АГОНИСТ СФИНГОЗИН-1-ФОСФАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА Российский патент 2023 года по МПК C07D405/12 C07D405/14 A61K31/197 A61K31/416 A61K31/4439 A61K31/55 A61P25/00 A61P29/00 A61P37/02 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Эта заявка имеет преимущество приоритета на основании заявки на патент Кореи №10-2019-0159309, поданной 3 декабря 2019 года, полное раскрытие которой включено в описание.

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому соединению, функционирующему в качестве агониста сфингозин-1-фосфатных рецепторов, полезному для лечения аутоиммунных расстройств, таких как рассеянный склероз, способу его получения и фармацевтической композиции, содержащей его в качестве активного ингредиента.

ПРЕД1НЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

S1P (сфингозин-1-фосфат) образуется посредством внутриклеточного церамидного пути, в котором церамид является исходным веществом. Церамид образуется посредством двух путей, первым из которых является биосинтетический путь de novo. Церамид также образуется посредством деградации сфингомиелина, компонента клеточной мембраны, в клетке. Уровень S1P в каждой ткани контролируется двумя биосинтетическими сфингозинкиназами (SphK) и двумя биоразлагаемыми S1P-фосфатазами (S1P-лиаза и лизофосфолипид-фосфатазы). Известно, что S1P, продуцируемый посредством фосфорилирования сфингозина с помощью сфингозинкиназы, опосредует различные клеточные ответы, такие как клеточная пролиферация, организация цитоскелета и миграция, сборка адгезионного и плотного контактов и морфогенез. S1P существует в виде комбинированной формы с другими белками плазмы, включая альбумин, на высоком уровне (100-1000 нМ) в плазме, тогда как в тканях он находится на низком уровне.

S1P связывается с рецептором S1P, сопряженным с G-белком рецептором, для проявления различных биологических функций. В качестве подтипов рецепторов S1P на настоящее время известны S1P1-S1P5, и они называются рецепторами гена эндотелиальной дифференцировки (EDG) 1, 5, 3, 6 и 8 соответственно. Известно, что рецепторы S1P участвуют в осуществлении различных биологических функций, таких как рециркуляция лейкоцитов, пролиферация нервных клеток, морфологические изменения, миграция, эндотелиальная функция, вазорегуляция и развитие сердечнососудистой системы.

В последние годы многие исследования показали, что процесс передачи сигналов S1P посредством этих рецепторов играет важную роль в ряде реакций, связанных с рассеянным склерозом, включая воспалительную реакцию и процесс регенерации, а неселективный агонист S1P1 был недавно по существу одобрен в качестве терапевтического средства для лечения рассеянного склероза. Рецепторы S1P интенсивно экспрессируются во многих клетках, связанных с индукцией рассеянного склероза. В частности, рецептор S1P1 играет очень важную роль в иммунной системе. Рецептор S1P1 в основном экспрессируется на поверхности лимфоцитов, таких как Т-клетки и В-клетки, и реагирует на S1P, что приводит к вовлечению в рециркуляцию лимфоцитов. В норме концентрация S1P выше в биологической жидкости организма, чем в лимфоидной ткани, и поэтому лимфоциты покидают лимфоидную ткань за счет разности концентраций S1P и циркулируют с эфферентной лимфой. Однако, когда рецептор S1P1 в лимфоцитах подавляется агонистом S1P1, выхода лимфоцитов из лимфоидной ткани не происходит, что приводит к пониженной инфильтрации аутоагрессивными лимфоцитами, которые вызывают воспаление и повреждение тканей в центральной нервной системе (ЦНС). В результате достигают терапевтического эффекта при рассеянном склерозе. Финголимод, неселективный агонист S1P1, был одобрен в качестве перорального лекарственного препарата для лечения рассеянного склероза. Когда он связывается с рецептором S1P1 и активируется, рецептор деградирует или интернализуется с поверхности лимфоцитов. Таким образом, финголимод действует как функциональный антагонист S1P1 парадоксальным образом. [Документы предшествующего уровня техники]

[Патентные документы]

Международная патентная публикация №2010-064707 (опубл. 10 июня 2010 года).

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

В частности, согласно одному аспекту настоящего изобретения предложено новое соединение, обладающее исключительным действием на рецептор сфингозин-1-фосфата (далее может обозначен аббревиатурой «S1P»), его фармацевтически приемлемая соль, изомеры или сольваты.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения нового соединения.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена композиция агониста сфингозин-1-фосфатных рецепторов, содержащая новое соединение, его фармацевтически приемлемые соли, изомеры или сольваты в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

В частности, композиция по настоящему изобретению обладает исключительным действием при предупреждении и лечении аутоиммунных расстройств, таких как рассеянный склероз.

РЕ1НЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы 1, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:

где

R₁ представляет собой водород, или замещенный или незамещенный алкил, алкенил или алкинил;

R₂ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, галоген, CN, CF₃ или COCF₃;

каждый R₃ и R₄ независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил или галоген;

каждый R₅A и R₅B независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил или -R₆(COOH), где R₆ представляет собой простую связь, замещенный или незамещенный алкилен, алкенилен или алкинилен, а любой из R₅A и R₅B представляет собой -R₆(COOH); и

R₅A и R₅B могут быть связаны друг с другом с образованием кольца, которое замещено -R₆(СООН).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложено соединение, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер для применения в лечении аутоиммунных расстройств, включая рассеянный склероз.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложено соединение, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, которое является агонистом сфингозин-1-фосфатных рецепторов.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложена фармацевтическая композиция для применения в лечении аутоиммунных расстройств, где фармацевтическая композиция содержит соединение формулы 1, его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предложена фармацевтическая композиция для применения в лечении или предупреждении аутоиммунных заболеваний или хронических воспалительных заболеваний, выбранных из группы, состоящей из системной красной волчанки, хронического ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза (БАС), артериосклероза, атеросклероза, склеродермии и аутоиммунного гепатита, и эта фармацевтическая композиция содержит соединение формулы 1, его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер в качестве активного ингредиента.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение формулы 1 по настоящему изобретению действует в качестве агониста сфингозин-1-фосфатных рецепторов и, таким образом, оказывает действие при диссеминированных аутоиммунных заболеваниях и хронических воспалительных заболеваниях, включая рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, а также может быть использовано для лечения или предупреждения иммунорегуляторных расстройств.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на графические материалы. Термины или слова, используемые в описании и формуле изобретения, не следует интерпретировать как ограниченные обычными или словарными значениями, а термины или слова следует интерпретировать как значения и понятия, соответствующие технической идее настоящего изобретения, исходя из принципа, что автор изобретения может правильно определить понятие термина, чтобы наилучшим образом объяснить свое собственное изобретение.

Здесь, если не оговорено особо, термин «соединение формулы 1» относится ко всем соединениям формулы 1, включая их фармацевтически приемлемые соли, изомеры или сольваты.

Во всем описании термины, используемые в определении соединения формулы 1, определяют следующим образом. Если не оговорено особо, следующее определение применяют к терминам, используемым по отдельности или как часть большей группы во всем описании.

В химических формулах знак вертикальной волны означает положение, связанное с исходным ядром соединения.

Каждый термин «алкил», используемый отдельно или в комбинации, такой как «гетероалкил», означает углеводородный радикал с прямой цепью, разветвленной цепью или циклический (циклоалкил) углеводородный радикал и предпочтительно представляет собой насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 10 атомов углерода; насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 10 атомов углерода; или насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, в сочетании с насыщенным углеводородным радикалом с прямой и/или разветвленной цепью, имеющим от 1 до 10 атомов углерода.

Термин «алкенил» означает ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, и при использовании отдельно или в комбинации, такой как «гетероалкенил», каждый из них означает углеводородный радикал с прямой цепью, разветвленной цепью или циклический (циклоалкенил) углеводородный радикал. Предпочтительно он представляет собой ненасыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 10 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну двойную связь; ненасыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 10 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну двойную связь; или ненасыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере одну двойную связь и имеющий от 3 до 10 атомов углерода, в сочетании с ненасыщенным углеводородным радикалом с прямой и/или разветвленной цепью, имеющим от 1 до 10 атомов углерода и содержащим по меньшей мере одну двойную связь.

Термин «галогеноалкил» означает алкил, в котором один или более чем один атом водорода замещен галогеном.

Термин «алкинил» означает ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, и при использовании отдельно или в комбинации, такой как «гетероалкинил», каждый из них означает углеводородный радикал с прямой цепью, разветвленной цепью или циклический (циклоалкинил) углеводородный радикал.

Термин «алкокси» означает -О-алкил, в котором алкил является таким, как определено выше.

Термин «галоген» означает заместитель, выбранный из групп фтора, хлора, брома и йода. Другие термины и аббревиатуры, используемые здесь, имеют свои первоначальные значения, если не оговорено особо.

Термин «заместитель» означает атом или группу атомов, которая замещает один или более чем один атом водорода в исходной цепи, и примеры могут включать один или более чем один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, алкилокси, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, атомов, оксо (=О) и сульфонила, незамещенного или замещенного алкилом. Кроме того, в настоящем изобретении термин «замещенный» означает, что один или более чем один атом водорода может быть замещен заместителями.

Кроме того, алкил, алкенил, алкинил и алкилокси, которые имеют от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно могут иметь от 1 до 6 атомов углерода.

Кроме того, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил, которые имеют от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно могут иметь от 3 до 6 атомов углерода.

Соединение по настоящему изобретению может образовывать фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот, которые образуются из неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и йодистоводородная кислота; органических кислот, таких как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и малеиновая кислота; или сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, содержащие фармацевтически приемлемые анионы. В частности, предпочтительные соли присоединения кислот образуют из серной кислоты, метансульфоновой кислоты или галогензамещенной кислоты. Соединение формулы 1 по настоящему изобретению может быть превращено в его соль посредством обычных способов.

Кроме того, поскольку соединения формулы 1 по настоящему изобретению могут иметь асимметрический углеродный центр, они могут существовать в виде R-или S-изомеров, рацемических смесей или смесей диастереоизомеров и любого диастереоизомера, все из которых входят в объем настоящего изобретения. То есть в случае, если соединения формулы 1 включают асимметрический атом(ы) углерода, их рассматривают как включающие все стереоизомеры, если конкретно не указана конфигурация.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложено соединение, формулы 1, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:

где

R₁ может представлять собой водород, или замещенный или незамещенный алкил, алкенил или алкинил; R₂ может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, галоген, CN, CF₃ или COCF₃; каждый R₃ и R₄ независимо может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил или галоген; каждый R₅A и R₅B независимо может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил или -R₆COOH), где R₆ может представлять собой простую связь, замещенный или незамещенный алкилен, алкенилен или алкинилен, а любой из R₅A и R₅B может представлять собой -R₆(COOH); и R₅A и R₅B могут быть связаны друг с другом с образованием кольца, которое может быть замещено -R₆(COOH).

В частности, в формуле 1 R₁ может представлять собой водород или замещенный или незамещенный алкил; R₂ может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, галоген или CF₃; каждый R₃ и R₄ независимо может представлять собой водород, незамещенный алкил или галоген; каждый R₅A и R₅B независимо может представлять собой замещенный или незамещенный алкил или -R₆(COOH), где R₆ может представлять собой простую связь или замещенную или незамещенную алкиленовую группу, и любой из R₅A и R₅B может представлять собой -R₆(COOH); R₅A и R₅B могут быть связаны друг с другом с образованием кольца, которое может быть замещено -R₆(COOH).

Кроме того, в формуле 1, когда R₅A и R;B связаны друг с другом с образованием кольца, это кольцо может быть замещено -R₆(COOH) и дополнительно одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, ал кила и галоген алкила.

Кроме того, в формуле 1, когда R₅A и R₅B связаны друг с другом с образованием кольца, это кольцо может представлять собой кольцо формулы 1-1:

где N является таким же, как N, связанный с R₅A и R₅B в формуле 1; каждый из R₇-R₁₁ независимо может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил, галоген или гало ген алкил; и каждый тип независимо может представлять собой целое число от 0 до 6, и m+n может составлять не менее 1.

В частности, кольцо формулы 1-1 может представлять собой кольцо формулы 1-

2:

где R₇ может представлять собой водород, замещенный или незамещенный алкил или галогеналкил; и Ν, n и m являются такими, как определено в формуле 1-1.

Кроме того, в формуле 1, когда R₅A и R₅B образуют кольцо, это кольцо может, в частности, представлять собой любое кольцо из азетидина, пирролидина, пиперидина или азепана, которые замещены -R₆(COOH); и кольцо может быть замещено дополнительным заместителем, отличным от -R₆(COOH), или незамещено.

Кроме того, в соответствии с иллюстративным воплощением настоящего изобретения в формуле 1 по меньшей мере один из R₃ и R₄ может представлять собой водород. Например, оба R₃ и R₄ могут представлять собой водород.

Более конкретно, соединение формулы 1 может включать соединение, выбранное из следующей группы:

{[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-метиламино}-уксусная кислота;

1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновая кислота;

1-[7-3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

(R)-l-[7-(3-хлор-l-изопропил-lH-индазол-5-ил-метокси)-2H-хромен-3-илметил]-пиперидин-3-карбоновая кислота;

(S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-3-карбоновая кислота;

(S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-3-хлорметил-азетидин-3-карбоновая кислота;

(R)-l-[7-(3-хлор-l-изопропил-lH-индазол-5-ил-метокси)-2H-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-4-метил-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[4-хлор-7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[7-(1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[7-(1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновая кислота; и

2-{1-[7-(1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-ил}-уксусная кислота.

Соединение формулы 1 по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемая соль, его изомер или его сольват подходят для лечения или предупреждения заболеваний, связанных со сфингозин-1-фосфатным рецептором.

Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, функционирующая в качестве агониста сфингозин-1-фосфатных рецепторов, содержащая эффективное количество соединения формулы 1, его фармацевтически приемлемой соли, изомера или сольвата и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может быть использована для лечения или предупреждения заболеваний, вызванных нежелательной инфильтрацией лимфоцитами, связанной с сфингозин-1-фосфатом.

Примеры заболеваний, которые можно лечить с помощью фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают диссеминированные аутоиммунные заболевания и хронические воспалительные заболевания, включая рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может быть использована для лечения или предупреждения иммунорегуляторных расстройств. Здесь иммунорегуляторные расстройства включают системную красную волчанку, хронический ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз (БАС), артериосклероз, атеросклероз, склеродермию и аутоиммунный гепатит.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ изготовления композиции для предупреждения или лечения диссеминированных аутоиммунных заболеваний и хронических воспалительных заболеваний, включая рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, включающий стадию смешивания соединения формулы 1, его фармацевтически приемлемой соли, изомера или сольвата в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемого носителя.

Согласно настоящему изобретению «фармацевтическая композиция» может включать другие компоненты, такие как разбавители, носители и так далее, в дополнение к активному компоненту по настоящему изобретению. Соответственно, при необходимости указанная фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или их комбинации. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединений в организм. Существуют различные способы введения соединений, которые включают пероральное, инъекционное, аэрозольное, парентеральное и местное введение, но не ограничиваются ими.

Термин «носитель» означает соединение, которое облегчает введение соединения в клетку или ткань. Например, диметилсульфоксид (DMSO) является традиционным носителем, облегчающим введение многих органических соединений в клетки или ткани организма.

Термин «разбавитель» означает соединение, которое не только стабилизирует биологически активную форму интересующего соединения, но также разбавляется водой, растворяя соединение. Растворенные соли в буферном растворе используются в качестве разбавителей в этой области. Традиционно используемый буферный раствор представляет собой забуференный фосфатом физиологический раствор, имитирующий солевую форму жидкости человеческого организма. Поскольку буферный раствор может регулировать рН раствора при низкой концентрации, буферный разбавитель практически не изменяет биологическую активность соединения.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает свойство носителя, разбавителя или им подобных, которое не ухудшает биологическую активность и физические свойства соединения.

Соединение по настоящему изобретению может быть приготовлено в виде различных фармацевтических лекарственных форм в зависимости от цели. При приготовлении фармацевтической композиции по настоящему изобретению активный ингредиент, в частности соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, изомер или сольват, смешивают с выбранными фармацевтически приемлемыми носителями с учетом лекарственной формы, которую нужно приготовить. Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в виде препаратов для инъекций, пероральных препаратов и тому подобного, в зависимости от цели.

Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены посредством традиционных способов с использованием известных фармацевтических носителей и эксципиентов и помещены в стандартную лекарственную форму или многодозовый контейнер. Препарат может представлять собой раствор, суспензию или эмульсию в масле или водной среде и включать обычные диспергирующие агенты, суспендирующие агенты или стабилизаторы. Кроме того, препарат может находиться, например, в виде сухого порошка, который перед применением растворяют в стерилизованной апирогенной воде. Соединение по настоящему изобретению может быть приготовлено в виде суппозиториев с использованием традиционной основы для суппозиториев, такой как масло какао или другие глицериды. Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В частности, предпочтительными являются капсулы и таблетки. Таблетки и пилюли предпочтительно покрыты кишечнорастворимой оболочкой. Твердые лекарственные формы могут быть приготовлены посредством смешивания соединения по настоящему изобретению по меньшей мере с одним инертным(ыми) разбавителем(ями), таким как сахароза, лактоза или крахмал, и носителями, такими как смазывающие вещества, например стеарат магния, разрыхлителями, связующими веществами и тому подобными.

Соединение или содержащую его фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с другими лекарственными средствами, например, другими лекарственными средствами для иммунной терапии, если это необходимо.

Дозу соединения формулы 1 по настоящему изобретению определяют в соответствии с назначением врача с учетом таких факторов, как пол, масса тела, возраст пациента, а также особый характер и тяжесть заболевания. Типичная доза для взрослых находится в диапазоне от приблизительно 0,1 до 500 мг в сутки в зависимости от частоты и интенсивности введения. Для типичной суточной дозы внутримышечного или внутривенного введения для взрослых, которая может быть введена в виде разделенных единиц дозировки, может быть достаточным диапазон от приблизительно 0,1 до 300 мг в сутки. Для некоторых пациентов может быть предпочтительна более высокая суточная доза.

Термин «лечение» означает прекращение или замедление развития заболевания у субъекта, проявляющего симптомы заболевания. Термин «предупреждение» означает прекращение или отсрочку появления признаков заболевания у субъекта, подверженного риску проявления симптомов заболевания, даже если у него или у нее не проявляются симптомы.

Настоящее изобретение поясняется более подробно с помощью следующих примеров получения и примеров. Однако объем настоящего изобретения ими не ограничен. При получении соединения по настоящему изобретению можно соответствующим образом изменить последовательность реакций. То есть можно проводить в первую очередь дополнительные способы или вводить дополнительные способы, чтобы заменить заместители, и использовать любые реагенты, отличные от приведенных в качестве примеров реагентов, по мере необходимости. Соединения, полученные в каждом способе, могут быть разделены или очищены посредством традиционных методов, таких как перекристаллизация, перегонка или колоночная хроматография на силикагеле. Кроме того, соединение, полученное в каждом способе, может быть использовано на следующей стадии без дополнительной очистки или разделения.

В следующих структурных формулах, если не оговорено особо, все заместители являются такими, как определено ранее. Реагенты и исходные вещества можно легко найти в продаже. Другие могут быть получены посредством способов синтеза, описанных в следующих примерах получения и примерах, включая известные способы синтеза структурно сходных соединений. Если не оговорено особо, соединения, используемые в качестве исходных веществ, являются известными соединениями или соединениями, которые могут быть получены посредством известных способов синтеза или сходных способов из известных соединений.

В дальнейшем Μ означает молярную концентрацию, н означает нормальную концентрацию, а «комнатная температура» означает температуру от 1 до 40°С.

Пример получения 1-1: синтез 7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегида

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в международной патентной публикации №2010-064707.

ЯМР (ядерный магнитный резонанс): ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9.51 (s, 1Н), 7.40 (m, 5Н), 7.19 (s, 1Н), 7.11 (d, 1Н), 6.60 (dd, 1Н), 6.49 (d, 1Н), 5.10 (s, 2Н), 5.00 (s, 2Н).

Пример получения 1-2: синтез (3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил)-метанола

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в зарегистрированном патенте Кореи №10-1939657.

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.64 (s, 1Н), 7.43 (m, 2Н), 4.79 (m, 3Н), 1.83 (brs, 1Н), 1.56 (d, 6Н).

Пример получения 1-3: синтез 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегида

(3-Хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (383 мг; 1,70 ммоль), полученный по примеру получения 1-2, и 7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (300 мг; 1,70 ммоль), полученный по примеру получения 1-1, растворяли в толуоле (10 мл) и затем туда по каплям добавляли трибутилфосфин (BuP₃; 291 мг; 1,44 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADD; 363 мг; 1,44 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 18 часов в нее добавляли избыточное количество гексана. Смесь фильтровали, и фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (320 мг; 49%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9.52 (s, 1Н), 7.71 (s, 1Н), 7.47 (dd, 3=1,6 Гц, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.62 (dd, J=2,4 Гц, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 1.57 (d, 6H).

Пример получения 1-4: синтез этилового эфира {[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-метил-амино}-уксусной кислоты

7-(3-Хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (160 мг, 0,42 ммоль), полученный по примеру получения 1-3, и гидрохлорид этилового эфира саркозина (129 мг, 0,84 ммоль) растворяли в дихлорэтане (10 мл), и добавляли туда триацетоксиборгидрид натрия (46 мг; 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли посредством колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (90 мг; 45%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.74 (s, 1Н), 7.52 (d, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 6.92 (d, 1Н), 6.56 (dd, J=2,4 Гц, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.87-4.80 (m, 3H), 4.21 (q, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.62 (d, 6H), 1.30 (t, 3H).

Пример 1: синтез {[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-метил-амино}-уксусной кислоты

Этиловый эфир {[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-метил-амино}-уксусной кислоты (90 мг; 0,19 ммоль), полученный по примеру получения 1-4, растворяли в смешанном растворе тетрагидрофурана и метанола (2/1; 20 мл) и медленно по каплям добавляли туда 6 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл; 6,32 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, добавляли 1 н раствор соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (40 мг; 46%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.68 (s, 1Н), 7.43 (q, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.80-4.76 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.56 (d, 6H).

Пример получения 2: синтез метилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (160 мг; 0,42 ммоль), полученный по примеру получения 1-3, и гидрохлорид метилового эфира азетидин-3-карбоновой кислоты (127 мг; 0,84 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг; 60%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.69 (s, 1Н), 7.47 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.32 (m, 3H), 3.11 (s, 2H), 1.57 (d, 6H).

Пример 2: синтез 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали метиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты (120 мг; 0,25 ммоль), полученный по примеру получения 2, с получением указанного в заголовке соединения (70 мг; 60%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.71 (s, 1Н), 7.44 (q, 2Н), 6.98 (d, 1Н), 6.63 (s, 1Н), 6.578 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.27 (ушир., s, 2H), 4.18 (ушир., s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.67 (ушир., s, 1H), 1.60 (d, 6H).

Пример получения 3-1: синтез метилового эфира 1Н-индазол-5-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 4-амино-3-метил-бензойной кислоты (2,0 г; 12,03 ммоль) растворяли в хлороформе (25 мл) и затем туда медленно по каплям добавляли ангидрид уксусной кислоты (2,12 г; 30,07 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и добавляли в нее ацетат калия (250 мг; 3,61 ммоль) и изоамилнитрит (2,23 мл; 24,06 ммоль). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 18 часов при 70°С и добавляли избыток дихлорметана. Смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли посредством колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения, ацетилиндазола (1,2 г; 5,50 ммоль).

Полученный ацетилиндазол (1,2 г; 5,50 ммоль) растворяли в смешанном растворе тетрагидрофурана и метанола (1/1; 20 мл) и затем туда по каплям добавляли 6 н водный раствор гидроксида натрия (1,8 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре и подкисляли 6 н водным раствором соляной кислоты. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г; 47%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9.72 (ушир., s, 1Н), 8.59 (s, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 8.14 (dd, J=l,2 Гц, 1Н), 7.60 (d, 1Н), 3.97 (s, 3Н).

Пример получения 3-2: синтез метилового эфира 1-пропил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты и метилового эфира 2-пропил-2Н-индазол-5-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (1,0 г; 5,68 ммоль), полученный по примеру получения 3-1, растворяли в диметилформамиде (20 мл) и медленно по каплям добавляли туда пропилбромид (0,6 мл; 6,23 ммоль) и гидрид натрия (205 мг; 8,56 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 50°С в течение 8 часов. Затем туда добавляли 1 н раствор соляной кислоты и проводили экстракцию этилацетатом. Экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли посредством колоночной хроматографии с получением метилового эфира 1-пропил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (680 мг; 55%) и метилового эфира 2-пропил-2Н-индазол-5-карбоновой кислоты (330 мг; 26%), который первым проходил через хроматографическую колонку.

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 8.31 (s, 1Н), 7.96 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.87 (q, 2H), 0.84 (t, 3Н) (данные ЯМР метилового эфира 1-пропил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 8.49 (s, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.89 (dd, J=l,8 Гц, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.06 (q, 2H), 0.96 (t, 3Н) (данные ЯМР метилового эфира 2-пропил-2Н-индазол-5-карбоновой кислоты).

Пример получения 3-3: синтез метилового эфира 3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 1-пропил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты и метиловый эфир 2-пропил-2Н-индазол-5-карбоновой кислоты (330 мг; 1,51 ммоль), полученные по примеру получения 3-1, растворяли в диметилформамиде и по каплям добавляли N-хлорсукцинимид (NCS; 253 мг; 1,90 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Затем туда добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли посредством колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (180 мг; 47%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.45 (s, 1Н), 7.96 (dd, 3=1,6 Гц, 1Н), 7.69 (dd, 3=1,2 Гц, 1H), 4.47 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.08 (q, 2H), 1.03 (t, 3H).

Пример получения 3-4: синтез (3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-ил)-метанола

Метиловый эфир 3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-карбоновой кислоты (180 мг; 0,71 ммоль), полученный по примеру получения 3-3, растворяли в тетрагидрофуране, и затем по каплям добавляли туда алюминий борогидрид лития (8 мг; 0,20 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, последовательно добавляли воду (1 мл), 6 н водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и воду (3 мл), и фильтровали через целит. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли посредством колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (159 мг; 100%).

Пример получения 3-5: синтез 7-(3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегида

Согласно способу, описанному в примере получения 1-3, использовали (3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-ил)-метанол (159 мг; 0,71 ммоль), полученный по примеру получения 3-4, и 7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (125 мг; 0,71 ммоль), полученный по примеру получения 1-1, с получением указанного в заголовке соединения (130 мг; 48%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 9.49 (s, 1Н), 7.66 (d, 1Н), 7.59 (s, 1Н), 7.32 (dd, J=1,85, 1,25, 1Н), 7.21 (s, 1Н), 7.13 (d, 1Н), 6.61 (dd, J=2,45 Гц, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.41 (t, 2H), 2.01 (q, 2H), 0.96 (t, 3H).

Пример получения 3-6: синтез метилового эфира 1-[7-(3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (130 мг; 0,34 ммоль), полученный по примеру получения 3-5, и гидрохлорид метилового эфира азетидин-3-карбоновой кислоты (103 мг; 0,68 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг; 62%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.65 (d, 1Н), 7.59 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.52 (dd, J=2,4 Гц, 1H), 6.47 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.07 (S, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.33-3.27 (m, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.01 (q, 2H), 0.97 (t, 3H).

Пример 3: синтез 1-[7-(3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали метиловый эфир 1-[7-(3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты (100 мг; 0,33 ммоль), полученный по примеру получения 3-6, с получением указанного в заголовке соединения (30 мг; 19%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7.61 (d, 1Н), 7.53 (d, 1Н), 7.27 (ушир., s, 1Н), 6.90 (d, 1Н), 6.50 (ушир., s, 2Н), 6.43 (s, 1Н), 4.98 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.19-4.02 (m, 4H), 3.64 (ушир., s, 2H), 3.47 (ушир., s, 1H). 1.97 (q, 2H), 0.93 (t, 3H).

Пример получения 4-1: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (178 мг; 0,46 ммоль), полученный по примеру получения 1-3, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (110 мг; 0,69 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг; 41%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.66 (s, 1Н), 7.43 (d, 1Н), 7.37 (d, 1Н), 6.82 (d, 1Н), 6.45 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.73 (m, 3H), 4.10 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.94 (t, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.52 (d, 6H), 1.21 (t, 3H).

Пример 4: синтез 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (100 мг; 0,19 ммоль), полученный по примеру получения 4-1, с получением указанного в заголовке соединения (48 мг; 51%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.73 (s, 1Н), 7.48 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.83 (m, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.61 (d, 6H).

Пример получения 5-1: синтез этилового эфира (R)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил1-пиперидин-3-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (143 мг; 0,37 ммоль), полученный по примеру получения 1-3, и гидрохлорид этилового эфира (R)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (88 мг; 0,56 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (105 мг; 53%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDC1₃): δ 7.70 (s, 1Н), 7.47 (d, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 6.87 (d, 1H), 6.50 (dd, J=2,4 Гц, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.00 (q. 2H), 2.87 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.53 (ушир., s, 1H), 2.22 (ушир., s, 1H), 2.01 (ушир., s, 1H), 1.88 (ушир., s, 1H), 1.71 (ушир., s, 1H), 1.57 (d, 6H), 1.24 (t, 3H).

Пример 5: синтез (R)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2H-хромен-3-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир (R)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты (105 мг, 0,20 ммоль), полученный по примеру получения 5-1, с получением указанного в заголовке соединения (66 мг, 66%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO_d6): δ 7.80 (d, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 7.54 (dd, J=l,2 Гц, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (dd, J=2,4, 2,0 Гц, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.81 (ушир., s, 2H), 3.51 (ушир., s, 1H), 3.36 (ушир., s, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.02 (ушир., s, 1H), 1.87 (ушир., s, 2H), 1.46 (d, 6H).

Пример получения 6-1: синтез этилового эфира (S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (126 мг; 0,33 ммоль), полученный по примеру получения 1-3, и гидрохлорид этилового эфира (8)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (77 мг; 0,49 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (92 мг; 54%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.70 (s, 1Н), 7.47 (d, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 6.86 (d, 1H), 6.50 (dd, J=2,4 Гц, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 2.86 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.53 (ушир., s, 1H), 2.23 (ушир., s, 1H), 2.03 (ушир., s, 1H), 1.88 (ушир., s, 1H), 1.71 (ушир., s, 1H), 1.56 (d, 6H), 1.24 (t, 3H).

Пример 6: синтез (S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир (S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты (92 мг; 0,20 ммоль), полученный по примеру получения 6-1, с получением указанного в заголовке соединения (78 мг; 89%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO_d6): δ 7.80 (d, 1Н), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (dd, J=2,4 Гц, 1H), 6.54 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.81 (ушир., s, 2H), 3.51 (ушир., s, 1H), 3.35 (ушир., s, 2H), 2.99-2.80 (m, 3H), 2.04 (ушир., s, 1H), 1.87 (ушир., s, 2H), 1.46 (d, 6H).

Пример получения 7-1: синтез метилового эфира (S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (137 мг; 0,36 ммоль), полученный по примеру получения 1-3, и гидрохлорид метилового эфира (8)-пирролидин-3-карбоновой кислоты (90 мг; 0,54 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (127 мг; 71%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDC1₃): δ 7.69 (s, 1Н), 7.46 (dd, J=1,2 Гц, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.52-6.47 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.01 (q, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.52 (q, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.56 (d, 6H).

Пример 7: синтез (S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали метиловый эфир (S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислоты (127 мг; 0,26 ммоль), полученный по примеру получения 7-1, с получением указанного в заголовке соединения (97 мг; 79%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO_d6): δ 7.80 (d, 1Н), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.61 (dd, J=2,0 Гц, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.32 (ушир., s. 5H), 2.22 (d, 2H), 1.46 (d, 6H).

Пример получения 8-1: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-3-хлорметил-азетидин-3-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (93 мг; 0,24 ммоль), полученный по примеру получения 1-3, и гидрохлорид этилового эфира хлорметил-азетидин-3-карбоновой кислоты (78 мг; 0,36 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (53 мг; 41%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.70 (s, 1Н), 7.47 (dd, J=l,2 Гц, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.51 (dd, J=2,4 Гц, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.84-4.75 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.38 (d, 2H), 3.30 (d, 2H), 3.12 (s, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.29 (t, 3H).

Пример 8: синтез 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-хлорметил-азетидин-3-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-3-хлорметил-азетидин-3-карбоновой кислоты (53 мг; 0,10 ммоль), полученный по примеру получения 8-1, с получением указанного в заголовке соединения (42 мг; 83%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO_d6): δ 7.80 (d, 1Н), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.26 (ушир., s, 4H), 4.03 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.46 (d, 6H).

Пример получения 9-1: синтез метилового эфира (R)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (120 мг; 0,32 ммоль), полученный по примеру получения 1-3, и гидрохлорид метилового эфира (R)-пирролидин-3-карбоновой кислоты (177 мг; 1,07 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (121 мг; 78%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.69 (s, 1Н), 7.46 (dd, J=l,2 Гц, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.52-6.47 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.01 (q, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.52 (q, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.56 (d, 6H).

Пример 9: синтез (R)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2H-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали метиловый эфир (R)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновой кислоты (121 мг; 0,24 ммоль), полученный по примеру получения 9-1, с получением указанного в заголовке соединения (101 мг; 86%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO_d6): δ 7.80 (d, 1Н), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.61 (dd, J=2,0 Гц, 1H), 6.53 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.31 (ушир., s, 3H), 2.51 (t, 2H), 2.22 (ушир., s, 1H), 2.16 (ушир., s, 1H), 1.46 (d, 6H).

Пример получения 10-1: синтез 7-гидрокси-4-метил-2Н-хромен-3-карбальдегида

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в международной патентной публикации №2010-064707.

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10.08 (s, 1Н), 7.32 (d, 1Н), 6.51 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).

Пример получения 10-2: синтез 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-4-метил-2Н-хромен-3-карбальдегида

Согласно способу, описанному в примере получения 1-3, использовали (3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (193 мг; 0,86 ммоль), полученный по примеру получения 1-2, и 7-гидрокси-4-метил-2Н-хромен-3-карбальдегид (136 мг; 0,72 ммоль), полученный по примеру получения 10-1, с получением указанного в заголовке соединения (104 мг; 30%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10.10 (s, 1Н), 7.71 (s, 1Н), 7.46-7.41 (m, 3Н), 7.38 (d, 1Н), 6.67 (dd, 1Н), 6.54 (d, 1Н), 5.16 (s, 2Н), 4.90 (s, 2Н), 4.81-4.72 (m, 1Н), 2.44 (s, 3Н), 1.57 (d, 6Н).

Пример получения 10-3: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-4-метил-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-4-метил-2Н-хромен-3-карбальдегид (104 мг; 0,26 ммоль), полученный по примеру получения 10-2, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (62 мг; 0,39 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (101 мг; 72%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDC1₃): δ 7.70 (s, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 7.10 (d, 1H), 6.57 (dd, J=2,4, 2,8 Гц, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.65 (s, 2H),.81-4.72 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.98 (t, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.25 (t, 3H).

Пример 10: синтез 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-4-метил-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-4-метил-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (101 мг; 0,19 ммоль), полученный по примеру получения 10-3, с получением указанного в заголовке соединения (34 мг; 35%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO_d6): δ 7.79 (d, 1Н), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.19 (ушир., s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.60 (ушир., s, 2H), 3.33 (ушир., s, 4H), 3.17 (ушир., s, 2H), 2.80 (ушир., s, 2H), 2.22 (ушир., s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.83 (ушир., s, 2H), 1.46 (d, 6H).

Пример получения 11-1: синтез 4-хлор-7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегида

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в международной патентной публикации №2010-064707.

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10.09 (s, 1Н), 7.57 (d, 1Н), 6.54 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).

Пример получения 11-2: синтез 4-хлор-7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегида

Согласно способу, описанному в примере получения 1-3, использовали (3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (87 мг; 0,39 ммоль), полученный по примеру получения 1-2, и 4-хлор-7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (60 мг; 0,29 ммоль), полученный по примеру получения 11-1, с получением указанного в заголовке соединения (18 мг; 15%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10.11 (s, 1Н), 7.71 (s, 1Н), 7.63 (d, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 6.71 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.85-4.77 (m, 1H), 1.58 (d, 6H).

Пример получения 11-3: синтез этилового эфира 1-[4-хлор-7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил1-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 4-хлор-7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (18 мг; 0,04 ммоль), полученный по примеру получения 11-2, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (10 мг; 0,07 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг; 50%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃); δ 7.70 (s, 1Н), 7.47 (d, 1Н), 7.42 (d, 1Н), 7.36 (d, 1H), 6.59 (dd, J=2,45 Гц, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.91-4.76 (m, 3H), 4.12 (q, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.06 (t, 1H), 1.86 (d, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.24 (t, 3H).

Пример 11: синтез 1-[4-хлор-7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[4-хлор-7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (12 мг; 0,02 ммоль), полученный по примеру получения 11-3, с получением указанного в заголовке соединения (10 мг; 86%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO_d6): δ 7.77 (d, 1Н), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.98-4.91 (m, 3H), 3.30 (ушир., s, 4H), 3.03 (ушир., s, 1H), 2.46 (ушир., s, 3H), 1.99 (ушир., s, 2H), 1.80 (ушир., s, 1H), 1.42 (d, 6H).

Пример получения 12-1: синтез 5-фтор-7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегида

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в международной патентной публикации №2010-064707.

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9.54 (s, 1Н), 7.44 (s, 1Н), 6.22 (dd, 1Н), 6.18 (d, 1Н), 5.59 (s, 1H), 5.01 (d, 2H).

Пример получения 12-2: синтез 3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-карбальдегида

Согласно способу, описанному в примере получения 1-3, использовали (3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (80 мг; 0,35 ммоль), полученный по примеру получения 1-2, и 5-фтор-7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (57 мг; 0,30 ммоль), полученный по примеру получения 12-1, с получением указанного в заголовке соединения (19 мг; 14%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 9.53 (s, 1Н), 7.69 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 1.58 (d, 6H).

Пример получения 12-3: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-карбальдегид (19 мг; 0,05 ммоль), полученный по примеру получения 12-2, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (11 мг; 0,07 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг; 58%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7.68 (s, 1Н), 7.46-7.41 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.27-6.25 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.96 (t, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.72 (t, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.24 (t, 3H).

Пример 12: синтез 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (15 мг; 0,03 ммоль), полученный по примеру получения 12-3, с получением указанного в заголовке соединения (12 мг; 81%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO_d6): δ 7.76 (d, 1Н), 7.69 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.78 (ушир., s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.81 (ушир., s, 2H), 3.31 (ушир., s, 4H), 2.86 (ушир., s, 1H), 2.46 (ушир., s, 3H), 1.95 (ушир., s, 2H), 1.79 (ушир., s, 1H), 1.42 (d, 6H).

Пример получения 13-1: синтез 5-бром-3-трифторметил-1Н-индазола

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в международной патентной публикации №2008-086404.

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10.9 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.58 (dd, 1Н), 7.46 (d, 1Н).

Пример получения 13-2: синтез 5-бром-1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазола

Согласно способу, описанному в примере получения 3-2, использовали 5-бром-3-трифторметил-1Н-индазол (540 мг; 2,04 ммоль), полученный по примеру получения 13-1, и изопропилиодид (0,41 мл; 4,08 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (310 мг; 50%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.98 (s, 1Н), 7.52 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 1.62 (d, 6H).

Пример получения 13-3: синтез 1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-карбонитрила

5-Бром-1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол (310 мг; 1,01 ммоль), полученный по примеру получения 13-2, растворяли в N-метилпирролидоне и затем туда по каплям добавляли цианид цинка (ZnCN₂; 1,9 г; 14,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий ([Pd(Ph₃P)₄]; 1,0 г; 0,71 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов при 100°С, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Остаток разделяли посредством колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (100 мг; 39%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDC1₃): δ 8.23 (s, 1Н), 7.62 (m, 2Н), 4.89 (m, 1Н), 1.64 (d, 6Н).

Пример получения 13-4: синтез 1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты

1-Изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-карбонитрил (100 мг; 0,39 ммоль), полученный по примеру получения 13-3, растворяли в этаноле (100 мл) и затем туда по каплям добавляли 6 н водный раствор гидроксида натрия (6,7 мл; 40,20 ммоль). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 18 часов, и растворитель удаляли посредством перегонки при пониженном давлении. К остатку добавляли 1 н водный раствор соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (69 мг; 65%).

Пример получения 13-5: синтез метилового эфира 1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты

1-Изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-карбоновую кислоту (69 мг; 0,25 ммоль), полученную по примеру получения 13-4, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и затем туда медленно по каплям добавляли 0,25 Μ диазометан в диэтиловом эфире (1,2 мл; 0,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (53 мг; 75%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.58 (s, 1Н), 8.11 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.62 (d, 6H).

Пример получения 13-6: синтез (1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-ил)-метанола

Согласно способу, описанному в примере получения 3-4, использовали метиловый эфир 1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (53 мг; 0,19 ммоль), полученный по примеру получения 13-5, с получением указанного в заголовке соединения (30 мг; 61%).

Пример получения 13-7: синтез 7-(1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегида

Согласно способу, описанному в примере получения 1-3, использовали (1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (30 мг; 0,12 ммоль), полученный по примеру получения 13-6, и 7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (25 мг; 0,14 ммоль), полученный по примеру получения 1-1, с получением указанного в заголовке соединения (23 мг; 48%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 9.53 (s, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.52 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 1.62 (d, 6H).

Пример получения 13-8: синтез этилового эфира 1-[7-(1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (23 мг; 0,06 ммоль), полученный по примеру получения 13-7, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (12 мг; 0,08 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (21 мг; 68%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7.85 (s, 1Н), 7.52 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.49 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.85 (m, 6H), 1.62 (d, 6H), 1.25 (t, 3H).

Пример 13: синтез 1-[7-(1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (21 мг; 0,04 ммоль), полученный по примеру получения 13-8, с получением указанного в заголовке соединения (3 мг; 15%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO_d6): δ 7.89 (s, 1Н), 7.55 (s, 2Н), 6.92 (d, 1Н), 6.54 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.23 (s,2H), 3.09 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 1.89 (m, 4H), 1.65 (d, 6H).

Пример получения 14-1: синтез 5-бром-3-этил-1Н-индазола

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в международной патентной публикации №2005-085227.

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10.20 (s, 1Н), 7.83 (d, 1Н), 7.48 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.57 (s, 3H).

Пример получения 14-2: синтез 5-бром-1-изопропил-3-этил-1Н-индазола

Согласно способу, описанному в примере получения 3-2, использовали 5-бром-3-этил-1Н-индазол (740 мг; 3,29 ммоль), полученный по примеру получения 14-1, и изопропилиодид (0,65 мл; 6,58 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (680 мг; 77%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.81 (s, 1Н), 7.40 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.73 (m, 1H), 2.96 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).

Пример получения 14-3: синтез 1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-карбонитрила

Согласно способу, описанному в примере получения 13-3, использовали 5-бром-1-изопропил-3-этил-1Н-индазол (680 мг; 2,55 ммоль), полученный по примеру получения 14-2, с получением указанного в заголовке соединения (190 мг; 35%).

Пример получения 14-4: синтез 1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 13-4, использовали 1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-карбонитрил (190 мг; 0,89 ммоль), полученный по примеру получения 14-3, с получением указанного в заголовке соединения (85 мг; 41%).

Пример получения 14-5: синтез метилового эфира 1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты

1-Изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-карбоновую кислоту (85 мг; 0,36 ммоль), полученную по примеру получения 14-4, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и затем туда медленно по каплям добавляли 0,25 Μ диазометан в диэтиловом эфире (1,73 мл; 0,43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (69 мг; 78%).

Пример получения 14-6: синтез (1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-ил)-метанола

Согласно способу, описанному в примере получения 3-4, использовали метиловый эфир 1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (69 мг; 0,28 ммоль), полученный по примеру получения 14-5, с получением указанного в заголовке соединения (40 мг; 65%).

Пример получения 14-7: синтез 7-(1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегида

Согласно способу, описанному в примере получения 1-3, использовали (1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (40 мг; 0,18 ммоль), полученный по примеру получения 14-6, и 7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (38 мг; 0,22 ммоль), полученный по примеру получения 1-1, с получением указанного в заголовке соединения (29 мг; 43%).

Пример получения 14-8: синтез этилового эфира 1-[7-(1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (29 мг; 0,08 ммоль), полученный по примеру получения 14-7, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (19 мг; 0,12 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг; 48%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7.70 (s, 1Н), 7.38 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 2.99 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.83 (m, 6H), 1.55 (d, 6H), 1.37 (t, 3H), 1.25 (t, 3H).

Пример 14: синтез 1-[7-(1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (20 мг; 0,04 ммоль), полученный по примеру получения 14-8, с получением указанного в заголовке соединения (10 мг; 51%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO_d6): δ 7.69 (s, 1Н), 7.37 (s, 2Н), 6.86 (d, 1Н), 6.49 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.76 (m, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.05 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.03 (m, 6H), 1.54 (d, 6H), 1.36 (t, 3H).

Пример получения 15-1: синтез гидрохлорида этилового эфира азепан-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в публикации патента С1НА №2007-0225275.

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDC1₃): δ 9.55 (ушир., s, 2Н), 4.09 (m, 2Н), 3.41-2.95 (m, 4Н), 2.68 (ушир., s, 1Н), 2.41-1.73 (m, 6Н), 1.22-1.10 (m, 3Н).

Пример получения 15-2: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (204 мг; 0,53 ммоль), полученный по примеру получения 1-3, и гидрохлорид этилового эфира азепан-4-карбоновой кислоты (166 мг; 0,80 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (229 мг; 79%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7.69 (s, 1Н), 7.48-7.44 (m, 1Н), 7.41-7.39 (m, 1Н), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.51-6.45 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 4H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 3H), 1.62-1.51 (m, 7H), 1.27-1.20 (m, 3H).

Пример 15: синтез 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновой кислоты (229 мг; 0,43 ммоль), полученный по примеру получения 15-2, с получением указанного в заголовке соединения (170 мг; 78%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO_d6): δ 7.75 (d, 1Н), 7.68 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.33-2.88 (m, 4H), 2.59 (ушир., s, 1H), 2.19-1.73 (m, 6H), 1.49-1.35 (m, 7H).

Пример получения 16-1: синтез метилового эфира 3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 3-3, использовали метиловый эфир 1-пропил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (598 мг; 2,74 ммоль), полученный по примеру получения 3-2, с получением указанного в заголовке соединения (643 мг; 93%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 8.31 (s, 1Н), 7.99-7.95 (dd, 1Н), 7.29 (d, 1Н), 4.20 (t, 2Н), 3.86 (s, 3Н), 1.89-1.83 (m, 2Н), 0.84 (t, 3Н).

Пример получения 16-2: синтез (3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-ил)-метанола

Согласно способу, описанному в примере получения 3-4, использовали метиловый эфир 3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (256 мг; 1,01 ммоль), полученный по примеру получения 16-1, с получением указанного в заголовке соединения (212 мг; 93%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7.58 (s, 1Н), 7.41-7.38 (dd, 1Н), 7.31 (d, 1Н), 4.74 (s, 2Н), 4.22 (t, 2Н), 2.61 (ушир., s, 1Н), 1.92-1.84 (m, 2Н), 0.87 (t, 3Н).

Пример получения 16-3: синтез 7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегида

Согласно способу, описанному в примере получения 3-5, использовали (3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (97 мг; 0,43 ммоль), полученный по примеру получения 16-2, и 7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (76 мг; 0,43 ммоль), полученный по примеру получения 1-1, с получением указанного в заголовке соединения (63 мг; 38%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 9.52 (s, 1Н), 7.71 (s, 1H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.30-4.24 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 0.94-0.86 (m, 3H).

Пример получения 16-4: синтез метилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (65 мг; 0,17 ммоль), полученный по примеру получения 16-3, и гидрохлорид метилового эфира азетидин-3-карбоновой кислоты (51 мг; 0,34 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг; 62%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7.69 (s, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 7.37 (d, 1Н), 6.86 (d, 1Н), 6.50 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.28 (m, 3H), 3.09 (s, 2H), 1.92 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).

Пример 16: синтез 1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали метиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновой кислоты (50 мг; 0,16 ммоль), полученный по примеру получения 16-4, с получением указанного в заголовке соединения (15 мг; 19%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDC1₃): δ 7.69 (s, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 7.37 (d, 1Н), 6.86 (d, 1Н), 6.50 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 1.92 (m, 2H).

Пример получения 17-1: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (63 мг; 0,17 ммоль), полученный по примеру получения 16-3, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (39 мг; 0,25 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг; 25%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDC1₃): δ 7.69 (s, 1Н), 7.46 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.53-6.45 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 6H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.24 (t, 3H), 0.91 (t, 3H).

Пример 17: синтез 1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (22 мг; 0,04 ммоль), полученный по примеру получения 17-1, с получением указанного в заголовке соединения (16 мг; 80%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO_d6): δ 7.75 (d, 1Н), 7.69 (s, 1Н), 7.50 (dd, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.68-6.54 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.33-4.22 (m, 4H), 2.15-1.91 (m, 2H), 1.87-1.65 (m, 6H), 1.46-1.04 (m, 4H), 0.80-0.71 (m, 3H).

Пример получения 18-1: синтез метилового эфира 1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 3-2, использовали метиловый эфир 1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (200 мг; 1,13 ммоль), полученный по примеру получения 3-1, и циклопропилметилбромид (0,12 мл; 1,25 ммоль) с получением метилового эфира 1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (116 мг; 55%).

Пример получения 18-2: синтез метилового эфира 3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 3-3, использовали метиловый эфир 1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (116 мг; 0,55 ммоль), полученный по примеру получения 18-1, с получением указанного в заголовке соединения (128 мг; 93%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 8.42 (s, 1Н), 8.06 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.32 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.40 (m, 2H).

Пример получения 18-3: синтез (3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-ил)-метанола

Согласно способу, описанному в примере получения 3-4, использовали метиловый эфир 3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (128 мг; 0,51 ммоль), полученный по примеру получения 18-2, с получением указанного в заголовке соединения (106 мг; 93%).

Пример получения 18-4: синтез 7-(3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегида

Согласно способу, описанному в примере получения 3-5, использовали (3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (48 мг; 0,22 ммоль), полученный по примеру получения 18-3, и 7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (38 мг; 0,22 ммоль), полученный по примеру получения 1-1, с получением указанного в заголовке соединения (31 мг; 38%).

Пример получения 18-5: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-карбальдегид (31 мг; 0,08 ммоль), полученный по примеру получения 18-4, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (20 мг; 0,13 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг; 25%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7.70 (s, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 7.40 (d, 1Н), 6.85 (d, 1Н), 6.48 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.20 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 0.57 (m, 2H), 0.40 (m, 2H).

Пример 18: синтез 1-[7-(3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-циклопропилметил-1Н-индазол-5-илметокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (11 мг; 0,02 ммоль), полученный по примеру получения 18-5, с получением указанного в заголовке соединения (8 мг; 80%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO_d6): δ 7.67 (s, 1Н), 7.43 (d, 1Н), 7.37 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.56 (m, 2H), 0.38 (m, 2H).

Пример получения 19-1: синтез метилового эфира 1-циклопентил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 3-2, использовали метиловый эфир 1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (600 мг; 3,41 ммоль), полученный по примеру получения 3-1, и циклопентилбромид (1,1 мл; 10,23 ммоль) с получением метилового эфира 1-циклопентил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (450 мг; 53%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 8.49 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 8.02 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.18 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).

Пример получения 19-2: синтез метилового эфира 3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 3-3, использовали метиловый эфир 1-циклопентил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (134 мг; 0,55 ммоль), полученный по примеру получения 19-1, с получением указанного в заголовке соединения (135 мг; 93%).

Пример получения 19-3: синтез (3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-ил)-метанола

Согласно способу, описанному в примере получения 3-4, использовали метиловый эфир 3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (135 мг; 0,51 ммоль), полученный по примеру получения 19-2, с получением указанного в заголовке соединения (112 мг; 93%).

Пример получения 19-4: синтез 7-(3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-карбальдегида

Согласно способу, описанному в примере получения 3-5, использовали (3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (88 мг; 0,35 ммоль), полученный по примеру получения 19-3, и 5-фтор-7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (57 мг; 0,30 ммоль), полученный по примеру получения 12-1, с получением указанного в заголовке соединения (52 мг; 35%).

Пример получения 19-5: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-карбальдегид (52 мг; 0,12 ммоль), полученный по примеру получения 19-4, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (38 мг; 0,24 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг; 58%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7.66 (s, 1Н), 7.42 (m, 2Н), 6.41 (s, 1Н), 6.25 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.24 (t, 3H).

Пример 19: синтез 1-[7-(3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (40 мг; 0,07 ммоль), полученный по примеру получения 19-5, с получением указанного в заголовке соединения (31 мг; 81%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO_d6): δ 7.66 (s, 1Н), 7.42 (m, 2Н), 6.52 (s, 1Н), 6.26 (m, 2Н), 5.06 (s, 2Н), 4.91 (m, 1Н), 4.78 (s, 2Н), 3.25 (s, 2Н), 3.09 (m, 2Н), 2.30 (m, 2Н), 2.15 (m, 5Н), 1.96 (m, 4Н), 1.86 (m, 2Н), 1.71 (m, 2Н).

Пример получения 20-1: синтез метилового эфира 1-изобутил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 3-2, использовали метиловый эфир 1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (1,9 г; 11,24 ммоль), полученный по примеру получения 3-1, и изобутилиодид (2,6 мл; 22,48 ммоль) с получением метилового эфира 1-изобутил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (1,2 г; 45%).

Пример получения 20-2: синтез метилового эфира 3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 3-3, использовали метиловый эфир 1-изобутил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (1,2 г; 5,1 ммоль), полученный по примеру получения 20-1, с получением указанного в заголовке соединения (1,02 г; 75%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 8.36 (ушир., s, 1Н), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 1H), 0.87 (d, 6H).

Пример получения 20-3: синтез (3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-ил)-метанола

Согласно способу, описанному в примере получения 3-4, использовали метиловый эфир 3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-карбоновой кислоты (691 мг; 2,59 ммоль), полученный по примеру получения 20-2, с получением указанного в заголовке соединения (560 мг; 91%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7.55 (ушир., s, 1Н), 7.37-7.34 (m, 1Н), 7.27 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 0.85 (d, 6H).

Пример получения 20-4: синтез 7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-карбальдегида

Согласно способу, описанному в примере получения 3-5, использовали (3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-ил)-метанол (152 мг; 0,64 ммоль), полученный по примеру получения 20-3, и 5-фтор-7-гидрокси-2Н-хромен-3-карбальдегид (124 мг; 0,64 ммоль), полученный по примеру получения 12-1, с получением указанного в заголовке соединения (84 мг; 32%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDC1₃): δ 9.52 (m, 1Н), 7.69 (ушир., s, 1Н), 7.45-7.35 (m, 3Н), 6.36-6.31 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.00 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 1Н), 0.90 (d, 6H).

Пример получения 20-5: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-карбальдегид (53 мг; 0,13 ммоль), полученный по примеру получения 20-4, и гидрохлорид этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (30 мг; 0,19 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг; 33%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDC1₃): δ 7.68 (s, 1Н), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.28-6.25 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.01 (s, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.36-2.22 (m, 2H), 1.96 (t, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 3H), 0.91 (d, 6H).

Пример 20: синтез 1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2H-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты (23 мг; 0,04 ммоль), полученный по примеру получения 20-5, с получением указанного в заголовке соединения (21 мг; 93%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO_d6): δ 7.76 (d, 1Н), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58-6.46 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.21-5.09 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.88-3.71 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.19-1.71 (m, 6H), 1.20-1.15 (m, 2H), 0.83-0.71 (m, 6H).

Пример получения 21-1: синтез этилового эфира 1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере получения 1-4, использовали 7-(3-хлор-1-изобутил 1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-карбальдегид (47 мг; 0,11 ммоль), полученный по примеру получения 20-4, и гидрохлорид этилового эфира азепан-4-карбоновой кислоты (35 мг; 0,17 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг; 62%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7.68 (s, 1Н), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.28-6.24 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.13-4.05 (m, 5H), 3.14 (s, 2H), 2.75-2.48 (m, 4H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.03-1.71 (m, 5H), 1.58 (ушир., s, 1H), 1.24 (t, 3H), 0.91 (d, 6H).

Пример 21: синтез 1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2H-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 1, использовали этиловый эфир 1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-илметокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновой кислоты (40 мг; 0,07 ммоль), полученный по примеру получения 21-1, с получением указанного в заголовке соединения (31 мг; 82%).

ЯМР: ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO_d6): δ 7.76 (d, 1Н), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.58-6.52 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.33-2.82 (m, 4H), 2.59 (ушир., s, 1H), 2.16-1.65 (m, 6H), 1.31-1.05 (m, 2H), 0.81 (d, 6H).

Экспериментальный пример: оценка способности тестируемого соединения индуцировать Са²⁺ с использованием клеточной линии, экспрессирующей человеческий сфингозин-1-фосфат

(1) Способ тестирования: ЕС₅₀

Это способ функционального тестирования, в котором терапевтическую эффективность соединения-агониста определяют по увеличению содержания кальция в клетках СНО (яичника китайского хомячка), которые сверхэкспрессируют человеческий сфингозин-1-фосфатный рецептор 1 (рецептор S1P1), взаимодействующий со сфингозин-1-фосфатом (S1P). S1P представляет собой сопряженный с G-белком рецептор (GPCR), сопряженный с белком Gi, который взаимодействует с рецептором S1P1 и увеличивает концентрацию внутриклеточного кальция. Клетки СНО-K1, которые используют для получения стабильной клеточной линии, не демонстрируют изменения концентрации кальция под действием S1P, и, таким образом, они подходят для проверки сигналов от рецепторов S1P человека после трансфекции клеток с каждым подтипом рецепторов.

Для получения клеток СНО, которые сверхэкспрессируют S1P1-S1P5 человека, человеческие клоны для каждого подтипа, имеющего НА на N-концевом остатке (S1P1: EDG010TN00, S1P2: EDG020TN00, S1P3: EDG030TN00, S1P4: EDG060TN00, S1P5: EDG080TN00), были приобретены у Missouri S&T cDNA Resource Center и котрансфицированы с альфа-субъединицей G-белка (G-альфа-16) в клетки СНО-К1. После отделения клеток посредством сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS, LK Bioscience, JSAN), используя НА-антитела (MACS, Anti-НА-РЕ), их селективно культивировали в среде с 10% FBS (фетальная бычья сыворотка) (Gibco, США), 0,5 мг/мл генетицин (Gibco) и 0,2 мг/мл гигромицина В F12 (Gibco), для получения требуемых клеток.

Набор для измерения кальция (Calcium 5 assay kit, Molecular Devices) использовали для отбора соединения-агониста. Принцип измерения кальция заключается в том, что в клетки вводят чувствительные к кальцию красители, они проникают в цитоплазму клеток во время инкубации, и когда лиганд связывается с определенным рецептором для высвобождения кальция в цитоплазму, красители связываются с указанным кальцием, индуцируя флуоресценцию, которую измеряют. С помощью этого способа тестирования можно с большой точностью измерить только изменение концентрации внутриклеточного кальция, потому что любое изменение, которое может произойти вне клеток, маскируется маскирующим красителем.

Методика эксперимента заключалась в следующем. За сутки до измерения кальция клетки СНО, сверхэкспрессирующие hS1P1-hS1P5, распределяли в 96-луночный планшет (черные лунки с прозрачным дном) в количестве 3×10⁴ клеток на лунку и культивировали при 37°С в условиях 5% диоксида углерода в течение одних суток. 100 мкл кальциевых красителей, смешанных с буфером для анализа (1×HBSS (сбалансированный соляной раствор Хэнкса), 20 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновоя кислота), 2,5 мМ пробенецида, рН 7,4), вносили в культуральную жидкость в лунке и культивировали при 37°С в течение одного часа. Тестируемые соединения растворяли в 100% DMSO для получения 1 мкл раствора на каждую концентрацию, и каждый раствор смешивали с 199 мкл буфера для анализа так, чтобы концентрации составляли 50; 5; 0,5; 0,05; 0,005 и 0,0005 мкМ. Планшет, культивированный с красителями кальция, помещали в Flaxstation II (Molecular Devices), и полученные тестируемые соединения (конечные концентрации тестируемых соединений: 10; 1; 0,1; 0,01; 0,001 и 0,0001 мкМ) программировали для автоматической инокуляции по 50 мкл в каждую лунку. В течение полных 90 секунд измеряли значения относительных единиц флуоресценции (ОЕФ). Значение эталона (1 мкМ вещества S1P) за вычетом значения холостой пробы принимали за 100%, а значения ЕС₅₀ тестируемых соединений рассчитывали с помощью программы Prism. (2) Результаты

Результаты показаны в виде ЕС₅₀ (нМ) в таблице 1 ниже.

Как показано в Таблице 1 выше, соединения-агонисты рецептора S1P по настоящему изобретению проявляли превосходную активность.

Группа изобретений относится к области фармацевтической химии, а именно к соединению формулы 1, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру и фармацевтической композиции на его основе. В формуле 1 R₁ выбран из водорода, алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкила, имеющего от 3 до 6 атомов углерода, где алкил может быть замещен циклоалкилом, имеющим от 3 до 6 атомов углерода; R₂ выбран из водорода, алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкила, имеющего от 3 до 6 атомов углерода, галогена или CF₃, где алкил может быть замещен циклоалкилом, имеющим от 3 до 6 атомов углерода, или по меньшей мере одним галогеном; R₃, R₄, R₅A и R₅B представлены в формуле изобретения. Технический результат: соединение формулы 1 в качестве агониста сфингозин-1-фосфатных (S1P) рецепторов. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 22 пр., 1 табл.

1. Соединение формулы 1, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:

,

где

R₁ представляет собой водород, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, где алкил может быть замещен циклоалкилом, имеющим от 3 до 6 атомов углерода;

R₂ представляет собой водород, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, галоген или CF₃, где алкил может быть замещен циклоалкилом, имеющим от 3 до 6 атомов углерода, или по меньшей мере одним галогеном;

каждый R₃ и R₄ независимо представляет собой водород, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или галоген;

каждый R₅A и R₅B независимо представляет собой водород, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или -R₆(COOH), где R₆ представляет собой простую связь или алкилен, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и любой из R₅A и R₅B представляет собой -R₆(COOH); или

R₅A и R₅B связаны друг с другом с образованием кольца, которое представлено Формулой 1-1:

,

где

N является таким же, как N, связанный с R₅A и R₅B в Формуле 1;

R₇ представляет собой водород, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, галоген или галогеналкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;

каждый из R₈ - R₁₁ независимо представляет собой водород; и

каждый m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 3, и m+n составляет не менее 1.

2. Соединение по п. 1, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где

R₁ представляет собой водород или алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, где алкил может быть замещен циклоалкилом, имеющим от 3 до 6 атомов углерода;

R₂ представляет собой водород, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, галоген или CF₃;

каждый R₃ и R₄ независимо представляет собой водород, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или галоген.

3. Соединение по п. 1, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где R₇ представляет собой водород или галогеналкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода.

4. Соединение по п. 1, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где по меньшей мере один из R₃ и R₄ представляет собой водород.

5. Соединение по п. 1, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где соединение формулы 1 представляет собой соединение, выбранное из следующей группы:

{[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-метиламино}-уксусная кислота;

1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-2-пропил-2Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

(R)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-3-карбоновая кислота;

(S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-3-карбоновая кислота;

(S)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-3-хлорметил-азетидин-3-карбоновая кислота;

(R)-1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пирролидин-3-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-4-метил-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[4-хлор-7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[7-(1-изопропил-3-трифторметил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[7-(1-изопропил-3-этил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-изопропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-азетидин-3-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-пропил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-циклопропилметил-1H-индазол-5-ил-метокси)-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-циклопентил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота;

1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1H-индазол-5-ил-метокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-пиперидин-4-карбоновая кислота; и

1-[7-(3-хлор-1-изобутил-1Н-индазол-5-ил-метокси)-5-фтор-2Н-хромен-3-илметил]-азепан-4-карбоновая кислота.

6. Соединение по п. 1, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где соединение формулы 1 предназначено для применения в приготовлении препарата, обладающего активностью агонистов сфингозин-1-фосфатных рецепторов.

7. Соединение по п. 1, его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где соединение формулы 1 представляет собой агонист сфингозин-1-фосфатных рецепторов.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении сфингозин-1-фосфатных рецепторов, содержащая эффективное количество соединения по п. 1, его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера и фармацевтические приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или их комбинацию.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, используемая для лечения или предупреждения заболеваний, вызванных подавлением сфингозин-1-фосфатного рецептора.