Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, полученной с использованием альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в качестве сырья, а также к способу ее получения; и относится к области медицины.
Предпосылки изобретения
Альгиновые олигосахариды привлекли большое внимание ввиду их возможной лекарственной ценности. Альгиновые олигосахариды обычно получают в несколько стадий с использованием в качестве сырья альгиновой кислоты.
В молекулах альгиновых олигосахаридов имеется сегмент М, образованный D-маннуроновыми кислотами, связанными β-1,4-глюкозидными связями, сегмент G, образованный L-гулуроновыми кислотами, связанными α-1,4-глюкозидными связями, и сегмент MG, образованный гибридизацией двух сахаридов. Структурные формулы D-маннуроновой кислоты и L-гулуроновой кислоты показаны формулой (I) и формулой (II) ниже: альгиновый олигосахарид имеет структурную формулу, представленную в виде следующей формулы (III):
Структурная формула альгиновых олигосахаридов показана формулой (III) ниже:
В предшествующей заявке на патент CN201711467596.6 описана комбинация олигосахаридов маннуроновой кислоты, содержащая маннуроновую кислоту формулы (V) или ее фармацевтически приемлемую соль:
(V)
где n обозначает целое число, выбранное из 1 до 9, m выбран из 0, 1 или 2, mʼ выбран из 0 или 1,
и где
общая масса маннуроновой кислоты, где n=1-5, составляет 80-95% от общей массы комбинации;
соотношение общей массы маннуроновых дикислот, где n=1-3, и общей массы маннуроновых дикислот, где n=4-7, составляет от 1,0 до 3,5.
Комбинация олигосахаридов маннуроновой дикислоты может ингибировать повреждение клеток, защищать нервные клетки и увеличивать выживаемость клеток. Это может иметь возможные эффекты при профилактике и лечении болезни Альцгеймера.
Чтобы получить олигоманнуроновую кислоту, которая оказывает действие против болезни Альцгеймера (БА) и сахарного диабета в вышеуказанном патенте, гулуроновую кислоту удаляют из исходной альгиновой кислоты, и содержание гулуроновой кислоты в альгиновой кислоте обычно превышает 30% и до около 70%, поэтому фактическая стоимость производства очень высока для получения олигоманнуроновой кислоты высокой чистоты. Таким образом, разработка фармацевтических композиций альгиновой олигосахаридной дикислоты, подходящих для использования, отвечает насущной потребности промышленности.
Описание изобретения
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая 40-90 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, структура которой показана формулой (IV), и 8-50 мас.% наполнителя; где наполнитель выбран из крахмала и/или целлюлозы;
где n обозначает целое число, выбранное из от 1 до 9, m выбран из 0, 1 или 2 и mʼ выбран из 0 или 1,
и где
общая масса альгиновых олигосахаридных дикислот, где n=1-5, составляет более 60% от общей массы комбинации; общая масса гулуроновой кислоты составляет менее 50% от массы композиции.
композиция альгиновой олигосахарной кислоты по настоящему изобретению представляет собой смесь маннуроновой кислоты и гулуроновой кислоты с различной степенью полимеризации, и ее основными компонентами являются олигосахариды со степенью полимеризации от 2 до 10: сегмент М, образованный маннуроновыми кислотами, связанными β-1,4-глюкозидными связями, сегмент G, образованный гулуроновыми кислотами, связанными α-1,4-глюкозидными связями, и сегмент MG, образованный гибридизацией двух сахаридов. Известно, что маннуроновые дикислоты обладают определенной фармакологической активностью в отношении болезни Альцгеймера (БА) и сахарного диабета. Наиболее активными сахаридами являются пентасахариды- -октасахариды, особенно гексасахариды. Однако авторы изобретения обнаружили, что смесь олигосахарных дикислот маннуроновой кислоты и гулуроновой кислоты со степенью полимеризации от 2 до 10 также обладает фармакологической активностью против болезни Альцгеймера (AD) и сахарного диабета, но условие заключается в том, что содержание гулуроновой кислоты контролируется в пределах определенного диапазона. Другими словами, композиция альгиновой олигосахарной дикислоты по настоящему изобретению может быть получена со значительно сниженными производственными затратами, что облегчает ее реализацию в реальном производстве и упрощает промышленное массовое производство.
Кроме того, альгиновая олигосахаридная дикислота очень гигроскопична и может в значительной степени разлагаться в условиях высокой температуры, сильной щелочи, окисления и т.д. Между тем, поскольку маннуроновая кислота и гулуроновая кислота могут разлагаться в процессе обработки, образуются примеси муравьиной кислоты, которые вредны для организма человека, и поэтому требуется контроль качества сырья для получения перорального препарата, обладающего высокой безопасностью и эффективностью. Авторы настоящей заявки изучили и разработали новую фармацевтическую композицию альгинового олигосахарида дикислоты, которая является более стабильной и может быстро растворяться.
Чистота альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, используемых по настоящему изобретению, составляет более 90%, предпочтительно, более 95%, более предпочтительно, более 98%. Источники примесей являются сложными, и заявитель обнаружил, что в процессе получения альгиновой олигосахаридной дикислоты могут образовываться одно или несколько из следующих веществ: муравьиная кислота, гликолевая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, гидроксималоновая кислота, винная кислота и т.д. Без привязки к какой-либо теории и без ограничения видов примесей по настоящему изобретению, эти примеси могут возникать на стадии окисления или из-за примесей в исходном сырье из водорослей, которые трудно обнаружить, или из-за обработки исходного сырья из водорослей. Авторы изобретения обнаружили, что среди этих примесей муравьиную кислоту труднее удалить из-за ее малой молекулярной массы, и она оказывает значительное влияние на стабильность состава. Таким образом, контроль содержания муравьиной кислоты в альгиновой олигосахаридной дикислоте или его фармацевтически приемлемой соли является одним из важных аспектов настоящего изобретения. Не ограничиваясь какой-либо теорией, регулирование размера частиц активного ингредиента в составе в пределах определенного диапазона приводит к получению более стабильного состава с меньшей примесью муравьиной кислоты.
Другой аспект изобретения относится к применению фармацевтической композиции при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, воспаление, боль, диабет и сосудистую деменцию.
Еще один аспект изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего заболеванием, выбранным из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, воспаление, боль, диабет и сосудистую деменцию, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по изобретению в виде стандартной лекарственной формы.
Еще один аспект изобретения относится к фармацевтическому составу, содержащему фармацевтическую композицию по изобретению.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включающему следующие стадии:
(1) Однородное смешивание 40-90 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и 8-50 мас.% наполнителя;
(2) Однородно перемешанный продукт гранулируют и количественно упаковывают в упаковочный мешок, или заполняют в капсулу, или таблетируют с получением фармацевтической композиции; или однородно перемешанный продукт, полученный на стадии (1), непосредственно таблетируют с получением описанной фармацевтической композиции.
Состав альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее соли обладает превосходной стабильностью состава, может быстро растворяться в среде in vivo, и можно гарантировать, что активные ингредиенты альгиновой олигосахаридной дикислоты могут быстро поглощаться организмом человека. Кроме того, автор изобретения также решил проблемы, возникающие в процессе получения альгиновой олигосахаридной дикислоты с высоким содержанием альгината, благодаря проектированию состава, включая однородность состава, равномерное распределение частиц и т.д.
Чертежи
НА ФИГ.1 показан спектр ЯМР промежуточного соединения.
НА ФИГ.2 показан масс-спектр дисахарида, трисахарида и тетрасахарида в альгиновой олигосахаридной дикислоте API.
НА ФИГ.3 показан масс-спектр пентасахарида, гексасахарида и гептасахарида в альгиновой олигосахаридной дикислоте API.
НА ФИГ.4 показан масс-спектр октаозы, нонаозы и декаозы в альгиновой олигосахаридной дикислоте API.
НА ФИГ.5 показаны спектры ЯМР альгиновой олигосахаридной дикислоты API.
Подробное описание
Различные аспекты настоящего изобретения подробно описаны ниже, но настоящее изобретение не ограничивается этими конкретными вариантами осуществления. Специалистами в данной области техники могут быть выполнены модификации и адаптации настоящего изобретения, соответствующие духу следующего далее описания, и они входят в объем настоящего изобретения.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит 40-90 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, где структура альгиновой олигосахаридной дикислоты представлена формулой (IV), а также 8-50 мас.% наполнителя; где наполнитель представляет собой по меньшей мере один наполнитель, выбранный из крахмала и целлюлозы;
формула (IV),
где n обозначает целое число, выбранное из от 1 до 9, m выбран из 0, 1 или 2 и mʼ выбран из 0 или 1.
Предпочтительно, наполнитель выбран по меньшей мере из одной группы, включающей сухой крахмал, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и натрий кроскармеллозу.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит от 0 до 10 мас.% связующего и от 0,1 до 3 мас.% смазывающего вещества; где связующее представляет собой по меньшей мере одно из следующих: крахмальная суспензия, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон; смазывающее вещество представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из талька, стеарата магния, микропорошка силикагеля и гидрогенизированного растительного масла.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 60-75 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 25-35 мас.% наполнителя и 1-3 мас.% смазывающего вещества.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 80-90 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 8-16 мас.% наполнителя и 1-3 мас.% смазывающего вещества.
Предпочтительно, размер частиц альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли (активный фармацевтический ингредиент - API), используемых в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, регулируется таким образом, чтобы 100 мас.% проходили через сито 60 меш и чтобы более 70 мас.% проходили через сито 100 меш. Предпочтительно, чтобы более 80 мас.% проходили через сито 100 меш, более предпочтительно, чтобы более 90 мас.% проходили через сито 100 меш. Поскольку активный ингредиент обладает характеристиками легко растворимого и гигроскопичного, для того, чтобы активный фармацевтический ингредиент играл более важную роль, автор изобретения обнаружил, что регулирование соотношения размера частиц API менее 100 меш порошка и соответствующим образом снижение продукта крупнее 60 меш помогает улучшить скорость растворения капсул и форму промежуточных частиц после гранулирования, соответственно.
Предпочтительно, в фармацевтической композиции по настоящему изобретению общая масса альгиновой олигосахаридной дикислоты, где n=1-5, составляет более 60% от общей массы альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли; общая масса гулуроновой кислоты составляет 0-50% от общей массы альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно, в фармацевтической композиции по настоящему изобретению общая масса маннуроновой кислоты и/или гулуроновой кислоты, где n=1-3, составляет от 20 до 70% от общей массы альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно, в фармацевтической композиции по настоящему изобретению общая масса гулуроновой кислоты составляет 5-50%, предпочтительно, 10-40%, более предпочтительно, 15-35% от общей массы альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно, в фармацевтической композиции по настоящему изобретению масса альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с каждой степенью полимеризации приходится на общую массу альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в процентах по массе следующим образом: 5-30% дисахарида (n=1), 15-35% трисахарида (n=2), 15-35% тетрасахарида (n=3), 20-45% общего содержания пентасахарида (n=4), гексасахарида (n=5), гептасахарида (n=6), октасахарида (n=7), нонасахарида (n=8) и декасахарида (n=9).
Предпочтительно, в фармацевтической композиции по настоящему изобретению масса альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с каждой степенью полимеризации приходится на общую массу альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в процентах по массе следующим образом: 5-30% дисахарида, 15-35% трисахарида, 15-35% тетрасахарида, 10-25% пентасахарида, 5-15% гексасахарида, 3-10% гептасахарида, 2-5% октасахарида, 1-5% нонасахарида и 1-5% декасахарида.
Предпочтительно, в фармацевтической композиции по настоящему изобретению масса альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с каждой степенью полимеризации приходится на общую массу альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в процентах по массе следующим образом: 10-29% дисахарида, 18-32% трисахарида, 15-30% тетрасахарида, 15-20% пентасахарида, 5-10% гексасахарида, 3-5% гептасахарида, 2-3% октасахарида, 1-3% нонасахарида и 1-3% декасахарида.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, характеризуется тем, что содержание муравьиной кислоты или ее соли составляет менее 0,2%, предпочтительно, менее 0,1%, более предпочтительно, менее 0,05%.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в качестве фармацевтически приемлемой соли содержит натриевую или калиевую соль альгиновой олигосахаридной дикислоты.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит в виде фармацевтически приемлемой соли натриевую соль альгиновой олигосахаридной дикислоты в количестве около от 100 до 500 мг, предпочтительно, от 150 до 450 мг.
Другой аспект изобретения относится к применению фармацевтической композиции при изготовлении лекарственного препарата для лечения состояния, выбранного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, воспаление, боль, диабет и сосудистую деменцию.
В заявка на китайский патент CN201810721327.6 описано, что смесь олигосахаридных дикислот маннуроновой кислоты и гулуроновой кислоты (альгиновая олигосахаридная дикислота API, описанная в настоящем изобретении), обладает фармакологической активностью против болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, воспаления, боли, диабета или сосудистой деменции. Таким образом, фармацевтическая композиция, содержащая полученную из альгината олигосахаридную дикислоту или ее соль, также обладает фармакологической активностью против болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, воспаления, боли, диабета или сосудистой деменции.
Боль, упомянутая в настоящем изобретении, включает различные боли, включая, но не ограничиваясь этим, острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, послеоперационную боль, хроническую боль в пояснице, кластерную головную боль, невралгию герпеса, фантомную боль в конечностях, центральную боль, зубную боль, резистентную к опиоидам боль, висцеральную боль, хирургическую боль, боль при травмах костей, усталость и боль во время родов, боль, вызванную ожогами, включая солнечные ожоги, послеродовую боль, мигрень, стенокардию и боль, связанную с мочеполовой системой (включая цистит), сосудистую боль, невралгию тройничного нерва, межреберную невралгию, боль после хирургического разреза, боль при хроническом фасциите, боль в пятке, боль в мышцах, боль в костях, боль в суставах, боль при раке, нераковую боль и т.д.
Воспаление, упомянутое в настоящем изобретении, включает различные воспаления, включая, но не ограничиваясь этим, острое воспаление, хроническое воспаление, воспаление сосудов, нейровоспаление, воспаление центральной нервной системы (такое как рассеянный склероз, включая энцефаломиелит и т.д.), воспаление периферических нервов, артрит (такой как остеоартрит, сакроилеит и т.д., псориатический артрит, ревматоидный артрит, ревматический артрит и т.д.), анкилозирующий спондилоартрит, воспалительное заболевание кишечника (такое как болезнь Крона и язвенное воспаление толстой кишки), воспалительные диабетические язвы, системную красную волчанку, воспалительные заболевания кожи (такие как псориаз, атопический дерматит, экзема) и т.д.
Другой аспект изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего заболеванием, выбранным из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, воспаление, боль, диабет и сосудистую деменцию, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по изобретению в виде стандартной лекарственной формы.
Предпочтительно, стандартная доза содержит от 100 до 500 мг натриевой соли альгиновой олигосахаридной дикислоты, предпочтительно, от 150 до 450 мг. Стандартную дозу можно вводить пациенту один или несколько раз в день.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтическому составу, содержащему фармацевтическую композицию по изобретению.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению пригодна для перорального введения. Применение фармацевтических композиций по изобретению и предпочтительные пероральные лекарственные формы представляют собой таблетки, гранулы, капсулы, пастилки, таблетки с покрытием и другие твердые пероральные лекарственные формы.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включающему следующие стадии:
(1) Однородное смешивание 40-90 мас.% полученной из альгината олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и 8-50 мас.% наполнителя;
(2) Однородно перемешанный продукт гранулируют и количественно упаковывают в упаковочный пакет, или заполняют капсулу, или таблетируют с получением фармацевтической композиции; или напрямую таблетируют однородно перемешанный продукт, полученный на стадии (1), с получением фармацевтической композиции.
Предпочтительно, во время приготовления можно также добавлять от 0 до 10 мас.% связующего, предпочтительно, от 1 до 10 мас.%, более предпочтительно, от 2 до 8 мас.%. Его можно добавлять при смешивании наполнителя и альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли на стадии (1); его также можно добавлять во время гранулирования на стадии (2). Связующее вещество представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей крахмальную суспензию, натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Альтернативно, связующим может быть водный раствор низшего алканола, такого как метанол, этанол или изопропанол.
Предпочтительно, в способе получения по настоящему изобретению гранулирование на стадии (2) представляет собой сухое гранулирование, влажное гранулирование или гранулирование в кипящем слое.
Предпочтительно, в способе получения по настоящему изобретению после завершения гранулирования на стадии (2) можно дополнительно добавить от 0,1 до 3 мас.% смазывающего вещества.
Предпочтительно, в способе получения по настоящему изобретению после стадии (2) следует стадия (3): покрытие простых таблеток, полученных таблетированием на стадии (2), с получением фармацевтической композиции.
Предпочтительно, способ получения по изобретению включает следующие стадии:
(1) Однородное смешивание 40-90 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и 8-50 мас.% наполнителя;
(2) Добавление связующего к однородно перемешанному продукту для получения мягкого продукта, гранулирование с помощью сита с размером отверстий 4±0,5 мм, сушка при температуре 60-70ºC и гранулирование с помощью сита с размером ячеек 1,2±0,2 мм, добавление смазывающего вещества, однородное перемешивание и заполнение капсулы или таблетирование с тонкопленочным покрытием.
Для фармацевтической композиции по настоящему изобретению выбирается конкретный наполнитель, связующее или смазывающее вещество и комбинируется с альгиновым олигосахаридом или его фармацевтически приемлемой солью в определенном соотношении; композиция обладает хорошей стабильностью и высокой скоростью дезинтеграции и растворения. Например, скорость растворения может достигать более 90% за 30 минут.
Преимущества настоящего изобретения дополнительно иллюстрируются следующими неограничивающими примерами. Однако конкретные продукты и их количества, а также другие экспериментальные условия, использованные в примерах, не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение. Если не указано иное, части, пропорции, проценты и тому подобное в настоящем изобретении рассчитываются по массе.
Примеры
Методы измерения, используемые в следующих конкретных примерах, являются следующими.
Метод определения скорости растворения: карбазолсульфатный метод
Согласно методике определения скорости растворения и методу высвобождения (0931 первый метод в четвертом общем правиле «Китайской фармакопеи» издания 2015 г.) в качестве среды растворения использовали 900 мл уксуснокислотно-ацетатного буферного раствора (pH 4,5), скорость вращения 50 об/мин, способ осуществляли в соответствии с методикой. Через 30 мин отбирали необходимое количество раствора. В соответствии с карбазолсульфатным методом для построения стандартной кривой в качестве стандарта использовали глюкуронат натрия, а для получения скорости растворения рассчитывали содержание растворяющей жидкости и контрольного раствора.
Метод определения содержания муравьиной кислоты:
Ссылаясь на 0521 Газовая хроматография в Китайской фармакопее, «Общие принципы», издание 2015 г.
Метод определения средневесовой молекулярной массы и молекулярно-массового распределения:
Система размерно-эксклюзионной хроматографии в сочетании с рассеянием света
Условия хроматографии: хроматографическая колонка Waters SEC (колонка Waters ACQUITY UPLC@BEH125 SEC, 1,7 мкм, 4,6×300 мм, температура колонки 25ºC; подвижная фаза: метанол:80 ммоль/л ацетата аммония 1:4 (об./об.); скорость потока 0,1 мл/мин, детектор: восемнадцатиугольный лазерный детектор (LS) и детектор показателя преломления (RI, 35ºC).
Определяемый образец разбавляли подвижной фазой для приготовления раствора, содержащего в качестве тестового раствора 10 мг/мл альгинового олигосахарида; в жидкостную хроматограмму вводили 20 мкл исследуемого раствора и анализировали для получения спектра хроматограммы многоуглового лазерного рассеяния-дифференциального преломления; данные обрабатывали с помощью программного обеспечения для обработки спектров (ASTRA) и получали средневесовую молекулярную массу и молекулярно-массовое распределение образца.
Пример 1: получение альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли (API)
Стадия 1. Получение олигосахаридной смеси альгиновой кислоты
Из 5 кг альгинат натрия готовили раствор с концентрацией около 10%, и рН доводили до около 3,0 путем добавления разбавленной соляной кислоты. Раствор нагревали до температуры 80ºC и перемешивали. Оставляли взаимодействовать в течение 10 часов, после чего нагревание прекращали. После охлаждения до комнатной температуры pH доводили до 9,0 добавлением NaOH и далее доводили до 3,2 добавлением разбавленной соляной кислоты. Раствор центрифугировали при 5000 об/мин в течение 10 мин. Супернатант собирали и доводили до pH 1,0 добавлением HCl. После центрифугирования осадок собирали, концентрировали на роторном испарителе и сушили в вакууме, получая 1500 г промежуточного соединения.
См. фигуру 1 с ЯМР-спектром промежуточного соединения. ЯМР-анализ проводили следующим образом: подготовка образца: 30 мг тестируемого образца взвешивали, растворяли в 0,5 мл D2O и лиофилизовали; для растворения добавляли дополнительно 0,5 мл дейтерированной тяжелой воды; повторно проводили лиофилизацию; и, наконец, лиофилизованный порошок образца растворяли в соответствующем количестве тяжелой воды, переносили в пробирку для ЯМР и получали исследуемый раствор с концентрацией 100 мг/мл; в качестве внутреннего стандарта добавляли 0,01% (мас./об.) дейтерированной натриевой соли TSP (триметилсилилпропионовой кислоты). Сбор и обработка данных ядерно-магнитного резонанса: спектрометр ядерного магнитного резонанса с преобразованием Фурье 400M давал одномерный спектр водорода при температуре 60ºC. Последовательность импульсов составляла 45º импульсов, каждый сбор данных составлял 4 секунды, время релаксации составляло 1 секунду, а накопление составляло 20 раз, и ширина спектра составляла от -2 м. д. до 10 м. д. После сбора данных для получения одномерного спектра водорода использовали преобразование Фурье, а сигнал метилового водорода TSP устанавливали равным 0,00 м. д.
На фигуре 1 можно видеть 1, что промежуточное соединение содержит сегмент маннуроновой кислоты (М-блок, химический сдвиг 5,1 м. д.) и сегмент гулуроновой кислоты (G-блок, химический сдвиг 5,5 м. д.), а также химерный сегмент маннуроновой кислоты и гулуроновой кислоты (MG-блок, химический сдвиг 5,3 м. д.). Отвешивали 500 г промежуточного соединения и растворяли в дистиллированной воде для приготовления раствора объемом 5 л. pH раствора доводили до 6,5 с помощью NaOH и нагревали на водяной бане, поддерживая температуру реакции на уровне 75ºC. Поток газа на выходе из баллона с кислородом и мощность генератора озона регулировали таким образом, чтобы озон подавался в реакционный раствор со скоростью потока в массовой концентрации 8 г/ч. Через 4 часа протекания реакции подачу озона прекращали и добавляли подходящее количество воды, чтобы довести концентрацию раствора примерно до 10%. Раствор фильтровали через ультрафильтрационную мембрану с отсечением по молекулярной массе 2000 Да для сбора концентрата. Собранную жидкость концентрировали на роторном испарителе и сушили в вакууме с получением 350 г API альгинового олигосахарида дикислоты.
Стадия 2. Анализ соотношений и структуры олигосахаридов с различной степенью полимеризации в альгиновой олигосахаридной дикислоте API
Отвешивали точно 100 мг вышеуказанной высушенной альгиновой олигосахаридной дикислоты API, растворяли в воде до концентрации 10 мг/мл и пропускали через фильтрующую мембрану 0,22 мкм для получения раствора исследуемого образца. Соотношения олигосахаридов с разной степенью полимеризации в составе определяли методом молекулярно-эксклюзионной хроматографии на пептидах Superdex (GE Co.) в сочетании с многоугловым лазерным рассеянием света (MALS, Wyatt Co.). Условия эксперимента были следующими:
Хроматографическая колонка: пептид Superdex 10/300G1
Подвижная фаза: 0,1 моль/л NaCl
Объем инъекции: 10 мкл
Скорость потока: 0,3 мл/мин.
Результаты исследования: от дисахарида до декасахарида были представлены dp2-dp10, соответственно, dp2 составлял 18%, dp3 составлял 24%, dp4 составлял 23%, dp5 составлял 14%, dp6 составлял 8%, dp7 составлял 7%, dp8 составлял 2%, dp9 составлял 2% и dp10 составлял 2%.
Стадия 3. ЖХ-МС анализ структур олигосахаридов с различной степенью полимеризации в альгиновой олигосахаридной дикислоте API
Условия эксперимента:
Хроматографическая колонка: пептид Superdex 10/300G1
Подвижная фаза: 20% метанол+80% 80 ммоль/л NH4Ac
Скорость потока: 0,1 мл/мин.
Температура колонки: 25ºС±0,8°С.
Условия масс-спектрометрии: Agilent 6540 QTOF; источник ионов: напряжение столкновения ESI 120 В; метод отрицательных ионов. Ширина полученного сигнала (m/z) составляла 100-1000.
Масс-спектры олигосахаридов с различной степенью полимеризации представлены на фигурах 2-4. Были отнесены различные сигнальные пики в масс-спектрах, подтверждающие молекулярную структуру всех олигосахаридов в исходном продукте, то есть структуре, показанной общей формулой (III). См. ниже таблицу 1 значений сигналов и структур, соответствующих сигналам.
Таблица 1: шесть дикислотных структур в олигосахаридах с разной степенью полимеризации в исходном продукте и их отношение массы к заряду в масс-спектрах.
[M-1]-
[M-1]-
[M-1]-
[M-1]-
[M-1]-
[M-1]-
[M-1]-
[M-1]-
[M-1]-
n=1-9
n=1-9
n=1-9
n=1-9
n=1-9
n=1-9
Из данных приведенного выше масс-спектрометрического структурного анализа было обнаружено, что маннуроновая кислота или гулуроновая кислота на восстанавливающем конце сахарной цепи в исходном продукте окисляются до структуры сахарной кислоты (см. общую формулу IV для структуры), которая может быть структурой маннаровой кислоты или гулуроновой кислоты, имеющей 6 атомов углерода (m+mʼ=3) с содержанием примерно 10%~30%, или до продукта декарбоксилирования маннаровой кислоты или гулуроновой кислоты, то есть сахарной дикислоты, содержащей 5 атомов углерода (m+mʼ=2) (30-50%) и сахаридной дикислоты с 4 атомами углерода (m+mʼ=1) (30%~40%).
Стадия 4. ЯМР-анализ содержания гулуроновой кислоты в исходном продукте альгиновой олигосахаридной дикислоте
Подготовка образца: отвешивали 50 мг исследуемого образца, растворяли в 0,5 мл D2O и лиофилизовали; для растворения добавляли 0,5 мл тяжелой дейтерированной воды; снова проводили лиофилизацию; наконец, лиофилизованный порошок образца растворяли в соответствующем количестве тяжелой воды, всю смесь переносили в пробирку для ЯМР и получали исследуемый раствор с концентрацией 100 мг/мл; и в качестве внутреннего стандарта добавляли 0,01% (мас./об.) дейтерированной натриевой соли TSP (триметилсилилпропионовой кислоты).
Сбор и обработка данных ядерно-магнитного резонанса: спектрометр ядерного магнитного резонанса с преобразованием Фурье 400M давал одномерный спектр водорода при комнатной температуре. Последовательность импульсов составляла 45º импульсов, каждый сбор данных составлял 4 секунды, время релаксации составляло 1 секунду, а накопление составляло 20 раз, и ширина спектра составляла от -2 м. д. до 10 м. д. После сбора данных для получения одномерного спектра водорода использовали преобразование Фурье, а сигнал метилового водорода TSP устанавливали равным 0,00 м. д. Спектр протонного ядерного магнитного резонанса API показан на фигуре 5. На фигуре 5 мультиплет с химическим сдвигом 4,6 м. д. является сигналом водорода в положении С-1 маннуроновой кислоты (М), 5,0 м. д. является сигналом водорода в положение C-1 гулуроновой кислоты (G), 4,9 м. д. является сигналом водорода л C-1 химерного сегмента маннуроновой кислоты и гулуроновой кислоты (MG). Формула для расчета содержания гулуроновой кислоты:
В приведенной выше формуле I4.6, I5.0 и I4.9 представляют собой, соответственно, интегральные значения сигнала водорода в положениях C-1 маннуроновой кислоты (M), гулуроновой кислоты (G) и химерного сегмента маннуроновой кислоты и химерной сигнала гулуроновой кислоты (MG). Расчетным путем содержание гулуроновой кислоты в API составляло 30%.
Пример 2: гигроскопичность альгиновой олигосахаридной дикислоты API
Альгиновая олигосахаридная дикислота API (чистота 99,2%), полученная по примеру 1, после помещения на 5 дней в условия высокой влажности (относительная влажность 75%, 25ºC) изменялась из состояния однородно диспергированного светло-желтого тонкого порошка в желто-коричневую пасту, и поверхность была гладкой и блестящей; ее взвешивали, и было обнаружено, что она увеличилась по массе более чем на 30%.
Пример 3: примеры составов
150 г альгиновой олигосахаридной дикислоты API (определение размера частиц: 100% проходили через сито 60 меш и 80% проходили через сито 100 меш), полученной по примеру 1, и 55 г кукурузного крахмала (коммерческий продукт, соответствующий стандарту Китайской фармакопеи, и размер частиц: все проходили через сито 100 меш) однородно смешивали, в качестве связующего использовали 85% этанола для приготовления мягкого продукта, для гранулирования использовали сито с размером ячеек 4±0,5 мм, сушили при температуре 60-70ºC, для доводки гранул использовали сито с размером ячеек 1,2±0,2 мм, добавляли 2 г стеарата магния и 2 г талька, смесь однородно перемешивали и помещали в капсулы, получали около 1000 гранул.
Согласно приведенному выше методу определения скорость растворения основных активных ингредиентов составляла 91,6% за 30 минут, содержание муравьиной кислоты составляло 0,037%, средневесовая молекулярная масса составляла 925,1 Да, а молекулярно-массовое распределение составляло 1,051.
Пример 4:
150 г альгиновой олигосахаридной дикислоты API (определение размера частиц: 100% проходили через сито 60 меш и 80% проходили через сито 100 меш), полученной в соответствии с примером 1, и 65 г кукурузного крахмала однородно смешивали, в качестве связующего использовали 85% этанола для приготовления мягкого продукта, для гранулирования использовали сито с размером ячеек 4±0,5 мм, сушили при температуре 60-70ºC, сито с размером ячеек 1,2±0,2 мм использовали для доводки гранул, добавляли 3г стеарата магния и 3 г порошка талька, смесь однородно перемешивали и заполняли капсулы, и получали около 1000 гранул. В соответствии с вышеуказанными методами определения скорость растворения основных активных ингредиентов составляла 93,8% за 30 минут, содержание муравьиной кислоты составляло 0,041%, средневесовая молекулярная масса составляла 907,9 Да, а молекулярно-массовое распределение составляло 1,048.
Пример 5:
450 г альгиновой олигосахаридной дикислоты API (определение размера частиц: 100% проходили через сито 60 меш и 85% проходили через сито 100 меш), полученной в соответствии с примером 1, и 65 г кукурузного крахмала однородно смешивали, в качестве связующего использовали 85% этанола для приготовления мягкого продукта, для гранулирования применяли сито с ячейками 4±0,5 мм, сушили при температуре 60-70ºC, сито с ячейками 1,2±0,2 мм использовали для доводки гранул, добавляли 2,5г стеарата магния и 5 г порошка талька, смесь однородно перемешивали и заполняли капсулы, и получали около 1000 гранул. Определение показывало, что скорость растворения основных активных ингредиентов составляла 94,6% за 30 минут, содержание муравьиной кислоты составляло 0,039%, средневесовая молекулярная масса составляла 915,2 Да, молекулярно-массовое распределение составляло 1,044.
Пример 6:
450 г альгиновой олигосахаридной дикислоты API (определение размера частиц: 100% проходили через сито 60 меш и 90% проходили через сито 100 меш), полученной в соответствии с примером 1, и 45 г натрий карбоксиметилцеллюлозы однородно смешивали, в качестве связующего использовали 85% этанола для приготовления мягкого продукта, для гранулирования использовали сито с ячейками 4±0,5 мм, сушили при температуре 60-70ºC, для доводки гранул использовали сито с ячейками 1,2±0,2 мм, добавляли 2,5 г стеарата магния и 5 г талька, смесь равномерно перемешивали и таблетировали в тонкопленочную оболочку, получали около 1000 гранул. Определение показывало, что скорость растворения основных активных ингредиентов составляла 93,8% за 30 минут, содержание муравьиной кислоты составляло 0,037%, средневесовая молекулярная масса составляла 918,9 Да, молекулярно-массовое распределение составляло 1,046.
Пример 7:
450 г альгиновой олигосахаридной дикислоты API, полученной в соответствии с примером 1 (определение размера частиц: 100% проходили через сито 60 меш и 90% проходили через сито 100 меш), и 85 г кукурузного крахмала смешивали до однородности, кипятили и гранулировали с 5% суспензии кукурузного крахмала, и для доведения гранул использовали сито с ячейками 1,2±0,2 мм, затем добавляли 2,5 г стеарата магния и 5 г талька, однородно перемешивали и таблетировали в тонкопленочное покрытие, было получено примерно 1000 гранул. Определение показывало, что скорость растворения основных активных ингредиентов составляла 95,1% за 30 минут, содержание муравьиной кислоты составляло 0,032%, средневесовая молекулярная масса составляла 919,3 Да, молекулярно-массовое распределение составляло 1,049.
Пример 8:
150 г альгиновой олигосахаридной дикислоты API, полученной в соответствии с примером 1 (определение размера частиц: 100% проходили через сито 60 меш и 90% проходили через сито 100 меш), и 75 г микрокристаллической целлюлозы смешивали до однородности, в качестве связующего использовали 85% этанола для приготовления мягкого продукта, для гранулирования использовали сито с ячейками 4±0,5 мм, сушили при температуре 60-70ºC, для доводки гранул использовали сито с ячейками 1,2±0,2 мм, добавляли 3г стеарата магния и 3 г талька, смесь однородно перемешивали и заполняли в капсулы, получали около 1000 гранул. Определение показывало, что скорость растворения основных активных ингредиентов составляла 93,8% за 30 минут, содержание муравьиной кислоты составляло 0,041%, средневесовая молекулярная масса составляла 907,9 Да, молекулярно-массовое распределение составляло 1,048.
Сравнительный пример:
450 г альгиновой олигосахаридной дикислоты API (определение размера частиц: 100% исходного продукта альгиновой олигосахаридной дикислоты проходили через сито 60 меш, 30% исходного продукта альгиновой олигосахаридной дикислоты проходили через сито 100 меш) и 20 г кукурузного крахмала смешивали однородно, в качестве связующего использовали 85% этанола для приготовления мягкого продукта, для гранулирования применяли сито с размером ячеек 4±0,5 мм, сушили при температуре 80-90ºC, для доводки гранул использовали сито с размером ячеек 1,2±0,2 мм, добавляли 10 г стеарата магния и 5 г талька, равномерно перемешивали и таблетировали в тонкопленочное покрытие, получали около 1000 гранул. Определение показывало, что скорость растворения основных активных ингредиентов составляла 62,5% за 30 минут, содержание муравьиной кислоты составляло 0,27%, средневесовая молекулярная масса составляла 905,4 Да, молекулярно-массовое распределение составлял о 1,046.
Пример 8: ускоренный тест на стабильность
Составы, полученные по примерам 3-8 и сравнительных примерах, подвергнутые ускоренному испытанию при температуре 40ºC±2ºC/75% ОВ±5% ОВ, приведены в следующей таблице:
Клиническое исследование:
Исследование представляло собой 36-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование с 818 пациентами, рандомизированными в группы, и перорально два раза в день вводили 450 мг композиции альгиновой олигосахаридной дикислоты. Субъекты имели возраст 50-85 лет и оценивались в 11-26 баллов по шкале MMSE. МРТ показала, что медиально-височная атрофия по визуальной оценочной шкале (МТА) была не выше 2 степени, лейкоз по шкале Фазекаса был ниже 3 степени, не более 2 инфарктов диаметром более 2 см, инфарктов в критических областях головного мозга не было, что соответствовало критериям клинического диагноза болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести. Первичным показателем эффективности служили межгрупповые различия по сравнению с группой плацебо изменений от исходного уровня через 36 недель лечения по шкале оценки когнитивных функций ADAS-cog12; вторичный показатель эффективности представлял собой межгрупповые различия в изменениях по сравнению с исходным уровнем по шкале изменения впечатления от интервью с клиницистом CIBIC-plus и по шкале активности в повседневной жизни ADCS-ADL и по психоповеденческому опроснику NPI через 36 недель лечения. Показатели оценки безопасности включали нежелательные явления, лабораторные исследования, показатели жизнедеятельности, электрокардиограммы, физикальное обследование и т.д.
Результаты клинических исследований показали, что композиция альгиновой олигосахаридной дикислоты, очевидно, может улучшать когнитивную дисфункцию у пациентов с БА. По сравнению с группой плацебо, среднее значение улучшения по шкале ADAS-cog12 составляло 2,54, что имеет чрезвычайно важную статистическую значимость (p<0,0001). Эффективность была особенно значительной в подгруппе с высокой степенью тяжести заболевания (оценка по шкале MMSE 11-14), при этом среднее улучшение по шкале ADAS-cog12 составляло 4,55 по сравнению с группой плацебо. Композиция альгиновой олигосахаридной дикислоты имела заметную тенденцию к улучшению (p=0,059) индекса вторичного лечебного эффекта CIBIC-plus; однако, что касается таблиц ADCS-ADL и вопросника NPI, статистической значимости не наблюдалось. По сравнению с группой плацебо, группа с композицией альгиновой олигосахаридной дикислоты не имела значимой статистической разницы в частоте нежелательных явлений или серьезных нежелательных явлений и имела хорошую безопасность и сильную переносимость.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ 5,8,14-ТРИАЗАТЕТРАЦИКЛО[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]ГЕКСАДЕКА-2( 11),3,5,7,9-ПЕНТАЕНА | 2002 |
|
RU2272629C2 |
| ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ПЛЕНКИ, СОДЕРЖАЩИЕ МАЛОВЯЗКИЕ АЛЬГИНАТЫ | 2006 |
|
RU2445977C2 |
| НОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ЛАПАТИНИБА В ВИДЕ ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ | 2019 |
|
RU2821950C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ УСТОЙЧИВЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ В ФОРМЕ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ ОМЕПРАЗОЛ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ПОЛУЧЕННЫЕ ТАКИМ СПОСОБОМ | 2003 |
|
RU2257890C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЛИГАНДЫ СИГМА РЕЦЕПТОРА | 2010 |
|
RU2549882C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЫСТРОРАСТВОРИМОГО АЛЬГИНАТА НАТРИЯ | 2013 |
|
RU2540946C1 |
| СПОСОБ УМЕНЬШЕНИЯ СИМПТОМОВ ИЗЖОГИ И ГАСТРОЭЗОФАГИАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ (ГЭРБ) С ПОМОЩЬЮ ОСОБЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ | 2007 |
|
RU2432167C2 |
| КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ПОЛИСАХАРИДНУЮ МАТРИЦУ ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АКТИВНЫХ ИНГРЕДИЕНТОВ | 2017 |
|
RU2748261C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ | 2003 |
|
RU2291711C2 |
| ТВЕРДЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2021 |
|
RU2809722C1 |
Группа изобретений относится к области фармацевтики. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, выбранного из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, воспаления, боли, диабета и сосудистой деменции, содержит 40-90 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты и 8-50 мас.% наполнителя, выбранного из крахмала и/или целлюлозы, от 0 до 10 мас.% связующего и от 0,1 до 3 мас.% смазывающего вещества; связующее вещество представляет собой по меньшей мере одно из крахмала, натрий карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона; смазывающее вещество представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из порошка талька, стеарата магния, микропорошка силикагеля и гидрогенизированного растительного масла, размер частиц альгиновой олигосахаридной дикислоты контролируется таким образом, чтобы 100% проходило через сито 60 меш и более 70% проходило через сито 100 меш. Также раскрыты применение фармацевтической композиции при получении лекарственного препарата, способ лечения пациента, фармацевтический состав, способ получения фармацевтической композиции. Группа изобретений обеспечивает стабильность и высокую скорость дезинтеграции и растворения. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 табл., 8 пр.
1. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, воспаления, боли, диабета и сосудистой деменции, содержащая 40-90 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты структуры, показанной формулой (IV), или ее фармацевтически приемлемую соль и 8-50 мас.% наполнителя; где наполнитель выбран из крахмала и/или целлюлозы;
формула (IV),
где n обозначает целое число, выбранное из 1 до 9, m выбран из 0, 1 или 2, и mʼ выбран из 0 или 1 и, где
общая масса альгиновых олигосахаридных кислот, при n=1-5, или их фармацевтически приемлемых солей, составляет более 60% от общей массы альгиновых олигосахаридных кислот или их фармацевтически приемлемых солей; и
где общая масса гулуроновой кислоты составляет от 5 до 50% от общей массы альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли;
фармацевтическая композиция дополнительно содержит от 0 до 10 мас.% связующего и от 0,1 до 3 мас.% смазывающего вещества;
где связующее вещество представляет собой по меньшей мере одно из крахмала, натрий карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона; смазывающее вещество представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из порошка талька, стеарата магния, микропорошка силикагеля и гидрогенизированного растительного масла,
где размер частиц указанной альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли контролируется таким образом, чтобы 100% проходило через сито 60 меш и более 70% проходило через сито 100 меш.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где общая масса гулуроновой кислоты составляет от 10 до 40%, предпочтительно от 15 до 35% от общей массы альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция содержит от 1 до 10 мас.% связующего, предпочтительно от 2 до 8 мас.% связующего.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где наполнитель представляет собой по меньшей мере один наполнитель, выбранный из группы, включающей сухой крахмал, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу и натрий кроскармеллозу.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой размер частиц указанной альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли контролируется таким образом, чтобы 100% проходили через сито 60 меш и более 80% проходило через сито 100 меш и предпочтительно, более 90% проходило через сито 100 меш.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, в которой общая масса маннуроновой кислоты и/или гулуроновой кислоты, где n=1-3, в альгиновой олигосахаридной двухосновной кислоте, составляет 20-70% от общей массы альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, где масса альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с каждой степенью полимеризации в пересчете на общую массу альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет: 5-30% дисахарида, 15-35% трисахарида, 15-35% тетрасахарида и 20-45% общего содержания пентасахарида, гексасахарида, гептасахарида, октасахарида, нонасахарида и декасахарида.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где масса альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с каждой степенью полимеризации составляет следующий процент от общей массы альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли: 5-30% дисахарида, 15-35% трисахарида, 15-35% тетрасахарида, 10-25% пентасахарида, 5-15% гексасахарида, 3-10% гептасахарида, 2-5% октасахарида, 1-5% нонасахарида и 1-5% декасахарида.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где масса альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с каждой степенью полимеризации в пересчете на общую массу альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет: 10-29% дисахарида, 18-32% трисахарида, 15-30% тетрасахарида, 15-20% пентасахарида, 5-10% гексасахарида, 3-5% гептасахарида, 2-3% октасахарида, 1-3% нонасахарида и 1-3% декасахарида.
10. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой содержание муравьиной кислоты или ее соли составляет менее 0,2%, предпочтительно, менее 0,1%, более предпочтительно, менее 0,05%.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую или калиевую соль.
12. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-11 при получении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, воспаление, боль, диабет и сосудистую деменцию.
13. Способ лечения пациента с заболеванием, выбранным из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, воспаление, боль, диабет и сосудистую деменцию, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по любому из пп.1-11 в виде стандартной лекарственной формы.
14. Фармацевтический состав для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, воспаления, боли, диабета и сосудистой деменции, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп.1-11.
15. Фармацевтический состав по п.14, где состав представляет собой пероральный состав.
16. Фармацевтический состав по п.14, где состав представляет собой таблетку, гранулу или капсулу.
17. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-11, включающий следующие стадии:
(1) однородное смешивание 40-90 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и 8-50 мас.% наполнителя;
(2) гранулирование однородно смешанных продуктов с получением фармацевтической композиции; или прямое таблетирование однородно смешанного продукта, полученного на стадии (1), для получения фармацевтической композиции.
18. Способ по п.17, где связующее добавляют на стадии (1) или стадии (2) в количестве от 0 до 10% по массе в расчете на смесь, полученную на стадии (1).
19. Способ по п.17 или 18, где гранулирование на стадии (2) представляет собой сухое гранулирование, влажное гранулирование или гранулирование в кипящем слое.
20. Способ по п.19, где после завершения гранулирования на стадии (2) дополнительно добавляют 0,1-3 мас.% смазывающего вещества.
21. Способ по п.17 или 18, где после стадии (2) следует стадия (3): покрытие простых таблеток, полученных таблетированием на стадии (2), для получения фармацевтической композиции.
22. Способ по п.15, включающий стадии:
(1) однородное смешивание 40-90 мас.% альгиновой олигосахаридной дикислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и 8-50 мас.% наполнителя;
(2) добавление связующего в смешанные продукты с получением мягких продуктов, гранулирование с помощью сита с размером ячеек 4±0,5 мм, высушивание при 60-70ºC, окончательная обработка гранул с помощью сита с размером ячеек 1,2±0,2 мм, добавление смазывающего вещества, однородное перемешивание и заполнение капсулы или таблетирование с тонкопленочным покрытием.
| CN 108283647 A, 17.07.2018 | |||
| Приспособление для обрезания кромок черепицы, формуемой на револьверных прессах | 1930 |
|
SU21792A1 |
| CN 106344593 А, 25.01.2017 | |||
| CN 106344594 A, 25.01.2017 | |||
| CN 106344595 А, 25.01.2017 | |||
| ХАРКЕВИЧ Д.А | |||
| Фармакология: Учебник, 2010, 10-е издание, стр.73. | |||
