ПОРОШКОВАЯ ЦЕЛЛЮЛОЗА Российский патент 2007 года по МПК C08B15/00 C08B15/02 C08L1/02 A61K9/20 

Область техники

Настоящее изобретение относится к порошковой целлюлозе, способу получения порошковой целлюлозы и композиции для формованных изделий, содержащей порошковую целлюлозу и один или несколько активных ингредиентов. Композиция применима в качестве наполнителя для формованного изделия, содержащего активный ингредиент, которое используют в области медицины, пищевой промышленности или различных отраслях химической промышленности и, в частности, в качестве наполнителя для таблеток лекарственных средств.

Уровень техники

Давно и повсеместно получение формованных изделий, содержащих активные ингредиенты, осуществляют с использованием порошковой целлюлозы в качестве наполнителя.

Известно, что используемыми порошковыми целлюлозами являются микрокристаллические целлюлозы и порошкообразные целлюлозы, в том числе целлюлозы, примеры которых описаны далее.

В JP-B-40-26274 описывается порошковая целлюлоза со средней степенью полимеризации 150-375, кажущимся удельным объемом 1,84-8,92 см³/г и размером частиц 300 мкм или менее.

В JP-B-56-2047 описывается порошковая целлюлоза со средней степенью полимеризации 60-375, кажущимся удельным объемом 1,6-3,1 см³/г и 2-80 мас.% компонента в 200 меш или крупнее, и в JP-A-06-316535 рассматривается порошковая целлюлоза со средней степенью полимеризации 100-375, кажущимся удельным объемом 4,0-6,0 см³/г и средним размером частиц 30-120 мкм без существенного содержания частиц размером 355 мкм или более, которую получают кислотным гидролизом или щелочной окислительной деструкцией целлюлозного материала.

В WO02/02643 описывается порошковая целлюлоза со средней степенью полимеризации 150-450, средним размером частиц 20-250 мкм и кажущимся удельным объемом 4,0-7,0 см³/г.

В JP-A-11-152233 описываются такие порошковые целлюлозы со средней степенью полимеризации 100-375, которые проходят через сито с отверстиями размером 75 мкм и в которых 70% или более общей массы остается на сите с отверстиями размером 38 мкм, не проходя сквозь него.

В JP-A-50-19917 описывается способ получения добавки для формования таблеток, включающий предварительную обработку очищенной целлюлозной массы с целью деполимеризации до тех пор, пока целлюлозная масса не будет иметь среднюю степень полимеризации 450-650, которую затем подвергают обработке механическим измельчением, так что 50% или более полученных частиц могут проходить через сито 200 меш.

В JP-A-63-267731 описывается порошковая целлюлоза, которую измельчают до частиц среднего размера 30 мкм или менее.

В JP-A-63-267731 описывается способ получения порошковой целлюлозы с частицами среднего размера 10 мкм или менее. В указанной ссылке описывается порошковая целлюлоза, имеющая относительно большой кажущийся удельный объем.

Однако существует такая проблема, что порошковая целлюлоза, полученная способом, раскрываемым в указанной выше ссылке, имеет недостаточную способность к прямому прессованию, и, поскольку ее способность к прямому прессованию невелика, нельзя получить, таким образом, таблетку с технологичной твердостью. Кроме того, существует также проблема, заключающаяся в том, что когда активный ингредиент находится в жидкой или полутвердой форме, при прямом прессовании таблетки происходит выпотевание ингредиента и нарушение таблетирования.

Кроме того, когда жидкий или полутвердый активный ингредиент формуют в таблетку при обычной температуре, известные ранее способы для этого, включающие фиксацию жидкого ингредиента непосредственно на адсорбирующем носителе или растворение, эмульгирование или суспендирование активного ингредиента в воде, органическом растворителе, водорастворимом полимере или поверхностно-активном веществе перед его фиксацией на адсорбирующем носителе с последующим прохождением процесса сушки и последующее осуществление прямого прессования полученного сухого порошка или гранул, описываются в JP-A-56-7713, JP-A-60-25919, JP-A-61-207341, JP-A-11-193229, JP-A-11-35487, JP-A-2000-16934, JP-A-2000-247869, JP-A-2001-181195, JP-A-2001-316248, национальной публикации заявки на Международный патент № 2002-534455, JP-A-2003-161, JP-A-2003-55219. Проблема таких способов состоит в том, что необходимо несколько стадий сушки, и, таким образом, возрастают затраты на используемое при этом оборудование и энергию, используемую для сушки.

Также в JP-A-61-151116 описывается способ, включающий смешивание активного ингредиента с поверхностно-активным веществом или водорастворимым полимером в присутствии неводного растворителя и последующее удаление растворителя, а в JP-A-61-225121 описывается способ, включающий растворение ингредиента в жидком полиэтиленгликоле и получение затем порошка или гранул и последующее прямое прессование. В таком способе проблемой является то, что использование неводного растворителя требует стадии растворения при нагревании, и, таким образом, возрастают затраты на используемое при этом оборудование и энергию, используемую для сушки. Когда используют только полиэтиленгликоль без добавления растворителя, таблетку, по существу, не получают. Действительно, в указанных ссылках в примерах описывается только порошок.

В JP-А-57-165392 раскрывается способ получения таблетки, содержащей активный ингредиент и 10% или более жира и масла относительно массы активного ингредиента. Однако при таком способе активный ингредиент, жировой и масляный компонент и наполнитель приходится формовать в сухую гранулу с использованием компрессионной валковой машины. Дополнительная стадия и дополнительное оборудование для этого повышают расходы.

В JP-А-58-194808 описывается жевательная таблетка, состоящая из смеси предварительно обработанной композиции активного ингредиента, содержащей материал, абсорбирующий жир и масло, который, типично, представляет собой кристаллическую целлюлозу, в которой абсорбируется съедобный жир и масло, и связующее вещество, антиоксидант, корригент и/или краситель, предварительно обработанной композиции активного ингредиента, содержащей смесь частиц активного ингредиента, съедобное масло, связующее вещество, эмульгатор, корригент и краситель, где на частицы активного ингредиента нанесено покрытие из других компонентов, таких как связующее вещество, и предварительно обработанной вспомогательной композиции для прямого прессования таблеток, содержащей связующее вещество и корригент. Однако в способе, описанном в указанной ссылке, существует такая проблема, что для того, чтобы получить три вида композиций, требуются соответствующие стадии предварительной обработки, и такие дополнительные стадии усложняют способ получения, и, таким образом, увеличиваются затраты на оборудование, используемое при этом. Кроме того, такой способ не удовлетворяет цели получения таблетки с высокой твердостью, поскольку он обеспечивает только получение таблетки с низкой твердостью.

В JP-A-8-268914 раскрывается твердая фармацевтическая композиция, содержащая масло или маслянистое вещество, активный ингредиент и нерастворимый в воде наполнитель - несшитый полимер с частицами среднего размера более 150 мкм, способный связывать воду, и способ получения такой композиции. Однако проблемой такого способа является то, что маслянистое вещество, активный ингредиент, воду и специфический нерастворимый в воде несшитый полимер необходимо перемешивать с большими сдвиговыми усилиями и необходимо оборудование, используемое для такого способа.

В JP-A-2001-335469 описывается способ получения твердого препарата, превосходного по извлечению из адсорбента нерастворимого в воде биологически активного ингредиента и также имеющего подходящую твердость. Способ включает смешивание биологически активного ингредиента, неионного поверхностно-активного вещества и добавление порции набухающего в воде полимерного соединения с удельной поверхностью 5000 см²/г или более в качестве основы смеси, к которой затем добавляют универсальную порошковую целлюлозу, после чего осуществляют прямое прессование. Проблемой такого способа является то, что стадии смешивания лекарственного средства с поверхностно-активным(и) веществом(ами) и добавления порции набухающего в воде полимерного соединения в качестве основы смеси являются необходимыми, и такие дополнительные стадии усложняют способ, и, таким образом, увеличиваются затраты на оборудование, используемое при этом.

Как описано выше, обычные способы не в состоянии решить проблемы, состоящие в том, что сложность процессов получения приводит к повышенным затратам на оборудование и энергии, и что при прямом прессовании не достигается технологичная твердость таблетки, и проблемы появления выпотевания жидкого активного ингредиента и нарушений при таблетировании.

Задачей настоящего изобретения является создание порошковой целлюлозы, превосходной по прессуемости и удерживанию жидкости при использовании в качестве наполнителя при получении формованных изделий, содержащих различные активные ингредиенты. В частности, при получении таблетки лекарственного средства по настоящему изобретению не происходит выпотевания жидкого активного ингредиента и нарушений при таблетировании и можно получить таблетку с достаточной твердостью простым и несложным способом получения.

Раскрытие изобретения

В результате интенсивных исследований с целью решения вышеописанных проблем авторы изобретения обнаружили, что физические свойства порошковой целлюлозы можно регулировать в определенном интервале и получить порошковую целлюлозу, в которой сочетаются прессуемость и удерживание жидких ингредиентов, причем посредством этого осуществлено изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к перечисленному далее.

(1) Порошковая целлюлоза со средней степенью полимеризации 150-450, частицами среднего размера 30-250 мкм, кажущимся удельным объемом более 7 см³/г и удерживанием полиэтиленгликоля с молекулярной массой 400 на уровне 190% или более.

(2) Способ получения порошковой целлюлозы, описанной выше в (1), включающий сушку жидкой дисперсии целлюлозы, содержащей частицы дисперсии целлюлозы, состоящие из природного целлюлозного материала, гидролизованного до средней степени полимеризации 150-450, и среды, где частицы дисперсии целлюлозы имеют средний размер 50 мкм или более.

(3) Композиция для формованного изделия, включающая один или несколько активных ингредиентов и порошковую целлюлозу, описанную выше в (1).

Порошковая целлюлоза по изобретению имеет преимущества, такие как: композиция имеет желательные свойства прессуемости и удерживания жидких ингредиентов; такую композицию можно получить простым способом; и из такой композиции можно получить формованное изделие, которое имеет подходящую твердость, и жидкий активный компонент не выпотевает или отсутствуют проблемы таблетирования, в частности, в случае прямого прессования с жидким или полутвердым активным ингредиентом, а также твердым активным ингредиентом.

Наилучший способ осуществления изобретения

Ниже настоящее изобретение описывается более подробно.

Порошковая целлюлоза по изобретению должна иметь среднюю степень полимеризации 150-450. Средняя степень полимеризации ниже 150 не является предпочтительной из-за неудовлетворительной прессуемости. Также при средней степени полимеризации свыше 450 проявляется склонность к ухудшению прессуемости. Это происходит потому, что гидролиз целлюлозного сырья проходит недостаточно, и, таким образом, аморфная часть целлюлозы имеется в большом количестве, и появляется сильная волокнистость, облегчающая упругое восстановление. Кроме того, средняя степень полимеризации более 450 не является предпочтительной, поскольку при прямом прессовании происходит выпотевание жидкого компонента и нарушение таблетирования, даже когда удерживание полиэтиленгликоля, как описано ниже, является высоким.

Порошковая целлюлоза по изобретению должна иметь частицы среднего размера 30-250 мкм. Размер частиц менее 30 мкм не является предпочтительным, поскольку при распылении частицы ее поверхность избыточно предоставлена для воздействия, снижающего удерживающую способность в отношении жидкого компонента. Это также не является предпочтительным вследствие легкой агрегации частиц целлюлозы, и, при смешивании их с активным ингредиентом, такой ингредиент диспергируется неравномерно, причем за счет этого повышается отклонение по содержанию активного ингредиента в полученных таблетках. С другой стороны, не является предпочтительным средний размер частиц более 250 мкм, поскольку активный ингредиент иногда отделяется и отслаивается во время пневматической конвейерной доставки, и это снижает однородность по содержанию.

Порошковая целлюлоза по изобретению должна иметь кажущийся удельный объем свыше 7,0 см³/г. При кажущемся удельном объеме 7,0 см³/г или менее нельзя получить достаточную динамическую прочность в партии формованных изделий из-за недостаточной прессуемости. Предпочтителен больший кажущийся объем; верхний предел практически не ограничивается, но величина 13,0 см³/г является достаточной. Большее значение не является предпочтительным, поскольку ухудшается текучесть порошковых целлюлоз, частицы целлюлозы становятся склонными к агрегации, и, при смешивании их с активным ингредиентом, ингредиент диспергируется неравномерно, причем за счет этого повышается отклонение по содержанию активного ингредиента в полученных таблетках.

Порошковая целлюлоза по изобретению должна иметь удерживание полиэтиленгликоля с молекулярной массой 400 на уровне 190% или более; предпочтителен показатель 200% или более, в частности 250% или более.

В случае удерживающей способности в отношении полиэтиленгликоля с молекулярной массой 400 на уровне 190% или более порошковая целлюлоза по изобретению может, когда формуемое изделие, содержащее жидкий или полутвердый активный ингредиент, подвергают прямому прессованию, удерживать жидкий активный ингредиент и предотвращать его выпотевание. Удерживание полиэтиленгликоля с молекулярной массой 400 на уровне менее 190% не является предпочтительным, поскольку при прямом прессовании вместе с жидким активным ингредиентом такой ингредиент удерживается не в полной мере, и происходит выпотевание ингредиента в слой порошка, и в итоге ухудшается контакт между частицами целлюлозы, которые служат в качестве связующего, нельзя достичь достаточной динамической прочности формованного изделия, за счет чего нарушается таблетирование.

Для того чтобы получить удерживающую способность в отношении полиэтиленгликоля с молекулярной массой 400 на уровне 190% или более, по меньшей мере, среднюю степень полимеризации и кажущийся удельный объем необходимо регулировать в пределах установленных ранее интервалов.

Предпочтителен больший показатель удерживания полиэтиленгликоля; верхний предел практически не ограничивается, но достаточен показатель 440%. При таком высоком показателе как 440% можно полностью выявить рабочие возможности порошковой целлюлозы как наполнителя.

Ниже описывается способ получения порошковой целлюлозы по изобретению.

Порошковую целлюлозу по изобретению можно получить, например, диспергируя в подходящей среде природный целлюлозный материал, подвергнутый обработке гидролизом, с последующей сушкой жидкой дисперсии целлюлозы. В данном случае, твердое содержимое, содержащее целлюлозный материал, которое подвергают гидролизу, можно отделить от реакционного раствора, полученного при гидролизе, и отдельно диспергировать в подходящей среде и затем высушить полученную жидкую дисперсию или, когда гидролизованный раствор, как он есть, образует жидкую дисперсию целлюлозы, такую жидкую дисперсию можно сушить непосредственно.

Природные целлюлозные материалы могут быть растительного или животного происхождения, и к ним относятся, например, волокнистые материалы, полученные из природных продуктов, содержащих целлюлозу, такие как древесина, бамбук, хлопок, рами, восковое дерево, выжимки, кенаф или бактериальная целлюлоза, и природные целлюлозные материалы содержат целлюлозу кристаллической структуры I типа. В качестве сырья можно использовать один вид природного целлюлозного материала из числа вышеописанных материалов или можно использовать смесь двух или большего числа таких целлюлозных материалов. Их предпочтительно использовать в форме очищенной целлюлозной массы, хотя способ очистки такой массы особо не ограничивается; можно использовать любую целлюлозную массу, в том числе целлюлозу для химической переработки, крафт-целлюлозу или NBKP-целлюлозу.

Способом гидролиза может быть кислотный гидролиз, щелочная окислительная деструкция, гидротермическая деструкция, паровой взрыв или подобный способ, или комбинация двух видов таких способов.

В описанном выше способе получения подходящая среда, в которой диспергируют твердое содержимое, содержащее целлюлозный материал, подвергнутый гидролизу, особо не ограничивается, если она используется в промышленном масштабе, и можно использовать воду и/или органический растворитель. К таким органическим растворителям относятся, например, спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, 2-метилбутиловый спирт и бензиловый спирт, углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан и циклогексан, и кетоны, такие как ацетон и этилметилкетон. Предпочтительными органическими растворителями являются растворители, используемые, например, в фармацевтических препаратах и классифицированные в качестве растворителей в "IYAKUHIN TENKAZAI JITEN 2000" (выпущен Yakuji Nippo Limited). Воду и органические растворители можно использовать одни или в сочетании двух или нескольких видов; дисперсию можно сформовать однажды в одном виде среды, извлечь из этой среды, а затем диспергировать в другой среде.

Средний размер частиц, присутствующих в жидкой дисперсии целлюлозы, должен составлять 50 мкм или более. Когда средний размер частиц менее 50 мкм, даже если высушивать жидкую дисперсию целлюлозы, снижается удельный объем, ухудшается прессуемость и ухудшается удерживание жидких компонентов. В частности, хотя жидкая дисперсия целлюлозы с частицами среднего размера менее 50 мкм содержит относительно большое количество компонента из диспергированных частиц, даже если дисперсию высушивать от жидкости, содержащейся в большом количестве в частицах, нельзя получить порошковую композицию с превосходным удерживанием жидкого компонента, поскольку на поверхность частиц оказывается избыточное воздействие во время распыления и, таким образом, изменяется структура поверхности.

Для того чтобы в описанной выше жидкой дисперсии целлюлозы получить частицы дисперсии целлюлозы, имеющие средний размер 50 мкм или более, например, жидкую дисперсию целлюлозы перед сушкой можно подвергнуть облагораживанию регулируемой дегидратацией, например декантацией с использованием декантатора, с тем, чтобы получить содержание воды 40% или более.

В другом способе частицы дисперсии целлюлозы, имеющие средний размер 50 мкм или более, отбирают просеиванием или жидкую дисперсию, содержащую такие частицы, можно отдельно диспергировать в подходящей среде.

Кроме того, указанные способы можно использовать по отдельности или в сочетании.

Способ сушки особо не ограничивается, но это может быть, например, сушка вымораживанием, распылительная сушка, сушка на сушильном барабане, сушка на поддонах, сушка в потоке горячего воздуха, вакуумная сушка или сушка с органическим растворителем.

Используемый в данном описании термин "композиция для формованного изделия" обозначает композицию, содержащую один или несколько активных ингредиентов и порошковую целлюлозу по изобретению, и их количества особо не ограничиваются. Однако типичными интервалами для них являются 0,001-99% активного(ых) ингредиента(ов) и 1-99% порошковой целлюлозы. Кроме того, композицию можно перерабатывать хорошо известным способом, таким как смешивание, перемешивание, грануляция, сортировка по размерам или таблетирование.

Используемый в данном описании термин "активный ингредиент" относится к лекарственному компоненту для лекарственного средства, к компоненту удобрения, компоненту корма, пищевому компоненту, косметическому компоненту, металлу, керамике, катализатору или поверхностно-активному веществу, и активный ингредиент может иметь любую форму, в том числе порошкообразную, кристаллическую, маслообразную, жидкую или полутвердую форму. На ингредиент может быть нанесено покрытие для регулирования извлечения из адсорбента, уменьшения горечи и т.д. Такие активные ингредиенты можно использовать по одному или в сочетании двух или большего числа их видов.

Лекарственные компоненты для лекарственных средств включают, например, жаропонижающие аналгезирующие противовоспалительные, седативные снотворные, предупреждающие сонливость, подавляющие головокружение, детские аналгезирующие, повышающие функциональную активность желудка, антацидные, стимулирующие пищеварение, кардиотонические, антиаритмические, гипотензивные, сосудорасширяющие, диуретические, противоязвенные, противокашлевые отхаркивающие, антиастматические, антимикробные, улучшающие поллакиурию и аналептические лекарственные средства и витамины, которые все вводят перорально. Такие компоненты лекарственных средств можно использовать по отдельности или в сочетании двух или большего числа видов.

Маслянистые и жидкие активные ингредиенты, используемые в изобретении, могут представлять собой лекарственные компоненты для лекарственных средств, описанные в "Japanese Pharmacopeia", "Japanese Pharmaceutical Codex (Japanese standards of Pharmaceutical Ingredients)", "USP", "NF" или "ЕР", в том числе, например, тепренон, индометацин-фарнезил, менатетренон, фитонадион, витамин А в масле, фенипентол, витамины, такие как витамин D и витамин Е, высшие ненасыщенные жирные кислоты, такие как DHA (доказагексановая кислота), ЕРА (эйкозапентаеновая кислота), печеночный жир, кофермент Qs и маслорастворимые корригенты, такие как апельсиновое и лимонное масло и масло перечной мяты. Так как для описанных выше маслянистых или жидких активных ингредиентов, таких как витамин Е, существуют различные гомологи и производные, их используют в изобретении без особого ограничения, если они находятся в жидкой форме при обычной температуре. К ним относятся, например, dl--токоферол, ацетат dl--токоферола, d--токоферол и ацетат d--токоферола; перепад произвольного применения может быть от применения одного отдельного вида, выбранного из числа указанных компонентов, до применения сочетания двух или большего числа таких видов.

К полутвердым активным ингредиентам относятся, например, китайские лекарственные средства из трав или экстракты лекарственного сырья, например дождевых червей, из солодки, корицы, корня пиона, коры moutan, японской валерианы, плода zanthoxylum, имбиря, кожуры citrus unshiu, травы эфедры, плода nandina, коры желтушки, корня истода, корня platycodon, семян plantago, травы plantago, shorttube lycoris, змеиного корня, луковицы рябчика, фенхеля, коры феллодендрона, корневища coptis, zedoary, ромашки, горечавки, восточного камня, животной желчи, корня аденофора, корневища atractylodes lancea, гвоздики, корневища atractylodes, panax rhizome, корневища женьшеня, kakkonto, keihito, kousosan, saiko-keishito, shosaikoto, shoseiryuto, hangekobokuto, bakumondoto и maoto, концентрата мякоти устриц, прополиса или его экстракта и кофермента Qs; перепад при применении может быть от применения одного отдельного вида, выбранного из числа указанных компонентов, до применения сочетания двух или большего числа таких видов.

Кроме активного ингредиента и порошковой целлюлозы композиция для таблетки по изобретению может содержать, необязательно, другие компоненты, такие как вещество, способствующее рассыпанию, связующее вещество, ожижающий агент, смазывающее вещество, корригент, ароматизатор, краситель или подслащивающее вещество.

Вещества, способствующие рассыпанию, могут представлять собой вещества, классифицированные в "IYAKUHIN TENKAZAI JITEN 2000" (выпущен Yakuji Nippo Limited) как вещества, способствующие рассыпанию, в том числе целлюлозы, такие как кроскармелозанатрий, кармелоза, кармелозакальций, кармелозанатрий и гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, крахмалы, такие как натрийкарбоксиметилкрахмал, гидроксипропилкрахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и крахмал, частично набухающий в холодной воде, и синтетические полимеры, такие как кросповидон и сополимер кросповидона; в качестве вещества, способствующего рассыпанию, можно применять один отдельный вид, выбранный из числа указанных компонентов, или сочетание двух или большего числа таких видов.

Связующие вещества могут представлять собой вещества, классифицированные как связующие вещества в "IYAKUHIN TENKAZAI JITEN 2000" (выпущен Yakuji Nippo Limited), в том числе сахариды, такие как сахароза, глюкоза, лактоза и фруктоза, спирты сахара, такие как маннит, ксилит, мальтит, эритрит и сорбит, водорастворимые полисахариды, такие как желатин, пуллулан, каррагинан, смола плодов рожкового дерева, агар, глюкоманнан, ксантановая смола, тамариндовая камедь, пектин, альгинат натрия и аравийская камедь, целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и метилцеллюлоза, крахмалы, такие как крахмал, набухающий в холодной воде, и крахмальный клей, синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, карбоксивиниловый полимер и поливиниловый спирт, и неорганические соединения, такие как гидрофосфат кальция, карбонат кальция, гидротальцит и алюмосиликат магния; в качестве связующего вещества можно произвольно применять один отдельный вид, выбранный из числа указанных компонентов, или сочетание двух или большего числа таких видов.

Ожижающие агенты могут представлять собой вещества, классифицированные как ожижающие вещества в "IYAKUHIN TENKAZAI JITEN 2000" (выпущен Yakuji Nippo Limited), в том числе силициды, такие как водный диоксид кремния и легкий диоксид кремния; ожижающий агент можно произвольно применять как один отдельный вид, выбранный из числа указанных компонентов, или как сочетание двух или большего числа таких видов.

Смазывающие вещества могут представлять собой вещества, классифицированные как смазывающие вещества в "IYAKUHIN TENKAZAI JITEN 2000" (выпущен Yakuji Nippo Limited), в том числе стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, эфир сахарозы и жирной кислоты и тальк; в качестве смазывающего вещества можно произвольно применять один отдельный вид, выбранный из числа указанных компонентов, или сочетание двух или большего числа таких видов.

Корригенты могут представлять собой вещества, классифицированные в "IYAKUHIN TENKAZAI JITEN 2000" (выпущен Yakuji Nippo Limited) как корригенты, в том числе глутаминовая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, цитрат натрия, винная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, хлорид натрия и l-ментол; в качестве корригента можно произвольно применять один отдельный вид, выбранный из числа указанных компонентов, или сочетание двух или большего числа таких видов.

Ароматизаторы могут представлять собой вещества, классифицированные в "IYAKUHIN TENKAZAI JITEN 2000" (выпущен Yakuji Nippo Limited) как ароматизаторы, в том числе апельсиновое масло, ваниль, землянику, йогурт, ментол, фенхелевое масло, масло гемлока, масло перечной мяты и порошок зеленого чая; в качестве ароматизатора можно произвольно применять один отдельный вид, выбранный из числа указанных компонентов, или сочетание двух или большего числа таких видов.

Красители могут представлять собой вещества, классифицированные в "IYAKUHIN TENKAZAI JITEN 2000" (выпущен Yakuji Nippo Limited) как красители, в том числе красители, разрешенные для применения пищевым законодательством, такие как пищевой красный № 3, пищевой желтый № 5 и пищевой синий № 1, натрий-медь-хлорофиллин, оксид титана и рибофлавин; в качестве красителя можно произвольно применять один отдельный вид, выбранный из числа указанных компонентов, или сочетание двух или большего числа таких видов.

Подслащивающие вещества могут представлять собой вещества, классифицированные в "IYAKUHIN TENKAZAI JITEN 2000" (выпущен Yakuji Nippo Limited) как подслащивающие вещества, в том числе аспартам, сахарин, дикалиевая соль глицирризиновой кислоты, посконник крапиволистный, мальтоза, мальтит, крахмальный сироп и измельченный в порошок лист сладкой гортензии; в качестве подслащивающего вещества можно произвольно применять один отдельный вид, выбранный из числа указанных компонентов, или сочетание двух или большего числа таких видов.

Композиции для формованных изделий, для применения в лекарственных средствах, включают композиции для твердых препаратов, таких как таблетки, порошки, мелкие гранулы, гранулы, экстракты и пилюли. Композиции для формованных изделий также можно использовать, не ограничиваясь лекарственными средствами, например, в пищевых продуктах, таких как конфеты, диетические пищевые продукты, средства, улучшающие консистенцию, и пищевое средство с повышенной волокнистостью, в косметических средствах, моющих средствах, лекарственных средствах животного происхождения, диагностических реагентах, сельскохозяйственных химикатах, удобрениях и керамических катализаторах.

Используемый в данном описании термин "таблетка" относится к формованному изделию, полученному прямым прессованием, содержащему порошковую целлюлозу по изобретению, один или несколько активных ингредиентов и, необязательно, другие добавки. Композиция для таблетки, полученная с порошковой целлюлозой по изобретению, имеет технологичную твердость, и ее получают простым и легким способом, таким как прямое таблетирование, без прохождения сложного процесса; однако также можно использовать любой способ получения, в том числе способ сухого прессования гранул, способ мокрого прессования гранул, мокрое прессование-грануляцию (с добавлением микрокристаллической целлюлозы, помимо гранул) или способ получения мультикоровой таблетки с использованием в качестве внутреннего слоя таблетки, предварительно подвергнутой прямому прессованию.

Ниже описываются способы получения композиций для таблеток, содержащих, главным образом, один или несколько активных ингредиентов и порошковую целлюлозу по изобретению; однако указанные способы являются только пояснением, и преимущества изобретения не ограничиваются указанными способами.

Активный ингредиент, описанный ниже, может иметь любую форму - твердую, жидкую и полутвердую и может быть использован в чистом виде или в виде раствора, суспензии или эмульсии в подходящей среде.

Способы получения включают:

(i) способ, включающий смешивание порошковой целлюлозы по изобретению с активным ингредиентом и осуществление прямого прессования;

(ii) способ, включающий смешивание активного ингредиента, предварительно растворенного или диспергированного в воде, с порошковой целлюлозой по изобретению и осуществление прямого прессования;

(iii) способ, включающий предварительное растворение активного ингредиента в небольшом количестве органического растворителя, диспергирование его в воде, смешивание раствора с порошковой целлюлозой по изобретению и осуществление прямого прессования;

(iv) способ, включающий смешивание активного ингредиента, предварительно растворенного или диспергированного в водорастворимом полимере или водном растворе водорастворимого полимера, с порошковой целлюлозой по изобретению и осуществление прямого прессования;

(v) способ, включающий смешивание активного ингредиента, предварительно растворенного или диспергированного в жире и масле, с порошковой целлюлозой по изобретению и осуществление прямого прессования. Кроме того, активный ингредиент, предварительно растворенный в большом количестве органического растворителя, можно смешать с порошковой целлюлозой по изобретению с последующим осуществлением прямого прессования с использованием хорошо известного способа. Однако при использовании такого способа получения требуется сушка полученной таблетки для удаления органического растворителя.

Из описанных выше способов получения способ, описанный в (i), можно адаптировать для смешивания порошковой целлюлозы по изобретению с активным ингредиентом и осуществления прямого формования. Другие компоненты, в том числе "солюбилизатор", такой как поверхностно-активное вещество, или масло и жир, вещество, способствующее рассыпанию, связующее вещество, ожижающий агент, смазывающее вещество, корригент, ароматизатор, краситель или подслащивающее вещество, можно добавлять, необязательно, при смешивании порошковой целлюлозы по изобретению и активного ингредиента. Другие компоненты можно использовать по одному или в сочетании двух или большего числа видов. Порядок добавления и смешивания указанных компонентов не ограничивается; активный ингредиент можно добавлять и смешивать с порошковой целлюлозой по изобретению или наоборот, или оба ингредиента можно добавлять и смешивать вместе. Когда к порошковой целлюлозе по изобретению и активному ингредиенту добавляют другие компоненты, порошковую целлюлозу по изобретению можно смешивать с такими компонентами, которые предварительно смешаны с активным ингредиентом, активный ингредиент можно добавлять и смешивать с компонентами, которые предварительно смешаны с порошковой целлюлозой, такие компоненты можно добавлять и смешивать с порошковой целлюлозой по изобретению, которая предварительно смешана с активным ингредиентом, или все компоненты можно добавлять вместе и смешивать. Способ добавления активного компонента особо не ограничивается, если добавление осуществляют обычным способом; добавление можно осуществлять непрерывно с использованием небольшого всасывающего транспортера, пневмотранспортера, ковшового конвейера, устройства для подачи под давлением, вакуумного конвейера, устройства вибрационного типа для загрузки постоянного количества, расширения, воронки или подобного приспособления или их можно использовать вместе. Способ смешивания особо не ограничивается, если смешивание осуществляют обычным способом; можно использовать смеситель ротационного типа, такого как тип V, W-тип, двухконусного типа, или смеситель типа tack, устройство для перемешивания, такое как устройство высокоскоростного типа, универсального типа, ленточного типа, типа глиномялки, или смеситель типа nautor, сверхскоростной смеситель, смеситель барабанного типа или смеситель с псевдоожиженным слоем. Кроме того, также можно использовать смеситель встряхивающего типа, такой как шейкер. Способ прямого прессования композиции особо не ограничивается, если его осуществляют как обычно; можно использовать способ, включающий использование ступки и пестика для получения композиции в нужной форме для прямого прессования, или способ, включающий предварительное получение композиции в форме листа посредством прямого прессования и вырубку нужной формы. Можно использовать машину для прямого прессования, например пресс типа вальцев, такой как гидропресс, пресс типа вальцев для брикетирования или пресс типа разглаживающих вальцев, или компрессор, такой как одноштамповая таблетировочная машина или ротационная таблетировочная машина.

Из вышеописанных способов получения при способе, таком как описанный в (ii), включающем смешивание активного ингредиента, предварительно растворенного или диспергированного в воде, с порошковой целлюлозой по изобретению и прямое прессование, при растворении или диспергировании активного ингредиента в воде можно добавлять, необязательно, "солюбилизатор", такой как поверхностно-активное вещество, или жир и масло и подобные добавки, в качестве предварительной обработки. Их можно использовать по одной или в сочетании двух или большего числа видов. Порядок добавления и смешивания указанных компонентов при растворении или диспергировании особо не ограничивается; активный ингредиент можно добавлять и смешивать с водой или наоборот, или оба ингредиента можно добавлять вместе и смешивать. Когда добавляют солюбилизатор, можно добавлять смесь активного ингредиента и солюбилизатора в воде и смешивать, можно добавлять активный ингредиент к солюбилизатору, растворенному или диспергированному в воде, и смешивать или все компоненты можно добавлять вместе и смешивать. Способ растворения или диспергирования особо не ограничивается, если растворение или диспергирование осуществляют обычным способом; можно использовать способ перемешивания/смешивания, такой как в передвижном смесителе, пространственном смесителе, поверхностном смесителе, или подобный, с использованием перемешивающей лопасти одностороннего вращения, многошпиндельного ротационного устройства, при возвратно-поступательном/реверсивном перемещении, вертикальном перемещении, вращении + вертикальном перемещении, с использованием перемешивающего устройства типа трубопровода, струйного способа перемешивания/смешивания, такого как в смесителе на линии, способа с использованием гомогенизатора с большими сдвиговыми усилиями, гомогенизатора высокого давления, ультразвукового гомогенизатора или подобного устройства, или подобных способов. Когда раствор или жидкую дисперсию получают способом из числа вышеописанных и смешивают с порошковой целлюлозой по изобретению, можно добавлять другие компоненты, такие как вещество, способствующее рассыпанию, связующее вещество, ожижающий агент, смазывающее вещество, корригент, ароматизатор, краситель, подслащивающее вещество или солюбилизатор. Их можно применять по одному или в сочетании двух или большего числа видов. Порядок добавления и смешивания указанных компонентов особо не ограничивается; раствор или жидкую дисперсию активного ингредиента можно добавлять к порошковой целлюлозе по изобретению и смешивать или наоборот. Когда к порошковой целлюлозе по изобретению и раствору или жидкой дисперсии активного ингредиента добавляют другие компоненты, то раствор или жидкую дисперсию активного ингредиента можно добавлять к таким компонентам, которые предварительно смешаны с порошковой целлюлозой, и смешивать, можно добавлять порошковую целлюлозу к таким компонентам, которые предварительно смешаны с раствором или жидкой дисперсией активного ингредиента, и смешивать, такие компоненты можно добавлять к порошковой целлюлозе по изобретению, предварительно смешанной с раствором или жидкой дисперсией активного ингредиента, и смешивать или все компоненты можно добавлять и смешивать все вместе. В таких случаях способы добавления, смешивания и прямого прессования особо не ограничиваются, если они осуществляются обычными способами; также можно использовать способы, описанные в способе получения (i).

В случае способа, включающего предварительное растворение активного ингредиента в небольшом количестве органического растворителя и последующее диспергирование его в воде, смешивание полученного раствора с порошковой целлюлозой по изобретению и осуществление прямого прессования, описанного в (iii), при растворении активного ингредиента в небольшом количестве органического растворителя, как при предварительной обработке, порядок добавления особо не ограничивается; активный ингредиент можно добавлять к органическому растворителю и смешивать с ним или наоборот, или оба компонента можно добавлять и смешивать вместе. При диспергировании раствора активного ингредиента в воде можно использовать один солюбилизатор или сочетание нескольких солюбилизаторов. В таких случаях порядок добавления особо не ограничивается; можно добавлять смесь раствора активного ингредиента и солюбилизатора к воде и смешивать, можно добавлять раствор активного ингредиента к солюбилизатору, растворенному или диспергированному в воде, и смешивать, можно добавлять солюбилизатор к смеси воды и раствора активного ингредиента и смешивать или все компоненты можно добавлять вместе и смешивать. Способы растворения и диспергирования особо не ограничиваются, если растворение и диспергирование осуществляют обычными способами; можно использовать способы растворения и диспергирования, описанные в способе получения (ii). Когда раствор активного ингредиента или жидкую дисперсию, полученные вышеописанным способом, смешивают с порошковой целлюлозой по изобретению, можно добавлять, необязательно, вещество, способствующее рассыпанию, связующее вещество, ожижающий агент, смазывающее вещество, корригент, ароматизатор, краситель, подслащивающее вещество, солюбилизатор или подобное вещество. Их можно применять по одному или в сочетании двух или большего числа видов. В таких случаях способы добавления, смешивания и прямого прессования особо не ограничиваются; можно использовать способы, описанные в способе получения (i).

В случае способа, описанного в (iv), включающего смешивание активного ингредиента, предварительно растворенного или диспергированного в водорастворимом полимере или водном растворе водорастворимого полимера, с порошковой целлюлозой по изобретению и осуществление прямого прессования, можно, необязательно, в порядке предварительной обработки, добавлять солюбилизатор при растворении или диспергировании активного ингредиента в водорастворимом полимере или водном растворе водорастворимого полимера. Порядок добавления указанных компонентов особо не ограничивается; например, можно добавлять активный ингредиент к водорастворимому полимеру или водному раствору водорастворимого полимера и смешивать с ним или наоборот, или оба компонента можно добавлять вместе и смешивать. Когда добавляют солюбилизатор, порядок добавления также особо не ограничивается; можно добавлять смесь активного ингредиента и солюбилизатора к водорастворимому полимеру или водному раствору водорастворимого полимера и смешивать с ним, можно добавлять смесь водорастворимого полимера или водного раствора водорастворимого полимера и солюбилизатора к активному ингредиенту и смешивать с ним, можно добавлять смесь активного ингредиента и водорастворимого полимера или водного раствора водорастворимого полимера к солюбилизатору и смешивать с ним или все компоненты можно добавлять вместе и смешивать. Когда раствор активного ингредиента или жидкую дисперсию, полученные вышеописанным способом, смешивают с порошковой целлюлозой по изобретению, можно добавлять вещество, способствующее рассыпанию, связующее вещество, ожижающий агент, смазывающее вещество, корригент, ароматизатор, краситель, подслащивающее вещество, солюбилизатор или подобное вещество. Их можно применять по одному или в сочетании двух или большего числа видов. В таких случаях способы добавления, смешивания и прямого прессования особо не ограничиваются; можно использовать способы, описанные в способе получения (i).

В случае способа, описанного в (v), включающего смешивание активного ингредиента, предварительно растворенного или диспергированного в жире и масле, с порошковой целлюлозой по изобретению и осуществление прямого прессования, можно, необязательно, в порядке предварительной обработки, добавлять солюбилизатор при растворении или диспергировании активного ингредиента в жире и масле. Способы добавления, растворения и диспергирования указанных компонентов особо не ограничиваются; можно использовать способы, описанные в способе получения (iv). Когда полученные раствор активного ингредиента или жидкую дисперсию смешивают с порошковой целлюлозой по изобретению, можно добавлять, необязательно, вещество, способствующее рассыпанию, связующее вещество, ожижающий агент, смазывающее вещество, корригент, ароматизатор, краситель, подслащивающее вещество, солюбилизатор или подобное вещество. Их можно применять по одному или в сочетании двух или большего числа видов. В таких случаях способы добавления, смешивания и прямого прессования особо не ограничиваются; можно использовать способ, описанный в способе получения (i).

В указанных способах получения, в частности, когда активный ингредиент плохо растворяется в воде, полученная композиция может иметь улучшенную растворимость или диспергируемость активного ингредиента в воде за счет использования способов (i)-(v), включающих добавление солюбилизатора, или способов (iii), (iv) и (v), не включающих добавление солюбилизатора.

Органические растворители, используемые в описанных выше способах получения, особо не ограничиваются, если их применяют в лекарственных средствах, и могут представлять собой, например, растворители, классифицированные как растворители в "IYAKUHIN TENKAZAI JITEN 2000" (выпущен Yakuji Nippo Limited), в том числе спирты, такие как метанол и этанол, и кетоны, такие как ацетон; их можно использовать по одному или в сочетании двух или большего числа видов.

Водорастворимые полимеры могут представлять собой, например, водорастворимые полимеры, описанные в "IYAKUHIN TENKAZAI JITEN 2000" (выпущен Yakuji Nippo Limited), включая гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиакриловую кислоту, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, аравийскую камедь, крахмальный клей или подобные полимеры; их можно использовать по одному или в сочетании двух или большего числа видов.

Жир и масла могут представлять собой, например, жир и масла, описанные в "IYAKUHIN TENKAZAI JITEN 2000" (выпущен Yakuji Nippo Limited), в том числе моноглицерилстеарат, триглицерилстеарат, сахарозостеарат, парафины, такие как вазелиновое масло, карнаубский воск, гидрированные масла, такие как гидрированное касторовое масло, стеариновую кислоту, стеариловый спирт, полиэтиленгликоль или подобные соединения; их можно использовать по одному или в сочетании двух или большего числа видов.

Поверхностно-активные вещества могут представлять собой, например, вещества, классифицированные в "IYAKUHIN TENKAZAI JITEN 2000" (выпущен Yakuji Nippo Limited) как поверхностно-активные вещества, включая фосфолипиды, глицериновые эфиры жирных кислот, эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, сорбитановые эфиры жирных кислот, полиоксиэтилированное отвержденное касторовое масло, полиоксиэтиленцетиловый эфир, полиоксиэтиленстеариловый эфир, полиоксиэтиленнонилфениловый эфир, полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полисорбат, сорбитанмононоолеат, глицерилмоностеарат, монооксиэтиленсорбитанмонопальмитат, монооксиэтиленсорбитанмоностеарат, полиоксиэтиленсорбитанмононоолеат, сорбитанмононопальмитат и лаурилсульфат натрия; их можно использовать по одному или в сочетании двух или большего числа видов.

Кроме применения в форме таблетки, получаемой прямым прессованием, как описано выше, композицию для таблетки по изобретению можно использовать в форме гранулы или порошка, в частности, в целях улучшения текучести, устойчивости против прилипания и устойчивости против агрегации, поскольку композиция превосходна по удерживанию жидкого компонента.

Кроме того, порошковая целлюлоза по изобретению обладает исключительно хорошей прессуемостью по сравнению с обычными порошковыми целлюлозами, таким образом, при добавлении ее в таблетку в большом количестве может сохраняться форма таблетки без рассыпания в растворителе, причем становится возможным регулирование высвобождения активного ингредиента. Следовательно, она также применима в качестве основы типа матрицы для регулируемого высвобождения.

Кроме того, когда композицию с низкоплавким лекарственным средством, жиром и маслом, жидким и полутвердым лекарственным средством подвергают таблетированию с использованием хорошо известного способа, добавление порошковой целлюлозы по изобретению оказывает действие, проявляющееся в заметном предотвращении таких недостатков, как липкость, появляющаяся при уменьшении давления при таблетировании, и "шапочка" или расслоение, появляющиеся при повышении давления при таблетировании. В частности, с порошковой целлюлозой по изобретению можно избежать вышеуказанных недостатков таблетирования при ее количестве меньшем, чем количество обычно используемых кристаллических целлюлоз или порошковых целлюлоз, и, таким образом, имеются преимущества возможности увеличения содержания лекарственного средства или уменьшения размера таблетки. При использовании в количестве, достаточном для подавления таких недостатков таблетирования, у нее имеется ряд преимуществ, которые не обнаруживаются у обычных наполнителей, кроме обеспечения высокой твердости и ломкости таблетки, в смысле легкости обработки, например гарантия уменьшения разброса и возможности однородности по содержанию, поскольку по настоящему изобретению не происходит отделения или расслоения во время пневмопереноса, по сравнению с неорганической добавкой, используемой ранее в качестве ингбитора липкости (например, силикатом кальция, легким диоксидом кремния, алюмометасиликатом магния или подобной добавкой).

Примеры

Настоящее изобретение описывается с помощью примеров, приведенных далее. Однако не подразумевается, что воплощения изобретения ограничиваются описаниями указанных примеров.

Далее описываются способы определения различных физических свойств в примерах и примерах для сравнения.

(1) Средняя степень полимеризации

Для обозначения степени используют величину, измеряемую в способе определения вязкости медноэтилендиаминового раствора, описанном в Identification Test for Crystalline Cellulose (3), фармакопея Японии, четырнадцатое издание.

(2) Средний размер частиц целлюлозы (мкм) в жидкой дисперсии

Размеры частиц определяют ранее установленным способом с использованием, в качестве образцов, дисперсий целлюлозы, полученных во время получения порошковой целлюлозы, описанным в примерах и примерах для сравнения, с использованием лазерного измерителя дифракции/рассеяния для определения распределения частиц по размерам (LA-910, от Horiba, Ltd.). Средний размер частиц вычисляют как среднечисловой объемный размер частиц.

(3) Средний размер частиц порошковой целлюлозы (мкм)

Средний размер частиц образцов порошков определяют, просеивая 10 г образца в течение 10 минут с использованием для определения распределения частиц по размерам качающегося сита типа Ro-Tap (качающееся сито типа А от Taira Kosakusho Ltd.), представляя его как размер частиц 50% собранной массы. Средний размер частиц таких сухих порошковых целлюлоз и средний размер частиц дисперсий целлюлозы в жидкой дисперсии, который измеряют способом с использованием дифракции/рассеяния лазерного излучения, указанным в (2), измеряют с использованием совершенно разных принципов, и, таким образом, величины, полученные при соответствующих измерениях, не коррелируют друг с другом.

(4) Кажущийся удельный объем (см³/г)

Кажущийся удельный объем представляет собой величину, которую получают, небрежно заполняя 100-см³ стеклянный мерный цилиндр образцом порошка за 2-3 минуты с использованием дозатора или подобного устройства, выравнивая горизонтально верхнюю поверхность слоя порошка с использованием мягкой кисти, подобной волосяной кисти, регистрируя объем и деля полученную величину на массу образца порошка. Массу порошка считают подходящей, когда ее объем составляет 70-100 см³.

(5) Удерживание (мас.%) полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой 400

Образец целлюлозы (2,0 г) перемешивают на стеклянной пластине с использованием шпателя, каждый раз добавляя по каплям полиэтиленгликоль (полиэтиленгликоль 400 от Sanyo Chemical Industries, Ltd.) из бюретки, используя в качестве последней точки момент, в который полигликоль вытекает на поверхность порошка, и вычисляют процент удерживания (%) при насыщении с использованием следующей формулы:

Удерживание при насыщении = (масса полигликоля, абсорбированного порошковой целлюлозой)х100/(масса порошковой целлюлозы).

(6) Твердость таблетки (N)

Изделие в форме столбика или образец-таблетку, полученные из образца порошка предварительно установленным способом, нагружают вдоль диаметра формованного изделия или таблетки с использованием твердомера Shleuniger (модель 6D от Freund Industrial Co., Ltd.) и определяют нагрузку при разрушении. Ее представляют в виде среднего измерения для трех образцов.

(7) Выпотевание жидкого компонента

Выпотевание жидкого компонента на поверхности таблетки, полученной прямым прессованием, определяют визуально.

(8) Показатель (%) появления нарушений таблетирования

Показатель (%) появления нарушений таблетирования получают путем визуальной оценки таблеток на слипание, отслаивание, образование "шапочки" или расслаивание. Число таблеток с нарушениями делят на общее число таблеток и получают процент.

Пример 1

Помещают два (2) кг измельченной технической целлюлозы (степень полимеризации 1030) и 30 л 4 N соляной кислоты для гидролиза в низкоскоростной смеситель (реактор 30LGL, диаметр лопасти примерно 30 см, от Ikebukuro Horo Kogyo Co., Ltd.), перемешивают при 40°С в течение 24 часов при скорости перемешивания 5 об/мин и получают нерастворимый в кислоте остаток со средней степенью полимеризации 310. Полученный нерастворимый в кислоте остаток отфильтровывают и получают, с использованием нутч-фильтра, 40% твердого содержимого, которое промывают дистиллированной водой, нейтрализуют водным раствором аммиака и затем помещают в 90-л пластиковое ведро, в которое затем добавляют дистиллированную воду, затем все перемешивают при скорости перемешивания 5 об/мин с использованием электродвигателя Three One (тип 1200G, 8М/М, диаметр лопасти мешалки 5 см, от Heidon) и получают жидкую дисперсию целлюлозы с содержанием твердого вещества 10% (средний размер частиц целлюлозы в жидкой дисперсии целлюлозы 67 мкм). Полученную массу подвергают распылительной сушке (скорость подачи жидкой дисперсии 6 л/ч, температура на входе 180-200°С, температура на выходе 50-70°С) и получают порошковую целлюлозу А. Физические свойства порошковой целлюлозы А приводятся в табл.1.

Пример 2

Используют техническую целлюлозу (степень полимеризации 790) для осуществления такой же операции, какая описана в примере 1, за исключением того, что устанавливают время гидролиза 48 часов и получают нерастворимый в кислоте остаток со средней степенью полимеризации 270. Полученный нерастворимый в кислоте остаток отфильтровывают, нейтрализуют и перемешивают с использованием такой же операции, как в примере 1, и получают жидкую дисперсию целлюлозы с содержанием твердого вещества 22% (средний размер частиц целлюлозы в жидкой дисперсии целлюлозы 54 мкм). Полученную жидкую дисперсию целлюлозы также подвергают распылительной сушке с использованием такой же операции, как в примере 1, и получают порошковую целлюлозу В. Физические свойства порошковой целлюлозы В приводятся в табл.1.

Пример 3

Используют техническую целлюлозу (степень полимеризации 840) для осуществления такой же операции, какая описана в примере 1, за исключением того, что устанавливают такие условия гидролиза: 5 N соляная кислота, 40°С, 60 часов; и получают нерастворимый в кислоте остаток со средней степенью полимеризации 160. Полученный нерастворимый в кислоте остаток промывают дистиллированной водой без фильтрации и нейтрализуют. Затем извлекают материал, прошедший через сито с отверстиями 38 мкм без перемешивания, и получают жидкую дисперсию целлюлозы с содержанием твердого вещества 10% (средний размер частиц целлюлозы в жидкой дисперсии целлюлозы 59 мкм). Полученную жидкую дисперсию целлюлозы также подвергают распылительной сушке с использованием такой же операции, как в примере 1, и получают порошковую целлюлозу С. Физические свойства порошковой целлюлозы С приводятся в табл.1.

Пример 4

Используют техническую целлюлозу (степень полимеризации 790) для осуществления такой же операции, какая описана в примере 1, за исключением того, что устанавливают такие условия гидролиза: 5 N соляная кислота, 40°С, 4 часа и скорость перемешивания 30 об/мин; и получают нерастворимый в кислоте остаток со средней степенью полимеризации 440. Полученный нерастворимый в кислоте остаток отфильтровывают и нейтрализуют с использованием такой же операции, как в примере 1, и затем перемешивают при скорости перемешивания 500 об/мин и получают жидкую дисперсию целлюлозы с содержанием твердого вещества 17% (средний размер частиц целлюлозы в жидкой дисперсии целлюлозы 51 мкм). Полученную жидкую дисперсию целлюлозы сушат с использованием барабанной сушилки (от Kusunoki Co., Ltd., модель KDD-1, давление пара 0,35 МПа, температура поверхности барабана 136°С, число оборотов барабана 2 об/мин, температура водной дисперсии в части барабанной сушилки, где остается жидкость - 100°С), измельчают в порошок в молотковой дробилке, затем с помощью сита с отверстиями 425 мкм удаляют крупные частицы и получают порошковую целлюлозу D. Физические свойства порошковой целлюлозы D приводятся в табл.1.

Пример 5

Измельченную техническую целлюлозу (степень полимеризации 1030) погружают в раствор гипохлорита натрия с содержанием активного хлора 1,6 г/л, определяющим рН 10,9, и все обрабатывают при 60°С в течение 6 часов. Обработанную целлюлозную массу тщательно промывают водой, удаляют воду центрифугированием и затем сушат на воздухе при 105°С и измельчают в порошок в течение 10 минут с использованием бытового миксера. Полученную измельченную целлюлозную массу (2 кг) гидролизуют в 4 N соляной кислоте при 40°С в течение 15 часов с использованием такого же способа, как в примере 1, и получают нерастворимый в кислоте остаток со средней степенью полимеризации 300. Полученный нерастворимый в кислоте остаток отфильтровывают, нейтрализуют и перемешивают с использованием такой же операции, как в примере 1, и получают жидкую дисперсию целлюлозы с содержанием твердого вещества 10% (средний размер частиц целлюлозы в жидкой дисперсии целлюлозы 65 мкм). Полученную жидкую дисперсию целлюлозы подвергают распылительной сушке с использованием такой же операции, как в примере 1, и получают порошковую целлюлозу Е. Физические свойства порошковой целлюлозы Е приводятся в табл.1.

Пример для сравнения 1

Осуществляют гидролиз с использованием такой же операции, как в примере 1, за исключением того, что устанавливают условия гидролиза - 3 N соляная кислота, 40°С и 20 часов, и скорость перемешивания во время реакции 20 об/мин, и получают нерастворимый в кислоте остаток со средней степенью полимеризации 440. Полученный нерастворимый в кислоте остаток отфильтровывают и с использованием нутч-фильтра получают содержание твердого вещества 70%. Затем полученный после фильтрации остаток промывают дистиллированной водой, нейтрализуют водным раствором аммиака и затем помещают в 90-л пластиковое ведро, в которое затем добавляют дистиллированную воду, затем перемешивают при скорости перемешивания 100 об/мин с использованием такой же операции, как в примере 1, и получают жидкую дисперсию целлюлозы с содержанием твердого вещества 6% (средний размер частиц целлюлозы в жидкой дисперсии целлюлозы 41 мкм). Полученную жидкую дисперсию целлюлозы подвергают распылительной сушке с использованием такой же операции, как в примере 1, и получают порошковую целлюлозу F (соответствующую примеру 7 в указанной выше WO02/02643). Физические свойства порошковой целлюлозы F приводятся в табл.1.

Пример для сравнения 2

Осуществляют гидролиз с использованием такой же операции, как в примере 1, за исключением того, что устанавливают условия гидролиза - 0,14 N соляная кислота, 121°С и 1 час, и скорость перемешивания во время реакции 30 об/мин, и получают нерастворимый в кислоте остаток со средней степенью полимеризации 220. Полученный нерастворимый в кислоте остаток отфильтровывают и с использованием нутч-фильтра получают содержание твердого вещества 70%. Затем полученный после фильтрации остаток промывают дистиллированной водой, нейтрализуют водным раствором аммиака и затем помещают в 90-л пластиковое ведро, в которое затем добавляют дистиллированную воду, затем перемешивают при скорости перемешивания 500 об/мин с использованием такой же операции, как в примере 1, и получают жидкую дисперсию целлюлозы с содержанием твердого вещества 17% (средний размер частиц целлюлозы в жидкой дисперсии целлюлозы 29 мкм). Полученную жидкую дисперсию целлюлозы подвергают распылительной сушке, как описано в примере 1, затем, с использованием сита с отверстиями 325 меш, из нее удаляют крупные частицы и получают порошковую целлюлозу G (соответствующую примеру 1 в указанном выше JP-B-40-26274). Физические свойства порошковой целлюлозы G приводятся в табл.1.

Пример для сравнения 3

Листовую целлюлозу, полученную из смеси хвойных и широколиственных пород деревьев (90,5% -целлюлозы, 4,7% -целлюлозы, относительная вязкость медноаммиачного раствора 4,70, степень белизны 93), измельчают и погружают в раствор гипохлорита натрия с содержанием активного хлора 1,6 г/л, определяющим рН 10,9, и все обрабатывают при 60°С в течение 310 минут (средний размер частиц целлюлозы в жидкой дисперсии целлюлозы 50 мкм). Обработанную целлюлозную массу тщательно промывают водой, удаляют воду центрифугированием и затем сушат на воздухе при 105°С. Полученную целлюлозную массу превращают в порошок в течение 15 минут с использованием бытового миксера (модель SM-L56, от Sanyo Electric Co., Ltd.) и затем, с использованием сита с отверстиями 80 меш, из нее удаляют крупные частицы и получают порошковую целлюлозу Н (соответствующую примеру 2 в указанном выше JP-А-50-19917). Физические свойства порошковой целлюлозы Н приводятся в табл.1.

Пример для сравнения 4

Техническую целлюлозу (степень полимеризации 1030) (500 г) измельчают в порошок в течение 30 минут с использованием бытового миксера (модель SM-L56, от Sanyo Electric Co., Ltd.) и затем, с помощью сита с отверстиями 150 мкм, удаляют крупные частицы и получают порошковую целлюлозу I (средний размер частиц целлюлозы в жидкой дисперсии целлюлозы определить нельзя из-за перепускания дисперсии целлюлозы). Физические свойства порошковой целлюлозы I приводятся в табл.1.

Пример для сравнения 5

Порошковую целлюлозу G, полученную в примере для сравнения 2, измельчают в порошок с использованием пневмораспылителя (Single Track Jet Mill Model STJ-200, от Seishin Enterprise Co., Ltd.) и получают порошковую целлюлозу J (соответствующую примеру 1 в указанном выше JP-А-63-267731). Физические свойства порошковой целлюлозы J приводятся в табл.1.

Пример для сравнения 6

Из порошковой целлюлозы F, полученной в примере для сравнения 1, удаляют крупные частицы с использованием сита с отверстиями 75 мкм с воздушным обдувом (от Alpine Co.), затем удаляют тонкодисперсные частицы с использованием сита с отверстиями 38 мкм (способ, описанный в примерах в указанном выше JP-А-11-152233) и получают порошковую целлюлозу К. Физические свойства порошковой целлюлозы К приводятся в табл.1.

Пример для сравнения 7

Осуществляют гидролиз с использованием такой же операции, как в примере 1, за исключением того, что устанавливают условия гидролиза - 0,14 N соляная кислота, 121°С и 1 час, и скорость перемешивания во время реакции 30 об/мин, и получают нерастворимый в кислоте остаток со средней степенью полимеризации 220. Полученный нерастворимый в кислоте остаток отфильтровывают и с использованием нутч-фильтра получают содержание твердого вещества 70%. Затем полученный после фильтрации остаток промывают дистиллированной водой, нейтрализуют водным раствором аммиака и затем помещают в 90-л пластиковое ведро, в которое затем добавляют дистиллированную воду, затем перемешивают при скорости перемешивания 500 об/мин с использованием такой же операции, как в примере 1, и получают жидкую дисперсию целлюлозы с содержанием твердого вещества 4% (средний размер частиц целлюлозы в жидкой дисперсии целлюлозы 29 мкм). Полученную жидкую дисперсию целлюлозы подвергают распылительной сушке с использованием такой же операции, как в примере 1, затем, с помощью сита с отверстиями 400 меш, из нее удаляют крупные частицы и получают порошковую целлюлозу L (соответствующую образцу с объемной плотностью 8,92 см³/г из указанного выше JP-B-40-26274). Физические свойства порошковой целлюлозы L приводятся в табл.1.

Примеры 6-10

К 10 г технической кристаллической целлюлозы (авицел РН-101 от Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) добавляют 6,5 г полигликоля 400 (от Sanyo Chemical Industries, Ltd.) как пример жидкого активного ингредиента, затем все перемешивают и смешивают в течение 10 минут с использованием шпателя в стеклянном стакане, куда также добавляют 2,5 г легкого диоксида кремния (аэросил 200 от Nippon Aerosil Co., Ltd.), затем все перемешивают и смешивают в течение 5 минут с использованием шпателя. Смешивают по 3,5 г полученной порошковой смеси с 1,5 г каждой из целлюлоз А-Е, полученных в примерах 1-5, в полиэтиленовых мешках в течение 3 минут (конечное массовое соотношение в каждой смеси порошков (порошковая целлюлоза)/РН-101/аэросил/полигликоль = 30/37,8/9,5/22,7).

В ступку (используемый материал SUK2, 3, от Kikusui Seisakusho Ltd.) помещают 0,2 г каждого образца полученных смесей, которые затем сдавливают при напряжении сжатия 100 МПа, применяя круглый плоский пестик (используемый материал SUK2, 3, от Kikusui Seisakusho Ltd.). Прессование выдерживают в течение 10 секунд и получают столбчатое формованное изделие (в качестве компрессора используют РСМ-1А от Aikon Engineering Co., Ltd.). Твердость каждого полученного столбчатого изделия приводится в табл.2. В данном случае, в результате оценки путем осмотра внешнего вида поверхности таблетки и прилипания к пестику на таблетке не обнаружено выпотевания жидкого компонента и также не обнаружено прилипания композиции для таблетки к пестику.

Примеры для сравнения 8-14

В качестве порошковых целлюлоз используют порошковые целлюлозы F-L, полученные в примерах для сравнения 1-7, и получают столбчатые формованные изделия с использованием операции, подобной операции в примерах 6-10. Твердость каждого полученного столбчатого изделия приводится в табл.2. В результате оценки внешнего вида поверхности таблетки и прилипания к пестику способом, подобным способу в примерах 6-10, на всех таблетках видно выпотевание жидкого компонента и видно прилипание композиции для таблетки к пестику, и прилипание приводит к нарушениям при таблетировании.

Кроме того, предполагается, что в случае порошковых целлюлоз Н и I со средней степенью полимеризации более 450 выпотевание жидкого компонента на поверхности таблетки и нарушения образования таблетки во время прессования происходят, вероятно, из-за того, что хотя они имеют высокое удерживание полиэтиленгликоля, жидкий компонент удерживается не в пространстве внутри частиц, а в пространстве между частицами.

Любая из таблеток, полученных с использованием порошковых целлюлоз А-Е операциями примеров 1-5, показывает твердость 40 N или более и имеет технологичную твердость (40 N или более), при которой, как считается, как правило, таблетки не истираются, когда их транспортируют в процессе обработки или перевозят как хранящиеся во флаконах. Напротив, таблетки, полученные с использованием порошковых целлюлоз F-K операциями примеров для сравнения 1-6, показывают твердость только менее 40 N и не имеют технологичной твердости.

Пример 11

Добавляют 500 г технической кристаллической целлюлозы (авицел РН-301 от Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) к 150 г технического dl--токоферола (от Wako Pure Chemical Industries Ltd.), растворенного в полигликоле 400 при массовом соотношении 1:1, при перемешивании со скоростью 63 об/мин с использованием планетарной мешалки (универсальная мешалка 50M-03-R от Sanei Seisakusho Co., Ltd.), с последующим перемешиванием в течение 10 минут и затем добавляют 65,3 г аэросила 200 с последующим перемешиванием в течение 5 минут. Смешивают с 350 г полученной порошковой смеси порошковую целлюлозу А в полиэтиленовом мешке в течение 3 минут, затем добавляют стеарат магния (от Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) в количестве 0,5 мас.% от общей массы смеси порошков, затем перемешивают еще 0,5 минуты и получают смесь порошков для таблетирования (конечное массовое соотношение в смеси составляет порошковая целлюлоза/РН-101/аэросил/полигликолевый раствор лекарственного средства/стеарат магния = 30/49/6,3/14,7/0,5).

Смесь подвергают таблетированию в ротационной таблетировочной машине (Cleanpress Correct 12HUK, Stirring Feeder, от Kikusui Seisakusho Ltd.) при скорости вращения поворотного стола 22 об/мин и сжимающих усилиях 5000 N, 10000 N и 15000 N с использованием круглого плоского пестика 0,8 см в диаметре и получают таблетки массой 170 мг каждая. Физические свойства таблеток приводятся в табл.3. В результате визуальной оценки внешнего вида поверхности таблеток и их прилипания к пестику не обнаружено выпотевания жидкого компонента и нарушений таблетирования, таких как прилипание композиции для таблетки к пестику. Кроме того, каждая таблетка имеет твердость 40 N или более и имеет технологичную твердость (40 N или более) при которой, как правило, таблетки не истираются, когда их транспортируют в процессе обработки или перевозят как хранящиеся во флаконах.

Пример для сравнения 15

Получают таблетки с использованием такой же операции, как в примере 11, за исключением того, что вместо порошковой целлюлозы А в примере 11 используют порошковую целлюлозу Н, полученную в примере для сравнения 3. Физические свойства таблеток приводятся в табл.3. В таблетках имеются нарушения таблетирования, такие как расслоение, которое происходит из-за недостаточной твердости, вероятно потому, что в них не может удерживаться жидкий компонент, выпотевающий при высоком давлении таблетирования.

Пример 12

В полиэтиленовом мешке в течение 3 минут смешивают 200 г технического ибупрофена, измельченного в мелкий порошок в мельнице для тонкого помола (диаметр сита 1,5 мм, 1400 об/мин), 265 г технической гранулированной лактозы "Super-Tab" (от Lactose New Zeland Ltd.), 25 г порошковой целлюлзы Е по изобретению и 10 г кроскармелозанатрия (Nichirin Chemical Industries, Ltd), затем к смеси добавляют 2,5 г стеарата магния (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.), затем все медленно перемешивают еще в течение 30 секунд и получают порошок-смесь. Смесь подвергают таблетированию на ротационной таблетировочной машине (Cleanpress Correct 12HUK, Open Feeder, от Kikusui Seisakusho Ltd.) при скорости вращения поворотного стола 54 об/мин и сжимающем усилии 6000 N с использованием пестика R диаметром 0,8 см (12R), имеющего вмятину на верхней поверхности. Результаты приводятся в табл.4. Степень липкости (процент, полученный делением числа таблеток, которые липнут, на общее число таблеток) оценивают как обычно, и она равна 0% после таблетирования в течение 30 минут.

Пример для сравнения 16

Используют 25 г легкого диоксида кремния (от Nippon Aerosil Co., Ltd.) вместо порошковой целлюлозы Е по изобретению и осуществляют таблетирование с использованием операции, подобной операции в примере 12. Результаты приводятся в табл.4. Как и в случае таблеток, полученных таблетированием в течение 30 минут, имеется прилипание и появляются другие нарушения при таблетировании, такие как образование трещины на поверхности таблеток, и твердость не удовлетворяет технологичной твердости (40 N или более). Кроме того, в результате испытания 20 таблеток в условиях вращения при 25 об/мин в течение 4 минут с использованием прибора для измерения хрупкости (Pharma Test, от Japan Machinery Co.) обнаружено, что таблетки имеют высокие скорости уменьшения массы (ломкость) и не являются пригодными.

Таблица 1 Порошкообраз-
ная целлюлозаСтепень
полимери-
зации (-)Средний размер
частиц в жидкой
дисперсии А (мкм)Средний
размер
частиц
(мкм)Кажущийся удельный объем (см³/г)Удерживание
PEG400 (%)Примеры1А31067509,5290 2В270542307,5326 3С16059608,2434 4D44051477,6190 5E300654512,5400Примеры для сравнения1F44041386,3183 2G22029493,1135 3H48850507,3239 4I1030Нет дисперсии10512,5250 5J2202948,3155 6K44041607,2186 7L220291008,9187

* Дисперсию целлюлозы не использовали

Таблица 2 Порошковая целлюлозаТвердость таблеткиПримеры6А52 7В62 8С85 9D40 10E82Примеры для сравнения8F35 9G32 10H34 11I25 12J30 13K37 14L37

Таблица 3 Порошковая целлюлозаДавление таблетирования (N)Физические свойства таблетки   Твердость (N)Частота нарушения таблетирования (%)Примеры11А5000610   10000610   15000590Примеры для сравнения15Н5000320   100003624   150003413

Таблица 4  Твердость таблетки (N)Ломкость таблетки (%)Степень липкости (%)Примеры12750,050Примеры для сравнения16451,53

Промышленная применимость

Настоящее изобретение относится к порошковой целлюлозе, способу получения порошковой целлюлозы и композиции для формованных изделий, содержащей порошковую целлюлозу и один или несколько активных ингредиентов. Композиция применима в качестве наполнителя для формованного изделия, содержащего активный ингредиент, которое используют в области медицины, пищевой промышленности или различных отраслях химической промышленности и, в частности, в качестве наполнителя для таблеток лекарственных средств.

Настоящее изобретение касается порошковой целлюлозы, имеющей среднюю степень полимеризации 150-450, частицы среднего диаметра 30-250 мкм, кажущийся удельный объем, превышающий 7 см³/г, и удерживающую способность в отношении полиэтиленгликоля с молекулярной массой 400 на уровне 190% или более. В группу изобретений входят также способ получения порошковой целлюлозы и композиция для формованного изделия. 3 н.п. ф-лы, 4 табл.

1. Порошковая целлюлоза, имеющая среднюю степень полимеризации 150-450; средний размер частиц 30-250 мкм; имеющая кажущийся удельный объем свыше 7 см³/г и

удерживающую способность в отношении полиэтиленгликоля с молекулярной массой 400 на уровне 190% или более.