель типа двойного конуса или смеситель контейнерного типа; смеситель с перемешиванием, такой как перемешивающий с высокой скоростью смеситель, универсальный перемешивающий смеситель, ленточная мешалка, глиномялка или смеситель Nauta; или суперсмеситель, барабанный смеситель или смеситель с псевдоожиженным слоем. Кроме того, также можно использовать смеситель со встряхиваемым сосудом, такой как шейкер или т.п.

[0067] Нет особых ограничений в отношении используемого способа компрессионного формования композиции, и может использоваться любой обычно используемый способ, в том числе способы, в которых для достижения компрессионного формования в виде желаемой формы используется ступка и пестик, или способы, в которых композиция сначала подвергается компрессионному формованию в виде листовой формы, а затем этот лист разрезается на части желаемой формы. Примеры устройств для компрессионного формования, которые могут использоваться, включают прессы валкового типа, такие как гидростатический пресс, брикетировочный валковый пресс или пресс типа разглаживающего валика, и компрессоры, такие как таблетировочная машина с одним пуансоном или роторная таблетировочная машина.

[0068] Нет особых ограничений в отношении способа, используемого для растворения или диспергирования активного компонента в среде, и могут использоваться обычно используемые способы растворения или диспергирования, включающие способы смешивания с перемешиванием с использованием перемешивающей лопасти, например лопасти с однонаправленным вращением, лопасти с многоосевым вращением, лопасти с обратно-поступательным движением, движущейся в вертикальном направлении лопасти, вращающейся и движущейся в вертикальном направлении лопасти и трубчатой лопасти, например переносного смесителя, пространственного смесителя и смесителя с боковой стенкой; способы смешивания с перемешиванием струйного типа, например с использованием линейного смесителя; способы смешивания с перемешиванием путем газовой продувки; способы смешивания с использованием гомогенизатора с высоким усилием сдвига, гомогенизатора высокого давления или ультразвукового гомогенизатора или т.п.; и способы смешивания со встряхиванием сосуда, используя шейкер и т.п.

[0069] Нет особых ограничений в отношении растворителя, используемого в описанном выше способе изготовления при условии, что растворитель является подходящим для использования в фармацевтических продуктах, и можно использовать, например, по крайней мере один растворитель, выбранный из воды и органического растворителя. Примеры органических растворителей включают те соединения, которые классифицируются как растворители в «Справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.), в том числе спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, 2-метилбутиловый спирт и бензиловый спирт; углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан и циклогексан; и кетоны, такие как ацетон и этилметилкетон. Можно использовать отдельно один из этих растворителей, можно использовать комбинацию из двух или более растворителей, или первоначальное диспергирование можно выполнить в одном растворителе, а затем можно удалить этот растворитель, и продукт можно диспергировать в другом растворителе.

[0070] При растворении активного компонента в среде в качестве солюбилизатора можно использовать водорастворимый полимер, масло или жир, или поверхностно-активное вещество или т.п. Примеры водорастворимых полимеров, масел и жиров и поверхностно-активных веществ, которые можно использовать в качестве солюбилизаторов, включают те вещества, которые описаны в «Справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.). Можно использовать отдельно один из этих солюбилизаторов, или можно использовать комбинацию из двух или более солюбилизаторов.

[0071] В этом описании термин «формованное изделие» относится к изделию в форме гранулы, мелкой гранулы, брикета или таблетки или т.п., содержащему композицию на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, по крайней мере один активный компонент и, при необходимости, другие добавки.

Примеры способа, используемого для формования в виде таблеток, включают способы прямого таблетирования, в которых подвергают компрессионному формованию смесь, приготовленную путем смешивания по крайней мере одного активного компонента и композиции на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, или смесь, приготовленную путем смешивания по крайней мере одного активного компонента, композиции на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения и, при необходимости, других добавок. Можно использовать и другие способы изготовления, в том числе способ изготовления многоядерных таблеток, в котором в качестве внутреннего ядра используют таблетку, предварительно подвергнутую компрессионному формованию, и способ изготовления многоядерных таблеток, в котором множество предварительно подвергнутых компрессионному формованию изделий укладывают в стопку и снова прессуют. Способ прямого таблетирования является предпочтительным с точки зрения производительности и простоты управления процессом.

[0072] На таблетку, полученную компрессионным формованием, (формованное изделие) можно нанести дополнительное покрытие. Примеры покрывающих материалов, которые можно использовать в таких случаях, включают покрывающие материалы, описанные в «Справочнике фармацевтических наполнителей 2016» (опубликованном Yakuji Nippo, Ltd.). Можно использовать отдельно один из этих покрывающих материалов, или можно использовать комбинацию из двух или более покрывающих материалов.

[0073] В тех случаях, когда процесс изготовления включает стадию грануляции, примеры способа грануляции включает сухую грануляцию, влажную грануляцию, грануляцию нагреванием, грануляцию распылением и микрокапсулирование. Конкретнее, среди различных способов влажной грануляции эффективными являются грануляция в псевдоожиженном слое, грануляция с перемешиванием, грануляция методом экструзии, грануляция методом дробления и грануляция перекатыванием. В способе грануляции в псевдоожиженном слое грануляция осуществляется в грануляторе с псевдоожиженным слоем путем распыления раствора связующего вещества на псевдоожиженный порошок. В способе грануляции с перемешиванием осуществляют одновременно смешивание, замешивание и грануляцию порошка в герметичной конструкции путем вращения перемешивающей лопасти в баке для смешивания при добавлении связующего раствора. В способе грануляции методом экструзии грануляцию осуществляют, принудительно выдавливая влажную массу, замешанную при добавлении раствора связующего вещества, из сита подходящего размера винтовым или корзиночным методом. В способе грануляции методом дробления грануляцию осуществляют, разрезая и измельчая влажную массу, замешанную при добавлении раствора связующего вещества, вращающимся лезвием гранулятора, и результирующая центробежная сила проталкивает дробленую влажную массу через внешнее окружное сито. В способе грануляции перекатыванием сферические гранулы перекатывается под действием центробежной силы вращающегося ротора, в то время как раствор связующего вещества распыляется из распылителя, в результате чего сферические гранулы, имеющие одинаковый размер частиц, наращиваются подобно снежному кому.

[0074] В способе сушки гранул можно использовать любой из различных способов, включающих нагрев горячим воздухом (сушку на полке, вакуумную сушку, сушку в псевдоожиженном слое), перенос тепла за счет теплопроводности (сушку в плоском лотке, сушку в полочном ящике и барабанную сушку) и лиофилизацию. При нагреве горячим воздухом горячий воздух приводится в непосредственный контакт с добавкой, и в то же время удаляется испаряющаяся вода. В случае переноса тепла за счет теплопроводности, добавка опосредованно нагревается через теплопередающую стенку. При лиофилизации добавку замораживают при температуре, составляющей по крайней мере -10°C, но не выше до 40°C, и воду затем удаляют путем сублимации при нагревании в высоком вакууме (по крайней мере 1,3×10^-5 МПа, но не выше 2,6×10^-4 МПа).

ПРИМЕРЫ

[0075] Варианты осуществления настоящего изобретения подробно описаны ниже с использованием ряда примеров и сравнительных примеров, но варианты осуществления настоящего изобретения не ограничиваются этими примера. Различными физическими свойствами, описанными в этих примерах и сравнительных примерах, и способами, используемыми для определения этих свойств, являются те, которые описаны ниже. В тех случаях, когда образец содержал большое количество воды, образец подвергали предварительной сушке для уменьшения содержания воды до значения, составляющего по крайней мере 3,5% в весовом отношении, но не более 4,5% в весовом отношении, до проведения определения различных физических свойств.

[0076] <Способ анализа композиций на основе целлюлозы>

[Анализ 1]

(Способ определения содержания водорастворимых веществ в композиции на основе целлюлозы)

Содержание водорастворимых веществ в композиции на основе целлюлозы определяли в соответствии со способом проверки чистоты (2) кристаллической целлюлозы, описанным в 17-й издании Японской фармакопеи.

Конкретно, к 5,0 г композиции на основе целлюлозы добавляли 80 мл очищенной воды, и смесь встряхивали и перемешивали в течение 10 минут. Впоследствии раствор, содержащий композицию на основе целлюлозы, подвергали вакуумной фильтрации с использованием фильтровальной бумаги для количественного анализа (типа 5С). Фильтрат выпаривали досуха без обугливания в стакане с известным весом, впоследствии сушили при 105°C в течение одного часа, а затем давали остыть в эксикаторе для получения остатка. Затем массу полученного таким образом остатка взвешивали для определения веса остатка. Каждый порошок измеряли дважды, и использовали среднее значение. Кроме того, также проводили контрольное испытание с помощью описанных выше операций, используя только 80 мл очищенной воды, без добавления 5,0 г композиции на основе целлюлозы, и содержание водорастворимых веществ, обнаруженное в контрольном испытании, вычитали из измеренного значения для получения значения. Это значение округляли до второго знака после запятой для получения измеренного значения для содержания водорастворимых веществ. Содержание водорастворимых веществ, определенное с помощью этого способа проверки, представляет собой количество водорастворимых веществ, содержащихся в 5 г композиции на основе целлюлозы.

[0077] [Анализ 2]

(Способ измерения содержания целлоолигосахаридов (3-7)

Общую массу водорастворимых веществ в виде высушенного твердого вещества, полученную в вышеприведенном «Анализе 1», перерастворяли в 10 мл 50% (в объемном отношении) водного раствора ацетонитрила, полученный раствор фильтровали через фильтр (0,20 мкм), и затем использовали ЖХ/МС для измерения содержания целлоолигосахаридов (3-7).

Во время приготовления и разведения измерительного раствора использовали точные весы, и определенный вес использовали для определения концентрации образца и степени разведения.

Кроме того, для измерения содержания целлоолигосахаридов растворы с известными концентрациями, приготовленные с использованием коммерчески доступных продуктов целлотриозы (трисахарида), целлотетразы (тетрасахарида) и целлопентаозы (пентасахарида), анализировали методом ЖХ/МС, определяли время удерживания и площадь пика на m/z ионных хроматограммах для каждого целлоолигосахарида, и строили калибровочные кривые (концентрация образца в зависимости от площади пика). Используя эти калибровочные кривые, определяли количество каждого целлоолигосахарида в составе водорастворимых веществ (в 5 г композиции на основе целлюлозы).

Количества целлогексаозы (гексасахарида) и целлогептаозы (гептасахарида), для которых нет коммерчески доступных продуктов, определяли с помощью следующего метода расчета, используя тенденции, наблюдаемые в площадях пиков, когда ранее измеренные растворы от глюкозы (моносахарида) до целлопентаозы (пентасахарида) анализировали в тех же концентрациях. Общее количество каждого олигосахарида регистрировали как значение, округленное до второго знака после запятой.

[0078] (Метод расчета)

Целлогексаоза (гексасахарид): Используя калибровочную кривую для целлопентаозы (пентасахарида), площадь пика заменяли площадью пика для целлогексаозы (гексасахарида), и полученное таким образом содержание целлоолигосахарида умножали на поправочный коэффициент (0,729) для расчета количества целлогексаозы (гексасахарида).

Целлогептаоза (гептасахарид): Используя калибровочную кривую для целлопентаозы (пентасахарида), площадь пика заменяли площадью пика для целлогептаозы (гептасахарида), и полученное таким образом содержание целлоолигосахаридов умножали на поправочный коэффициент (0,531) для расчета количества целлогептаозы (гептасахарида).

[0079] Измерения методом ЖХ/МС проводились в соответствии с условиями измерения, перечисленными ниже. Если измерения проводятся при изменении части следующих условий, то калибровочные кривые для целлоолигосахаридов, описанные выше, должны быть воспроизведены в соответствии с измененными условиями.

[0080] (Условия измерения)

Аппарат для ЖХ: Nexera, производства Shimadzu Corporation

Колонка: Asahipak NH2P-50 2D (внутренний диаметр 2 мм × 150 мм), производства Shodex K.K.

Температура колонки: 40°C

Детектор: детектор PDA, от 200 до 400 нм

Скорость потока: 0,3 мл/мин

Подвижная фаза: A=очищенная вода, B=ацетонитрил

Градиент: условия для градиента представлены ниже в таблице 1.

Вводимый объем: 10 мкл

Аппарат для МС: Synapt G2, производства Waters Corporation

Условия ионизации: ESI^-

Диапазон сканирования: m/z от 50 до 2000

[0081] [Таблица 1]

Время (мин) A (%) B (%) 0 10 90 15 50 50 15,1 10 90 25 10 90

[0082] Для справки, детектированный ион (m/z) и время удерживания для каждого структурного компонента, наблюдаемые при описанных выше условиях измерения, представлены ниже в таблице 2.

[0083] [Таблица 2]

Детектированный ион m/z Время удерживания (мин) Целлотриоза трисахарид 549,17 [M+HCOO]^- 9,2 Целлотетраоза тетрасахарид 711,22 [M+HCOO]^- 10,3 Целлопентаоза пентасахарид 873,28 [M+HCOO]^- 11,2 Целлогексаоза гексасахарид 989,32 [M-H]^- 11,9 Целлогептаоза гептасахарид 1151,38 [M-H]^- 12,5

[0084] <Способ определения физических свойств порошка>

Способы определения физических свойств порошка в тех случаях, когда композиция на основе целлюлозы представляет собой порошок целлюлозы, описаны ниже.

[0085] [Физическое свойство 1]

(Средний размер частиц)

Используя измеритель распределения частиц по размеру лазерного дифракционного типа (LA-950 V2 (марка), производства Horiba, Ltd.), проводили измерение в сухом режиме измерения с давлением сжатого воздуха=0,10 МПа, скоростью подачи=160, коэффициентом начальной скорости подачи=1,2 и показателем преломления=1,51. Размер частиц в совокупном объеме=50% при распределении, полученный в результате измерения, считали средним размером частиц (мкм) композиции на основе целлюлозы.

[0086] [Физическое свойство 2]

(Объемная плотность в сыпучем состоянии)

Для этого измерения использовали порошок целлюлозы, содержание воды в котором было доведено значения, составляющего по крайней мере 3,5% в весовом отношении, но не более 4,5% в весовом отношении. В тех случаях, когда содержание воды в порошке целлюлозы находилось ниже этого диапазона, содержание воды порошке целлюлозы регулировали, позволяя порошку поглощать влагу в камере с постоянной температурой и влажностью или т.п. В тех случаях, когда содержание воды превышало вышеуказанный диапазон, содержание воды доводили до значения, находящегося в указанном диапазоне, равномерно подавая горячий воздух при 60°C на порошок целлюлозы в печи с горячим воздухом.

[0087] Впоследствии волюметр Скотта (модель: ASTM B-329-85, производства Tsutsui Rikagaku Kikai) использовали для измерения объемной плотности в сыпучем состоянии порошка целлюлозы, пропуская порошок целлюлозы через сито (с размером отверстий=1 мм) и наполняя цилиндрический металлический контейнер объемом 25 мл. Порошок наверху цилиндрического металлического контейнера объемом 25 мл, содержащего порошок целлюлозы, выравнивали, и вес (г) порошка целлюлозы в контейнере делили на объем=25 мл для определения объемной плотности в сыпучем состоянии (г/мл). Измерение проводили 5 раз, и определяли среднее значение.

[0088] [Физическое свойство 3]

(Объемная плотность при уплотнении)

Для этого измерения использовали порошок целлюлозы, содержание воды в котором было доведено до значения, составляющего по крайней мере 3,5% в весовом отношении, но не более 4,5% в весовом отношении. Содержание воды доводили до значения в пределах этого диапазона, используя метод, описанный выше в разделе «Физическое свойство 2». Объемную плотность при уплотнении (кажущуюся удельную плотность при уплотнении) (г/мл) рассчитывали, используя устройство для измерения физических свойств порошка (PT-R, производства Hosokawa Micron Corporation). Используемое сито имело размер отверстий=710 мкм, и используемая воронка была изготовлена из металла (с покрытием с использованием антистатической распыляемой жидкости) и имела внутренний диаметр=0,8 см. Проверку проводили с установкой «ВИБРАЦИЯ» на 2,0 (питание: 100 В переменного тока, 60 Гц).

[0089] [Физическое свойство 4]

(Сжимаемость)

Сжимаемость каждого порошка целлюлозы рассчитывали, используя следующую формулу.

[0090] Сжимаемость (%)=([объемная плотность при уплотнении] - [объемная плотность в сыпучем состоянии]) / [объемная плотность при уплотнении] × 100

[0091] [Физическое свойство 5]

(Размер частицы, эквивалентной первичной частице)

Сначала 0,5 г порошка целлюлозы помещали в 10 мл чистой воды, и после обработки ультразвуком (600 Вт, 40 кГц) в течение 10 минут использовали измеритель распределения частиц по размеру лазерного дифракционного типа (LA-950 V2 (марка), производства Horiba, Ltd.) для проведения измерений во влажном режиме измерений в условиях, включающих показатель преломления=1,20 (показатель преломления целлюлозы: 1,59, показатель преломления воды=1,33), условия предварительной обработки (обработки ультразвуком=1 минута, интенсивность ультразвуковой волны=1), скорость циркуляции=7 и скорость перемешивания=5. Размер частиц в совокупном объеме=50% при распределении, полученный в результате измерения, считался средним размером частиц, эквивалентных первичным частицам целлюлозы (размером частицы, эквивалентной первичной частице) (мкм).

[0092] [Физическое свойство 6]

(Отношение L/D (длинной оси к короткой оси частиц целлюлозы))

Порошок целлюлозы рассеивали по стеклянной пластине, и изображение получали с помощью микроскопа (VHX-1000, производства Keyence Corporation) при увеличении в 500Х. Зафиксированное изображение анализировали с помощью программного обеспечения системы анализа и обработки изображений (Image Hyper II, производства DigiMo Co., Ltd.), используя описанные ниже процедуры, и определяли характеристическое отношение (отношение длинной оси к короткой оси; L/D) для частиц. Измерения проводились на по крайней мере 50 частицах, и определялось среднее значение.

[0093] (1) Процедура 1: Процесс преобразования в двоичную форму (бинаризации)

Изображение, зафиксированное с помощью микроскопа, импортировали в виде монохромного изображения в программное обеспечение для анализа, а масштаб изображения устанавливали, используя двухточечный метод калибровки. Далее для процесса бинаризации был выбран «метод Оцу», и установлено пороговое значение. Поскольку оптимальное пороговое значение отличается для каждого изображения, пороговое значение выбиралось при сравнении с исходным изображением так, чтобы обеспечить наибольшее совпадение с формой исходной частицы.

[0094] (2) Процедура 2: Бинаризация с ручной коррекцией

При сравнении с первоначально полученным изображением, частицы, для которых не удалось получить подходящий результат измерения, такие как перекрывающиеся частицы, частицы, выступающие за края изображения, и частицы с нечеткими или размытыми очертаниями, были удалены и исключены из изображения целевого объекта измерения.

[0095] (3) Процедура 3: Заполнение отверстий

Заполнение отверстий было выполнено, используя режим «заполнение отверстий», при этом для настройки «окрестности» было выбрано значение «8». Впоследствии было осуществлено второе сравнение с исходным изображением с использованием «бинаризации с ручной коррекцией», и удостоверялись, можно ли было выполнить коррекцию в направлении нормализации. В тех случаях, когда нормализация не могла быть достигнута, выполнялась еще одна ручная коррекция.

[0096] (4) Процедура 4: Измерение изображения

Количество удаляемых пикселей устанавливали на «100», а «окрестность» - на «8», и затем выполняли операцию «измерение изображения». Результаты измерения «длинной оси» и «короткой оси» для каждой измеряемой частицы отображались в персональном компьютере. В качестве характеристического отношения использовалось численное значение, полученное путем деления «длинной оси» на «короткую ось».

[0097] <Метод оценки таблеток>

Таблетки были изготовлены и подвергнуты ряду оценок, используя описанные ниже способы.

[0098] [Приготовление порошка для таблетирования]

Описанные ниже исходные материалы (за исключением стеарата магния в качестве смазывающего вещества) для изготовления смеси помещали в смеситель V-типа (V-5, производства Tokuju Corporation) и перемешивали в течение 60 минут.

[0099] [Таблица 3]

Смесь 1 Смесь 2 Смесь 3 Смесь 4 Малеат d-хлорфенирамина 20 г - 20 г 20 г Фолиевая кислота - 4 g - - Композиция на основе целлюлозы 200 г 200 g 200 г 200 г Маннит 1760 г 1776 g 1720 г 1770 г Стеарат магния 20 г 20 g 60 г 10 г

[0100] Впоследствии добавляли стеарат магния в качестве смазывающего вещества, и перемешивание проводили либо в течение 5 минут, либо в течение 30 минут для получения порошка для таблетирования (время перемешивания: 5 минут или 30 минут).

[0101] [Производство таблеток]

Порошок для таблетирования (время перемешивания: 5 минут или 30 минут) таблетировали в течение 10 минут, используя роторную таблетировочную машину (Clean Press Correct 12HUK, производства Kikusui Seisakusho Ltd., 12 производственных установок, поворотная платформа: 54 об./мин, открытый подающий механизм, приложенное давление: 7 кН), таким образом получая таблетки Ø8 мм-12R по 200 мг.

[0102] [Оценка 1]

(Твердость таблеток и степень снижения твердости таблеток)

Таблетками для измерения твердости были таблетки, отобранные в пределах 30 секунд непосредственно до остановки работы роторной таблетировочной машины. Твердость каждой таблетки измеряли через по крайней мере 20 часов, но не более чем через 48 часов после таблетирования, используя измеритель твердости (Dr. Schleuniger Tablet Tester 8M). Среднее значение для 10 таблеток при каждом давлении таблетирования считали твердостью таблетки. Таблетки, твердость которых составляла по крайней мере 55 Н, считались подходящими.

[0103] Кроме того, определяли степень снижения твердости таблеток, используя следующую формулу, на основе разницы между твердостью (N1) таблеток, полученных из порошка для таблетирования (время перемешивания: 5 минут), и твердостью (N2) таблеток, полученных из порошка для таблетирования (время смешивания: 30 минут).

[0104] Степень снижения твердости таблетки (%)=(1-N2/N1) × 100

[0105] [Оценка 2]

(Значение CV (коэффициента вариации) содержания активного компонента)

Сначала была построена калибровочная кривая для активного компонента. Конкретно, определяли спектр поглощения активного компонента, используя абсорбционный спектрометр, и строили калибровочную кривую, основываясь на длине волны для вершины пика (например, в случае малеата d-хлорфенирамина: 264 нм, в случае фолиевой кислоты: 290 нм).

[0106] Таблетки для измерения значения CV содержания активного компонента представляли собой таблетки, отобранные в пределах 30 секунд непосредственно до остановки работы таблетировочной машины. Одну таблетку взвешивали, а затем помещали в мерную колбу объемом 100 мл, которую впоследствии доводили до 100 мл чистой водой. Полученный водный раствор фильтровали через полимерный фильтр для удаления нерастворимой фракции, и определяли количество активного компонента в фильтрате с помощью абсорбциометрии. Рассчитывали содержание активного компонента в одной таблетке. В случае таблеток осуществляли измерения в общей сложности десяти таблеток, и определяли среднее значение и среднеквадратическое отклонение для содержания активного компонента.

[0107] Впоследствии, используя приведенную ниже формулу, определяли коэффициент вариации (также называемый «значением CV содержания активного компонента»), который выступает в качестве показателя однородности. Более низкий коэффициент вариации оценивали как показатель подходящей однородности содержания активного компонента.

[0108] Значение CV содержания активного компонента (%)=([среднеквадратическое отклонение] / [среднее значение для содержания активного компонента]) × 100

[0109] [Оценка 3]

(Сбой в процессе таблетирования)

В разделе «Производство таблеток», представленном выше, нижние песты роторной таблетировочной машины проверяли визуально после 10-минутной операции таблетирования, и оценивали уровень пятнания пестов (прилипания порошка). Используемые критерии оценки были следующими.

[0110] (Критерии оценки)

○: нет прилипания порошка

Δ: тонкий слой прилипшего порошка, создающий состояние в виде легкого покрытия пятнами (без видимого металлического блеска на поверхности песта)

х: четко видимое прилипание порошка

[0111] [Оценка 4]

(Стабильность при хранении (Оценка реакционной способности композиции на основе целлюлозы и активного компонента))

Используя в качестве активного компонента аминофиллин, реакционную способность с композицией на основе целлюлозы оценивали описанным ниже способом.

Сначала порошок, приготовленный путем смешивания композиции на основе целлюлозы и аминофиллина в соотношении 1:1 (весовые части) в пластиковом пакете, таблетировали в таблетировочной машине при статическом давлении (прикладываемое давление: 7 кН, время удерживания: 10 секунд), таким образом получая плоские таблетки Ø11,3 мм по 500 мг.

Сразу после таблетирования таблетку, полученную с использованием описанного выше способа производства, анализировали, используя спектроскопический колориметр (SE-2000, производства Nippon Denshoku Industries Co., Ltd.) для определения значений яркости (L), насыщенности цвета (от зеленого до красного) (а) и насыщенности цвета (от синего до желтого) (b). Затем рассчитывали белизну по следующей формуле.

[0112] Белизна=100 - [(100 - L)²+a²+b²]^0.5

[0113] Кроме того, таблетки после таблетирования помещали в склянку, склянку укупоривали и хранили в течение одного месяца в камере с постоянной температурой и влажностью при температуре 40°C и относительной влажности=75%, и затем после хранения переизмеряли значения L, a и b, используя спектроскопический колориметр, и приведенную выше формулу использовали для расчета белизны после испытания на стабильность при хранении.

[0114] Изменение белизны от момента времени - сразу после таблетирования (до хранения) до момента времени - после испытания на стабильность при хранении (после хранения) рассчитывали по приведенной ниже формуле, и считалось, что это изменение белизны указывает на реакционную способность между композицией на основе целлюлозы и активным компонентом.

[0115] Изменение белизны=белизна (до хранения) - белизна (после хранения)

[0116] Если абсолютное значение изменения белизны превышает 10%, то изменение цвета заметно даже визуально, и поэтому таблетки, абсолютное значение изменения белизны которых составляло 10% или менее, оценивали как имеющие подходящую стабильность при хранении.

[0117] <Получение влажных хлопьев>

[Пример 1 получения]

(Получение влажных хлопьев X)

Два кг дробленной коммерчески доступной целлюлозной массы и 30 л водного раствора соляной кислоты помещали в низкоскоростную мешалку (реактор 30 LGL (марка), производства Ikebukuro Horo Kogyo Co., Ltd.) и подвергали гидролизу при перемешивании (условия реакции: концентрация соляной кислоты: 0,5%, температура реакции: 120°C, время реакции: 1,0 час и скорость перемешивания: 220 об./мин), таким образом получая нерастворимый в кислоте остаток. Полученный нерастворимый в кислоте остаток тщательно промывали чистой водой до тех пор, пока электропроводность фильтрата не становилась менее 100 мкСм/см, а затем подвергали фильтрации с получением влажных хлопьев (влажного хлопьевидного осадка) X. Измерение средней степени полимеризации влажных хлопьев X, используя способ определения вязкости с использованием раствора комплекса этилендиамина и меди, описанный в испытании на соответствие техническим условиям (3) для кристаллической целлюлозы в Японской фармакопее, показало, что средняя степень полимеризации составляет 170.

[0118] <Приготовление целлоолигосахаридного экстракта>

При приготовлении влажных хлопьев X собирали фильтрат от реакции гидролиза, который отделяли от нерастворимого в кислоте остатка. Этот фильтрат нейтрализовали, используя сильноосновную анионообменную смолу, и затем концентрировали с помощью испарителя для преципитации нерастворимых веществ (целлоолигосахаридов). Концентрирование продолжали до достижения концентратом состояния вроде суспензии, после чего концентрирование прекращали до высушивания концентрата с образованием твердого вещества. Полученный таким образом концентрат охлаждали на льду и подвергали вакуумной фильтрации, используя стеклянный фильтр, а нерастворимое вещество, оставшееся на стеклянном фильтре, промывали холодной водой.

Промытое нерастворимое вещество сушили с помощью вакуумной сушки при пониженном давлении, получая целлоолигосахаридный экстракт.

Количество целлоолигосахаридов от трисахаридов до гептасахаридов в целлоолигосахаридном экстракте составляло 72% в весовом отношении.

[0119] <Производство композиций на основе целлюлозы>

[Пример 1]

(Получение порошка А целлюлозы)

Влажные хлопья X помещали в пластиковое ведро объемом 90 л, добавляли чистую воду для доведения общей концентрации твердой фракции до 10% в весовом отношении, и смесь диспергировали, используя мотор «три в одном, для приготовления 30 кг дисперсии. При постоянном перемешивании дисперсии осуществляли нейтрализацию водным раствором аммиака (pH после нейтрализации: по крайней мере 7,5, но не более 8,0). Добавляли 5,56 г целлоолигосахаридного экстракта (доля трисахаридов-гептасахаридов: 72%) и перемешивали, и полученную смесь подвергали распылительной сушке (условия сушки: скорость подачи дисперсии=6 кг/ч, температура на входе=по крайней мере 180°С, но не более 220°С, и температура на выходе=по крайней мере 50°С, но не более 70°С), таким образом получая композицию А на основе целлюлозы. Содержание водорастворимых веществ в полученном порошке составляло 11,3 мг, количество целлоолигосахаридов от трисахаридов до гептасахаридов составляло 7,5 мг, и доля трисахаридов-гептасахаридов в составе водорастворимых веществ составляла 66% в весовом отношении.

[0120] [Пример 2]

(Получение порошка В целлюлозы)

Влажные хлопья X помещали в пластиковое ведро объемом 90 л, добавляли чистую воду для доведения общей концентрации твердой фракции до 10% в весовом отношении, и смесь диспергировали, используя мотор «три в одном, для приготовления 30 кг дисперсии. При постоянном перемешивании дисперсии осуществляли нейтрализацию водным раствором аммиака (pH после нейтрализации: по крайней мере 7,5, но не более 8,0). Добавляли 3,39 г целлоолигосахаридного экстракта (доля трисахаридов-гептасахаридов: 72%) и перемешивали, и полученную смесь подвергали распылительной сушке (условия сушки: скорость подачи дисперсии=6 кг/ч, температура на входе=по крайней мере 180°С, но не более 220°С, и температура на выходе=по крайней мере 50°С, но не более 70°С), таким образом получая композицию В на основе целлюлозы. Содержание водорастворимых веществ в полученном порошке составляло 7,8 мг, количество целлоолигосахаридов от трисахаридов до гептасахаридов составляло 5,0 мг, и доля трисахаридов-гептасахаридов в составе водорастворимых веществ составляла 64% в весовом отношении.

[0121] [Пример 3]

(Получение порошка С целлюлозы)

В гранулятор с перемешиванием с высокой скоростью загружали 800 г композиции B на основе целлюлозы, полученной в примере 2, и после грануляции и последующей сушки в псевдоожиженном слое гранулы просеивали через 500 мкм сито с получением композиции С на основе целлюлозы (условия грануляции: количество добавляемой воды=600 г, время грануляции=20 минут, основная лопасть 400 об./мин, поперечный шнек 500 об./мин; условия сушки: температура сушки=80°С). Содержание водорастворимых веществ в полученном порошке составляло 7,4 мг, количество целлоолигосахаридов от трисахаридов до гептасахаридов составляло 4,7 мг, и доля трисахаридов-гептасахаридов в составе водорастворимых веществ составляла 64% в весовом отношении.

[0122] [Пример 4]

(Получение композиции D на основе целлюлозы)

Композицию B на основе целлюлозы, полученную в примере 2, измельчали с помощью измельчителя в виде струйной мельницы для получения композиции D на основе целлюлозы. Содержание водорастворимых веществ в полученном порошке составляло 8,9 мг, количество целлоолигосахаридов от трисахаридов до гептасахаридов составляло 5,8 мг, и доля трисахаридов-гептасахаридаов в составе водорастворимых веществ составляла 65% в весовом отношении.

[0123] [Пример 5]

(Получение композиции E на основе целлюлозы)

Влажные хлопья X помещали в пластиковое ведро объемом 90 л, добавляли чистую воду для доведения общей концентрации твердой фракции до 10% в весовом отношении, и смесь диспергировали, используя мотор «три в одном, для приготовления 30 кг дисперсии. При постоянном перемешивании дисперсии осуществляли нейтрализацию водным раствором аммиака (pH после нейтрализации: по крайней мере 7,5, но не более 8,0), добавляли 2,52 г целлоолигосахаридного экстракта (доля трисахаридов-гептасахаридов: 72%) и перемешивали, и полученную смесь подвергали распылительной сушке (условия сушки: скорость подачи дисперсии=6 кг/ч, температура на входе=по крайней мере 180°С, но не более 220°С, и температура на выходе=по крайней мере 50°С, но не более 70°С), таким образом получения композицию Е на основе целлюлозы. Содержание водорастворимых веществ в полученном порошке составляло 6,4 мг, количество целлоолигосахаридов от трисахаридов до гептасахаридов составляло 4,0 мг, и доля трисахаридов-гептасахаридов в составе водорастворимых веществ составляла 62% в весовом отношении.

[0124] [Сравнительный пример 1]

(Получение композиции F на основе целлюлозы)

Влажные хлопья X помещали в пластиковое ведро объемом 90 л, добавляли чистую воду для доведения общей концентрации твердой фракции до 10% в весовом отношении, и смесь диспергировали, используя мотор «три в одном, для приготовления 30 кг дисперсии. При постоянном перемешивании дисперсии осуществляли нейтрализацию водным раствором аммиака (pH после нейтрализации: по крайней мере 7,5, но не более 8,0), а затем без добавления какого-либо целлоолигосахаридного экстракта дисперсию подвергали распылительной сушке (условия сушки: скорость подачи дисперсии=6 кг/час, температура на входе=по крайней мере 180°С, но не более 220°С, и температура на выходе=по крайней мере 50°С, но не более 70°С), таким образом получая композицию F на основе целлюлозы. Содержание водорастворимых веществ в полученном порошке составляло 2,4 мг, количество целлоолигосахаридов от трисахаридов до гептасахаридов составляло 1,1 мг, и доля трисахаридов-гептасахаридов в составе водорастворимых веществ составляла 46% в весовом отношении.

[0125] [Сравнительный пример 2]

(Получение композиции G на основе целлюлозы)

Влажные хлопья X помещали в пластиковое ведро объемом 90 л, добавляли чистую воду для доведения общей концентрации твердой фракции до 10% в весовом отношении, и смесь диспергировали, используя мотор «три в одном, для приготовления 30 кг дисперсии. При постоянном перемешивании дисперсии осуществляли нейтрализацию водным раствором аммиака (pH после нейтрализации: по крайней мере 7,5, но не более 8,0). Добавляли 7,29 г целлоолигосахаридного экстракта (доля трисахаридов-гептасахаридов: 72%) и перемешивали, и полученную смесь подвергали распылительной сушке (условия сушки: скорость подачи дисперсии=6 кг/ч, температура на входе=по крайней мере 180°С, но не более 220°С, и температура на выходе=по крайней мере 50°С, но не более 70°С), таким образом получая композицию G на основе целлюлозы. Содержание водорастворимых веществ в полученном порошке составляло 14,1 мг, количество целлоолигосахаридов от трисахаридов до гептасахаридов составляло 9,5 мг, и доля трисахаридов-гептасахаридов в составе водорастворимых веществ составляла 68% в весовом отношении.

[0126] При использовании каждой из композиций на основе целлюлозы, полученных в примерах и сравнительных примерах, физические свойства определяли, используя описанные выше способы, и таблетки получали и подвергали различным оценкам. Результаты определения физических свойств представлены в таблице 4, и результаты оценки представлены в таблице 5. В таблице 5 «d-MC» является сокращенным названием малеата d-хлорфенирамина.

[0127] [Таблица 4]

Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2 Композиция на основе целлюлозы A B C D E F G Состав Содержание водорастворимых веществ [мг] 11,3 7,8 7,4 8,9 6,4 2,4 14,1 Содержание целлоолигосахаридов (3-7) [мг] 7,5 5,0 4,7 5,8 4,0 1,1 9,5 Доля целлоолигосахаридов (3-7) в составе водорастворимых веществ [% по весу] 66 64 64 65 62 46 68 Физические свойства Средний размер частиц [мкм] 62 59 134 26 56 53 65 Объемная плотность в сыпучем состоянии [г/мл] 0,23 0,26 0,31 0,15 0,27 0,29 0,19 Объемная плотность при уплотнении [г/мл] 0,42 0,41 0,41 0,32 0,40 0,41 0,39 Сжимаемость [-] 45 36 25 53 32 30 51 Размер частицы, эквивалентной первичной частице. [мкм] 24 23 20 24 23 22 23 L/D [-] 2,3 2,2 1,9 2,7 2,1 2,1 2,4 Реакционная способность с активным компонентом [%] -8 -5 -4 -6 -4 -3 -11

[0128] [Таблица 5]

Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2 Композиция на основе целлюлозы A B C D E F G Состав таблетки Смесь Смесь 1 Смесь 1 Смесь 1 Смесь 1 Смесь 1 Смесь 1 Смесь 1 Активный компонент d-MC d-MC d-MC d-MC d-MC d-MC d-MC Содержание активного компонента [% по весу] 1 1 1 1 1 1 1 Содержание композиции на основе целлюлозы [% по весу] 10 10 10 10 10 10 10 Содержание маннита [% по весу] 88 88 88 88 88 88 88 Содержание смазывающего вещества [% по весу] 1 1 1 1 1 1 1 Оценки 5 минут Твердость таблетки [Н] 78 67 60 96 65 56 84 Значение CV (коэффициента вариации) содержания активного компонента [% по весу] 1,9 1,7 1,3 2,0 1,6 1,5 2,5 Сбой в процессе таблетирования [-] ο ο ο ο ο ο ο 30 минут Твердость таблетки [Н] 75 62 55 90 58 47 82 Значение CV содержания активного компонента [% по весу] 1,8 1,7 1,4 1,7 2,0 3,5 2,4 Сбой в процессе таблетирования [-] ο ο ο ο ο ο ο Степень снижения твердости таблетки [%] 3,8 7,5 8,3 6,3 10,8 16,1 2,4

[0129] Из представленных в таблицах 4 и 5 результатов видно, что реакционная способность с активным компонентом была подавлена в композициях А-Е на основе целлюлозы (примеры 1-5), в которых количество целлоолигосахаридов от трисахаридов до гептасахаридов на 5 г композиции на основе целлюлозы составляло по крайней мере 4,0 мг, но не более 7,5 мг, и что в случае таблеток, изготовленных с использованием этих композиций на основе целлюлозы, все результаты по твердости таблеток, степени снижения твердости таблеток и значению CV содержания активного компонента были подходящими, и сбой при формовании в процессе таблетирования можно было предотвратить.

[0130] Напротив, в случае композиции F на основе целлюлозы (сравнительный пример 1), в которой количество целлоолигосахаридов от трисахаридов до гептасахаридов на 5 г композиции на основе целлюлозы составляло менее 4,0 мг, хотя реакционная способность с активным компонентом была низкой, в случае таблеток, изготовленных с использованием этой композиции на основе целлюлозы, таблетки, имеющие подходящие результаты по твердости таблеток, степени снижения твердости таблеток и значению CV содержания активного компонента, не могут быть получены.

В случае таблеток, изготовленных с использованием композиции G на основе целлюлозы (сравнительный пример 2), в которых количество целлоолигосахаридов от трисахаридов до гептасахаридов на 5 г композиции на основе целлюлозы превышало 7,5 мг, хотя твердость таблеток и степень снижения твердости таблеток были подходящими, реакционная способность между композицией на основе целлюлозы и активным компонентом и значение CV содержания активного компонента были неудовлетворительными.

[0131] [Примеры 6-8]

Используя композицию В на основе целлюлозы, полученную в примере 2, таблетки с составом смеси, представленным ниже в Таблице 6, получали с использованием описанного выше способа, и затем подвергали каждой из различных оценок. Результаты представлены в таблице 6. В таблице 6 «d-MC» является сокращенным названием малеата d-хлорфенирамина.

[0132] [Таблица 6]

Пример 6 Пример 7 Пример 8 Композиция на основе целлюлозы B B B Состав таблетки Смесь Смесь 3 Смесь 4 Смесь 2 Активный компонент d-MC d-MC фолиевая кислота Содержание активного компонента [% по весу] 1 1 1 Содержание композиции на основе целлюлозы [% по весу] 10 10 10 Содержание маннита [% по весу] 86 88,5 88,8 Содержание смазывающего вещества [% по весу] 3 0,5 1 Оценки 5 минут Твердость таблетки [Н] 62 68 66 Значение CV содержания активного компонента [% по весу] 2,0 1,7 2,0 Сбой в процессе таблетирования [-] ο Δ ο 30 минут Твердость таблетки [Н] 57 65 62 Значение CV содержания активного компонента [% по весу] 1,7 1,7 1,9 Сбой в процессе таблетирования [-] ο Δο ο Степень снижения твердости таблетки [%] 8,1 4,4 6,1

[0133] Из таблицы 6 видно, что в тех таблетках, в которых содержание смазывающего вещества составляло по крайней мере 0,3% в весовом отношении, но не более 5% в весовом отношении (примеры 6-8), твердость таблеток, степень снижения твердости таблеток, значение CV содержания активного компонента и частота сбоя при формовании в процессе таблетирования были подходящими.

Кроме того, основываясь на сравнении таблеток, для которых использовали композицию В на основе целлюлозы, но которые содержали различные количества смазывающего вещества (примеры 2, 6 и 7), наблюдалась тенденция к большему подавлению сбоя при формовании в процессе таблетирования по мере увеличения количества смазывающего вещества.

С другой стороны, уменьшение количества смазывающего вещества приводило к тенденции к более подходящим результатам по твердости таблеток и степени снижения твердости таблеток.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0134] Используя композицию на основе целлюлозы в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, может быть обеспечена композиция на основе целлюлозы, которая обладает подходящей твердостью и достаточным подавлением как отклонения в содержании активного компонента, так и сбоя при формовании в процессе таблетирования. Таблетка в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения содержит композицию на основе целлюлозы и демонстрирует подходящую твердость и достаточное подавление как отклонения в содержании активного компонента, так и сбоя при формовании в процессе таблетирования.

Группа изобретений относится к области лекарственных средств, а именно к содержащей целлюлозу композиции и таблетке. Композиция на основе целлюлозы для получения таблетки содержит целлюлозу и целлоолигосахариды от трисахаридов до гептасахаридов, являющихся водорастворимым веществом, в которой содержание целлоолигосахаридов на 5 г композиции на основе целлюлозы составляет по крайней мере 1,5 мг, но не более 9,0 мг. Предлагается также таблетка, содержащая композицию на основе целлюлозы и по крайней мере один активный компонент, где доля смеси композиции на основе целлюлозы составляет по меньшей мере 1% в весовом отношении, но не более 90% в весовом отношении. Вышеописанная группа изобретений позволяет создать таблетку на основе целлюлозы, которая обладает подходящей твердостью и достаточным подавлением как отклонения в содержании активного компонента, так и сбоя при формовании в процессе таблетирования. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 табл., 16 пр.

1. Композиция на основе целлюлозы для получения таблетки, содержащая целлюлозу и целлоолигосахариды от трисахаридов до гептасахаридов, являющихся водорастворимым веществом, в которой содержание целлоолигосахаридов на 5 г композиции на основе целлюлозы составляет по крайней мере 1,5 мг, но не более 9,0 мг.

2. Композиция на основе целлюлозы по п. 1, дополнительно содержащая водорастворимое вещество, отличное от целлоолигосахаридов, где общее содержание водорастворимых веществ на 5 г композиции на основе целлюлозы составляет по крайней мере 2,5 мг, но не более 12,5 мг.

3. Композиция на основе целлюлозы по п. 2, где доля целлоолигосахаридов в составе водорастворимых веществ составляет по крайней мере 47% в весовом отношении, но не более 67% в весовом отношении.

4. Композиция на основе целлюлозы по любому из пп. 1-3, которая представляет собой порошок, и в случае которой средний размер частиц порошка составляет по крайней мере 10 мкм, но не более 200 мкм.

5. Композиция на основе целлюлозы по п. 4, в которой характеристическое отношение L/D для порошка составляет по крайней мере 1,8, но не более 4,0, и характеристическое отношение L/D для порошка представляет собой отношение большой оси к малой оси порошка.

6. Таблетка, содержащая композицию на основе целлюлозы по любому из пп. 1-5 и по крайней мере один активный компонент, где доля смеси композиции на основе целлюлозы составляет по меньшей мере 1% в весовом отношении, но не более 90% в весовом отношении.

7. Таблетка по п. 6, которая дополнительно содержит смазывающее вещество, где содержание смазывающего вещества, относительно общего веса таблетки, составляет по крайней мере 0,3% в весовом отношении, но не более 5% в весовом отношении.

8. Таблетка по п. 7, где смазывающее вещество представляет собой по крайней мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из солей металлов жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот и металлических солей сложных эфиров жирных кислот.

9. Таблетка по п. 7 или 8, где смазывающее вещество представляет собой по крайней мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, сложных эфиров сахарозы и жирных кислот и талька.

10. Таблетка по любому из пп. 6-9, где содержание активного компонента, относительно общего веса таблетки, составляет по крайней мере 0,01% в весовом отношении, но более 50% в весовом отношении.