В настоящем изобретении в основном предлагаются соединения, проявляющие противораковую активность, и более конкретно соединения, которые ингибируют активность киназы PI3. В настоящем изобретении предлагаются также способы применения соединений для диагностики или обработки in vitro, in situ и in vivo клеток млекопитающих, или для лечения сопутствующих патологических состояний.
Фосфатидилинозит (в данном контексте используется сокращение «ФИ») является одним из ряда фосфолипидов, обнаруженных в клеточных мембранах. В последние годы было установлено, что ФИ играет важную роль во внутриклеточной передаче сигнала. Клетка, посылающая сигнал через 3'-фосфорилированные фосфоинозитиды, принимает участие в различных клеточных процессах, например, в злокачественной трансформации, передаче сигналов факторов роста, воспалении и иммунитете (Rameh и др., J. Biol. Chem., 274, ее. 8347-8350 (1999)). Фермент, ответственный за генерацию указанных фосфорилированных сигнальных продуктов, фосфатидилинозит-3-киназа (также известная как киназа PI 3 или PI3K), исходно идентифицировали как проявляющий активность, связанную с вирусными онкобелками и рецепторными тирозинкиназами факторов роста, которые фосфорилируют фосфатидилинозит (ФИ) и его производные, фосфорилированные по 3'-гидроксильному остатку в цикле инозита (Panayotou и др.. Trends Cell BioL, 2, ее. 358-360 (1992)).
Фосфатидилинозитид-3-киназы (PI3K) представляют собой липидкиназы, которые фосфорилируют липиды по 3-гидрокисльному остатку в цикле инозита (Whitman и др., Nature, 332, с.664 (1988)). 3-Фосфорилированные фосфолипиды (PIP3), генерируемые киназами PI3, действуют в качестве вторичных мессенджеров, активируя киназы с липидсвязывающими доменами (включая области, гомологичные с плекстрином (ПГ)), такие как Akt и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (PDK1). Связывание Akt с мембранными PIP3 вызывает транслокацию Akt в плазматическую мембрану, обеспечивая контактирование Akt с PDK1, которое приводит к активации Akt. Фосфатаза-антионкоген (PTEN) дефосфорилирует PIP3 и таким образом действует в качестве отрицательного регулятора активации Akt. PI3-киназы, Akt и PDK1, играют важную роль в регуляции множества клеточных процессов, включая регуляцию клеточного цикла, пролиферацию, выживаемость, апоптоз и подвижность, а также являются важными компонентами молекулярных механизмов развития заболеваний, таких как рак, диабет и иммунное воспаление (Vivanco и др., Nature Rev. Cancer, 2, с.489 (2002), Phillips и др.. Cancer, 83, с.41 (1998)).
Основной изоформой киназы PI3 при раке является киназа PI3 класса I, р110((альфа) (US 5824492, US 5846824, US 6274327). Другие изоформы принимают участие в развитии сердечно-сосудистых и иммунно-воспалительных заболеваний (Workman P., Biochem. Soc. Trans., 32, ее. 393-396 (2004), Patel и др.. Proceedings of the American Association of Cancer Research (тезисы доклада LB-247), 95ый ежегодный симпозиум, Орландо, Флорида, США, 27-31 марта (2004), Ahmadi К. и Waterfield M. D., Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W. J., Lane M. D., ред.) Elsevier, Academic Press (2004)).
Сигнальный путь киназ PI3/Akt/PTEN является перспективной мишенью для разработки противораковых лекарственных средств, т.к. предполагается, что такие агенты будут подавлять пролиферацию, обращать подавление апоптоза и исключать резистентность раковых клеток к цитотоксическим агентам в раковых клетках. Описаны ингибиторы киназы PI3 (Folkes и др., J. Med. Chem., 51, ее. 5522-5532 (2008), Yaguchi и др.. Jour. of the Nat. Cancer Inst., 98 (8). ее. 545-556 (2006), US 7173029, US 7037915, US 6608056, US 6608053, US 6838457, US 6770641, US 6653320, US 6403588, US 6703414, WO 97/15658, WO 2006/046031, WO 2006/046035, WO 2006/046040, WO 2007/042806, WO 2007/042810, WO 2004/017950, US 2004/092561, WO 2004/007491, WO 2004/006916, WO 2003/037886, US 2003/149074, WO 2003/035618, WO 2003/034997, US 2003/158212, EP 1417976, US 2004/053946, JP 2001247477, JP 08175990, JP 08176070), включая связывающую активность в отношении pi 10a (US 2008/0207611, US 2008/0039459, US 2008/0076768, WO 2008/073785, WO 2008/070740).
Краткое описание сущности изобретения
В настоящем изобретении в основном предлагаются бензоксепины формулы I, проявляющие противораковую активность, и более конкретно ингибирующие активность киназы PI3. Некоторые гиперпролиферативные нарушения характеризуются модуляцией функции киназы PI3, например, при мутациях или сверхэкспресии белков. Соответственно, соединения по настоящему изобретению можно использовать при лечении гиперпролиферативных нарушений, таких как рак. Соединения подавляют рост опухоли у млекопитающих, и их можно использовать для лечения человека с диагнозом рак.
В настоящем изобретении предлагаются также способы применения бензоксепинов формулы I для диагностики или обработки in vitro, in situ и in vivo клеток млекопитающих и для лечения организмов, или сопутствующих патологических состояний.
Соединения формулы I включают:
и стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, где Z обозначает CR1 или N, Z2 обозначает CR2 или N, Z3 обозначает CR3 или N, Z обозначает CR4 или N, и где (1) X1 обозначает N, и X2 обозначает S, (2) X' обозначает S, а X2 обозначает N, (3) X1 обозначает CR7, а X2 обозначает S, (4) Х1 обозначает S, a X2 обозначает CR7, (5) X' обозначает NR8, а X2 обозначает N, (6) Х обозначает N, а X2 обозначает NR8, (7) X1 обозначает CR7, а X2 обозначает О, (8) X1 обозначает О, а X2 обозначает CR7, (9) X' обозначает CR, а Х1 обозначает C(R7)2, или (10) X1 обозначает C(R7)2, а X2 обозначает CR7. Различные заместители имеют значения, как определено в данном контексте.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая бензоксепин формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция дополнительно включает один или более дополнительных терапевтических агентов.
В другом объекте настоящего изобретения предлагаются способы ингибирования активности киназы PI3, которые заключаются в том, что киназа PI3 контактирует с эффективным ингибирующим количеством соединения формулы I.
В другом объекте настоящего изобретения предлагаются способы профилактики или лечения гиперпролиферативного заболевания или нарушения, опосредованного киназами PI3, и указанные способы заключаются в том, что млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, вводят эффективное количество соединения формулы I. Примеры такого гиперпролиферативного заболевания или нарушения включают, но не ограничиваясь только им, рак.
В другом объекте настоящего изобретения предлагаются способы профилактики или лечения гиперпролиферативного нарушения, и указанные способы заключаются в том, что млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, вводят эффективное количество соединения формулы I, в отдельности или в комбинации с одним или более дополнительных соединений, характеризующихся антигиперпролиферативными свойствами.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается способ применения соединения по настоящему изобретению для лечения у млекопитающего гиперпролиферативного заболевания или состояния, опосредованного киназой PI3.
В дополнительном объекте настоящего изобретения предлагается применение соединения по настоящему изобретению для лечения у млекопитающего рака, опосредованного киназой PI3.
В другом объекте настоящего изобретения предлагаются наборы, включающие соединение формул I, контейнер и необязательно листок-вкладыш или этикетку, на которых указаны инструкции по лечению.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагаются способы получения, способы отделения и способы очистки соединений формулы I.
В другом объекте настоящего изобретения предлагаются новые промежуточные соединения, пригодные для получения соединений формулы I.
Краткое описание фигур
На фиг.1 показана схема получения 2-бром-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена 5.
На фиг.2 показана схема получения (2-хлорфенил)амида 8-амино-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-9-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 15 и промежуточных амидов 16.
На фиг.3 показана схема получения 8-хлор-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1,9-диазабензо[е]азулена 21.
На фиг.4 показана схема получения 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 27 из амида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25.
На фиг.5 показана схема получения 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена235 и сульфонамидов 32, 445, 455.
На фиг.6 показана схема получения соединений 36 и 38 из 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235.
На фиг.7 показана схема получения соединений 39, 40 и 41 из 8-азетидин-
3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235.
На фиг.8 показана схема получения соединения 47 из соединения 24.
На фиг.9 показана схема получения соединения 51 из соединения 27. На фиг.10 показана схема получения соединения 56 из соединений 53 и 27. На фиг.11 показана схема получения соединения 62 из соединений 58 и 27. На фиг.12 показана схема получения соединений 66а и 666 из соединения 63.
На фиг.13 показана схема получения соединений 69, 70 и 71 из соединения 64.
На фиг.14 показана схема получения соединения 75.
На фиг.15 показана схема получения соединений 76 и 77.
Подробное описание примеров вариантов осуществления настоящего изобретения
Следует подробно остановиться на некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Хотя в настоящем изобретении описаны перечисленные варианты, следует понимать, что указанные варианты не ограничивают объем настоящего изобретения. Напротив, в объем настоящего изобретения включены все альтернативные варианты, модификации и эквивалентные варианты, как определено в пунктах формулы настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники представляется очевидным множество способов и соединений, аналогичных или эквивалентных описанным в данном контексте, которые можно использовать при осуществлении настоящего изобретения на практике. Настоящее изобретение не ограничивается описанными способами и соединениями. В случае, если содержание одной или более включенных в качестве ссылок публикаций, патентов и аналогичных материалов отличается или противоречит содержанию настоящей заявки, включая, но не ограничиваясь только ими, определенные термины, использование терминов, описанные методики и т.п., приоритет отдается настоящей заявке.
Определения
Использованный в данном контексте термин «алкил» обозначает насыщенный одновалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода (С1-С12), при этом алкильный радикал необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными ниже. В другом варианте алкильный радикал содержит от одного до восьми атомов углерода (C1-C8), или от одного до шести атомов углерода (C1-С6). Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, метил (Me, -СН3), этил (Et, -СН3СН3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -СН(СН3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил(-СН(СН3)С(СН3)3, 1-гептил, 1-октил и т.п.
Использованный в данном контексте термин «алкилен» обозначает насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода (С1-С12), при этом алкиленовый радикал необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными ниже. В другом варианте алкиленовый радикал содержит от одного до восьми атомов углерода (C1-C8), или от одного до шести атомов углерода (C1-С6). Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничиваясь только ими, метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), пропилен (-СН2СН2СН2-) и т.п.
Термин «алкенил» обозначает одновалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от двух до восьми атомов углерода (C2-C8) и по крайней мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную двойную связь (sp гибридизация), при этом алкенильный радикал необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными в данном контексте, и включает радикалы в «цис» и «транс» конформациях, или, в другом варианте, в конфигурациях «Е» и «Z». Примеры включают, но не ограничиваясь только ими, этиленил или винил (-СН=СН2), аллил (-CH2CH=CH2) и т.п.
Термин «алкенилен» обозначает двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от двух до восьми атомов углерода (C2-C8) и по крайней мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную двойную связь (sp2 гибридизация), при этом алкениленовый радикал необязательно замещен и включает радикалы в «цис» и «транс» конформациях, или, в другом варианте, в конфигурациях «Е» и «Z». Примеры включают, но не ограничиваясь только ими, этиленилен или винилен (-СН=СН-), аллил (-СН2СН=СН-) и т.п.
Термин «алкинил» обозначает одновалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от двух до восьми атомов углерода (C2-C8) и по крайней мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную тройную связь (sp гибридизация), при этом алкинильный радикал необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными в данном контексте. Примеры включают, но не ограничиваясь только ими, этинил (-С≡СН), пропинил (пропаргил, -СН2С≡СН) и т.п.
Термин «алкинилен» обозначает двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от двух до восьми атомов углерода (C2-C8) и по крайней мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную тройную связь (sp гибридизация), при этом алкиниленовый радикал необязательно замещен. Примеры включают, но не ограничиваясь только ими, этинилен (-С≡С-), пропинилен (пропаргилен, -CH2C≡C-) и т.п.
Термины «карбоцикл», «карбоциклил», «карбоциклическое кольцо» и «циклоалкил» обозначают одновалентный неароматический насыщенный или частично ненасыщенный цикл, содержащий от 3 до 12 атомов углерода (С3-С12) в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, представляют собой, например, бициклические системы [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6], а бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 атомов в цикле, представляют собой бициклические системы [5,6] или [6,6], или мостиковые системы, такие как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваясь только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п.
Термин «арил» обозначает одновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода (С6-С20), полученный при удалении одного атома водорода от одного атома углерода в составе исходной ароматической циклической системы. Некоторые арильные группы обозначены на приведенных в качестве примеров структурах как «Ar». Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматический цикл, конденсированный с насыщенным, частично ненасыщенным циклом или ароматическим карбоциклом. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенила, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п.Арильные группы необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными в данном контексте.
Термин «арилен» обозначает двухвалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода (С6-С20), полученный при удалении двух атомов водорода от двух атомов углерода в составе исходной ароматической циклической системы. Некоторые ариленовые группы обозначены на приведенных в качестве примеров структурах как «Ar». Арилен включает бициклические радикалы, содержащие ароматический цикл, конденсированный с насыщенным, частично ненасыщенным циклом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Примеры ариленовых групп включают, но не ограничиваясь только ими, радикалы, полученные из бензола (фенилен), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенилена, инденилена, инданилена, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п.Ариленовые группы необязательно замещены.
Термины «гетероцикл», «гетероциклил» и «гетероциклическое кольцо» используются в данном контексте взаимозаменяемо и обозначают насыщенный или частично ненасыщенный (т.е. содержащий одну или более двойных и/или тройных связей в цикле) карбоциклический радикал, содержащий от 3 до приблизительно 20 атомов в цикле, в котором по крайней мере одним атомом цикла является гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, а остальными атомами цикла являются атомы С, при этом один или более атомов в цикле необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Гетероциклом является моноцикл, содержащий от 3 до 7 атомов в цикле (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), или бицикл, содержащий от 7 до 10 атомов в цикле (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), например, бициклическая система [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6]. Гетероциклы описаны в книге Paquette Leo A., «Principles of Modern Heterocyclic Chemistry» (Benjamin W.A., Нью-Йорк (1968)), прежде всего в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9, в сериях монографий «The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs» (John Wiley & Sons, Нью-Йорк, издаваемых с 1950 до настоящего времени), прежде всего в тт.13, 14, 16, 19 и 28, а также в журнале J. Am. Chem. Soc., 82, с.5566 (1960). Термин «гетероциклил» также включает радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным циклом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваясь только ими, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазинил, пиперазин-4-ил-2-он, пиперазин-4-ил-3-он, пирролидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, 8-диоксотиоморфолин-4-ил, азокан-1-ил, азетидин-1-ил, октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил, [1,4]диазепан-1-ил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидине, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил,дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил,
3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, ЗН-индолилхинолизинил и N-пиридилмочевины. В объем указанного определения включены также спиро-структуры. Примерами гетероциклической группы, в которой 2 атома углерода в цикле заменены на остаток оксогруппы (=O), являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклические группы в данном контексте необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными в данном контексте.
Термин «гетероарил» обозначает одновалентный 5-, 6- или 7-членный ароматический радикал и включает конденсированные циклические системы (в составе которых по крайней мере один цикл является ароматическим), состоящие из 5-20 атомов, содержащие один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например,
4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными в данном контексте.
Гетероциклические или гетероарильные группы связаны через атом углерода или азота, если указанное соединение существует.Например, но не ограничиваясь только ими, гетероциклы или гетероарилы связаны через атом углерода в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.
Например, но не ограничиваясь только ими, гетероциклы или гетероарилы связаны через атом азота в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина,
2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина,
3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, lH-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина, а также в положении 9 карбазола или Р-карболина.
Термин «лечение» обозначает терапевтическое лечение и профилактические или превентивные меры, которые предназначены для предотвращения или замедления (уменьшения) у субъекта нежелательного физиологического изменения или нарушения, например, развития или распространения рака. Согласно настоящему изобретению благоприятные или желательные, проявляющиеся или не проявляющиеся клинические результаты включают, но не ограничиваясь только ими, ослабление симптомов, уменьшение тяжести заболевания, стабилизированное (т.е. без ухудшения) состояние заболевания, отсрочку или замедление развития заболевания, улучшение или ослабление патологического состояния, а также ремиссию (частичную или полную). Термин «лечение» также включает увеличение продолжительности жизни по сравнению с продолжительностью жизни, ожидаемой при отсутствии лечения. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают субъектов, у которых уже установлен диагноз состояния или нарушения, а также субъектов, предрасположенных к развитию состояния или нарушения, или субъектов, которым требуется профилактика развития состояния или нарушения.
Термин «терапевтически эффективное количество» обозначает количество соединения по настоящему изобретению, которое является достаточным для (1) лечения или профилактики конкретного заболевания, состояния или нарушения, (2) снижения интенсивности, улучшения или устранения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (3) профилактики или замедления развития одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанного в данном контексте. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства снижает число раковых клеток, снижает размер опухоли, подавляет (т.е. замедляет до некоторой степени и предпочтительно останавливает) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы, подавляет (т.е. замедляет до некоторой степени и предпочтительно останавливает) метастазирование опухоли, подавляет до некоторой степени рост опухоли и/или снижает до некоторой степени интенсивность одного или более симптомов, связанных с раком. В зависимости от степени, с которой лекарственное средство предотвращает рост и/или уничтожает существующие раковые клетки, оно относится к цитостатическим и/или цитотоксическим средствам. Эффективность лечения рака оценивают, например, определяя время до начала прогрессирования заболевания (ВП) и/или скорость ответной реакции (СОР).
Термин «рак» обозначает или описывает физиологическое состояние млекопитающих, которое обычно характеризуется разрегулированным клеточным ростом. Термин «опухоль» обозначает одну или более раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваясь только ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфолейкоз. Более конкретные примеры указанных видов рака включают плоско-клеточный рак (например, эпителиальный плоско-клеточный рак), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких («НМРЛ»), аденокарциному легких и плоско-клеточный рак легких, перитонеальный рак, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или рак матки, рак слюнных желез, рак почек, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, гепатокарциному, анальную карциному, карциному полового члена, а также рак головы и шеи.
Термин «химиотерапевтический агент» обозначает химическое соединение, пригодное для лечения рака независимо от механизма действия. Классы химиотерапевтических агентов включают, но не ограничиваясь только ими:
алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды веретенного яда, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, антитела, фотосенсибилизаторы и ингибиторы киназ. Химиотерапевтические агенты включают соединения, используемые для «целевой терапии» и стандартной химиотерапии. Примеры химиотерапевтических агентов включают: эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), доцетаксел (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-ФУ (фторурацил, 5-фторурацил, CAS №51-21-8), гемцитабин (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS №391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цис-диаминдихлорплатину(П), CAS №15663-27-1), карбоплатин (CAS №41575-94-4), паклитаксел (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, N.J.), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech), темозоломид (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабицикло[4.3.0]нона-2,7,9-триен-9-карбоксамид CAS №85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), тамоксифен ((2)-2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]^,М-диметилэтанамин, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), а также доксорубицин (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD и рапамицин.
Дополнительные примеры химиотерапевтических агентов включают:
оксалиплатин (ELOXATIN®, Sanofi), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), сутент (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), летрозол (FEMARA®, Novartis), мезилат иматиниба (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (ингибитор Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (ингибитор Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), лейковорин (фолиновая кислота), рапамицин (сиролимус, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), сорафениб (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), иринотекан (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), типифарниб (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (не содержащий кремофора), композицию наночастиц паклитаксела на основе альбумина (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), вандетаниб (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), хлорамбуцил, AG1478, AG1571 (SU 5271, Sugen), темсиролимус (TORISEL®, Wyeth), пазопаниб (GlaxoSmithKline), канфосфамид (TELCYTA®, Telik), тиотепа и циклофосфамид (CYTOXAN®, NEOSAR®), алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан, азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа, этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин, ацетогенины (прежде всего буллатацин и буллатацинон), камптотецин (включая синтетический аналог - топотекан), бриостатин, каллистатин, СС-1065 (включая синтетические аналоги - адозелезин, карзелезин и бизелезин), криптофицины (прежде всего криптофицин 1 и криптофицин 8), доластатин, дуокармицин (включая синтетические аналоги - KW-2189 и СВ1-ТМ1), элейтеробин, панкратистатин, саркодиктин, спонгистатин, азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, гидрохлорид оксида мехлоретамина, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин, нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин, антибиотики такие, как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, калихеамицин-у II и калехеамицин-со II (Angew Chem. Intl. Ed. Engl., 33, ее. 183-186 (1994)), динемицин, динемицин А, бисфосфонаты, такие как клодронат, эсперамицин, а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромопротеиновые энедииновые хромофоры-антибиотики, аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и дезоксидоксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, неморубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин, антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ), аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат, пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин, пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон, анти-адреналиновые соединения, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан, средства, восполняющие фолиевую кислоту, такие как фролиновая кислота, ацеглатон, альдофосфамида гликозид, аминолевулиновая кислота, энилурацил, амсакрин, бестрабуцил, бизантрен, эдатраксат, дефофамин, демеколцин, диазиквон, элфорнитин, ацетат эллиптиния, эпотилон, этоглюцид, нитрат галлия, гидроксимочевина, лентинан, лонидаинин, майтанзиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины, митогуазон, митоксантрон, мопиданмол, нитраэрин, пентостатин, фенамет, пирарубицин, лозоксантрон, подофиллиновая кислота, 2-этилгидразид, прокарбазин, полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR), разоксан, ризоксин, сизофиран, спирогерманий, тенуазоновая кислота, триазиквон, 2,2',2"-трихлортриэтиламин, трихотецены (прежде всего токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин), уретан, виндезин, дакарбазин, манномустин, митобронитол, митолактол, пипоброман, гацитозин, арабинозид («Ага-С»), циклофосфамид, тиотепа, 6-тиогуанин, меркаптопурин, метотрексат, платиновые аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин, винбластин, этопозид (VP-16), ифосфамид, митоксантрон, винкристин, винорелбин (NAVELBINE®), новантрон, тенипозид, эдатрексат, дауномицин, аминоптерин, капецитабин (XELODA®, Roche), ибандронат, СРТ-11, ингибитор топоизомеразы RFS 2000, дифторметилорнитин (DMFO), ретиноиды, такие как ретиноевая кислота, а также фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого указанного выше соединения.
В определение термина «химиотерапевтический агент» включены также:
(1) антигормональные агенты, которые действуют за счет регуляции или подавления действия гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERM), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®, цитрат тамоксифина), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (цитрат торемифена), (2) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, которая регулирует продуцирование эстрогенов в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE® (ацетат мегестрола), AROMASIN® (экземестан, Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол, Novartis) и ARIMIDEX® (анастрозол, AstraZeneca), (3) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин, а также троксацитабин (аналог 1,3-диоксоланнуклеозида цитозина), (4) ингибиторы протеинкиназ, такие как ингибиторы МЕК (WO 2007/044515), (5) ингибиторы липиднкиназ, (6) антисмысловые олигонуклеотиды, прежде всего подавляющие экспрессию генов на сигнальных путях, принимающих участие в аномальной пролиферации клеток, например, РКС-а, Raf и H-Ras, такие как облимерсен (GENASENSE®, Genta Inc.), (7) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии HER2, (8) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®, PROLEUKIN® rIL-2, ингибиторы топоизомеразы 1, такие как LURTOTECAN®, ABARELIX® rmRH, (9) антиангиогенные агенты, такие как бевасизумаб (AVASTIN®, Genentech), а также фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого указанного выше соединения.
В определение термина «химиотерапевтический агент» включены также терапевтические антитела, такие как алемтузумаб (Campath), бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech), цетуксимаб (ERBITUX®, Imclone), панитумумаб (VECTIBIX®, Amgen), ритуксимаб (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), пертузумаб (OMNITARG™, 2C4, Genentech), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech), тозитумомаб (Bexxar, Corixia) и конъюгаты антител с лекарственным средством - гемтузумаб озогамицин (MYLOTARG®, Wyeth).
Гуманизированные моноклональные антитела, проявляющие терапевтическую эффективность в качестве химиотерапевтических агентов в комбинации с ингибиторами PI3K по настоящему изобретению, включают:
алемтузумаб, аполизумаб, азелизумаб, атлизумаб, бапинейзумаб, бевасизумаб, биватузумаб мертансин, кантузумаб мертансин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфуситузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, ресивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб и визилизумаб.
Термин «метаболит» обозначает продукт, образующийся при метаболизме конкретного соединения или его соли в организме. Метаболиты соединения можно идентифицировать с использованием стандартных методик, известных в данной области техники, при этом активность метаболитов определяют методом анализа, таким как описанный в данном контексте. Указанные продукты образуются в результате, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п.введенного соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений по настоящему изобретению, включая соединения, полученные способом, который заключается в том, что соединение по настоящему изобретению контактирует с организмом млекопитающего в течение периода времени, достаточного для образования метаболического продукта указанного соединения.
Термин «листок-вкладыш» обозначает инструкции, которые обычно вкладывают в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях, касающихся применения указанных терапевтических продуктов.
Термин «хиральные» обозначает молекулы, которые пространственно не совместимы со своим зеркальным отображением, в то время как термин «ахиральные» обозначает молекулы, которые пространственно совместимы со своим зеркальным отображением.
Термин «стереоизомеры» обозначает соединения, которые характеризуются одинаковым химическим строением, но отличаются расположением атомов или групп атомов в пространстве.
Термин «диастереомер» обозначает стереоизомер, содержащий два или более хиральных центров, и молекулы которого не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры отличаются по физическим свойствам, например, температурой плавления, температурой кипения, спектральными свойствами и реакционной способностью. Смеси диастереомеров можно разделить методами высокого разрешения, такими как электрофорез и хроматография.
Термин «энантиомеры» обозначает два стереоизомера соединения, которые пространственно не совместимы с зеркальным отображением друг друга.
Использованные в данном контексте стереохимические определения и условные обозначения в основном соответствуют приведенным в словаре «McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms», Parker S. P., ред., McGraw-Hill Book Company, Нью-Йорк (1984) и в сборнике Eliel Е. и Wilen S., «Stereochemistry of Organic Compounds», John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк (1994). Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры и в связи с этим могут существовать в различных стереоизомерных формах. В объем настоящего изобретения включены все стереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь только ими, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси. Множество органических соединений существует в оптически активных формах, т.е. характеризуются способностью вращать плоскость плоско-поляризованного света. При описании оптически активного соединения буквы dhl, или R и S, используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов). Буквы d и 1 или знаки (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоско-поляризованного света соединением, при этом (-) или 1 обозначает, что соединение является левовращающим. Соединение со знаком (+) или буквой d является правовращающим. Для заданной химической структуры указанные стереоизомеры являются идентичными за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. Конкретный стереоизомер называют также энантиомером, а смесь указанных изомеров в большинстве случаев называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, при этом указанная смесь образуется при отсутствии стереоселективности или стереоспецифичности в ходе химической реакции или процесса. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» обозначают эквимолярную смесь двух энантиомерных соединений, которая не обладает оптической активностью.
Термин «таутомер» или «таутомерная форма» обозначает структурные изомеры с различной энергией, которые превращаются друг в друга при преодолении низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также называемые прототропными таутомерами) характеризуются взаимопревращениями за счет миграции протона, такой как кето-енольная и имин-енаминная изомеризации. Валентные таутомеры характеризуются взаимопревращениями за счет перегруппировки некоторых связывающих электронов.
Использованный в данном контексте термин «фармацевтически приемлемая соль» обозначает фармацевтически приемлемые органические или неорганические соли соединения по настоящему изобретению. Примеры солей включают, но не ограничиваясь только ими, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, иодид, нитрат, бисульфат, фосфат, гидрофосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, гидроцитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глютамат, метансульфонат («мезилат»), этансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метиленбис(2-гидрокси-3-нафтоат)). Фармацевтически приемлемая соль может включать другой ион, такой как ацетат ион, сукцинат ион или другой противоион. Противоионом является любой органический или неорганический остаток, который стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, структура фармацевтически приемлемой соли может включать более одного заряженного атома. Если в состав фармацевтически приемлемой соли входит множество заряженных атомов, указанная фармацевтическая соль включает множество противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может включать один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.
Если соединением по настоящему изобретению является основание, требуемую фармацевтически приемлемую соль получают любым пригодным способом, известным в данной области техники, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, а-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как пара-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или т.п.
Если соединением по настоящему изобретению является кислота, требуемую фармацевтически приемлемую соль получают любым пригодным способом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла, или т.п.Типичные примеры пригодных солей включают, но не ограничиваясь только ими, органические соли аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммония, первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Термин «фармацевтически приемлемый» обозначает, что соединение или состав совместимы в химическом и/или токсикологическом отношении с другими ингредиентами, входящими в состав композиции, и/или с организмом млекопитающего, который проходит курс лечения указанным соединением или составом.
Термин «сольват» обозначает ассоциацию или комплекс одной или более молекул растворителя и соединения по настоящему изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничиваясь только ими, воду, изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.
Термины «соединение по настоящему изобретению» и «соединения по настоящему изобретению», а также «соединения формулы I» обозначают соединения формулы I и стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, а также фармацевтически приемлемые соли и пролекарства указанных соединений.
Бензоксепины
В настоящем изобретении предлагаются бензоксепины и их фармацевтические композиции, которые можно использовать для лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, опосредованных киназами PI3. Более конкретно, в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы I:
и стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, где
Z1 обозначает CR1 или N,
Z2 обозначает CR2 или N,
Z3 обозначает CR3 или N,
Z4 обозначает CR4 или N,
где (1) X1 обозначает N, a X2 обозначает S, (3) X1 обозначает CR7, а X2 обозначает S, (4) X1 обозначает S, X2 обозначает CR7, a X2 обозначает NR8, (7) X1 обозначает CR7, а X2 обозначает О, (8) Х1 обозначает О, а Х2 обозначает CR7, (9) X1 обозначает CR7, а X2 обозначает C(R7)2, (10) X1 обозначает C(R7)2, а X2 обозначает CR7, (11) X1 обозначает N, a X2 обозначает О, или (12) Х1 обозначает О, а Х2 обозначает N,
R1 выбирают из Н, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -NO2 и С1-С4алкила,
R2, R3, R4 и R7 независимо выбирают из Н, F, Cl, Br, I, -CN, -COR10,
-CO2R10, -C(=O)N(R10)R11, -C(NR10)NR10R11, -C(=O)NR10R11, -NO2,
-NR10R11, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12C(=O)(C1-С12алкила)NR10R11, -NR12(C1-С12алкила)NR10R11, -NR12(C1-С12алкила)OR10, -NR12(C1-С12алкила)C(=O)NR10R11, -ORl0,
-S(O)2R10, -C(=O)NR10(C1-С12алкила)NR10R11,
-C(=O)NR10 (C1-С12алкила)NR10C(=O)OR11,
-C(=O)NR10 (C1-С12алкила)R10C(=O)R11,-C(=O)NR10(C1-С12алкила)R10, C1-С12алкила, С2-С8алкенила, С2-С8алкинила, С3-С12карбоциклила, С2-С20гетероциклила, С6-С20арила, С1-С20гетероарила,
-(С3-С12карбоциклил)(С1-С12алкила), -(С2-С20гетероциклил)(С1-С12алкила), -(С6-С20арил)(С1-С12алкила), -(С1-С20гетероарил)(С1-С12алкила),
-(С1-С12алкила)(С3-С12зкарбоциклила),
-(С1-С12алкила)(С2-С20гетероциклила),
-(С1-С12алкила)(С2-С20гетероциклил)(С2-С20гетероциклила),
-(С1-С12алкила)(С2-С20гетероциклил)(С3-С12карбоциклила),
-(С1-С12алкила)(С2-С20гетероциклил)-С(=O)-(С2-С20)гетероциклила),
-(С1-С12алкила)(С1-С20гетероарила),
-(С1-С12алкила)(С2-С20гетероциклил)(С1-С12алкила),
-(С1-С12алкила)(С6-С20арил)(С1-С12алкила),
-(С1-С12алкила)(С1-С20гетероарил)(С1-С12алкила),
-(С1-С12алкила)-С(=O)-(С2-С20гетероциклила), -(С1-С12алкила)С(=O)OR10,
-(С1-С12алкила)-NR10R11, -(С1-С12алкила)NR12C(=O)R10,
-(С1-С12алкила)OR10,
-(С1-С12алкила)-NR10-(С1-С12алкила)-(С1-С20гетероарила),
-(С1-С12алкила)-NR10-(С1-С12алкила)(С1-С20гетероциклила),
-(С1-С12алкила)-NR10-(С1-С12алкила)-NHC(=O)-(С1-С20гетероарила),
-(С1-С12алкила)(С2-С20гетероциклил)-NR10R11 и
-(С1-С12алкила)(С2-С20гетероциклил)(С1-С12алкил)-NR10R11,
где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, R10, -SR10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -NR10R11, -NR12C(O)R10, -CO2R10, -C(O)R10, -CONR10R11, оксогруппы и -OR10,
А выбирают из -C(=O)NR5R6, -NR5R6, С6-С20арила, С2-С20гетероциклила и С1-С20гетероарила, где арил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, -COR10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -C(=NR10)NR10R11, -C(=O)NR10R11, -NO2, -NR10R11, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12C(=O)(C1-С12алкила)NR10R11,-NR12(C1-С12алкила)NR10R11, -NR12(C1-С12алкила)OR10, -NR12(C1-С12алкила)C(=O)NR10R11, -OR10,
-S(O)2R10, -C(=O)NR10 (C1-С12алкила)NR10R11,
-C(=O)NR10 (C1-С12алкила)NR10C(=O)OR11,
-C(=O)NR10(C1-С12алкила)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(С1-С12алкила)R10,
С1-С12алкила, С2-С8алкенила, С2-С8алкинила, С3-С12карбоциклила,
С2-С20гетероциклила, С6-С20арила, С1-С20гетероарила,
-(С3-С12карбоциклил)(С1-С12алкила), -(С2-С20гетероциклил)(С1-С12алкила),
-(С6-С20арил)(С1-С12алкила), -(С1-С20гетероарил)(С1-С12алкила),
-(С1-С12алкила)(С3-С12карбоциклила),
-(С1-С12алкила)(С2-С20гетероциклила),
-(С1-С12алкила)(С2-С20гетероциклил)(С2-С20гетероциклила),
-(С1-С12алкила)(С2-С20гетероциклил)(С3-С12карбоциклила),
-(С1-С12алкила)(С2-С20гетероциклил)-С(=O)-(С2-С20гетероциклила),
-(С1-С12алкила)(С1-С20гетероарила),
-(С1-С12алкила)(С2-С20гетероциклил)(С1-С12алкила),
-(С1-С12алкила)(С6-С20арил)(С1-С12алкила),
-(С1-С12алкила)(С1-С20гетероарил)(С1-С12алкила),
-(С1-С12алкила)-С(=O)-(С2-С20гетероциклила),-(С1-С12алкила)С(=O)OR10,
-(C1-С12алкила)-NR10R11, -(C1-С12алкила)NR12C(=O)R10,
-(С1-С12алкила)OR10,
-(С1-С12алкила)-NR10-(С1-С12алкила)(С1-С20гетероарила),
-(С1-С12залкилен)-NR10-(С1-С12алкила)(С1-С20гетероциклила),
-(C1-С12алкила)-NR10-(C1-С12алкила)-NHC(=O)-(C1-C20 гетероарила),
-(С1-С12алкила)(С2-С20гетероциклил)-NR10R11 и
-(С1-С12алкила)(С2-С20гетероциклил)(С1-С12алкил)-NR10R11,
где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, R10, -SR10, -S(O)2R10, -NR10R11, -NR12C(O)R10, -CO2R10, -C(O)R10, -CONR10R11 и -OR10,
R5 выбирают из Н и С1-С12алкила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NH2, -NO2, -N(СН3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2СН3, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -S(O)2NH2 и -S(O)2СН3,
R6 выбирают из С1-С12алкила, С3-С12карбоциклила, С2-С20гетероциклила, С1-С20гетероарила и С6-С20арила, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2ОН, -СН2С6Н5, -CN, -CF3, -CO2H, -С(O)СН3, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -ОН, оксогруппы, -ОСН3, -ОСН2СН3, -S(O)2NH2, -S(O)2СН3, -C(=O)NR10(C1-С12алкила)NR10R11, фенила, пиридинила, тетрагидрофуран-2-ила, 2,3-дигидробензофуран-2-ила, 1-изопропилпирролидин-3-илметила, морфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, пиперазинила, пиперазин-4-ил-2-она, пиперазин-4-ил-3-она, пирролидин-1-ила, тиоморфолин-4-ила, 8-диоксотиоморфолин-4-ила, -C=CR13, -CH=CHR13 и -C(=O)NR10R11,
или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С2-С20гетероциклил или С1-С20гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из F, Cl, Br, I, СН3, С(СН3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -СН2С6Н5, пиридин-2-ила, 6-метилпиридин-2-ила, пиридин-4-ила, пиридин-3-ила, пиримидин-2-ила, пиразин-2-ила, тетрагидрофуранкарбонила, 2-метоксифенила, бензоила, циклопропилметила, (тетрафуран-2-ил)метила, 2,6-диметилморфолин-4-ила, 4-метилпиперазинкарбонила, пирролидин-1-карбонила, циклопропанкарбонила, 2,4-дифторфенила, пиридин-2-илметила, морфолин-4-ила, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -COCF3, -СОСН3, -СОСН(СН3)2, -NO2, -NHCH3, -N(СН3)2, -N(CH2CH3)2, -NHCOCH3, -NCH3COCH3, -NHS(O)2СН3, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -СН2ОСН3, -CH2CH2OCH3, -CH2S(O)2NHCH3, -CH2S(O)2СН2СН3, -S(O)2NHCH3, -S(O)2СН2СН3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(СН3)2 и -S(O)2СН3,
R8 выбирают из Н и С1-С4алкила,
R10, R11 и R12 независимо выбирают из Н, С1-С12алкила,
-(С1-С12алкила)(С2-С20гетероциклила), -(С1-С12алкила)(С6-С20арила),
-(С1-С12алкила)(С3-С12карбоциклила), С2-С8алкенила, С2-С8алкинила,
С3-С12карбоциклила, С2-С20гетероциклила, С6-С20арила и С1-С20гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -СН3, -СН2СН3, -СН(СН3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -С(СН3)2OH, -СН2С(СН3)2OH, -СН2СН(СН3)ОН, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -СН2С6Н5, -CN, -CF3, -CO2H, -С(O)СН3, -С(O)СН(ОН)СН3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(СН3)2, -С(СН3)2CONH2, -NH2, -NO2, -N(СН3)2, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(СН3)CH2CH2S(O)2СН3, -NHCOCH3, -NHS(O)2СН3,=O (оксогруппы), -ОН, -ОСН3, -ОСН3СН3, -OCH2CH2OH, -OR(O)(ОН)2, -SCH3, -S(O)2СН3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(СН3)2, -CH2S(O)2NHCH3, -CH2S(O)2СН2СН3, -S(O)2NHCH3, -S(O)2СН2СН3, пирролидин-1-ила, 2-оксопирролидин-1-ила, циклопропила, циклопентила, оксетанила, 4-метилпиперазин-1-ила и 4-морфолинила,
или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо С2-С20гетероциклила или кольцо С1-С20гетероарила, каждое из которых необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -СН3, -CH2OH, -СН2С6Н5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -ОН, оксогруппы, -ОСН3, -ОСН3СН3, -S(O)2NH2, -S(O)2СН3, -СН(СН3)2, -CH2CF3, -CH2CH2OH и -С(СН3)2OH, и
R13 выбирают из Н, F, Cl, Br, I, -СН3, -СН3СН3, -CN, -CF3, -CH2N(CH3)2, -CH2OH, -СО2Н, -CONH2, -CON(CH3)2, -NO2 и -S(O)2СН3.
Типичные варианты включают соединения формулы I(1) и I(2):
Типичные варианты включают соединения формулы I(3) и I(4):
.
Типичные варианты включают соединения формулы 1(5) и 1(6):
.
Типичные варианты включают соединения формулы 1(7) и 1(8):
.
Типичные варианты включают соединения формулы 1(9) и 1(10):
.
Типичные варианты включают соединения формулы 1(11) и 1(12):
.
Типичные варианты соединений формулы I включают соединения, где Z1 обозначает CR1, Z2 обозначает CR2, Z3 обозначает CR3, а Z4 обозначает CR4.
Типичные варианты соединений формулы I включают соединения, где Z1 обозначает N, Z2 обозначает CR2, Z3 обозначает CR3, а Z4 обозначает CR4.
Типичные варианты соединений формулы I включают соединения, где Z обозначает CR1, Z2 обозначает N2, Z3 обозначает CR3, а Z4 обозначает CR4.
Типичные варианты соединений формулы I включают соединения, где Z1 обозначает CR1, Z2 обозначает CR2, Z3 обозначает N3, а Z4 обозначает CR4.
Типичные варианты соединений формулы I включают соединения, где Z1 обозначает CR1, Z2 обозначает CR2, Z3 обозначает CR3, a Z4 обозначает N4.
Типичные варианты включают соединения, где А обозначает -C(=O)NR R.
Типичные варианты включают соединения, где R5 обозначает СН3.
Типичные варианты включают соединения, где R6 обозначает фенил, замещенный одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CH2OH, -СН3С6Н5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -S(O)2NH2, -S(O)2СН3, морфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, пиперазинила, пиперазин-4-ил-2-она, пиперазин-4-ил-3-она, пирролидин-1-ила, тиоморфолин-4-ила, S-диоксотиоморфолин-4-ила, -C=CR13 и -CH=CHR13.
Типичные варианты включают соединения, где R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазинил, пиперазин-4-ил-2-он, пиперазин-4-ил-3-он, пирролидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, диоксотиоморфолин-4-ил, азокан-1-ил, азетидин-1-ил, октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил, [1,4]диазепан-1-или или индолинил.
Типичные варианты включают соединения, где А обозначает С2-С20гетероциклил или С1-С20гетероарил, замещенный следующими группами:
-CH2OH, -CH2CO2H, -СН(СН3)CH2OCH3, -СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2,
-CH2CF3, -С(=O)СН3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CO2H, -CO2CH3,
-CH2CO2CH3, -NH2, -NHC(=O)CH3, -ОН, -ОСН3, -S(O)2СН3, 1-метилпиперид-4-илом, 4-метилпиперазин-1-илом, 4-мофролинилом, (4-метилпиперазин-1-ил)карбоксамидом, -СН2(1Н-1,2,4-триазол-5-илом), циклопропилом, циклопропилметилом или циклобутилом.
Типичные варианты включают соединения, где А обозначает С1-С2огетероарил, выбранный из пиридила, изоксазолила, имидазолила, пиразолила, пирролила, тиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-она, фуранила, тиенила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,4-триазол-5(4Н)-она, 4,5-дигидро-1,2,4-триазин-6(1Н)-она, тетразолила, пирроло[2,3-b]пиридинила, индазолила, 3,4-дигидрохинолинила и бензо[d]тиазола.
Типичные варианты включают соединения, где А выбирают из структур:
где R9 независимо выбирают из Н, F, Cl, Br , I, -СН3, -СН3СН3, -СН(СН3)2, -СН3СН(СН3)2, -CH2OH, -CH2CO2H, -СН(СН3) CH 2 OCH 3, -CN, - CF 3, -CH3CF3, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -С(=O)СН3, - CH2C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH3, - CO 2 H , - CH 2 CO 2 CH 3, -NH2, -ОН, -ОСН3, - SCH 3, -S(O)2CH3, 1-метилпиперид-4-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-морфолинила, морфолин-4-илэтила, бензила и фенила, где бензил и фенил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из F, Cl, Br , I, -СН3ОН, - CH 2 CO 2 H , -CN, -CH2NH2, -СН3, -С(=O)СН3, -C(=O)NHCH3, - CO 2 H , - CH 2 CO 2 CH 3, -NH2, -ОСН3, -S(O)2СН3, 1-метилпиперид-4-ила, 4-метилпиперазин-1-ила и 4-морфолинила, и где волнистая линия обозначает участок присоединения, например, такие соединения, где R8 обозначает -СН(СН3)2.
Типичные варианты включают соединения, где А выбирают из структур:
где волнистая линия обозначает участок присоединения.
Биологический анализ
Активность соединения формулы I в отношении киназы PI3 можно определить рядом прямых и косвенных способов детектирования. Для некоторых типичных соединений, описанных в данном контексте, определяли связывающую активность в отношении р110((альфа) и другой изоформы PI3K (пример 601), а также активность против опухолевых клеток in vitro (пример 602). Связывающая активность в отношении PI3K для некоторых соединений по настоящему изобретению характеризуется величиной IC50 менее 10 нМ. Активность против опухолевых клеток для некоторых соединений по настоящему изобретению характеризуется величиной IC50 менее 100 нМ.
Цитотоксическую или цитостатическую активность типичных соединений формулы I определяли, получая линию опухолевых клеток млекопитающего, характеризующуюся пролиферативной активностью, в культуральной клеточной среде, добавляя соединение формулы I, культивируя клетки в течение от приблизительно 6 ч до приблизительно 5 сут и определяя жизнеспособность клеток (пример 602). Для определения жизнеспособности, т.е. пролиферации (IC50), цитотоксичности (ЕС50) и индукции апоптоза (активации каспазы), использовали методы анализа in vitro с использованием клеток.
Эффективность типичных соединений формулы I in vitro определяли методом анализа пролиферации клеток с использованием набора для люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo(Luminescent Cell Viability Assay, выпускаемого фирмой Promega Corp., Madison, WI (пример 602). Указанный метод гомогенного анализа основан на рекомбинантной экспрессии люциферазы жесткокрылых (Coleoptera) (US 5583024, US 5674713, US 5700670) и определении числа жизнеспособных клеток в культуре по количеству присутствующего АТФ, который является индикатором метаболически активных клеток (Crouch и др., J. Immunol. Meth., 160, ее. 81-88 (1993), US 6602677). Анализ CellTiter-Glo(проводят в 96- или 384- луночном планшете, пригодном для автоматического экспресс-анализа (Cree и др., AntiCancer Drugs, 6, ее. 398-404 (1995)). Методика гомогенного анализа включает добавление одного реагента (реагента CellTiter-Glo®) напрямую в клетки, культивированные в содержащей сыворотку среде. Промывка клеток, удаление среды и многократные стадии добавления с использованием пипетки не требуются. Система обеспечивает определение по крайней мере 15 клеток/лунке в 384-луночном планшете в течение 10 мин после добавления реагента и смешивания.
В ходе гомогенного анализа «добавление-смешивание-измерение» происходит лизис клеток и генерирование люминесцентного сигнала, пропорционального количеству присутствующего АТФ. Количество АТФ прямо пропорционально числу клеток, присутствующих в культуре. При проведении анализа CellTiter-Glo(генерируется люминесцентный сигнал (тлеющий разряд), продуцируемый лициферазной реакцией, который характеризуется полупериодом спада свечения более 5 ч в зависимости от типа клеток и используемой среды. Жизнеспособные клетки регистрируют в относительных единицах люминесценции (ОЕЛ). Субстрат, люциферин жуков, вступает в реакцию окислительного декарбоксилирования с рекомбинантной люциферазой светляков, при этом происходит одновременное превращение АТФ в АМФ и генерация фотонов. Увеличенный полупериод спада свечения устраняет необходимость применения инжекторов для реагентов и обеспечивает широкие возможности для непрерывной или серийной обработки множества планшетов. Для этого метода анализа пролиферации клеток можно использовать различные многолуночные планшеты, например, 96- или 384-луночные планшеты. Данные можно регистрировать с использованием люминометра или полупроводниковой видеокамеры на основе устройства с зарядовой связью. Выходной люминесцентный сигнал представляют в ОЕЛ, регистрируемых с течением времени.
Антипролиферативное действие типичных соединений формулы I в присутствии нескольких линий опухолевых клеток оценивали методом анализа CellTiter-Glo((пример 602). Для исследуемых соединений определяли значения ЕС50 характеризующие эффективность. Диапазон значений потенциальной активности соединений в присутствии клеток in vitro составлял приблизительно от 100 нМ до приблизительно 10 мкМ. Некоторые исследуемые соединения характеризуются значениями ЕС5о менее 1 мкМ в отношении подавления пролиферации определенных линий опухолевых клеток.
Для некоторых типичных соединений определяли некоторые свойства следующими методами анализа РМВ: проницаемость Сасо-2 (пример 603), клиренс гепатоцитов (пример 604), ингибирование цитохрома Р450 (пример 605), индукция цитохрома Р450 (пример 606), связывание белками плазмы (пример 607) и блокирование каналов hERG (пример 608).
Испытывали эффективность некоторых типичных соединений при проведении испытаний с увеличением дозы на моделях «голых» мышей Taconic с ксенотрансплантатами опухоли (пример 609). Модельным мышам с клеточной линией рака молочной железы MDA-MB-361.1 вводили некоторые типичные соединения формулы I и носитель (МСТ, отрицательный контроль). Замедление роста опухоли определяли при ежедневном введении соединений в дозе 50 мг/кг и 100 мг/кг перорально в течение 21 дней. В качестве показателя безопасности в ходе всего курса лечения регистрировали массу тела. При лечении модельных мышей MDA-MB-361.1 некоторыми типичными соединениями формулы I при ежедневном введении дозы перорально в течение 21 дней наблюдалась задержка
роста опухоли, подавление или регрессия.
Типичные соединения формулы I (№№101-512 в табл.1 и №№513-548 в табл.2), характеризующиеся следующими структурами и соответствующими названиями (ChemDraw Ultra, версия 9.0.1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA), получали, характеризовали и оценивали их ингибирующую активность в отношении Р13Ка (IC50 р110(составляет менее 1 мкМ) и селективность способами по настоящему изобретению. Например, соединение 101 характеризуется значением IC50, равным 0,031 мкМ, соединение 102 характеризуется значением IC50, равным 0,0051 мкМ, соединение 103 характеризуется значением IC5O, равным 0,0018 мкМ, соединение 106 характеризуется значением IC50, равным 0,0057 мкМ, соединение 109 характеризуется значением IC50, равным 0,0013 мкМ, соединение 127 характеризуется значением IC50, равным 0,00005 мкМ, соединение 147 характеризуется значением IC50, равным 0,021 мкМ, соединение 151 характеризуется значением IC50, равным 0,00020 мкМ, а соединение 153 характеризуется значением IC50, равным 0,058.
Введение соединений формулы I
Соединения формулы I по настоящему изобретению можно вводить любым способом, пригодным для состояния, подлежащего лечению. Пригодные способы включают пероральный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрикожный, подоболочечный и эпидуральный), чрескожный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и подъязычный), вагинальный, внутрибрюшинный, внутрилегочный и интраназальный. При местном иммунодепрессантном лечении соединения можно вводить внутрь пораженного очага, включая перфузию или другой метод контактирования трансплантата с ингибитором перед трансплантацией. Следует понимать, что предпочтительный способ может изменяться в зависимости, например, от состояния реципиента. Для перорального введения соединение перерабатывают в пилюли, капсулы, таблетки и т.п.в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Для парентерального введения соединение перерабатывают в смеси с фармацевтически приемлемым парентеральным носителем в стандартную лекарственную форму для инъекций, как подробно описано ниже.
Доза соединения формулы I для лечения человека изменяется в интервале от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг. Типичная доза соединения составляет от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг. Дозу можно вводить один раз в сут (1 р/с), два раза в сут (2 р/с), или более часто в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических свойств, включая абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение конкретного соединения. Кроме того, на дозировку и режим введения оказывают влияние факторы токсичности. При пероральном введении пилюлю, капсулу или таблетку можно принимать ежедневно или менее часто в течение указанного периода времени. Курс можно повторять в течение ряда циклов лечения.
Способы лечения соединениями формулы I
Соединения формулы I по настоящему изобретению пригодны для лечения гиперпролиферативных заболеваний, состояний и/или нарушений, включая, но не ограничиваясь только ими, заболевания, характеризующиеся сверхэкспрессией липидкиназ, например, киназы PI3. Соответственно, в другом объекте настоящего изобретения предлагаются способы лечения или профилактики заболеваний или состояний, которые могут поддаваться лечению или профилактике при ингибировании липидкиназ, включая PI3. В одном варианте способ заключается в том, что млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I, или стереоизомера, геометрического изомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. В другом варианте человеку, нуждающемуся в таком лечении, вводят соединение формулы I в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или носителем, причем указанное соединение формулы I присутствует в количестве, достаточном для детектируемого ингибирования активности киназы PI3.
Рак, который можно лечить способами по настоящему изобретению, включает, но не ограничиваясь только ими, рак молочной железы, яичников, шейки матки, предстательной железы, яичка, мочеполового тракта, пищевода, гортани, глиобластому, нейробластому, рак желудка, кожи, кератоакантому, рак легких, плоско-клеточный рак, крупноклеточный рак, немелкоклеточный рак легких (НМРЛ), мелкоклеточную карциному, аденокарциному легких, рак костной ткани, ободочной кишки, аденому, рак поджелудочной железы, аденокарциному, рак щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузыря, карциному печени и желчных протоков, карциному почек, миелоидные нарушения, лимфоидные нарушения, волосистоклеточный рак, рак слизистой оболочки щечной полости и глотки (пероральный), рак губы, языка, рак полости рта, тонкой кишки, колоректальный рак, рак толстой кишки, прямой кишки, рак мозга и центральной нервной системы, болезнь Ходжкина и лейкоз.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается соединение по настоящему изобретению, предназначенное для лечения заболеваний или состояний, описанных в данном контексте, у млекопитающего, например, человека, страдающего от указанного заболевания или состояния. Предлагается также применение соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний и состояний, описанных в данном контексте, у теплокровного животного, такого как млекопитающее, например, человек, страдающего от указанного нарушения.
Фармацевтические композиции
Для применения соединения формулы I для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) млекопитающих, включая человека, указанное соединение обычно включают в состав фармацевтической композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. В указанном объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение по настоящему изобретению в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Типичную композицию получают при смешивании соединения формулы I с носителем, разбавителем или эксципиентом. Пригодные носители, разбавители и эксципиенты известны специалистам в данной области техники и включают соединения, такие как углеводороды, воски, водорастворимые и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные соединения, желатин, масла, растворители, вода и т.п.Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент зависит от способа введения и назначения соединения по настоящему изобретению. Растворители обычно выбирают из растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными (признанных полностью безвредными, GRAS) для введения млекопитающему. В основном безопасными растворителями являются нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Пригодные водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 400, ПЭГ 300) и т.п., а также их смеси.
Композиции включают также одно или более буферных веществ, стабилизаторов, ПАВ, смачивающих агентов, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, замутнителей, скользящих веществ, агентов для повышения технологичности, красителей, подсластителей, ароматизаторов, вкусовых добавок и других известных добавок, чтобы обеспечить привлекательный внешний вид лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или для упрощения способа получения фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Композиции можно получить с использованием стандартных методик растворения и смешивания. Например, нерасфасованное лекарственное соединение (т.е. соединение по настоящему изобретению или стабилизированную форму соединения формулы I (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразователем)) растворяют в пригодном растворителе в присутствии одного или более эксципиентов, описанных выше. Соединение по настоящему изобретению обычно перерабатывают в фармацевтическую лекарственную форму, чтобы упростить контролируемую дозировку лекарственного средства и повысить согласие пациента с назначенным курсом лечения.
Фармацевтическую композицию (или состав) определенного назначения упаковывают различными способами в зависимости от способа, используемого для введения лекарственного средства. Как правило, изделие для распространения включает контейнер, который содержит фармацевтическую композицию в соответствующей форме. Пригодные контейнеры известны специалистам в данной области техники и включают тару, такую как флаконы (пластиковые и стеклянные), пакетики, ампулы, пластиковые мешки, металлические пробирки и т.п.Контейнер может содержать также устройство для предотвращения недозволенного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, на контейнер наносят этикетку с описанием содержимого контейнера. Этикета содержит также соответствующие предостережения.
Фармацевтические композиции соединений по настоящему изобретению получают для различных способов и типов введения. Например, соединение формулы I, характеризующееся требуемой степенью чистоты, необязательно смешивают с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, эксципиентами или стабилизаторами («Remington's Pharmaceutical Sciences», 16oe изд., Osol А., ред. (1980)) в форме лиофилизованного состава, измельченного порошка, или водного раствора. Композицию получают при смешивании при температуре окружающей среды при соответствующем значении рН и при требуемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые являются нетоксичными для реципиентов при используемых дозировках и концентрациях. Значение рН композиции зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но может изменяться от приблизительно 3 до приблизительно 8. Пригодным вариантом является композиция в ацетатном буферном растворе при рН 5.
Соединение по настоящему изобретению, предназначенное для применения по настоящему изобретению, предпочтительно является стерильным. Прежде всего, стерильными являются композиции, предназначенные для введения in vivo. Указанную стерилизацию проводят при фильтровании через стерильные фильтрационные мембраны.
Соединение обычно хранят в виде твердой композиции, лиофилизованного состава или в виде водного раствора.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, включающие соединение формулы I, получают, дозируют и вводят в количествах, при концентрациях, режимами, курсом, в смеси с носителями и с использованием способа введения в соответствии с общепринятой медицинской практикой. Рассматриваемые в связи с этим факторы включают конкретное нарушение, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, нуждающееся в таком лечении, клиническое состояние конкретного пациента, причину нарушения, участок доставки агента, способ введения, режим введения, а также другие факторы, известные практикующим врачам. Термин «фармацевтически эффективное количество» соединения, предназначенного для введения, определяется с учетом указанных факторов и обозначает минимальное количество, необходимое для профилактики, снижения интенсивности симптомов или лечения нарушения, опосредованного факторами свертывания крови. Указанное количество предпочтительно должно быть меньше количества которое является токсическим для организма-хозяина или повышает предрасположенность организма-хозяина к кровотечению.
В основном предполагается, что исходное фармацевтически эффективное количество ингибитора, дозу которого вводят парентерально, составляет величину в диапазоне приблизительно 0,01-100 мг/кг, а именно приблизительно от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг массы пациента в сут, при этом типичная исходная доза используемого соединения составляет от 0,3 мг/кг/сут до 15 мг/кг/сут.
Пригодные разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов при используемых дозировках и концентрациях и включают буферные вещества, такие как фосфат, цитрат и соли других органических кислот, антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин, консерванты (такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония, хлорид гексаметония, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, фенол, бутиловый или бензиловый спирт, алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен, катехол, резорцин, циклогексанол, 3-пентанол и мета-крезол), низкомолекулярные (менее приблизительно 10 остатков) полипептиды, белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины, гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон, аминокислоты, такие как глицин, глютамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин, моносахариды, дисахариды и другие углеводороды, включая глюкозу, маннозу или декстрины, хелатирующие агенты, такие как ЭДТУ, сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит, солеобразующие противоионы, такие как натрий, комплексы металлов (например, цинк-белковые комплексы), и/или неионогенные ПАВ, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Активные фармацевтические ингредиенты заключают также в микрокапсулы, полученные, например, по методикам коацервации или межфазной полимеризацией, например, гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и микрокапсулы из поли(метилметакрилата), соответственно, в коллоидных системах для доставки лекарственных средств (например, в липосомах, альбуминовых микросферах, микроэмульсиях, наночастицах и нанокапсулах) или в макроэмульсиях. Указанные методики описаны в книге «Remington's Pharmaceutical Sciences», 16^ изд., Osol А., ред. (1980).
Можно получить препараты с замедленным высвобождением соединений формулы I. Пригодные примеры препаратов с замедленным высвобождением включают полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение формулы I, при этом матрицы перерабатывают в формованные изделия, например, в пленки или микрокапсулы. Примеры матриц с замедленным высвобождением включают сложные полиэфиры, гидрогели (например, на основе поли(2-гидроксиэтилметакрилата), или поли(винилового спирта)), полилактиды (патент US №3773919), сополимеры L-глютаминовой кислоты и γ-этил-L-глютамата, недеградируемый этиленвинилацетат, деградируемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и лейпролид ацетата), и поли-D-(-)-3 -гидроксимасляную кислоту.
Композиции можно использовать в способах введения, подробно описанных в данном контексте. Композиции перерабатывают в стандартную лекарственную форму и получают любыми способами, известными в области фармацевтики. Методики и композиции в основном описаны в книге «Remington's Pharmaceutical Sciences» (Mack Publishing Co., Easton, PA). Указанные способы включают стадию комбинирования активного ингредиента с носителем, который включает один или более дополнительных ингредиентов. Как правило, композиции получают, смешивая равномерно и тщательно активный ингредиент с жидкими носителями или тонко дисперсными твердыми носителями или с обоими указанными типами носителей, и затем при необходимости перерабатывают в требуемую форму продукта.
Композиции соединения формулы I, пригодные для перорального введения, получают в виде дискретных лекарственных форм, таких как пилюли, капсулы, пакетики или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество соединения формулы I.
Прессованные таблетки получают прессованием в пригодной машине активного ингредиента в свободно текущей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, ПАВ или диспергирующим агентом. Формованные таблетки получают формованием в пригодной машине смеси порошкообразного активного ингредиента, смоченного инертным жидким разбавителем. На таблетки необязательно наносят покрытие или насечки и необязательно получают в форме с медленным или контролируемым высвобождением активного ингредиента.
Для перорального применения получают таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, например, желатиновые капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции соединений формулы I, предназначенные для перорального применения, получают любым способом, известным в области получения фармацевтических композиций, и указанные композиции включают один или более агентов, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, чтобы обеспечить привлекательный вкус препарата. Приемлемыми являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентом, который пригоден для получения таблеток. Указанными эксципиентами являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия, агенты для грануляции и дезинтегрирующие агенты, такие как маисовый крахмал или альгиновая кислота, связующие агенты, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь, а также смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки получают без покрытия или на таблетки наносят покрытие по известным методикам, включая микроинкапсулирование, чтобы замедлить распадаемость и адсорбцию в желудочно-кишечном тракте и таким образом обеспечить замедленное действие в течение более продолжительного периода. Например, можно использовать материал для замедления времени высвобождения активного ингредиента, такое как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина в отдельности или в смеси с воском.
Для лечения глаз или других внешних тканей, например, ротовой полости и кожи, композиции предпочтительно используют в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 мас.% до 20 мас.%. Если композиция представлена в виде мази, активные ингредиенты применяют в смеси с парафиновой или смешивающейся с водой основой мази. В другом варианте активные ингредиенты перерабатывают в крем в смеси с основой крема типа масло-в-воде.
При необходимости водная фаза основы крема включает многоатомный спирт, т.е. спирт, содержащий две или более гидроксильные группы, такой как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400), а также их смеси. Композиции для местного применения предпочтительно включают соединение, которое повышает абсорбцию или проницаемость активного ингредиента через кожу или другие обрабатываемые области. Примеры указанных агентов, повышающих проницаемость через кожу, включают ДМСО и родственные аналоги.
Масляную фазу эмульсий по настоящему изобретению получают известным способом из известных ингредиентов. Хотя указанная фаза включает только эмульгатор, предпочтительно, чтобы указанная фаза содержала смесь по крайней мере одного эмульгатора с жиром или маслом, или и с обоими, жиром и маслом. Гидрофильный эмульгатор предпочтительно добавляют наряду с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Предпочтительно также включать оба агента, и масло, и жир. Вместе эмульгатор(ы) в присутствии или в отсутствие стабилизатора(ов) составляют так называемый эмульгирующий воск, а воск вместе с маслом и жиром составляют так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует маслодиспергируемую фазу композиций крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для применения в композиции по настоящему изобретению, включают Tween® 60, Span® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, моностеарат глицерина и лаурилсульфат натрия.
Водные суспензии соединений формулы I содержат активные соединения в смеси с эксципиентами, пригодными для получения водных суспензий. Указанные эксципиенты включают суспендирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза, кроскармеллоза, повидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, а также диспергирующие или смачивающие агенты, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, стеарат полиоксиэтилена), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанолом), продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и ангидрида гекситола (например, моноолеат полиоксиэтиленсорбита). Водная суспензия включает также один или более консервантов, таких как этил- или н-пропил-пара-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов, а также один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Фармацевтические композиции соединений формулы I могут представлять собой стерильный инъецируемый препарат, такой как стерильная инъецируемая водная или масляная суспензия. Указанную суспензию получают, как известно в данной области техники, с использованием упомянутых выше пригодных диспергирующих или смачивающих агентов, а также суспендирующих агентов. Стерильным инъецируемым препаратом является также стерильный инъецируемый раствор или стерильная инъецируемая суспензия в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, или препарат, полученный в виде лиофилизованного порошка. Приемлемыми носителями и растворителями, которые можно использовать, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды можно использовать стандартные стерильные нелетучие масла. Для указанной цели можно использовать любое легкое масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении инъецируемых препаратов аналогичным образом можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с носителем для получения единой лекарственной формы, изменяется в зависимости от организма-хозяина, нуждающегося в лечении, и конкретного способа введения. Например, композиция с замедленным высвобождением, предназначенная для перорального введения человеку, содержит приблизительно от 1 мг до 1000 мг активного ингредиента, смешанного с соответствующим и пригодным количеством носителя, которое изменяется от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 95 мас.% в расчете на общую массу композиций. Можно получать фармацевтическую композицию, которую можно простым способом дозировать для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенного вливания, может содержать приблизительно от 3 мкг до 500 мкг активного ингредиента в мл раствора, чтобы обеспечить вливание пригодного объема при скорости приблизительно 30 мл/ч.
Композиции, пригодные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые содержат антиоксиданты, буферные вещества, бактериостатические агенты и растворенные вещества, которые придают композиции изотоничность по отношению к крови предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые включают суспендирующие агенты и загустители.
Композиции, пригодные для местного применения в глаза, включают также глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в пригодном носителе, прежде всего в водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в указанных композициях при концентрации приблизительно от 0,5 мас.% до 20 мас.%, например, приблизительно от 0,5 мас.% до 10 мас.%, например, приблизительно 1,5 мас.%.
Композиции, пригодные для местного применения в полости рта, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте, пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза или аравийская камедь, и ополаскиватели для полости рта, содержащие активный ингредиент в пригодном жидком носителе.
Композиции, предназначенные для ректального введения, представляют собой суппозитории в смеси с пригодной основой, содержащей, например, масло какао или салицилат.
Композиции, пригодные для внутрилегочного или назального введения, характеризуются размером частиц, например, в диапазоне от 0,1 мкм до 500 мкм (включая размеры частицы в диапазоне от 0,1 мкм до 500 мкм с шагом, таким как 0,5 мкм, 1 мкм, 30 мкм, 35 мкм и т.п.), при этом указанные композиции вводят быстрой ингаляцией через носовую полость или ингаляцией через полость рта, чтобы обеспечить доставку в альвеолярные мешочки. Пригодные композиции включают водные или масляные растворы активного ингредиента.
Композиции, пригодные для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, получают стандартными способами и доставляют в смеси с другими терапевтическими агентами, такими как соединения, используемые в настоящее время при лечении или профилактике описанных ниже нарушений.
Композиции, пригодные для вагинального введения, представляют собой вагинальные суппозитории, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или композиции спреев, содержащие в дополнение к активному ингредиенту известные в данной области техники соответствующие носители.
Композиции можно упаковывать в стандартные контейнеры с одной дозой или множеством доз, например, в запаянные ампулы и закрытые флаконы, и их можно хранить в лиофилизированном виде, при этом непосредственно перед применением для инъекции требуется только добавление стерильного жидкого носителя, например, воды. Готовые инъекционные растворы и суспензии для немедленного применения получают из стерильных порошков, гранул и таблеток описанных выше типов. Предпочтительными композициями для стандартных лекарственных форм являются композиции, содержащие суточную дозу активного ингредиента или суточную суб-дозу, как указано выше, или ее соответствующую часть.
В настоящем изобретении кроме того предлагаются ветеринарные композиции, включающие по крайней мере один активный ингредиент, как определено выше, в смеси с ветеринарным носителем. Ветеринарными носителями являются соединения, пригодные для введения композиции, и они представляют собой твердые, жидкие или газообразные соединения, которые в других отношениях являются инертными или приемлемыми в ветеринарии и совместимы с активным ингредиентом. Указанные ветеринарные композиции вводят парентерально, перорально или другим требуемым способом.
Комбинированное лечение
Соединения формулы I можно использовать в отдельности или в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения заболевания или нарушения, описанного в данном контексте, такого как гиперпролиферативное нарушение (например, рак). В некоторых вариантах соединение формулы I комбинируют в составе фармацевтической комбинированной композиции или для курса лечения, такого как комбинированное лечение, со вторым соединением, которое характеризуется антигиперпролиферативными свойствами, или которое можно использовать для лечения гиперпролиферативного нарушения (например, рака). Второе соединение в составе фармацевтической комбинированной композиции или курса лечения предпочтительно характеризуется дополнительной активностью в отношении соединения формулы I, при этом исключено взаимное неблагоприятное влияние указанных соединений. Указанные соединения соответственно присутствуют в комбинации в количествах, которые являются эффективными для указанной цели. В одном варианте, композиция по настоящему изобретению включает соединение формулы I в комбинации с химиотерапевтическим агентом, таким как агент, описанный в данном контексте.
Комбинированное лечение проводят в одновременном или последовательном режиме. При последовательном режиме введения комбинацию вводят два или более раз. Комбинированное введение включает совместное введение с использованием отдельных композиций или одной фармацевтической композиции, а также последовательное введение в любом порядке, при этом предпочтительно оба (или все) активных агента одновременно проявляют биологическую активность в течение некоторого периода времени.
Пригодными дозировками любого из упомянутых выше совместно вводимых агентов являются используемые в настоящее время дозировки и их можно снизить за счет комбинированного действия (синергизма) новых идентифицированных агентов и других химиотерапевтических агентов или курсов лечения.
Комбинированное лечение может обеспечить «синергизм» и оказывать «синергетическое» действие, т.е. лечение, в ходе которого действие, достигаемое при совместном применении активных ингредиентов, превосходит суммарное действие, которое является результатом применения соединений в отдельности. Синергетическое действие достигается, когда активные ингредиенты: (1) получают в виде совместного состава и вводят или доставляют одновременно в виде комбинированной стандартной лекарственной формы, (2) доставляют поочередно или параллельно в виде отдельных композиций, или (3) применяют в ходе других курсов лечения. При доставке в ходе поочередного лечения синергетическое действие достигается, когда соединения вводят или доставляют последовательно, например, различными инъекциями из отдельных шприцев, в виде отдельных пилюль или капсул, или отдельными вливаниями. В основном, в ходе поочередного лечения эффективную дозировку каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. сериями, в то время как при комбинированном лечении эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят совместно.
В конкретном варианте противоракового лечения соединение формулы I, или стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство указанного соединения можно комбинировать с другими химиотерапевтическими, гормональными агентами или антителами, такими как описано в данном контексте, а также комбинировать с хирургическим вмешательством и лучевой терапией. В связи с этим, курсы комбинированного лечения по настоящему изобретению включают введение по крайней мере одного соединения формулы I, или стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства указанного соединения и применение по крайней мере одного другого способа лечения рака. Для обеспечения требуемого комбинированного терапевтического действия выбирают количества соединения(й) формулы I и другого фармацевтически активного химиотерапевтического агента(ов), а также относительные сроки введения.
Метаболиты соединений формулы I
В объем настоящего изобретения включены также описанные в данном контексте метаболические продукты формулы I in vivo. Указанные продукты образуются в результате, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п.введенного соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений формулы I, включая соединения, образующиеся при контактировании соединения по настоящему изобретению с организмом млекопитающего в течение периода времени, достаточного для образования метаболического продукта указанного соединения.
Метаболические продукты, как правило, идентифицируют, получая радиоактивно меченное (например, изотопом 14С или 3H соединение по настоящему изобретению, вводя его парентерально в детектируемой дозе (например, более приблизительно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, выдерживая в течение времени, достаточного для метаболизма (обычно приблизительно от 30 с до 30 ч) и выделяя продукты превращения соединения из мочи, крови или других биологических образцов. Простота выделения указанных продуктов обусловлена присутствием метки (другие соединения выделяют при использовании антител, способных связывать эпитопы, которые сохраняются в метаболите). Структуры метаболитов определяют стандартным способом, например, методами анализа МС, ЖХ/МС или ЯМР. В основном, анализ метаболитов проводят тем же способом, как и стандартные исследования метаболизма лекарственных средств, известные специалистам в данной области техники. Метаболические продукты, при условии, что они иным способом не обнаружены in vivo, можно использовать при диагностических анализах для терапевтической дозировки соединений по настоящему изобретению.
Изделия
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается изделие, или «набор», содержащий соединения, пригодные для лечения описанных выше заболеваний и нарушений. Набор включает контейнер, содержащий соединение формулы I. Набор может дополнительно содержать этикетку или листок-вкладыш, или они прикрепляются к контейнеру. Использованный термин «листок-вкладыш» обозначает инструкции, обычно включаемые в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях, и/или предостережения, касающиеся применения указанных терапевтических продуктов. Пригодные контейнеры включают, например, флаконы, бутыли, шприцы, блистерную упаковку и т.п. Контейнер может быть изготовлен из различных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер может содержать соединение формулы I или II или их композицию, которая является эффективной для лечения состояния, а также может быть снабжен стерильным входным отверстием (например, контейнером является пакет для внутривенного раствора или флакон, снабженный мембраной, прокалываемой иглой для подкожной инъекции). По крайней мере одним активным соединением в составе композиции является соединений формулы I. На этикетке или листке-вкладыше указывается, что композиция предназначена для лечения выбранного состояния, такого как рак. Кроме того, на этикетке или листке-вкладыше указаны показания для пациента, нуждающегося в лечении, такие как гиперпролиферативное нарушение, нейродегенеративное нарушение, гипертрофия сердца, болевое состояние, мигрень или нейротравматическое нарушение или эпизод. В одном варианте на этикетке или листке-вкладыше указывается, что композицию, включающую соединение формулы I, можно использовать для лечения нарушения, являющегося результатом аномального клеточного роста. На этикетке или листке-вкладыше также указывается, что композицию можно использовать для лечения других нарушений. В другом варианте, или дополнительно, готовое изделие дополнительно может включать второй контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буферный раствор, такой как бактериостатическая вода для инъекций (БВДИ), фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБ), раствор Рингера и раствор декстрозы. Второй контейнер дополнительно может содержать другие материалы, необходимые с коммерческой и потребительской точки зрения, включая другие буферные растворы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
Набор дополнительно может содержать инструкции по введению соединения формулы I и, если присутствует, второй фармацевтической композиции. Например, если набор включает первую композицию, содержащую соединение формулы I, и вторую фармацевтическую композицию, набор дополнительно содержит инструкции по одновременному, последовательному или раздельному введению первой и второй фармацевтических композиций пациенту, нуждающемуся в указанном лечении.
В другом варианте наборы пригодны для доставки твердых пероральных форм соединения формулы I или II, таких как таблетки или капсулы. Указанный набор предпочтительно содержит множество стандартных лекарственных форм. Указанные наборы включат упаковку, в которой дозы расположены в порядке их рекомендованного применения. Примером указанного набора является «блистерная упаковка». Блистерные упаковки известны в тароупаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических стандартных лекарственных форм. При необходимости прилагается памятка, например, в форме чисел, букв или других отличительных знаков, или прилагается календарь, на котором отмечены дни курса лечения, когда следует вводить дозы.
Согласно одному варианту набор может включать (а) первый контейнер, содержащий соединение формулы I, и необязательно (б) второй контейнер, содержащий вторую фармацевтическую композицию, при этом вторая фармацевтическая композиция содержит второе соединение с антигиперпролиферативной активностью. В другом варианте, или дополнительно, набор дополнительно включает третий контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буферный раствор, такой как БВДИ, ФСБ, раствор Рингера и раствор декстрозы. Третий контейнер может также включать другие материалы, необходимые с коммерческой и потребительской точки зрения, включая другие буферные растворы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
В некоторых других вариантах, где набор включает композицию формулы I и второй терапевтический агент, набор может содержать контейнер для размещения отдельных композиций, такой как флакон с отделениями или пакет из фольги с отделениями, однако отдельные композиции можно помещать также в единый контейнер без отделений. Как правило, набор содержит инструкции по введению отдельных компонентов. Форма набора является прежде всего преимущественной, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в виде различных лекарственных форм (например, пероральных и парентеральных), с различными интервалами дозировки, или в случае, если по мнению лечащего врача необходимо титрование индивидуальных компонентов комбинации.
Получение соединений формулы I
Бензоксепины формулы I можно синтезировать способами, которые включают известные или аналогичные методики, прежде всего, как описано в настоящем изобретении. Исходные соединения обычно являются коммерческими продуктами таких фирм, как Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI), или их получают с использованием способов, известных специалистам в данной области техники (например, получают способами, в основном описанными в книге Fieser Louis F. и Fieser Mary, «Reagents for Organic Synthesis», тт.1-23, Wiley, Нью-Йорк (1967-2006 изд.), или в книге Beilsteins, «Handbuch der organischen Chemie», 4, Aufl. ред. Sprmger-Verlag, Берлин, включая дополнения (или в режиме он-лайн в базе данных Beilstein)).
В некоторых вариантах соединения формулы I можно получать с использованием широко известных методик получения бензоксепинов (Sekhar и др., Sulfur Letters, 9 (6), ее. 271-277 (1989), Katsura и др., J. Med. Chem., 43, ее. 3315-3321 (2000), Rueeger и др., Biorganic & Med. Chem. Letters, 14, ее. 2451-2457 (2004), Reiter и др., Biorganic & Med. Chem. Letters, 17, ее. 5447-5454 (2007), Banaszak и др.. Tetrahedron Letters, 47, ее. 6235-6238 (2006)) и других гетероциклов, которые описаны в книге «Comprehensive Heterocyclic Chemistry II», Katritzky и Rees, ред., Elsevier (1997), например, в т.3, в Liebigs Annalen der Chemie, 9, ее. 1910-1916 (1985), Helvetica Chimica Acta, 41, ее. 1052-1060 (1958), Arzneimittel-Forschung, 40 (12), ее. 1328-1331 (1990).
Соединения формулы I можно получать в отдельности или в виде библиотек соединений, включающих по крайней мере 2, например, от 5 до 1000 соединений, или от 10 до 100 соединений. Библиотеки соединений формулы I можно получать с использованием комбинаторного принципа «расщепление и смешивание» или множеством параллельных синтезов в растворе или методом твердофазного синтеза, известным специалистам в данной области техники. В связи с этим, в другом объекте настоящего изобретения предлагается библиотека соединений, включающая по крайней мере 2 соединения, или их фармацевтически приемлемые соли.
В целях иллюстрации в разделе «Общие методики» приведены общие способы, которые можно использовать для получения соединений формулы I, a также важных промежуточных соединений. В разделах «Схемы» и «Примеры» приведено более подробное описание конкретных стадий реакций. Специалистам в данной области техники представляется очевидным, что для получения соединений по настоящему изобретению можно использовать другие способы синтеза. Хотя на схемах, в основных методиках и примерах указаны определенные исходные соединения и способы, для получения различных производных и/или изменения условий реакций их можно заменять на другие аналогичные исходные соединения и способы. Кроме того, многие соединения, полученные описанными ниже способами, можно затем модифицировать в соответствии с настоящим описанием с использованием стандартных методов синтеза, известных специалистам в данной области техники.
При получении соединений формулы I может потребоваться защита функциональной группы (например, первичного или вторичного амина) в составе промежуточных продуктов. Необходимость такой защиты изменяется в зависимости от природы функциональной группы и условий способов получения. Пригодные аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-фторенилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость такой защиты определяет специалист в данной области техники. Общее описание защитных групп и их применения приведено в книге Greene Т. W., «Protective Groups in Organic Synthesis», John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 3е изд. (1999).
Способы отделения
В способах получения соединений по настоящему изобретению продукты реакции предпочтительно отделяют один от другого и/или от исходных соединений. Требуемые продукты, полученные на каждой стадии или серий стадий, отделяют и/или очищают (в данном контексте отделяют) по известным в данной области техники методикам, при этом достигается требуемая степень гомогенности. Обычно указанное отделение включает многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, перегонку, сублимацию или хроматографию. Хроматография включает любое количество способов, включая, например, обращенно-фазную и нормально-фазную хроматографию, эксклюзионную, ионообменную хроматографию, способы и приборы для жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления, хроматографию в аналитическом масштабе, хроматографию с псевдодвижущимся слоем и препаративную тонкослойную или толстослойную хроматографию, а также методики тонкослойной хроматографии в аналитическом масштабе и экспресс-хроматографии.
Другой класс способов отделения включает обработку смеси реагентом, предназначенным для связывания или в другом случае для превращения отделяемого требуемого продукта, непрореагировавших исходных соединений, побочного продукта реакции или т.п.Указанные реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды или т.п.В другом варианте, реагентами являются кислоты в случае свободного основания, основания в случае свободной кислоты, связывающие реагенты, такие как антитела, связывающие белки, селективные хелатирующие агенты, такие как краун-эфиры, реагенты для ионной экстракции жидкость/жидкость или т.п.
Выбор соответствующих способов отделения зависит от природы используемых соединений. Например, температура кипения и молекулярная масса при перегонке и сублимации, присутствие или отсутствие полярных функциональных групп при хроматографии, стабильность соединений в кислотных и щелочных средах при многофазной экстракции и т.п.Специалист в данной области техники может выбрать методики для достижения требуемого отделения.
Диастереомерные смеси можно разделить на индивидуальные диастереомеры на основе их физико-химических различий способами, известными специалистам в данной области техники, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить за счет превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь при взаимодействии с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным соединением, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделяя диастереомеры и превращая (например, при проведении гидролиза) индивидуальные диастереомеры в соответствующие чистые энантиомеры. Некоторые соединения по настоящему изобретению также представляют собой атропизомеры (например, замещенные биарилы) и включены в объем настоящего изобретения. Энантиомеры можно также разделить с использованием хиральной колонки ЖХВР.
Индивидуальный стереоизомер, например, энантиомер, в основном не содержащий его стереоизомера, можно получить при разделении рацемической смеси с использованием способа, такого как получение диастереомеров с использованием оптически активных разрешающих агентов (Eliel Е. и Wilen S., «Stereochemistry of Organic Compounds», John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк (1994), Lochmuller С.H., J. Chromatogr., 113 (3), ее. 283-302 (1975)). Рацемические смеси хиральных соединений по настоящему изобретению можно разделить и выделить любым пригодным способом, включая: (1) получение ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение фракционной кристаллизацией или другими способами, (2) получение диастереомерных соединений с реагентами, модифицирующими хиральные производные, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры, и (3) прямое выделение в значительной степени чистых или обогащенных стереоизомеров в хиральных условиях, см. «Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology», Wainer Irving W., ред., Marcel Dekker, Inc., Нью-Йорк (1993).
В способе (1) диастереомерные соли получают при взаимодействии энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-β-фенилэтиламин (амфетамин) и т.п.с асимметрическими соединениями, содержащим кислотную функциональную группу, такими как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Разделение диастереомерных солей проводят методами фракционной кристаллизации или ионной хроматографии. Для разделения оптических изомеров аминосоединений добавляют хиральные карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, при этом получают диастереомерные соли.
В другом варианте, в способе (2) субстрат, подлежащий разделению, взаимодействует с одним энантиомером хирального соединения, при этом образуется диастереомерная пара (Eliel Е. и Wilen S., «Stereochemistry of Organic Compounds», John Wiley & Sons, Inc., c. 322 (1994)). Диастереомерные соединения получают при взаимодействии асимметрических соединений с энантиомерно чистыми реагентами, модифицирующими хиральные производные, с такими как ментиловые производные, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом, при этом получают чистый или обогащенный энантиомер. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментиловый сложный эфир, например, (-)-ментилхлорформиат в присутствии основания, или сложного эфира Мошера, (х-метокси-а-(трифторметил)фенилацетата (Jacob III., J. Org. Chem., 47, с.4165 (1982)), рацемической смеси и определение присутствия двух атропизомерных энантиомеров или диастереомеров методом 1Н ЯМР.
Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений можно разделить и выделить нормально- и обращенно-фазной хроматографией с использованием методов разделения атропизомерных нафтилизохинолинов (WO 96/15111). В способе (3) рацемическую смесь двух энантиомеров можно разделить хроматографией с использованием хиральной стационарной фазы («Chiral Liquid Chromatography», Lough W. J., ред., Chapman and Hall, Нью-Йорк (1989), Okamoto, J. Chromatogr., 513, cc. 375-378 (1990)). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно различить способами, используемыми для идентификации других хиральных молекул с асимметрическими атомами углерода, такими как оптическое вращение и круговой дихроизм.
Общие методики получения
Общая методика А
Промежуточные бензоксепины, сложные эфиры 4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоновой кислоты А-1 можно селективно бромировать N-бромсукцинимидом (NBS) в диметилформамиде (ДМФА), при этом получают эфиры 9-бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоновой кислоты А-2.
Общая методика Б
Промежуточные бензоксепинкарбоновые кислоты В-1 превращают в хлорангидрид В-2 и вводят в реакцию с первичными или вторичными аминами в присутствии триэтиламина, DMAP и растворителя, такого как дихлорметан. После реакции с первичным амином можно проводить N-алкилирование, например, в присутствии метилиодида и гидрида натрия, при этом получают 4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамид В-3.
Например, в суспензию карбоновой кислоты (0,4 ммоля) в безводном дихлорметане добавляют оксалилхлорид (0,7 ммоля) и одну каплю ДМФА. Через 30 мин смесь упаривают в вакууме. Остаток растворяют в ацетонитриле и добавляют карбонат калия (0,9 ммоля) и амин, например, анилин (0,48 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре (КТ), затем разбавляют водой и этилацетатом. Органическую фазу сушат (MgSO4) и упаривают в вакууме.
В другом варианте, другие промежуточные активные эфиры бензоксепинкарбоновых кислот В-1 можно получить в виде ангидридов, ацилимидазолидов, ацилазидов и сложных эфиров NHS, которые вводят в реакцию с аминами. Промежуточные эфиры бензоксепинкарбоновых кислот В-1 можно также конденсировать in situ с аминами, при этом получают промежуточные активные сложные эфиры с использованием множества реагентов, которые известны в области синтеза пептидов.
Например, в раствор карбоновой кислоты (1 экв.) в ДМФА (6 мл) добавляют амин (1,3 экв.), HATU (1,3 экв.) и диизопропилэтиламин (1,3 экв.+1,3 экв. для каждого гидрохлорида амина) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. Смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают солевым раствором (3×), сушат (MgSO4), упаривают в вакууме и очищают на силикагеле, при этом получают конечный амид.
Общая методика В
Промежуточные 9-бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамиды С-1 карбонилируют в присутствии монооксида углерода при повышенном давлении в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(OAc)2, и спирта, такого как метанол, при этом получают промежуточный карбоксамид С-2. После омыления в присутствии гидроксида лития, гидроксида натрия или другого водного основания получают промежуточную 8-карбоновую кислоту, которую затем конденсируют с первичным или вторичным амином в присутствии конденсирующего агента, такого как HATU или DCC, при этом получают промежуточный 9-карбоксамид С-3.
В другом варианте, промежуточный продукт С-3 получают напрямую из промежуточного бромированного продукта С-1 аминокарбонилированием по методике, приведенной в статье Wannberg и др., J. Org. Chem., 68, ее. 5750-5753 (2003).
Общая методика Г
Промежуточные 9-бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамиды D-1 аминируют в присутствии первичных или вторичных аминов (HNR10R11) или амидов (H2NC(=O)R10), комплексов палладия, таких как Pd2(dba)3, катализаторов, таких как ксантофос и BINAP, алкоксидов, таких как NaOt-Bu, или карбонатов, таких как карбонат цезия, в толуоле или диоксане при нагревании, при этом получают аминированные продукты D-2.
Общая методика Д
Промежуточные 8-бром-4Н-тиено[3,2-с]хромен-2-карбоксамиды Е-1 формилируют в присутствии бутиллития и ДМФА, при этом получают промежуточное соединение Е-2, которое вводят в реакцию восстановительного аминирования в присутствии гидрида, такого как ацетоксиборгидрид натрия, и первичного или вторичного амина (HNR10R11).
На фиг.1-15 показаны основные способы получения бензоксепинов формулы I и промежуточных соединений.
Примеры
Различные ингибиторы PI3K по настоящему изобретению можно получать по реакциям, описанным в разделе Примеры, другие способы получения соединений по настоящему изобретению представляются очевидными и включены в объем настоящего изобретения. Например, соединения по настоящему изобретению, не описанные в разделе Примеры, получают с использованием модификаций, очевидных для специалиста в данной области техники, например, с использованием пригодных защитных групп, при использовании других пригодных реагентов, известных в данной области техники и/или при проведении стандартных модификаций условий реакций. В другом варианте для получения других соединений по настоящему изобретению используют другие реакции, описанные в данном контексте или известные в данной области техники.
Коммерческие реагенты, например, фирмы Sigma Aldrich, если не указано иное, использовали без дополнительной очистки. Описанные ниже реакции проводили при положительном давлении в атмосфере азота или аргона или с присоединенной хлоркальциевой трубкой (если не указано иное) в безводных растворителях, реакционные пробирки обычно закрывали каучуковой мембраной для введения субстратов или реагентов с использованием шприца. Стеклянную посуду сушили в сушильном шкафу и/или при нагревании. Колоночную хроматографию проводили в системе Biotage (Dyax Corporation), включающей колонку, заполненную силикагелем, или картридж с силикагелем SEP РАК® (Waters). 1H ЯМР спектры снимали при 400 МГц в дейтерированных CDCl3, d6-ДМСО, CH3OD или d6-ацетоне (данные в част/млн) с использованием хлороформа в качестве стандарта (7,25 част/млн). При описании сложных пиков использвали следующие обозначения: s (синглет), d (дуплет), t (триплет), m (мультиплет), ушир. (уширенный), dd (дуплет дуплетов), dt (дуплет триплетов). Константы взаимодействия указаны в герцах (Гц). Для определения названий соединений по настоящему изобретению использовали торговые названия, номенклатуру ШРАС, программы ChemDraw Ultra, версия 9.0.1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA или Autonom 2000 Name, MDL Inc. Специалисту в данной области техники представляется очевидным, что названия соединений по настоящему изобретению могут различаться в зависимости от использованной номенклатуры.
Пример 1
4.8-Дибром-3.4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он
Стадия 1
Этил-4-(3-бромфенокси)бутанон
Твердый 3-бромфенол (10,0 г, 58 ммолей) порциями при перемешивании
добавляли в суспензию К2СО3 в ацетоне (100 мл) при КТ. Затем добавляли иодид натрия (Nal, 1,0 г) и этил-4-бромбутират (9,2 мл, 64 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи, охлаждали до КТ, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, при этом получали этил 4-(3-бромфенокси)бутанон.
Стадия 2
4-(3-Бромфенокси)бутановая кислота
Этил 4-(3-бромфенокси)бутаноат растворяли в 100 мл ТГФ и 50 мл воды и обрабатывали гидрокидом лития LiOH (гидрат, 4,9 г). Смесь нагревали при 50°С в течение 2 сут. Затем смесь охлаждали до КТ и подкисляли до рН 1 2 н. НСl. Водную фазу экстарагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, при этом получали неочищенную 4-(3-бромфенокси)бутановую кислоту в виде твердого клейкого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) 7,24 (m, 1Н), 7,13 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,94 (m, 2H).
Стадия 3
8-Бром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он
В перемешиваемую суспензию полифосфорной кислоты (ПФК, приблизительно 60 г) и целита (приблизительно 40 г) в 100 мл толуола одной порцией добавляли неочищенную 4-(3-бромфенокси)бутановую кислоту (приблизительно 58 ммолей) в 10 мл толуола. Полученную суспензию нагревали при 110°С в течение 5 ч. Толуол сливали через слой целлита и оставшуюся суспензию несколько раз промывали толуолом и этилацетатом. Полученный остаток концентрировали и очищали экспресс-хроматографией на колонке (элюент: гексан/ EtOAc, 4:1), при этом получали 8-бром-3,4-дигиробензо[b]оксепин-5(2Н)-он (7 г, выход приблизительно 50%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) 7,55 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,35 (dd, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 4,24 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,79 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 2,14 (m, 2H).
Стадия 4
4.8-дибром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он
В перемешиваемый раствор 8-бром-3,4-дигидро-2H-бензо[b]оксепин-5-она (3,10 г, 12,8 ммоля) в Et2O при 0°С добавляли Br2 (625 мкл, 12,2 ммоля) и реакционную смесь выдерживали при КТ в течение 2 ч. Летучие соединения удаляли и остаток очищали экспресс-хроматографией на колонке (элюент: 0-20% EtOAc в гексане), при этом плучали 4,8-дибром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он в виде твердого бесцветного вещества (4,0 г, выход 96%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,18-7,21 (m, 2H), 7,55 (d, J - 8,0, 1Н), 4,87 (app, t, J=5,2, 2H), 4,33-4,39 (m, 1Н), 4,09-4,16 (m, 1Н), 2,78-2,91 (m, 1Н), 2,40-2,49 (m, 1Н).
Пример 2
8-Бром-2-этинил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензоГе]азулен
Стадия 1
Этиловый эфир 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-2-карбоновой кислоты
В раствор 4,8-дибром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-она (2,17 г, 6,8 ммоля) в EtOH (70 мл) при перемешивании добавляли этилтиооксамат (2,72 г, 20,4 ммоля) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 сут. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали экспресс-хроматографией на колонке (элюент: 0-20% EtOAc в гексане), при этом получали этиловый эфир 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета (1,08 г, выход 45%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (d, J=8,4, 1H), 7,16-7,22 (m, 2H), 4,42 (q, J-7,2, 2H), 4,31 (app, t, J=5,2, 2H), 3,32 (app, t, J=5,2, 2H), 1,38 (t, J=7,2, 3H).
Стадия 2
8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновая кислота
В раствор этилового эфира 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты в ТГФ (10 мл) и МеОН (5 мл) при перемешивании добавляли раствор NaOH (117 мг, 2,9 ммоля) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, а затем подкисляли 2 н. НС1. Водную фазу экстрагировали CH2Cl2 и объединенные органические слои сушили (MgSO4) и концентрировали, при этом получали 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновую кислоту в виде бесцветного твердого вещества (396 мг, 83%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,22 (d, J-8,4, 1H), 7,19-7,24 (m, 2H), 4,33 (t, J=5,2, 2H), 3,36 (t, J=5,2, 2H).
Стадия 3
(8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)метанол
Тетрагидроалюминат лития (0,363 г, 9,56 ммоля) суспендировали в тетрагидрофуране (30 мл) и охлаждали до 0°С.Затем по каплям в течение 10 мин добавляли раствор 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-ита-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (1,04 г, 3,19 ммоля) в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до КТ в течение 12 ч. По данным ЖХ-МС реакция полностью завершается, при этом остается небольшое количество непрореагировавших примесей (<5%). Реакцию останавливали при разбавлении насыщенным раствором сегнетовой соли и EtOAc (1:1, 200 мл). Смесь очень интенсивно перемешивали до фазового разделения. Слои делили и водный слой экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали концентрировали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на ISCO (колонка 40 г.элюент: 0-75% EtOAc/гептан), при этом получали 0,63 г (выход 63%) (8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)метанола, ЖХ/МС (ESI+): m/z 313,2 (М+Н).
Стадия 4
8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбальдегид
В раствор метилсульфоксида (0,20 мл, 2,9 ммоля) в сухом дихлорметане (5 мл) по капялм добавляли оксалилхлорид (0,24 мл, 2,9 ммоля) и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем порциями добавляли раствор (8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)метанола (0,60 г, 1,9 ммоля) в дихлорметане (5 мл) и сразу же добавляли раствор триэтиламина (0,8 мл, 5,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали и следили за превращение исходного спирта. Реакцию останавливали при добавлении воды и EtOAc. Водную фазу экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Осаток очищали экспресс-хроматографией на колонке ISCO (элюент: 0-50% EtOAc/гептан), при этом получали 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбальдегид (0,41 г, выход 69%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,97 (s, 1Н), 8,39 (dd, J=8,5, 6,8, 1H), 7,37-7,15 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,12 (d, J=9,5, 1H).
Стадия 5
8-Бром-2-этинил-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2карбальдегид (0,688 г, 2,2 ммоля) растворяли в метаноле (8 мл) и добавляли метил 2-диазо-2-(диметоксифосфорил)ацетат (0,923 г, 4,44 ммоля) и карбонат калия (0,613 г, 4,44 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при КТ и реакцию останавливали при добавлении насыщенного водного раствора NFLtCl, затем перемешивали 5 мин. Смесь разбавляли НзО и EtOAc, экстрагировали водный слой EtOAc (2х) и объединенные органические слои промывали солевым раствором. Сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией на колонке ISCO (колонка 24 г,элюент: 0-25% EtOAc/гептан), при этом получали 8-бром-2-этинил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен в виде масла (0,26 г, выход 38%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (d, J=8,5, 1H), 7,31-7,18 (m, 2H), 4,37 (t, J-5,1, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,33 (t, J=5,1, 2H).
Пример 3
9-Бром-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновая кислота
Стадия 1
1-(5-Бром-2-(2-бромэтокси)фенил)этанон
В раствор 5'-бром-2'-гидроксиацетофенона (10 г, 46,5 ммоля) в метилэтилкетоне (100 мл) при перемешивании добавляли К-зСОз (13,5 г, 97,7 ммоля) и 1,2-дибромэтана (20 мл, 232,5 ммоля). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (при приблизительно 80°С) в течение 16 ч, а затем охлаждали до КТ. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и растворитель удаляли на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси Et2O/EtOAc (4:1, 500 мл) и твердый остаток (димер алкилирования) удаляли фильтрованием. Фильтрат промывали 2 н. NaOH (100 м) и органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный 1-(5-бром-2-(2-бромэтокси)фенил)этанон (8,07 г, 55%).
Стадия 2
7-Бром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он
В суспензию NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (1,48 г, 37,1 ммоля) в ТГФ (-50 мл) при КТ добавляли 1-(5-бром-2-(2-бромэтокси)фенил)этанон (8,07 г, 25,1 ммоля). Реакционную смесь медленно нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 20 ч. Растворитель удаляли в вакууме и твердый остаток абсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией (элюент: градиент этилацетат/петролейный эфир, 4:1). При этом после удаления растворителей получали продукт в виде масла желтого цвета, выход 4,22 г (70%) 7-бром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он.
1Н ЯМР (CDCl3) 7,87 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,50 (dd, J-2,6, 8,1 Гц, 1Н), 6,97 (d, J=8,8 Гц, 2H), 4,24 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,89 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,15-2,29 (m, 2H).
Стадия 3
4.7-Дибром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он
В раствор 7-бром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-она (3 г, 12 ммолей) в эфире (110 мл) добавляли бром (0,7 мл, 14 ммолей) и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали экспресс-хроматографией на колонке ISCO (элюент: градиент гексан/20% гексан в EtOAc в течение 45 мин). Фракции собирали и концентрировали, при этом получали 4,7-дибром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он (3,53 г, 89%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,86 (d, J-2,5, 1Н), 7,52 (dt, J=28,5, 14,2, 1Н), 6,97 (d, J=8,7, 1Н), 4,95 (dd, J=7,6, 6,8, 1Н), 4,53-4,36 (m, 1Н), 4,17 (ddd, J=12,8, 9,9, 4,4, 1Н), 3,04-2,84 (m, 1Н), 2,52 (ddt, J=14,7, 7,8, 4,5, 1Н).
Стадия 4
Этиловый эфир 9-бром-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-
карбоновой кислоты
В смесь 4,7-дибром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-она (3,4 г, 11 ммолей) и этилтиоамидооксалата (4,2 г, 32 ммоля) добавляли этанол (81 мл) и нагревали с обратным холодильником (при 80°С) в течение 4 сут.Реакционную смесь охлаждали до КТ на бане со льдом. Осадок отделяли фильтрованием, при этом получали этиловый эфир 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (2,59 г, 69%).
ЖХ-МС (ESI+): m/z 355 (М+Н).
Стадия 5
9-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновая кислота
В смесь этилового эфира 9-бром-4,5-дигидро-6-оха-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (2,52 г, 7,11 ммоля) и LiOH (1,53 г, 36,6 ммоля) добавляли ТГФ (6,5 мл) и воду (6,5 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали припониженном давлении для удаления ТГФ, а затем разбавляли EtOAc и 1Н. НС1 и нагревали на водяной бане до солюбилизации осадка. Слои разделяли и органический экстракт промывали последоватеьлно солевым раствором и водой. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, при этом получали 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновую кислоту.
ЖХ-МС (ESI+): т/г 327 (М+Н).
Пример 4
(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-
азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
9-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновую кислоту (2,4 г, 7,4 ммоля) растворяли в М,М-диметилформамиде (ДМФА, 50 мл, 600 ммолей), а затем добавляли гексафторфосфат N,N,N'N'-тетраметил-0-(7-азабезотриазол-1-ил)урана (3,1 г, 8,1 ммол) и N,N-диизопропилэтиламид (6,4 мл, 37 ммлей) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 2-(изопропиламино)этанол (1,5 г, 15 ммолей) и перемешивали 2 ч. В реакционную смесь добавляли еще гексафторфосфата N,N,N'N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урана (2,8 г, 7,4 ммоля) и перемешивали еще 3 ч. О завершении реакции судили по данным анализа ЖХ-МС. После концентрирования в вакууме и очистки экспресс-хроматографией на колонке с ISCO (элюент: от 0 до 50% этилацетат в гексане, дважды) получали (2-гидроксиэтил)изопропиламид 9-бром-4,5-дигидро-6-окс-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2карбоновой кислоты (2,05 г, выход 68%).
Пример 5
Амид 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензоГе1азулен-2-карбоновой кислоты
В раствор 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой ксилоты (2,13 г, 6,53 ммоля) в ТГФ (22 мл) добавляли хлорид аммония (1,40 г, 26,1 ммоля), N,N-диизопропилэтиламид (2,27 мл, 13,1 ммоля) и N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (2,73 г, 7,18 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, а затем разбавляли бикарбонатом натрия и этилацетатом. Смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, при этом получали амид 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (2,12, количественный выход).
ЖХ-МС (ESI+): m/z 327 (М+Н).
Пример 6
9-Бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
В раствор амида 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (2,12 г, 6,52 ммоля) в толуоле (35 мл) добавляли 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (7,3 мл, 54,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 3 ч, а затем охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали суспензией гидрохлорида изопропилгидразина (0,865 г, 7,82 ммоля) в уксусной кислоте (18,5 мл) и воде (2,35 мл). Смесь нагревали в закрытой пробирке при 95°С в течение ночи, а затем медленно выливали в смесь льда, бикарбоната натрия и этилацетата. Смесь осторожно экстрагировали этилацетатом после прекращения выделения газа. Слои разделяли и органический экстракт последовательно промывали водой и солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в минимальном количестве этилацетата и очищали экспресс-хроматографией на колонке ISCO (элюент: градиент гексан/20% гексан в EtOAc в течение 45 мин). После концентрирования фракций получали 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (0,897 г, 35%).
ЖХ-МС (ESI+): m/z 393 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 8,51 (d, J=2,5, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,34 (dd, J=8,6, 2,5, 1H), 6,96 (d, J=8,6, 1H), 5,84 (dt, J=13,5, 6,8, 1H), 4,40 (t, J-5,0, 2H), 3,42 (t, J=5,0, 2H), 1,66 (d, J-6,6, 6H).
Пример 7
(Z)-8-Бром-5-хлор-2,3-дигидробензо[b]оксепин-4-карбальдегид
Оксихлорид фосфора, POCl3 (1,88 мл, 20,8 ммоля) по каплямдобавляли в ДМФА (5 мл) при 0°С.Через 30 мин по каплям добавляли раствор 8-бром-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-она (2,0 г, 8,3 ммол) в 8 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 2 ч, а затем медленно выливали в интенсивно перемешиваемую ледяную воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, при этом получали (2)-8-бром-5-хлор-2,3-дигидробензо[b]оксепин-4-карбальдегид.
Пример 8
8-метил-8-бром-4,5-дигидробензо[е]тиено[2.3-d]оксепин-2-карбоксилат
(X)-8-Бром-5-хлор-2,3-дигидробензо[b]оксепин-4-карбальдегид 9 растворяли в 10 мл ДМФА и последовательно обрабатывали карбонатом калия (2,20 г, 16,6 ммоля) и метилтиогликолятом (0,83 мл). Полученную смесь нагревали при 50° в течение ночи, охлаждали до КТ, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной экспресс-хроматографией (элюент:
20-50% этилацетат в гексане), при этом получали 2,20 г (выход 78%) соединения 10 в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) 7,70 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,31-7,28 (m, 2H), 4,32 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,84 (s, 3Н), 3,21 (t, J=5,0 Гц, 2Н).
Пример 9
8-Бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2.3-d]оксепин-2карбоновая кислота 11
Метил 8-бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксилат 10 обрабатывали гидроксидом лития в воде и тетрагидрофуране (ТГФ), при этом получали соединение 11.
Пример 10
10-аза-4.5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоновая кислота
Стадия 1
2-Иод-3-(2-тиофен-3илэтокси)пиридин
В раствор, содержащий 2-иод-3-гидроксипиридин (1,85 г, 8,37 ммоля), 2-(3-тиенил)этанол (1,20 мл, 10,9 ммоля) и трифенилфосфин (2,85 г, 10,9 ммоля), в тетрагидрофуране (46,2 мл, 5,70 ммоля) по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (2,14 мл, 10,9 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, а затем концентрировали и очищали экспресс-хроматографией (элюент: EtOAc/гексан (0-100%) до 30%), при этом получали 2-иод-3-(2-тиофен-3-илэтокси)пиридин (выход 90%).
МС: (ESI+) 332,2.
Стадия 2
10-аза-4,5-дигидробензо[b]тиено[2.3-d]оксепин
В раствор 2-иод-3-(2-тиофен-3-илэтокси)пиридина (1,15 г, 4,05 ммоля) в N,N-диметилформамиде (60,9 мл, 787 ммолей) добавляли карбонат калия (2,80 г, 20,2 ммоля), трифенилфосфин (212 мг, 0,809 ммоля), хлорид тетраэтиламмония (4,05 ммоля) и ацетат палладия (90,8 мг, 0,405 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 8 ч, а затем разбавляли ДХМ и фильтровали через целит.Фильтрат концентрировали и промывали водой. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (элюент: EtOAc/гексан (0-100%)), при 30% элюировании получали 10-аза-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин (выход 60%).
МС: (ESI+) 204,3.
Стадия 3
2-Бром-(10-аза-4,5-дигидробензо[b]тиено[2.3-d]оксепин)
10-Аза-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-(1]оксепин (1,73 г, 8,51 ммоля) растворяли в метиленхлориде (20 мл, 400 ммолей) и уксусной кислоте (20 мл, 400 ммолей) и охлаждали до 0°С. В смесь порциями добавляли N-бромсукцинимид (1,67 г, 9,36 ммол). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем растворитель удаляли на роторнойм испарителе и остаток делили между этилацетатом и насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После упаривания на роторном испарителе неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке Isco (элюент: градиент гексан/EtOAc, 0-100%) при элюировании на 20% EtOAc получали 2-бром-(10-аза-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин).
МС: (ESI+) 283,2.
Стадия 4
10-аза-4.5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоновая кислота
В раствор 2-бром-(10-аза-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепина) (0,700 г, 2,48 ммоля) в тетрагидрофуране (25,0 мл, 308 ммолей) по каплям при -78°С добавляли 2,50 М н-бутиллитий в гексане (1,19 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем добавляли полученную смесь в суспензию сухого льда в ТГФ (15 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакцию останавливали при добавлении воды, подщелачивали и экстрагировали EtOAc (2х). Водный слой подкисляли до рН 2 и экстрагировали ДХМ (2х). Органические слои объединяли и концентрировали, при этом получали 10-аза-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-а]оксепин-2-карбоновую кислоту (выход 62%).
МС: (ESI+) 248,3.
Пример 11
Амид 9-хлор-4.5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
Стадия 1
6-Хлор-2-иодпиридин-3-ол
В раствор 6-хлорпиридин-3-ола (112 г, 868 ммолей) в смеси ТГФ (800 мл)/вода (800 мл) добавляли карбонат натрия (92,0 г, 1,736 ммоля) и иод (244,2 г, 1,04 моля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Водный слой, содержащий продукт, отделяли и промывали гексаном (400 млх2). Водный слой нейтрализовали до рН=7 НСl и затем экстрагировали EtOAc (500 млх4). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали неочищенный продукт, который промывали EtOAc, при этом получали 163 г 6-хлор-2-иодпиридин-3-ола, выход: 75%.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 11,13 (s, 1Н, ОН), 7.31 (dd, J=8.4, 12,8 Гц, 2Н).
Стадия 2
2-(тиофен-3-ил)этанол
В LiAlH4 (4,56 г, 0,12 моля) добавляли тетрагидрофуран (200 мл) и смесь перемешивали при 0°С, затем при той же температуре по каплям добавляли раствор 2-(тиофен-3-ил)уксусной кислоты (14,2 г, 0,1 мол) в ТГФ (100 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 2 ч, а затем медленно добавляли EtOAc (200 мл) и 5 мл воды. Суспензию фильтровали через целит, фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха, при этом получали 2-(тиофен-3-ил)этанол (12,44 г, выход: 99%).
1Н ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 5,92-5,87 (m, 1Н), 5,69-5,66 (m, 1Н), 5,57 (s, 1Н) 2,90 (d, J-14,0 Гц, 1Н), 2,38 (d, J=14 Гц, 1Н), 1,55-1,42 (m, 2Н).
Стадия 3
6-Хлор-2-иод-3-(2-(тиофен-3-ил)этокси)пиридин
В раствор 6-хлор-2-иодпиридин-3-ола (6,75 г, 26,4 ммоля), 2-(3-тиенил)этанола (3,79 мл, 34,4 ммоля) и трифенилфосфина (9,01 г, 34,4 ммоля) в тетрагидрофуране (140 мл) по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (6,76 мл, 34,4 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, а затем концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (элюент:
EtOAc/Hexanes,l:20), при этом получали 5,5 г 6-хлор-2-иод-3-(2-(тиофен-3-ил)этокси)пиридина, выход: 58%.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ7,50-7,43 (m, 3Н), 7,34 (d, J-1,6 Гц, 1Н), 7,17 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 4,29 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,10 (t, J=6,4 Гц, 2Н). ЖХ-МС (ESI): m/z=366 [M+H]+.
Стадия 4
9-Хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[e]азулен
В раствор 6-хлор-2-иод-3-(2-(тиофен-3-ил)этокси)пиридина (9,14 г, 25,0 ммоля) в ацетонитриле (150 мл) добавляли хлорид тетраэтиламмония (4,14 г, 25,0 ммоля), карбонат калия (6,91 г, 50,0 ммоля) и трифенилфосфин (1,31 г, 5,00 ммоля). Реакционую смесь дегазировали и три раза продували nz. В реакционную смесь добавляли ацетат палладия (0,561 г, 2,50 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N3 при 80°С в течение 3 ч, а затем разбавляли ДХМ и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и собирали неочищенный продукт, который очищали хроматографией на колонке с силикагелм (элюент: градиент EtOAc/Hexanes, 1:10), при этом получали 54,6 г 9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (выход: 89%).
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ7,60 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,48 (d, J-6,0 Гц, 1Н), 7,26 (d, J-6,0 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 4,32 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 3,20 (t, J=4,4 Гц, 2Н). ЖХ-МС (ESI): m/z=238 [M+Н]+.
Стадия 5
2-Бром-9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
9-Хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (4,33 г, 18,2 ммоля) растворяли в смеси метиленхлорид (40 мл, 600 ммолей)/уксусная кислота (40 мл, 700 ммолей). Раствор охлаждали до 0-5°С и медленно добавляли раствор N-бромсукцинимида (3,57 г, 20,0 ммоля) в 10 мл ДХМ. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. После удаления растворителя остаток делили между этилацетатом и насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой промывали водой, солевым растворм и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали, при этом получали 2-бром-9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен.
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7,48 (d, J=8,4 Гц, 1Н, АгН), 7,28 (d, J=8,4 Гц, 1Н, ArH), 7,18 (s, 1Н,=СН), 4,32 (t, J=4,4 Гц, 2Н, СН2), 3,17 (t, J=4,4 Гц, 2Н, СН2).
Стадия 6
9-Хлор-4.5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-2-карбоновая кислота
В раствор 2-бром-9-хлор-4,5-дигидро-6-окса1-тиа-10-азабензо[е]азулена (0,440 г, 1,56 ммоля) в тетрагидрофуране (24,0 мл, 296 ммолей) по каплям при -78°С добавляли 2,50 М н-бутиллитий в гексане (0,748 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем через реакционную смесь пропускали сухой СО2 в течение 0,5-1 ч. Реакцию останавливали при добавлении воды, подщелачивали и экстрагировали EtOAc (2×). Водный слой подкисляли до рН=2 и экстрагировали ДХМ (2×), при этом получали 0,34 г 9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (выход: 76%).
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ13,28 (ушир. s, 1H, СООН), 7,64-7,35 (m, ЗН, АгН), 4,36 (t, J=4,4 Гц, 2Н, СН2), 3,24 (t, J=4,4 Гц, 2Н, СН2).
Стадия 7
Амид 9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
Смесь амида 9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (24,6 г, 87,5 ммоля), N,N-диизопропилэтиламина (68 г, 525 ммолей), хлорида аммония (18,7 г, 350 ммолей) и N,N,N',N'-тетраметил-(9-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (66,5 г, 175 ммолей) в N,N-диметилформамиде (200 мл) перемешивали при КТ в течение ночи, а затем в смесь добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. После фильтрования и концентрирования фильтрата получали 23 г амида 9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (выход: 94%).
1Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 87,96 (d, J=18,4 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,31 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,33 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,19 (t, J=4,8 Гц, 2Н). ЖХ-МС (ESI): m/z=281 [M+H]+.
Пример 12
9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
В суспензию амида 9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (22 г, 76,8 ммоля) в сухом толуоле (250 мл) добавляли смесь ДМА/ДМФА (56,1 г, 471,4 ммоля). Полученную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. После удаления растворителя и избытка ДМА/ДМФА остаток (13,6 г, 94,3 ммоля) растворяли в уксусной кислоте (250 мл) и в смесь добавляли (2,4-дифторфенил)гидразин (16,6 г, 115,2 ммоля). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После удаления растворителя остаток обрабатывали смесью EtOAc/вода (500 мл, 5:1 (об/об)). Смесь нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия до рН=7. Затем суспензию фильтровали и твердый остаток промывали EtOAc (500 мл). Объединенные органичекие слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (300 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали неочищенный продукт, который очищали колоночной экспресс-хроматографией (элюент: EtOAc/гексан, 1:3), при этом получали 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (21,4 г, выход 67%).
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ8,35 (s, 1H), 7,98-7,48 (m, 4H), 7,39 (d,.1=8,8 Гц, 1Н), 7,05 (s, 1H), 4,38 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 3,2 (t, J=4,4 Гц, 2Н). ЖХ-МС (ESI): m/z=417[M+H]+.
Пример 13
8-Бром-2-Гидроксадиазол-2-ил-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е] азулен
В раствор 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (22,2 г, 68,1 ммоля) в ТГФ (360 мл) порциями в течение 1 ч добавляли (изоцианоимино)трифенилфосфоран (20,6 г, 68,1 ммоля). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, а затем концентрировали в вакууме и растирали со смесью ДХМ/циклогексан 1:1 (200 мл). Указанное в заголовке соединение собирали фильтрованием, при этом получали твердое вещество желтого цвета (14,5 г, выход 61%).
ЖХ-МС: Ryд=4,03 мин, M+H+=350/352.
Пример 14
2-(4-Изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновая кислота
Стадия 1
8-Бром-2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
В раствор 8-бром-2-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (4,38 г, 12,51 ммоля) в пиридине (12 мл) добавляли гидрохлорид изопропиламиа (1,38 г, 12,51 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 160°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в ДХМ и промывали 1Н. HCl и солевым раствором, а затем сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный твердый остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюет: градиент 0-3% метанола в ДХМ, а затем градиент 0-4% МеОН в EtOAc), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета (1,97 г, 40%).
ЖХ-МС: Ryд=4,67 мин, М+Н+=391/393.
Стадия 2
Метиловый эфир2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты
В пробирку для микроволнового реактора помещали 8-бром-2-(4-изопропил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
(1,0 г, 2,56 ммоля), гексакарбонил молибдена (338 мг, 1,28 ммоля), катализатор Херрманна [транс-бис(ацетато)бис[о-(ди-о-толилфосфино)бензил]дипалладий (II)] (122 мг, 0,13 ммол), тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (75 мг, 0,26 ммоля), ДБУ (0,38 мл, 2,56 ммоля), 1,4-диоксан (6 мл) и МеОН (6 мл), продували азотом и закрывали. Смесь нагревали при 150°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе и фильтровали через слой целита, который промывали МеОН. Фильтрат концентрировали в вакуумеи остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-5% МеОН/EtOAc), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0,51 г, выход 54%).
ЖХ-МС: Ryд=4,28 мин, [M+H]+=371.
Стадия 3
[2-(4-Изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]метанол
В раствор метилового эфира 2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты (620 мг, 1,67 ммоля) в ТГФ (12 мл) при 0°С добавляли LiAlH4 (152 мг, 4,02 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при КТ, а затем реакцию останавливали при добавлении Н2О (0,15 мл), 15% МаОН(водн) (0,15 мл) и Н2О (0,45 мл). Осадок отделяли фильтрованием, промывали смесью метанол/ДХМ и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета (563 мг, 98%).
ЖХ-МС: Куд-3,71 мин, [М+H]-343.
Стадия 4 2-(4-Изопропил-4Н-[1.2.41 триазол-3-ил)-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбальдегид
В раствор [2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]метанола (565 мг, 1,65 ммол) в ДХМ (20 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-он, 763 мг, 1,80 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: градиент 0-3% МеОН в ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (547 мг, 98%).
ЖХ-МС: Ryд=4,00 мин, [M+H]+=341.
Стадия 5
2-(4-Иопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновая кислота
В суспензию метилового эфира 2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты в ТГФ (6 мл) и воде (1,5 мл) добавляли 1Н. водный раствор гидроксида лития (1,0 мл, 1,0 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 65 ч, а затем добавляли 1Н. водный раствор НС1 (2 мл) и концентрировали в вакууме для удаления ТГФ. В полученную смесь добавляли небольшое количество МеОН и твердый остаток отделяли фильтрованием, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества кремового цвета (226 мг, 95%).
ЖХ-МС: Ryд=3,88 мин, [M+H]+=357.
Пример 15
Метиловыйц эфир 2-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для метилового эфира 2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты, но при использовании 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 27 вместо 8-бром-2-(4-изопропил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества бежевого цвета (0,61 г, 64%).
ЖХ-МС: Ryд=4,71 мин, [М+Н]+=371.
Пример 16
[2-(2-Изопропил-2Н-Г1.2.41 триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]метанол
В суспензию метилового эфира 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты (778 мг, 2,1 ммоля) в ТГФ (20 мл) при -78°С в атомосфере азота по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (1,5 М в толуоле, 4,2 мл, 6,3 ммол) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем при КТ осторожно добавляли МеОН (10 мл) и 1 М водный раствор тартрата натрия (7 мл). Смесь концентрировали в вакууме для удаления органического растворителя и водную фазу экстрагировали ДХМ (×3). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества кремового цвета (713 мг, 99%).
ЖХ-МС: Ryд=4,14 мин, [M+H]+=343.
Пример 17
2-(2-Изопропил-2Н-[1.2.4] триазол-3-уЛ-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбальдегид
В раствор [2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-у1)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]метанола (713 мг, 2,1 ммоля) в ДХМ (25 мл) порциями добавляли периодинан Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-он, 971 мг, 2,3 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, а затем разбавляли ДХМ (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (×3). Органический слой сушили (MgSO4) и концентрровали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-10% EtOAc в ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества кремового цвета (736 мг, колич.).
ЖХ-МС: Ryд=4,39 мин, [M+H]+=341.
Пример 18
1-[2-(Тетрагидопиран-2-илокси)этил1-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
В раствор пинаколового эфира 4-пиразолбороновой кислоты (2,0 г, 10,3 ммоля) в безводном ДМФА (20 мл) добавляли карбонат цезия (4,03 г, 12,4 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. Затем двумя порциями добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (1,87 мл, 12,4 ммоля) и смесь нагревали при 70°С. Через 18 ч смесь охлаждали до КТ и распределяли между водой (100 мл) и EtOAc (100 мл). Водный слой промывали EtOAc (3×20 мл) и объединенные органические слои промывали водой (3×100 мл), а затем солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Получений твердый остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: градиент 0-100% EtOAc в циклогексане), при этом получали указанное в заголовке соединение (2,15 г, 65%).
ЖХ-МС: Куд-3,97 мин, [M+Na]+=345.
Пример 19
2-(1-Изопропил-1Н-имидазол-2-ил)-8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1H-пиразол-4-ил}-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[e]азулен
Стадия 1
8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонитрил
В суспензию амида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 (11,44 г, 35,2 ммоля) в пиридине (115 мл) при -30°С по каплям в течение 10 мин добавляли оксихлорид фосфора (8,4 мл, 91 ммоль). Смесь перемешивали при -30°С в течение 1 ч, а затем нагревали до КТ и перемешивали еще 2 ч. Смесь выливали в воду, перемешивали в течение 10 мин и твердый остаток отделяли фильтрованием. Затем твердый остаток растворяли в EtOAc и промывали раствором сульфата меди. Органический слой пропускали через слой оксида кремния и промывали EtOAc, растворитель удаляли в вакууме, при этом получали 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонитрил (7,78 г, 72%).
1Н ЯМР δ (ppm) (ДМСО-d6): 8,25 (1Н, d, J=8,61 Гц), 7,38 (1H, dd, J=8,68, 2,23 Гц), 7,32-7,30 (1H, m), 4,39 (2 H, t,.1=5,01 Гц), 3,50-3,44 (2 H, m).
Стадия 2
8-Бром-2-(1Н-имидазол-2-ил')-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензоГе1азулен
В раствор 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонитрила (0,100 г, 0,326 ммоля) в 1,0 мл метанола добавляли 25% метоксид натрия (0,020 мл, 0,087 ммоля) в метаноле. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. В реакционную смесь добавляли диметилацеталь аминоацетальдегида (0,0390 мл, 0,358 ммоля), а затем уксусную кислоту (0,0370 мл, 0,651 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до КТ. В реакционную смесь добавляли метанол (0,650 мл, 16,0 ммол) и 6,00 М водный растор соляной кислоты (0,163 мл), реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, добавляли EtOAc и воду. Объединенные органические слои концентрировали, при этом плучали 8-бром-2-(1Н-имидазол-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен.
МС: (ESI+)=349,1.
Стадия 3
Гидрохлорид этилового эфира 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
Смесь 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонитрила (4,63 г, 15 ммоля) и этоксида натрия (136 г, 20 ммоля) в денатурированном этаноле (45 мл) нагревали при 85°С.Через 24 ч смесь охлаждали до КТ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 1,25 н. НСl в МеОН и перемешивали при КТ в течение 20 мин, полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, при этом получали указанное в заголовке соединение (4,46 г, 76%).
1Н ЯМР δ (ppm) (ДМСО-d6): 9,12 (1Н, s), 8,45 (1Н, dd, J=8,64, 2,98 Гц), 7,35 (1Н, dd, J=8,61, 2,10 Гц), 7,27-7,24 (1Н, m), 4,38-4,32 (4 Н, m), 3,39 (2 Н, t, J=5,03 m), 1,38-1,29 (3H,m).
Стадия 4
8-Бром-N-изопропил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоксамидин
Смесь гидрохлорида этилового эфира 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоксимидовой кислоты (200 мг, 0,513 ммоля) и изопропиламина (437 мкл, 5,13 ммоля) в денатурированном этаноле (3 мл) нагревали при 140°С в течение 90 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ДХМ, промывали водой и органический слой сушили (Na2SO4). Органический экстракт концентрировали в вакууме и остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент:градиент 0-30% МеОН в EtOAc), при этом получали указанное в заголовке соединение (878 мг, 46%).
ЖХ-МС: Ryд=3,26 мин, [М+Н]+=366/368.
Стадия 5
8-Бром-2-(1-изопропил-1Н-имидазол-2-ил)-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
В раствор 8-бром-N-изопропил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоксамидина (878 мг, 2,4 ммоля) в ТГФ (15 мл) при КТ добавляли раствор хлорацетальдегида (-50 мас.% в Н2О, 7,53 мл, 47,9 ммоля) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (6 мл). Смесь нагревали при 80°С при интенсивном перемешивании. Через 20 ч смесь охлаждали до КТ и экстрагировали ДХМ (150 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: градиент 0-100% EtOAc в циклогексане), при этом получали указанное в заголовке соединение (900 мг, 96%).
ЖХ-МС Ryд=4,90 мин, [M+H]+=390/392.
Стадия 6
2-(1-Изопропил-1Н-имидазол-2-ил)-8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е] азулен
8-Бром-2-(1-изопропил-1Н-имидазол-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен и 1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол взаимодействовали по реакции Сузуки, при этом получали 2-(1-изопропил-1Н-имидазол-2-ил)-8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен.
ЖХ-МС: Ryд=4,56 мин, [M+H]+=506.
Пример 20
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил1азетидин-3-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}ацетамида, но при использовании 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана вместо 2-бромацетамида и ДМФА вместо ТГФ, реакцию проводили при 60°С.Указанное в заголовке соединение выделяли в виде смолы янтарного цвета (104 мг, 29%).
ЖХ-МС: Ryд=3.24, 3.35 min, [M+H]+=496.
Пример 21
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]азетидин-3-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Указанное в заголовке соединение (110 мг, 45%) получали аналогино тому, как описано для 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]азетидин-3-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, но при использовании 9-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена вместо ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235 и при добавлении в реакционную смесь иодида калия (0,2 экв.)
ЖХ-МС: Ryд=3,57 мин, [М+Н]+=496.
Пример 22
Цинк иодид трет-бутилового эфира 3-азетидин-1-карбоновой кислоты
В закрывающуюся пробирку помещали цинковую пыль (1,76 г, 27,1 ммоля) и фильтрующий агент Celpure P65 (380 мг) и смесь нагревали в вакууме при помощи тепловой пушки в течение 5 мин. Затем пробирку продували аргоном и охлаждали до КТ. В реакционную смесь добавляли безводный диметилацетамид (12 мл) и смесь хлорида триметилсилила и 1,2-дибромэтана (0,54 мл, 7:5 об/об), при этом наблюдали разогревание и бурное вскипание реакционной смеси. Реакционную смесь охлаждали до КТ в течение 15 мин, а затем по каплям добавляли трет-бутиловый эфир 3-иодазетидин-1-карбоновой кислоты (6,16 г, 21,8 ммоля) в виде раствора в безводном диметилацетамиде (8,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течении 1,5 ч, а затем фильтровали, при этом плучали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного раствор в диметилацетамиде.
Пример 23
Трет-бутиловый эфир 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-8-ил1азетидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-оксатиа-1-азабензо[е]азулен 27 (5,67 г, 14,5 ммоля), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) в комплексе с дихлорметаном (1,18 г, 1,5 ммоля) и иодидом меди (I) (0,36 г, 1,9 ммоля) в безводном диметилацетамиде (64 мл) дегазировали, а затем через смесь пропускали аргон (х3). В темнокрасную смесь добавляли цинк иодид трет- бутилового эфира 3-азетидин-1-карбоновой кислоты (7,57 г, 21,8 ммоля) в виде рствора в диметилацетамиде (20,5 мл) и смесь нагревали при 85°С в течение 1,75 ч. Во время протекания реакции смесь вначале становилась зеленой, а затем коричневой. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Для растворения твердого остатка добавляли воду и смесь фильтровали через целит. Органическую фазу фильтрата отделяли, водную фазу экстрагировали EtOAc (х2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 5-40% EtOAc в циклогексане), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества розового цвета (4,96 г, 73%).
ЖХ-МС: Ryд=5,13 мин, [М+Н]+=468.
Пример 24
Цинк иодид трет-бутилового эфира 4-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для 3-цинк иодиди трет-бутилового эфира азетидин-1-карбоновой кислоты, при использовании трет-бутилового эфира 4-иодпиперидин-1карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира 3-иодазетидин-1-карбоновой кислоты.
Пример 25
Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензоГе]азулен-8-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для трет-бутилового эфира 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты
с использованием цинк иодида трет-бутилового эфира 4-пиперидин-!-карбоновой кислоты вместо цинк иодида трет-бутилового эфира 3-азетидин-1-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества коричневого цвета (480 мг, 76%). ЖХ-МС:
Ryд=5,24 мин, [M+H]+=496.
Пример 26
Цинк иодид трет-бутилового эфира 3-пирролидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для цинк иодид трет-бутилового эфира 3-азетидин-1-карбоновой кислоты, но при использовании трет-бутилового эфира 3-иодпирролидин-1-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира трет-бутилового эфира 3-иодазетидин-1-карбоновой кислоты.
Пример 27
Трет-бутиловый эфир 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1.2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для трет-бутилового эфира 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты при использовании цинк иодида трет-бутилового эфира 3-пирролидин-1-карбоновой кислоты вместо цинк иодида трет-бутилового эфира 3-азетидин-1- карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердой смолы красно-коричневого цвета (22 мг, 6%). ЖХ-МС: Ryд=5,20 мин, [M+H]+=482.
Пример 28
Трет-бутиловыйэфир4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил1пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для трет-бутилового эфира 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты при использовании 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного, как описано в примере 6, вместо 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 27 и цинк иодида трет-бутилового эфира 4-пиперидин-!-карбоновой кислоты вместо цинк иодида трет-бутилового эфира 3-азетидин-1-карбоновой кислоты.
ЖХ-МС: Ryд=5,12 мин, [M+H]+=496.
Пример 29
ТФУ соль 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окс-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235 при использовании трет- бутилового эфира 4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества бежевого цвета (1,75 г, 93%).
ЖХ-МС: Ryд=3,28 мин, [M+H]+=396.
Пример 30
8-[1-((S)-2.2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил')азетидин-3-ил]-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для 8-(1-изопропилазетидин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, при использовании (R)-(+)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбальдегида вместо ацетона и при добавлении в реакционую смесь 1,0 экв. диизопропилэтиламина. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветного масла (127 мг, 32%).
ЖХ-МС: Ryд=3,37 мин, [M+H]+=482.
Пример 31
Трет-бутиловый эфир(1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбонил}циклопропил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для (R)-2-гидрокси-1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}пропан-1-онапри использовании 1-(Вос-амино)циклопропанкарбоновой кислоты и ДМФА, при этом получали трет-бутиловый эфир (1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1карбонил}циклопропил)карбаминовой кислоты, который выделяли в виде твердого вещества белого цвета (228 мг, 66%).
ЖХ-МС: Ryд=4,72 мин, [М+Н]+.
Пример 32
Метиловый эфир 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-2-метилпропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}ацетамида при использовании метил 2-бромизобутирата и карбоната цезия вместо кабоната калия и ДМФА. Реакцию проводили при 80°С, при этом получали метиловый эфир 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-2-метилпропионовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (147 мг, 60%).
ЖХ-МС: Ryд=3,16 мин, [M+H]+=468.
Пример 33
8-(1-Этенсульфонидазетидин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е]азулен
В смесь ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235 (100 мг, 0,2 ммоля) в сухом ДХМ (2 мл) добавляли триэтиламин (60 мкл, 0,4 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4), а затем обрабатывали триэтиламином (30 мкл, 0,2 ммоля) и 2-хлорэтансульфонилхлоридом (42 мкл, 0,4 ммоля) в сухом ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, а затем разбавляли ДХМ, промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, при этом получали 8-(1-этенсульфонилазетидин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен в виде масла светло-коричневого цвета (75 мг, 82%).
1Н ЯМР δ (ррт)(CDCl3): 8.39 (1Н, d, J=8,22 Гц), 7,93 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,22, 1,98 Гц), 7,02 (1H, d, J=l,91 Гц), 6,61 (1H, dd, J=16,50, 9,95 Гц), 6,39 (1H, d,.1=16,66 Гц), 6,18 (1H, d, J=9,95 Гц), 5,93-5,87 (1Н, т), 4,45-4,39 (2Н, m), 4,28-4,22 (2Н, m), 4,07-3,97 (2 Н, т), 3,81 (1H, t, J=7,81 Гц), 3,46-3,40 (2Н, m), 1,64 (6H, d, J=6,65 Гц).
Пример 34
8-Бром-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновая кислота
Смесь этилового эфира 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (3,32 г, 9,38 ммол), МеОН (75 мл) и воды (50 мл) обрабатывали гидроксидом натяри (562 мг, 14,06 ммоля) при КТ. Через 90 мин добавляли ТГФ (20 мл) до растворения твердого остатка. Через 60 мин смесь концентрировали в вакууме, растворяли в воде (200 мл) и осторожно подкисляли до рН1 2 н. НСl. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме, при этом получали 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновую кислоту (1,86 г, 61%).
ЖХ-МС Ryд=4,91 мин, [M+H]+=326/328.
Пример 35
Бензиловый эфир [5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]карбаминовой кислоты
В суспензию 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (1,86 г, 5,70 ммоля) в безводном ТГФ (75 мл) добавляли диизопропилэтиламин (2 мл, 11,4 ммоля), N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (2,39 г, 6,27 ммоля) и 1-бензилоксикарбонил-2-метилизотиомочевину (1,47 г, 6,56 ммоля) при КТ. После перемешивания в течение 24 ч добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали раствором 1:1 EtOAc/ТГФ (х2). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный твердый остаток добавляли в ДМФА (50 мл) и обрабатывали диизопропилэтиламином (4 мл, 22,8 ммоля) и гидрохлоридом изопропилгидразина (941 мг, 8,55 ммоля). Смесь нагревали при 95°С и растирали с растворами 1Н. NaOH и NaOCl. Через 2 ч смесь охлаждали до КТ, экстрагировали EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: градиент 0-50% EtOAc в циклогексане), при этом получали бензиловый эфир [5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е] азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н- [1,2,4] триазол-3-ил] карбаминовой кислоты (1,75 г, 57%).
ЖХ-МС: Ryд=5,11 мин, [M+H]+=540/542.
Пример 36
Трет-бутиловый эфир 3-[2-(5-бензилоксикарбониламино-2-изопроил-2Н-[1,2,4]-триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил1азетидин-1-карбоновой кислоты
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано для трет-бутилового эфира 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты при использовании бензилового эфира [5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]карбаминовой кислоты, получали трет-бутиловый эфир 3-[2-(5-бензилоксикарбониламино-2-изопропил-2Н-[1,2,4]-триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты (394 мг, 36%). ЖХ-МС: Ryд=4,98 мин, [М+Н]+=617.
Пример 37
Гидоохлорид бензилового эфира [5-(8-азетидин-3-ил-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-[1,2,4] триазол-3-ил]карбаминовой кислоты
В раствор трет-бутилового эфира 3-[2-(5-бензилоксикарбониламино-2-изопропил-2Н-[1,2,4]-триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты (504 мг, 0,82 ммоля) в ДХМ (10 мл) добавляли раствор 4 н. НС1 в диоксане (2 мл) при КТ. После перемешивания в течение 2 ч в смесь добавляли МеОН (2 мл) и 4 н. НСl в диоксане (3 мл). Смесь перемешивали в течение 60 мин и концентрировали в вакууме. Твердый остаток обрабатывали эфиром, отделяли фильтрованием и сушили в вакууме, при этом получали гидрохлорид бензилового эфира [5-(8-азетидин-3-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]карбаминовой кислоты (379 мг, 84%).
ЖХ-МС: Ryд=3,04 мин, [М+H]+=517.
Пример 38
Бензиловый эфир (1-изопропил-5-{8-[1-(2-метансульфонилэтил)азетидин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-[1-(2-метансульфонилэтил)азетидин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена при использовании гидрохлорида 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235 и диизопропилэтиламина. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и водой. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Осаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-4% МеОН в ДХМ), при этом получали бензиловый эфир (1-изопропил-5-{8-[1-(2-метансульфонилэтил)азетидин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)карбаминовой кислоты (157 мг, 73%).
ЖХ-МС: Ryд=3,04 мин, [M+H]+=623.
Пример 39
Трет-бутиловый эфир 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-1,1-диметил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}ацетамида при использовании Boc-Aib-OH, трет-бутиловый эфир (2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-1,1-диметил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты в виде бесцветного масла (203 мг, 59%).
ЖХ-МС: Ryд=4,77 мин, [M+H]+=553.
Пример 40
Трет-бутиловый эфир {3-[2-(2-иопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}ацетамидае при использовании трет-бутил бромацетата, трет-бутиловый эфир {3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил} уксусной кислоты получали в виде бесцветного масла (97 мг, 33%).
ЖХ-МС: Ryд=3,63 мин, [M+H]+=482.
Пример 41
ТФУ соль {3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235 при использовании трет-бутилового эфира {3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}уксусной кислоты в смеси ТФУ/ДХМ (1:2), ТФУ соль {3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}уксусной кислоты получали в виде твердого вещества белого цвета (75 мг, 90%).
1Н ЯМР 6 (ppm)(ДМСО-d6): 8,5 (1Н, d,.1=8,20 Гц), 8,11 (1H, d, J=0,75 Гц), 7,29 (1H, d, J=8,33 Гц), 7,21 (1H, s), 5,85-5,77 (1Н, т), 4,48-4,39 (2 Н, т), 4,41-4,35 (2 Н, т), 4,36-4,22 (3 Н, т), 3,48-3,42 (2 Н, т), 1,55 (6 H, d, J=6,59 Гц), 2 протона скрыты пиком воды и 2 заменяемых протона не обнаружены.
Пример 42
2-Метил-1-[4-(4,4.5.5-тетраметил[1.3.2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропан-2-ол
В раствор 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (500 мг, 2,58 ммол) в 2,2-диметилоксиране (3 мл) добавляли карбонат цезия (130 мг, 0,40 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе, а затем охлаждали и фильтровали через слой ваты и промывали ДХМ. Фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали 2-метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропан-2-ол в виде твердого вещества бежевого цвета (620 мг, 90%).
1Н ЯМР 6 (ррт)(CDCl3): 7,82 (1Н, d, J=0,65 Гц), 7,69 (1H, s), 4,07 (2H, s), 1,32 (12 H, s), 1,15 (6H, s). 1 заменяемый протон не обнаружен.
Пример 43
8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-иламин
В раствор 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (12,5 г, 38,3 ммол) в трет-бутаноле (250 мл) добавляли триэтиламин (5,5 мл, 40 ммолей) и дифенилфосфорилазид (8,6 мл, 40 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в EtOAc, тщательно промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ДХМ (150 мл) и обрабатывали ТФУ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в смеси 20% EtOAc/циклогексан и фильтровали, при этом получали 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-иламин в виде твердого вещества кремового цвета (7,94 г, 70%).
ЖХ-МС: Ryд=3,13 мин, [M+H]+=297/299.
Пример 44
2,8-Дибром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене
В раствор 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-иламина (1,69 г, 5,68 ммоля) в MeCN (60 мл) добавляли CuBr2 (2,54 г, 11,36 ммоля). Реакционную смесь продували аргоном и охлаждали до 0°С, а затем по каплям добавляли 2-метил-2-нитрозооксипропан (1,35 мл, 11,36 мл). Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 20 ч, а затем реакцию останавливали при добавлении насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3х50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-10% ДХМ в циклогексане), при этом получали 2,8-дибром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен в виде твердого вещества белого цвета (1,45 г, 70%).
ЖХ-МС: Ryд=4,54 мин, [М+Н]+=360/362/364.
Пример 45
Смесь 4-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она и 4-(8-иод-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она(~1:1)
В пробирку для микроволнового реактора помещали 2,8-дибром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (429 мг, 1,2 ммоля), 2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он (188 мг, 1,7 ммоля), транс-1,2-диметиламиноциклогексан (187 мкл, 1,2 ммоля), иодид меди (I) (227 мг, 1,2 ммоля), карбонат цезия (540 мг, 1,7 ммоля) и 1,4-диоксан (20 мл), пробирку закрывали. Из пробирки откачивали воздух и продували аргоном (×3), а затем реакционную систему нагревали при 100°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-10% EtOAc в ДХМ), при этом получали смесь 4-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она и 4-(8-иод-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она (-1:1) в виде твердого вещества кремового цвета (41 мг).
ЖХ-МС: Ryд=4,39, 4,44 мин, [M+H]+=393/395 и 441.
Пример 46
2-Изопропил-5-метил-2,4-дигидро-[1.2,4]триазол-3-он
В раствор этилового эфира [1-этоксиэт-(г)-илиден]карбаминовой кислоты (834 мг, 5,24 ммоля) в толуоле (15 мл) добавляли гидрохлорид изопропилгидразина (637 мг, 5,76 ммоля) и триэтиламин (803 мкл, 5,76 ммоля). Пробирку запаивали и смесь перемешивали при 45°С в течение 45 мин, а затем добавляли триэтиламин (803 мкл, 5,76 ммоля). Полученную смесь нагревали при 90°С и перемешивали в течение 17 ч, а затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: градиент от 0% до 8% 2М NH3/МеОН в ДХМ), при этом получали 2-изопропил-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он в виде твердого вещества кремового цвета (329 мг, 44%).
ЖХ-МС: Ryд=2,16 мин, [M+Na]+=164.
Пример 47
Смесь 4-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-2-ил)-2-изопропил-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она и 4-(8-иод-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-2-ил)-2-изопропил-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она (-1:1)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для смеси 4-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-онаи 4-(8-иод-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-онапри использовании 2-изопропил-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она, смесь 4-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2-изопропил-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-онаи 4-(8-иод-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2-изопропил-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она (-1:1) получали в виде твердого вещества кремового цвета (49 мг).
ЖХ-МС: Ryд=5,17 мин, [М+Н]+=421/423 и 469.
Пример 48
4-(8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-5-изопропил-2-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для смеси 4-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-онаи4-(8-иод-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-онапри использовании 5-изопропил-2-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она и карбоната калия. 4-(8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-5-изопропил-2-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он получали в виде твердого вещества желтого цвета (11 мг, 17%).
ЖХ-МС: Ryд=5,19 мин, [M+H]+=42l/423.
Пример 49
5-Изопропил-2-метил-4-(8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для 4-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-онапри использовании 1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. 5-Изопропил-2-метил-4-(8-{1-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он получали в виде твердого вещества белого цвета (9 мг, 65%).
ЖХ-МС: Rуд=4,84 мин, [М+Н]+=537.
Пример 50
1-Этенсульфонил-3,3-дифторазетидин
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для 8-(1-этенсульфонилазетидин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен при использовании гидрохлорида 3,3-дифторазетидина. 1-Этенсульфонил-3,3-дифторазетидин получали в виде масла светло-коричневого цвета после очистки экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: ДХМ) (171 мг, 61%).
1Н ЯМР δ (ppm)(CDCl3): 6.56 (1Н, dd, J=16,56, 9,83 Гц), 6,40 (1Н, d, J=16,59 Гц), 6,20 (1Н, d, J=9,83 Гц), 4,32-4,17 (4Н, m).
Пример 51
8-Бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2.4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
В раствор амида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 (10,76 г, 0,03308 моля) в толуоле (200 мл) добавляли 1,1-диметокси-М,М-диметил-метанамин (19,683 г, 0,1640 моля). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 3 ч, затем толуол удаляли в вакууме, при этом получали неочищенный продукт в виде порошка бежевого цвета. Полученный неочищенный продукт (12,58 г, 0,03308 моля) перерастворяли в уксусной кислоте (120 мл) и добавляли трифторэтилгидразин (6,269 мл, 0,04962 моля). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 4 ч. АсОН удаляли в вакууме. Полученный продукт в виде твердого вещества помещали на диоксид кремния и очищали экспресс-хроматографией (элюент: 5-70% EtOAc в гексане). Нужные фракции объединяли и концентрировали, при этом получали 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (6,176 г) в виде твердого вещества кремового цвета.
MC(ESI+) 431,0/433,0.
Пример 52
8-Бром-2-[2-(2.2.2-трифтор-1-метилэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил1-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Как описано для 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-оксатиа-1-азабензо[е]азулена, амид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 взаимодействовал с (2,2,2-трифтор-1-метидэтил)гидразином, при этом получали 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен.
MC(ESI+) 445,0/447,0.
Пример 53
8-Бром-2-(2-пиридин-4-илметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Как описано для 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, амид 8-бром-4,5-дигидро-б-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 взаимодействовал с пиридин-4-илметилгидразином, при этом получали 8-бром-2-(2-пиридин-4-илметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е] азулен.
Пример 54
8-Бром-2-(2-пиридин-2-илметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Как описано для 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, амид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 взаимодействовал с пиридин-2-илметилгидразином, при этом получали 8-бром-2-(2-пиридин-2-илметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен.
MC(ESI+) 440,0/442,0.
Пример 55
8-Бром-2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Как описано для 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, амид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 взаимодействовал с (1-метилпиперидин-4-ил)гидразином, при этом получали 8-бром-2-[2-(1- метилпиперидин-4-ил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен.
Пример 56
2-[5-(8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]этанол
Как описано для 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, амид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 взаимодействовал с 2-гидразиноэтанолом, при этом получали 2-[5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-[1,2,4]триазол-1 -ил]этанол.
MC(ESI+) 393,0/395,0.
Пример 57
1-[5-(8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]пропан-2-ол
Как описано для 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, амид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 взаимодействовал с 1-гидразинпропан-2-олом, при этом получали 1-[5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]пропан-2-ол. MC(ESI-t-) 407,0/409,0.
Пример 58
2-[5-(8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]пропиловый эфир уксусной кислоты
Как описано для 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифтор-этил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, амид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 взаимодействовал с 1-гидразинопропан-1-олом, при этом поулчали 2-[5-(8-бром-4,5-дигидро-б-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-пропиловый эфир уксусной кислоты.
MC(ESI+) 449,0/451,0.
Пример 59
8-Бром-2-[2-(2-морфолин-4-илэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е]азулен
Как описано для 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, амид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 25 взаимодействовал с (2-морфолин-4-илэтил)гидразином, при этом получали 8-бром-2-[2-(2-морфолин-4-илэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен.
MC(ESI+) 462,1/464,1.
Пример 60
2-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил]-2-метилпропионитрил
ТФУ соль 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235 (0,32 г, 0,6 ммоля) суспендировали в воде (2,5 мл) и обрабатывали цианидом натрия (50 мг, 0,6 ммоля), затем добавляли раствор ацетона (60 мг, 0,9 ммоля) в воде (0,25 мл) и ТГФ (~2 мл) для облегчения растворения. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч и экстрагировали ДХМ (х2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, при этом получали 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-2-метилпропионитрил (0,26 г, колич. выход).
ЖХ-МС: Rуд=4,66 мин, [M+H]+=435.
Пример 61
2-{4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил1пиперидин-1-ил}-2-метилпропионитрил
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-2-метилпропионитрилапри использовании ТФУ соли 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, при этом получали 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-ил}-2-метилпропионитрил в виде масле оранжевого цвета (346 мг) в смеси приблизительно 1:1 с 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азуленом, указанную смесь использовали без дальнейшей очистки. ЖХ-МС: Rуд=4,71 мин, [М+Н]+=463.
Пример 62
4,5-Дигидробензо[b]тиено[2.3-d]оксепин-8-карбонитрил
Раствор 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулена (0,500 г, 1,77 ммоля) и цианида меди (0,48 г, 5,30 ммоля) в 10 мл ДМФА и быстро нагревали в микроволновом реакторе Biotage. Затем реакционную смесь разбавляли большим количеством EtOAc и полученный раствор фильтровали через целит под вакуумом. Фильтрат помещали на смесь диоксид кремния/целит 1:1 и очищали методом жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с 14 г диоксида кремния, элюент: от 10 до 80% EtOAc/гептан, при этом получали 500 мг (123%) 4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбонитрила по данным анализа ЖХ/МС.
Пример 63
2-Бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбонитрил
Раствор 4,5-дигидробензо[b]тиено[2.3-d]оксепин-8-карбонитрила (240 мг, 1,05 ммоля) в 3 мл ДМФА обрабатывали N-бромсукцинимидом (206 мг, 1,16 ммоля) при КТ в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли большим количеством EtOAc и органическую фазу промывали водой и солевым раствором, а затем концентрировали в вакууме, при этом получали твердое вещество. Полученный остаток фильтровали через целит и очищали методом жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с 14 г диоксида кремния, элюент: 20-80% EtOAc/гептан, при этом получали 200 мг (62%) 2-бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-а]оксепин-8-карбонитрила в виде порошка белого цвета высокой степени чистоты по данным анализа ЖХ/МС.
Пример 64
2-(2-Метилпиридин-4-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2.3-d]оксепин-8-карбонитрил
В пробирку для микроволнового реактора объемом 2 мл помещали суспензию 2-бром-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-8-карбонитрила (170 мг, 0,55 ммоля) и пинаколового эфира пиридин-2-аминобороновой кислоты (130 мг, 0,61 ммоля) в 0,800 мл 2 М водного раствора карбоната натрия и 1,2 мл ацетонитрила. Реакционную смесь несколько раз продували азотом, а затем в реакционную смесь добавляли тетракиспалладий (51 мг, 2 ммоля), пробирку закрывали и быстро нагревали в микроволновом реакторе Biotage при 180°С в течение 10 мин. Охлажденную реакционную смесь разбавляли большим количеством EtOAc и органическую фазу промывали водой, солевым раствором и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ДМФА и очищали препаративной обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали 32 мг (17%) 2-(2-метилпиридин-4-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2.3-d]оксепин-8-карбонитрила.
Пример 65
9-Хлор-2-[5-(2,4-дифторфенил)-3Н-имидазол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен
В раствор 1-(9-хлор-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)этан-1,2-диона (200 мг, 0,483 ммоля) в 1,2 мл уксусной кислоты добавляли параформальдегид (14,8 мг, 0,493 ммоля) и ацетат аммония (380 мг, 4,83 ммоля). Реакционную смесь быстро нагревали в микроволновом реакторе Biotage. Охлажденную реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором, органическую фазу концентрировали в вакууме, при этом получали твердое вещество. Неочищенный продукт очищали методом жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с 14 г диоксида кремния, элюент: 10-70% EtOAc/гептан, при этом получали 9-хлор-2-[5-(2,4-дифторфенил)-3Н-имидазол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (150 мг, 73%) в виде порошка желтого цвета.
Пример 101
((R)-2-Гидроксиметилпирролидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 101
В охлажденную водой со льдом суспензию 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 0,003 моля) в метиленхлориде (0,5 мл) добавляли две капли дезводного ДМФА, а затем по каплям добавляли оксалилхлорид (0,5 мл, 0,006 ммоля). Смесь перемешивали в течение 1 ч, концентрировали в вакууме и полученный кислый хлорид, 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил хлорид использовали без дальнейшей очистки.
В раствор 0-(-)-пролинола (0,205 г, 2,03 ммоля) в N.N-диизопропиламин (0,758 мл, 4,35 ммоля) и N.N-диметилформамиде (4,49 мл, 58,0 ммоля) при КТ порциями добавляли 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонилхлорид (0,500 г, 1,45 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, а затем разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме, при этом получали (8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-((R)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанон, который использовалибез дальнейшей очистки.
(8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-((К)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанон (0,297 г, 0,726 ммоля), 4,4,5,5-тетраметил-2-(1Н-пиразол-4-ил)-1,3,2-диоксаборолан (0,211 г, 1,09 ммоля), 2 М водный раствор бикарбоната натрия (1 мл, 2,0 ммоля) и ацетонитрил (2 мл, 40 ммолей) помещали в пробирку для микроволнового реактора и тщательно продували азотом. В смесь добавляли тетракси(трифенилфосфин)палладий(0) (0,0838 г, 0,0726 ммоля) и нагревали в микроволновом реакторе Emrys при 150°С в течение 10 мин. Затем охлаждали до КТ, разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором и концентрировали органический слой в вакууме. После очистки ЖХВР получали соединение 101 (48 мг, выход 17%, М+1 397,1).
Пример 102
Изопропилметиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 102
В раствор М-метилпропан-2-амина (0,265 г, 3,63 ммоля) в N,N-диизопропиламине (0,758 мл, 4,35 ммоля) и Н,Н-диметилформамиде (4,49 мл, 58,0 ммоля) при КТ порциями добавляли 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонилхлорид (0,500 г, 1,45 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме, при этом получали изопропилметиламид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты, который использовали без дальнейшей очистки.
Изопропилметиламид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1 -азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (0,292 г, 0,766 ммоля), 4,4,5,5-тетраметил-2-(1Н-пирозол-4-ил)-1,3,2-диоксаборолан (0,208 г, 1,07 ммоля), 2 М водный раствор бикарбоната натрия (1 мл, 2,0 ммоля) и ацетонитрил (2 мл, 40 ммолей) помещали в пробирку для микроволнового реактора и тщательно продували азотом. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,0824 г, 0,0714 ммоля) и смесь нагревали в микроволновом реакторе Emrys при 150°С в течение 10 мин. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором и органический слой концентрировали в вакууме. После очистки ЖХВР получали соединение 102 (50 мг, выход 18%, М+1 369,0).
Пример 103
(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 103
В дегазированную смесь 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (1,40 г, 4,29 ммоля), 4,4,5,5-тетраметил-2-(1Н-пиразол-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1,0 г, 5,0 ммоля), 2М водного раствора бикарбоната натрия (6,0 мл, 10,0 ммоля) и ацетонитрила (8,0 мл, 200 ммолей) в пробирке для микроволнового реактора добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,499 г, 0,432 ммоля). Пробирку нагревали в микроволновом реакторе Emrys при 150°С в течение 20 мин, охлаждали до КТ и разбавляли этилацетатом, осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и водой и сушили в вакууме, при этом получали 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновую кислоту (1,4 г, выход 103%).
В раствор 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (363,8 мг, 1,161 ммоля) в N,N-диметилформамиде (39-60 экв.) и М,М-диизопропиламине (1,5 экв.) добавляли 2-(изопропиламино)этанол (133,1 мг, 1,29 ммоля), а затем гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазлд-1-ил)урония (1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение от 2 до 24 ч в зависимости от степени завершенности реакции по данным анализа ЖХВР. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали методом ЖХВР или разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до проведения ЖХВР, при этом получали соединение 103 (70 мг, выход 15%, М+1 399,1).
Пример 104
(2-Метоксиэтил)амид 2-(2-изопропил-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты 104
Указанное соединение получали как описано в общей методике F, 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 27 взаимодействовал с 2-метоксиэтиламидом, при этом после очистки обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 104 (368 мг).
ЖХМС: 414,1.
Пример 105
2-{4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этанол 105
Указанное соединение получали как описано в общей методике С, 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 27 взаимодействовал с этил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетатом, при этом получали этиловый эфир {4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества.
ЖХМС: 466.
Раствор этилового эфира {4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}уксусной кислоты в ТГФ (200 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор 1М LiAlH4 (в ТГФ, 23 мл, 23 ммоля, 2,5 экв.). Через 1 ч по данным анализа ЖХВР весь исходный реагент вступал в реакцию. Затем в смесь медленно добавляли насыщенный раствор сульфата натрия до прекращения выделения Нз. Добавляли -30 г твердого сульфата магния и смесь перемешивали в течение 20 мин. Смесье фильтровали через целит (EtOAc и ДХМ), фильтрат концентрировали, при этом получали неочищенный остаток, который очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 105 (1,4 г, 43%).
ЖХМС: 423,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.32 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,43 (dd. J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 7,30 (d, J=l,6 Гц, 1H), 5,84 (dt, J=13,2, 6,6 Гц, 1Н), 4,91 (t, J=5,3 Гц, 1Н), 4,39 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 4,16 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,77 (q, J=5,5 Гц, 2Н), 3,44 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 1,56 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
В другом варианте аналогично методике, описанной для соединения 376, использовали 2-(1-изопропил -1Н-имидазол-2-ил)-8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-4,5-дигидро-б-окса-3-тиа-1-азабензо [е] азулен и МеОН в качестве растворителя, при этом получали соединение 105 в виде твердого вещества (134 мг).
ЖХМС:Rуд=10,20 мин.
[M+H]+=422.
1Н ЯМР δ (ppm) (ДМСО-d6): 8,25 (1Н, d, J=8,27 Гц), 8,17 (1Н, s), 7,90 (1Н, d, J=0,76 Гц), 7,81 (1Н, s), 7,39-7,35 (2 Н, т), 7,24 (1Н, d, J=l,82 Гц), 5,66-5,56 (1Н, т), 4,33 (2H, t, J=5,05 Гц), 4,11 (2H, t, J=5,77 Гц), 3,72 (2H, t, J-5,66 Гц), 3,41-3,32 (2 Н, т), 1,51 (6 H, d, J=6,67 Гц). Один заменяемый протон не обнаружен.
Пример 106
{2-[2-(2,2,2-Трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил}амид 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты 106
В раствор {2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}метиламина в тетрагидрофуране добавляли диизопропилэтиламин, а затем гексафторфосфат 1H-пиразол-4-карбоновую кислоту и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 106.
MC(ESI+) 476,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,03 (ушир., 1Н), 8,60 (m, 1Н), 8,32-8,22 (m, 2Н), 8,07 (s, 2Н), 7,15 (dd, J=16,3, 8,3, 1Н), 7,00 (s, 1Н), 5,84 (q, J=8,7, 2Н), 4,43 (d, J-5,9, 2Н), 4,36 (t, J=4,9, 2Н), 3,45 (t, J=4,9, 2Н).
Пример 107
((8)-2-Гидроксипропил)амид 2-[2-(2,2,2-триФторэтил)-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окс-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновая кислота 107
В раствор (8)-1-аминопропан-2-ола в дегазированном толуоле (2,32 мл) в атмосфере азота добавляли 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен, Pd(OAc)2, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантан и карбонат натрия. Смесь продували монооксидом углерода и нагревали при 90°С в атмосфере монооксида углерода в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом плучали соединение 107.
MC(ESI+) 454,0.
Пример 108
[2-(2-Гидроксиэтокси)этил]амид 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты 108
Указанное соединение получали как описано в общей методике F, 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен27 взаимодействовал с 3-(2-аминоэтокси)пропан-1-олом, при этом после очистки обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 108 (140 мг).
ЖХМС: 444,1.
Пример 109
{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окс-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-[2-(1,1-диоксо-18-тиоморфолин-4-ил)этил]амин 109
9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (416 мг, 1,0 ммоля), 2-(1,1-диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)этиламин (210 мг, 1,2 ммоля), Pd(OAc)2 (23 мг, 0,10 ммоля), X-phos (47 мг, 0,10 ммоля), t-BuONa (230 мг, 2,0 ммоля) и диоксан (4 мл) помещали в пробирку объемом 10 мл, запаивали и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 112 С в течение 7 мин в атмосфере азота. Затем реакционную смесь фильтровали, при этом получали раствор, в который добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ (20 мдхЗ). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединеие 109 (47 мг, выход 8,4%).
1Н ЯМР (ДМСО-Вб, 400 МГц): 88,25 (s, 1H), 7,91-7,85 (m, 1H), 7,72 (t, J=10 Гц, 1H), 7,42 (t, J=0,8 Гц, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,40 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,13 (t, J=4,4 Гц, 2H), 3,52-3,34 (m, 2H), 3,28-3,11 (m, 6H), 3,01-3,96 (m, 6H).
ESI-MC: m/z-559 [M+H]+.
Пример 110
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 110
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (49 мг, 0,3 ммоля), морфолина (130 мг, 1,44 ммоля), 2,8,9-трибутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфобицикло [3.3.3]ундекана (99 мг, 0,29 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч при микроволновом излучении, затем смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали досуха и очищали методом ЖХВР, при этом получали 115 мг соединения 110 (выход 31%).
1Н ЯМР (CDCb, 400 МГц): 58,12-8,10 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 4H), 6,55 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,25-4,23 (m, 2H), 3,75-3,63 (m, 5H), 3,12-3,10 (m, 2H), 2.93-2,91 (m, 4H), 2,62-2,57 (m, 3H).
ЖХ-МС (ESI): m/z=480 [M+H]+.
Пример 111
(2-Гидроксиэтил)амид 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-карбоновой кислоты 111
9-Бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен, полученный как описано в примере 6 (0,350 г, 0,894 ммоля), этаноламин (0,162 мл, 2,68 ммоля), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,054 г, 0,093 ммоля) и карбонат натрия (0,569 г, 5,37 ммоля) помещали в сосуд, продутый азотом. В смесь добавляли толуол (20 мл) и продували азотом в течение 2 мин. Затем в реакционную смесь добавляли Pd(OAc)2 (0,021 г, 0,093 ммоля) и продували СО в течение 1 мин, помещали в атмосферу СО и перемешивали при нагревании при 85°С в течение 18 ч. По данным анализа ЖХВР превращение исходного соединения в продукт практически не происходило. В реакционную смесь добавляли этаноламин (0,162 мл, 2,68 ммоля), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантен (0,054 г, 0,093 ммоля), карбонат натрия (0,569 г, 5,37 ммоля) и Pd(OAc)2 (0,021 г, 0,093 ммоля), а затем продували СО в течение 1 мин, помещали в атмосферу СО и пермешивали при нагревании при 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли EtOAc и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и разбавляли EtOAc. Раствор последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал растворяли в ДМФА и очищали методом обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 111 (3 мг, 8%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,92 (d, J=2,l, 1H), 8,37 (t, J-5,5, 1H), 8,08 (d, J=21,9, 1H), 7,75 (dd, J=8,4, 2,1, 1H), 7,12 (d, J=8,4, 1H), 5,83 (dt, J=13,0, 6,6, 1H), 4,70 (t, J=5,4, 1H), 4,42 (t, J=4,8, 2H), 3,56-3,44 (m, 4H), 3,38 3,33 (m, 2H), 1,57 (d, J=6,6, 6H). MC (ESI(+)): m/z 400,1 (M+H).
Пример 112
(2-Гидроксиэтил)амид 2-[2-(2.2.2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил1-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты 112
Указанное соединение получали, как описано в примере 107, 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен взаимодействолвал с этаноламином, при этом получали соединение 112.
MC(ESI+) 440,0, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 8,47 (t, J-5,4, 1H), 8,37 (d, J=8,3, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,68 (dd, J-8,3, 1,4, 1H), 7,57 (d, J=l,3. 1H), 5,85 (q, J=8,7, 2H), 4,71 (ушир., 1H), 4,41 (t, J=4,9, 2H), 3,58-3,44 (m, 4H), 3,36-3,30 (m, 2H).
Пример 113
(2.2-Дифторэтил)амид 2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновая кислота 113
Указанное соединение получали, как описано в примере 107, 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен взаимодействовал с 2,2-дифторэтиламином, при этом получали соединение 113.
MC(ESI+) 460,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,90 (t, J=5,8, 1H), 8,40 (d, J=8,3, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,71 (dd, J=8,3, 1,6, 1H), 7,60 (d, J=l,5, 1H), 6,12 (tt, J=55,9, 3,9, 1H), 5,86 (q, J-8,8, 2H), 4,42 (t, J=4,9, 2H), 3,77-3,58 (m, 2H), 3,51 (t, J=4,9, 2H).
Пример 114
8-[1-(2-Морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 114
В пробирку для микроволнового реактора помещали 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен и ацетат калия в ацетонитриле и воде. Раствор тщательно продували азотом в течение 5 мин. Затем добавляли 4-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1 -ил] этил} морфолин и тетракис(трифенилфосфин)палладий и пробирку немедленно закрывали. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение приблизительно 20 мин при 140°С. Смесь разбавляли метиленхлоридом и фильтровали через целит. Добавляли насыщенный раствор NH4Cl и смесь 3 раза экстрагировали метиленхлдоридом. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 114.
MC(ESI+) 532,2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,30-8,25 (m, 3Н), 7,96 (s, 1H), 7,43 (dd, J=8,3, 1,6, 1H), 7,30 (d, J=l,5, 1H), 5,86 (q, J=8,7, 2H), 4,40 (t, J=4,9, 2H), 4,24 (t, J-6,5, 2H), 3,61-3,51 (m, 4H), 3,47 (t, J=4,9, 2H), 2,75 (t, J=6,5, 2H), 2,46-2,35 (m, 4H).
Пример 115
9-[1-(2-Морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 115
8-Бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е]азулен и 4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)этил)морфолин взаимодействовали в условиях реакции Сузуки в присутствии палладия, при этом получали соединение 115 (выход 17%).
ЖХ/МС (ESI+): m/z 532 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,48 (d, J=2,1, ОН), 8,30 (s, ОН), 8.07 (s, ОН), 7,76 (s, ОН), 7,49 (dd, J=8,3, 2,2, ОН), 7,09 (d, J=8,3, ОН), 5,89 (q, J-8,6, ОН), 4,38 (t, J=4,9, ОН), 4,25 (t, J-6,6, ОН), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,48 (t, J=4,9, OH), 2,75 (t, J=6,6, OH), 2,45-2,35 (m, 1H).
Пример 116
(2-Морфолин-4-илэтил)-[5-{2-[2-(2.2.2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиридин-2-ил)амин 116
Указанное соединение получали, как описано в примере 114, 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен взаимодействовал с (2-морфолин-4-илэтил)-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]амином, при этом получали соединение 116.
MC(ESI+) 558,2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 8,41 (d, J=2,1, 1H), 8,32 (d, J=8,4, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,4, 1H), 7,45 (dd, J=8,4, 1,7, 1H), 7,30 (d, J=l,6, 1H), 6,59 (dd, J=10,9, 7,1, 2H), 5,87 (q, J=8,7, 2H), 4,41 (t, J=4,9, 2H), 3,64-3,54 (m, 4H), 3,47 (t, J=4,9, 2H), 3,42 (dd, J=12,5, 6,4, 2H), 2,50-2,47, (m, 2H), 2,40-2,44 (m, 4H).
Пример 117
{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-(1-метилпирролидин-3-илэтил)амин 117
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (49 мг, 0,3 ммоля), С-(1-метилпирролидин-3-ил)метиламина (164 мг, 1,44 ммоля), 2,8,9-трибутил- 2,5,8,9-тетрааза-1-фосфобицикло[3.3.3]ундекана (99 мг, 0,29 ммоля) трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин и перемешвиали при 120 С в течение 1 ч под действием микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали ЖХВР, при этом получали 120 мг соединения 117 (выход 34%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 68,67-8,52 (m, 1H), 8,11-8,06 (m, 1H), 7,58-7,50 (m, 1H), 7,16-7,02 (m, 3H), 6,96-6,90 (m, 1H), 6,42-6,31 (m, 1H), 4,28-4,21 (m. 2H), 3,50-2,84 (m, 8H), 2,72-2,64 (m, 3H), 2,38-2,22 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 1H). ЖХ-МС (ESI): m/z=495 [M+H]+.
Пример 118
{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2-триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-(1-метилпиперидин-4-илметил)амин 118
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (49 мг, 0,3 ммоля), С-(1-метилпиперидин-4-ил)метиламина (184 мг,1,44 ммоля), 2,8,9-трибутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфобицикло[3.3.3]ундекана (99 мг, 0,29 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N2 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 1 ч под действием микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали ЖХВР, при этом получали 135 мг соединения 118 (выход 37%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) д: 8,49 (s, 1Н), 8,0 l(s, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,08-6,98 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,24-6,00 (m, 1H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,42-2.84 (m, 4H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,38-2,32 (m, 2H), 1,82-1,80 (m, 1H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 2H). ЖХ-МС (ESI): m/z 509 [M+H]+.
Пример 119
[2-(4-Изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]-(2,2,2-трифторэтил)амин 119
В раствор 2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбальдегида (180 мг, 0,53 ммоля) в дихлорэтилене (7 мл + 5% АсОН) добавляли трифторэтиламин (46 мкл, 0,58 ммоля) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем в раствор добавляли триацетоксиборгидрид натрия (134 мг, 0,64 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 65 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и ДХМ и фазы разделяли. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-5% 2М NH3/МеОН в ДХМ), при этом получали бесцветное масло. Полученное масло растирали в смеси эфир/циклогексан, при этом получали соединение 119 в виде твердого вещества серого цвета (138 мг, 61%).
ЖХМС: Rуд=9,52 мин.
[М+Н]+=424.
1Н ЯМР δ (ppm)CHMCO-d6): 8,91 (1Н, s), 8,22 (1Н, d, J=8,10 Hz), 7,09 (1Н, dd, J=8,16. 1,68 Гц), 7,00 (1Н, d, J = 1,64 Гц), 5,49-5,39 (1Н, т), 4,33-4,27 (2H, т), 3,74 (2H, s), 3,40-3,32 (2 Н, т), 3,21-3,09 (2 Н, т), 2,92 (1Н, s), 1,52 (6 H, d, J=6,71 Гц).
Пример 120
[2-(4-Изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]-(2-метоксиэтил)амин 120
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано для соединеия 119, при взаимодействии 2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбальдегида и 2-метоксиэтиламина. После очистки экспресс-хроматографией получали масло, которое растворяли в эфире и обрабатывали 1Н. НСl в эфире, при этом получали твердое вещество, которое отделяли фильтрованием и сушили, при этом получали соединение 120 в виде масла желтого цвета (129 мг, 56%).
ЖХМС: Rуд=б,11 мин. [M+H]+=400.
1Н ЯМР δ (ppm)(nMCO-d6): 9,17 (2H, s), 8,93-8,90 (1Н, m), 8,29 (1Н, d, J=8,13 Гц), 7,28 (1Н, dd, J-8,22, 1,81 Гц), 7,24 (1Н, d, J=l,76 Гц), 5,47-5,38 (1Н, m), 4,33 (2H, t, J=4,98 Гц), 4,10 (2H, t, J=5,38 Гц), 3,56 (2H, t, J-5,15 Гц), 3,43-3,30 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=5,63 Гц), 1,56-1,49 (6 H, m).
Пример 121
Диметил-[3-(5-{2-[2-(2.2.2-трифторэтил)-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил1-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиридин-2-илокси)пропил]амин 121
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано для соединеия 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азуленас диметил-{3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-илокси]пропил}амином 121.
MC(ESI+)531,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,56 (d, J=2,2, 1H), 8,38 (d, J-8,3, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,09 (dd, J=8,7, 2,5, 1H), 7,54 (dd, J=8,3, 1,8, 1H), 7,41 (d, J=l,7, 1H), 6,89 (d, J=8,6, 1H), 5,87 (q, J-8,7, 2H), 4,43 (t, J=4,9, 2H), 4,33 (t, 3=6,6, 2H), 3,49 (t, J=4,9, 2H), 2,37 (t, J=7,l, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,87 (p, J-6,8, 2H).
Пример 122
1-Третбутил-5-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламин 122
1-(8-Бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил)-2-метил-N-Вос-изотиомочевина (1,0 г, 2,0 ммоля) растворяли в ДМФА (5 мл) и обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (1,07 мл, 6,14 ммоля). Затем добавляли гидрохлорид У-бутилгидразина (0,32 г, 2,6 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 2 ч, затем охлаждали до КТ и разбавляли EtOAc и Н2О. Смесь дважды экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Твердый остаток адсорбировали на целите и очищали хроматографией на колонке ISCO (колонка 80 г, элюент: 0-100% EtOAc/гептан), при этом получали трет-бутиловый эфир [5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-1 -трет-бутил -1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]карбаминовой кислоты (940 мг, выход 90%).
Трет-бутиловый эфир [5-(8-бром-4,5-дигидро-б-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-1-трет-бутил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]карбаминовой кислоты (0,94 г, 1,8 ммоля) растворяли в MeCN (20 мл) и НзО (20 мл), добавляли ацетат калия (601 мг, 6,12 ммоля). Реакционный сосуд дегазировали, продувая nz в течение 5 мин. Добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(1Н-пиразол-4-ил)-1,3,2-диоксаборолан (456 мг, 2,53 ммоля), а затем тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (280 мг, 0,24 ммоля). Реакционную смесь нагревали при помощи микроволнового излучения при 140°С в течение 20 мин, охлаждали до КТ, фильтровали через слой целита и разбавляли водой. Затем три раза экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток помещали в ДХМ (10 мл) и обрабатывали трифторуксусой кислотой (5 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток переносили в минимальное количество смеси ДМФА/ДМСО (1:1) и очищали методом обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали 58 мг (выход 10%) соединения 122.
ЖХ/МС (ESI+): m/z 408 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 12,96 (bs, 1Н), 8,31 (m, 2H), 7,99 (bs, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,34 (d, J=l,5, 2H), 5,47 (s, 2H), 4,47-4,24 (m, 4H), 3,39 (dd, J=15,8, 10,7,4H), l,78(s,J=18,7,9H).
Пример 123
Циклопентилметил{2-[2-(2.4-дифторфенил')-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил1-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}амин 123
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (360 мг, 0,81 ммоля), Pd(OAc)2 (58 мг, 0,26 ммоля), солянокислой соли циклопентилметиамина (236 мг, 1,74 ммоля), 2,8,9-трибутил-2,5,8,9- тетрааза-1-фосфобицикло[3.3.3]ундекана (99 мг, 0,29 ммоля), трет-бутоксида (256 мг, 2,61 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 130°С в течение 15 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали тонкослойной хроматографией (элюент: EtOAc/гексан, 1:1), при этом получали 51 мг соединения 123 (выход 13%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,01(s, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,04-6,98 (m, 4H), 6,18-6,15 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,16-4,14 (m, 2H), 3,12-3,03 (m, 4H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,60-1,47 (m, 4H), 1,24-1,18 (m, 2H), ЖХ-МС (ESI): m/z = 480 [M+Hf.
Пример 124
1-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиперидин-4-ол 124
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (49 мг, 0,3 ммоля), 4-триметилсиланилоксипиперидина (186 мг, 1,44 ммоля), 2,8,9-трибутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфобицикло[3.3.3]ундекана (99 мг, 0,29 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 6 мин при действии микроволнового излучения. Затем смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали 130 мг соединения 124 (выход 38%).
1Н ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8,11 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,33-7,23 (m, ЗН), 7,10-7,08 (m, 1H), 6,54-6,52 (m.lH), 4,16-4,13 (m, 2H), 3,90-3,86 (m, 2H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 2H), 2,95-2,89 (m, 2H), 1,86-1,82 (m, 2H), 1,44-,41 (m, 2H), ЖХ-МС (ESI): m/z = 482 [M+H]+.
Пример 125
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-[1,1]-диоксо-S-тиоморфолин-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 125
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (49 мг, 0,3 ммоля), 1,1 -диоксида тиоморфолина (194 мг, 1,44 ммоля), 2,8,9-трибутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфобицикло[3.3.3]ундекана (99 мг, 0,29 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 1 ч при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали тонкослойной хроматографией (элюент: EtOAc/гексан, 1:1), при этом получали 85 мг соединения 125 (выход 24%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8.03 (s, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,08-6,95 (m, 3Н), 4,21-4,19 (m, 2H), 4,05-3,98 (m, 4H), 3,07-3,05 (m, 2H), 2,99-2,97 (m, 4H). ЖХ-МС (ESI): m/z = 516 [M+H]+.
Пример 126
{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}фенэтиламин 126
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (49 мг, 0,3 ммоля), фенэтиламина (174 мг, 1,44 ммоля), 2,8,9-трибутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфобицикло[3.3.3]ундекана (99 мг, 0,29 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували nz в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120 С в течение 1 ч при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали ЖХВР, при этом получали 90 мг соединения 126 (выход 25%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,02 (s, 1Н), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,00-7,90 (m, 3H), 6,11 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 4,18-4,16 (m, 2H), 3,53-3,47 (m, 2H), 3,07-3,03 (m, 2H), 2,87-2,82 (m, 2H). ЖХ-МС (ESI): m/z=502 [М+Н]+.
Пример 127
2-(3-Амино-1-(2,4-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбоксамид 127
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в общей методике D, при взаимодействии 2-[5-амино-2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты с гидрохлоридом метиламина, при этом после очистки ЖХВР получали соединение 127 в виде твердого бесцветного вещества (140 мг).
ЖХ-МС: 454,1.
Пример 128
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(2-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 128
К 9-Бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулену, полученному, как описано в примере 6 (0,388 г, 0,992 ммоля), 2-метилпиридин-З-илбороновой кислоте (0,176 г, 1,29 ммоля), ацетату калия (0,389 г, 3,96 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладию(0) (57 мг, 0,049 ммоля) добавляли ДМФА (20 мл) и воду (1 мл). Смесь продували азотом в течение 5 мин, а затем перемешивали при 105°С в течение 24 ч, охлаждали, разбавляли EtOAc, и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и разбавляли EtOAc. Раствор последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в ДМФА и очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 128 (115 мг, 28%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,44 (dd, J=24,8, 2,7, 2H), 8,10 (s, 1Н), 7,69 (t, J-8,1, 1Н), 7,35 (ddd, J=12,5, 7,9, 3,6, 2H), 7,19 (d, J=8,3, 1Н), 5,74 (dt, J=13,2, 6,7, 1Н), 4,44 (t, J=4,9, 2H), 3,49 (t, J=4,9, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,48 (d, J=6,6, 6H). MC (ESI(+)): m/z 404.1 (M+H).
Пример 129
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(2-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 129
Указанное соединение получали, как описано для соединения 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного, как описано в примереб, и 2-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты. Неочищенный продукт растворяли в ДМФА и очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 129 (200 мг, 60%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,66 (d, J=2,2, 1H), 8,19 (dd, J=4,9, 1,7, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,79 (dd, J=7,3, 1,8, 1H), 7,50 (dd, J=8,4, 2,3, 1H), 7,21-7,09 (m, 2H), 5,75 (dt, J=13,3, 6,7, 1H), 4,42 (t, J=4,9, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,47 (t, J=4,9, 2H), 1,52 (d, J=6,6, 6H). MC (ESI(+)): m/z 420,. 1 (M+H).
Пример 130
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 130
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-пиперазин-1-ил-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (150 мг, 0,3 ммоля) растворяли в ТГФ и добавляли М,М-диизопропилэтиламин (155 мг, 1,2 ммоля!). Затем в раствор по каплям добавляли метансульфонилхлорид (41 мг, 0,36 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в ДХМ, смесь промывали водой, сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ/EtOAc,10:1), при этом получали соединение 130 (42,0 мг, выход: 26%).
1Н ЯМР (Ацетон, 400 МГц): δ 8,00 (s, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,36-7,10 (m, 2H), 7,12 (s, 2H), 6,69 (d, J=9,2Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,49 (s, 4H), 3,22 (s, 4H), 3,00 (s, 2H), 2,79 (s, 3H). ESI-MC: m/z=545 [M+H]+.
Пример 131
2-{[2-(4-Изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]амино}этанол 131
Указанное соединение получали, как описано в примере 119, при взаимодействии 2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбальдегида с этаноламином. После обработки водой полученную смолу растирали в смеси ДХМ/эфир/пентан, при этом получали твердое вещество, которое отделяли фильтрованием и сушили, при этом получали соединение 131 в виде твердого вещества кремового цвета (55 мг, 27%).
ЖХ-МС: Rуд=5,54 min, [М+Н]+=386.
1H ЯМР δ (ppm)(CDCl3): 8,37 (1Н, s), 8,30 (1Н, d, J=8,l 1 Гц), 7,13 (1Н, dd, J=8,15, 1,72 Гц), 7,05 (1Н, d, J=l,68 Гц), 5,70-5,63 (1Н, m), 4,41 (2H, t, J=5,06 Гц), 3,84 (2H, s), 3,68 (2H, t, J-5,17 Гц), 3,42 (2H, t, J-5,07 Гц), 2,85 (2H, t, J=5,16 Гц), 1,65 (6 H, d, J=6,74 Гц). 2 заменяемых протона не обнаруживаются.
Пример 132
{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-(2-морфолин-4-илэтил)амин 132
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (49 мг, 0,3 ммоля), 2-морфолин-4-илэтиламина (200 мг, 1,44 ммоля), 2,8,9-трибутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфобицикло[3.3.3]ундекана (99 мг, 0,29 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 6 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали 47 мг соединения 132 (выход 13%).
1Н ЯМР (CDC13, 400 МГц): δ 8,01 (s, 1Н), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 4Н), 6,23-6,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,76-4,74 (m, 1H), 4,17-4,14 (m, 2H), 3,68-3,66 (m, 4H), 3,30-3,26 (m, 2H), 3,04-3,02 (m, 2H), 2,55-2,52 (m, 2H), 2,48-2,42 (m,4H). ЖХ-МС (ESI): m/z=511 [M+H]+.
Пример 134
2-[2-(2,4-ДиФторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламин 134
9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (1,23 г, 3,0 ммоля), 4-метоксибензиламин(493 мг, 3,6 ммоля), Pd2(dba)3 (210 мг, 0,3 ммоля), X-phos (142 мг, 0,3 ммоля), t-BuONa (576 мг, 6 ммолей) и диоксан (6 мл) помещали в пробирку объемом 10 мл, запаивали и реакционную смесь нагревали а микроволновом реакторе при 112°С в течение 7 мин в атмосфере N3. Реакционную смесь фильтровали, в полученный раствор добавляли воду и экстрагировали ДХМ (3×50 мл). Объединенные оганические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ/EtOAc,4:1), при этом получали {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-(4-метоксибензил)амин (1,2 г, выход 77 %).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц ): δ 8,36 (s, I H ), 7,96 (d, J-2,0 Гц, 1Н ), 7,69 (s, 1Н ), 7,39 (s, 1Н ), 7,31 (s, 1Н ), 7,29 (s, 2H ), 7,14 (s, 1Н ), 6,97-6,90 (m, 3H), 6,46 (d, J-8,8 Гц, 1Н ), 4,34 (d, J=6,4 Гц, 2H ), 4,20 (s, 2H ), 3,77 (s, 3H ), 3,12 (s, 2H,). ЖХ-МС (ESI): m/z = 518 [M+H]+.
{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-(4-метоксибензил)амин (1,2 г, 2,3 ммоля) растворяли в ТФУ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, концентрировали в вакууме и растворяли в ДХМ (30 мл). Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и разделяли препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ/EtOAc, 4:1), при этом получали соединение 134 (800 мг, выход: 87%).
1Н ЯМР (D20, 400 МГц): 58,05 (s, 2H), 7,05 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,23 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (s, 1Н), 6,99-6,97 (m, 3H), 6,51 (d, J=8,8 Гц, 1H). ЖХ-МС (ESI): m/z = 398 [M+H]+.
Пример 135
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(6-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 135
Указанное соединение получали, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного, как описано в примере 6, и 6-метилпиридин-3-илбороновой кислоты. Неочищенный продукт разбавляли ДМФА и осадок отделяли фильтрованием, при этом получали соединение 135 (58 мг, 23%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,73 (dd, J=32,7, 2,1, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (dd, J=8,l, 2,4, 1H), 7,65 (dd, J=8,4, 2,3, 1H), 7,38 (d, J=8,l, 1H), 7,20 (d, J=8,4, 1H), 5,78 (dt, J=13,0, 6,5, 1H), 4,52-4,32 (m, 2H), 3,48 (t, J=4,9, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,57 (d, J=6,6, 6H). MC (ESI(+)): /z 404.1 (M+H).
Пример 136
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-карбонитрил 136
9-Бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен, полученный как описано в примере 6, (120 мг, 0,31 ммоля) растворяли в ДМФА (1,6 мл) в пробирке для микроволнового реактора объемом 10 мл. Смесь продували N3 и добавляли цианид цинка (36 мг, 0,31 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (18 мг, 0,015 ммоля). Пробирку запаивали, вакуумировали и дважды продували N3. Затем пробирку нагревали в микроволновом реакторе при перемешивании в тчение 10 мин при 175°С. Пробирку охлаждали до КТ и реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой. Фазы разделяли и органический слой промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на колонке ISCO (колонка 40 г, элюент: 0-10% МеОН/ДХМ), при этомполучали 76 мг соединении я136 (выход 73%).
ЖХ/МС (ESI+): m/z 338 (M+H).
Пример 137
(S)-1-[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил]пирролидин-2-карбонитрил 137
Указанное соединение получали, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (3)-пирролидин-2-карбонитрилом (1,2 экв.), при этом получали соединение 137 (14,2 мг, М+1 392,1).
Пример 138
((8)-3-Метилморфолин-4-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 138
Указанное соединение получали, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (S)-3-метилморфолином (1,2 экв.), при этом получали соединение 138 (14,9 мг, М+1 397,1).
Пример 139
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(4-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 139
Указанное соединение получали, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 4-метилпиридин-3-илбороновой кислоты. Неочищенный продукт растворяли в ДМФА и очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 139 (89 мг, 35%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,57-8,29 (m, 3Н), 8,12 (d, J=15,0, 1H), 7,38 (dd, J=8,3, 2,4, 2H), 7,20 (d, J=8,3, 1H), 5,73 (dt, J=13,l, 6,6, 1H), 4,45 (t, J=4,9, 2H), 3,49 (t, J=4,9, 2H), 2,37 (s, ЗН), 1,48 (d, J=6,6, 6H). MC (ESI(+)): m/z 404.1 (M+H).
Пример 140
Изоксазол-3-иламид2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты 140
В суспензию 2-(4-изопропил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты (226 мг, 0,63 ммоля) в ДХМ (5 мл) при 0°С добавляли ДМФА (4 капли, каталитическое количество), а затем по
каплям оксалил хлорид (115 мкл, 1,32 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч и добавляли 3-аминоизоксазол (233 мкл, 3,15 ммоля) и триэтиламин (176 мкл, 1,26 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и эфир и смесь фильтровали . Фильтрат концентрировали в вакууме для удаления органической фазы и оставшуюся водную фазу экстрагировали ДХМ (×3). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-5% МеОН в EtOAc), а затем растирали с EtOAc, при этом получали соединение 104 в виде твердого вещества кремового цвета (126 мг, 47%). ЖХ-МС: Rуд=9,86 min, [M+H]+=423.
1Н ЯМР δ (ppm)(ДМСО-d6): 11,39 (1Н, s), 8,94 (1Н, s), 8,81 (1Н, d, J=l,76 Гц), 8,39 (1Н, d, J=8,33 Гц), 7,79 (1Н, dd, J-8,34, 1,90 Гц), 7,70 (1Н, d, J=1,87 Гц), 7,00 (1Н, d, J=1,76 Гц), 5,51-5,41 (1Н, m), 4,41-4,35 (2Н, m), 3,47-3,41 (2H, m), 1,54 (6H, d, J=6,70 Гц).
Пример 141
((R)-3-Метилпирролидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1 -азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 141
Указанное соединение получали, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (R)-3-метилпирролидином (1,2 экв.), при этом получали 141 (2,4 мг, М+1 381,1).
Пример 142
(2-Цианоэтил)циклопентиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 142
Указанное соединение получали, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1- азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с К-(бут-3-инил)циклопентанамином (1,2 экв.), при этом получали соединение 142 (2,4 мг, М+1 434,1).
Пример 143
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-((Е)-2-метансульфонилвинил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 143
Смесь 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного, как описано в примере 6, (0,36 г, 0,92 ммоля), метилвинилсульфона (0,24 мл, 2,8 ммоля), хлорида бис(трифениилфосфин)палладия (II) (64 мг, 0,092 ммоля) и триэтиламина (0,64 мл, 4,6 ммоля) в ДМФА (10 мл) нагревали в атмосфере аргона в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией (колонка 40 г, элюент: 0-100% EtOAc/гептан), при этом получали 280 мг соединения 143 (выход 73%).
ЖХ/МС (ESI+): m/z 417 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,59 (d, J=2,0, 1Н), 8,11 (s, 1H), 7,71 (dd, J=8,4, 2,1, 1H), 7,59-7,26 (m, 2H), 7,17 (d, J=8,4, 1H), 5,88-5,67 (m, 1H), 4,43 (t, J-4,8, 2H), 3,48 (dd, J=12,3, 7,5, 2H), 3,12 (s, 1H), 1,58 (d, J=6,6, 6H).
Пример 144
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е] азулен 144
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, при этом плучали соединение 144.
MC(ESI+) 449,0.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,.96 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,74-7,66 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,26 (d, J=l,5, 1H), 7,16 (dd, J=8,3, 1,6, 1H), 4,33 (t, J=4,9, 2H), 3,41 (t, J=4,9, 2H).
Пример 145
2-(4-(2-(1-Изопропил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол 145
Раствор 1-изопропил-5-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-бензо[е]азулен-2-ил]-1Н-[1,2,4]триазола (0,23 г, 0,61 ммоля) и карбоната цезия (0,40 г, 0,0012 моля) в N,N-диметилформамиде (1,8 мл, 0,023 моля) перемешивали при КТ в течение 5 мин. В реакционную смесь добавляли 2-бромэтанол (0,086 мл, 0,0012 моля) и нагревали при 110°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, добавляли этилацетат и воду и водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали 101,8 мг соединения 145 в виде бесцветного твердого вещества.
MC(ESI+) 422,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,21 (s, 1Н), 8,00 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,2, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (dd, J=8,2, 1,6, 1H), 7,27 (d, J=l,5, 1H), 5,10-4,95 (m, 1H), 4,90 (t, 3-5,3, 1H), 4,34 (t, J=5,0, 2H), 4,15 (t, J=5,6, 2H), 3,77 (q, J=5,5, 2H), 3,29-3,24 (m, 2H), 1,48 (d, J=6,5, 6H).
Пример 146
1-Изопропил-5-(8-(3-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол 146
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 114, при взаимодействии 5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-[1,2,4]триазола с 3 -метилсульфонилфенилбороновой кислотой, при этом получали соединение 146.
MC(ESI+) 466,1.
Пример 147
3-(2-(1-Изопропил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-ил)бензойная кислота 147
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 114, при взаимодействии 5 5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-[1,2,4]триазола с 3-карбоксифенилбороновой кислотой, при этом получали соединение 147.
MC(ESI+) 432,1.
Пример 148
8-(3-МетансульФонилфенил)-2-[2-(2.2.2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил1-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 148
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-б-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с 3-метилсульфонилфенилбороновой кислотой, при этом получали соединение 148.
MC(ESI+) 507,0.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,44 (d, J-8,3, 1Н), 8,31 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,0, 1H), 7,93 (d, J=7,8, 1H), 7,75 (t, J-7,8, 1H), 7,67 (dd, J=8,3, 1,7, 1H), 7,55 (d, J=l,7, 1H), 5,88 (q, J=8,6, 2H), 4,45 (t, J=4,9, 2H), 3,52 (t, J=4,9, 2H), 3,32 (s, 3H).
Пример 149
3-{2-[2-(2,2,2-Трифторэтил)-2Н-[1.2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}бензойная кислота 149
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азуленас 3-карбоксифенилбороновой кислотой, при этом получали соединение 149.
MC(ESI+) 473,0.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 13,05 (ушир., 1H), 8,42 (d, J=8,3, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,00 (d, J=7,8, 1H), 7,96 (d, J=7,8, 1H), 7,65-7,54 (m, 2H), 7,42 (d, J=l,6, 1H), 5,88 (q, J=8,6, 2H), 4,45 (t, J=4,9, 2H), 3,51 (t, J=4,9, 2H).
Пример 150
2-(4-{2-[2-(2,2,2-Трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)этанол 150
Раствор 8-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (0,30 г, 0,00072 ммоля) и карбоната цезия (0,28 г, 0,00086 ммоля) в ЛД-диметилформамиде (1,5 мл, 0,019 ммоля) перемешивали при КТ в течение 5 мин. Затем добавляли 2-бромэтанол (0,061 мл, 0,00086 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ и добавляли этилацетат и воду. Водный слой трижды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали водой, сушили над MgSO4 и концентрровали. Неочищенный продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 150 (48,4 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MC(ESI+) 463,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,29 (s, 1Н), 8,27 (d, J=8,3, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,44 (dd, J=8,3, 1,6, 1H), 7,31 (d, J=l,5, 1H), 5,86 (q, J=8,7, 2H), 4,91 (t, J=5,3, 1H), 4,40 (t, J=4,9, 2H), 4,16 (t, J=5,6. 2H), 3,77 (q, J=5,6, 2H), 3,47 (t, J=4,9, 2H).
Пример 151
2-(3-Амино-1-(2,4-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-Н-(2-гидроксиэтил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбоксамид 151
Указанное соединение плучали аналогично тому, как описано в общей методике D, при взаимодействии 2-[5-амино-2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-benzo[е]азулен-8-карбоновой кислоты с этаноламином, при этом после очистки обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 151 в виде бесцветного твердого вещества (85 мг).
ЖХ-МС: 484,1.
Пример 152
(4-{2-[2-(2,2,2-Трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)уксусная кислота 152
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с этиловым эфиром [4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]уксусной кислоты, при этом получали соединение 152.
MC(ESI+) 477,0.
1НЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,61-12,69 (ушир., 1H), 8,31-8,26 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,44 (dd, J=8,3, 1,6, 1H), 7,31 (d, J=1,5, 1H), 5,86 (q, J=8,7, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,40 (t, J=4,9, 2H), 3,47 (t, J=4,9, 2H).
Пример 153
(2-Цианоэтил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 153
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 3-(метиламино)пропаннитрилом (1,2 экв.), при этом получали соединение 153 (32,2 mg, M+1380,1).
Пример 154
(2-Гидроксиэтил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-2-карбоновой кислоты 154
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 2-(метиламино)этанолом (1,2 экв.), при этом получали соединение 154 (10,4 мг, М+1 371,1).
Пример 155
Азокан-1-ил-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 155
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с азоканом (1,2 экв.), при этом получали соединение 155 (12,1 мг, М+1 409,1).
Пример 156
((R)-2-Гидрокси-2-фенилэтил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 156
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (R)-2-(метиламино)-1-фенилэтанолом (1,2 экв.), при этомполучали соединение 156 (19,1 мг, М+1 447,1).
Пример 157
Азетидин-1-ил-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 157
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с азетидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 157 (15,9 мг, М+1 353,0).
Пример 158
[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]пирролидин-1-илметанон 158
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с пирролидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 158 (17,7 мг, М+1 367,1).
Пример 159
(4-Метилпиперазин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 159
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 1-метилпиперазином (1,2 экв.), при этомполучали соединении 159 (17,7 мг, М+1 396,0).
Пример 160
[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 160
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 2-(пиперазин-1-ил)этанолом (1,2 экв.), при этом получали соединение 160 (20,9 мг, М+1 426,1).
Пример 161
Пиперидин-1-ил-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил1метанон 161
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с пиперидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 161 (17,9 мг, М+1 381,2).
Пример 162
((R)-2-Гидроксиметилпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 162
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (8)-пиперидин-2-илметанолом (1,2 экв.), при этом получали соединение 162 (12,1 мг, М+1 411,1).
Пример 163
((R)-3-Метилпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 163
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (S)-3-метилпиперидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 163 (13,8 мг, М+1 395,1).
Пример 164
(3,3-Диметилпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 164
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 3,3-диметилпиперидином (1,2 экв.), при этом поучали соединение 164 (12,1 мг, М+1 409,1).
Пример 165
((R)-3-Гидроксиметипиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е]азулен-2-ил]метанон 165
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (R)-пиперидин-3-илметанолом (1,2 экв.), при этом плоучали соединение 165 (18,1 мг, М+1 411,1).
Пример 166
(4-Гидроксипиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 166
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с пиперидин-4-олом (1,2 экв.), при этом получали соединение 166 (16,4 мг, М+1 397,1).
Пример 167
(4-Метилпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 167
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 4-метилпиперидином (1,2 экв.) при этом получали соединение 167 (15,8 мг, М+1 395,1).
Пример 168
[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон 168
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 1-(пиридин-2-ил)пиперазин (1,2 экв.), при этом получали соединение 168 (19,8 мг, М+1 459,1).
Пример 169
Метил(2-пиридин-2-илэтил)амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 169
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты(50,0 мг, 0,2 ммоля) с М-метил-2-(пиридин-2-ил)этанамином (1,2 экв.), при этом получали соединение 169 (14,4 мг, М+1 432,1).
Пример 170
Метилфениламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 170
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с М-метил-2-фенилэтанамином (1,2 экв.), при этом получали соединение 170 (14,5 мг, М+1 431,1).
Пример 171
((R)-2-Метилпирролидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 171
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (S)-2-метилпирролидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 171 (14,8 мг, М+1 381,1).
Пример 172
((R)-3-Гидроксипиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 172
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с(8)-пиперидин-3-олом (1,2 экв.), при этом получали соединение 172 (14,1 мг, М+1 397,1).
Пример 173
Циклогексил(2-гидроксиэтил)амид 8-(1Н-пиоазол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 173
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 2-(циклогексиламино)этанолом (1,2 экв.) при этом получали соединение 173 (14,1 мг, М+1 439,1).
Пример 174
Метил-[(R)-1-(тетрагидроФуран-2-ил)метил]амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 174
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (R)-N-метил1(тетрагидрофуран-2-ил)метанамином (1,2 экв.), при этом получали соединение 174 (18,4 мг, М+1 411,1)
Пример 175
(4-Диметиламинопиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 175
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с N,N-диметилпиперидин-4-амином (1,2 экв.), при этом получали соединение 175 (17,9 мг, М+1 424,1)
Пример 176
((R)-3-Гидроксипирролидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е]азулен-2-ил]метанон 176
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (К)-пирролидин-3-олом (1,2 экв.), при этом получали соединение 176 (16,8 мг, М+1 383,1).
Пример 177
[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)метанон 177
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 2-(пиперазин-1-ил)пиримидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 177 (8,7 мг, М+1 460,1).
Пример 178
[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-(2.3,5.6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)метанон 178
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил1)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 2-(пиперазин-1-ил)пиразином (1,2 экв.), при этом получали соединение 178 (8,7 мг, М+1 460,1).
Пример 179
1-{4-[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил] пиперазин-1-ил}этанон 179
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 1-(пиперазин-1-ил)этаноном (1,2 экв.), при этом получали соединение 179 (13,5 мг, М+1 424,1).
Пример 180
N-Метил-N-{(R)-1-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил1пирролидин-3-ил}ацетамид 180
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (R)-N-метил-N-(пирролидин-3-ил)ацетамидом (1,2 экв.), при этом получали соединение 180 (24,3мг, М+1 438,1).
Пример 181
((R)-2,3-Дигидроксипропил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 181
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (S)-3-(метиламино)пропан-1,2-диолом (1,2 экв.), при этом получали соединение 181 (14,9мг, М+1 401,1).
Пример 182
(2-Метоксиэтил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 182
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 2-метокси-N-метилэтанамином (1,2 экв.), при этом получали соединение 182 (15,1 мг, М+1 385,1).
Пример 183
(4-Гидроксиметилпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азуулен-2-ил]метанон 183
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с пиперидин-4-илметанолом (1,2 экв.), при этом получали соединение 183 (15,9 мг, М+1 411,1).
Пример 184
[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-[4-((R)-тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил]метанон 184
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с пиперазин-1-ил(тетрагидрофуран-2-ил)метаноном (1,2 экв.), при этом получали соединение 184 (19,3мг, М+1 480,1).
Пример 185
[4-(2-Метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 185
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 1-(2-метоксиэтил)пиперазином (1.2 экв.), при этом получали соединение 185 (21,8 мг, М+1 440,1).
Пример 186 [4-(2-Метоксифенил)пиперидин-1-ил]-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 186
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 4-(2-метоксифенил)пиперидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 186 (17,9 мг, М+1 487,1).
Пример 187
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (R)-1-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-N-метилметанамином (1,2 экв.), при этом получали соединение 187 (16,8 мг, М+1 459,1).
Пример 188
2-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо [е]азулен-9-иламино} этанол 188
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (20 мг, 0,1 ммоля), триметилсиланилоксиэтиламина (190 мг, 1,44 ммоля), X-phos (70 мг, 0,144 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 6 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали 64,8 мг соединения 188 (выход 21%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,02 (s, 1H), 7,51-7,45 (m.lH), 7,08-7,00 (m, 4H), 6.24-6,22 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,17-4,15 (m, 2H), 3,76-3,74 (m, 2H), 3,45-3,42 (m, 2H), 3,06-3,04 (m, 2H).
ЖХ-МС (ESI): m/z = 442 [M+H]+.
Пример 190
2-[2-(2.4-ДиФторФенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 190
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (100 мг, 0,24 ммоля), Cs2CO3 (156,4 мг, 0,48 ммоля), Pd(dppf)Cl2 (17 мг, 0,024 ммоля) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (65 мг, 0,30 ммоля) в смеси ацетонитрил/вода (3 мл, 3:1) продували N3 в течение 2 мин, а затем перемешивали при 150°С в течение 15 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией, при этомполучали 23 мг соединения 190 (выход 21%).
1Н ЯМР (MeOD, 400 МГц): 68,19 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,44-7,24 (m, 5H), 4,31-4,28 (m, 2H), 3,95 (s, ЗН), 3,16-3,14 (m, 2H).
ЖХ-МС (ESI): m/z =463 [М+Н]+.
Пример 191
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(5-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 191
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 5-метилпиридин-3-илбороновой кислоты, при этом получали соединение 191 (0,027 г, 17%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,73 (d, J=2,4, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (dd, J=8,4, 2,3, 1H), 7,20 (d, J=8,4, 1H), 5,82 (dt, J=13,l, 6,5, 1H), 4,43 (t, J=4,8, 2H), 3,56-3,39 (m, 2H), 2,39 (s, ЗН), 1,58 (d, J=6,6, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 404.0 (M+H).
Пример 192
4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]бензенсульфонамид 192
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 4-сульфамоилфенилбороновой кислоты, при этом получали соединение 192 (0,034 г, 19%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (d, J=2,3, 1H), 8,02 (d, J=8,4, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (t, J=12,6, 2H), 7,51 (dt, J=13,0, 6,5, 1H), 7,19 (d, J=8,4, 1H), 5,86 (dt, J=13,3, 6,7, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,47 (t, J=4,9, 2H), 3,47 (t, J-4,9, 2H), 1,65 (d, J=6,6, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 468.1 (M+H).
Пример 193
2-Метил-1-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)пропан-2-ол 193
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с 2-метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропан-2-олом, при этом получали соединение 193.
MC(ESI+)491,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,29 (s, 1H), 8,27 (d, J-8,3, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,45 (dd, J=8,3, 1,8, 1H), 7,31 (d, J-1,7, 1H), 5,86 (q, J=8,7, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,39 (t, J=5,0, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,47 (t, J-5,0, 2H), 1,10 (s, 6H).
Пример 194
(4-Бензоилпиперазин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 194
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с фенил(пиперазин-1-ил)метаноном (1,2 экв.), при этом получали соединение 194.
(М+1 486,0).
Пример 195
(4-Циклопропилметилпиперазин-1-ил)-[8-(1Н-пиоазол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 195
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 1-(циклопропилметил)пиперазином (1,2 экв.), при этом получали соединение 195.
(М+1 436,0).
Пример 196
Диметиламид 4-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты 196
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамидом (1,2 экв.), при этом получали соединение 196.
(М+1 453,0).
Пример 197
(R)-Октагидропиридо [1,2-а]пиразин-2-ил-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 197
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (R)-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин (1,2 экв.), при этом получали соединение 197.
(М+1 436,0).
Пример 198
[4-(6-Метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 198
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 1-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазином (1,2 экв.), при этом получали соединение 198.
(М+1 473,0).
Пример 199
[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-{4-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]пипеоазин-1-ил}метанон 199
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (S)-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперазином (1,2 экв.), при этом получали соединение 199.
(М+1 466,0).
Пример 200
(4-МетансульФонилпиперазин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 200
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 1-(метилсульфонил)пиперазином (1,2 экв.), при этом получали соединение 200
(М+1 460,0).
Пример 201
[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-((R)-3-трифторметилпиперидин-1-ил)метанон 210
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) c(R)-3-(трифторметил)пиперидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 201
(М+1 449,0).
Пример 202
((R)-3-Диэтиламинопирролидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 202
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (R)-N,N-диэтилпирролидин-3-амином (1,2 экв.), при этом получали соединение 202.
(М+1 438,0).
Пример 203
(4.4-Дифторпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 203
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 4,4-дифторпиперидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 203.
(М+1 417,0).
Пример 204
[4-((2R,6R)-2,6-Диметилморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 204
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (38,58-3,5-диметил-4-(пиперидин-4-ил)морфолином (1,2 экв.), при этом получали соединение 204.
(М+1 494,0).
Пример 205
[4-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил]-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 205
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (4-метилпиперазин-1-ил)(пиперидин-4-ил)метаноном (1,2 экв.), при этом получали соединение 205.
(М+1 507,0).
Пример 206
[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-[4-(пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил1метанон 206
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с пиперидин-4-ил(пирролидин-1-ил)метаноном (1,2 экв.), при этом получали соединение 206.
(M+l 478,0).
Пример 207
[4-Циклопропанкарбонилпиперазин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 207
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с циклопрпил(пиперидин-4-ил)метаноном (1,2 экв.), при этом получали соединение 207.
(M+1 450,0).
Пример 208
[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-(4-пиридин-4-ил-[1,4]диазепан-1-ил)метанон 208
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-празол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 1-(пиридин-4-ил)-1,4-диазепан (1,2 экв.), при этом получали соединение 208.
(M+1 473,0).
Пример 209
(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 209
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 2-(изопропиламино)этанолом (1,2 экв.), при этом получали соединение 209 (10,8 мг, M+1 399,1).
Пример 210
((R)-3-Диметиламинопирролидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 210
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (R)-N,N-диметилпирролидин-3-амином (1,2 экв.), при этом получали соединение 210.
(M+1 410,0).
Пример 211
2-Метил-2-[4-{2-[2-(2.2.2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)пропионовая
кислота 211
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с этиловым эфиром 2-метил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропионовой кислоты, при этом получали соединение 211.
MC(ESI+) 505,1.
Пример 212
2-{[2-(4-Изопропил-4Н-[1,2,41триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]амино}ацетамид 212
В суспензию 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбальдегида (86 мг, 0,25 ммоля) в МеОН (4 мл) добавляли гидрохлорид глицинамида (140 мг, 1,26 ммоля) и смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли АсОН (2 капли) и боргидрид натрия (14 мг, 0,38 ммоля) и реакционную смесь перемешвали в течение 65 ч. В реакционную смесь добавляли дополнительную порцию боргидрида натрия (10 мг) и пермешивали в течение еще 20 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (15 мл) и МеОН удаляли в вакууме. Водную фазу экстрагировали ДХМ (×3) иобъединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-6% МеОН в EtOAc, 0-5% 2М NH3/МеОН в ДХМ), при этом получали соединение 212 в виде твердого вещества желтого цвета (30 мг, 30%).
ЖХМС: Rуд=5,43 мин, [M+H]+=399.
1Н ЯМР 5 (ppm)CHMCO-d6): 8,93 (1Н, s), 8,23 (1Н, d, J-8,10 Гц), 7,25 (1Н, s), 7,11 (1Н, dd, J=8,16, 1,70 Гц), 7,01 (1Н, d, J=l,75 Гц), 5,52-5,40 (1Н, m), 4,33 (2H, t, J=5,05 Гц), 3,65 (2H, s), 3,39 (2H, t, J-5,11 Гц), 3,01 (2H, s), 1,54 (6H, d, J-6,71 Гц).
Пример 213
[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)метанон 213
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с (S)-3-(трифторметил)пирролидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 213 (15,8 мг, М+1 435,1).
Пример 214
[4-[2,4-Дифторфенил)пиперидин-1-ил]-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 214
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-празол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 4-(2,4-дифторфенил)пиперидином (1,2 экв.), при этом получали соединение 214 (11,8 мг.М+1 493,1).
Пример 215
(4-Метокси-пиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 215
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с 4-метоксипиперидином (1,2 экв.) при этом получали соединение 215 (19,6 мг, М+1 411,1).
Пример 216
[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-((R)-2-пиридин-2-илметилпирролидин-1-ил)метанон 216
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 103, в хорошо перемешиваемый раствор 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50 мг, 0,20 ммоля) в ДМФА при КТ добавляли (К)-2-(пирролидин-2-илметил)пиридин (0,24 ммоля), а затем N,N-диизопропилэтиламин (0,056 мл, 0,32 ммоля). Затем в смесь добавляли N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (0,067 г, 0,18ммоля) и полученную суспензию нагревали при при 50°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и переносили в большой объем EtOAc, органическую фазу промывали разбавленным водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором и сушили (Na2SO4), а затем конецентрировали. Неочищенный остаток очищали препаративной обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 216 в виде твердого вещества.
МС: (ESI+)=458,5.
Пример 217
Диметиламид 4-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбонил]пиперазин-1-сульфоновой кислоты 217
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбоновой кислоты и N,N-диметилпиперазин-1-сульфонамида, при этом получали соединение 217.
MC:(ESI+)=489,1.
Пример 218
2-Метил-1-{4-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбонил]пиперазин-1-ил}пропан-1-он 218
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамида, при этом получали соединение 218.
MC:(ESI+)=452,1.
Пример 219
((R)-3-Метоксипиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 219
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и (R)-2-метоксипиперидина, при этом получали соединение 219.
MC:(ESI+)=411,1.
Пример 220 1-[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбонил]пиперидин-4-карбонитрил 220
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и пиперидин-4-карбонитрила, 220.
МС: (ESI+)=406,0.
Пример 221
(3.3-Дифторазетидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил1метанон 221
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 3,3-дифторазетидина, при этом получали соединение 221.
МС: (ESI+)=389,0.
Пример 222
C(S)-1-Изопропилпирролидин-3-илметил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 222
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и (S)-l-(l-изопропилпирролидин-3-ил)-N-метилметанамина, при этом получали соединение 222.
МС: (ESI+)=452,2.
Пример 223
((R)-3-Метоксиметилпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 223
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и (S)-3-(метоксиметил)пиперидина, при этом получали соединение 223.
MC:(ESI+)=425,1.
Пример 224
(4-Метоксиметилпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил1метанон 224
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 4-(метоксиметил)пиперидина, при этом получали соединение 224.
МС: (ESI+)=425,1.
Пример 225
Метил-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 225
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 2-(метиламино)-1-морфолиноэтанона, при этом получали соединение 225.
МС: (ESI+)=454,1.
Пример 226
[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-(4-пиридин-3-илпиперазин-1-ил)метанон 226
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-празол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 1-(пиридин-2-ил)пиперазина, при этом получали соединение 226.
МС: (ESI+)=459,2.
Пример 227
[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]-(4-пиридин-2-ил-[1,4]диазепан-1-ил)метанон 227
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбоновой кислоты и 1-(пиридин-2-ил)-1,4-диазепана, при этом получали соединение 227.
MC:(ESI+)=473,1.
Пример 228
((R)-3-Морфолин-4-илпирролидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил1метанон 228
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и (К)-4-(пирролидин-3-ил)морфолина, при этом получали соединение 228.
MC:(ESI+)=453,1.
Пример 229
2,2,2-Трифтор-1-{4-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-2-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон 229
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 216, при хорошем перемешивании раствора 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 2,2,2-трифтор-1-(пиперазин-1-ил)этанона, при этом получали соединение 229.
MC:(ESI+)=478,L
Пример 230
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(4-метансульФонилфенил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 230
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты, при этом получали соединение 230 (0,072 г, 40%).
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,77 (d, J=2,3, 1H), 8,03 (d, J=8.4, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,4, 2H), 7,59-7,48 (m, 1H), 7,20 (d, J=8,4, 1H), 5,94-5,79 (m, 1H), 4,48 (t, J=4,9, 2H), 3,46 (dd, J-10,7, 5,8, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,65 (d, J=6,6, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 467,1 (M+H).
Пример 231
{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]амин 231
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[ 1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (20 мг, 0,1 ммоля), 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанамина (121 мг, 0,936 ммоля), X-phos (70 мг, 0,144 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N2 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120 С в течение 5 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали 180 мг соединения 231 (выход 48%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,41 (s, 1Н), 8,01 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,06-6,99 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,24 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,16-4,14 (m, 2H), 3,42-3,40 (m, 2H), 3,02-3,00 (m, 2H), 2,82-2,70 (m, 2Н), 2,42 (s,3H).
ЖХ-МС (ESI): m/z-524 [M+H]+.
Пример 232
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 232
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-фторпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен, полученный как описано в примере 249 (470 мг, 1,0 ммоля), пиперидин (102 мг, 1,2 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (340 мг, 3 ммоля) и NMP (4 мл) помещали в запаиваемую прбирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 120 мин в атмосфере N3. Полученную смесь фильтровали и в фильтрат добавляли воду. Затем смесь экстрагировали ДХМ (20 мл ×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 232 (46,2 мг, выход: 8,5 %).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ8,74 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,10 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,91-7.87 (m, 1H), 7,78-7,77 (m, 2H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,18 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,19 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,64 (s, 4H), 3,16 (s,2H), 1,63-1,57 (m,4H).
ESI-MC: m/z = 543 [M+H]+.
Пример 233
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 233
9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (416 мг, 1,0 ммоля), 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин (282 мг, 1,2 ммоля), Cs2CO3 (650 мг, 2,0 ммоля), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,10 ммоля) и CH3CN-H2O (1:1, 4 мл) помещали в запаиваемую прбирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 мин в атмосфере N3. Реакционную смесь фильтровали и в фильтрат добавляли воду. Затем смесь экстрагировали ДХМ (20 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 233 (87,2 мг, выход: 17%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 58,81 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J-2,4 Гц, 1H), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,49 (d, J=2,4 Гц, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,27 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,17 (s, 2H).
ESI-MC: m/z = 490 [M+H]+.
Пример 234
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(2-метоксифенил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 324
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного, как описано в примере 6, и 2-метоксифенилбороновой кислоты, при этом получали соединение 234 (0,087 г, 54%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,60 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,39 (dd, J=1,7, 7,5, 3H), 7,09 (dt, J=14,7, 9,8, 3H), 5,82-5,69 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 1,51 (d, J=6,5, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 419.1 (M+H).
Пример 235
8-Азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил')-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 235
Раствор трет-бутилового эфира 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,1 ммоля) в ДХМ (6,5 мл) растирали с ТФУ (6,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч, а затем концентрировали в вакууме. Остаток смешивали с ДХМ с получением азеотропной смеси, а затем растворяли в ДХМ и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (×2) и солевым раствором. Смесь пропускали через делительную воронку и концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 235 в виде смолы светло-оранжевого цвета (397 мг, колич. выход).
ЖХ-МС: Rуд=3,13 мин, [M+H]+=368.
1Н ЯМР 5 (ppm)(ДМСО-d6): 9,34 (1Н, s), 9,05 (1Н, s), 8,30 (1Н, d, J-8,19 Гц), 8,06 (1Н, d, J=0,58 Гц), 7,23 (1Н, dd, J=8,24, 1,89 Гц), 7,13 (1Н, d, J=1,84 Гц), 5,82-5,72 (1Н, т), 4,36-4,30 (2 Н, т), 4,25-4,17 (2 Н, т), 4,13-3,97 (3 Н, т), 3,43-3,37 (2 Н, т), 1,50 (6 H, d, J=6,59 Гц).
Пример 236
Трет-бутиловый эфир 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты 236
Цинк (151 мг, 2,31 ммоля) перемешивали в диметиламине (0,4 мл) в атмосфере аргона. Затем в смесь добавляли хлортриметилсилан (25 мкл, 0,20 ммоля) и 1,2-дибромэтан (20 мкл, 0,2 ммоля) (наблюдается небольшое разогревание смеси) и перемешивали при КТ в течение 15 мин. В смесь добавляли раствор трет-бутил-3-иодазетидин-1-карбоксилата (0,5 г, 1,8 ммоля) в метиламине (1 мл) и перемешивалипри КТ в течение еще 30 мин. В это время [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), в комплексе с дихлорметаном (1:1) (68 мг, 0,083 ммоля), иодид меди (I) (32 мг, 0,166 ммоля) и
9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен, полученный как описано в примере 6 (0,65 г, 1,66 ммоля) смешивали в диметиламине (2,5 мл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 10 мин. Затем раствор цинкорганического реагента вносили в полученную смесь при помощи шприца. Полученную смесь зеленого цвета перемешивали при 80°С до появления желтой окраски. Перемешивание продолжали еще в течение 20 ч. После этого по данным анализа ЖХВР наблюдался выход указанного в заголовке соединения приблизительно 33%. Смесь разбавляли EtOAc (25 мл) и 1Н. HCl (25 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором. Экстракт сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 236 (35 мг, выход 5%).
ЖХ/МС (ESI+): m/z 468,2 (М+Н).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 1,22 8,47 (d, J-2,0 Гц, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,20 (dd, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,84 (dt, J=13,2, 6,5 Гц, 1H), 4,35 (dd, .1=17,3, 12,5 Гц, 4Н), 3,82 (s, ЗН), 3,44 (t, J=4,9 Гц, 2H), 1,58 (t, J=9,5 Гц, 6Н), 1,41 (s, 9H).
Пример 237
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(5-метансульфонилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 237
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 5-(метилсульфонил)пиридин-3-илбороновой кислоты, при этом получали соединение 237 (0,053 г, 30%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) S 9,28 (d, J=2,0, 1H), 9,07 (d, J= 1,8, 1H), 8,82 (d, J=2,2, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,87 (dd, J=8,4, 2,3, 1H), 7,27 (d, J=8,4, 1H), 5,87 (dt, J=13,0, 6,5, 1H), 4,45 (t, J-4,8, 2H), 3,50 (t, J=4,8, 2H), 3,41 (s, ЗН), 1,59 (d, J-6,6, 6Н).
MC (ESI(+)): m/z 468,1 (М+Н).
Пример 238
8-(1-Метансульфонил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 238
В круглодонную колбу, содержащую 8-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (0,200 г, 0,000478 моля) в метиленхлориде (3 мл, 0,05 моля) и хлороформе (2 мл, 0,02 моля), добавляли триэтиламин (0,080 мл, 0,00057 моля) и метансульфонилхлорид (0,088 мл, 0,00114 моля). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 6 ч. Смесь промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагель и очищали экспресс-хроматографией (1-10% МеОН в ДХМ), а затем обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 238 (16,5 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MC(ESI+) 497,0.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,88 (s, 1Н), 8,56 (s, 1H), 8,33 (d, J-8,3, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (dd, J=8,3, 1,6, 1H), 7,55 (d, J=l,5, 1H), 5,86 (q, J=8,7, 2H), 4,42 (t, J=4,9, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,49 (t, J=4,9, 2H).
Пример 239
9-(2-Изопропоксипиридин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 239
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 2-изопропокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридина, при этом получали соединение 239 (0,102 г, 59%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,53 (d, J=2,2, 1H), 8,23-8,03 (m, 2H), 7,75 (dd, J=7,3, 1,8, 1H), 7,56 (dd, J=8,4, 2,2, 1H), 7,20-7,00 (m, 2H), 5,72 (dt, J=13,3, 6,6, 1H), 5,35 (dt, J-12,3, 6,2, 1H), 4,43 (t, J=4,9, 2H), 3,47 (t, J=4,9, 2H), 1,50 (d, J=6,6, 6H), l,29(d,J=6,2,6H).
MC (ESI(+)): m/z 448,1 (M+H).
Пример 240
2-(4-{2-[2-(2,2,2-Трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1 -азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1 -ил)ацетамид 240
В круглодоную колбу, содержащую (4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)уксусную кислоту (0,150 г, 0,000315 моля) а тетрагидрофуране (2,0 мл, 0,025 моля) добаляли N,N-Диизопропилэтиламин (0,33 мл, 0,0019 моля), хлорид аммония (0,10 г, 0,0019 моля) и гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-O-(7- азабензотриазол-1-ил)урония (0,24 г, 0,00063 моля). Реакционную смесь делили между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органические фазы объединяли, сушил над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 240 (31,5 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MC(ESI+) 476,1.
Пример 241
N,N-Диметил-2-(4-{2-[2-(2.2.2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил1-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-8-ил}пиразол-1-ил)ацетамид 241
Указанное соединение получали, как описанов примере 240, при взаимодействии (4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)уксусной кислоты с диметиламином, при этом получали соединение 241.
MC(ESI+) 504,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,31-8,26 (m, 2Н), 8,16 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,44 (dd, J=8,3, 1,6, 1H), 7,31 (d, J=l,4, 1H), 5,87 (q, J=8,7, 2Н), 5,12 (s, 2Н), 4,40 (t, J=4,9, 2Н), 3,47 (t, J=4,9, 2Н), 3,05 (s, 3H), 2,87 (s, 3H).
Пример 242
2-({2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}метиламино)этанол 242
Смесь 9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (20 мг, 0,1 ммоля), метил(2-триметилсиланилоксиэтил)амина (211 мг, 1,44 ммоля), Х-phos (70 мг, 0,144 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N2 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 125°С в течение 7 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: EtOAc/PE, 2:1), при этом получали 85 мг соединения 242 (выход 26%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,01-8,00 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,13-7,00 (m, 4H), 6,36 (d, J=9,2 Гц, 1H),4,17-4,15 (m, 2Н), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,63-3,59 (m, 2Н), 3,07-3,05 (m, 2Н), 2,98 (s, 3H), 2,30-2,26 (m, 1H).
ЖХ-МС (ESI): m/z=456 [M+H]+.
Пример 243
2-[2-(2,4-ДиФторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 243
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (20 мг, 0,1 ммоля), 1-изопропилпиперазина (164 мг, 1,44 ммоля), X-phos (70 мг, 0,144 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 2,5 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали 80 мг соединения 243 (выход 22%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): (58,02 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,09-6,99 (m, 4H), 6,46 (d, J-8,8 Гц, 1H), 4,18-4,12 (m, 2H), 3,42-3,40 (m, 3H), 3,05-3,03 (m, 2H), 2,12-2,06 (m, 2H), 1,56-1,50 (m, 3H), 1,10-1,04 (m, 3H).
ЖХ-МС (ESI): m/z-509 [M+H]+.
Пример 244
4-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4)триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е1азулен-9-ил}бутан-2-ол 244
Указанное соединение получали аналогично тому, как описано в примере 246, при этом получали 4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}бут-3-ин-2-ол (выход 93%).
1Н ЯМР (ДМСО-(1б, 400 МГц): 88,32 (s, 1H), 7,93 (dd, J=5,6, 8,4 Гц, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,59 (d, J=5,2 Гц. 1H), 4,64 (q, J=5,6, 6,8 Гц, 1H), 4,32 (t, J=4,0 Гц, 2H), 3,13 (t, J=4,4 Гц, 2H), 1,42 (d,J=6,4 Гц, 3H).
ESI- MC: (m/z)=451 [M+H]+
При взаимодействии 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена и бут-3-ин-2-ола, после гидрирования получали соединение 244 (выход 38%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,26 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,40 (t, J-8,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,23 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,58-3,56 (m, 1H), 3,13 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 2,71-2,63 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,05 (d, J-6,4 Гц, ЗН). ЖХ-МС (ESI): m/z=455 [M+H]4.
Пример 245
4-{2-[2-(2,4-ДиФторфенил)-2Н-[1,2,4]тоиазол-3-ил1-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е1азулен-9-ил} бутан-1-ол 245
Указанное соединение получали, как описанов примере 246, при взаимодействии 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена и бут-3-ин-1-ола в присутствии палладиевого катализатора, при этом получали соединение 4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}бут-3-ин-1-ол (выход 81%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц): 88,31 (s, 1H), 7,94-7,88 (m, 1H), 7,74-7,68 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,31 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,31 (t, J=4,0 Гц, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,12 (t, J=4,4 Гц, 2H), 2,61 (t, J=6,8 Гц, 2H).
ЖХ-МС (ESI): m/z=451 [М+Н]+.
После гидрирования получали соединение 245 (выход 43%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,27 (s, 1H), 7,90-7,84 (т, 1H), 7,70-7,65 (т, 1H), 7,41-7,39 (т, 1H), 7,29 (d, J-8,4 Гц, 1H), 7,06 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,23 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,40 (t, J-6,4 Гц, 2H), 3,09 (t, J=4,8 Гц, 2H), 2,64-2,60 (т, 2H), 1,65-1,59 (т, 1H), 1,44-1,38 (т, 1H).
ЖХ-МС (ESI): m/z=455 [M+H]+.
Пример 246
(3-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пропил)диметиламин 246
В смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (500 мг, 1,2 ммоля) и диметилпроп-2-иниламина (150 мг, 1,8 ммоля) в сухом ДМФА (3 мл) в атмосфере азота добавляли К2СО3 (498 мг, 3,6 ммоля), Cul (11 мг, 0,06 ммоля), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (99 мг, 0,24 ммоля) и Pd(OAc)2 (27 мг, 0,12 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 40 мин при действии микроволнового излучения, охлаждали о КТ полученную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и очищали колоночной хроматографией (элюент: гексан/EtOAc, 1:1), при этом получали (3-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}проп-2-инил)диметиламин в виде твердого вещества желтого цвета (530 мг, выход 95%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) : δ 8,31 (s, 1Н), 7,91 (dd, J=3,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,73-7,68 (m, 1Н), 7,40 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 4,31 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,14 (t, J=4,8 Гц, 2H), 2,27 (s, 6H).
ESI- MC: (m/z)=464 [M+H]+
Смесь (3-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}проп-2-инил)диметиламина (200 мг, 0,43 ммоля), 10% Pd/C (20 мг) в МеОН (20 мл) перемешивали в атмосфере Нз (50 фунтов на кв. дюйм) при КТ в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали, при этом получали соединение 246 (26 мг, выход 13 %).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 88,08 (s, 1Н), 7,58-7,52 (m, 1Н), 7,19 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,15-7,07 (m, 2H), 6,94 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,90 (s, 1Н), 4,29 (t, J=4,4 Гц, 2H), 3,12 (t, J=4,4 Гц, 2H), 2,82-2,77 (m, 4H), 2,57 (s, 6H), 2,15-2,08 (m, 2H).
ESI- MC: (m/z)=468 [M+H]+.
Пример 247
N-(5-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-ил)ацетамид 247
9-Хлор-2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (416 мг, 1,0 ммоля), N-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид (314 мг, 1,2 ммоля), Cs2CO3 (650 мг, 2,0 ммоля), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,10 ммоля) и CH2CN-Н2О (1:1,4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл, смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 мин в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали, в фильтрат добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ (20млх3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 247 (77 мг, выход: 15 %).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 510,62 (s, 1Н), 8,88 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,42 (t, J=0,8 Гц, 1H), 7,89-7,81 (m, 3H), 7,47 (t, J-8,8 Гц, 2Н), 7,15 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,08 (s, 3H).
ESI-MC:m/z=517[M+H+].
Пример 248
2-[2-(2,4-ДифторФенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил1-9-(6-морФолин-4-илпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 248
9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (4,16 мг, 10 ммоля), 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]морфолин (350 мг, 12 ммолей), Cs2CO3 (650 мг, 2,0 ммоля), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,10 ммоля) и CH3CN-Н2О (1:1,4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 50 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 60 мин в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали, в плученный фильтрат добавляли воду, смесь экстрагировали ДХМ (50 мдхЗ). Объединенные органические слои сушили над На2804,концентрировали в вакууме и очищали препаративной тонкослойной хроматографией, при этом получали соединение 248 (98,1мг, выход 18 %).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 88,75 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,06 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,73-,71 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,93 (d, ;-8,8Гц, 1H), 4,27 (s, 2H), 3.74 (s, 4H), 3,53 (s, 4H), 3,11 (s, 2H).
ESI-MC: m/z=545 [M+H]+.
Пример 249
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 249
9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-б-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (4,16 г, 10 ммоля), 2-фтор-5- (4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин (2,67 г, 12 ммолей), Cs2CO3 (6,50 г, 20 ммолей), Pd(dppf)Cl2 (730 мг, 1,0 ммоля) и CH3CN-Н2О (1:1, 40 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 50 мл и смесь нагревали при 80°С в течение 60 мин в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали, в полученный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали ДХМ (50 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной тонкослойной хроматографией, при этом получали 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-фторпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (4,0 г, выход 84%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 88,68 (s, 1H), 8,43 (t, J-4,8 Гц, 2Н), 8,12-8,01 (m, 1H), 8,00-7,92 (m, 1H), 7,84 (t, J=2,8 Гц, 1H), 7,58-7,50 (m, 2Н), 7,26 (s, 2Н), 4,39 (s, 2Н), 3,24 (s, 2Н), 2,23 (s, 3Н).
ESI-MC: m/z=478 [M+H+].
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-фторпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (470 мг, 1,0 ммоля), 1-метилпиперазин (120 мг, 1,2 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (340 мг, 3 ммоля) и NMP (4 мл) помещали в запаиваемую ампулу обемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 120 мин в атмосфере N3. Затем смесь фильтровали, в полученный раствор добавляли воду, экстрагировали ДХМ (20 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 249 (315 мг, выход: 57 %).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,71 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,04 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,42 (t, J=2 Гц, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,76-7,78 (m, 2Н), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,38 (d, J-8,4 Гц, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,26 (s, 2Н), 3,50 (s, ЗН), 3,10 (s, 2Н), 2,38 (s, 4H), 2,18 (s, 3Н).
ESI-MC: m/z=558 [M+H]+.
Пример 250
{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}(тетрагидропиран-4-ил)амин 250
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (20 мг, 0,1 ммоля), тетрагидропиран-4-иламина (145 мг, 1,44 ммоля), X-phos (70 мг, 0,144 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N2 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 2,5 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали 80 мг соединения 250 (выход 29 %).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 68,03 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,09-6,99 (m, 4H), 6,18 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,96-3,90 (m, 2H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,06-3,03 (m, 2H), 1,48-1,40 (m, 2H).
ЖХ-МС (ESI): m/z-482 [M+H]+.
Пример 251
9-Циклопентил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-тиа-1)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 251
Комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалалдия(П) с ДХМ (1:1) (8,45 мг, 0,0104 ммоля), иодида меди (I) (3,94 мг, 0,0207 ммоля) и 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6 (0,081 г, 0,21 ммоля) смешивали в диметилмине (2,5 мл) и перемешивали в атмосфере аргона в течение 10 мин, затем в смесь при помощи шприца добавляли бромид циклопентилцинка (0,5 М в ТГФ, 0,42 мл, 0,21 ммоля). Реакцию. Проводили при 80°С, затем смесь охлаждали до КТ и разбавляли EtOAc и 1Н. HCl. После очистки обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 251 (8 мг, выход 10%).
ЖХ/МС (ESI+): m/z 381 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,27 (d, J-2,0, 1H), 8,08 (d, J=16,l, 1H), 7,16 (dd, J=8,2, 2,1, 1H), 6,98 (d, J=8,2, 1H), 5,83 (dt, J=13,2, 6,7, 1H), 4,34 (t, J-5,0, 2H), 3,42 (t, J=5,0, 2H), 3,05 (p, J=8,3, 1H), 2,19-1,98 (m, 2H), 1,73 (ddd, J=ll,4, 6,9, 3,8, 4H), 1,61-1,48 (m, 8H).
Пример 252
(4-Трет-бутилпиперидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 252
Указанное соединение получали, как описано в примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 4-трет-бутилпиперидина в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 252.
MC:(ESI+)=427,1.
Пример 253
Диэтиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 253
Указанное соединение получали, как описано в примере 216, при взаимодействии 8-( 1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1 -азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и диэтиламина в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 253.
МС: (ESI+)=369,1
Пример 254
Изобутилметиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 254
Указанное соединение получали, как описанов примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и N,2-диметилпропан-1-амина в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 254.
MC:(ESI+)=369,1.
Пример 255
Метил-(3-метилбутил)амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 255
Указанное соединение получали, как описанов примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и N,3-диметилбутан-1 -амина в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 255.
MC:(ESI+)=397,1.
Пример 256
(1,1-Диоксотетрагидротиофен-3-ил)метиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 256
Указанное соединение получали, как описанов примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и N-(1,1-диоксидотетрагидротиен-3-ил)-N-метиламина в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 256.
MC:(ESI+)=445,1.
Пример 257
Метил-(1-метилпирролидин-3-ил)-амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 257
Указанное соединение получали, как описанов примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 1-метилпирролидин-3 -амина в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 257.
МС: (ESI+)=410,1.
Пример 258
2-(4-{2-[2-(2,4-ДиФторФенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)этанол 258
В пробирку для микроволнового реактора помещали 8-бром-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (0,300 г, 0,000650 моля) и ацетата калия (0,1915 г, 0,001951 моля) в ацетонитриле (1 мл, 0,02 моля) и воде (2 мл, 0,1 моля). Реакционную смесь тщательно дегазировали и продували N3 в течение 5 мин. Затем в смесь добавляли раствор 1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,2724 г, 0,0008455 моля) в ацетонитриле (1 мл, 0,02 моля и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,07515 г, 6,504Е-5 моля), пробирку немедленно запаивали. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 20 мин при действии микроволнового излучения. Смесь разбавляли метиленхлоридом и фильтровали через целит, затем добавляли насыщенный раствор NH4Cl и смесь трижды экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в метиленхлориде (7 мл, 0,1 моля) и по каплям добавляли соляную кислоту (4Н. в диоксане, 0,38 мл, 0,001517 моля), реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем концентрировали и распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом и трижды экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный
продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 258 (156,6 мг) в виде твердого вещетсва. MC(ESI+) 493,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,42 (s, 1Н), 8,20 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,76-7,65 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,22 (d, J=l,5, 1H), 7,12 (dd, J=8,3, 1,6, 1H), 4.89 (t, J=5,3, 1H), 4,33 (t, J=4,8, 2H), 4,15 (t, J=5,6, 2H), 3,76 (q, J=5,5, 2H),3,41 (t, J=4,9, 2H).
Пример 259
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-метансульФонилазетидин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 259
Указанное соединение получали, как описанов примере 395, при взаимодействии гидрохлорида 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азуленаи метансульфонилхлорида. Реакционную смесь помещали в колонку с диоксидом кремния без обработки водой, при этом соединение 259 выделяли в виде твердого вещества белого цвета (67 мг, 84%).
ЖХ-МС: Rуд= 10,97 мин, [M+H]+=446.
1Н ЯМР 5 (ppm)(CDCl3): 8,36 (1Н, d, J=8,20 Гц), 7,90 (1Н, d, J=0,68 Гц), 7,16 (1Н, dd, J=8,24, 1,88 Гц), 7,02 (1Н, d, J=l,85 Гц), 5,93-5,83 (1Н, m), 4,42-4,36 (2 Н, m), 4,30-4,22 (2 Н, m). 4,10-4,03 (2 Н, m), 3,83-3,73 (1Н, m), 3,43-3,37 (2 Н, m), 2,90 (3 Н, s), 1,61 (6 Н, d, J=6,63 Гц).
Пример 260
(3-Метиламинопирролидин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-2-ил]метанон 260
Указанное соединение получали, как описанов примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбоновой кислоты и N-метилпирролидин-3-амина в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 260.
MC:(ESI+)=396,1.
Пример 261
[1.4]Диазепан-1-ил-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-2-ил]метанон 261
Указанное соединение получали, как описанов примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 1,4-диазепана в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 261.
MC:(ESI+)=382,1.
Пример 262
Пипеоазин-1-ил-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 262
Указанное соединение получали, как описанов примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и пиперазина в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 262.
MC:(ESI+)=382,1.
Пример 263
1-[8-(1Н-Пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил]пиперидин-3-карбоновая кислота 263
Указанное соединение получали, как описанов примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и пиперидин-3-карбоновой кислоты в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 263.
MC:(ESI+)=396,1.
Пример 264
(3-Метилпиперазин-1-ил)-[8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил]метанон 264
Указанное соединение получали, как описанов примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 2-метилпиперазина в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 264.
MC:(ESI+)=396,1.
Пример 265
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(2-трифторметилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 265
Указанное соединение получали, как описанов примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 2-(трифторметил)пиридин-3-илбороновой кислоты, при этом получали соединение 265 (0,058 г, 25%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,30 (d, J=2,2, 1H), 8,28 (d, J=8,0, 1H), 8,19 (t, J=7,9, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (dd, J=8,5, 2,3, 1H), 7,82 (t, J=17,9, 1H), 7,23 (d, J=8,5, 1H), 5,93 (dt, J-13,2, 6,7, 1H), 4,45 (t, J=4,9, 2H), 3,50 (t, J=4,8, 2H), 1,57 (d, J-6,6, 6H).
С (ESI(+)): m/z 458,1 (M+H).
Пример 266
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(4-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 266
Указанное соединение получали, как описанов примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 4-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты, при этом получали соединение 266 (0,045 г, 28%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,61 (d, J-2,1, 1H), 8,50 (d, J=6,0, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,46 (dd, J=8,3, 2,2, 1H), 7,15 (d, J=8,4, 1H), 6,93 (d, J=5,7, 1H), 5,84 (dt, J=13,3, 6,6, 1H), 4,46 (t, J=5,0, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,45 (t, J=5,0, 2H), 1,59 (d, J=6,7, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 420.1 (M+H).
Пример 276
(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 8-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 267
В пробирку для микроволнового реактора помещали (2-гидроксиэтил)изопропиламид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбоновой кислоты (0,100 г, 0,243 ммоля) в 2М растворе бикарбоната натрия (0,500 мл) и ацетонитрила (0,636 мл), а затем добавляли 4-(2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)этил)морфолин (0,292 ммоля). Раствор несколько раз продували азотом. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) и пробирку запаивали. Реакционную смесь быстро нагервали в микроволновом реакторе Biotage при 140°С в течение 20 мин. Охлажденную реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали водой, солевым раствором и сушили (Na2SO4), a затем концентрровали. Неочищенный материал очищали препаративной обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 267.
MC: (ESI+)=495,1.
Пример 268
(2-Гидроксиэтил)изопоопиламид 8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 268
Указанное соединение получали, как описанов примере 267, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, при этом получали соединение 268.
MC:(ESI+)=413,1.
Пример 269
(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 8-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 269
Указанное соединение получали, как описанов примере 267, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)морфолина, при этом получали соединение 269.
MC: (ESI+)=512,2.
Пример 270
(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 8-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 270
Указанное соединение получали, как описано в примере 267, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина, при этом получали соединение 270.
MC: (ESI+)=509,2.
Пример 271
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,41триазол-3-ил]-9-(2-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 271
9-Хлор-2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (416 мг, 1,0 ммоля), 2-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин (282 мг, 1,2 ммоля), Cs2CO3 (650 мг, 2,0 ммоля), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,10 ммоля) и CH3CN-Н2О (1:1,4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 мин в атмосфере N3. Затем реакционную смесь фильтровали , в полученный раствор добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ (20мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 271 (270 мг, выход 46%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 58,30-8,26 (m, 2Н), 8,15 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,94 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,92 (t, J-9,2 Гц, 1Н), 7,29-7,18 (m, 2Н), 4,33 (s, 2Н), 3,96 (s,3H),3,16(s, 2H).
ESI-MC: m/z= 90 [M+H]+.
Пример 272
4-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-2-метилбутан-2-ол 272
Указанное соединение получали, как описано в примере 246, при этом получали 4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-2-метилбут-3-ин-2-ол (выход 69%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ8,30 (s, 1Н), 7,93-7,877 (m, 1Н), 7,74-7,68 (m, 1Н), 7,43-7,37 (m, 2Н), 7,29 (d, J=8,4 Гц„ 1Н), 6,99 (s, 1Н), 5,60 (s, 1Н), 4,30 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 3,12 (t, J-4,4 Гц, 2Н), l,21(s, 6H).
ESI- MC: (m/z)=465 [M+H]+).
При взаимодйствии 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена и 2-метилбут-3-ин-2-ола после гидрирования получали соединение 272, выход 37%.
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 88,26 (s, 1Н), 7,90-7,84 (m, 1Н), 7,69-7,63 (m, 1Н), 7,39-7,34 (m, 1Н), 7,27 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,06-7,03 (m, 2Н), 4,22 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,08 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 2,68-2,63 (m, 2Н), 1,69-1,64 (m, 2Н), 1,10 (s, 6H).
ЖХС-МС (ESI): m/z=469[M+H]+.
Пример 273
(5-{2-[2-(2,4-ДиФторФенил)-2Н-[1,2,,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-ил)-(2-морфолин-4-илэтил)амин 273
9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (416 мг, 1,0 ммоля), (2-морфолин-4-илэтил)-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]амин (400 мг, 1,2 ммоля), Cs2CO3 (650 мг, 2,0 ммоля), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,10 ммоля) и CH3CN-Н2О (1:1,4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом ректоре при 120°С в течение 20 мин в атмосфере N2. Затем смесь фильтровали и в полученный раствор добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ DCM (20 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 273 (97,5 мг, выход 17 %).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 58,61 (s, 1Н), 8,27 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,67-7,67 (m, 2H), 7,37-7,35 (m, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,28 (s, 6H), 3,32 (s, 4H), 3,11 (s, 4H).
ESI-MC: m/z-588 [M+H]+.
Пример 274
(5-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2.4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-ил)-(2-метансульфонилэтил)амин 274
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-фторпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (470 мг, 1,0 ммоля), полученного как описано в примере 249, 2-метансульфонилэтиламин (1,47 г, 1,2 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (340 мг, 3 ммоля) и NMP (4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150 С в течение 120 мин в атмосфере N3. Реакционную смесь фильтровали, в полученный раствор добавляли воду, смесь экстрагировали ДХМ (20 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 274 (23,7 мг, выход 4,1%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,77 (s, 1Н), 8,38 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7.84-7,77 (m, 2H), 7,29 (s, 2H), 6,77 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,88-3,81 (m, 2H), 3,50-3,47 (m, 2H), 3,23-3,21 (m, 2H), 3,10 (s, 3H).
ESI-MC: m/z=581 [M+H]+.
Пример 275
{2-[2-(2.4-ДиФторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-(2-метоксиэтил)амин 275
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (20 мг, 0,1 ммоля), 2-метоксиэтиламина (147 мг, 1,44 ммоля), X-phos (70 мг, 0,144 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N2 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 2,5 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали 110 мг соединеия 275 (выход 34%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,10 (s, 1H), 7,61-7,54 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 4H), 6,30 (d, J= 8,8 Гц, 1H), 4,62-4,58 (m, 1H), 4,25-4,24 (m, 2H), 3,60-3,58 (m, 2H), 3,52-3,48 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,13-3,10 (m, 2H).
ЖХ-МС (ESI): m/z-456 [M+H]+.
Пример 276
{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}изопропиламин 276
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-б-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (20 мг, 0,1 ммоля), изопропиламина (80 мг, 1,44 ммоля), X-phos (70 мг, 0,144 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 5 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрровали досуха и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали 80 мг соединения 276 (выход 25%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,01(s, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,09-6,99 (m, 3H), 6,13 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,19-4,14 (m, 2H), 3,96-3,80 (m, 2H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,06-3,04 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 6H).
ЖХ-МС (ESI): m/z=439 [M+H]+.
Пример 277
(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-[1-(2-гидооксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 277
(2-Гидроксиэтил)изопропиламид9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (57 мг, 0,138 ммоля), 1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (67 мг, 0,208 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (16 мг, 0,0138 ммоля), 1,5 мл 1Н. водного раствора ацетата калия и 1,5 мл ацетонитрила помещали в пробирку для микроволнового реактора и нагревали в микроволновом реакторе СЕМ в течение 20 мин при 140°С. О завершении реакции судили по данным ЖХВР. Реакционную смесь разбавляли 2 н. HCl и экстрагировали этилацетатом. Некоторые группы ТНР при обработке отделялись. Полученное промежуточное соединение находилось в слое этилацетата, который сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, очищали при действии 0-10% МеОН в дихлорметане и снова концентрировали в вакууме. В промежуточном соединении, содрежащем группы ТНР, удаляли защитные группы при действии 1Н. HCl в доксане (5 мл, 72 ч). Удаление защитных групп контролировали по данным анализа ЖВР. После концентрирования в вакууме и очистки ЖХВР получали соединение 277 (3,8 мг, выход 6%, М+1 443,1).
Пример 278
(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-(2-амино-4-метилпримидин-5-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 278
Указанное соединение получали, как описано в примере 277, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (52,2 мг, 0,127 ммоля) и 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2амина(35,8 мг, 0,152 ммоля), при этом получали соединение 278 (0,6 мг, выход 1%, М+1 440,1 ).
Пример 279
(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-(6-аминопиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 279
Указанное соединение получали, как описано в примере 277, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (52,5 мг, 0,128 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (33,7 мг, 0,153 ммоля), при этом получали соединение 279 (7,2 мг, выход 13%, М+1 425,1).
Пример 280
(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-(4-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 280
Указанное соединение получали, как описано в примере 277, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (52,3 мг, 0,127 ммоля) и 4-метилпиридин-3-илбороновой кислоты (21,0 мг, 0,153 ммоля), при этом получали соединение 280 (4,3 мг, выход 8%, М+1 424,1).
Пример 281
(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-(2-аминопиримидин-5-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 281
Указанное соединение получали, как описано в примере 277, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (53,4 мг, 0,130 ммоля) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (34,4 мг, 0,156 ммоля), при этом получали соединение 281 (6,6 мг, выход 12%, М+1 426,1).
Пример 282
(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-(6-метиламинопиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 282
Указанное соединение получали, как описано в примере 277, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (52,9 мг, 0,129 ммоля) и трет-бутилметил(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)карбамата (51,6 мг, 0,154 ммоля), при этом получали соединение 282, которое очищали ЖХВР (1,4 мг, выход 2,5%, М+1 439,1).
Пример 283
9-(2-Этоксипиридин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 283
Указанное соединение получали, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен, полученный как описано в примере 6, и 2-этоксипиридин-3-илбороновой кислоты, при этом получали соединение 283 (0,045 г, 27%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 8,62 (d, J=2,2, 1H), 8,15 (dd, J-4,9, 1,8, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (dd, J=7,3, 1,8, 1H), 7,55 (dt, J=11,2, 5,6, 1H), 7,13 (d, J-8,4, 1H), 7,02-6,93 (m, 1H), 5,84 (dt, J=13,2, 6,6, 1H), 4,55-4,39 (m, 4H), 3,45 (t, J=5,0, 2H), 1,59 (d, J-6,6, 6H), 1,38 (t, J=7,0, 3H).
MC(ESI(+)): m/z 434,1 (M+H).
Пример 284
[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]изоксазол-3-иламин 284
Указанное соединение получали, как описано в примере 119, при взаимодействии 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбальдегида и 3-аминоизоксазола. После очистки экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-20% EtOAc вДХМ) получали соединение 284 в виде твердого вещества белого цвета (154 мг, 52%).
ЖХ-МС: Rуд=10,79 min, [M+H]+=409.
1Н ЯМР 5 (ppm)(CDCl3): 8,33 (1Н, d, J-8,10 Гц), 8,04 (1Н, d, J=l,68 Гц), 7,90 (1Н, s), 7,16 (1Н, d, J-8,19 Гц), 7,06 (1Н, s), 5,93-5,84 (1Н, m), 5,85-5,83 (1Н, m), 4,42 (2 Н, s), 4,38 (2 Н, t, J=5,02 Гц), 3,42-3,36 (2 Н, m), 1,60 (6 Н, d, J=6,62 Гц). 1 заменяемый протон не обнаруживается.
Пример 285
2-{[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]амино} этанол 285
Указанное соединение получали, как описано в примере 212, при взаимодействии 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбальдегида и этаноламина, при этом получали соединение 285 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (131 мг, 47%).
ЖХ-МС: Rуд=6,85 мин, [М+Н]+ =386.
1Н ЯМР 8 (ppm) (CDCl3): 8,31 (1Н, d, J-8,11 Гц), 7,89 (1Н, s), 7,12 (1Н, d, J=8,19 Гц), 7,02 (1Н, s), 5,93-5,82 (1Н, m), 4,37 (2H, t, J=5,06 Гц), 3,81 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=5,12 Гц), 3,38 (2H, t, J=5,06 Гц), 2,81 (2H, t, J=5,11 Гц), 1,60 (6 H, d, J=6,63 Гц). 2 заменяемых протона не обнаруживаются.
Пример 286
1-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]этан-1,2-диол 286
Раствор 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-винил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (1,28 ммоля) в смеси ацетона, ТГФ и воды (15 мл, 1:1:1) обрабатывали N-метилморфолин-N-оксидом (299 мг, 2,56 ммоля), а затем дигидратом осмата калия (14 мг, 0,04 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ, а затем добавляли твердый сульфат натрия и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и остаток очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 286 в виде бесцветного твердого вещества (222 мг, 46%).
ЖХ-МС: 373,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,28 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,l Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,82 (dt, J=13,3, 6,5 Гц, 1H), 5,26 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 4,70 (t, J=5,8 Гц, 1H), 4,54 (dd, J=10,4, 5,6 Гц, 1H), 4,36 (t, J-5,0 Гц, 2Н), 3,53-3,35 (m, 4H), 1,55 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
Пример 287
2-{4-[2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этанол 287
Указанное соединение получали, как описано в общей методике С: при взаимодействии 8-бром-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с 1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илоху)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом в условиях реакции Сузуки, после удаления защитных групп тетрагидропиранилового эфира реакцию завершали добавлением 2 н. HCl к неочищенному продукту. После очистки обращенно-фазовой ЖХВР получали соединение 287 в виде бесцветного твердого вещества (53 мг).
ЖХ-МС: 437,1.
Пример 288
2-(4-{2-[2-(2,2,2-Трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)изобутирамид 288
Указанное соединение получали, как описано в примере 240, при взаимодействии 2-метил-2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-б-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)пропионовой кислоты с хлоридом аммония, при этом получали соединение 288.
MC(ESI+) 504,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,44 (s, 1H), 8,3-8,25 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,51 (dd, J=8,3, 1,5, 1H), 7,40 (d, J=l,4, 1H), 7,16 (ушир, 1H), 6,77 (ушир., 1H), 5,86 (q, J=8,7, 2H), 4,40 (t, J=4,9, 2H), 3,47 (t, J=4,9, 2H), 1,74 (s, 6H).
Пример 289
Циклопентил-(2-гидроксиэтил)амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 289
Указанное соединение получали, как описано в примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 2-(циклопентиламино)этанола в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 289.
МС: (ESI+)=425,1.
Пример 290
(3-Гидроксипропил)изопропиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 290
Указанное соединение получали, как описано в примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-б-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 3-(изопропиламино)пропан-1-ола в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 290.
MC:(ESI+)=413,1.
Пример 291
(2-Гидроксиэтил)изопропил-амид 8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 291
Указанное соединение получали, как описано в примере 267, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3- тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола, при этом получали соединение 291.
MC:(ESI+)=428,1.
Пример 292
1-{2-[2-(2,2.2-ТриФторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}этанол 292
В раствор 1-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}этанона (0,2357 г, 0,0005976 моля) в этаноле (2,5 мл, 0,043 моля) добавляли тетрагидроборат натрия (0,02713 г, 0,0007172 моля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Затем реакцию останавливали при добавлении 2 н. НС1 и реакционную смесь разбавляли водой. Добавляли этилацетат и водный слой трижды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 292 (74,8 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
MC(ESI+) 397,0.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,28 (s, 1Н), 8,25 (d, J-8,2, 1H), 7,16 (dd, J=8,2, 1,1, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,85 (q, J=8,7, 2H), 5,19 (d, J=4,4, 1H), 4,79-4,63 (m, 1H), 4,36 (t, J=5,0, 2H), 3,45 (t, J=5,0, 2H), 1,34 (d, J=6,4, 3H).
Пример 293
1-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино}пропан-2-ол 293
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (20 мг, 0,1 ммоля), 2-триметилсиланилоксипропиламина (211 мг, 1,44 ммоля), X-phos (70 мг, 0,144 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 125°С в течение 7 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: EtOAc/гексан, 2:1), при этом получали 110 мг соединения 293 (выход 34%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,01(s, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 4H), 6,23 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,54-4,50 (m, 1H), 4,17-4,15 (m, 2H), 3,98-3,94 (m, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,15-3,00 (m, ЗН), 1,21-1,17 (m, 3H).
ЖХ-МС (ESI): m/z =456 [M+H]+.
Пример 294
2-[2-(2,4-ДифторФенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил1-9-(6-пирролидин-1-ил-пиридин-3-ил')-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 294
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-фторпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-б-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен, полученный как описано в примере 249, (470 мг, 1,0 ммоля), пирролидин (85 мг, 1,2 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (340 мг, 3 ммоля) и NMP (4 мл) помещали в запаиваемую пробуирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 120 мин в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали и в фильтрат добавляли воду. Затем смесь экстрагировали ДХМ (20 мл×3). Объединеннеы органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 294 (31,3 мг, выход: 5,9 %).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ8,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,98-7,97 (m, 1H), 7,78-7,77 (m, 1H), 7,76-7,78 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,38 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,51 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,48 (t, J=4,4 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,60 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,54 (s, 3Н), 3,22 (s, 2H), 2,07 (s, 4H).
ESI-MC: m/z=529 [M+H]+.
Пример 295
5-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-ол 295
9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-б-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (416 мг, 1,0 ммоля), 5-(4,4,5-триметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)- пиридин-2-ол (268 мг, 1,2 ммоля), Cs2CO3 (650 мг, 2,0 ммоля), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,10 ммоля) и CH3CN-H2O (1:1,4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120 С в течение 20 мин в атмосфере N3. Реакционную смесь фильтровали, в полученный фильтрта добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ (20 мд×3). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 295 (34,7 мг, выход: 7,1%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 68,30 (s, 1Н), 8,10 (s, 1H), 7,98-7,92 (m, 2H), 7,78 (t, J=4,8 Гц, 1H), 7,67 (d, J-8,8 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,43 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,14 (s, 2H). ESI-MC: m/z = 475 [M+H]+.
Пример 296
N'-(5-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-ил)-N,N-диметилэтан-1,2-диамин 296
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-фторпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (470 мг, 1,0 ммоля), полученный, как описано в примере 249, 2-(N,N-диметил)этиламин (90 мг, 1,2 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (340 мг, 3 ммоля) и NMP (4 мл) помещали в запаиваемоую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 120 мин в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали и в полученный раствор добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ (20 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 296 (69 мг, выход 13 %).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ9,50 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,97-7,91 (m, 2H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,72 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,75 (s, 6H).
ESI-MC: m/z = 546 [М+Н]+.
Пример 297
Оксетан-3-иламид 2-[5-амино-2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты 297
Указанное соединение получали, как описано в общей методике D, при взаимодействии 2-[5-амино-2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты с гидрохлоридом 3- аминооксетана, при этом после очистки обращенно-фазовой ЖХВР получали соединение 297, в виде бесцветного твердого вещества (146 мг). ЖХ-МС: 496,1.
Пример 298
(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-(2-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 298
Указанное соединение получали, как описано в примере 277, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 9-бром-4,5 -дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (53,4 мг, 0,130 ммоля) и 2-метилпиридин-3-илбороновой кислоты (21,3 мг, 0,156 ммоля), при этом получали соединение 298 (9,2 мг, выход 17%, М+1 424,1).
Пример 299
(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-(2-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-2-карбоновой кислоты 299
Указанное соединение получали, как описано в примере 277, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (52,2 мг, 0,127 ммоля) и 2-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (23,3 мг, 0,152 ммоля), при этом получали соединение 299 (4,0 мг, выход 7%, М+1 440,1).
Пример 300
((S)-1-Гидроксиметил-3-метилбутил)амид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 300
Указанное соединение получали, как описано в примере 216, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и (S)-3-амино-5-метилгексан-1-ола в хорошо перемешиваемом растворе, при этом получали соединение 300.
MC:(ESI+)=413,1.
Пример 301
9-(1-Бензолсульфонил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2.4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 301
9-Бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен, полученный как описано в примере 6, и 1-(фенилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол взаимодействовали в присутствии палладия в условиях реакции Сузуки, при этом получали соединение 301 (выход 39%).
ЖХ/МС (ESI+): m/z 519 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,85 (s, 1Н), 8,62 (d, J=2,1, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,6, 2H), 7,81 (t, J=7,5, 1H), 7,75-7,60 (m, 3H), 7,12 (d, J=8,4, 1H), 5,82 (dt, J=13,0, 6,6, 1H), 4,39 (t, J=4,8, 2H), 3,46 (t, J=4,9, 2H), 1,59 (d, J=6,6, 6H).
Пример 302
2-{4-[2-(2-Пиридин-4-илметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил1пиразол-1-ил}этанол 302
Указанное соединение получали, как описано в общей методике С, при взаимодействии 8-бром-2-(2-пиридин-4-илметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с этил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетатом. Неочищенный эфир восстанавливали литийалюминий гидридом, как описано для 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этанола. Продукт очищали ЖХВР, при этом получали соединение 302 в виде бесцветного твердого вещества (32 мг).
ЖХ-МС: 472,1.
Пример 303
2-(4-{2-[2-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)этанол 303
Указанное соединение получали, как описано в общей методике С, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с этил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)ацетатом. Неочищенный эфир восстанавливали литийалюминий гидридом, как описано для 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этанол. Продукт очищали ЖХВР, при этом получали соединение 303 в виде бесцветного твердого вещества (27 мг).
ЖХ-МС: 478,2.
Пример 304
2-(1-Изопропил-1Н-имидазол-2-ил)-9-(2-метил-пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо [е1азулен 304
Раствор 9-хлор-2-( 1 -изопропил -1Н-имидазол-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1 -тиа-10-азабензо[е]азулена (63 мг, 0,18 ммоля), ацетата калия (60,2 мг, 0,613 ммоля), 2-метилпиридин-З-бороновой кислоты (32,2 мг, 0,235 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (28 мг, 0,024 ммоля) в ацетонитриле (2 мл, 30 ммоля) и воде (2 мл, 100 ммоля) дегазировали. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 20 мин, охлаждали до КТ и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои концентрировали и очищали ЖХВР, при этом получали соединение 304.
МС: (ESI+)=403,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,55-8,47 (m, 1H), 7,86 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,54 (d, J-8,3 Гц, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,36 (dd, J=7,7, 4,9 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,82 (dt, J=13,3, 6,5 Гц, 1H), 4,43 (t, J=4,6 Гц, 2H), 2,65 (s, ЗН), 1,44 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
Пример 305
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(6-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 305
Указанное соединение получали, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, с 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислотой, при этом получали соединение 305 (0,027 г, 17%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 8,62 (d, J=2,3, 1H), 8,48 (d, J=2,0, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (dd, J=8,6, 2,5, 1H), 7,60 (dd, J=8,4, 2,3, 1H), 7,18 (d, J-8,4, 1H), 6,96 (d, J=8,6, 1H), 5,77 (dt, J=13,3, 6,8, 1H), 4,42 (t, .1=4,9, 2H), 3,91 (s, ЗН), 3,48 (t, J=4,8, 2H), l,57(d,J=6,6,6H).
МС (ESI(+)): m/z 420,1 (M+H).
Пример 306
9-(2-Фторпиридин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 306
Указанное соединение получали, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного в примере 6, и 2-фторпиридин-З-илбороновой кислоты, при этом получали соединение 306.
MS (ESI(+)): m/z 408,1 (M+H).
Пример 307
2-{[2-Хлор-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]метиламид} 8-метиламид 4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-2,8-дикарбоновой кислоты 307
Раствор 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (25 г, 0,077 моля) в 200 мл SOCl2 нагревали при 80°С в течение 3 ч. После концентрирования получали неочищенный кислый хлорид. Суспензию неочищенного кислого хлорида (приблизительно 0,077 моля), полученного ранее, в 1000 мл ТГФ при 0°С обрабатывали раствором метилового эфира 3-амино-4-хлорбензойной кислоты (15,7 г, 1,1 экв.)/пиридина (30 мл) в 100 мл ТГФ. Смесь нагревали до КТ в течение ночи. Полученный раствор концентрировали до 1/2 объема и разбавляли водой. Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и EtO2. Твердый остаток на фильтре сушили до постоянной массы в вакууме, при этом получали метил 3-(8-бром-4,5-
дигидробензо[b]тиено[2,3-d]окзепин-2-карбоксамидо)-4-хлорбензоат(32,9 г, выход 87%).
ЖХ-MS: (ESI, m/z)=494 [М+1]+.
В раствор метил 3-(8-бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]окзепин-2-карбоксамидо)-4-хлорбензоата (32 г, 65 ммоля) и Cs2CO3 (42,4 г, 130 ммолей) в ДМФА (500 мл) добавляли СН3I (12 мл, 195 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем при концентрировании удаляли ДМФА и в смесь добавляли воду. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили, при этом получали метил 3-(8-бром-Н-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамидо)-4-хлорбензоат (31 г, 94%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,07-7,08 (m, 6H, ArH), 6,81 (s, 1H, =CH), 4,22 (t, J=5,2 Гц, 2H, CH2), 3,94 (s, 3Н, ОСН3), 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,01 (t, J=5,2 Гц, 2H, CH2).
В суспензию метил 3-(8-бром-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамидо)-4-хлорбензоата (31 г, 61 ммоль) в ТГФ (200 мл) и Н2О (100 мл) добавляли LiOH-H2O (6,42 г, 153 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, а затем подкисляли 2 н. HCl до рН 2-3 и концентрровали для удаления большей части растворителя. Полученный осадок промывали водой и сушили, при этом получали карбоновую кислоту, 3-(8-бром-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]окзепин-2-карбоксамидо)-4-хлорбензойную кислоту (27,3 г, 91%).
ЖХ-MS: (ESI, m/z)=494 [M+1]+.
В смесь 1-метилпиперазина (1,22 г, 12,18ммоля), N,N-диизопропилэтиламина (3 мл), HATU (2,78 г, 7,31 ммоля) в ТГФ (60 мл) добавляли 3-(8-бром-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-с1]окзепин-2-карбоксамидо)-4-хлорбензойную кислоту (3,0 г, 6,09 ммоля) в атмосфере азота при КТ. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме, при этом получали 8-бром-N-(2-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]окзепин-2-карбоксамд (3,3 г, выход 94 %).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 87,74-7,21 (m, 6H, ArH), 6,67 (s, 1H, =СН), 4,18 (t, J=4,4 Гц, 2H, CH2), 3,31-2,12 (m, 16H, СН3, CH2.
Суспензию 8-бром-N-(2-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)-1-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-(1]окзепин-2-карбоксамида (500 мг, 0,87 ммоля), Pd(OAc)2 (10 мг, 0,0435 ммоля), X-phos (50 мг, 0,087 ммоля), MeNH2·HCl (88 мг, 1,30 ммоля) и Na2CO3 (277 мг, 2,61 ммоля) в толуоле (10 мл) нагревали при 80 С в атмосфере СО в течение ночи, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН, 40:1-20:1), при этом получали соединение 307 (148,6 мг, выход 31%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ7,60-6,94 (m, 7H, NH, ArH), 6,23 (s, 1H, =CH), 4,23 (t, J-4,8 Гц, 2H, СН2), 3,79-2,09 (m, 19H, СН3, СН2).
ЖХ-MS: (ESI, m/z)=553 [M+1]+.
Пример 308
2-{[2-Хлор-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]метиламид} 8-[(2-метансульфонилэтил)амид] 4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-2.8-дикарбоновой кислоты 308
Суспензию 8-бром-N-(2-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамид (500 мг, 0,87 ммоля), Pd(OAc)2 (10 мг, 0,0435 ммоля), Xantphos (50 мг, 0,087 ммоля), MeSO2(CH2)2NH2-HCl (207 мг, 1,30 ммоля) и Na2CO3 (277 мг, 2,61 ммоля) в толуоле (10 мл) нагревали при 80°С в атмосфере СО в течение ночи. Смесь фильтровали, концентрировали и неочищенный продукт очищали колоночной экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН, 40:1-20:1), при этом получали соединение 308 (289,2 мг, выход 52%).
1Н ЯМР(CDCl3, 400 МГц): 8 7,60-6,97 (m, 8Н, АгН), 4,23 (t, J=4,8 Гц, 2H, СН2), 4,01-2,17 (m, 23H, СН3, СН2).
LC-MS: (ESI, m/z)-645 [M+1]+.
Пример 309
2-[2-(2,4-ДиФторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 309
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd(OAc)2 (20 мг, 0,1 ммоля), 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазина (175 мг, 1,44 ммоля), X-phos (70 мг, 0,144 ммоля), трет-бутоксида (140 мг, 1,44 ммоля) в диоксане (2 мл) продували nz в течение 10 мин, а затем перемешивали при 125°С в течение 9 мин придействии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали 110 мг соединения 309 (выход 28%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 58,08 (s, 1H), 7,57-7,51 (m,lH), 7,16-7,06 (m, 4H), 6,52 (d, J-8,8 Гц, 1H), 4,25-4,23 (m, 2H), 3,47-3,44 (m, 4H), 3,12-3,02 (m, 4H), 2,80-2,77 (m, 4H).
ЖХ-MS (ESI): m/z=549 [M+H]+.
Пример 310
9-(2,5-Диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-2-[2-(2,4-диФторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 310
9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (416 мг, 1,0 ммоля), Pd(OAc)2 (22,4 мг, 0,1 ммоля), 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (120 мг, 1,2 ммоля), X-phos (47 мг, 0,10 ммоля), трет-бутоксид (200 мг, 20 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 6 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной ЖХВР, пи этом получали соединение 310 (61,4 мг, выход 13 %).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,27 (s, 1H), 7,89-7,88 (m, 1H), 7,72-7,99 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,28-7,16 (m, 2H), 6,39 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,41 ( s, 1H ), 4,16 (s, 2H), 3,46-3,41 (m, 6H), 2,74 (s, 2H), 1,06 (t, J=6,8 Гц, 2H).
LC-MS (ESI): m/z-479 [M+H]+.
Пример 311
1-(5-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-2,5-диазабицикло[2.2.,4]гепт-2-ил)этанон 311
Соединение 310 (479 мг, 1,0 ммоля), ацетилхлорид (100 мг, 1,2 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (260 мг, 2,0 ммоля) растворяли в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. По данным анализа ЖХ-МС реакция полностью завершалась. В реакционную смесь добавляли 20 мл воды и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 311 (78,1мг, выход: 15%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 58,27 (s, 1Н), 7,91-7,90 (m, 1H), 7,74 (s. 1H), 7,43-7,39 (m,1H), 7,23-7,20 (m, 2H), 6,48 (t, J=4,4 Гц, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,53-3,32 (m, 4H), 3,19 (s, 2H), l,96(s, 3H), 1,23 (s, 2H).
ESI-MC: m/z=521 [M+H+].
Пример 312
1-((2R,6S)-4-{2-[2-(2.4-ДиФторфенил')-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил1-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-2,6-диметилпиперазин-1-ил)этанон 312
В смесь 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо [е]азулена (150 мг, 0,3 ммоля), карбоната калия (84 мг, 0,6 ммоля) в ДМФА (5 мл) при -15°С добавляли уксусный ангидрид (0,3 мл). Смесь медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли 30 мл воды. Твердый остаток собирали, при этом получали 100 мг соединения 312 (выход 62%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ8,03 (s, 1Н), 7,51-7,46 (т,1Н), 7,19-7,00 (m, 4H), 6.50 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,19 (t, J=4,4 Гц, 2H), 3,66-3,65 (m, 2H), 3,07 (t, J=4,8 Гц, 2H), 0,93-2,89 (m , 2H), 2,13 (s, 3H), 2,03 (s, 2H), 1,29-1,24 (m, 6 H).
ESI-MS: m/z=537 [M+H]+.
Пример 313
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил]-9-((3R,5S)-3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 313
В смесь 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (100 мг, 0,2 ммоля), карбоната цезия (131 мг, 0,4 ммоля) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при -15°С добавляли CH3I (0,025 мл, 0,4 ммоля). Смесь медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение приблизительно 30 мин. Затем в смесь добавляли 30 мл воды. Твердый остаток собирали, при этом получали 70 мг соединения 313 (выход 60 %).
1Н ЯМР (CDCl3,, 400 МГц): δ8,02 (s, 1H), 7,51-7,46 (m,1Н), 7,11-6,97 (m, 4 H), 6,46 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,18 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,85 (d, J=13,6 Гц, 2H), 3,08 (t, J=4,8 Гц, 2H), 2,59 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,26-2,19 (m, 4 H), 1,14 (d, .1=6,8 Гц, 6 H).
ESI-MS: m/z=509 [M+H]+.
Пример 314
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-((3R,5S)-4-этил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 314
Смесь 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-4,5-дигидро-6-окса-1 -тиа-10-азабензо[е]азулена (150 мг, 0,3 ммоля), 1-бром-2-фторэтана (65 мг, 0,45 ммоля) и карбоната цезия (200 мг, 0,6 ммоля) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 ч при действии микроволнового излучения. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: гексан/ EtOAc, 1:1), при этом получали соединение 314 (выход 56%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ8,02 (s, I H), 7,49-7,46 (m, 1Н), 7,11-6,97 (m, 4 H), 6,45 (d, J-8,8 Гц, 1Н), 4,18 (t, J-4,8 Гц, 2H), 3,86 (d, J=11,6 Гц, 2H), 3,07 (t, J-4,8 Гц, 2H), 2,96 (q, J1=7,2 Гц, J2=5,2 Гц, 2H), 2,64-2,51 (m, 4 H), 1,13 (d, J-6,0 Гц, 6 H), 0,88-0,81 (m, 3H).
ESI-MS: m/z=523 [M+H]+.
Пример 315
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-[(3R,5S)-4-(2-фторэтил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 315
Смесь 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (150 мг, 0,3 ммоля), 1 -бром-2-фторэтана (65 мг, 0,45 ммоля) и карбоната цезия (200 мг, 0,6 ммоля) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 ч при действии микроволнового излучения. Реакционную смесь фильтровали через целит и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: гексан/EtOAc, 1:1), при этом получали 45 мг соединения 315 (выход 28%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ8,23 (s, 1H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7, 10-6,93 (m, 4Н), 6,46 (d, J-8,8 Гц, 1H), 4,52 (t, J=5,6 Гц, 2H), 4,40 (t, J-5,6 Гц, 2H), 4,18 (t, J-4,8 Гц, 2H), 3,85-3,82 (m, 2H), 3,07-2,94 (m, 4Н), 2,70 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 2,55-2,49 (m, 2H), 1.22-l,34(d, J-6,0 Гц, 6Н).
ЖХ-MS (ESI): m/z=541 [M+H]+
Пример 316
1-((2R,6S)-4-{2-[2-(2,4-ДифторФенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-2.2,2-трифторэтанон 316
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо [е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), (2S,6R)-2,6-диметилпиперазина (164 мг, 1,44 ммоля), 'BuONa (47 мг, 0,48 ммоля), Pd(OAc)2 (49 мг, 0,3 ммоля) и 2,8,9-трибутил- 2,5,8,9-тетрааза-1-фосфобицикло[3.3.3]ундекана (99 мг, 0,29 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N2 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 120°С в течение 1 ч при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: EtOAc), при этом получали 220 мг 2-[2-(2,4-дифтор-фенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (выход 62%).
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ8,28 (s, 1Н), 8,22 (s, 1H), 7, 94-7,88 (m, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,40 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,24 (t, J=2,4 Гц, 1Н), 6,79 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,20 (t, J=4,4 Гц, 2H), 3,99 (q, J-2,4, 12,8 Гц, 2Н), 3,12 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 2,87-2,82 (m, 2Н), 1,10 (d, J=6,0 Гц, 6Н).
ЖХ-МС(Е81): m/z- 495 [M+H]+.
Смесь 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-((ЗR,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена(150 мг, 0,3 ммоля) и карбоната калия (84 мг, 0,6 ммоля) суспендировали в N,N-диметилформамиде (5 мл). Смесь перемешивали при -15°С в течение 10 мин и по каплям добавляли 2,2,2-трифторуксусный ангидрид. Затем смесь медленно нагревали до КТ, перемешивали в течение 30 мин и добавляли 30 мл воды. Твердый остаток собирали, при этом получали 142 мг соединения 316. (чистота по данным анализа ЖХВР: 95%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 58,04 (s, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,19-7,00 (m, 4H), 6,50 (m, J=8,8 Гц, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,23-3,88 (m, 5H), 3,07-2,89 (m, 4H), 1,36-1,3 l(m,6H).
ЖХ-МС(Е81): m/z- 591 [M+H]+.
Пример 318
(R)-2-Гидрокси-1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-илпропан-1-он 318
В суспензию ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученную как описано в примере 235 (200 мг, 0,42 ммоля), в ТГФ (3 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,22 мл, 1,26 ммоля), HATU (175 мг, 0,46 ммоля) и D-(-)-молочную кислоту (41 мг, 0,46 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, а затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток делили между ДХМ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-5% МеОН в ДХМ), при этом получали твердое вещество кремового цвета, из которого лиофильной сушкой удаляли метанол и воду, при этом получали соединение 318 в виде твердого вещества белого цвета (59 мг, 32%).
ЖХ-МС: Rуд=4,44 мин, [M+H]+=440.
1Н ЯМР δ (ppm)(ДМСО-d6): 8,30 (1Н, d, J=8,19 Гц), 8,05 (1Н, s), 7,18 (1Н, ddd, J=8,24, 4,14, 1,84 Гц), 7,01 (1Н, s), 5,82-5,72 (1Н, т), 5,04 (1Н, s), 4,65-4,55 (1Н, т), 4,35-4,29 (2 Н, т), 4,28-4,17 (2 Н, т), 4,11 (1Н, dd, J=13,38, 6,69 Гц), 3,86-3,75 (2 Н, т), 3,42-3,36 (2 Н, т), 1,50 (6 H, d, J=6,59 Гц), 1,16 (3H, d, J=6,70 Гц).
Пример 319
2-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}ацетамид 319
В суспензию ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-б-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученной как описано в примере 235 (200 мг, 0,42 ммоля), а ТГФ (3 мл) добавляли карбонат калия (174 мг, 1,26 ммоля) и 2-бромацетамид (63 мг, 0,46 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Летучие соединения упаривали в вакууме и остаток делили между ДХМ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме и остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-5% МеОН в ДХМ) при этом после лиофильной сушки и удаления метанола и воды получали соединение 319 в виде твердого вещества кремового цвета (40 мг, 22%).
ЖХ-МС: Rуд=3,03 мин, [M+H]+=425.
1Н ЯМР δ (ppm) (ДМСО-d6): 8,26 (1Н, d, J=8,18 Гц), 8,05 (1Н, s), 7,20 (1Н, dd, J=8,24, 1,83 Гц), 7,08 (1Н, s), 7,00 (2H, d, J=l,87 Гц), 5,83-5,73 (1Н, т), 4,34-4,28 (2 Н, т), 3,69-3,62 (2Н, т), 3,63-3,52 (1Н, т), 3,41-3,35 (2Н, т), 3,21-3,14 (2Н, т), 2,99 (2H, s), 1,50 (6H, d, J-6,59 Гц).
Пример 320
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-8-[1-(2-метансульфонилэтил)азетидин-3-ил1-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 320
В раствор ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученной как описано в примере 235 (200 мг, 0,42 ммоля) в промышленном метилированном спирте IMS (3 мл) добавляли триэтиламин (0,20 мл, 1,47 ммоля) и метилвинилсульфон (0,09 мл, 1,05 ммоля), реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, а затем концентрировали в вакууме и остаток очищали экспресс-хроматографией (8Юз, элюент: 0-5% МеОН в ДХМ). После лиофильной сушки и удаления метанола и воды получали соединение 320 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (135 мг, 68%).
ЖХ-МС: Rуд=3,10 мин, [М+Н]+=474.
1Н ЯМР δ (ppm) (ДМСО-d6): 8,35 (1Н, d, J=8,19 Гц), 8,11 (1Н, s), 7,29 (1Н, d, J=8,27 Гц), 7,20 (1Н, s), 5,85-5,76 (1Н, m), 4,41-4,35 (3H, m), 4,14 (3H, d, J=59,98 Гц), 3,68 (2H, s), 3,53-3,41 (3H, m), 3,13 (3H, s), 1,55 (6 H, d, J=6,60 Гц). 2 протона заслонены пиком воды.
Пример 321
2-(2-Изопропил-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил)-8-[1-(пропан-2-сульфонил)-азетидин-3-ил1-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 321
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 395, при взаимодействии 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена в форме свободного основания, полученного как описано в примере 235, с диизопропилэтиламином и изопропилсульфонилхлоридом. Реакционную смесь помещали в колонку с диоксидом кремния без обработки водой, при этом получали соединение 321 в виде твердого вещества (57 мг, 25%).
ЖХ-МС: Rуд= 12,20 мин, [М+Н]+ = 474.
1Н ЯМР 5 (ppm)(CDCl3): 8,39 (1Н, d, J-8,20 Гц), 7,93 (1Н, s), 7,21 (1Н, dd, J=8,21, 1,89 Гц), 7,06 (1Н, d, J=l,84 Гц), 5,96-5,88 (1Н, m), 4,42 (2H, t, J=5,00 Гц), 4,29 (2H, t, J=8,23 Гц), 4,15 (2H, t, J=7,30 Гц), 3,84-3,78 (1Н, m), 3,43 (2H, t, .1=5,03 Гц), 3,16 (1Н, t, J=6,84 Гц), 1,64 (6 H, d, J=6,62 Гц), 1,40 (6 H, d, .1=6,84
Гц).
Пример 322
2-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}этанол 322
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 376, при взаимодействии 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]азетидин-3-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с МеОН в качестве растворителя, реакционную смесь нагревали до 30°С. Неочищенный продукт растирали с диэтиловым эфиром, при этом получали соединение 322 в виде твердого вещества желтого цвета (92 мг, колич. выход.)
ЖХ-МС: Rуд=3,03 мин, [M+H]+=412.
1Н ЯМР δ (ppm)(ДМСО-d6): 10,65 (1Н, s), 8,34-8,25 (1Н, m), 8,06 (1Н, s), 7,27-7,20 (1Н, m), 7,15 (1Н, dd, J=14,90, 1,71 Гц), 5,80-5,71 (1Н, m), 4,41-4,21 (5 H, m), 4,20-4,08 (1Н, m), 3,67-3,56 (2H, m), 3,45-3,30 (2H, m), 3,26 (1Н. dd, J=10,12, 5,06 Гц), 1,51-1,46 (6 H, m). 2 протона заслонены пиком воды, 1 заменяемый протон не обнаружен.
Пример 323
(S)-2-Гидрокси-1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}пропан-1-он 323
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 318, при взаимодействии 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена в форме свободного основания, полученного как описано в примере 235, с L-(+)-молочной кислотой, при этом после лиофильной сушки получали соединение 323 в виде твердого вещества кремово цвета (42 мг, 29%).
ЖХ-МС: Rуд= 10,71 мин, [M+H]+=440.
1Н ЯМР δ (ppm)(CDCl3): 8,40-8,33 (1Н, m), 7,90 (1Н, s), 7,10 (1Н, t, J=6,16 Гц), 6,99 (1Н, d, J=8,83 Гц), 5,91-5,83 (1Н, m), 4,62-4,36 (5 H, m), 4,21 (3H, m), 4,18-4,08 (1Н, m), 3,93-3,84 (1Н, m), 3,40 (2H, t, J=5,01 Гц), 1,61 (6 H, d, J=6,62 Гц), 1,34 (3Н, d, J=6,57Гц).
Пример 324
N-(2-Гидроксиэтил)-2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)изобутирамид 324
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 453, при взаимодействии 2-метил-2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)пропионовой кислоты с этаноламином, при этом получали соединение 324.
MC(ESI+) 548,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,46 (s, 1Н), 8,30-8,25 (m, 2Н), 8,07 (s, 1H), 7,52 (dd, J=8,3, 1,5, 1H), 7,41 (d, J=l,5, 1H), 7,20 (t, J=5,4, 1H), 5,86 (q, J=8,7, 2Н), 4,59 (t, J-5,4, 1H), 4,40 (t, J=4,8, 2Н), 3,47 (t, J=4,9, 2Н), 3,36 (q, J=6,0, 2Н), 3,12 (q, J=6,0,2H), 1,75(s,6H).
Пример 325
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 325
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, с 4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)морфолина, при этом получали соединение 325 (0,106 г, 58%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,62 (d, J=2,l, 1H), 8,49 (d, J=l,8, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,76 (dd, J=8,7, 2,4, 1H), 7,42 (dd, J=8,4, 2,2, 1H), 7,14 (d, J=8,3, 1H), 6,73 (d, J-8,8, 1H), 5,88 (dt, J=13,3, 6,6, 1H), 4,45 (t, J=5,0, 2Н), 3,95-3,76 (m, 4H), 3,68-3,52 (m, 4H), 3,45 (t, J=5,0, 2Н), 1,65 (d, J=6,6, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 475,2 (M+H).
Пример 326
8-[1-(1,1-Диоксотетрагидро-1S-тиофен-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 326
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с 1-(1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом, при этом получали соединение 326.
MC(ESI+) 537,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,45 (s, 1Н), 8,32-8,26 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,46 (dd, J=8,3, 1,3, 1H), 7,35 (d, J-1,2, 1H), 5,86 (q, J=8,7, 2H), 5,25 (p, J-7,4, 1H), 4,40 (t, J=4,9, 2H), 3,76 (dd, J=13,7, 8,1, 1H), 3,60-3,39 (m, 4H), 3,35-3,25 (m, 1H), 2,76-2,53 (m, 2H).
Пример 327
Амид 2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты 327
Стадия 1
Метил 9-(2-фторпиридин-3-ил)-6,7-дигидротиено[2,3-d]пиридо[3,2- b]оксепин-3-карбоксилат
Метил 9-бром-6,7-дигидротиено[2,3-d]пиридо[3,2-b]оксепин-3-карбоксилат взаимодействовал с 2-фторпиридин-3-илбороновой кислотой в условиях реакции Сузуки, при этом получали метил 9-(2-фторпиридин-3-ил)-6,7-дигидротиено[2,3-d]пиридо[3,2-b]окзепин-3-карбоксилат (выход 61%).
MC(ESI+): 357.1
Стадия 2
2-(2-0ксо-1.2-дигидропиридин-3-ил)-4,5-дигидробензооксепино[4,5-d]тиофен-8-карбоновая кислота
120 мг (0,337 ммоля) метил 9-(2-фторпиридин-3-ил)-6,7-дигидротиено[2,3-d]пиридо[3,2-b]оксепин-3-карбоксилата в 5 мл уксусной кислоты и 2 мл 4Н. водного раствора соляной кислоты нагревали в запаянной пробирке при 110°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с 5 мл воды.
Полученный остаток собирали и сушили в вакууме в течение 24 ч (выход 102 мг, 54%).
MC(ESI+): 341,1.
Стадия 3
2-(2-Оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-4,5-дигидробензооксепино[4,5-d]тиофен-8-карбоновая кислота взаимодействовала с хлоридом аммония и HATU, при этом получали соединение 327 (выход 40%).
MC(ESI+): 340,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 12,07 (s, 1H), 8,68 (d, J-1,7, 1H), 8,16 8,03 (m, 2H), 7,78 (d, J=l,7, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (t, J=8,8, 1H), 6,36 (t, J=6,7, 1H),4,36(s,2H).
Пример 329
2.2.2-Трифтор-1-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]этанол 329
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-карбонитрил 136 (0,353 г, 1,05 ммоля) растворяли в ДХМ (2,5 мл) и охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли раствор гидрида диизобутилалюминия (1М, 1,57 мл, 1,57 ммоля) и смесь постепенно при перемешивании нагревали до КТ в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливали в смесь, содеращую водный раствор соли Рошеля и EtaO. Полученную смесь интенсивно перемешивали в течение ночи до разделения смеси. Фазы разделяли и водную фазу трижды экстрагировали EtOAc. Объединеннеы органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, при этом получали 354 мг (99%) неочищенного альдегида, 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-карбальдегида.
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-карбальдегид (0,354 г, 1,04 ммоля) растворяли в ТГФ (7 мл) и растирали с (трифторметил)триметилсиланом (0,154 мл, 1,04 ммоля), а затем с TBAF (1М, 0,02 мл, 0,02 ммоля). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. После концентрирования в вакууме, повторного растворения в ДМФА и очистки обращенно-фазовой ЖХВР получали соединение 25,6 мг (выход 6%) соединения 329.
ЖХ/МС (ESI+): m/z 411 (M+H).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 8,55 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,41 (d, J-8,4, 1H), 7,10 (d, J=8,3, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,80 (dt, J=13,l, 6,5, 1H), 5,21 (d, J-6,7, 1H), 4,39 (t, J=4,9, 2H), 3,45 (t, J-4,9, 2H), 1,55 (d, J=6,5, 6H).
Пример 330
3-[2-(2-Изоппопил-2Н-[1,2,4]тоиазол-3-ил)-4,5-дигидпо-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-пиридин-2-он 330
В раствор соединения, полученного как описано в примере 306 (0,275 г, 0,675 ммоля) в диметиловом эфире (5 мл) добавляли 10% водный раствор HCl (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании при 80°С в течение 18 ч, затем охлаждали, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли EtOAc. Раствор последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении до 50 мл EtOAc и твердый остаток отделяли фильтрованием, при этом получали соединение 330 (244 мг, 89%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,79 (s, 1H), 9,00 (t, J-15,9, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,67 (ddd, J-16,8, 8,8, 5,2, 2H), 7,37 (d, J-5,1, 1H), 7,08 (d, J=8,4, 1H), 6,31 (t, J=6,7, 1H), 5,88 (dt, J=13,2, 6,6, 1H), 4,58-4,20 (m, 2H), 3,46 (t, J-5,0, 2H), 1,55 (d, J=6,6, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 406,1 (M+H).
Пример 331
(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 331
Указанное соединение получали как описано в примере 277, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (225 мг, 0,547 ммоля) и 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) 1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ола (174,7 мг, 0,656 ммоля), при этом получали соединение 331 (20,0 мг, вызод 8%, М+1 471,2).
Пример 332
2-Метил-2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)пропан-1-ол 332
2-Метил-2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)пропионовую кислоту (0,250 г, 0,000496 моля) в сухом ТГФ (1,0 мл, 0,012 ммоля) охлаждали при 0°С. Затем по каплям при 0°С добавляли тетрагидроалюминат (1М раствор в ТГФ, 1,0 мл, 0,0010 моля) и смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали при добавлении насыщенного раствора Na2SO4 до прекращения выделения водорода. Добавляли MgSO4 и раствор фильтровали и промывали метиленхлоридом. Растворитель удаляли в вакууме и неочищеный материал очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 332 (35,4 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MC(ESI+)491,1.
Пример 333
Н2-(2-хлор-5-(пиперазин-1-карбонил)фенил)-N2,N8-диметил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]окзепин-2,8-дикарбоксамид 333
В смесь трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (1,7 г, 9,13 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (3 мл), HATU (2,78 г, 7,31 ммоля) в ТГФ (60 мл) в атмосфере азота при КТ добавляли 3-(8-бром-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-(1]оксепин-2-карбоксамид)-4-хлорбензойную кислоту (3,0 г, 6,09 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4, концентрировалив вакууме, при этом получали трет-бутил 4-(3-(8-бром-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-(1]окзепин-2-карбоксамидо)-4-хлорбензоил)пиперазин-1-карбоксилат (3,9 г, выход: 97%).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)=682 [M+Na]+.
Суспензию трет-бутил 4-(3-(8-бром-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-(1]оксепин-2-карбоксамидо)-4-хлорбензоил)пиперазин-1-карбоксилата(500 мг, 0,76 ммоля), Pd(OAc)2 (9 мг, 0,038 ммоля), Xantphos (44 мг, 0,076 ммоля), MeNH2·HCl (77 мг, 1,14 ммоля) и Na2CO3 (242 мг, 2,28 ммоля) в толуоле (10 мл) нагревали при 80°С в атмосфере СО в течение ночи. Затем смесь фильтровали и концентрировали, неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ/МеОН, 10:1), при этом получали трет-бутил 4-(4-хлор-3-(N-метил-8-(метилкарбамоил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамидо)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат (390 мг, выход: 80%).
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 57,59-7,26 (m, 8H, ArH, NH), 4,26 (t, J=5,2 Гц, 2Н, СН2), 3,57-2,80 (m, 18H, СН2, СН3), 1,47 (s, 9H, СН2).
Раствор HCl в EtOAc (4M, 20 мл) медленно добавляли в раствор трет-бутил 4-(4-хлор-3-(N-метил-8-(метилкарбамоил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]окзепин-2-карбоксамидо)бензоил)пиперазин-l-карбоксилата (390 мг, 0,61 ммоля) в EtOAc (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, твердый остаток отфильтровывали и промывавли EtOAc и сушили, при этом получали соединение 333 (250 мг, выход 71%).
1Н ЯМР (MeOD, 400 МГц): 57,76-7,42 (m, 7Н, ArH, NH), 6,90 (s, 1H,=CH), 4,23-2,89 (m, 19H).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)-539 [M+H]+, 561 [M+Na]+.
Пример 334
N2-(2-Хлор-5-(пиперазин-1-карбонил)фенил)-N2-метил-N8-(2-(метилсульфонил)этил)-4,5-дигидpoбeнзo[b]тиено[2,3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамид 334
Суспензию трет-бутил 4-(3-(8-бром-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-(1]оксепин-2-карбоксамидо)-4-хлорбензоил)пиперазин-1-карбоксилата(500 мг, 0,76 ммоля), Pd(OAc)2 (9 мг, 0,038 ммоля), Xantphos (44 мг, 0,076 ммоля), MeSO2(CH2)2NH2-HCl (182 мг, 1,14 ммоля) и Na2CO3 (242 мг, 2,28 ммоля) в толуоле (10 мл) нагревали при 80°С в атмосфере СО в течение ночи. Затем суспензию фильтровали и концентрировали, неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ/МеОН, 10:1) при этом получали трет-бутил 4-(4-хлор-3-(М-метил-8-(2-(метилсульфонил)этилкарбамоил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамидо)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат (350 мг, выход 63%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,60-7,34 (m, 8H, ArH, NH), 4,26-2,80 (m, 22H, СН2, СН3),1,48(s, 9Н, 3СН3).
Раствор HCl в EtOAc (4 н., 20 мл) медленно добавляли в раствор трет-бутил 4-(4-хлор-3-(N-метил-8-(2-(метилсульфонил)этилкарбамоил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамидо)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат (350 мг, 0,48 ммоля) в EtOAc (5 мл) при 0°С.Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, твердый остаток отделяли фильтрованием, промывали EtOAc и сушили, при этом получали соединение 334 (176,6 мг, выход 55%).
1Н ЯМР (MeOD, 400 МГц): (57,77-7,44 (m, 7Н, ArH, NH), 6,93 (s, 1Н,=CH), 4,24-3,04 (m, 23H).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)=631 [M+H]+.
Пример 335
5-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-уl]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо [е1 азулен-9-ил}пиридин-2-иламин 335
9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо [е]азулен (416 мг, 1,0 ммоля), 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин (268 мг, 1,2 ммоля), Cs2CO3 (650 мг, 2,0 ммоля), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,10 ммоля) и CH3CN-H2O (1:1, 4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 мин в атмосфере N2. Реакционую смесь фильтровали, в полученный раствор добавляли воду. Затем смесь экстрагировали ДХМ (20 мд×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 335 (179,7 мг, выход: 38%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,54 (s, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,42 (t, J=0,8 Гц, 1Н), 7,73-7,72 (m, 1Н), 7,66 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,43 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 7,17 (s, 1Н), 6,54 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,28 (s, 1Н), 4,26 (s, 2H), 3,11 (s, 2H).
ESI-MC: m/z-475 [M+H]+.
Пример 336
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-метилпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 336
9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (416 мг, 1,0 ммоля), 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин (262 мг, 1,2 ммоля), Cs2CO3 (650 мг, 2,0 ммоля), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,10 ммоля) и CH3CN-Н2О (1:1, 4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 мин в атмосфере N3. Затем смесь фильтровали и в полученный раствор добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ (20 мл×3), объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 336 (168,7 мг, выход: 36%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9,04 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,16 (d, J-8,4 Гц, 1H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,52 (s, 3H).
ESI-MC: m/z=474 [M+H+].
Пример 337
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-метокси-4-метил-пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 337
9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (416 мг, 1,0 ммоля), 2-метокси-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксоборолан-2-ил)пиридин (298 мг, 1,2 ммоля), Cs2CO3 (650 мг, 2,0 ммоля), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,10 ммоля) и СН3СН-Н2О (1:1,4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 мин в атмосфере N2. Затем смесь фильтровали и в полученный раствор добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ (20 мл×3), объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 337 (120,8 мг, выход: 24%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 88,29 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92-7,81 (m, 1H), 7,70 (t, J=2,4 Гц, 1H), 7,51-7,41 (m, 3H), 7,24 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
ESI-MC: m/z=504 [M+H+].
Пример 338
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(5-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 338
9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо [е] азулен (416 мг, 1,0 ммоля), 4-[4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2-ил]морфолин (370 мг, 1,2 ммоля), Cs2CO3 (650 мг, 2,0 ммоля), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,10 ммоля) и CH3CN-H2O (1:1,4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120 С в течение 20 мин в атмосфере N3. Затем смесь фильтровали и в полученный раствор добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ (20 мл×3), объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 338 (211 мг, выход: 38%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,69 (s, 1Н), 8,28 (s, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 7,85-7,70 (m, 2H), 7,52-7,41 (m, 2H), 7,17 (s, 2H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,13 (s, 6H), 2,32 (s, 3H).
ESI-MC: m/z=559 [M+H+].
Пример 339
(5-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-ил')диметиламин 339
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-фторпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (470 мг, 1,0 ммоля), полученный как описано в примере 249, диметиалмин (98 мг, 1,2 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (340 мг, 3 ммоля) и N-метилпирролидон (4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 120 мин в атмосфере N2. Затем смесь фильтровали и в полученный раствор добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ (20 мл×3), объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в
вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 339 (61,4 мг, выход: 12%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 68,74 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,06 (d, 3=9,2 Гц, 1Н), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,19 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,19 (d, J-8,8 Гц, 1H), 6,77 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,16-3,11 (m, 8H).
ESI-MC: m/z=503 [M+H+].
Пример 340
2-(5-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-иламино)этанол 340
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-фтор-пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (470 мг, 1,0 ммоля), получены как описанов примере 249, 2-метансульфонилэтиламин (147 мг, 1,2 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (340 мг, 3 ммоля) и NMP (4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 120 мин в атмосфере N2. Затем смесь фильтровали и в полученный раствор добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ (20 мл×3), объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 340 (68,9 мг, выход: 14%),
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,63 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,90-7,85 (m,2H), 7,70-7,70 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 6,90-6,88 (m, 1H), 6,63 (d, J-8,8 Гц, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,56-3,55 (m, 2H), 3,40-3,38 (m, 2H), 3,15 (s, 2H).
ESI-MS: m/z=519 [M+H+].
Пример 341
(5-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиридин-2-ил)-(2-метоксиэтил)амин 341
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-фтор-пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (470 мг, 1,0 ммоля), полученный как описано в примере 249, 2-метоксиэтиламин (90 мг, 1,2 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (340 мг, 3 ммоля) и N-метилпирролидон (4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 120 мин в атмосфере N2. Затем смесь фильтровали и в полученный раствор добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ (20 мл×3), объединенные органические слои сушили над NazSO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 341 (105,5 мг, выход: 20%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,63 (s, 1Н), 8,31 (s, 1H), 7,94-7,88 (m, 2H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,2 l(s, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,63 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,49 (s, 4H), 3,29 (s, 3H), 3,15(s, 2H).
ESI-MC: m/z=533 [M+H+].
Пример 342
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-пиридин-3-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 342
Указанное в заголовке соединение получали как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и пиридин-3-илбороновой кислоты, при этом получали соединение 342 (0,120 г, 22%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,91 (d, J=1,7, 1H), 8,72 (d, J-2,3, 1H), 8,57 (dd, J=7,2, 3,7, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,0, 1H), 7,69 (dd, J=8,4, 2,3, 1H), 7,53 (dd, J=7,9, 4,8, 1H), 7,22 (d, J=8,4, 1H), 5,79 (dt, J=13,2, 6,6, 1H), 4,44 (t, J=4,9, 2H), 3,49 (t, J=4,9, 2H), 1,57 (d, J=6,6, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 390,1 (M+H).
Пример 343
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(5-метоксипиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 343
Указанное в заголовке соединение получали как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина, при этом получали соединение 343 (0,062 г, 60%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 8 8,72 (d, J=2,4, 1H), 8,50 (d, J=1,8, 1H), 8,29 (d, J-2,7, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,71 (dd, J=8,4, 2,4, 1H), 7,64 (dd, J-2,6, 2,0, 1H), 7,21 (d, J=8,4, 1H), 5,82 (dd, J=13,2, 6,6, 1H), 4,43 (t, J=5,0, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,49 (t, J=5,0, 2H), l,56(d,J=6,6,6H).
MC (ESI(+)): m/z 420,1 (M+H).
Пример 344
2-[4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)этиламин 344
Указанное в заголовке соединение получали как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азуленас2-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]этил} изоиндол-1,3 -дионом, при этом получали Н-[2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)этил]фталамовую кислоту.
MC(ESI+)610,1.
В раствор N-[2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)этил] фталамовой кислоты (0,2000 г, 0,0003281 моля) в этаноле (3 мл, 0,05 моля) добавляли гидразин (0,01133 мл, 0,0003609 моля). Смесь нагревали при 60°С в течение ночи, охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 344 (13,6 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MC(ESI+) 462,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,31-8,25 (m, 3Н), 7,99 (s, 1H), 7,45 (dd, J=8,3, 1,8, 1H), 7,33 (d, J=1,8, 1H), 5,87 (q, J=8,7, 2H), 4,40 (t, J=5,0, 2H), 4,11 (t, J=6,3, 2H), 3,47 (t, J=5,0, 2H), 2,98 (t, J=6,3, 2H).
Пример 345
2-Гидрокси-1-(3-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}азетидин-1-ил)пропан-1-он 345
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в общей методике С, при взаимодействии 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 27, с трет-бутил 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилатом, при этом получали трет-бутиловый эфир 3-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1- азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}азетидин-1-карбоновой кислоты, который использовали без дальнейшей очистки.
Трет-бутиловый эфир3-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}азетидин-1-карбоновой кислоты (2,2 ммоля) растворяли в 5 мл метиленхлорида и обрабатывали 2 мл трифторуксусной кислоты. Через 2 ч после обработки водой и концентррования органической фазы получали неочищенный азетидин без защитных групп в виде бесцветного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный 8-(1-азетидин-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (190 мг) растворяли в 3 мл ТГФ и последовательно обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (0,23 мл, 1,3 ммоля), молочной кислотой (0,10 л, 1,3 ммоля) и HATU (333 мг, 0,88 ммоля). Через 2 ч при КТ после обработки водой и экстрагирования этилацетатом получали неочищенный твердый продукт, который очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 345 в виде бесцветного твердого вещества (35 мг, 16%).
ЖХ-МС: 506,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,47 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,33 (d, J-8,3 Гц, 1Н), 8,11 (s, 2H), 7,48 (dd, J=8,3, 1.7 Гц, 1Н), 7,36 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 5,84 (m, 1Н), 5,28 (m„ 1Н), 5,23-5,17 (m, 1Н), 4,80-4,69 (m, 1Н), 4,60-4,50 (m, 1Н), 4,39 (t, J=5,0 Гц, 2H), 4,34 (m, 1Н), 4,22-4,12 (m, 2H), 3,45 (t, J=5,0 Гц, 2H), 1,56 (d, J=6,6 Гц, 6Н), l,23(d, J=6,7 Гц, 3H).
Пример 346
2-{4-[2-(4-Изопропил-5-трифторметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этанол 346
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в общей методике С, при взаимодействии 8-бром-2-(4-изопропил-5-трифторметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с 1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илоху)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом. После проведения реакции Сузуки, удаления защитных групп тетрагидропиранилового эфира при добавлении 2 н. HCl к неочищенной реакционной смеси и очистки обращенно-фазовой ЖХВР получали соединение 346 в виде бесцветного твердого вещества (112 мг).
ЖХ-МС:491,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,27 (d, J=13,7 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,44 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,32 (d, J=1,7 Гц, 1H), 5,45-5,29 (m, 1H), 4,91 (t, J=5,3 Гц, 1H), 4,41 (t, J=5,0 Гц, 2H), 4,16 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,77 (q, J=5,5 Гц, 2Н), 3,48 (t, J=5,0 Гц, 2H), 1,70 (t, J=11,9 Гц, 6Н).
Пример 347
2-{2-[2-(2,4-ДифторФенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино}пропан-1-ол 347
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), 1-(триметилсилилокси)пропан-2-амина (211 мг, 1,44 ммоля), BuONa (47 мг, 0,48 ммоля), Pd(OAc)2 (16 мг, 0,1 ммоля) и Xphos (68 мг, 0,144 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N2 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 125°С в течение 7 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: EtOAc) и препаративной-ЖХВР при этом получали 40 мг соединения 347 (выход: 13%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ8,02 (s, 1H), 7,49 (q, J-5,6, 8,8 Гц, 1H), 7,12-6,99 (m, 4H), 6,21(d, J=4,8 Гц, 1H), 4,20-3,04 (m, 8H), 2,28 (s, 1H), 1,19-1,15 (m, 3Н).
ЖХ-МС (ESI): m/z=456 [M+H]+.
Пример 348
1-(4-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиперазин-1-ил)этанон 348
9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (208 мгх4, 2,0 ммоля), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (445 мг, 2,4 ммоля), Pd(OAc) (45 мг, 0,20 ммоля), Xphos (95 мг, 2,0 ммоля), t-BuONa (460 мг, 4,0 ммоля) и диоксан (4 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 112°С в течение 7 мин в атмосфере N2. Затем реакционную смесь фильтровали, в полученный раствор добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ (20 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ/EtOAc, 10:1), при этом получали трет-бутиловый эфир 4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (612 мг, выход: 54%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 88,30 (s, 1H), 7,99-7,90 (m, 1H), 7,79-7,70 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,19 (s, 4H), 4,04-4,02 (m, 4H), 3,44 (m, 1H), 3,12 (s, 1H), 1,57 (s, 9H).
ESI-MC: m/z=567 [M+H+].
Трет-бутиловый эфир 4-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,61 г, 1,08 ммоля) растворяли в EtOAc, а затем в раствор по каплям добавляли EtOAc-HCl. Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, фильтровали и твердый остаток отделяли. Полученный остаток промывали ДХМ (10 мл), при этом получали солянокислую соль 2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-пиперазин-1-ил-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (420 мг, выход: 77%).
1H ЯМР (D20, 400 МГц): δ8,05 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,23 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,19 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,01(s, 1H), 6,99 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,99 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,39 (s, 4H), 3,19 (s, 4H), 2,83 (s, 2H).
ESI-MC: m/z-503 [M+H+].
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-пиперазин-1-ил-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (150 мг, 0,3 ммоля) растворяли в ТГФ (20 мл) и добавляли DIPEA (155 мг, 1,2 ммоля). Затем в раствор по каплям добавляли ацетилхлорид (28 мг, 0,36 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Затем реакционнную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в ДХМ. Смесь промывали водой, сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ/EtOAc, 10:1), при этом получали соединение 348 (42,6 мг, выход: 28%).
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ8,29 (s, 1H), 7,97-7,88 (m, 1H), 7,78 (t, J-2,4 Гц, 1H), 7,47 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,27-7,24 (m, 2H),6,80 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,63 (s, 4H), 3,33 (s, 4H), 3,11 (s, 2H), 2,07 (s, 3H).
ESI-MC: m/z -509 [M+H+].
Пример 349
1-(4-{2-[2-(2,4-ДифторФенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-[1,4]диазепан-1-ил)этанон 349
Соединение 350 (70 мг, 0,14 ммоля) растворяли в ТГФ и в раствор добавляли N,N-диизопропилэтиламин (56 мг, 0,56 ммоля) и ацетилхлорид (14 мг, 0,17 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, концентрировали в вакууме и растворяли в ДХМ. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ/ EtOAc, 4:1), при этом получали соединение 349 (51,9 мг, выход: 67%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 88,30 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96-7,70 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,97 (t, J=l 1,4 Гц, 1H), 4,17 (d, J=5,2 Гц, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,30 (s, 6H), 3,10 (s, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,28 (t, J=6,0 Гц, 1Н).
ESI-MC: m/z-523 [M+H+].
Пример 350
9-[1.4]Диазепан-1-ил-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 350
9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е] азулен (416 мг, 1,0 ммоля), 1,4-диазепан (120 мг, 1,2 ммоля), Pd2(dba)3 (210 мг, 0,3 ммоля), Xphos (142 мг, 0,3 ммоля), t-BuONa (576 мг, 6 ммоля) и диоксан (6 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 112°С в течение 7 мин в атмосфере N2. Затем реакционную смесь фильтровали, в полученный раствор добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ (50 мл х3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (элюент: ДХМ/EtOAc, 4:1), при этом получали соединение 350 (120 мг, выход: 25%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ8,04 (s, 1Н), 7,97 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,20 (t, J=8 Гц,1H), 7,02 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,36 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,92 (d, J-4,4 Гц, 2H), 3,37-3,31 (m, 4H), 2,87 (d, J=4,4 Гц, 4Н), 2,72 (s, 2H), 2,57 (s, 2H), 1,59 (s, 2H).
ESI-MC: m/z-481 [M+H+].
Пример 351
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-[(3R,5S)-3,5-диметил-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 351
В раствор соединения 316 (100 мг, 0,17 ммоля) в тетрагидолфуране (5 мл) по каплям при 0°С добавляли раствор борана/диметилсульфида (10 моль/л, 2 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин, а затем нагревали при 50°С.Смесь перемешивали еще 1 ч и реакцию останавливали при медленном добавлении 15 мл метанола и 5 мл 1 н.водного раствора HCl. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и остаток концентрировали. Затем смесь обрабатывали дихлорметаном и водой. Органический слой концентрировали досуха и неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: гексан/EtOAc, 1:1), при этом получали 60 мг соединения 351 (выход 61%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ8,02 (s, 1H), 7,51- 7,46 (m, 1H), 7, 09 - 6,97 (m, 4H), 6,45 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,18 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,84 - 3,80(m, 2H), 3,27 (q, J=9,6 Гц, 2H), 3,07 (t, J=4,8 Гц, 2H), 2,84 (d, J=6,8 Гц, 2H), 2,57-2,5 1(m, 2H), 1,22-1,34(d,J=6,0 Гц,6H).
ЖХ-МС (ESI): m/z-577 [М+Н]+.
Пример 352
4-{2-[2-(2,4-ДиФторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиперазин-2-он 352
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (100 мг, 0,24 ммоля), пиперазин-2-она (48 мг, 0,48 ммоля), tBuONa (47 мг, 0,48 ммоля), Pd2(dba)3 (22 мг, 0,2 ммоля) и Xphos (23 мг, 0,048 ммоля) в диоксане (2 мл) продували N3 в течение 10 мин, а затем перемешивали при 115°С в течение 5 мин при действии микроволнового излучения. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: EtOAc) и препаративной ЖХВР, при этом получали 15 мг соединения 352 (выход: 13%)
1Н ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ8,02 (s, 1Н, ArH), 7,49-6,96 (m, 5H), 6,41(d, J=8,8 Гц, 1Н), 5,95(s, 1Н), 4,19 (t, J-4,8 Гц, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,76 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,47 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,06 (t, J=4,8 Гц, 2Н).
ЖХ-МС (ESI): m/z=481 [M+H+].
Пример 353
1-(4-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино}пиперидин-1-ил)этанон 353
9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо [е]азулен (208 мг, 0,5 ммоля), 1-(4-аминопиперидин-1-ил)этанон (170 мг, 0,6 ммоля), Pd(OAc)2 (11 мг, 0,05 ммоля), Xphos (14 мг, 0,05 ммоля), t-BuONa (115 мг, 1,0 ммоля) и диоксан (2,0 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 112°С в течение 7 мин в атмосфере N2. Затем реакционную смесь фильтровали, в полученный раствор добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ (20 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ/EtOAc, 10:1), при этом получали соединение 353 (115 мг, выход: 44%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ8,24 (s, 1Н), 7,87-7,83 (m, 1Н), 7,70 (t, J=2,8 Гц, 1Н), 7,69 (t, J=2,8 Гц, 1Н), 7,38 (s, 1Н), 7,07 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,43 (d, J=11,2 Гц, 1Н), 6,37 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,14-4,03 (m, 4H), 3,69-3,66 (m, 2H), 3,06-3,04 (m, 2H), 2,64 (t, J=2,0 Гц, 1Н), 2,87 (s, 3Н), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,23-1,22 (m, 2H).
ESI-MC: m/z=523 [M+H+].
Пример 354
2-Метил-1-{4-[2-(2-пиридин-4-илметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-пиразол-1-ил}пропан-2-ол 354
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-(2-пиридин-4-илметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с 2-метил-1-[4-(4,4,5,5- тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропан-2-олом, при этом получали соединение 354.
MC(ESI+) 500,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,56 (dd, J=4,5, 1,6, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,3, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,32 (dd, J=8,3, 1,8, 1H), 7,26 (d, J=1,8, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 6,12 (s, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,35 (t, J=5,0, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,43 (t, J=5,0, 2H), 1,09 (s, 6H).
Пример 355
2-Метил-1-(4-{2-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)пропан-2-ол 355
В раствор 8-бром-2-(1Н-имидазол-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (0,430 г, 1,23 ммоля) в N,N-диметилформамиде (17,2 мл, 222 ммоля) добавляли карбонат цезия (0,805 г, 2,47 ммоля). Через 45 мин в реакционную смесь добавляли 2-иод-1,1,1-трифторэтан (0,241 мл, 2,47 ммоля) и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Реакцию останавливали добавлением воды и смесь дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали хроматографией (элюент: EtOAc/гексан, элюирование при 35%), при этом получали 8-бром-2-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен.
МС: (ESI+)=330,1.
8-Бром-2-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (110,0 мг, 0,2557 ммоля) растворяли в ацетонитриле (0,534 мл, 10,2 ммоля) и 2 н. водном растворе карбоната калия (0,256 мл). Смесь дегазировали при продувании азотом в течение 5 мин. В реакционную смесь добавляли 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол (102 мг, 0,384 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (41,36 мг, 0,03579 ммоля). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 10 мин охлаждали до КТ и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 355.
MC:(ESI+)=490,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,24 (d, J-8,3 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (dd, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,29 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,18 (d, J=1,2 Гц, 1H), 5,74 (q, J=8,9 Гц, 2Н), 4,71 (s, 1H), 4,37 (t, J=5,0 Гц, 2Н), 4,03 (s, 2H), 3,40 (t, J=5,Orn,2H), l,09(s,6H).
Пример 356
3-{8-[1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-4,4-диметилоксазолин-2-он 356
Стадия 1
1-(1-Гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиомочевина
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в заявке США 2008/45579, 2008, приконденсации 2-амино-2-метилпропан-1-ола с бензоилизоцианатом, при этом получали N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илкарбамотиоил)бензамид, который взаимодействовал с гидроксидом лития, при этом получали 1-(1-гидркси-2-метилпропан-2-ил)тиомочевину.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,09 (s, 2Н), 5,01 (s, 1H), 3,44 (s, 2Н), 1,30 (s, 6H).
Стадия 2
2-(8-Бром-4,5-дигидротиазоло[4,5-d]бензо[b]окзепин-2-иламино)-2-метилпропан-1-ол
Смесь 0,67 г (5,0 ммоля) 1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиомочевины и 1,60 г (5,00 ммоля) 4,8-дибром-3,4-дигидро-2Нбензо[b]окзепин-5-она в 30 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали, остаток очищали на колонке с силикагелем, продукт элюировали 10% этанолом в дихлорметане, выход 1,38 г (75%).
MC(ESI+): 369,3.
Стадия 3
3-(8-Бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-4,4-диметилоксазолидин-2-он
Трифосген (148 мг, 0,500 ммоля) добавляли в смесь 185 мг (0,500 ммоля) 2-(8-бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]окзепин-2-иламино)-2-метилпропан-1-ола и 0,522 мл (3,00 ммоля) диизопропилэтиламина в 7,0 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и концентрировали в вакууме. Осаток делили между этилацетатом и 5% водным раствором лимонной кислоты.
Органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Выход 194 мг (98%). MC(ESI+): 396,3.
Стадия 4
3-(8-Бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-4,4-
диметилоксазолидин-2-он конденсировали с 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-олом, при этом получали соединение 356, выход 22%.
MC(ESI+): 455,1.
1НЯМР (400 МГц.ДМСО) 8 8,16 (d, J=8,3, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,37 (dd, J=8,3, 1,8,1H), 7,24 (d, J=1,8, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,32 (d, J=6,9, 4H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,25 (t, J=5,0, 2H), 1,76 (s, 6H), 1,09 (s, 6H).
Пример 357 2-N-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]пиперидин-1-ил}анетамид 357
Указанное соединение получали, как описано в примере 319, при алкилировании ТФУ соли 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена бромацетамидом, при этом получали соединение 357 в виде твердого вещества белого цвета (167 мг, 86%).
ЖХ-МС: Rуд=7,55 мин, [М+H]+.
1Н ЯМР δ (ppm)(ДМСО-d6): 8,23 (1Н, d, J=2,30 Гц), 8,06 (1Н, s), 7,14 (1Н, dd, J-8,34, 2,37 Гц), 7,10 (2 Н, s), 6,95 (1Н, d, J-8,26 Гц), 5,79-5,68 (1Н, m), 4,33-4,27 (2 Н, m), 3,41-3,35 (2 Н, m), 2,92-2,81 (4 Н, m), 2,50 (1H, m), 2,17 (2 Н, dd, J=12,36, 10,20 Гц), 1,78 (2 Н, d, J=12,48 Гц), 1,73-1,61 (2 Н, m), 1,53 (6 Н, d, J=6,61 Гц).
Пример 358
(R)-2-ГидроксиИ-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]пиперидин-1-ил}пропан-1-он 358
Указанное соединение получали, как описано в примере 318, при взаимодействии ТФУ соли 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, при этом получали соединение 358 в виде твердого вещества белого цвета (90 мг, 45%).
ЖХ-МС: Куд-11,57 мин, [M+H]+=468.
1Н ЯМР 5 (ppm)(ДМСО-d6): 8,19 (1Н, d, J=2,28 Гц), 8,06 (1H, s), 7,14 (1H, d, J=8,35 Гц), 6,96 (1H, d, J=8,24 Гц), 5,78-5,70 (1Н, т), 4,83 (1H, s), 4,48 (1H, d, J=12,45 Гц), 4,42 (1H, q, J=6,52 Гц), 4,30 (2H, t, J-5,02 Гц), 4,08 (1Н, s), 3,38 (2H, t, J=5,02 Гц), 3,09 (1Н, t, J=13,26 Гц), 2,84-2,75 (1Н, т), 2,71-2,59 (1Н, т), 1,84 (2H, d, J=12,55 Гц), 1,57-1,47 (8 Н, т), 1,17 (3H, t, J=5,38 Гц).
Пример 359
(S)-2-Гидрокси-1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]тоиазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]азетидин-1-ил} пропан-1-он 359
Указанное соединение получали, как описано в примере 318, при взаимодействии 9-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена и L-лактата натрия в ДМФА, при этом получали соединение 359.
ЖХ-МС: Rуд=10,69 мин, [M+H]+=440.
1Н ЯМР δ (ppm)(CDCl3): 8,36 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,20-7,11 (1H, m), 7,09-7,01 (1H, m), 5,84-5,75 (1H, m), 4,62-4,30 (4 H, m), 4,26-4,07 (3H, m), 3,98-3,87 (1H, m), 3,43-3,35 (2H, m), 1,61 (6 H, d, J=6,65 Гц), 1,32 (3H, dd, J=10,70, 6,64 Гц). 1 заменяемый протон не обнаруживается.
Пример 360
N2-(2-Хлор-5-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)фенил)-Н2^8-диметил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d|оксепин-2,8-дикарбоксамид 360
В раствор 3-(8-бром-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамидо)-4-хлорбензойной кислоты (2,5 г, 5,07 ммоля) в ТГФ(50 мл) последовательно добавляли EDCI (1,94 г, 10,14 ммоля), HOBt (1,03 г, 7,61 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (5 мл) и 3-гидроксиазетидингидрохлорид (0,83 г, 7,61 ммоля) в атмосфере азота при КТ. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, разбаляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной экспресс-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/EtOAc,1:2) при этом получали 8-бром-N-(2-хлор-5-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)фенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамид (1,6 г, выход 58%).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)=547 [M+H]+.
Суспензию 8-бром-N-(2-хлор-5-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)фенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида (500 мг, 0,91 ммоля), Pd(OAc)2 (10 мг, 0,046 ммоля), Xantphos (53 мг, 0,091 ммоля), MeNH2·HCl (92 мг, 1,37 ммоля) и Na2CO3 (289 мг, 2,73 ммоля) в толуоле (5 мл) и ДМФА (5 мл) нагревали при 80°С в атмосфере СО в течение ночи. Затем смесь фильтровали и концентрировали, неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ДХМ/МеОН, 20:1), при этом получали твердое вещество белого цвета, которое промывали МеОН и сушили, при этом получали соединение 360 (221,5 мг, выход 46%).
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 88,43 (m, 1Н, NH), 7,87-7,43 (m, 6H, ArH), 6,65 (s, 1Н, -CH), 5,52 (d, J=6,4 Гц, 1Н, ОН), 4,48-2,75 (m, 15H).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)=526 [M+H]+.
Пример 361
N2-(2-Хлор-5-((8)-2-гидроксипропилкарбамоил)фенил)-N2,N8-диметил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамид 361
В смесь3-(8-бром-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-с1]оксепин-2-карбоксамидо)-4-хлорбензойной кислоты (2,5 г, 5,07 ммоля) в ТГФ(50 мл) последовательно добавляли EDCI (1,94 г, 10,14 ммоля), HOBt (1,03 г, 7,61 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (5 мл) и (8)-1-аминопропан-2-ол (0,57 г, 7,61 ммоля) в атмосфере азота при КТ. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли водой и полученный осадок промывали водой и EtOAc, при этом получали 8-бром-N-(2-хлор-5-((8)-2-гидроксипропилкарбамоил)фенил)-Н-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамид (2,0 г, выход 72%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ8,62-6,60 (m, 8Н, NH, ArH), 4,77 (d, J=4,8 Гц, 1Н, ОН), 4,18 (ушир. s, 2Н, СН2), 3,79- 3,75 (m, 1Н, СН), 3,31 (s, 3H, NCH3), 3,19 (ушир. s, 2Н, СН2), 2,94 (ушир. s, 2Н, СН2), 1,05 (d, J=6,0 Гц, 3Н, СН3).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)=549 [M+H]+.
Суспензию 8-бром-N-(2-хлор-5-((S)-2-гидроксипропилкарбамоил)фенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамид (500 мг, 1,00 ммоля), Pd(OAc)2 (11 мг, 0,05 ммоля), Xantphos (58 мг, 0,01 ммоля), MeNH2·HCl (101 мг, 1,50 ммоля) и Na2CO3 (318 мг, 3,00 ммоля) в толуоле (5 мл) и ДМФА (5 мл) нагревали при 80°С в атмосфере СО в течение ночи. Затем смесь фильтровали, концентрировали, разбавляли водой и полученный осадок промывали водой и ДХМ и сушили, при этом получали соединение 361 (158,9 мг, выход 30%).
1H ЯМР(ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,63-7,43 (m, 8H, NH, ArH), 6,62 (s, 1H, -СН), 4,77 (d, J=4,0 Гц, 1H, ОН), 4,18 (ушир. s, 2H, CH2), 3,78-3,76 (m, 1H, CH), 3,32 (s, 3H, NCH3), 3,24 (ушир. s, 2H, СЭД, 2,98 (ушир. s, 2H, СЗД, 2,75 (d, J=4,4 Гц, 3H, NCH3), 1,06 (d, J=6,4 Гц, 3Н, СН3).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)=528 [M+H]+, 550 [M+Na]+.
Пример 362
1-(3-{2-[2-(2,4-ДиФторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-yl]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино}азетидин-1-ил)этанон 362
Соединение 435 (150 мг, 0,3 ммоля) растворяли в ТГФ и добавляли N,N-диизопропилэтиламин. Затем в раствор по каплям добавляли ацетилхлорид и реакционную смемсь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в ДХМ. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ/EtOAc, 10:1), при этом получали соединение 362 (15 мг, 10%).
1Н ЯМР CHMCO-d6, 400 МГц): 58,36 (s, 1H), 8,02- 7,92 (m, 1H), 7,83 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,52 (t, J-8,1 Гц, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,24 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,50 (d, J=8,4 Гц, 1H),4,38-4,35 (m, 2H), 4,25-4,16 (m, 4H), 3,74 (s, 1H), 3,24 (s, 2H), 1,89 (s, 3Н).
ESI-MC: m/z=495 [M+H]+.
Пример 363
{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-(1-метансульфонилазетидин-3-ил)амин 363
Азетидин-3-ил-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}амин (452 мг, 1,0 ммоля), метансульфонилхлорид (136 мг, 1,2 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (260 мг, 2,0 ммоля) растворяли в ТГФ(10 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. По данным анализа ЖХВР реакция полностью завершалась. В реакционную смесь добавляли 20 мл воды и смесь экстрагирорвали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 363 (57,2 мг, выход: 11%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9,50 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,3 l(s, 1H), 7,97-7,91 (m, 2H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,72 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,15(s, 2H), 2,75 (s, 6H).
ESI-MC: m/z=531 [M+H]+.
Пример 364
N-(1-Ацетилазетидин-3-ил)-N-{2-[2-(2Л-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил} ацетамид 364
Соединение 432 (150 мг, 0,3 ммоля) растворяли в ТГФ и добавляли N,N-диизопропилэтиламин. Затем в раствор по каплям добавляли ацетилхлорид и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в ДХМ. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ/EtOAc, 10:1), при этом получали соединение364 (20 мг, выход: 12%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 58,02 (s, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,26 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,28-4,24 (m, 4H), 4,03 (t, J=8,4 Гц, 1H), 3,96 (t, J=9,6 Гц, 1H), 3,56-3,53 (m, 1H), 3,08 (s, 1H), 3,24 (s 2H), l,91(s, 3H), 1,58 (s, 3H).
ESI-MC: m/z=536 [M+H]+.
Пример 365
2-{[2-Хлор-5-((R)-2-гидроксипропилкарбамоил)фенил]метиламид}8-метиламид 4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулене-2,8-дикарбоновой кислоты 365
В смесь 3-(8-бром-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамидо)-4-хлорбензойной кислоты (3 г, 6,09 ммоля) в ТГФ(50 мл) последовательно добавляли EDCI (2,34 г, 12,18 ммоля), HOBt (1,23 г, 9,13 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (5 мл) и (К)-1-аминопропан-2-ол (0,69 г, 9,. 13 ммоля) ватмосфере азота при КТ. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и разбавляли водой. Полученный осадок промывали водой и EtOAc, при этом получали 8-бром-N-(2-хлор-5-((R)-2-гидроксипропилкарбамоил)фенил)-Н-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамид (2,7 г, выход 81%).
1Н ЯМР(ДМСО-d6, 400 МГц): δ8,62 (t, J=5,2 Гц, 1Н, NH), 8,11-6,11 (m, 7H, ArH), 4,77 (d, J-4,4 Гц, 1Н, ОН), 4,18 (ушир. s, 2H, CH2), 3,81- 3,75 (m, 1Н, CH), 3,32 (s, 3H, NCH3), 3,19 (ушир. s, 2H, CH2), 2,94 (ушир. s, 2H, СН2), 1,05 (d, J=6,0 Гц, 3H, СН3).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)=549 [M+H]+.
Суспензию 8-бром-N-(2-хлор-5-((R)-2-гидроксипропилкарбамоил)фенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида (500 мг, 1,00 ммоля), Pd(OAc)2 (11 мг, 0,05 ммоля), Xantphos (58 мг, 0,01 ммоля), MeNH2-HCl (101 мг, 1,50 ммоля) и Na2CO3 (318 мг, 3,00 ммоля) в толуоле (5 мл) и ДМФА (5 мл) нагревали при 80°С в атмосфере СО в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали, концентрировали и разбавляли водой. Полученный осадок промывали водой и ДХМ,неочищенный продукт очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 365 (52,3 мг, выход 10%).
1Н ЯМР(ДМСО-d6, 400 МГц): 88,63-7,43 (m, 8H, NH, ArH), 6,61 (s, 1H, -CH), 4,78 (ушир., 1Н, ОН), 4,20 (ушир., 2H, CH2), 3,80-3,79 (m, 1Н, CH), 3,35-2,66 (m, ЮН, СНз, CH2), 2,98 (ушир.s, 2H, CH2), 2,75 (d, J-4,4 Гц, 3Н, NCH3),, 1,07-0,97 (m,3H, СН3).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)=528 [M+H]+.
Пример 366
1-(4-{2-[5-Амино-2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол 366
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в общей методике С, при взаимодействии 5-(8-бом-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-1-(2,4-дфторфенил)-1Н-[1,2,4]триазол-3 -иламина с 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пириазол-1-ил)пропан-2-олом. После очистки неочищенной реакционной смеси обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 366.
ЖХ-МС: 536,1.
Пример 367
1-{4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}-2-метилпропан-2-ол 367
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в общей методике С, при взаимодействии 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 27 с 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)проан-2-ол. После очистки неочищенной реакционной смеси обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 367.
ЖХ-МС: 451,1.
Пример 368
1-{4-[2-(5-Амино-2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}-2-метилпропан-2-ол 368
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в общей методике С, при взаимодействии 5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламинас 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-олом. После очистки неочищенной реакционной смеси обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 368.
ЖХ-МС: 466,2.
Пример 369
(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 9-[1-((R)-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновая кислота 369
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 277, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоовой кислоты (418 мг, 1,02 ммоля) и (R)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) 1Н-пиразо-1-ил)пропан-2-ола (307,4 мг, 1,22 ммоля), при этом получали соединение 369 (44,8 мг, выход 10%, М+1 457,1).
Пример 370
5-(8-Азетидин-3-ил-4,5-дигидро-6-окса-1-тиабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-[1,2,4]триазол 370
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 419, 5-(8-бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-4]оксепин-2-ил)-1-изопропил-1Н-1,2,4-триазол (313,4 мг, 0,803 ммоля) растворяли в Н,Н-диметилформамиде и продували азотом. Затем добавляли комплекс [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (1:1) (32,8 мг, 0,04 ммоля) и иодид меди (I) (15,3 мг, 0,08 ммоля). Смесь продували азотом в течение 10 мин и добавляли иодид (1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)цинка (II) (279,8 мг, 0,80 ммоля) в 2,8 мл ДМФА. Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. По данным анализа ЖХВР реакция полностью завершалась. Реакционную смесь разбавляли 1н. HCl и экстрагировали трет-бутил 3-(2-(1-изопропил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-с1]оксепин-8-ил)азетидин-1-карбоксилат этилацетатом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. После очистки экспресс-хроматографией (элюент: от 0 до 50% этилацетат в гексане), концентрирования в вакууме и перерастворения остатка в 10 мл 1,4-диоксана добавляли 5 мл 4 н. HCl в диоксане и смесь перемешивали в течение 2 ч. Полное удаление защитных групп подтверждали анализом ЖХВР. После концентрирования в вакууме и очистки ЖХВР получали соединение 370 (33,3 мг, выход 11%, М=1 367,1).
Пример 371
2-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е] азулен-9-ил] азетидин-1-ил} ацетамид 371
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 319, при взаимодействии 9-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена и бромацетамида в ДМФА, при этом получали соединение 371 (111 мг, 53%).
ЖХ-МС: Rуд=6,96 мин, [M+H]+=425.
1Н ЯМР δ (ppm) (CDCl3): 8,31 (1Н, d, J=2,35 Гц), 7,90 (1Н, s), 7,17 (1Н, dd, J-8,28, 2,36 Гц), 7,03 (1Н, d, J=8,26 Гц), 7,01-6,85 (1Н, m), 5,91-5,83 (1Н, m), 5,41 (1Н, s), 4,37 (2 Н, t, J=5,06 Гц), 3,89 (2 Н, t, J=7,36 Гц), 3,81-3,73 (1Н, m), 3,43-3,34 (4 Н, m), 3,22 (2 Н, s), 1,63 (6 Н, d, J=6,65 Гц).
Пример 372
9-[1-(2,4-Дифторбензил)азетидин-3-ил]-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 372
Смесь 9-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (0,18 г, 0,49 ммоля), 2,4-дифторбензальдегида (64 мкл, 0,59 ммоля) и молекулярного сита 4А в хлороформе (7 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После охлаждения добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,50 г, 2,36 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Затем добавляли водный раствор бикарбоната натрия и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали 10% МеОН/ДХМ (х4) и объединенные органический фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс хроматографией (SiO2, элюент: 50-100% EtOAc в циклогексане) при этом получали соединение 372 (122 мг, 50%).
ЖХ-МС: Rуд=8,65 мин, [M+H]+=494.
1Н ЯМР δ (ppm)(CDCl3): 8,31 (1H, d, J-2,33 Гц), 7,90 (1H, s), 7,33 (1H, q, J=7,71 Гц), 7,14 (1H, dd, J=8,27, 2,33 Гц), 7,01 (1H, d, J-8,26 Гц), 6,86-6,74 (2H, m), 5,94-5,84 (1H, m), 4,37 (2H, t, J-5,06 Гц), 3,83-3,73 (3H, m), 3,68 (2H, s), 3,39 (2H, t, J=5,07 Гц), 3,29-3,23 (2H, m), 1,61 (6H, d, J=6,65 Гц).
Пример 373
9-[1-(2-Хлорбензил)азетидин-3-ил]-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4] триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 373
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 372, в смеси 9-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (0,18 г, 0,49 ммоля) и 2-хлорбензальдегида, при этом получали соединение 373 (123 мг, 51%).
ЖХ-МС: Rуд=8,80 мин, [M+H]+=492/494.
1Н ЯМР δ (ppm)(CDCl3): 8,34 (1H, d, J=2,34 Гц), 7,90 (1H, s), 7,43 (1H, d, J-7,55 Гц), 7,33 (1H, dd, J-7,76, 1,47 Гц), 7,24-7,13 (3H, m), 7,01 (1H, d, J=8,25 Гц), 5,95-5,82 (1H, m), 4,40-4,34 (2H, m), 3,90-3,83 (2H, m), 3,85-3,76 (3H, m), 3,42-3,36 (2H, m). 3,35-3,28 (2H, m), 1,60 (6 H, d, J-6,65 Гц).
Пример 374
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пирролидин-3-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 374
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 375, трет-бутиловый эфир 3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты обрабатывали кислотой. Неочищенный продукт очищали растиранием с EtOAc, содержащим несколько капель МеОН, при этом получали соединение 374 в виде твердого вещество светло-коричневого цвета (5,8 мг, 34%).
ЖХ-МС: Rуд=7,68 мин, [M+H]+=382.
1Н ЯМР δ (ppm)(ДМСО-d6): 9,11 (2 Н, s), 8,27 (1H, d, J=8,21 Гц), 8,05 (1Н, s), 7,14 (1H, dd, J=8,26, 1,86 Гц), 7,03 (1H, d, J=1,80 Гц), 5,81-5,71 (1Н, т), 4,35-4,29 (2 Н, т), 3,57 (1H, dd, J=l 1,24, 8,03 Гц), 3,45-3,31 (4 Н, т), 3,23-3,12 (1H, т), 3,11-2,99 (1Н, т), 2,37-2,27 (1Н, т), 1,97-1,85 (1Н, т), 1,49 (6 H, d, J-6,59 Гц).
Пример 375
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 375
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 235, по реакции трет-бутилового эфира 4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е]азулен-8-ил] -пиперидин-1-карбоновой кислоты в смеси ТФУ/ДХМ 1:3, при этом получали соединение 375 в виде твердого вещества коричневого цвета (2,18 г, 87%).
ЖХ-МС: Rуд=2,90 мин, [M+H]+=396.
В другом варианте в суспензию трет-бутилового эфира 4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (470 мг, 0,95 ммоля) в МеОН (10 мл) добавляли 1 н. раствор HCl в эфире (1,9 мл, 1,90 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и летучие продукты удаляли в вакууме. Остаток перемешивали в диэтиловом эфире (20 мл) в течение 20 мин, а затем твердое вещество отделяли фильтрованием и растирали в смеси МеОН и эфира, при этом получали соединение 375 в виде твердого вещества белого цвета (104 мг, 28%).
ЖХ-МС: Rуд=7,82 мин, [М+H]+=396.
1Н ЯМР δ (ppm)(ДМСО-d6): 8,86 (2 Н, s), 8,26 (1H, d, J=8,20 Гц), 8,05 (1Н, s), 7,03 (1H, dd, J=8,26, 1,83 Гц), 6,87 (1H, d, J=1,78 Гц), 5,81-5,71 (1Н, т), 4,31 (2H, t, J=5,01 Гц), 3,37 (2H, t, J=5,01 Гц), 3,30 (2H, d, J=12,46 Гц), 2,93 (2H, d, J=11,52 Гц), 2,84-2,75 (1Н, т), 1,92-1,75 (4 Н, т), 1,49 (6 H, d, J=6,59 Гц).
Пример 376
2-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-азетидин-1-ил}этанол 376
Раствор 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]азетидин-3-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (110 мг, 0,22 ммоля) в МеОН (3 мл) и ДХМ (3 мл) растирали в 4 н. растворе HCl в диоксане (2 мл, 8 ммолей), смесь оставляли стоять в течение 3 ч, а затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром и сушили в вакууме. После дальнейшей очистки экспресс-хроматографией (8Юз, элюент: 0-10% 2N "МНз/МеОН в ДХМ) получали соединение 376 (29 мг, 32%).
ЖХ-МС: Rуд=6,96 мин, [M+H]+=412.
1Н ЯМР δ (ppm)(CDCl3): 8,31 (1Н, d, J=2,34 Гц), 7,90 (1H, s), 7,15 (1H, dd,.1=8,27, 2,35 Гц), 7,01 (1H, d, J=8,26 Гц), 5,94-5,84 (1H, m), 4,40-4,34 (2H, m), 3,89-3,83 (2H, m), 3,84-3,72 (1H, m), 3,59-3,54 (2H, m), 3,41-3,36 (2H, m), 3,28-3,21 (2H, m), 2,71-2,66 (2H, m), 1,62 (6 H, d, J=6,65 Гц). 1 заменяемый протон не обнаруживается.
Пример 377
1-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-азетидин-1-ил}-2-метилпропан-2-ол 377
Перхлорат лития (52 мг, 0,49 ммоля) добавляли в ТГФ (5 мл), а затем в смесь добавляли 1,2-эпокси-2-метилпропан (0,43 мл, 4,9 ммоля) и смесь перемешивали в течение 10-15 мин, при этом поулчали прозрачный раствор. 9-В реакционную смесь добавляли азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (0,18 г, 0,49 ммоля) и смесь перемешивали в течение 72 ч, а затем коцентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-10% МеОН в EtOAc) иполученный твердый остаток несколько раз экстрагировали эфиром.
Экстракты концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 377 (77 мг,97%).
ЖХ-МС: Rуд=7,45 мин, [М+Н]+=440.
1Н ЯМР 6 (ppm)(CDCl3): 8,28 (1H, d, J=2,34 Гц), 7,90 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J-8,29, 2,35 Гц), 7,02 (1H, d, J=8,27 Гц), 5,93-5,83 (1H, m), 4,40-4,34 (2H, m), 4,04-3,95 (2H, m), 3,89-3,79 (1H, m), 3,46-3,36 (4 H, m), 2,55 (2H, s), 1,63 (6 H, d, J=6,64 Гц), 1,15 (6 H, s). 1 заменяемый протон не обнаруживается.
Пример 378
(8)-2-Гидрокси-1-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-пиперидин-1-ил}пропан-1-он 378
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 358, при использовании b-(+)-молочной кислоты вместо 0-(-)-молочной кислоты, при этом получали соединение 378 в виде твердого вещества белого цвета (126 мг, 63%).
ЖХ-МС: Rуд=11,58 мин, [M+H]+=468.
1Н ЯМР δ (ppm)(AMCO-d6): 8,19 (1H, d, J-2,29 Гц), 8,06 (1H, s), 7,14 (1H, d, J=8,33 Гц), 6,96 (1H, d, J=8,24 Гц), 5,79-5,69 (1H, m), 4,80 (1H, s), 4,51-4,37 (2H, m), 4,33-4,27 (2H, m), 4,16-3,98 (1H, m), 3,41-3,35 (2H, m), 3,16-3,02 (1H, m), 2,84-2,75 (1H, m), 2,71-2,59 (1H, m), 1,84 (2H, d, J=12,53 Гц), 1,57-1,47 (8 Н, m), 1,20-1,14 (3H,m).
Пример 380
2-Метил-1-(4-{2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)пропан-2-ол 380
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с 2-метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил- [1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропан-2-олом, при этом получали соединение 380.
MC(ESI+) 506,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,32 (d, J-8,3, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,44 (dd, J=8,3, 1,8, 1H), 7,32 (d, J=1,7, 1H), 5,47-5,35 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,39 (t, J=4,9, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,45 (t, J=5,0, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,22-1,98 (m, 6H), 1,10 (s, 6H).
Пример 381
[8)-1-(4-{242-(2,2,2-ТриФторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)пропан-2-ол 3 81
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азуленас (8)-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропан-2-олом, при этом получали соединение 381.
MC(ESI+) 477,1.
Пример 382
Циклогексил-(2-диметиламиноэтил)амид 8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене-2-карбоновая кислота 382
В хорошо перемешиваемый раствор 8-[2-метил-1-(1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол)]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (0,211 мг, 0,546 ммоля) в ДМФА (1,7 мл) при КТ добавляли N1-циклогексил-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамин (0,19 ммоля), а затем N,N-диизопропилэтиламин (0,46 мл, 2,7 ммоля). Затем в раствор добавляли HATU (0,230 г, 0,600 ммоля) и реакционную смесь в виде суспензии нагревали при КТ в течение 90 мин. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и переносили в большой объем EtOAc и органическую фазу промывали разбавленным водным раствором бикарбоната натрия, водой, а затем солевым раствором и сушили (Na2SO4), затем смесь концентрировали. Неочищенный материал очищали препаративной обращенно-фазовой ЖХВР, после лиоффильной сушки получали соединение 382.
МС: (ESI+)=558,3.
Пример 383
N2-(2-Хлор-5-((2-гидроксиэтил)(метил)карбамоил)фенил)-N2,N8-диметил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2.3-d]окзепин-2.8-дикарбоксамид 383
В раствор 3-(8-бром-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]окзепин-2-карбоксамидо)-4-хлорбензойной кислоты (3 г, 6,09 ммоля) в ТГФ (50 мл) последовательно добавляли EDCI (2,34 г, 12,18 ммоля), HOBt (1,23 г, 9,13 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (5 мл) и 2-(метиламино)этанол (0,69 г, 9,13 ммоля) в тамосфере азота при КТ. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и разбавляли водой. Полученный остаток промывали водой и EtOAc, при этом получали 8-бром-N-(2-хлор-5-((2-гидроксиэтил)(метил)карбамоил)фенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]окзепин-2-карбоксамид (2,8 г, выход 87%).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)=549 [M+H]+.
Суспензию 8-бром-N-(2-хлор-5-((2-гидроксиэтил(метил)карбамоил)фенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-(1]окзепин-2-карбоксамида (400 мг, 0,76ммоля), Pd(OAc)2 (10 мг, 0,045 ммоля), Xantphos (44 мг, 0,076 ммоля), MeNH2-HCl (77 мг, 1,14 ммоля) и Na2CO3 (242 мг, 2,28 ммоля) в толуоле (5 мл) нагревали при 80°С в атмосфере СО в течение ночи. Затем смесь фильтровали и концентрировали, неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (элюент: EtOAc/МеОН, 10:1), при этом получали соединение 383 (87,2 мг, выход 22%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,45 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,72-7,43 (m, 6H), 6,73 (s, 1Н), 4,89-4,76 (m, 1Н), 4,20- 4,04 (m, 2H), 3,60-2,66 (m, 15H).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)=528 [M+H]+.
Пример 384
N2-(2-хлор-5-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)фенил)-N2-метил-N8-(2-(метилсульфонил)этил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2.3-d]оксепин-2.8-дикарбоксамид 384
Суспензию 8-бром-N-(2-хлор-5-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)фенил)-Н-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-(1]оксепин-2-карбоксамида (400 мг, 0,73 ммоля), Pd(OAc)2 (8 мг, 0,037 ммоля), Xantphos (42 мг, 0,073 ммоля), MeSO2(CH2)2NH2-HCl (175 мг, 1,095 ммоля) и Na2COз (232 мг, 2,19 ммоля) в толуоле (5 мл) и ДМФА (5 мл) нагревали при t 80°C в атмосфере СО в течение ночи. Затем смесь фильтровали и концентрировали, неочищенный продукт очищали колоночной экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН, 20:1), при этом получали твердое вещество, которое промывали МеОН, при этом получали соединение 384 (206,7 мг, выход 46%).
1Н ЯМР(ДМСО, 400 МГц): 68,74 (t, J=5,6 Гц, 1Н, NH), 7,87-6,61 (m, 7H, ArH), 5,75 (d, J=6,0 Гц, 1Н, ОН), 4,48-2,99 (m, 19H).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)=618 [M+H]+.
Пример 385
N2-(2-хлор-5-(2-гидроксиэтилкарбамолил)фенил)-N2-метил-N8-(2-(метилсульфонгил)этил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-(Поксепин-2,8-дикарбоксамид 385
Суспензию 2-(3-(8-бром-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамидо)-4-хлорбензамидо)этилацетата (400 мг, 0,69 ммоля), Pd(OAc)2 (10 мг, 0,045 ммоля), Xantphos (40 мг, 0,069 ммоля), MeSO2CH2CH2NH2·HCl (165 мг, 1,04 ммоля) и Na2CO3 (219 мг, 2,07 ммоля) в толуоле (5 мл) нагревали при 80°С в атмосфере СО в течение ночи. Затем суспензию фильтровали и концентрировали, неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (элюент: EtOAc/МеОН, 10:1), при этом получали соединение 385 (76,8 мг, выход 18%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 58,70 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 8,61 (d, J-5,6 Гц, 1Н), 8,07-7,41 (m, 6H), 6,57 (s, 1Н), 4,72 (s, 1Н), 4,71 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 3,63-2,95 (m, 16H).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)=606 [M+H]+
Пример 386
N2-(2-хлор-5-((2-гидроксиэтил)(метил)карбамоил)фенил)-N2-метил-N8-(2-(метилсульфонил)этил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2.3-d]оксепин-2.8-дикарбоксамид 386
Суспензию 8-бром-N-(2-хлор-5-((2-гидроксиэтил)(метил)карбамоил)фенил)-Н-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамид (400 мг, 0,76 ммоля), Pd(OAc)2 (10 мг, 0,045 ммоля),Xantphos (44 мг, 0,076 ммоля), MeSO2CH2CH2NH2·HCl (181 мг, 1,14 ммоля) и Na2CO3 (242 мг, 2,28 ммоля) в толуоле (5 мл) нагревали при 80°С в атмосфере СО в течение ночи. Затем суспензию фильтровали и концентрировали, неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (элюент:EtOAc/МеОН, 10:1), при этом получали 386 (56,9 мг, выход 12%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 58,71 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 7,71-7,41 (m, 6H), 6,70 (s, 1Н), 4,83-4,73 (m, 1Н), 4,18-4.15 (m, 2H), 3,64-2,88 (m, 19H). ЖХ-МС: (ESI, m/z)=620 [M+H]+.
Пример 387
N2-(2-хлор-5-((R)-2-гидроксипропилкарбамоил)фенил)-N2-метил-N8-L2-(метилсульФонил)этил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамид 387
Суспензию 8-бром-Н-(2-хлор-5-((К)-2-гидроксипропилкарбамоил)фенил)-
N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-а]оксепин-2-карбоксамида (500 мг, 0,91 ммоля), Pd(OAc)2 (10 мг, 0,045 ммоля), Xantphos (53 мг, 0,091 ммоля), MeSO2(CH2)2NH2-HCl (218 мг, 1,6 ммоля) и Na2CO3 (289 мг, 2,73 ммоля) в толуоле (5 мл) и ДМФА (5 мл) нагревали при 80°С в атмосфере СО в течение ночи. Затем суспензию фильтровали и концентрировали, неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ/МеОН, 10:1), при этом получали соединение 387 (101,5 мг, выход 18%).
1H ЯМР(ДМСО-d6,400 МГц): δ8,73 (s, 1Н, NH), 8,60 (s, 1H, NH), 8,12-7,45 (m, 6H, ArH), 6,61 (s, 1H,=CH), 4,76 (d, J=4,8 Гц, 1H, ОН), 4,20 (ушир. s, 2Н, СН2), 3,80-3,77 (m, 1H, СН), 3,67-2,98 (m, 14H, СНз, СН2), 1,06 (t, J=5,2 Гц, 3Н, СН3).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)-542 [M+N]+
Пример 388
(S)-1-(4-{2-[2-(2.4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,3]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 388
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-пиперазин-1-ил-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (150 мг, 0,32 ммоля), HATU (244 мг, 0,64 ммоля) и N,N-диизопропилэтиламин (165 мг, 1,28 ммоля) растворяли в ДМФА (5 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. По данным анализа ЖХ-ММС реакция полностью завершалась. В реакционную смесь добавляли воду (15 мл), при этом наблюдали выпадения осадка. Полученный осадок отделяли фильтрованием и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (140 мг, выход 60%). Полученный осадок (140 мг, 0,21 ммоля) растворяли в 5 мл ТГФ, а затем по каплям при 0°С добавляли NaOH (18 мг, 0,42 ммоля) в 5 мл воды. Реакционную смесь медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Смесь упаривали до удаления большей части ТГФ, экстрагировали дихлорметаном, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха, при этом получали соединение 388 (45 мг, выход 40%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,08 (s, 1Н), 7,54-7,51 (m,lH), 7,24-7,02 (m, 4H), 6,54-6,53 (d, J=7,2rX 1Н), 4,55-4,51 (m, 1Н), 4,24-4,22 (m, 2H), 3,82-3,76 (m, 3H), 3,52-3,50 (m, 4H), 3,43-3,41 (m, 2H), 3,11-3,08 (m, 2H), 1,40-1,38 (m, 6H).
ESI-MC: m/z=539 [M+H]+.
Пример 389
(S)-1-(3-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино}азетидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 389
Соединение 435 (150 мг, 0,31 ммоля), (S)-2-(бензилоксикарбонилокси)пропановую кислоту, EDCI (127 мг, 0,61 ммоля), HOBt (83 мг, 0,61 ммоля) и N,N-диизопропилэтиламин (240 мг, 1,86 ммоля) растворяли в ДМФА (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при приблизительно -5°С в течение 1 ч. По данным анализа ЖХ-МС реакция полностью завершалась. В реакционную смесь добавляли 20 мл воды, смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией, при этом получали 110 мг соединения 389, содержащего защитные группы Cbz.
Полученное промежуточное соединение 389, содержащее защитные группы Cbz, (110 мг, 0.17 ммоля) растворяли в ТГФ (5 мл), а затем по каплям при 0°С добавляли раствор NaOH (13 мг, 0,34 ммоля) в 5 мл воды. Реакционную смесь медленно нагревали до КТ и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем смесь упаривали для удаления большей части ТГФ, экстрагировали дихлорметаном, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали досуха иочищали препаративной ЖХВР, при этом получали 44 мг соединения 389 (выход 50%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ8,02 (s, 1Н), 7,50-7,45 (m, 1Н), 7,09-6,88 (m, 4H), 6,28-6,25 (m, 1H), 4,56-4,41 (m, 5H), 4,19-4,17 (m, 2H), 3,92-3,91 (m, 2H), 3,55-3,48 (m,lH). 3.06-3.02 (m, 2H). 1,35-1,25 (m, 3H).
ЖХ-МС (ESI): m/z-525 [M+H]+.
Пример 390
9-[(3R,5S)-4-(2,2-Дифторэтил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 390
Соединение 391 (120 мг, 0.21 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), а затем по каплям при 0°С добавляли смесь боран/диметилсульфид (10 моль/л, 2 мл), через 30 мин смесь нагревали до приблизительно 25°С и перемешивали в течение 1 ч. В реакционную смесь медленно добавляли 15 мл метанола и 5 мл конц. HCl, смесь перемешивали при КТ еще в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали для удаления метанола и диметилсульфана. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой и органический слой концентрировали досуха, неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией, при этом получали 65 мг соединение 390, выход: 56%.
1H NMR (CDCl3, 400 МГц): δ8,01 (s, 1H), 7,49-7,48 (m, 1H), 7, 09-6,98 (m, 4H), 6,45-6,43 (d, J=8,8 Гц,1Н), 5,92 (t, J=60,0 Гц, 1H), 4,18-4,16 (m, 2H), 3,84-3,81 (m, 2H), 3,07-3,05 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,70-2,67 (m, 2H), 2,53-2,50 (m, 2H), 1,12-1,11 (m,6H).
ЖХ-МС (ESI): m/z=559 [M+H]+.
Пример 391
1-((2R,6S)-4-{2-[2-(2,4-ДиФторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-2,6-диметилпиперазин-1-ил)-2,2-дифторэтанон 391
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-((3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен (200 мг, 0,4 ммоля) растворяли в 10 мл ТГФ. Затем смесь перемешивали при приблизительно -15°С в течение 5 мин и по каплям добавляли пиридин (1 мл), а через пять минут через реакционную смесь пропускали дифторацетилхлорид (избыток) в течение приблизительно 2 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до КТ и перемешивали еще в течение 1 ч В реакционную смесь добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали ДХМ, органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха, при этом получали соединение 391. По данным анализа ХВР чистота соединения составляла более 95%.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 88,04 (s, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,19-7,00 (m, 4H), 6,50-6,48 (m, 1H), 4,62-4,60 (m, 1H), 4,23-4,16 (m, 4H), 3,91-3,88 (m, 1H). 3,07-2,89 (m, 4H), 1,36-1,31 (m, 6H).
ЖХ-МС (ESI): m/z-573 [M+H]+.
Пример 392
N-(2-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино} этил)ацетамид 3 92
Смесь 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (300 мг, 0,72 ммоля), Pd2(dba)3 (66 мг, 0,072 ммоля), N-(2-аминоэтил)ацетамида (147 мг, 1,44 ммоля), Xphos (69 мг, 0,144 ммоля) в диоксане (2 мл) помещали в пробирку для микроволнового реактора. Смесь продували N3 в течение приблизительно 2 мин, а затем добавляли BuONa (142 мг, 1,44 ммоля) и продували N3 в течение еще 2 мин. Смесь перемешивали при 120°С в течение 45 мин при действии микроволнового излучения. Затем смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали досуха и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: чистый EtOAc) и препаративной ЖХВР, при этом получали 56 мг соединения 392 (выход 16%).
1Н ЯМР (CDCh, 400 МГц): δ8,02 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,19-6,99 (m, 4H), 6,25-6,17 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,18-4,16 (m, 2H), 3,46-3,40 (m, 2H), 3,06-3,04 (m,2H), 1,80-1,79 (m, 1H).
ESI-MC: m/z=483 [M+H]+.
Пример 393
1,1-Диметил-2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)этиламин 393
Указанное в заголовке соединение получали, как, описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с трет-бутиловым эфиром {1,1-диметил-2- [4-(4,4,5,5-тетраметил- [1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]этил}карбамоиновой кислоты, при этом получали трет-бутиловый эфир [1,1-диметил-2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6- окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}-пиразол-1-ил)этил]карбамоиловой кислоты.
MC(ESI+) 590,2.
В круглодонную колбу, содержащую трет-бутиловый эфир [1,1-диметил-2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}-пиразол-1-ил)этил]карбаминовой кислоты (0,175 г, 0,000297 моля) в метиленхлориде (1,1 мл, 0,017 моля) добавляли трифторуксусную кислоту (1,3 мл, 0,017 моля). Раствор перемешивали при КТ о прекарщения выделения СО (30 мин). Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 393 (21,8 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
MC(ESI+) 490,1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,37 (d, J=9,7, 1Н), 8,29 (s, 1H), 8,26 (d, J=8,3, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49 (dd, J=8,3, 1,7, 1H), 7,37 (d, J=1,7, 1H), 5,86 (q, J=8,7, 2H), 4,39 (t, J=5,0, 2H), 3,47 (t, J=5,0, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,50 (s, 6H).
Пример 394
2-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]азетидин-1-сульфонил}этанол 394
В раствор 9-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (0,20 г, 0,54 ммоля) в сухом ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (65 мкл, 0,6 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали до 0°С и добавляли еще 2-хлорэтансульфонилхлорид (130 мкл), смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Затем добавляли водный раствор гидроксида натрия (8М, 3,38 мл, 27 ммоля) и смесь нагревали при 40°С в течение 18 ч, а затем концентрирвали в вакууме. Полученный остаток несколько раз экстрагировали 10% МеОН в ДХМ и объединенные экстракты концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (SiOz, элюент: 0-20% МеОН в ДХМ), а затем препаративной ЖХВР (колонка Gemini C18, элюент: градиент 5-95% МеОН в Н2О+0,1% HCO2H), при этом получали соединение 394 (58 мг, 23%).
ЖХ-МС: Куд-8,45 мин, [M+H]+=476.
1Н ЯМР δ (ppm)(ДМСО-46,80°С): 8,22 (1Н, d, J=2,31 Гц), 8,01 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J=8,34, 2,39 Гц), 7,08 (1H, d, J=8,32 Гц), 5,81-5,73 (1Н, т), 4,53 (2H, s), 4,37 (2H, t, J=5,09 Гц), 4,22 (3H, s), 3,57 (2H, t, J=6,26 Гц), 3,43 (2H, t, J=5,09 Гц), 2,79 (2H, t, J=6,37 Гц), 1,59 (6 H, d, J=6,61 Гц). 1 заменяемый протон не обнаруживается.
Пример 395
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 395
В суспензию гидрохлорида 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 375 (141 мг, 0,33 ммоля) в ДХМ (3,3 мл) добавляли триэтиламин (0,16 мл, 1,14 ммоля). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, а затем в реакционную смесь добавляли метансульфонилхлорид (30 мкл, 0,39 ммоля) и смесь перемешвали при КТ в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли триэтиламин (45 мкл) и метансульфонилхлорид (30 мкл), реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. В смесь добавляли воду и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ (х2) и объединенные органический экстракты промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, а затем насыщенны водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс хроматографией (SiO2, элюент 0-20% EtOAc в ДХМ). Полученное соединение суспендировали в циклогексане и отделяли фильтрованием, при этом получали соединение 395 в виде твердого вещества белого цвета (78 мг, 50%).
ЖХ-МС: RT/уд=11,69 мин, [M+H]+=474.
1Н ЯМР δ (ppm)(CDCl3): 8,31 (1H, d, J=8,19 Гц), 7,90 (1Н, s), 7,01 (1H, dd, J=8,23, 1,88 Гц), 6,90 (1H, d, J=1,84 Гц), 5,93-5,85 (1H, m), 4,39 (2H, t,.1=5,03 Гц), 3,93 (2H, d, J=ll,84 Гц), 3,39 (2H, t. J=5,04 Гц), 2,81-2,70 (5Н, m), 2,60 (1H, tt, J=12,04, 3,68 Гц), 1,97 (2H, d,.1=13,31 Гц), 1,89-1,76 (2H, m), 1,61 (6 H, d, J=6,63 Гц)
Пример 396
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-метансульфонилпирролидин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 396
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 395, при взаимодействии гидрохлорида 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пирролидин-3-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е] азулена и метансульфонилхлорида, при этом получали соединение 396 в виде твердого вщества оранжевого цвета (28 мг, 48%).
ЖХ-МС: RT/уд=11.27 мин, [М+H]+=460.
1Н ЯМР δ (ppm)(CDCl3): 8,33 (1H, d, J=8,21 Гц), 7,90 (1H, s), 7,05 (1H, dd, J-8,24, 1,91 Гц), 6,94 (1H, d, J-1,87 Гц), 5,93-5,83 (1H, m), 4,42-4,36 (2H, m), 3,79 (1H, dd, J=9,53, 7,31 Гц), 3,61 (1H, ddd, J=9,97, 8,27, 3,30 Гц), 3,50-3,31 (5H, m), 2,86 (3H, s), 2,41-2,32 (1H, m), 2,15-2,03 (1H, m), 1,61 (6 H, d, J=6,63 Гц).
Пример 397
2-Гидрокси-1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}этанон 397
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 318, при взаимодействии ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е] азулена 31 и гликолевой кислоты. После очистки обращено-фазовой препаративной ЖВРР (колонка Gemini Cig, элюент: градиент 5-98% МеОН в НзО+0,1% НСОзН), при
этом получали соединение 397 в виде твердого вещества белого цвета (46 мг, 27%).
ЖХ-МС: Rуд=10,33 мин, [M+H]+=426.
1Н ЯМР δ (ppm)(AMCO-d6): 8.30 (1H, d, J=8,20 Гц), 8,05 (1H, s), 7,20-7,15 (1H, m), 7,01 (1H, d, J=1,82 Гц), 5,82-5,72 (1H, m), 4,88-4,81 (1H, m), 4,55-4,46 (1H, m), 4,34-4,29 (2H, m), 4,30-4,17 (1H, m), 4,16 (1H, dd, J=9,24, 5,41 Гц), 3,90 (2H, d, J=5,77 Гц), 3,89-3,77 (2H, m), 3.41-3,35 (2H, m), 1,49 (6 H, d,.1=6.59 Гц).
Пример 398
(R)-2-Гидрокси-1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]азетидин-1-ил}пропан-1-он 398
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 318, при взаимодействии 9-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена и D-лактата натрия в ДМФА. После очистки экспресс-хроматографией в смеси присутствовал побочный продукт лактат-эфир. Полученную смесь (0,11 г, 0,2 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) т растирали с 1 н. водным раствором гидроксида натрия (0,2 мл, 0,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем разбавляли EtOAc и водой. Водную фазу экстрагировали EtOAc (×2) и объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. После сушки в вакууме получали соединение 398 (90 мг, 36%).
ЖХ-МС: Куд-10,71 мин, [M+H]+=440.
1Н ЯМР δ (ppm)(CDCl3): 8,37 (1Н, s), 7,90 (1Н, s), 7,20-7,12 (1Н, т), 7,06 (1Н, dd, J=8,28, 5,28 Гц), 5,85-5,76 (1Н, т), 4,64-4,30 (4 Н, т), 4,25-4,10 (3 Н, т), 3,98-3,87 (1Н, т), 3,45-3,35 (2 Н, т), 1,62 (6 Н, d, J=6,65 Гц), 1,33 (3 Н, dd, J=11,04, 6,67 Гц). 1 заменяемый протон не обнаруживается.
Пример 399
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 399
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 2-(пирролидин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина, при этом получали соединение 399 (0,078 г, 62%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,57 (d, J=2,4, 1Н), 8,41 (d, J-2,2, 1H), 8,08 (d, J=24,7, 1H), 7,78 (dd, J=8,7, 2,6, 1H), 7,52 (dd, J=8,4, 2,5, 1H), 7,13 (d, J=8,4, 1H), 6,57 (d, J=8,7, 1H), 5,79 (dt, J=13,l, 6,5, 1H), 4,35 (dd, J=39,9, 34,8, 2H), 3,65-3,37 (m, 6H), 2,11-1,80 (m, 4H), 1,58 (d, J=6,6, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 459,2 (M+H).
Пример 400
1-Изопропил-5-{8-[1-(3-метилоксетан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-илМН-[1,2,4]триазол-3-иламин 400
Указанное соединение получали как описано в общей методкие С при взаимодействии 5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламинас 1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразоле. После очистки неочищенного продукта обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 400.
ЖХВР: 478,2.
Пример 401
(2-Гидроксиэтил)изопропиламид 8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 401
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 267, при взаимодействии (2-гидроксиэтил)изопропиламида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты и 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ола, при этом получали соединение 401.
МС: (ESI+)=471,2.
Пример 402
9-(2-Фтор-5-метилпиридин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 402
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, с 2-фтор-5-метилпиридин-3-илбороновой кислотой, при этом получали соединение 402 (0,054 г, 37%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,74 (t, J=2,0, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,07-7,97 (m, 2H), 7,60 (d, J=8,5, 1H), 7,21 (d, J=8,4, 1H), 5,82 (dt, J-13,2, 6,6, 1H), 4,44 (t, J=4,9, 2H), 3,49 (t, J=4,9, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,54 (d, J=6,6, 6H).
МС (ESI(+)): m/z 422,1 (M+H).
Пример 403
2-Н-[2-(5-Амино-2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этанол403
Указанное соединение получали как описано в общей методкие С при взаимодействии 5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламинас 1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илоху)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол. После проведения реакции Сузуки, удаление защитных тетрагидропиранилэтильных групп проводили при добавлении 2 н. HCl к неочищенному продукту. После очистки обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 403 в виде бесцветного твердого вещества (16 мг).
ЖХ-МС: 438,1.
Пример 404
1-{4-[2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}-3-метоксипропан-2-ол 404
Указанное соединение получали, как описано в общей методкие С при взаимодействии 8-бром-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азуленас 1-метокси-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-олом. После очистки неочищенной реакционной смеси обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 404.
ЖХ-МС: 481,2.
Пример 405
2-(2-{8-[1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}имидазол-1-ил)-N-метилацетамид 405
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 355, при взаимодействии 2-[2-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)имидазол-1-ил]-N-метилацетамида и 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ола в условиях реакции Сузуки в присутствии палладия, при этом получали соединение 405.
МС: (ESI+)=497,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 8,32 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,93 (s, ОН), 7,38 (d, J=0,8 Гц, 1H). 7,32 (dd, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,25 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,05 (d, J=0,8 Гц, ОН), 5,23 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,34 (t. J=5,0 Гц, 1H), 4,04 (s, 1H), 2,66 (t,;=4,4 Гц,2Н), 1,08 (s,6H).
Пример 406
8-(1-Азетидин-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен406
Указанное соединение получали как описано в общей методкие С при взаимодействии 8-бром-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с трет-бутил 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидине-1-карбоксилатом. Удаление третбутоксикарбонильных защитных групп проводили при действии трифторуксусной кислоты в дихлорметане. После очистки неочищенного продукта обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 406.
ЖХ-МС: 448,2.
Пример 407
(1-Метилазетидин-3-ил)амид 2-(5-амино-2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбоновой кислоты 407
Указанное соединение получали как описано в общей методкие F при взаимодействии 5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-1,3а-диазабензо[е]азулен-2-ил)-1-изопропил-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламинас гидрохлоридом 1-метил-3-аминоазетидина, при этом получали соединение 407, которое очищали обращенно-фазовой ЖХВР (15 мг).
ЖХ-МС: 440,1.
Пример 408
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 408
Указанное соединение получали, как описано в общей методкие G при проведении конденсации Стилла арилбромидов. Раствор 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 27 в 3 мл ацетонитрила дегазировали и обрабатывали 150 мг 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазола. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (12 мг) и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 25 мин. После концентрирования и очистки обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 408 в виде бесцветного твердого вещества (23 мг, 44%).
ЖХ-МС: 393,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,32 (d, J-8,3 Гц, 1Н), 8,10 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,57 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,43 (d, J=1,6 Гц, 1H), 5,84 (dt, J=13,2, 6,6 Гц, 1H). 4,39 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,70 (s, 3Н), 3,44 (t, J=5,0 Гц, 2H), 1,56 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
Пример 409
(2-Гидроксиэтил)-(тетрагидропиран-4-ил)амид 8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 409
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 382, при взаимодействии 8- [2-метил-1-(1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол)]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты в ДМФА при КТ с 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)этанолом в хорошо перемешиваемом растворе при последующем добавлении N,N-диизопропилэтиламин и HATU, при этом получали соединение 409.
МС: (ESI+)=513,2.
Пример 410
(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-(2-гидроксиэтил)амид 8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-крбоновой кислоты 410
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 382, при взаимодействии 8-[2-метил-1-(1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол)]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты в ДМФА при КТ с 1-(4-(2-гидроксиэтиламино)пиперидин-1-ил)этанолом в хорошо перемешиваемом растворе при последующем добавлении N.N-диизопропилэтиламин и HATU, при этом получали соединение 410.
МС: (ESI+)=554,2.
Пример 411
1-{4-[2-(1-Азетидин-3-ил-1Н-имидазол-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}-2-метил-пропан-2-ол 411
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 355, при взаимодействии 2-(1-азетидин-3-ил-1Н-имидазол-2-ил)-8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азуленас2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ола в условиях реакции Сузуки в присутствии палладия, при этом получали соединение 411.
МС: (ESI+)=463,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,36 (d, J-8,2 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,45 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,28 (d, J-1,7 Гц, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,16-6,06 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,36 (t, J=5,0 Гц, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,98 (t, J-8,2 Гц, 2Н), 3,82-3,76 (m, 2H), 1,10 (s, 6H).
Пример 412
2-Метил-2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензоГе]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)пропиламин 412
В раствор 2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)изобутирамида (0,182 г, 0,000361 моля) в тетрагидрофуране (5,864 мл, 0,07229 моля) в атмосфере N2 при 0°С по каплям добавляли тетрагидроалюминат лития (1М и в ТГФ, 1,44 мл, 0,00145 моля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Затем реакцию останавливали при добавлении насыщенного раствора Na2SO4 до прекращения выделения водорода. В реакционную смесь добавляли MgSO4, раствор фильтровали и промывали блыпим количеством метилхлорида. Смесь концентрировали и очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 412 (12,8 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MC(ESI+) 490,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,36 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,26 (d, J=8,3, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49 (dd, J=8,3, 1,7, 1H), 7,37 (d, J=1,7, 1H), 5,86 (q, J=8,7, 2H), 4,39 (t, J=5,0, 2H), 3,47 (t, J=5,0, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,50 (s, 6H).
Пример 413
2-Гидрокси-1-[3-С2-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е]азулен-2-ил} имидазол-1-ил)азетидин-1-ил]пропан-1-он 413
Соединение 411 (0,110 г, 0,000238 моля) растворяли в N,N-диметилформамиде (3,72 мл, 0,0480 моля) и последовательно обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (0,248 мл, 0,00143 моля), уксусной кислотой (0,0270 мл, 0,000476 моля) и гексафторфосфатом N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (0,108 г, 0,000285 моля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Затем в смесь добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 413.
МС: (ESI+)=535,2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,37 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,89 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,28 (d, J-1,7 Гц, 1H), 7,18 (d, J=1,0 Гц, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,91 (dd, J=17,5, 8,2 Гц, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,51 (dd, J=16,3, 10,1 Гц, 2Н), 4,36 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 4,20 (d, J-6,5 Гц, 2Н), 3,39 (t, J=5,l Гц, 2Н), 1,23 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,09 (s, 6H).
Пример 414
2-{4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этиламин 414
В раствор 2-{4-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этанлоа(201 мг, 0,48 ммоля) в холодном дихлорметане (3 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,055 мл, 0,74 ммоля). Через 15 мин в смесь добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали и остаток растворяли в 2 мл ДМСО. В смесь добаляли азид натрия (62 мг) и смесь нагревали при 70°С в течение ночи. После экстракции EtOAc водной фазы получали неочищенный азид. Полученный азид растворяли в ТГФ и воде (3 мл, 0.5 мл) и реакционную смесь обрабатывали трифенилфосфином (250 мг, 0,95 ммоля) в течение 8 ч при 50°С. Затем реакционную смесь концентрировали и остаток очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 414 в виде бесцветного твердого вещества (160 мг, 80%). ЖХ-МС: 422,1.
Пример 415
3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензоГе]азулен-9-ил]-5-метил-1Н-пиридин-2-он 415
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 330, при обработке 9-(2-фтор-5-метил-пиридин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена402 водным раствором HCl в диметиловом эфире, при этом получали соединение 415 (0,038 г, 93%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,58 (s, 1H), 8,94 (d, J=2,3, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,75 (dd, J-8,4, 2,3, 1H), 7,58 (d, J=2,5, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,5, 1H), 5,90 (dt, J=13,2, 6,6, 1H), 4,40 (t, J=4,9, 2H), 3,46 (t, J=4,9, 2H), 2,09 (s, 3Н), 1,56 (d=6,6 6Н).
MC(ESI(+)): m/z 420,1 (M+H).
Пример 416
1-[3-(2-{8-[1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}имидазол-1-ил)азетидин-1-ил]этанон 416
Соединение 411 (0,110 г, 0,000238 моля) растворяли в N,N-диметилформамиде (3,72 мл, 0,0480 моля) и последовательно обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (0,248 мл, 0,00143 моля), уксусной кислотой (0,0270 мл, 0,000476 моля) и гексафторфосфатом N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (0,108 г, 0,000285 моля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции сушили над сульфатом натрия и концентрировали, неочищенный продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 416.
МС: (ESI+)=505,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,37 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95-7,90 (m, 2H), 7,43 (dd, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,28 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,17 (d, J-1,1 Гц, 1H), 6,24-6,13 (m, 1H), 4,78-4,66 (m, 2H), 4,51-4,39 (m, 2H), 4,36 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,39 (t, J=5,l Гц, 2H), 1,84 (s, 3Н), 1,10 (s, 6H).
Пример 417
2-Метил-1-{4-[2-(2-пиридин-2-илметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}пропан-2-ол 417
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-(2-пиридин-2-илметил-2Н- [1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с 2-метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразол-1-ил]пропан-2-олом, при этом получали соединение 417.
MC(ESI+) 500,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56-8,52 (d, J-4,2, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (d, J-8,3, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (td, J=7,7, 1,8, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,24 (d, J-1,7, 1H), 7,16 (d, J=7,9, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,34 (t, J=5,0, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,41 (t, J=5,0, 2H), 1,09 (s, 6H).
Пример 418
{5-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил} метанол 418
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 114, при взаимодействии (5-бром-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метанола с 2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1,3а^азабензо[е]азуленом, при этом получали соединение 418.
MC(ESI+) 423,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,43 (d, J=8,3, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,33 (dd, J=8,3, 1,8, 1H), 7,17 (d, J=1,8, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,92-5,78 (m, 1H), 5,32 (t, J=5,3, 1H), 4,55 (d, J=5,0, 2H), 4,42 (t, J=5,0, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,47 (t, J=5,0, 2H), 1,56 (d, J=6,6, 6H).
Пример 419
5-(8-Азетидин-3-ил-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-бензо[е]азулен-2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-1H-[1,2,4]триазол 419
5-(8-Бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол (300 мг, 0.6 ммоля) растворяли в N,N-диметилацетамиде и продували азотом. В смесь добавляли комплекс [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (30 мг, 0,04 ммоля) и иодид меди (I) (10 мг, 0,08 ммоля). Смесь продували азотом в течение 10 мин. В смесь добавляли иодид (1-(третбутоксикарбонил)азетидин-3-ил)цинка (II) (230 мг, 0,65 ммоля) в 2,3 мл диметиламина. Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. По данным анализа ЖХВР реакция завершалась. Реакционную смесь разбавляли 1 н. HCl и экстрагировали промежуточное соединение, содержащее защитные группы t-Boc, трет-бутил 3-(2-(1-(2,4-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-а]оксепин-
8-ил)азетидин-1-карбоксилат, этилацетатом. Смесь сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. После очистки экспресс-хроматографией (элюент: от 0 до 50% этилацетат в гексане). Смесь концентрировали в вакууме и перерастворяли остаток в 10 мл 1,4-диоксана. Затем добавляли 5 мл 4 н. HCl в диоксане и смесь перемешивали в течение 2 ч. Полное удаление защитных групп подтверждай анализом ЖХВР. После концентрирования в вакууме и очистки ЖХВР получали соединение 419 (21,1 мг, выход 7%, М=1 437,1).
Пример 420
2-Метил-1-{4-[2-(1-оксетан-3-ил-1Н-имидазол-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}пропан-2-ол 420
Указанное соединение получали, как описано в примере 355, при взаимодействии 8-бром-2-(1-оксетан-3 -ил-1Н-имидазол-2-ил)-4,5 -дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулена и 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ола в услофиях реакции Сузуки в присутствии палладия, при этом получали соединение 420.
МС: (ESI+)=464,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,36 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,94 (d, J=1,4 Гц, 2H), 7,47 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,28 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,19 (d, J=1,0 Гц, 1H), 6,38 (p, J=6,8 Гц, 1H), 5,10 (t, J=7,3 Гц, 2H), 4,86 (t, J=6,6 Гц, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,36 (t, J-5,0 Гц, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,38 (t, J=5,0 Гц, 2H), 1,10 (s, 6H).
Пример 421
1-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензоГе]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-2-метил-пропан-2-ол 421
В смесь ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235 (250 мг, 0,52 ммоля) в МеОН (3 мл) добавляли диизопропилэтиламин (110 мкл, 0,62 ммоля), а затем 1,2- эпокси-2-метилпропан (230 мкл, 2,6 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-7,5% МеОН в ДХМ), при этом получали твердое вещество, которое перекристаллизовывали из гептана, при этом получали соединение 421 (87 мг, 38%).
ЖХВР: Rуд=7,41 мин, [M+H]+=440.
1Н ЯМР δ (ppm)(ДМСО-d6): 8,26 (1Н, d, J=8,17 Гц), 8,06 (1H, d, J=0,59 Гц), 7,16 (1H, dd, J=8,23, 1,81 Гц), 7,00 (1H, d, J=1,76 Гц), 5,83-5,75 (1Н, т), 4,32 (2H, t,.1=5,03 Гц), 4,00 (1H, s), 3,65 (2H, t, J=6,98 Гц), 3,61-3,51 (1Н, т), 3,39 (2H, t, J=5,08 Гц), 3,14 (2H, t, J=6,52 Гц), 2,32 (2H, s), 1,51 (6 H, d, J=6,59 Гц), 1,03 (6 H.s).
Пример 422
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-[1-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-ил]-4,5 -дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо [е] азулен 422
Указанное соединение получали, как описано в примере 319, при взаимодействии ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулена 235, трифторэтилтрифлата и триэтиламина, при этом получали соединение 422 в виде твердого вещества белого цвета (105 мг, 52%).
ЖХВР: Rуд=12,34 мин, [M+H]+=450.
1Н ЯМР 6 (ppm)(CDCl3): 8,32 (1H, d, J=8,18 Гц), 7,90 (1Н, s), 7,10 (1H, dd, J=8,21, 1,86 Гц), 6,98 (1H, d, J-1,83 Гц), 5,93-5,84 (1H, m), 4,39 (2H, t, J=5,05 Гц), 3,90 (2H, t, J=7,29 Гц), 3,82-3,73 (1H, m), 3,42-3,33 (4 H, m), 3,04 (2H, q, J-9,39 Гц), 1,61 (6 H, d, J-6,63 Гц).
Пример 423
8-(1-Изопропилазетидин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 423
Суспензию ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулена 235 (215 мг, 0,45 ммоля) в сухом DCE (4,5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали ацетоном (49 мкл, 0,67 ммоля), а затем триацетоксиборгидридом натрия (190 мг, 0,89 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и ДХМ и фазы разделяли.
Водную фазу экстрагировали ДХМ (х2) и объединенные органические фазы промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный твердый остаток растирали с эфиром, при этом получали соединение 423 в виде твердого вещества кремового цвета (115 мг, 63%).
ЖХВР: Rуд=7,44 мин, [M+H]+=410.
1Н ЯМР δ (ppmXCDCb): 8,30 (1H, d, J=8,17 Гц), 7,89 (1H, s), 7,07 (1H, dd, J=8,20, 1,83 Гц), 6,96 (1H, d, J=1,81 Гц), 5,93-5,84 (1H, m), 4,38 (2H, t, J=5,05 Гц), 3,79 (2H, t, J-7,00 Гц), 3,74-3,63 (1H, m), 3,39 (2H, t, J=5,06 Гц), 3,12 (2H, m), 2,38 (1H, m), 1,60 (6 H, d, J=6,63 Гц), 0,97 (6 H, d, J=6,21 Гц).
Пример 424
(8)-3-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}пропан-1,2-диол 424
Указанное соединение получали, как описано в примере 322, при взаимодействии 8-[1-((8)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)азетидин-3-ил]-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулена с кислотой, при нагревании реакционной смеси при 50°С в течение ночи. Неочищенный продукт растирали с диэтиловым эфиром, при этом получали соединение 424 (72 мг, 60%).
ЖХВР: Rуд=7,02 мин, [М+Н]+=442.
1Н ЯМР δ (ppm) (ДМСО-d6): 10,50 (1H, s), 8,31 (1H, dd, J=8,22, 5,90 Гц), 8,07 (1H, s), 7,30-7,22 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J=15,00, 1,80 Гц), 5,81-5,72 (1H, m), 4,42-4,22 (5H, m), 4,22-4,10 (1H, m), 3,76 (1H, d, J-9,24 Гц), 3,47-3,22 (5H, m), 3,20-3,09 (1H, m), 1,51 (6 H, d, 1=6,59 Гц). 1 протон закрыт пиком воды. 2 заменяемых протона не обнаруживаются.
Пример 425
(1-Аминоциклопропил)-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}метанон 425
В суспензию трет-бутилового эфира (1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбонил}циклопропил)карбаминовой кислоты (225 мг, 0,41 ммоля) в МеОН (3,1 мл) добавляли 4 н. HCl в диоксане (1,0 мл, 4,1 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром, а затем смесь делили между ДХМ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ (х2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-8% 2 н. МН3/МеОН в ДХМ). Полученное твердое вещество суспендировали в эфире и отделяли фильтрованием, при этом получали соединение 425 в виде твердого вещества белого цвета (108 мг, 59%).
ЖХВР: Rуд=7,96 мин, [М+Н]+=451.
1Н ЯМР δ (ppm)(ДМСО-d6): 8,35 (1Н, d, J=8,20 Гц), 8,02 (1Н, s), 7,20 (1Н, dd, J=8,22, 1,81 Гц), 7,05 (1Н, s), 5,86-5,78 (1Н, т), 4,59 (2 Н, t, J=9,01 Гц), 4,40 (2 Н, t, J-5,07 Гц), 4,20 (2 Н, d, J-7,67 Гц), 3,85 (1Н, t, J=7,50 Гц), 3,44 (2 Н, t, J=5,08 Гц), 2,18 (2 Н, s), 1,58 (6 Н, d, J=6,59 Гц), 1,09-1,06 (2 Н, т), 0,70 (2 Н, q, J=3,28 Гц).
Пример 426
4-{8-[1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-2-ил}-5-изопропил-2-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он 426
Указанное соединение получали, как описано в примере 322, при взаимодействии 5-изопропил-2-метил-4-(8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-2-ил)-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она с кислотой. Полученный продукт осаждали из реакционной смеси при добавлении эфира и отделяли фильтрованием, при этом получали соединение 426 в виде твердого вещества белого цвета (8,5 мг, колич. выход).
ЖХВР: Rуд=11,47 мин, [M+H]+=453.
1Н ЯМР δ (ppm)(ДМСО-d6): 8,16 (1Н, s), 8,10 (1Н, d, J=8,26 Гц), 7,89 (1Н, s), 7,36 (1Н, dd, J=8,26, 1,84 Гц), 7,23 (1Н, d, J-1,81 Гц), 4,32 (2 Н, t, J-5,01 Гц), 4,11 (2 Н, t, J=5,65 Гц), 3,90-3,82 (1Н, m), 3,72 (2 Н, t, J=5,66 Гц), 3,38 (3 Н, s), 1,31 (6 Н, d, J=6,81 Гц). 2 протона заслонены пиком воды. 1 заменяемый протон не обнаруживается.
Пример 427
2-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-2-метил-пропан-1-ол 427
Раствор метилового эфира 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-2-метилпропионовой кислоты (147 мг, 0,31 ммоля) в безводном ТГФ (5 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли 1 М раствор LiАlН4 в ТГФ (0,47 мл, 0,47 ммоля) и смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем нагревали до КТ. Через 1,5 ч смесь охлаждали до 0°С и реакцию останавливали при осторожном добавлении воды. В смесь добавяли EtOAc и органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ДХМ (20 мл) и обрабатывали 4 н. HCl в диоксане (1 мл). Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали эфиром и сушили, при этом получали соединение 427 (142 мг, колич. выход).
ЖХВР: Rуд=7,54 мин, [M+H]+=440.
1Н ЯМР δ (ppm) (ДМСО-d6): 10,61 (1Н, s), 8,32 (1Н, d, J=8,21 Гц), 8,07 (1Н, s), 7,22-7,16 (1Н, m), 7,06 (1Н, d, J-1,80 Гц), 5,81-5,72 (1Н, m), 4,55 (1Н, td, J=0,55, 4,79 Гц), 4,38-4,26 (3Н, m), 4,16-3,92 (3Н, m), 3,46-3,37 (5Н, m), 1,53-1,48 (6Н, m), 1,27-1,14 (6Н, m).
Пример 428
2-{8-[1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензоГе]азулен-2-иламино}-2-метилпропан-1-ол 428
2-(8-Бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-иламино)-2-метилпропан-1-ол, полученный, как описано в примере 356, конденсировали с 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-олом в условиях реакции Сузуки, при этом получали соединение 428, выход 18%.
МС (ESI+): 429.2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,14-8,04 (m, 2Н), 7,87 (s, 1H), 7,29 (dd, J=8,2, 1,8, 1H), 7,17 (d, J=1,8, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,97 (t, J=5,6, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,26 (t, J-5,0, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,58 (d, J=5,6, 2H), 3,05 (t, J=5,0, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,09 (s, 6H).
Пример 429
1-{8-[1-(2-Гидрокси-2-метил-пропил')-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е1азулен-2-ил}-5,5-диметилимидазолидин-2-он 429
Стадия 1
1-(2-Метил-1-(тритиламино)пропан-2-ил)тиомочевина
2-Метил-М1-тритилпропан-1,2-диамин, полученный из 2-метилпропан-1,2-диамина и тритилхлорида (ЕР 1204654, выход 44%), конденсировали с бензоилизотиоцианатом, при этом получали N-(2-метил-1-(тритиламино)пропан-2-илкарбамотиоил)бензамид (US 2008/45579), который взаимодействовал с гидроксидом лития, при этом получали 1-(2-метил-1-(тритиламино)пропан-2-ил)тиомочевину, выход 79%.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,12 (m, 16 H), 6,30 (s, 1H), 2,38 (d, J-8,3, 2H), 2,15 (t, J=8,3, 1H), 1,31 (s, 6H).
Стадия 2
Гидробромид N2-(8-бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-2-метилпропан-1,2-диамина
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 356, при взаимодействии 1-(2-метил-1-(тритиламино)пропан-2-ил)тиомчевины с 4,8-дибром-3,4-дигидро-2Нбензо[b]оксепин-5-оном в этаноле при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч, при этом получали гидробромид N2-(8-бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-2-метилпропане-1,2-диамина, выход 68%.
MC(ESI+): 368,0.
Стадия 3
1-(8-Бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 356, при взаимодействии гидробромида N2-(8-бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-2-метилпропане-1,2-диамина с трифосгеном в тетрагидрофуране, полученный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюент: 50% этилацетат в гептане, при этом получали 1-(8-бром-4,5- дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-5,5-диметилимидазолилин-2-он, выход 51%.
МС (ESI+): 393,9.
Стадия 4
1-(8-Бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2-он конденсировали с 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-олом в условиях реакции Сузуки, при этом получали соединение 429, выход 12%.
MC(ESI+): 454,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,18 (d, J=8,2, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,35 (dd, J=8,2, 1,8, 1H), 7,21 (d, J=1,7. 1H), 4,71 (s, 1H), 4,31 (t, J=5,0, 2H), 4,03 (d, J=5,6, 2H), 3,18 (dd, J-9,3, 5,1, 3H), 1,72 (s, 6H), 1,09 (s, 6H).
Пример 430
2-[2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-метансульФонилметил-1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен 430
Указанное соединение получали, как описано в примере 114, при взаимодйствии 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулена 27 с 1-метансульфонилметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом, при этом получали соединение 430.
МС (ESI+) 471,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,36 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,49 (dd, J-8,3, 1,8, 1H), 7,36 (d, J=1,7, 1H), 5,84 (m, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,40 (t, J=5,0, 2H), 3,46 (t, J-5,0, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,56 (d, J-6,6, 6H).
Пример 431
N2-(2-Хлор-5-(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенил)-N2,N8-диметил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2.8-дикарбоксамид 431
В смесь3-(8-бром-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамид)-4-хлорбензойной кислоты (3 г, 6,09 ммоля) в ТГФ (50 мл) последовательно в атмосфере азота при КТ добавляли EDCI (2,34 г, 12,18 ммоля), HOBt (1,23 г, 9,13 ммоля), 1N,N-диизопропилэтиламин (5 мл) и 2-аминоэтанол (0,56 г, 9,13 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли водой и полученный осадок промывали водой и EtOAc, при этом получали 8-бром-N-(2-хлор-5-(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамид (2,52 г, выход 77%).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)=535 [M+H]+.
8-Бром-N-(2-хлор-5-(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепине-2-карбоксамид (0,5 г, 0,933 ммоля) растворяли в 5 мл пиридина. Смесь перемешивали при 0 С и по каплям добавляли уксусный ангидрид (0,2 г, 2 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили и упаривали в вакууме, при этом получали ацетилированный продукт, 2-(3-(8-бром-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-с1]оксепин-2-карбоксамид)-4-хлорбензамид)этилацетат (0,45 г, выход 83%).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)=577 [M+H].
Суспензию 2-(3-(8-бром-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-с1]оксепин-2-карбоксамид)-4-хлорбензамид)этилацетата (400 мг, 0,69 ммоля), Pd(OAc)2 (10 мг, 0,045 ммоля), Xantphos (40 мг, 0,069 ммоля), MeNH2·HCl (70 мг, 1,04 ммоля) и Na2CO3 (219 мг, 2,07 ммоля) в толуоле(5 мл) нагревали при 80°С в атмосфере СО в течение ночи. Затем смесь фильтровали и концентрировали, неочищенный продукт roduct растворяли в 10 мл смеси ТГФ/Н2О, 1:1 и добавляли 0,14 г NaOH. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, а затем экстрагировали ДХМ и очищали колоночной хроматографией (элюент: EtOAc/МеОН, 10:1) при этом получали соединение 431 (72,6 мг, выход: 20%).
1Н ЯМР(ДМСО-В6, 400 МГц): 58,62 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 8,41 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,95 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7,46 (s, 2H), 7,39 (s, 1Н), 6,58 (s, 1Н), 4,73 (t, J-5,6 Гц, 1Н), 4,16 (s, 2H), 3,50 (dd, J=6,0, 10,0 Гц, 2H), 3,31- 3,27 (m, 5H), 2,94 (s, 2H), 2,72 (d, J=4,4 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)=514 [M+H]+.
Пример 432
N2-(2-Хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)фенил)-N2-метил-N8-(2-(метилсульфонил)этил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2.3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамид 432
Суспензию 8-бром-N-(2-хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)фенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-(1]оксепин-2-карбоксамида (400 мг, 0,70 ммоля), Pd(OAc)2 (8 мг, 0,035 ммоля), Xantphos (41 мг, 0,070 ммоля), MeSO2(CH2)2NH2-HCl (169 мг, 1,06 ммоля) и Na2CO3 (224 мг, 2,11 ммоля) в толуоле (5 мл) и ДМФА (5 мл) нагревали при 80°С в атмосфере СО в течение 3 ч. Затем суспензию фильтровали, концентрировали и неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: петролейный эфир/EtOAc, 2:1-1:5), при этом получали твердое вещество белого цвета, которое промывали ДХМ и сушили, при этом получали соединение 432 (121,3 мг, выход 27%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,73-6,60 (m, 8H, NH, ArH), 4,75-3,02 (m, 18H).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)=638 [M+H]+.
Пример 433
{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-аза-бензо[е1азулен-9-ил}-(1-метил-азетидин-3-ил)амин 433
Трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-аза-бензо[е]азулен-9-иламино}азетидине-1-карбоновой кислоты (300 мг, 0,54 ммоля) растворяли в ТГФ (20 мл) и в раствор добавляли LiAlFLt. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, фильтровали и полученный раствор промывали ДХМ (10 мл) и разделяли тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ/EtOAc, 10:1), при этом получали соединение 433 (128,3 мг, выход: 51%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,36 (s, 1H), 8,28-7,95 (m, 2H), 7,75-7,56 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,98-6,83 (m, 1H), 6,73-6,55 (m, 1H), 4,10 (m, 6H), 3,55 (s, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,02 (t, J=8,0 Гц, 2Н).
ЖХ-МС (ESI): m/z=467 [M+H]+.
Пример 434
{2-[2-(2,4-Дифторфенш[)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-аза-бензо[е]азулен-9-ил}оксетан-3-ил-амин 434
Соединение 134 (200 мг, 0,5 ммоля) растворяли в ТГФ и добавляли оксетан-3-он (252 мг, 0,35 ммоля) при 0°С. Смесь нагревали до 80°С и перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч. Затем смесь охлаждали до 0°С и добавляли NaBH(CN)3 (67 мг, 0,6 ммоля). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали при данной температуре в течение еще 0,5 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и в полученный раствор добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали ДХМ (20 мл×3). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и разделяли препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: EtOAc/гексан, 4:1), при этом получали соединение 434 (115 мг, выход 50%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 89,42 (s, I H), 8,42 (s, 1H), 8,00-7,49 (m, 4 H), 7,12 (s, 1H), 7,04 (d, J-9,6 Гц, 1H), 4,85-4,83 (m, 1H), 4,58-4,38 (m, 4 H), 3,65 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2, 93 (t, J=6,4 Гц, 2H).
ЖХ-МС (ESI): m/z=454 [M+H]+.
Пример 435
Азетидин-3-ил-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}амин 435
9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2II-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-аза-бензо[е]азулен (812 мг, 2,0 ммоля), трет-бутил 3-аминоазетидин-1-карбоксилата (412 мг, 2,4 ммоля), Pd(OAc)2 (45 мг, 0,20 ммоля), X-phos (95 мг, 2,0 ммоля), t-BuONa (460 мг, 4,0 ммоля) и диоксан (4,0 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 112°С в течение 7 мин в атмосфере N2. Затем реакционную смесь фильтровали и в полученный раствор добавляли воду. Смесь экстрагировали ДХМ (20 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (элюент: ДХМ/EtOAc, 10:1), при этом получали трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-аза-бензо[е]азулен-9-иламино}азетидин-1-карбоновой кислоты (703 мг, выход 64%).
1Н ЯМР (Ацетон-d6, 400 МГц): 87,99 (s, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,37 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,27 (d, J=5,2 Гц, 1H), 4,29-4,09 (m, 6H), 3,57 (s, 1H), 3,02 (t, J=4,8 Гц, 2H), 1,34 (s, 9H).
ESI-MS: m/z-553 [M+H]+.
Трет-бутиловый эфир3-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино}азетидин-1-карбоновой кислоты (558 мг, 1,0 ммоля) растворяли в EtOAc (10 мл). Хлороводород растворяли в этилацетате (EtOAc-HCl, 10 мл) и по каплям добавляли в реакционную смесь, перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, полученный раствор промывали ДХМ (10 мл), при этом получали соединение 435 (0,43 г, выход 87%).
1Н ЯМР (ДМСО-Вб, 400 МГц): δ7,99 (s, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,38-6,26 (m, 2H), 4,11-4,09 (m, 6H), 3,56 (s, 1H), 3,02 (t, J=4,8 Гц, 2Н).
ESI-MS: m/z=453 [M+H]+.
Пример 436
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-(6-фтор-5-метил-пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 436
Раствор 9-хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулена (416 мг, 1,0 ммоля) в смеси СНзСЖНзО (3 мл), Pd(dppf)2Cl2 (58 мг, 0,10 ммоля), Cs2CO3 (658 мг, 2,0 ммоля) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл. Реакционную смесь нагервали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 мин в атмосфере nz. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ДХМ (20 мл), промывали водой, сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и разделяли препаративной тонкослойной хроматографией (элюент:
EtOAc/гексан, 1:3), при этом получали соединение 436 (300 мг, выход 61%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): (58,68 (s, 1H), 8,43-8,34 (m, 1H), 8,12-8,01 (m, 1H), 8,00 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,58-7,50 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,39 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
ЖХ-МС (ESI): m/z=492 [M+H]+.
Пример 437
2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-9-[5-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен 437
Соединение 436 (200 мг, 0,41 ммоля) растворяли в NMP (2 мл) и в раствор добавляли N-метилпиперазин (82 мг, 0,82 ммоля). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 90 мин, концентрировали в вакууме и растворяли в ДХМ (20 мл). Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и разделяли препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: EtOAc/гексан, 1:3), при этом получали соединение 437 (72,1 мг, выход 31%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 59,759 (s, 1Н), 8,58 (s, 1H), 8,47 (t, J=l 1,8 Гц, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, J-8,4 Гц, 1H), 7,63-7,53 (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 2H), 7,08 (d, J=11,2 Гц, 2H), 4,36 (t, J-4,8 Гц, 2H), 4,20-4,11 (m, 2H), 3,74-3,68 (m, 2H), 3,29 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 2,32 (s, 3Н).
ЖХ-МС (ESI): m/z-572 [M+H]+.
Пример 438
N2-(2-Хлор-5-((S)-2-гидроксипропилкарбамоил)фенил)-N2-метил-N8-(2-(метилсульфонил)этил)-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2,8-дикарбоксамид 438
Суспензию 8-бром-N-(2-хлор-5-((8)-2-гидроксипропилкарбамоил)фенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида (400 мг, 0,73 ммоля), Pd(OAc)2 (8 мг, 0,037 ммоля), Xantphos (42 мг, 0,073 ммоля), MeSO2(CH2)2NH2-HCl (175 мг, 1,095 ммоля) и Ма2СОз (232 мг, 2,19 ммоля) в толуоле (5 мл) и ДМФА (5 мл) нагревали при 80°С в атмосфере СО в течение ночи. Затем смесь фильтровали и концентрировали, неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ/МеОН, 10:1), при этом получали соединение 438 (191,9 мг, выход 42%).
1Н ЯМР(ДМСО-d6,400 МГц): δ8,74 (t, J=5,2 Гц, 1H, NH), 8,62 (t, J=5,2 Гц, 1H, NH), 8,12-7,44 (m, 6H, ArH), 6,61 (s, 1H, =CH), 4,77 (d, J=4,8 Гц, 1Н, ОН), 4,20 (ушир. s, 2H. CH2), 3,80- 3,75 (m, 1H, СН), 3,67-2,98 (m, 14H, СНз, СН2), 1,05 (t, J=6,0 Гц, 3Н, СН3).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)=620 [M+H]+.
Пример 439
2-{4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}-изобутирамид 439
Указанное соединение получали, как описано в примере 240, при взаимодействии 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}-2-метилпропионовой кислоты с хлоридом аммония, при этом получали соединение 439.
MC(ESI+) 464,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,41 (s, 1Н), 8,32 (d, J=8,3, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,50 (dd, J=8,3, 1,8, 1H), 7,39 (d, J-1,7, 1H), 7,17 (ушир., 1Н), 6,79 (ушир., 1H), 5,93-5,74 (m, 1H), 4,39 (t, J=5,0, 2H), 3,45 (t, J=5,0, 2H), 1,75 (s, 6H), l,56(d, J=6, 6, 6H).
Пример 440
2-{4-[2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2.4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил]имидазол-1-ил}этанол 440
Указанное соединение получали, как описано в общей методике, при взаимодействии 8-бром-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулена со смесью 1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазола и 1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-5-(трибутилстаннил)-1Н-имидазола, при этом после удаления ТНР водным раствором HCl и очистки обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 440 (55 мг).
ЖХВР: 43 7,1.
Пример 441
2-{5-[2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил]имидазол-1-ил}этанол 441
Указанное соединение получали, как описано в общей методикеО, при взаимодействии 8-бром-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена со смесью 1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазола и 1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-5-(трибутилстаннил)-1Н-имидазола, при этом после удаления ТНР водным раствором HCl и очистки обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 441 (4,8 мг). ЖХВР: 437,1.
Пример 442
1-(4-{2-[2-(2-Гидроксиэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол 442
Указанное соединение получали, как описано в примере 114, при взаимодействии 2-[5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-этанолас 2-метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразол-1-ил]пропан-2-олом, при этом получали соединение 442.
MC(ESI+) 453,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,35 (d, J=8,3, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,42 (dd, J=8,3, 1,8, 1H), 7,30 (d, J-1,7, 1H), 4,94 (t, J=5,5, 1H), 4,89 (t, J-5,9, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,39 (t, J=5,0, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,91 (q, J=5,8, 2H), 3,44 (t, J=5,0, 2H), 1,10(s,6H).
Пример 443
Диметиламид 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}этансульфоновой кислоты 443
Указанное соединение получали, как описано в примере 320, при взаимодействии ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235 и диметиламида этансульфоновой кислоты. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток делили между ДХМ и водой. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (SiOa, элюент: 2% МеОН в ДХМ), при этом получали соединение 443 в виде твердого вещества бежевого цвета (117 мг, 75%).
ЖХВР: Rуд=7,69 мин, [М+Н]+=503.
1Н ЯМР δ (ppm)(CDCl3): 8,31 (1Н, d, J-8,17 Гц), 7,89 (1Н, s), 7,08 (1Н, dd, J=8,21, 1.86 Гц), 6,99-6,96 (1Н, m), 5,92-5,83 (1Н, m), 4,38 (2 Н, t, J=5,05 Гц), 3,77 (2H, t, J=6,90 Гц), 3,74-3,64 (1H, m), 3,39 (2H, t, J=5,06 Гц), 3,23 (2H, t, 3=6,67 Гц), 3,00-2,92 (4 H, m), 2,87 (6 H, s), 1,60 (6 H, d, J-6,64 Гц).
Пример 444
2-Гидрокси-1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-2-метилпропан-1-он 444
Указанное соединение получали, как описано в примере 318, при взаимодействии ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулена235 и 2-гидроксиизобутировой кислоты в ДМФА. После очистки при растирании с эфиром и очистки обращено-фазовой препаративной ЖХВР (колонка Gemini С is, элюент: градиент 40-98% МеОН в Н20+0,1% НСО2Н) получали соединение 444 в виде твердого вещества белого цвета (39 мг, 21%).
ЖХВР: Rуд=11,04 мин, [М+Н]+=454.
1Н ЯМР δ (ppm) (CDCl3): 8,36 (1H, d, J-8,19 Гц), 7,90 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J=8,22, 1,90 Гц), 7,00-6,96 (1H, m), 5,92-5,83 (1H, m), 4,74 (1H, d, J-9,42 Гц), 4,46 (1H, t, J=9,76 Гц), 4,39 (3H, t, J-5,47 Гц), 4,14 (1H, s), 3,87-3,78 (1H, m), 3,65 (1H, s), 3,40 (2H, t, J=5,00 Гц), 1,60 (6H, d, J=6,63 Гц), 1,43 (6 H, s).
Пример 445
2-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-сульфонил}этанол 445
Указанное соединение получали, как описано в примере 394, при взаимодействии ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулена 235 с 2-хлорэтансульфонилхлоридом и 1,0 экв. триэтиламина, при этом получали соединение 445.
ЖХВР: Куд-8,49 мин, [M+H]+=476.
1Н ЯМР δ (ppm)(ДМСО-d6): 8,29 (1H, d, J=8,20 Гц), 8,06-8,03 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J=8,27, 1,86 Гц), 7,13 (1H, d, J=1,82 Гц), 5,82-5,72 (1H, m), 4,36-4,26 (4 H, m), 4,10-3,94 (3H, m), 3,45-3,35 (4 H, m), 2,72-2,65 (2H, m), 1,50 (6 H, d, J=6,59 Гц). 1 заменяемый протон не обнаруживается.
Пример 446
2-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]тоиазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}изобутирамид 446
Раствор 2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-2-метилпропионитрила (0,26 г, 0,6 ммоля) в ДМСО (5 мл) обрабатывали карбонатом калия (16 мг, 0,12 ммоля), а затем пероксидом водорода (30% водный раствор, 0,33 мл) и смесь нагревали при 45°С в течение 18 ч, а затем при 50°С в течение еще нескольких часов. В смесь добавляли еще пероксид водорода (33 мл, 30% водн. раствор)и смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч. После охлаждения добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc (x5). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-10% МеОН в EtOAc,а затем 0-5% МеОН в ДХМ). После дальнейшей очистки обращено-фазовой препаративной ЖХВР (Колонка Gemini C18, элюент: градиент 30-40% МеОН в Н20+0,1% HCO2H). Раствор продукта в смеси хлороформа и ДХМ обрабатывали 0,2 н. HCl в эфире (0,32 мл) и концентрировали в вакууме, при этом получали соединение 446 (27 мг, 9%).
ЖХВР: Rуд=7,41 мин, [М+Н]+=453.
1Н ЯМР δ (ppm)(ДМСО-d6): 10.79 (1Н, s), 8,34-8,28 (1Н, т), 8,06 (1Н, s), 7,82 (1Н, d, J=17,45 Гц), 7,65 (1Н, d, J=4,94 Гц), 7,27-7,16 (1Н, т), 7,07 (1Н, d, J=1,80 Гц), 5,80-5,72 (1Н, т), 4,47 (1Н, td, J-10,76, 4,67 Гц), 4,37-4,26 (3 Н, т), 4,20-3,94 (3 Н, т), 3,41 (2 Н, q, J=4,96 Гц), 1,55-1,45 (12 Н, т).
Пример 447
5-{8-[1-(2-Гидрокси-2-метил-пропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-2-ил}-4-изопропил-2,4-дигидро-[1,2.4]триазол-3-он 447
Указанное соединение получали, как описано в общей методике С, при взаимодействии 5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-4-изопропил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-онас 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-олом. После очистки неочищенной смеси обращено-фазовой ЖХВР получали соединение 447.
ЖХВР: 467,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,21 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,43 (dd, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,29 (d, J-1,8 Гц, 1H), 5,35-5,18 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,37 (t, J=5,0 Гц, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,39 (dd, J=17,6, 12,4 Гц, 2Н), 1,56 (d, J=6,9 Гц, 6Н), 1,09 (s, 6H).
Пример 448
N2-(2-Хлор-5-(3,3-дифторазетидин-l-карбонил)фенил)-N2,N8-диметил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2.8-дикарбоксамид 448
В смесь гидрохлорида 3,3-дифторазетидина (1,18 г, 9,13 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (5 мл), HATU (2,78 г, 7,31 ммоля) в ТГФ (60 мл) добавляли 3-(8-бром-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамид)-4-хлорбензойной кислоты (3,00 г, 6,09 ммоля) в атмосфере азота при КТ. Реакционную смесь перемешивалив течение 5 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме, при этом получали 8-бром-N-(2-хлор-5-(3,3-дифторазетидине-1-карбонил)фенил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамид (3,2 г, выход 93%).
1Н ЯМР(ДМСО, 400 МГц): δ 7,56-6,59 (m, 7Н, ArH), 4,76-4,48 (m, 4H, 2СНз), 4,31 (t, J-5,2 Гц, 2H, СН2), 3,33 (s, 3Н, СН3), 2,96 (t, J=5,2 Гц, 2H, СН2).
Суспензию 8-бром-N-(2-хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)фенил)-Н-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбоксамида (400 мг, 0,70 ммоля), Pd(OAc)2 (8 мг, 0,035 ммоля), Xantphos (41 мг, 0,070 ммоля), MeNH2-HCl (71 мг, 1,06 ммоля) и Na2CO3 (224 мг, 2,11 ммоля) в толуоле(5 мл) и ДМФА (5 мл) нагревали при 80°С в атмосфере СО в течение 4 ч, затем смесь фильтровали концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХВР, при этом получали соединение 448 (121,4 мг, выход 32%).
1Н ЯМР(ДМСО, 400 МГц): δ 8,45 (m, 1H, NH), 7,98- 7,44 (m, 6H, АгН), 6,60 (s, 1H, =CH), 4,75 (ушир., 2H, СН2), 4,48 (ушир. s, 2H, СН2), 4,20 (s, 2H, СН2), 3,30 (s, 3Н, СН3), 2,99 (s, 2H, СН2), 2,75 (d, J=4,4 Гц, 3Н, СН3).
ЖХ-МС: (ESI, m/z)=546 [M+H]+.
Пример 449
{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-аза-бензо[е]азулен-9-иламино}уксусная кислота 449
Соединение 134 (800 мг, 2.0 ммоля) растворяли в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивали при 0°С и добавляли NaH (58 мг, 2,4 ммоля). Затем смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение еще 0,5 ч. Смесь охлаждали до 0 С и добавляли трет-бутил 3-бромпропаноат (502 мг, 2,4 ммоля). Затем смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч и фильтровали, в полученный раствор добавляли воду и экстрагировали ДХМ (20 мдх3). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и разделяли препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ), при этом получали трет-бутиловый эфир {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино}уксусной кислоты (900 мг, выход: 90%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): е 8,04 (s, 1Н), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,06-6,93 (m, 4H), 4,25-4,15 (m, 2H), 4,08-3,99 (m, 2H), 3,06 (s, 2H), 1,38 (s, 9H).
ЖХ-МС (ESI): m/z-512 [M+H]+.
Трет-бутиловый эфир {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-иламино} уксусной кислоты (900 мг, 1,76 ммоля) растворяли в смеси диоксан-НСl (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч, затем фильтровали и полученный раствор промывали ДХМ (10 мл), при этом получали соединение 449 в виде HCl соли (500 мг, выход 57%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,27 (s, 1Н), 7,82-7,90 (m, 1H), 7,63-7,69 (m, 1H), 7,61-7,62 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,52 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,15 (t, J=4,0 Гц, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,05 (t, J=4,8 Гц, 2H).
ЖХ-МС (ESI): m/z=456 [M+H]+.
Пример 450
3-{2-[2-('2.4-ДиФторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-аза-бензо[е]азулен-9-иламино}пропан-1,2-диол 450
3-Аминопропан-1,2-диол (400 мг, 4,4 ммоля) растворяли в EtOAc-HCl (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, при этом получали тведое вещество белого цвета. В полученное вещество добавляли 2,2-диметоксипропан (10 мл), а затем в смесь добавляли толуол-4-сульфоновую кислоту (86 мг, 0,5 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч, затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, промывали ацетоном, при этом получали (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанамин (350 мг, выход 46%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ8,08 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,05 (q, J=4,8 Гц, 1H), 3,73 (t, J=6,4 Гц, 1H), 3,00-2,78 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
9-Хлор-2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-аза-бензо[е]азулен (300 мг, 0,72 ммоля), С-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)метиламин (101 мг, 0,86 ммоля), Pd2(dba)3, (66 мг, 0,072 ммоля), X-phos (34 мг, 0,072 ммоля), t-BuONa (138 мг, 1,44 ммоля) и диоксан (2 мл) помещали в запаиваемую пробирку объемом 10 мл Реакционную смесь нагревалив микроволновом реакторе при 112°С в течение 7 мин в атмосфере N2. Затем реакционную смесь фильтровали, в полученный раствор добавляли воду и экстрагировали ДХМ (3х50 мл), объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и разделяли тонкослойной хроматографией (элюент: ДХМ), при этом получали {2-[2-(2,4-дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензо[е]азулен-9-ил}-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)амин (248 мг, выход 67%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,16 (s, 1H), 7,79 (q, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 7,76-7,55 (m, 1H, 7,31 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (t, J=4,4 Гц, 1H), 6,52 (t, J=6,0 Гц, 1H, 6,33 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,12-3,81 (m, 5H), 3,52-3,49 (m, 2H), 2,96 (t, J-4,8 Гц, 2Н), 1,87 (s,2H),l,18(d,6H).
ЖХ-МС (ESI): m/z=512 [M+H]+.
{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-аза-бензо[е]азулен-9-ил}-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)амин(240 мг, 0,52 ммоля) растворяли в смеси диоксан/HCl (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, полученный твердый остаток промывали ДХМ (10 мл), при этом получали соединение 450 (130 мг, выход 53%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,26 (s, 1H), 7,91-7,85 (m, 1H), 7,70-7,55 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,09 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,15 (t, J-4,4 Гц, 2Н), 3,67-3,03 (m, 8 H).
ЖХ-МС (ESI): m/z-472 [M+H]+.
Пример 451
2-{2-[2-[2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-аза-бензо[е]азулен-9-иламино}-N,N-диметилацетамид 451
Соединение 448 (150 мг, 0,33 ммоля) растворяли в ТГФ (20 мл) и в смесь добавляли N,N-диизопропилэтиламин (85 мг, 0,66 ммоля), HATU (250 мг, 0,66 ммоля) и диметиламин (83 мг, 0,66 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в ДХМ (10 мл). Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и разделяли тонкослойной хроматографией, при этом получали соединение 451 (21 мг, выход 13%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9,46 (s, 1H), 8,35-8,31 (m, 1H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,90-7,74 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (s, 2Н), 7,14-7,00 (m, 1H), 6,63 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,22 (s, 2Н), 4,07 (s, 2Н), 3,02 (m, 2Н).
ЖХ-МС (ESI): m/z=483 [M+H]+.
Пример 452
2-{2-[2-(2,4-Дифторфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-1-тиа-10-азабензоГе]азулен-9-иламино}ацетамид 452
Соединение 448 (150 мг, 0,33 ммоля) растворяли в ТГФ(10 мл) и в смесь добавляли N,N-диизопропилэтиламин (85 мг, 0,66 ммоля), HATU (250 мг, 0,6бммоля) и (NH4)2СО3 (64 мг, 0,66 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в ДХМ (30 мл). Смесь промывали водой, сушили над NO2SO4, концентрировали в вакууме, и разделяли препаративной тонкослойной хроматографией (элюент:EtOAc/МеОН, 10:1), при этом получали соединение 452 (15 мг, выход 10%),
1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8,34 (s, 1H), 7,97-7,91 (m, 1H), 7,82-7,73 (m, 1H), 7,49-7,32 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,59 (d, J-8,8 Гц, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,10 (t, J=4,4 Гц, 2H).
ЖХ-МС (ESI): m/z=455 [M+H]+.
Пример 453
2-N-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}-N-(1-метилазетидин-3-ил)-изобутирамид 453
В раствор 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}-2-метилпропановой кислоты (0,350 г, 0,000753 моля) и оксалилхлорида (2М в метиленхлориде, 0,38 мл, 0,0007534 моля) в сухом метиленхлориде (2,415 мл, 0,03767 моля) добавляли 1 каплю Л^Д-диметилформамида (0,02917 мл, 0,0003767 моля). Раствор перемешивали в течение 1 ч при КТ и концентрировали в вакууме. Хлорид кислоты перерастворяли в метиленхлориде (1,739 мл, 0,02712 моля) и по каплям добавляли раствор 1-метилазетидин-3-иламина (0,1198 г, 0,0007534 моля) и триэтиламина (0,3255 мл, 0,002336 моля) в метиленхлориде (1,739 мл, 0,02712 моля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. В смесь добавляли солевой раствор и метиленхлорид и водную фазу трижды экстрагировали метиленхлорид ом. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 453 (90,1 мг) в виде твердого вещества бежевого цвета.
МС (ESI+) 533,2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,40 (s, 1Н), 8,32 (d, J=8,3, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (d, J-6,9, 1H), 7,51 (dd, J=8,3, 1,8, 1H), 7,40 (d, J-1,7, 1H), 5,84 (sept, J=6,4, 1H), 4,39 (t, J=5,0, 2H), 4,25-4,15 (m, 1H), 3,46 (m, 4H), 2,89 (t, J-7,3, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,73 (s, 6H), 1,56 (d, J=6,6, 6H).
Пример 454
8-{1-[2-(3,3-Дифторазетидин-1-сульфонил)этил]азетидин-3-ил}-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен 454
Указанное соединение получали, как описано в примере 320, при взаимодействии ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулена 235 с 1-этенсульфонил-3,3- дифторазетидином, при этом получали соединение 454 в виде твердого вещества белого цвета (139 мг, 84%).
ЖХВР: Rуд=8,30 мин, [М+Н]+=551.
1Н ЯМР δ (ppm)(CDCl3): 8,32 (1H, d, J=8,18 Гц), 7,89 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J=8,21, 1,87 Гц), 6,97 (1H, d, J=1,84 Гц), 5,93-5,83 (1H, m), 4,38 (2H, t, J-5,05 Гц), 4,31 (4 H, t, J=12,10 Гц), 3,76 (2H, t, J-6,86 Гц), 3,75-3,63 (1H, m), 3,43-3,36 (2H, m), 3,23 (2H, t, J=6,61 Гц), 3,11 (2H, t, J-7,01 Гц), 2,92 (2H, t, J=7,00 Гц), l,60(6H, d, J=6,63 Гц).
Пример 455
(2-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-сульфонил}этил)диметиламине 455
В суспензию 8-(1-этенсульфонилазетидин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулена (75 мг, 0,17 ммоля) в спирте IMS (2 мл) добавляли диметиламин (2М в МеОН, 158 мкл, 0,32 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме до небольшого объема и делили между ДХМ и водой. Слои разделяли и органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток объединяли с предыдущей порцией искомого соединения и очищали экспресс-хроматографией (8Юз, элюент: 0-2% МеОН в ДХМ), при этом получали соединение 455 в виде твердого вещества белого цвета (43 мг, 34%).
ЖХВР: Куд-8,51 мин, [М+Н]+=503.
1Н ЯМР δ (ppm) (CDCl3): 8,36 (1H, d,.1=8,20 Гц), 7,90 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,24, 1,92 Гц), 7,03 (1H, d, J=1,88 Гц), 5,93-5,83 (1H, m), 4,39 (2H, t, J=5,04 Гц), 4,26 (2H, t, J=8,23 Гц), 4,10 (2H, t, J=7,33 Гц), 3,81-3,74 (1H, m), 3,40 (2H, t, J=5,05 Гц), 3,22-3,14 (2H, m), 2,81 (2H, t, J=7,47 Гц), 2,29 (6 H, s), 1,61 (6 H, d, J=6,63 Гц).
Пример 456
4-Изопропил-5-{8-[1-(3-метилоксетан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-2,4-дигидро-[1,2,4] триазол-3-он 456
Указанное соединение получали, как описано в общей метоике С, при взаимодействии 5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-2-ил)-4-изопропил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-онас 1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом. После очистки неочищенной реакционной смеси обращено-фазовой ЖВР получали соединение 456.
ЖХВР: 479,1.
Пример 457
1-[3-(5-Хлор-2-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}имидазол-1-ил)азетидин-1-ил]этанон 457
В раствор трет-бутилового эфира 3-(2-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо [е]азулен-2-ил} имидазол -1-ил)азетидин-1-карбоновой кислоты (90,0 мг, 0,179 ммоля) в N,N-диметилацетамиде (3,35 мл, 43,3 ммоля) добавляли N-хлорсукцинимид (19 мг, 0,14 ммоля) и 1,00 н. водный раствор соляной кислоты (0,018 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. и реакцию останавливали при добавлении воды, а затем смесь экстрагировали EtOAc (Зх). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографие на колонке isco, при этом получали трет-бутиловый эфир 3-(5-хлор-2-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3 -тиа-1-азабензо [е]азулен-2-ил} имидазол-1-ил)азетидин-1-карбоновой кислоты (элюент: EtOAc/гептан, 75%).
MC:(ESI+)=483,1.
В трет-бутиловом эфире 3-(5-хлор-2-{8-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}имидазол-1-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты удаляли защитные группы и ацетилировали, при этом получали соединение 457.
MC:(ESI+)=539,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,35 (d, J-8,3 Гц, 1Н), 8,14 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,39 (dd, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 6,72- 6,61 (m, 1H), 4,74-4,69 (m, 3Н), 4,44-4,32 (m, 4H), 4,04 (s, 2H), 3,40 (t, J=5,0 Гц, 2H), 1,84 (s, 3Н), 1,10 (s, 6H).
Пример 459
1-(4-{2-[2-(2-Гидроксипропил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)-2-метил-пропан-2-ол 459
Указанное соединение получали, как описано в примере 114, при взаимодействии 1-[5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-2-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]пропан-2-ола с 2-метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразол-1-ил]пропан-2-олом, при этом получали соединение 459.
MC(ESI+) 467,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,35 (d, J=8,3, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,43 (dd, J=8,3, 1,8, 1H), 7,30 (d, J=1,7, 1H), 4,95 (d, J=5,3, 1H), 4,82 (dd, J=13,3, 7,5, 1H), 4,76-4,66 (m, 2H), 4,46-4,32 (m, 2H), 4,28-4,14 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,44 (t, J=5,0, 2H), 1,16 (d, J=6,3, 3Н), 1,10 (s, 6H).
Пример 460
2-Метил-1-(4-{2-[2-(2-морфолин-4-илэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)пропан-2-ол 460
Указанное соединение получали, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2-морфолин-4-ил-этил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азуленас 2-метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразол-1-ил]пропан-2-олом, при этом получали соединение 460.
MC(ESI+) 522,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 8,34 (d, J=8,3, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,38 (dd, J=8,3, 1,7, 1H), 7,30 (d, J=1,6, 1H), 4,95 (t, J=6,5, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,39 (t, J=5,0, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,45 (t, J=5,0, 2H), 3,43-3,38 (m, 4H), 2,82 (t, J=6,5, 2H), 2,46-2,35 (m, 4H), 1,10 (s, 6H).
Пример 461
Оксетан-3-ил-[2-(4-{2-[2-(2,2,2-триФторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил} пиразол- 1-ил)этил]амин 461
Стадия 1
1-(2-Хлорэтил)-4-(4,4,5.5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
В раствор 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,0 г, 5,2 ммоля) в 30 мл ДМСО добавляли карбонат цезия (6,73 г, 20,6 ммоля) и 2-хлорэтилбромид (0,854 мл, 10,3 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч и разбавлялиа большим количеством EtOAc. Органическую фазу промывали водой х1, солевым раствором х1, а затем сушили над Na2SO4 и концентрировали, при этом получали 1-(2-хлорэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол в виде твердого вещества.
Стадия 2
8-[1-(2-Хлорэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен
В раствор 8-бром-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 51 (2,00 г, 34,75 ммоля), и 1-(2-хлорэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола в 8 мл ацетонитрила добавляли 7 мл 2М водного раствора карбоната калия, а затем тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,55 г, 0,476 ммоля). Полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе Biotage при 140°С в течение 10 мин. Охлажденную реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали для удаления черного осадка, затем промывали водой (х1), солевым раствором (х1) и сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали жидкостной хроматографией среднего давления на колонке с 12 г диоксида кремния, элюент: 10-80% EtOAc/гептан, при этом получали 8-[1-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (1,6 г) в виде порошка желтого цвета.
Стадия 3
В раствор 8-[1-(2-хлорэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулена(0,200 г, 0,416 ммоля) и 3-оксетанамина (0,608 г, 2,08 ммоля) в 5 мл ДМФА добавляли карбонат калия (0,287 г, 2,08 ммоля) и иодид калия (0,069 г, 0,416 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение прибилизительно 4 ч. Затем смесь нагревали при 70°С в течение еще 15 ч, при этом по данным анализа ЖХВР получали указанное в заголовке соединение. Неочищенный продукт очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 461.
MC:(ES1+)=518,3.
Пример 462
1-[4-(2-{2-[1-(2-Гидроксиэтил')пиперидин-4-ил]-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил)-пиразол-1-ил]-2-метил-пропан-2-ол 462
При взаимодействии 1-диметиламиномет-(г)-илиденамида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты с бензиловым эфиром 4-гидразинпиперидин-1-карбоновой кислоты получали 8-бром-2-(2-пиперидин-4-ил-2Н-[1,2,4]триазол-3 -ил)-4,5 -дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен.
MC(ESI+) 432,0/434,0.
В раствор 8-бром-2-(2-пиперидин-4-ил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (0,216 г, 0,000500 моля) в метилхлориде (6,227 мл, 0,09715 моля) добавляли (трет-бутилдиметилсиланилокси)ацетальдегид (0,2855 мл, 0,001499 моля) и уксусную кислоту (0,002841 мл, 4.996Е-5 моля), а затем в смесь добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,3177 г, 0,001499 моля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч, а затем реакцию останавливали при добавлении 1 н. NaOH. В смесь добавляли метиленхлорид и трижды экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Смесь очищали экспресс-хроматографией (элюент: 0-10% МеОН в ДХМ), при этом получали 8-бром-2-(2-{1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]пиперидин-4-ил}-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (117 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
MC(ESI+) 590,2/592,2.
Указанное соединение получали, как описано в примере 114, при взаимодействии 8-бром-2-(2-{1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]пиперидин-4-ил}-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азуленас2-метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропан-2-олом, при этом получали 1-{4-[2-(2-{1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]пиперидин-4-ил}-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}-2-метилпропан-2-ол.
МС (ESI+) 650,3.
В раствор 1-{4-[2-(2-{1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]пиперидин-4-ил}-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}-2-метилпропан-2-ола (0,150 г, 0,000231 моля) в метаноле (2,0 мл, 0,049 моля) добавляли хлороводород (4 н. в диоксане, 1 мл, 0,00025 моля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, растворитель удаляли в вакууме и неочищенный остаткео очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 462 (31,1 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
МС (ESI+) 536,2.
Пример 463
1-Изопропил-5-{8-[1-(2-метансульфонилэтил)азетидин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-1Н-[1,2,4]триазол-3-иламин 463
В суспензию бензилового эфира (1-изопропил-5-{8-[1-(2-метансульфонилэтил)азетидин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)карбаминовой кислоты (157 мг, 0,25 ммоля) в спирте IMS (25 мл) добавляли суспензию палладия на углероде (50 мг, 50% в воде) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 сут.Затем добавляли еще палладий на углероде и смесь перемешивали в течение еще 18 ч, а затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, остаток очищали щали обраенно-фазовой препаративной ЖХВР (колонка Gemini С 18, элюент: градиент 10-90% МеОН в Н2О+0,1% НСО2Н), при этом после
лиофильной сушки получали соединение 463 в виде твердого вещества белого цвета (43 мг, 35%).
ЖХВР: Rуд=6,30 мин, [M+H]+=489.
1Н ЯМР δ (ppm)CHMCO-d6): 8,22 (1Н, d, J=8,18 Гц), 7,14 (1H, dd, J-8,25, 1,81 Гц), 6,99 (1H, d, J=1,77 Гц), 5,67-5,59 (1Н, т), 5,54 (2H, s), 4,30 (2H, t, J=5,02 Гц), 3,63-3,50 (3 Н, т), 3,10 (4 H, t, J=6,28 Гц), 3,01 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=6,83 Гц), 1,42 (6 H, d, J=6,58 Гц). 2 протона закрыты пиком воды.
Пример 464
2-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-N-метилизобутирамид 464
Указанное соединение получали, как описано в примере 319, при взаимодействии суспензии ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235 (200 мг, 0,42 ммоля) и 2-бром-2,Н-диметилпропионамида в карбонате цезия и ДМФА при 80°С, при этом получали соединение 464, в виде твердого вещества белого цвета (33 мг, 17%).
ЖХВР: Rуд=7,62 мин, [M+H]+=467.
1Н ЯМР δ (ppm)(ДМСО-d6): 8,27 (1H, d, J-8,17 Гц), 8,06 (1Н, s), 7,63 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J=8,20, 1,82 Гц), 6,96 (1H, s), 5,83-5,73 (1H, m), 4,32 (2H, t, J-5,01 Гц), 3,53 (2H, s), 3,39 (2H, t, J=5,02 Гц), 2,58 (3H, d, J=4.63 Гц), 1,50 (6H, d, J=6,59 Гц), 1,06 (6 H, s). 3 протона закрыты пиком воды.
Пример 465
Метиламид2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}этансульфоновой кислоты 465
Указанное соединение получали, как описано в примере 320, при взаимодействии ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235 и N-метилэтенсульфонамида, при этом получали соединение 465.
ЖХВР:Rуд=7,25 мин, [M+H]+=489.
1Н ЯМР δ (ppm)(CDCl3): 8,31 (1H, t, J=8,17 Гц), 7,89 (1H, s), 7,06 (1H, dd, J-8,21, 1,88 Гц), 6,97 (1H, d, J=1,83 Гц), 5,93-5,83 (1H, m), 4,91 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=5,03 Гц), 3,76 (2H, t, J=7,01 Гц), 3,72-3,62 (1H, m), 3,41-3,34 (2H, m), 3,25 (2H, t, J=6,71 Гц), 3,08-3.02 (2H, m), 2,99-2,91 (2H, m), 2,80 (3H, s), 1.60 (6 H, d, J=6,78 Гц).
Пример 466
2-(5-{8-[1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-[1,2,4]триазол-1-ил)пропан-1-ол 466
Указанное соединение получали, как описано в примере 114, при взаимодействии 2-[5-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]пропилового эфира с 2-метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразол-1-ил]-пропан-2-олом, при этом получали соединение 466.
MS(ESI+) 467,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,34 (d, J=8,3, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,44 (dd, J=8,3, 1,8, 1H), 7,30 (d, J=1,7, 1H), 5,86-5,74 (m, 1H), 4,95 (t, J=5,4, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,39 (t, J-5,2, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,86 (ddd, J=10,9, 7,9, 5,7, 1H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,44 (t, J=5,0, 2H), 1,50 (d, J=6,7, 3H), 1,10 (s, 6H).
Пример 467
2-(4-{2-[2-(2-Морфолин-4-ил-этил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)этанол 467
Указанное соединение получали, как описано в примере 258, при взаимодействии 8-бром-2-[2-(2-морфолин-4-ил-этил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с 1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом, при этом получали соединение 467.
MS(ESI+) 494,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,34 (d, J=8,3, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,38 (dd, J=8,3, 1,7, 1H), 7,30 (d, J=1,7, 1H), 4,95 (t, J=6,5, 2H), 4,91 (t, J=5,3, 1H), 4,39 (t, J=5,0, 2H), 4,16 (t, J=5,7, 2H), 3,77 (q, J=5,6, 2H), 3,51-3,38 (m, 6H), 2,82 (t, J=6,5, 2H), 2,46-2,36 (m, 4H).
Пример 468
1-(4-(2-(3-Амино-1-изопропил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4,5-
дигидробензо[b]тиено[2,3-b]оксепин-8-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол 468
В интенсивно перемешиваемую суспензию 2-метилизотиомочевины (13,0 г, 144,1 ммоля) в ДХМ (200 мл) добавляли водный раствор NaOH (100 мл, 2 н.) Смесь охлаждали до 0°С на бане, содержащей воду со льдом, а затем по каплям в течение 1 ч добавляли раствор Вос2О (8.6 г, 65 ммоля) в ДХМ (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, а затем добавляли воду (100 мл). Водный слой отделяли и органический слой промывали водой (50 мл х2). Органический слой сушили над безводынм сульфатом натрия, концентрировали, при этом получали 7,1 г N-Boc-2-метилизотиомочевины, выход 26%.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) д: 2,44(s, 3H), l,49(s, 9H).
ЖХ-МС: m/z=191 [М+Н+].
Смесь 8-бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-(1]оксепин-2-карбоновой кислоты (10,0 г, 30,3 ммоля), EDCI (7,5 г, 36,4 ммоля) в ДХМ (200 мл) перемешивали при КТ в течение 10 мин, затем одной порцией добавляли DMAP (7,39 г, 60,6 ммоля). Через 10 мин добавляли N-Boc-2-метилизотиамочевину (6,9 г, 36,4 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. После удаления растворителя остаток обрабатывали смесью метанол/вода (20 мл, 1:1), при этом получали 10,2 г метил N'-8-бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-карбонил-N-Вос-карбамимидотиоата, выход 67%.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 512,33 (s, 1H), 7,95-7,51 (m, 2H), 7,35-6,94 (m, 2Н), 4,28-4,25 (m, 2H), 3,15- 3,30 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,51-1,45 (s, 9H).
ЖХ-МС: m/z-497 [M+H+].
Смесь М'-8-бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-с1]оксепин-2-карбонил-N-Вос-карбамимидотиоата (100 мг, 0,2 ммоля), N,N-диизопропилэтиламина (260 мг, 2 ммоля), HCl соли изопропилгидразина (30 мг, 0,4 ммоля) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, а затем очищали препаративной тонкослойной хроматографией, при этом получали 65 мг 5-(8-бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-2-ил)-1-изопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-N-Вос-амина, выход 64%,
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ7,48-7,46 (m, 1H), 7,20-7,16(m, 1H), 7,16-7,09 (m, 3H), 4,82-4,79 (m, 1H), 4,29-4,26 (m, 2H), 3,18-3,19 (m, 2H), 1,52-1,50 (s, 6H), 1,45- l,40(m, 9H).
ЖХ-МС: m/z=505 [M+H+].
Смесь 5-(8-бром-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-(1]оксепин-2-ил)-1-изопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-N-Вос-амина (500 мг, 0,99 ммоля), Pd(dppf)Cl2(72 мг, 0,099 ммоля), карбоната цезия (644 мг, 2,0 ммоля), 2-метил-1-[4-(4,4,5,5- тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропан-2-ола (318 мг, 1,19 ммоля) в смеси DME-НзО (15 мл, 3:1) перемешивали при 80°С в атмосфере N2 в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (элюент: гексан/EtOAc, 2:1), при этом получали 110 мг (выход 20%) соединения 468 с защитной группой Вое и приблизительно 20 мг соединении 468. Соединение 468 с защитной группой Вое (110 мг, 0,2 ммоля) растворяли в метаноле и по каплям добавляли смесь HCl/метанол (4 моля/л, 20 мл). Смесь перемешивалив течение ночи, концентрировали и очищали препаративной тонкослойной хроматографией, при этом получали 70 мг соединения 468, выход 76%.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ7,77 (s, 1H),7,64-7,70 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,13-7,11 (m, 2H), 4,81-4,74 (m, 1H), 4,32-4,30 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,23-3,20 (m, 2H), 1,51-1,48 (m, 6H), 1,52-1,50 (s, 6H), l,18-l,14(m, 6H).
ЖХ-МС: m/z=464 [M+H+].
Пример 469
2-Амино-1-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-2-метилпропан-1-он 469
В раствор трет-бутилового эфира (2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-1,1-диметил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (203 мг, 0,36 ммоля) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (2 мл) и реакционную смесь перемешивалив течение 1 ч, а затем концентрировали в вакууме. Твердый остаток растирали с эфиром, фильтровали, сушили на воздухе и растворяли в ДХМ. Органический раствор промывали (насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, а затем солевым раствором), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток лиофильно сушили из смеси МеОН/НзО, при этом получали соединение 469 в виде твердоговещества белого цвета (116 мг, 71%).
ЖХВР: Rуд=8,13 мин, [М+Н]+=453.
1Н ЯМР δ (ppm) (ДМСО-d6): 8,30 (1Н, d, J=8,19 Гц), 8,06 (1Н, s), 7,18 (1Н, dd, J=8,24, 1,86 Гц), 7,00 (1Н, d, J=1,82 Гц), 5,82-5,74 (1Н, m), 4,79 (1Н, s), 4,42 (1Н, s), 4,33 (2 Н, t, J-5,13 Гц), 4,19 (1Н, s). 3.77-3,70 (2 Н, m), 3,39 (2 Н, t, J=5,02 Гц), 1,74 (2 Н, s), 1,50 (6 Н, d, J-6,59 Гц), 1,17 (6 Н, s).
Пример 470
Н-Изопропил-2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}ацетамид470
Указанное соединение получали, как описано в примере 319, при взаимодействии суспензии ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235 (200 мг, 0,42 ммоля) и N-изопропил-2-хлорацетамида, при этом получали соединение 470 в виде твердого вещества желтого цвета (91 мг, 26%).
ЖХВР: Rуд=3,31 мин, [М+Н]=467.
1Н ЯМР δ (ppm) (ДМСО-d6): 8,26 (1H, d, J=, 8,18 Гц), 8,05 (1H, s), 7,40 (1H, d, J=8,06 Гц), 7,17 (1H, dd, J=8,24, 1,83 Гц), 6,99 (1H, d, J=1,78 Гц), 5,83-5,73 (1H, m), 4,35-4,29 (2H, m), 3,86-3,80 (1H, m), 3,69-3,58 (3H, m), 3,41-3,35 (2H, m), 3,18 (2H, d, J=6,73 Гц), 3,00 (2H, s), 1,50 (6 H, d, J=6,59 Гц), 1,03 (6 H, d, J=6,59 Гц).
Пример 471
2-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-1-морфолин-4-илэтанон 471
Указанное соединение получали, как описано в примере 319, при взаимодейcтвии суспензии ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 235 (200 мг, 0,42 ммоля) и 4-(2-хлорацетил)морфолина, при этом получали соединение 471 в виде твердоговещества желтого цвета (79 мг, 22%).
ЖХВР: Rуд=3,17 мин, [M+H+]=495.
1Н ЯМР δ (ppm) (ДМСО-d6): 8,25 (1H, d, J=8,17 Гц), 8,05 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J=8,24, 1,82 Гц), 7,03 (1H, d, J=1,77 Гц), 5,82-5,73 (1H, m), 4,35-4,29 (2H, m), 3,67-3,56 (2H, m), 3,58-3,45 (5H, m), 3,44-3,34 (6 H, m), 3,31 (2H, s), 3,16 (2H, t, J=6,l 1 Гц), 1,50 (6 H, d, J=6,59 Гц).
Пример 472
N-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-2-{3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}апетамид 472
Раствор ТФУ соли {3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}уксусной кислоты (228 мг, 0,42 ммоля), EDCI (97 мг, 0,50 ммоля) и НОВТ (68 мг, 0,50 ммоля) в ТГФ (3 мл) перемешивали в течение 20 мин. Затем в раствор добавляли 1-амино-2-метил-пропан-2-ол (42 мг, 0,47 ммоля) и диизопропилэтиламин (0,18 мл, 1,05 ммоля) в ТГФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Затем добавляли еще одну порцию 1-амино-2-метил-пропан-2-ола, EDCI, HOBT, N,N-диизопропилэтиламин и ТГФ (1,5 мл) и реакционную смесь нагревали при 45 С в течение 3 ч. В раствор добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали ДХМ (×2). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме и остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-10% МеОН в ДХМ), при этом получали соединение 472 в виде твердого вещества белого цвета (92 мг, 44%).
ЖХВР: Rуд=3,14 мин, [M+H]+=497.
1Н ЯМР 5 (ppm)(ДМСО-(16): 8,26 (1Н, d, J=8,18 Гц), 8,06 (1H, s), 7,44 (1H, t, J=6,04 Гц), 7,19 (1H, dd, J=8,24, 1,80 Гц), 7,01 (1H, d, J=1,75 Гц), 5,82-5,74 (1Н, т), 4,51 (1H, s), 4,32 (2H, t, J=5,03 Гц), 3,73-3,60 (3 Н, т), 3,39 (2H, t, J=5,06 Гц), 3,26-3,16 (2 Н, т), 3,10 (2H, s), 3,02 (2H, d, J-, 6,03 Гц), 1,50 (6H, d, J=6,59 Гц), 1,01 (6H, s).
Пример 473
4-{8-[1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он 473
Во флакон для микроволнового реактора помещали смесь приблизительно 1:1 4-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она и 4-(8-иод-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-2-ил)-2,5-диметил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она (41 мг), 2-метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропан-2-ол (33 мг, 0,13 ммоля), PdCl2(dppf)2 ДХМ (3,5 мг, 0,004 ммоля), карбонат цезия (68 мг, 0,21 ммоля), ТГФ (1 мл) и воду (0,2 мл). Флакон закрывали и смесь вакуумировали и продували аргоном (х3). Затем реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 17 ч и добавляли 2-метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропан-2-ол (15 мг) и PdCl2(dppf).ДХМ (4 мг), флакон еще раз продували аргоном и продолжали перемешивание при 80°С в течение еще 20 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-4% МеОН в ДХМ), при этом получали соединение 473 в виде твердоговещества белого цвета (12 мг, 27%).
ЖХВР: Rуд=4,14 мин, [М+H]+=453.
1Н ЯМР δ (ppm)(ДМСО-d6): 8,14 (1Н, d, J=8,26 Гц), 8,08 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J=8,26, 1,84 Гц), 7,22 (1H, d, J-1,82 Гц), 4,68 (1H, s), 4,31 (2H, t, J-5,01 Гц), 3,98 (2H, s), 3,35 (3H, s), 3,28 (2 Н, т), 2,65 (3H, s), 1,04 (6 H, s).
Пример 474
4-{8-[1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-2-изопропил-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он 474
Указанное соединение получали, как описано в примере 473, при взаимодействии смеси 4-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2-изопропил-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она и 4-(8-иод-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-2-изопропил-5-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она и 2-метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропан-2-ола, при этом получали соединение 474 в виде твердого вещества белого цвета (34 мг, 59%).
ЖХВР: Куд-4,79 мин, [M+H]+=481.
1Н ЯМР δ (ppm) (ДМСО-d6): 8,15 (1Н, d, J-8,26 Гц), 8,08 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=0,74 Гц), 7,33 (1H, dd, J=8,26, 1,84 Гц), 7,22 (1H, d, J-1,82 Гц), 4,68 (1H, s), 4,38-4,28 (3H, m), 3,99 (2H, s), 3,28 (2H, m), 2,67 (3H, s), 1,29 (6 H, t, J=6,68 Гц),1,05(6Н,8).
Пример 475
2-{4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид 475
В раствор ТФУ соли 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 375 (250 мг, 0,49 ммоля) в ДХМ (2,5 мл) добавляли триэтиламин (157 мкл, 1,13 ммоля), а затем 2-бромацетамид (81 мг, 0,59 ммоля). Реакционную смесь перемешивалив течение 42 ч., а затем разбавляли МеОН и водой. ДХМ удаляли в вакууме, при этом получали суспензию. Твердый остаток отделяли фильтрованием и промывали МеОН, а затем эфиром, при этом получали соединение 475 в виде твердого вещества кремового цвета (160 мг, 72%).
ЖХВР: Rуд=3,17 мин, [М+Н]+=453.
1Н ЯМР δ (ppm)(ДМСО-d6): 8,23 (1Н, d, J=8,20 Гц), 8,05 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,07-7,02 (1Н, т), 6,90 (1Н, d, J=1,75 Гц), 5,81-5,71 (1Н, т), 4,35-4,28 (2 Н, т), 3,37 (2H, s), 2,90-2,79 (4 Н, т), 2,13 (2H, dd, J=8,92, 8,51 Гц), 1,77-1,67 (4 Н, т), 1,50 (6 H, d, J=6,58 Гц). 1 протон закрыт пиоками растворителя.
Пример 476
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-[1-(2-метансульфонилэтил)пиперидин-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 476
Указанное соединение получали, как описано в примере 320, при взаимодействии ТФУ соли 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 375 и метилвинилсульфона, при добавлении ДХМ для облегчения растворения. Добавляли смесь метанола, этанола и воды, а затем ДХМ удаляли в вакууме и продукт осаждали из реакционной смеси. Полученный твердый остаток отделяли фильтрованием, при этом получали соединение 476 в виде твердого вещества кремового цвета (175 мг, 71%).
ЖХВР: Rуд=3,30 мин, [M+H]+=502.
1Н ЯМР δ (ppm) (ДМСО-d6): 8,23 (1H, d, J=8,20 Гц), 8,05 (1H, s), 7,05 (1H, dd, J-8,25, 1,78 Гц), 6,89 (1H, d, J=1,74 Гц), 5,82-5,72 (1H, m), 4,33-4,27 (2H, m), 3,37 (2H, t,.1=5,06 Гц), 3,02 (3H, s), 2,97 (2H, s), 2,70 (2H, s), 2,03 (2H, s), 1,75 (2H, d, J=12,38 Гц), 1,67-1,55 (2H, m), 1,50 (6H, d, J=6,59 Гц). З протона закрыты пиками растворителя.
Пример 477
3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиридин-2-он 477
В раствор соединения 330 (0,075 г, 0,18 ммоля) в ДМФА (2 мл) добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (0,1 мл, 0,55 ммоля) и фторид цезия (0,084 г, 0,55 ммоля). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 2 сут, смесь анализировали методом ЖХВР. В реакционную смесь добавляли бром-2- метоксиэтан (1 мл, 7,2 ммоля) и фторид цезия (1,0 г, 6,6 ммоля), а затем смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 2 сут, охлаждали, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли EtOAc. Раствор последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в ДМФА и очищали обращеннофазовой ЖХВР, при этом получали соединение 477 (21 мг, 24%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,08 (d, J=2,3, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,73-7,55 (m, 3H), 7,08 (d, J=8,4, 1H), 6,34 (t, 3=6,9, 1H), 5,95 (dt, J=13,l, 6,5, 1H), 4,40 (t, J=4,9, 2H), 4,16 (t, J=5,3, 2H), 3,66 (t, J-5,3, 2H), 3,46 (t, J=5,0, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,55 (d, J=6,6, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 464,1 (M+H).
Пример 478
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-[2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 478
В растора соединения 330 (0,075 г, 0,18 ммоля) в ДМФА (2 мл) добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (0,1 мл, 0,55 ммоля) и фторид цезия (0,084 г, 0,55 ммоля). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 2 сут, за ходом реакции следили по данным анализа ЖХВР. Затем в реакционную смесь добавляли бром-2-метоксиэтан (1 мл, 7,2 ммоля) и фторид цезия (1,0 г, 6,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 2 сут, охлаждали, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли EtOAc. Раствор последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в ДМФА и очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 478 (5 мг, 6%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,60 (d, J=2,3, 1H), 8,16 (dd, J=4,9, 1,8, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,80 (dd, J=7,4, 1,8, 1H), 7,59 (dd, J=8,4, 2,3, 1H), 7,13 (dd, J=7,7, 5,0, 2H), 5,73 (dt, J=13,l, 6,6, 1H), 4,51-4,38 (m, 4H), 3,70-3,58 (m, 2H), 3,48 (t, J=5,0, 2H), 3,18 (d, J=14,6, 3H), 1,55-1,46 (m, 6H).
MS (ESI(+)): m/z 464,1 (M+H).
Пример 479
3-{8-[1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-1,4,4-триметилимидазолидин-2-он 479
Стадия 1
1-(8-Бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-3.5.5-триметилимидазолидин-2-он
Смесь 0,254 г (0,65 ммоля) 1-(8-бром-4,5-дигидротиазол[4,5-^бензо[b]оксепин-2-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2-она, полученного как описано в примере 429, и 50,0 мг (1,25 ммоля) 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в 2 мл тетрагидрофурана и 2 мл диметилформамида перемешивали в течение 20 мин. Затем в полученную смесь одной порцией добавляли 0,062 мл (1,00 ммоля) метилиодида и смесь перемешивалив течение 30 мин и выливали в 10 мл о 1 н. водного раствора соляной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили надсульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с гексаном и полученный осадок отделяли фильтрованием и промывали гексаном. Выход 260 мг (98%).
MC(ESI+): 408,1.
Стадия 2
1-(8-Бром-4,5-дигидротиазол[4,5-(1]бензо[b]оксепин-2-ил)-3,5,5-триметилимидазолидин-2-он конденсировали с 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-олом, при этом получали соединение 479. Выход 33%.
MC(ESI): 468,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,17 (d, J-8,2, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,36 (dd, J=8,2, 1,8, 1H), 7,22 (d, J=1,7, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,31 (t,.1=4,9, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,35 (d, J=5,6, 2H), 3,19 (t, J=5,0, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,72 (s, 6H), 1,09 (s, 6H).
Пример 480
1-('3-N-[2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}азетидин-1-ил)-2-метил-пропан-2-ол 480
Указанное соединение получали, как описано в примере 114, при взаимодействии, 8-бром-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с трет-бутиловым эфиром 3-[4-(4,4,5,5-тетраметил- [1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]азетидине-1-карбоновой кислоты, при этом получали трет-бутиловый эфир 3-{4-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил} азетидине-1-карбоновой кислоты, который обрабатывали кислотой, как описано в общей методкие F, при этом получали 8-(1-азетидин-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулене.
В суспензию 8-(1-азетидин-3 -ил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулена (0,232 г, 0,000519 моля) в метаноле (3,0 мл, 0,074 моля) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,108 мл, 0,000623 моля) и изобутиленоксид (0,330 мл, 0,0037 моля). Реакционую смесь перемешивали при КТ в течение ночи, растворитель удаляли в вакууме и полученный продукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 480 (24,3 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MC(ESI+) 520,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,45 (s, 1Н), 8,31 (d, J-8,3, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,47 (dd, J=8,3, 1,8, 1H), 7,35 (d, J=1,8, 1H), 5,86-5,68 (m, 1H), 4,97 (p, J=6,9, 1H), 4,39 (t, J=5,0, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,79 (dd, J=8,0, 7,3, 2H), 3,49 (dd, J=8,0, 6,8, 2H), 3,44 (t, J=5,0, 2H), 2,44 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,53 (d, J=6,6, 6H), 1,08 (s, 6H).
Пример 481
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-оксазол-2-илметилазетидин-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен 481
Указанное соединение получали, как описано в примере 423,при взаимодействии суспензии ТФУ соли 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулена235 и оксазол-2-карбальдегида. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 0-6% 2 н. NH3/МеОН в ДХМ), при этом получали масло. Полученное масло растирали с эфиром, твердый остаток отделяли фильтрованием и промывали эфиром, при этом получали соединение 481 в виде твердого веществакремового цвета (81 мг, 44%).
ЖХВР: Куд-3,21 мин, [M+H]+=449.
1Н ЯМР δ (ppm)(CDCl3): 8,30 (1Н, d, J=8,18 Гц), 7,89 (1Н, s), 7,62 (1Н, d, J=0,84 Гц), 7,08 (1Н, dd, J=8,21, 1,86 Гц), 7,06 (1Н, d, J-0,83 Гц), 6,96 (1Н, d, J=1,83 Гц), 5,93-5,84 (1Н, т), 4,38 (2 Н, t, J=5,06 Гц), 3,87 (2 Н, t, J=7,32 Гц), 3,80 (2 Н, s), 3,78-3,69 (1Н, т), 3,41-3,34 (4 Н, т), 1,60 (6 Н, d, J=6,63 Гц).
Пример 482
Моно-(2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этиловый)эфир фосфорной кислоты 482
Дибензиловый эфир фосфорной кислоты 2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиразол-1-ил}этиловый эфир (180 мг, 0,26 ммоля) растворяли в смеси метанол/EtOAc (1:1, 6 мл) и раствор продували азотом. В смесь добавляли гидроксид палладия (5% на угле, 40 мг) и смесь интенсивно перемешивали в течение ночи в атомосфере водорода из баллона (1 атм). После фильтрования через целит и концентрирования получали соединение 482. После лиофильной сушки раствора в ацетонитриле и 1% NH40H в воде получали соединение 482 в виде соли бис-аммония.
Пример 483
2-{4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2.41 триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-ил}изобутирамид 483
2-{4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-ил}-2-метилпропионитрил (346 мг, ~50% чистота, -0,40 ммоля) обрабатывали концентрированной серной кислотой (5 мл) и смесь перемешивали в течение 5,5 ч, а затем добавляли колотый лед (~50 мл) и подщелачивали твердым карбонатом натрия. Смесь экстрагировали 10% МеОН в ДХМ (х4) и объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) and концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2,элюент: 0-5% МеОН в ДХМ, а затем 0-100% EtOAc в ДХМ), при этом получали соединение 483 в виде твердого вещества белого цвета (36 мг, 19%).
ЖХВР: Rуд=3,28 мин, [M+H]+=481.
1Н ЯМР δ (ppm)(ДМСО-с16): 9,54 (1Н, s), 8,27 (1H, d, J=8,13 Гц), 8,05 (1Н, s), 7,98 (1Н, s), 7,86 (1Н, s), 7,05 (1Н, d, J-8,29 Гц), 6,90 (1Н, s), 5,81-5,73 (1Н, т), 4,32 (2H, s), 3,41-3,30 (4 Н, т), 3,12 (1Н, т), 2,83 (1Н, т), 2,13 (2 Н, d, J=13,80 Гц), 1,99 (1H, d, J-13,56 Гц), 1,72 (1H, s), 1,50 (12H, d, J-6,50 Гц). 1 протон заслонен пиком воды.
Пример 484
Диэтил-[2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)этил]амин 484
В пробирку помещали 2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил}пиразол-1-ил)этанол 150 (0,250 г, 0,540 ммоля) и добавляли 4 мл ДХМ, при этом получали суспензию. Затем порциями добавляли реакгент Десс-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-он, 0,2522 г, 0,594 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ, за ходом реакции следили методом анализа ЖХВР. По данным анализа ЖХВР полная конверсия наблюдалась через 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой, при этом получали белый осадок. Твердое вещество отделяли фильтрованием в вакууме, промывали EtOAc и сушили в высоком вакууме, при этом получали промежуточный альдегид, 2-(4-{2-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3 -ил] -4,5 -дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил} пиразол-1-ил)этаналь. В суспензию альдегида (0,160 г, 0,347 ммоля) и диэтиламина (0,127 г, 1,74 ммоля) в 1,0 мл ДХМ добавляли уксусную кислоту (0,0198 мл, 0,347 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 1 ч. Затем в смесь порциями добавляли цианоборгидрид натрия (0,0350 г, 0,556 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 45 мин, при этом по данным анализа ЖХВР реакция полностью завершалась. Охлажденую реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали водой и солевым раствором и концентрировали, при этом получалитвердый остаток, который очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 484.
MC:(ESI+)-518,2.
Пример 485
1-{8-[1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-5,5-диметилимидазолидине-2,4-дион 485
Стадия 1
2-Бром-2-метилпропаноилизоцианат
В смесь 0,996 г (6,00 ммоля) 2-бром-2-пропионамида и 35 мл дихлорэтана добавляли оксалил хлорид (0,61 мл, 7,2 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, а затем нагревали при 85°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме при 6,5 1 сПа и 37°С, при этом получали 1,25 г 2-бром-2-метилпропаноилизоцианата, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2 2-Бром-2-метил-N-(8-бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)карбамоилпропанамид
Смесь 1250 мг (4,20 ммоля) 2-амино-8-бром-4,5-дигидротиазол[4,5-(1]бензо[b]оксепина в тетрагидрофуране (6,75 мл, 83,2 ммоля) и 1,25 г (6,00 ммоля, 1,42 экв.) неочищенного 2-бром-2-метилпропаноилизоцианата перемешивали в течение 20 ч. Осадок отделяли фильтрованием, промывали этиловым эфиром и сушили на воздухе, при этом получали 2-бром-2-метил-N-(8-бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)карбамоилпропанамид. Масса 2,21 г (75%).
МС (ESI+): 488,0.
Стадия 3
1-(8-Бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион
Смесь 1,002 г (2,048 ммоля) 2-бром-2-метил-N-(8-бром-4,5-дигидротиазол[4,5-(1]бензо[b]оксепин-2-ил)карбамоилпропанамида и 1,660 г (5,11 ммоля) карбоната цезия в 100 мл N,N-диметилформамида пермешивали при 60°С в течение 2 ч. Затем смеь фильтровали, фильтрат концентрировали в высоком вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и водой. рН смеси доводили до 5 при добавлении 5% водного растора лимонной кислоты. Органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, при этом получали 1-(8-бром-4,5- дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион в виде порошка кремового цвета, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Выход 0,812 г (97%).
MC(ESI+): 408,1.
Стадия 4
1-(8-Бром-4,5-дигидротиазол[4,5-(1]бензо[b]оксепин-2-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион конденсировали с 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-олом в условиях реакции Сузуки, при этом получали соединение 485. Выход 12%.
МС (ESI+): 468,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 11,86 (s, 1Н), 8,16 (t, J=8,8, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,38 (dd, J=8,2, 1,8, 1H), 7,24 (d, J=1,8, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,33 (t, J-4,9, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,25 (t, J=5,0, 2H), 1,78 (s, 6H), 1,09 (s, 6H).
Пример 486
2-{4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]имидазол-1-ил}этанол 486
Раствор 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 27 (0,100 г, 0,000256 моля) и ацетата калия (0,07524 г, 0,0007667 моля) в диметилсульфоксиде (0,8343 мл, 0,01176 моля) в круглодонной колбе с магнитным перемешивающим стержнем тщательно продували азотом. В смесь добавляли боронат биспинаколового эфира (0,07139 г, 0,0002811 моля) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (0,02087 г, 2.556Е-5 моля), реакционную смесь нагревали при 85°С инертной атмосфере в течение ночи. Затем смесь распределяли между водой и метиленхлоридом и экстрагировали 3 х метиленхлоридом. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Продукт помещали на диоксид кремния и очищали экспресс-хроматографией (элюент: 0-10% МеОН в ДХМ), при этом получали 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е] азулен (89 мг) в виде твердого вещества желтого цвета. MC(ESI+) 439,2.
Указанное соединение получали, как описано в примере 258, при взаимодействии 4-бром-1-[2-(тетрагидро-пиран-2-илокси)этил]-1Н-имидазола с 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азуленом, при этом получали соединение 486.
MC(ESI+) 423,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,32 (d, J=8,3, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,73 (d, J=1,0, 1H), 7,68 (d, J=0,9, 1H), 7,58 (dd, J=8,3, 1,7, 1H), 7,44 (d, J-1,7, 1H), 5,95-5,74 (m, 1H), 5,00 (t, J=5,2, 1H), 4,39 (t, J=5,0, 2H), 4,03 (t, J=5,4, 2H), 3,70 (q, J-5,3, 2H), 3,44 (t, J=5,0, 2H), 1,56 (d, J=6,6, 6H).
Пример 487
8-(2-Фторпиридин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 487
Указанное соединение получали, как описано в примере 128, при взаимодействии 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с 2-фторпиридин-3-илбороновой кислотой, при этом получали соединение 487 (0,226 г, 20%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 8,48 (d, J=8,3, 1H), 8,33-8,18 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,37 (d, J-1,5, 1H), 5,96-5,75 (m, 1H), 4,44 (t, J=5,0, 2H), 3,49 (t, J-5,0, 2H), 1,90-1,28 (m, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 408,12 (M+H).
Пример 488
3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил]-1Н-пиридин-2-он 488
Указанное соединение получали, как описанов примере 330, соединение 487 обрабатывали HCl, при этом получали соединение 488 (0,086 г, 37%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,87 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,3, 1H), 8,12 (d, J=4,0, 1H), 7,79 (dd, J=7,0, 2,0, 1H), 7,67-7,58 (m, 2H), 7,42 (d, J=5,9, 1H), 6,32 (t, J=6,7, 1H), 5,85 (dt,.1=13,1, 6,5, 1H), 4,41 (dd,.1=13,4, 8,4, 2H), 3,46 (t, J=5,0, 2H), 1,56 (d, J=6,6, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 406,1 (M+H).
Пример 489
1-Изопропил-3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил')-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-пиридин-2-он 489
Указанное соединение получали, как описано в примере 477, при взаимодействии соединения 330 и 2-иодпропана, при этом получали соединение 489 (0,018 г, 12%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,06 (d, J=2,3, 1H), 8,20-8,01 (m, 1H), 7,77 (dd, J=6,9, 1,9, 1H), 7,62 (ddd, J-10,8, 7,7, 2,2, 2H), 7,08 (d, J=8,4, 1H), 6,41 (t, J=6,9, 1H), 6,11-5,79 (m, 1H), 5,20 (dt, J=13,8, 6,9, 1H), 4,55-4,22 (m, 2H), 3,46 (t, J-5,0, 2H), 1,56 (t, J=7,5, 6H), 1,36 (d, J=6,8, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 448,2 (M+H).
Пример 490
(8)-2-Гидрокси-1-{3-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}пропан-1-он 490
Цинк (0,9862 г, 0,01508 моля) перемешивали в 5 мл дегазированного N,N-диметилацетамида в атмосфере N3. Затем в смесь добавляли хлортриметилсилан (0,164 мл, 0,00129 моля) и 1,2-дибромэтан (0,0928 мл, 0,00108 моля) и смесь перемешивалив течение 15 мин. Затем медленно добавляли трет-бутиловый эфир 3-иодазетидин-1-карбоновой кислоты (3,05 г, 0,0108 моля) в дегазированном Л^-диметилацетамиде (24,00 мл, 0,2581 моля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч.
Раствор 8-бром-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулена (2,704 г, 0,006671 моля) в N,N-диметилацетамиде (20 мл, 0,2 моля) дегазировали N3 в течение 5 мин. В смесь добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (0,2729 г, 0,0003342 моля) и иодид меди (I) (0,1270 г, 0,0006671 моля), а затем раствор цинка, полученный как описано выше, (0,37 М в ДМФА, 21,6 мл, 0,008006 моля). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем в смесь добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и метиленхлорид, смесь фильтровали через целит и экстрагировали Зх метиленхлоридом. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (элюент: 0-10% МеОН в метиленхлориде), при этом получали трет-бутиловый эфир3-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидине-1-карбоновой кислоты.
МС (ESI+) 482,2. Трет-бутиловыйэфир3-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидине-1-карбоновой кислоты обрабатывали кислотой, при этом получали 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен.
MC(ESI+) 382,2.
В раствор 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (0,811 г, 0,000786 моля) и N,N-диизопропилэтиламина (0,274 мл, 0,00157 моля) в тетрагидрофуране (5,0 мл, 0,062 моля) одновременно добавляли L-молочную кислоту (0,0708 г, 0,000786 моля) и гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (0,329 г, 0,000865 моля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, а затем распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом и трижды экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный прдукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 490 (191,2 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
МС (ESI+) 454,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,34 (d, J-8,2, 1Н), 7,22 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,84-5,66 (m, 1H), 5,09 (dd, J-11,1, 5,8, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,37 (t, J=5,0, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,16 (quin, J=6,5, 1H), 3,94-3,78 (m, 2H), 3,43 (t, J=5,0, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,52 (d, J-6,6, 6H), 1,21 (d, J-6,7, 3H).
Пример 491
2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-[1-(2-метансульфонилэтил)азетидин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 491
В раствор 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (0,811 г, 0,000786 моля) в этаноле (4,0 мл, 0,068 моля) при помощи шприца добавляли метилвинилсульфон (0,0703 мл, 0,000786 моля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь распределяли между насыщенным водынм раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом и смесь трижды экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 491 (213,4 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
MC(ESI+) 488,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,29 (d, J=8,2, 1Н), 7,20 (dd, J=8,3, 1,7, 1H), 7,05 (d, J=1,6, 1H), 5,85-5,64 (m, 1H), 4,36 (t, J=5,0, 2H), 3,62 (m, 3H), 3,42 (t, J=5,0, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,52 (d, J=6,6, 6H).
Пример 492
1-{8-Г1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил}-3,5.5-триметилимидазолидине-2,4-дион 492
Стадия 1
1-(8-Бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-дион
Смесь 204 мг (0,50 ммоля) 1-(8-бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона, 0,0411 мл (0,66 ммоля) метилиодида и 244 мг (0,750 ммоля) карбоната цезия в 5,0 мл ofN,N-диметилформамида нагревали при 80°С в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в высоком вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали, при этом получали 1-(8-бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-дион (0,205 г, 97%).
MC(ESI+): 421,9.
Стадия 2
1-(8-Бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-дион конденсировали с 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-олом в условиях реакции Сузуки в присутствии палладия, при этом получали соединение 492 (выход 12%).
MC(ESI+): 482,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,18 (d, J=8,3, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,39 (dd, J-8,3, 1,8, 1H), 7,24 (t, J-4,4, 1H), 4,73 (s. 1H), 4,34 (t, J=4,9, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,26 (t, J-5,0, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,81 (s, 6H), 1,09 (s, 6H).
Пример 493
1-(4,5-Дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-ил)-5,5-диметил-имидазолидине-2,4-дион 493
Смесь 49 мг (0,12 ммоля) 1-(8-бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона, полученного как описано в примере 485, и 0,0334 мл (0,24 ммоля) триэтиламина в 5 мл этанола гидрировали над 120 мг 10% палладия на угле при давлении 1 атм в течение 3 ч. Затем смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с 4 г диоксида кремния, элюент: градиент этилацета в гептане, при этом получали соединение 493 (выход 20 мг, 51%).
MC(ESI+): 330,1.
Пример 494
(5)-3-{3-[2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}пропан-1,2-диол 494
В раствор 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (0,311 г, 0,000816 моля) в метиленхлориде (4,5 мл, 0,070 моля) добавляли ацетон D-глицеральдегид (0,319 г, 0,00245 моля) и уксусную кислоту (2,5 мл, 0,044 моля), а затем триацетоксиборгидрид натрия (0,519 г, 0,00245 моля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и реакцию останавливали при добавлении 1 н. NaOH до получения щелочной среды. Затем в смесь добавляли метиленхлорид и смесь трижды экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали.
Неочищенный продукт перерастворяли в метаноле (4 мл, 0,1 моля). В смесь медленно добавляли хлороводород (4 н. в диоксане, 0,82 мл, 0,00326 моля) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Растворитель удалячли в вакууме и неочищенный продукт делили между 1 н. NaOH и метиленхлоридом и трижды экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 494 (204,2 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
МС (ESI+) 456,2.
Пример 495
9-(6-Фторпиридин-3-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 495
Указанное соединение получали, как описано в примере 128, при взаимодействии 9-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и 6-фторпиридин-3-илбороновой кислоты, при этом получали соединение 495 (0,346 г, 30%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,68 (d, J=2,3, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,28 (td, J=8,3, 2,5, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,68 (dd, J=8,4, 2,3, 1H), 7,35 (dd, J=8,6, 2,7, 1H), 7,22 (d, J=8,4, 1H), 5,77 (dt, J-13,1, 6,6, 1H), 4,43 (t, J-4,9, 2H), 3,49 (t, J=4,9, 2H), 1,51 (dd, J-54,9, 6,6, 6H).
МС (ESI(+)): m/z 408,1 (M+H).
Пример 496
5-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-пиридин-2-он 496
Указанное соединение получали как описано в примере 330, соединение 495 обрабатывали HCl, при этом получали соединение 496 (0,271 г, 81%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 11,88 (s, 1H), 8,50 (d, J=2,2, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,82 (dd, J=9,5, 2,6, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (dd, J-8,4, 2,2, 1H), 7,12 (d, J=8,4, 1H), 6,49 (d, J=9,5, 1H), 5,79 (dt,.1=13,1, 6,5, 1H), 4,39 (t, J=4,8, 2H), 3,46 (t, J=4,8, 2H), l,58(d,J=6,6,6H).
МС (ESI(+): m/z 406,2 (M+H).
Пример 498
3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиридин-2-он498
Указанное соединение получали, как описано в примере 477, при взаимодействии соединения 330 и гидрохлорида 4-(2-хлорэтил)морфолина, при этом получали соединение 498 (0,005 г, 2%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 9,09 (d, 3=2,3, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,61 (dd, J=8,4, 2,3, 1H), 7,08 (d, J-8.4, 1H), 6,35 (t, J=6,9, 1H), 5,95 (dt, J=13,l, 6,5, 1H), 4,40 (t, J-5,0, 2H), 4,10 (t, J-6,5, 2H), 3,60-3,53 (m, 4H), 3,46 (t, J=5,0, 2H), 2,64 (t, J=6,5, 2H), 2,46 (d. J-4,4, 4H), 1,55 (d, J=6,6, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 519,2 (M+H).
Пример 499 Диметиламид 2-N-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-ил}этансульфоновой кислоты 499
В раствор ТФУ соли 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 375 (188 мг, 0,37 ммоля) и триэтиламина (0,18 мл, 1,3 ммоля) в спирте IMS (3 мл) добавляли диметиламид этансульфоновой кислоты и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, а затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiQi, эоюент: градиент 0-5% МеОН в ДХМ), при этом получали соединение 499 в виде твердого вещества бежевого цвета (145 мг, 74%).
ЖХВР (Способ Е): Rуд=3,47 мин, [М+Н]+.
1Н ЯМР δ (ppm)CHMCO-d,): 8,23 (1Н, d, J=8,19 Гц), 8,05 (1Н, s), 7,04 (1Н, dd, J-8,26, 1,80 Гц), 6,88 (1Н, d, J-1,76 Гц), 5,82-5,72 (1Н, m), 4,30 (2 Н, t, J-5,02 Гц), 3,37 (2 Н, t, J=5,04 Гц), 3,19 (2 Н, t, J=7,23 Гц), 2,95 (2 Н, d, J-10,97 Гц), 2,75 (6 Н, s), 2,65 (2 Н, t, J=7,25 Гц), 2,04 (2 Н, t, J=ll,43 Гц), 1,75 (2 Н, d, J=12,62 Гц), 1,67-1,53 (2 Н, m), 1,50 (6 Н, d, J=6,58 Гц). 1Н закрыт растворителем.
Пример 500
Диметиламид 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты 500
Указанное соединение получали, как описано в примере 103, при взаимодействии 8-(1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,2 ммоля) с диметиламином (1,2 экв.), при этом получали соединение 500 (11,7 мг, M+1 341,0).
Пример 501
{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил}уксусная кислота 501
Указанное соединение получали, как описано в примере 477, при взаимодействии соединения 330 и метил 2-бромацетата, при этом получали метиловый эфир соединения 501 (0,734 мг, 62%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 9,17 (d, J=2,4, 1H), 8.09 (s, 1H), 7,78 (dd, J-7,1, 2,0, 1H), 7,73 (dd, 3=6,7, 1,9, 1H), 7,59 (dd, J=8,4, 2,4, 1H), 7,08 (d, J-8,4, 1H), 6,42 (t, J-6,9, 1H), 5,97 (dt, J=13,4, 6,7, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,40 (t, J-4,9, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,46 (t, J=4,9, 2H), 1,53 (d, J-6,6, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 478,2 (M+H).
В раствор метилового эфира соединения 501 (0,100 г, 0,209 ммоля) в ацетонитриле (2 мл), ТГФ (2 мл) и воде (2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,043 г, 1,05 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли EtOAc, а затем смесь промывали 1 н. HCl. Водный слой экстрагировали при добавлении EtOAc и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении, при этом получали соединение 501 (0,77 г, 79%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 12,95 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,73 (dd, J=17,8, 7,0, 2H), 7,60 (d, J=8,3, 1H), 7,08 (d, J=8,4, 1H), 6,38 (t, J=6,9, 1H), 6,01-5,93 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 1,54 (d, J=6,5, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 464,2 (M+H).
Пример 502
3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1-метил-1Н-пиридин-2-он 502
Указанное соединение получали, как описано в примере 477, при взаимодействии соединения 330 и иодметана, при этом получали соединение 502 (0,039 г, 20%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 9,05 (d, J=2,3, 1H), 8.09 (s, 1H), 7,73 (dd, J=6,7, 1,9, 1H), 7,66 (ddd, J=10,7, 7,7, 2,1, 2H), 7,07 (d, J=8,4, 1H), 6,34 (t, J=6,8, 1H), 5,94 (dt, J-13,2, 6,6, 1H), 4,40 (t, J=4,9, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,46 (t. J=5,0, 2H), 1,55 (d, J=6,6, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 420,2 (M+H).
Пример 503
2-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил}-N,N-диметилацетамид 503
Указанное соединение получали, как описано в примере 504, в раствор соединения 501 в ТГФ добавляли диизопропилэтиламин, 2М диметиламине в МеОН и HATU, при этом получали соединение 503 (0,030 г, 19%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 9,14 (d, J=2,3, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,72 (dd, J=7,0, 2,0, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,07 (d, J-8,4, 1H), 6,36 (t, J=6,9, 1H), 5,96 (dd, J=3,1, 6,7, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,40 (t, J-4,9, 2H), 3,45 (t, J=5,0, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,52 (d, J=6,6, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 491,1 (M+H).
Пример 504
2-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил}ацетамид 504
В раствор соединения 501 (0,150 г, 0,324 ммоля) в ТГФ (4 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,33 мл, 1,94 ммоля), хлорид аммония (0,069 г, 1,29 ммоля) и HATU (0,184 г, 0,485 ммоля). Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и полученный раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженно мдавлении до объема 50 мл EtOAc. Твердый остаток отделяли фильтрованием, при этом получали соединение 504 (0,101 г, 68%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 9,10 (d, J=2,3, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,70 (dd, J=7,0, 1,9, 1H), 7,61 (ddd,.1=10,8, 7,6, 2,1, 2H), 7,07 (d, J=8,4, 1H), 6,34 (t, J=6,9, 1H), 5,94 (dt, J-13,1, 6,6, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,40 (t, J=4,9, 2H), 3,45 (t, J=4,9, 2H), 1,55 (d, J=6,6, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 463,1 (M+H).
Пример 505
4-[2-[2-Изопропил-2Н-[1,2,4]-триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-пиридин-2-он 505
Стадия
9-(2-Фторпиридин-4-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Указанное соединение получали, как описано в примере 128, при взаимодействии 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 6, и фторпиридин-4-илбороновой кислоты, при этом получали 9-(2-фторпиридин-4-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (230 мг, 20%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,84 (d, J-2,5, 1H), 8,34 (d, J-5,3, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,82 (dd, J=8,4, 2,5, 1H), 7,67 (d, J=5,3, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,24 (d, J=8,4, 1H), 5,82 (dt, J=13,2, 6,6, 1H), 4,45 (t, J=4,9, 2H), 3,49 (t, J=4,9, 2H), 1,59 (d, J=6,6, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 408,1 (M+H).
Стадия 2
Указанное соединение получали, как описано в примере 330, при взаимодействии 9-(2-фторпиридин-4-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена и HCl, при этом получали соединение 505 (64 мг, 31%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 8 11,57 (s, 1H), 8,73 (d, J-2,4, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,66 (dd, J=8,4, 2,4, 1H), 7,49 (d, J=7,l, 1H), 7,17 (d, J=8,4, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,50 (d, J=5,8, 1H), 5,81 (dt, J=13,2, 6,6, 1H), 4,43 (t, J=4,8, 2H), 3,48 (t, J-4,9, 2H), 1,59 (d, J=6,6, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 406,1 (M+H).
Пример 506
5-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-пиримидин-2,4-дион 506
9-Бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен, полученный, как описано в примере 6 (500 мг.1,3 ммоля), и ацетат калия (380 мг, 3,8 ммоля) суспендировали в N.N-диметилформамиде (5 мл) и воде (5 мл) и продували N3 в течение 5 мин. Затем в смесь добавляли 2,4- диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-илбороновую кислоту (250 мг, 1,6 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (150 мг, 0,13 ммоля). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 300 Ватт, 140°С в течение 20 мин. После охлаждения до КТ и разбавления водой (20 мл) смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали и очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 506 в виде кристаллического вещества (70 мг, 10%).
ЖХ/МС (ESI+): m/z 423,1 (М+Н).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 1,22 (s, 2Н), 8,71 (s, 1Н), 8,11 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,06 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,92-5,81 (m, 1H), 4,38 (s, 2Н), 3,45 (s, 2Н), 1,55 (d, J-6,5 Гц, 4Н).
Пример 507
2-{3-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензоГе]азулен-9-ил]-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил}-N-метилацетамид 507
Указанное соединение получали, как описано в примере 504, в раствор соединения 501 в ТГФ добавляли диизопропилэтиламин, 2М метиламин в МеОН и HATU, при этом получали соединение 507 (0,014 г, 9%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 9,11 (d, J=2,3, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (dd, J=7,0, 2,0, 1H), 7,64 (dd, J-6,7, 1,9, 1H), 7,58 (dd, J=8,4, 2,3, 1H), 7,07 (d, J=8,4, 1H), 6,35 (t, J=6,9, 1H), 5,94 (dt, J=13,0, 6,5, 1H), 4,60 (s, 2Н), 4,40 (t, J=4,9, 2Н), 3,45 (t, J=4,9, 2Н), 2,65 (d, J-4,6, 3H), 1,53 (d, J=6,6, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 477,2 (М+Н).
Пример 508
2-{4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-ил}-Н-метилацетамид 508
В раствор ТФУ соли 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 375 (300 мг, 0,59 ммоля) в ТГФ (5 мл) добавляли карбонат калия (285 мг, 2,10 ммоля), а затем 2-бром-Н-метилацетамид (99 мг, 0,65 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, а затем разбавляли ДХМ и водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром, при этом получали соединение 508 в виде твердого вещества коричневого цвета (226 мг, 82%).
ЖХВР: Rуд=3,21 мин, [M+H]+=467.
1Н ЯМР δ (ppm) (ДМСО-d5): 8,28 (1Н, d, J=8,19 Гц), 8,10 (1H, s), 7,75-7,68 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J-8,24, 1,81 Гц), 6,96 (1H, d, J-1,76 Гц), 5,86-5,77 (1H, m), 4,36 (2H, t, J=5,02 Гц), 3,42 (2H, t, J=5,03 Гц), 2,91-2,87 (4 Н, m), 2,64 (3H, d, J=4,74 Гц), 2,55-2,45 (1H, m), 2,19-2,17 (2H, m), 1,76-1,75 (4H, m), 1,55 (6 H, d, J=6,59 Гц).
Пример 509
2-N-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-ил}-N,N-диметилацетамид509
В раствор ТФУ соли 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 375 (386 мг, 0,76 ммоля) в ТГФ (5 мл) добавляли карбонат калия (210 мг, 1,52 ммоля), а затем 2-xnop-N,N-диметилацетамид (102 мг, 0,84 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 65 ч, а затем разбавляли ДХМ и водой. Органический слой сушили над безводынм сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией на силикагеле (8Юз, элюент:
градиент 0-3% метанол в ДХМ), а затем лиофильно сушили из раствор в метаноле, при этом получали соединение 509 в виде твердого вещевства белого цвета (158 мг, 43%).
ЖХВР: Rуд=3,33 мин, [M+H]+=481.
1Н ЯМР δ (ppm) (ДМСО-d6): 8,27 (1Н, d, J=8,20 Гц), 8,09 (1Н, d, J=0,59 Гц), 7,09 (1H, dd, J=8,25, 1,83 Гц), 6,93 (1H, d, J=1,77 Гц), 5,83-5,81 (1H, m), 4,35 (2H, t, J=5,02 Гц), 3,41 (2H, t, J=5,05 Гц), 3,15 (2H, s), 3,05 (3H, s), 2,93 (2H, d, J=10,95 Гц), 2,82 (3H, s), 2,48-2,44 (1H, m), 2,16-2,13 (2H, m), 1,81-1,70 (2H, m), 1,66-1,64 (2H, m), 1,54 (6 H, d, J=6,59 Гц).
Пример 510
Трет-бутил-2-{4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид 510
В раствор ТФУ соли 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 375 (250 мг, 0,49 ммоля) в ТГФ (5 мл) добавляли карбонат калия (136 мг, 0,98 ммоля) и N-трет-бутил-2-хлорацетамид (81 мг, 0,54 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 65 ч, а затем разбавляли ДХМ и водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией на силикагеле (SiO2, элюент: градиент 0-3% метанол в ДХМ), а затем лиофильно сушили из раствора в метаноле и воде, при этом получали соединение 510 в виде твердого вещества бежевого цвета (158 мг, 63%).
ЖХВР: Rуд=3,67 мин, [M+H]+=509.
1Н ЯМР δ (ppm) (CDCl3): 8,34 (1H, d, J-8,18 Гц), 7,93 (1H, s), 7,10-7,06 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=1,81 Гц), 5,92-5,91 (1H, m), 4,42 (2H, t, J=5,03 Гц), 3,42 (2H, t, J=5,05 Гц), 3,00-2,91 (4H, m), 2,61-2,48 (1H, m), 2,35-2,24 (2H, m), 1,96-1,87 (3H, m), 1,83-1,71 (1H, m), 1,64 (6 H, d, J=6,63 Гц), 1,39 (9H, s).
Пример 511
2-(2-Изопропил-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил)-8-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 511
Смесь 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 27 (2,00 г, 5,11 ммоля), бис(неопентилгликолято)диборана (1,73 г, 7,67 ммоля) и ацетата калия (1,76 г, 17,89 ммоля) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали в течение 10 мин, при этом смесь продували азотом, а затем добавляли PdCl2dppf ДХМ (0,209 г, 0,256 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 6,5 ч, смесь охлаждали и разбавляли ДХМ (200 мл), перемешивали в течение 15 мин с активированным углем. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток озвучивали в циклогексане и твердый остаток отделяли фильтрованием и сушили в вакууме (40°С), при этом получали 8-(5,5-
диметил-[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (1,97 г, 91%).
ЖХВР Rуд-3,78, [М+Н]+=357 (продукт гидролиза).
1H ЯМР 400 МГц (СВСl3) δ: 8,36 (1H, d, J=7,87 Гц), 7,92 (1H, s), 7,60 (1H, dd,.1=7,86, 1,25 Гц), 7,51 (1H, d,.1=1,20 Гц), 5,93 (1H, t, J=6,62 Гц), 4,40 (2H, t, J=5,10 Гц), 3,79 (4H, s), 3,43 (2H, t, J=5,12 Гц), 1,63 (6 H, d, J=6,63 Гц), 1,04 (6H,s).
В раствор 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 375 (300 мг, 0,59 ммоля) в ДМФА (3,5 мл) добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (60 мкл, 0,65 ммоля) и карбонат калия (285 мг, 2,07 ммоля), реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (8Юз, элюент: градиент 0-10% МеОН в ДХМ), а затем растирали в циклогексане, при этом получали соединение 511 (187 мг, 70%).
ЖХВР (Способ С): Rуд=3,42 мин, [М+Н]+=454.
1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ: 8,23 (1Н, d, J-8,19 Гц), 8,05 (1H, s), 7,04 (1H, dd, J=8,22, 1,79 Гц), 6,88 (1Н, d, J=1,74 Гц), 5,77-5,76 (1Н, m), 4,31 (2 Н, t, J-5,00 Гц), 3,44-3,34 (5 H, m), 3,20 (3H, s), 2,93 (3H, d, J-10,98 Гц), 2,02 (2H, t, J=1l,43 Гц), 1,71 (3H, m), 1,64-1,53 (2H, m), 1,50 (6 H, d, J-6,58 Гц).
Пример 512
2-{4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-ил}этанол 512
Стадия 1
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]пиперидин-4-ил}-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
В раствор 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-4-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 375 (310 мг, 0,61 ммоля) в ДМФА (3,5 мл) добавляли 2(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (0,1 мл, 0,67 ммоля) и карбонат калия (290 мг, 2,10 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: градиент 0-10% МеОН в ДХМ), при этом получали 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]пиперидин-4-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (106 мг, 33%).
ЖХВР: Rуд=3,71 мин, [M+H]+=524.
1Н ЯМР 400МГц (ДМСО-d6) δ: 8,27 (1Н, d, J-8,19 Гц), 8,09 (1H, d, J-0,58 Гц), 7,09 (1H, dd, J-8,26, 1,82 Гц), 6,92 (1H, d, J=1,78 Гц), 5,82-5,82 (1H, m), 4,58 (1H, t, J-3,52 Гц), 4,35 (2H, t, J=5,02 Гц), 3,75-3,74 (2 Н, m), 3,44-3,42 (4H, m), 2,99 (2H, t, J=10,97 Гц), 2,54 (2H, t, J=6,17 Гц), 2,47 (1H, s), 2,09 (2H, t, J=1l,61 Гц), 1,79-1,55 (6 H, m), 1,55 (6 H, d, J=6,59 Гц), 1,52-1,43 (4H, m).
Стадия 2
В раствор 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]пиперидин-4-ил}-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (103 мг, 0,20 ммоля) в МеОН (2 мл) добавляли НС1 (1 мл, 4 н. в диоксане) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток лиофильно сушили из раствора в МеОН/Н2О, при этом получали соединение 512 в виде твердого вещества (136 мг).
ЖХВР: Rуд=3,16 мин, [M+H]+=440 [ad823338].
1Н ЯМР 400МГц (d6-AMCO) 8: 8,27 (1H, d, J-8,19 Гц), 8,03 (1Н, s), 7,04 (1H, dd, J=8,13, 1,84 Гц), 6,89 (1H, d, J=1,75 Гц), 5,79-5,71 (1H, m), 4,31 (2H, t, J=5,0 Гц), 3,74 (2H, t, J=5,0 Гц), 3,57 (2H, d, J=12,01 Гц), 3,37 (2H, t, J=4,96 Гц), 3,08-3,07 (4H, m), 2,79 (1H, t, J=7,80 Гц), 1,98-1,97 (4H, m), 1,49 (6 H, d, J=6,59 Гц).
Пример 513
2-(2-Изопропил-2Н-5-амино[1,2,4]триазол-3-ил)-8-фтор-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензоГе]азулен 513
Указанное соединение получали, как описано в примере 516, 1-(5-фтор-2-гидроксифенил)этанон переводили в соединение 513.
Пример 514
1-(8-Пиперидин-4-ил-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион 514
Стадия 1
Трет-бутил 4-(2-(5,5-диметил-2,4-диоксимидазолидин-1-ил)4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-8-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
1-(8-Бром-4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-2-ил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион конденсировали с трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилатом, при этом получали трет-бутил 4-(2-(5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)4,5-дигидротиазол[4,5^]бензо[Ь]оксепин-8-ил)-5,6-дигидропиридине-1(2Н)-карбоксилат (выход 19%).
MC(ESI+):511,3.
Стадия 2
Трет-бутил 4-(2-(5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-8-ил)-тетрагидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
Трет-бутил 4-(2-(5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1 -ил)4,5-дигидротиазол[4,5- d]бензо[b]оксепин-8-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (48 мг, 0,094 ммоля) в 6 мл этанола гидрировали при 1 атм над 50 мг 10% палладия на угле в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме, при этом получали 49 мг (100%) трет-бутил 4-(2-(5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-8-ил)-тетрагидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат.
MC(ESI+):513,3.
Стадия 3
Трет-бутил 4-(2-(5,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)4,5-дигидротиазол[4,5-d]бензо[b]оксепин-8-ил)тетрагидропиридин-1(2Н)-карбоксилат перемешивали в 50% растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане, при этом получали соединение 514 (выход 30%).
MC(ESI+): 413,2.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,23 (s, 1Н), 8,17 (d, J=8,2, 1H), 7,02 (d, J=8,2, 1H), 6,85 (d, J=1,6, 1H), 4,30 (t, J=4,9, 2H), 3,22-3,20 (m, 3H), 2,88 (t, J=11,2, 2H), 2,75 (t, J=12,0, 1H), 1,89 (d, J=12,5, 2H), 1,67 (d, J=12,9, 7H).
Пример 515
5-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил')-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-N-метилпиридин-2-он 515
Указанное соединение получали, как описано в примере 477, в раствор соединения 496 в ДМФА добавляли иодметан и фторид цезия, при этом получали соединение 515 (0,014 г, 7%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,52 (d, J=2,4, 1Н), 8,11 (s, 1H), 8,08 (d, J=2,6, 1H), 7,78 (dd, J=9,5, 2,7, 1H), 7,50 (dd, J=8,4, 2,4, 1H), 7,14 (d, J=8,4, 1H), 6,53 (d, J=9,4, 1H), 5,80 (dt, J=13,2, 6,5, 1H), 4,40 (t, J=5,0, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,47 (t, J=5,0, 2H), l,58(d,J=6,6,6H).
MC(ESI(+)): m/z 420,1 (M+H).
Пример 516
2-(2-Изопропил-2Н-5-амино[1,2,4]триазол-3-ил)-9-фтор-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 516
Стадия 1
1-(2-(2-Бромэтокси)-5-фторфенил)этанон
1-(5-Фтор-2-гидроксифенил)этанон (10,0 г, 64,9 ммоля) растворяли в 18 мл 1,2-диброэтана и добавляли карбонат калия (18,8 г, 136 ммоля) и 100 мл 2-бутанона. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. По данным анализа ЖХВР рекция полностью завершалась. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, а затем концентрировали в вакууме и очищали экспресс-хроматографией (элюент: 0-30% этилацетат/гептан), при этом получали 1-(2-(2-бромэтокси)-5-фторфенил)этанон (3,71 г, 21,9% выход).
Стадия 2
7-фтор-3,4-дигидробензо[b]ксепин-5 (2Н)-он
В круглодоную колбу в атмосфере азота помещали гидрид натрия (561 мг, 23,4 ммоля) и добавляли 10 мл ТГФ. Затем в атмосфере азота добавляли 1-(2-(2-бромэтокси)-5-фторфенил)этанон (4,07 г, 15,6 ммоля) в 15 мл ТГФ. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, концентрировали в вакууме и очищали экспресс-хроматографией, элюент: 0-50% этилацетат/гексан. По даным анализа
ЯМР продукт представляет собой 7-фтор-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он (1,58 г, выход 56,2%).
Стадия 3
4-Бром-7-фтор-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он
7-Фтор-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он (1,58 г, 8,77 ммоля) растворяли в 80 мл эфира, в смесь добавляли бром (0,497 мл, 9,65 ммоля), реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 20 ч. По данным анализа ЖХВР реакция полностью завершалась. Смесь концентрировали в вакууме и очищали экспресс-хроматографией (элюент: 0-30% этилацетат/гептан). После концентрирования в вакуумее по данным анализа ЯМР получали 4-бром-7-фтор-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2Н)-он.
Стадия 4
Этиловый эфир 9-фтор-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
4-Бром-7-фтор-3,4-дигидробензо[Ь]оксепин-5(2Н)-он (1,06 г, 4,09 ммоля) растворяли в этаноле (100 мл) и добавляли этилтиоамидооксалат (1,09 г, 8,18 ммоля). Смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи, за ходом реакции следили при помощи анализа ЖХВР. Смесь концентрировали в вакууме и очищали экспресс-хроматографией, элюент: этилацетат/гептан (0-10%, 60 мин), при этом получали 0,75 г (выход 62%) этилового эфира 9-фтор-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты.
Стадия 5
9-Фтор-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[e]азулен-2-карбоновая кислота
Этиловый эфир 9-фтор-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (0,75 г, 2,6 ммоля) растворяли в 30 мл ТГФ и добавляли 1 М гидроксид лития (10 мл, 10 ммолей). Смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, за ходом реакции следили при помощи анализа ЖХВР. ТГФ удаляли на роторном испарителе и водный слой подкисляли 1 н. HCl. Полученный продукт экстрагировали ДХМ и концентрировали в вакууме, при этом получали 0,68 г (выход, 100% без очистки) 9-фтор-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты.
Стадия 5
Трет-бутиламино(метилтио)метиленкарбамат
Сульфат 2-метил-2-тиопсевдомочевины (20,0 г, 71,8 ммоля) растворяли в метиленхлориде (100 мл) и в полученный раствор добавляли гидроксид натрия (9,22 г, 0,230 моля) в 110 мл воды. Раствор охлаждали до -10°С на бане из льда с солью. В смесь с помощью шприца по каплям в течение 2 ч добавляли раствор ди-трет-бутилдилкарбоната (11,6 г, 53,2 ммоля) в 40 мл ДХМ. Раствор нагревали до КТ и перемешивали в течение выходных. Затем раствор разбавляли водой и экстрагировали метиленхлоридом, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме, при этом получали 13,7 г (68,9%) трет-бутил амино(метилтио)метиленкарбоната.
Стадия 6
9-Фтор-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновая кислота
9-Фтор-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновую кислоту (0,68 г, 2,6 ммоля) суспендировали в 30 мл метиленхлорида и 30 мл ацетонитрила и добавляли оксалилхлорид (0,434 мл, 5,13 ммоля) и N,N-диметилформамид (19,8 мкл, 0,256 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Образование продукта подтверждали тонкослойной хроматографией при предварительной остановке реакции в отобранной аликвоте триэтиламином. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и снова растворяли в метиленхлориде (20 мл). В смесь добавляли трет-бутил амино(метилтио)метиленкарбонат (536 мг, 2,82 ммоля) и триэтиламин (0,52 мл, 3,7 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 90°С и перемешивали в течение 3,5 ч. По данным тонкослойной хроматографии реакция полностью завершалась. Смесь разбавляли водой и продукт экстрагировали метиленхлоридом, концентрировали в вакууме и очищали экспресс-хроматографией (элюент: этилацетат/гексан, 0-40%). Затем смесь концентрировали в вакууме, при этом получали 0,69 г (выход 62%) промежуточного соединения трет-бутилкарбамата.
Стадия 7
Промежуточное соединение трет-бутилкарбамат, полученное на стадии 6 (0,69 г, 1,6 ммоля) растворяли в 30 мл N,N-диметилформамида (ДМФА). Затем в раствор добавляли гидрохлорид изопропилгидразина (0,52 г, 4,7 ммоля) и N.N-диизопропилэтиламин (1,65 мл, 9,46 ммоля) и смесь перемешивали при 70° в течение 3,5 ч. По данным анализа ЖХВР реакция завершалась и реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали экспресс-хроматографией (элюент: этилацетат/гептан (0-40%), при этом получали промежуточное соединение трет-бутилоксикарбонил, которое сразу же растворяли в 1,2-дихлорэтане и в смесь добавляли 1,5 мл (19 ммолей) трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 4,5 ч и полное удаление защитных групп подтверждали при использовании анализа ЖХВР. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный продукт очищали ЖХВР, при этом получали 220 мг (выход 40%) соединение 516.
Пример 517
Гидрохлорид 4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-8-ил]-пиперидин-4-ола 517
В реакционный сосуд помещали 8-(5,5-диметил-[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (200 мг, 0,47 ммоля), трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (63 мг, 0,31 ммоля), бис(1,5-циклооктадиен)никеля (0) (17 мг, 0,063 ммоля), хлорид 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазола (27 мг, 0,063 ммоля) и фторид цезия (81 мг, 0,53 ммоля) и реакционный сосуд продували азотом. Затем добавляли сухой толуол (3 мл) и смесь продували азтотом в течение 15 мин и нагревали при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь объединяли со смесью, полученной в аналогичной реакции (такие же количества эфира бороната и оксопиперидина, половинное количество никеля и имидазола в качестве катализатора, смесь нагревали в течение 19,5 ч) и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили (NazS04) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: градиент 20-70% этилацетат в циклогексане), при этом получали трет-бутиловый эфир 4-гидрокси-4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидине-1-карбоновой кислоты (100 мг).
ЖХВР (Способ В) Rуд-4,73, [М+Н]+=512.
В раствор трет-бутилового эфира 4-гидрокси-4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8- ил]пиперидине-1-карбоновой кислоты (20 мг, 39 мкмоля) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (Si-NHa, элюент: градиент 1-4% МеОН в ДХМ). Очищенный продукт растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли НСl (0,5 мл, 3 н. в МеОН). Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с MeCN, при этом получали соединение 517 в виде бесцветного твердого вещества (9 мг, 51%).
ЖХВР: Rуд=2,94 мин, [М+Н]+=412 [ad823591].
1Н ЯМР 400МГц (d6-ДМСО) δ: 8,38 (1Н, d, J=8,2 Гц), 7,97 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J=8,2, 1,9 Гц), 7,20 (1H, d, J=1,9 Гц), 5,93 (1H, sept, J=6,6 Гц), 4,37 (2H, t, J=5,0 Гц), 3,49-3,29 (6Н, m), 2,29-2,17 (2H, m), 1,98-1,90 (2H, m), 1,59 (6H, d, J=6,6 Гц).
Пример 518
2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-[1-(2-метоксиэтил)азетидин-3-ил]-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 518
В раствор 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 519 (0,300 г, 0,786 ммоля) и карбоната цезия (0,384 г, 0,00118 моля) в N,N-диметилформамиде (7,9 мл) по каплям добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (0,0739 мл, 0,786 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем смесь разбавляли водой и метиленхлоридом и трижды экстрагировали метиленхлоридом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, а затем обращенно-фазовой ЖХВР, при этом поулчали соединение 518 в виде твердого вещества белого цвета (66,3 мг).
MC(ESI+) 440,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,28 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,19 (dd, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,02 (d, J=1,5 Гц, 1H), 5,76 (hept, J=6,6 Гц, 1H), 4,38-4,32 (m, 2H), 3,66-3,52 (m, 3Н), 3,41 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,34-3,29 (m, 2H), 3,23 (s, 3Н), 3,15-3,07 (m, 2H), 2,58 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,32 (s, 3Н), 1,52 (d, J=6,6 Гц, 6H).
Пример 519
2-{3-[2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}этанол 519
В раствор амида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-аза-бензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (9,040 г, 0,02780 моля) в толуоле(150 мл) добавляли диметилацетамиддиметилацеталь (12,38 мл, 0,08340 моля). Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 4 ч. Толуол удаляли в вакууме и неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительнйо очистки. Неочищенный продукт растворяли в уксусной кислоте (90 мл) и добавляли гидрохлорид изопропилгидразина (3,689 г, 0,03336 моля), реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Уксусную кислоту удаляли в вакууме, неочищенный продукт растирали с изопропиловым спиртом и смесь фильтровали, при этом получали 8-бром-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен в виде тведого вещества светло-желтого цвета (10,422 г).
МС (ESI+) 405,0/407,0.
Цинк (2,472 г, 0,03780 моля) перемешивали в 10 мл дегазированного N,N-диметилацетамида в атмосфере nz. В смесь добавляли хлортриметилсилан (0,411 мл, 0,00324 моля) и 1,2-дибромэтане (0.233 мл, 0.00270 моля) и смесь перемешивалив течение 20 мин. Затем медленно добавляли трет-бутил 3-иодазетидин-1-карбоксилат (7,644 г, 0,02700 моля) в дегазированном N,N-диметилацетамиде (60,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч, при этом получали иодид (1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)цинка (II).
8-Бром-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (5,000 г, 0,01234 моля) растворяли в N,N-диметилацетамиде (35 мл) и раствор дегазировали в течение 5 мин. Затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (1:1) (0,5037 г, 0,0006168 моля) и иодид меди (I) (0,2349 г, 0,001234 моля) и реакционную смесь продували nz. В смесь добавляли иодид (1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)цинка (II) (0,01480 моля, 0,38 М в диметиламине, 40 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. В смесь добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и метиленхлорид, смесь трижды экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (элюент: 10-80% этилацетат в гексане), при этом получали трет-бутиловый эфир 3-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидине-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (4,11 г).
МС (ESI+) 482,2.
В раствор трет-бутилового эфира 3-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-карбоновой кислоты (4,11 г, 0,01234 моля) в метиленхлориде (42 мл) по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем в смесь добавляли воду и этилацетат и смесь экстрагировали 1 н. НСl. Водную фазу подщелачивали до рН 13 1 н. NaOH. Затем водную фазу фильтровали и промывали холодной водой, при этом получали 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен в виде твердого вещества кремового цвета (3,2 г).
МС (ESI+) 382,2.
В раствор 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (0,300 г, 0,000786 моля) в метиленхлориде (4,33 мл) добавляли 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)ацетальдегид (0,449 мл, 0,00236 моля) и уксусную кислоту (2,68 мл, 0,0472 моля), а затем триацетоксиборгидрид натрия (1,000 г, 0,004718 моля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, а затем реакцию останавливали при добавлении 1 н. NaOH. В реакционную смесь добавляли метиленхлорид и трижды экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт перерастворяли в метаноле (6,69 мл). В смесь по каплям добавляли хлороводород (0,000786 моля, 4 н. в диоксане, 0,2 мл) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли 1н. NaOH до щелочной реакции раствора. Смесь трижды экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали.
Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 519 в виде твердого вещества белого цвета (89,6 мг).
m+1 426,2 MC(ESI+) 426,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,28 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,19 (dd, J-8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 5,85-5,66 (m, 1Н), 4,39-4,32 (m, 3Н), 3,67-3,53 (m, 3Н), 3,41 (t, J=5,1 Гц, 2H), 3,39-3,34 (m, 2Н), 3,15-3,08 (m, 2Н), 2,54-2,50 (m, 2Н), 2,32 (s, 3Н), 1,52 (d, J-6,6 Гц, 6Н).
Пример 520
1-{3-[2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}-3-метоксипропан-2-ол 520
В раствор 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 519 (0,300 г, 0,000786 моля) и карбоната цезия (0,384 г, 0,00118 моля) в N.N-диметиформамиде (7,9 мл) по каплям добавляли 1-хлор-3-метокси-2-пропанол (0,0844 мл, 0,786 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. В смесь добавляли иодид натрия (0,236 г, 0,00157 моля) и полученную смесь перемешивали при 50°С. Затем смесь разбавляли водой и метиленхлоридом и трижды экстрагировали метиленхлоридом. Полученный продукт очищали экспресс-хроматографией, а затем обращено-фазовой ЖХВР, при этом полчали соединение 520 в виде твердого вещества белого цвета (22,5 мг).
МС (ESI+) 470,2.
Пример 521
8-[1-(2-Фторэтил)азетидин-3-ил]-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 521
В раствор 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 519 (0,300 г, 0,000786 моля) и карбоната цезия (0,384 г, 0,00118 моля) в N,N-диметилформамиде (7,9 мл) по каплям добавляли 2-фтор-1-иодэтан (0,137 г, 0,000786 моля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и разбавляли водой и метиленхлоридом, затем смесь трижды экстрагировали метиленхлоридом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, а затем обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение э^1 в виде твердого вещества белогоцвета (84,0 мг).
m+1 428,1 MC(ESI+) 428.1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,29 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,20 (dd, J-8,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 5,84-5,66 (m, 1Н), 4,48 (t, J=4,9 Гц, 1Н), 4,40-4,32 (m, 3Н), 3,70-3,56 (m, 3Н), 3,42 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,20-3,14 (m, 2Н), 2,73 (dt, J=28,8, 4,9 Гц, 2H), 2,32 (s, 3Н), 1,52 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
Пример 522
2-0-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]фенил}ацетамид 522
Раствор неочищенной {3-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]фенил}уксусной кислоты (0,38 ммоля) в 5 мл ДМФА последовательно обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (0,33 мл, 1,92 ммоля), хлоридом аммония (164 мг, 3,1 ммоля) и HATU (292 мг, 0,77 ммоля). За ходом анализа следили при помощи ЖХВР. После полного завершения реакции смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 522 в виде бесцветноготвердого вещества (93 мг, 56%).
ЖХВР: 446,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,45 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 7,66 (s, 1Н), 7,60 (d, J-7,8 Гц, 1Н), 7,54 (dd, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,49 (s, 1Н), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,27 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6,88 (s, 1Н), 5,92-5,78 (m, 1Н), 4,43 (t, J=4,9 Гц, 2H), 3,47 (m,4H), 1,57 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
Пример 523
2-{4-Фтор-4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-ил}-N,N-диметилацетамид 523
В раствор трет-бутилового эфира 4-гидрокси-4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты, полученного как описано в примере 511 (80 мг, 0,16 ммоля) в ДХМ (8 мл) при -78°С добавляли DAST (200 мкл, 1,52 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, нагревали до КТ и перемешивали еще в течение 16 ч. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, а затем разбавлялиДХМ (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали ДХМ (3×5 мл) и объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 20% этилацетат в ДХМ), при этом получали трет-бутиловый эфир 4-фтор-4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (45 мг, 56%).
ЖХВР: Rуд=5,05 мин, [М+Н]+=514.
В раствор трет-бутилового эфира 4-фтор-4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил] пиперидине-1-карбоновой кислоты (45 мг, 88 мколя) в ДХМ (2,5 мл) добавляли ТФУ (0,8 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, а затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ДХМ (2 мл) и триэтиламине (88 мкл, 0,61 ммоля), добавляли иодид тетрабутиламмония (8 мг, 21 мколь) и 2-хлор-Ы,М-диметилацетамид (14 мкл, 0,1 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, разбавляли ДХМ (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали ДХМ (3х5 мл) и объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент: 20% этилацетат в ДХМ, а затем 2% МеОН в ДХМ), при этом получали неочищенный продукт, который затем очищали экспресс-хроматографией (Si-NH2, элюент: ДХМ), при этом получали соединение 523.
ЖХВР (Способ Е): Rуд=3,43 мин, [M+H]+=499 [ad823805].
1Н ЯМР 400 МГц (d6-ДМСО) δ: 8,37 (1Н, d, J=8,4 Гц), 7,96 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J=1,8, 8,4 Гц), 7,09 (1H, d, J=1,8 Гц), 5,93 (1H, sept, J=6,6 Гц), 4,37 (2H, t, J=5,1 Гц), 3,42 (2H, t, J=5,1 Гц), 3,30 (2H, s), 3,09 (3Н, s), 2,93 (3Н, s), 2,92-2,85 (2H, m), 2,55-2,46 (2H, m), 2,31-2,11 (2H, m), 1,97-1,87 (2H, m), 1,59 (6H, d, J=6,6 Гц).
Пример 524
{1-[2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]метил}мочевина 524
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 542, при взаимодействии С-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]метиламина 532 с цианатом калия в уксусной кислоте и воде, при этом получали соединение 524.
MC(ESI+) 399,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,27 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=8,2, 1,3 Гц, 1H), 6,95 (ушир, 1Н), 6,44 (t, J=6,1 Гц, 1Н), 5,83-5,68 (m, 1Н), 5,54 (s, 2H), 4,35 (t, J=5,0 Гц, 2H), 4,18 (d, J=6,1 Гц, 2H), 3,42 (t, J=5,0 Гц, 2H), 2,32 (s, 3Н), 1,52 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
Пример 525
1-Этил-3-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]мочевина 525
В раствор С-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]метиламина 532 (0,050 г, 0,00014 моля) в ТГФ (1,0 мл) добавляли триэтиламин (0,0588 мл, 0,000422 моля), а затем изоцианатоэтан (0,110 мл, 0,00141 моля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и реакцию останавливали при добавлении небольшого количества этанола, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт осаждали из смеси МеОН/Н2О, при этом получали соединение 525.
MC(ESI+) 427,1.
Пример 526
3-{3-[2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]азетидин-1-ил}пропан-1 -ол 526
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 519, при взаимодействии 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропаналем, при этом получали соединение 526.
MS(ESI+) 440,2.
Пример 527
N-Изопропил-2-{3-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо|е1азулен-8-ил]азетидин-1-ил}ацетамид 527
2-Хлор-М-изопропилацетамид (0,124 г, 0,917 ммоля) и иодид тетра-н-бутиламмония (0,678 г, 0,00183 моля) смешивали в метиленхлориде (3 мл). Полученный раствор по каплям добавляли в раствор 8-азетидин-3-ил-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена, полученного как описано в примере 519 (0,350 г, 0,917 ммоля) и триэтиламина (0,256 мл, 0,00183 моля) в метиленхлориде (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч, затем добавляли воду и смесь трижды экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 527 в виде твердого вещества белого цвета (51 мг).
MC(ESI+) 481,2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,29 (d, J-8,2 Гц, 1H), 7,42 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,20 (dd, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 7,03 (d, J=1,5 Гц, 1H), 5,87-5,65 (m, 1H), 4,36 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,87 (dq, J=13,2, 6,6 Гц, 1H), 3,76-3,59 (m, 3Н), 3,42 (t, J=5,0 Гц, 2Н), 3,22 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,04 (s, 2H), 2,32 (s, 3Н), 1,52 (d, J=6,6 Гц, 6Н), 1,07 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
Пример 528
4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-метилпиридин-2-он 528
Указанное соединение получали, как описано в примере 477, в раствор соединения 505 в ДМФА добавляли иодметан и фторид цезия, при этом получали соединение 528 (0,077 г, 10%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,74 (d, J=2,4, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,82 (d, J=7,l, 1H), 7,68 (dd, J=8,4, 2,4, 1H), 7,18 (d, J=8,4, 1H), 6,67 (d, J=1,9, 1H), 6,55 (dd, J=7,l, 2,0, 1H), 5,81 (dt, J=13,l, 6,4, 1H), 4,43 (t, J=4,9, 2H), 3.46 (s, 5H), 1,59 (d, J-6,6, 6Н).
MC (ESI(+)): m/z 420,1 (M+H).
Пример 529
2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-оксетан-3-ил-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 529
2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен взаимодействовал с 3-иодоксетаном в сосуде для микроволнового реактора СЕМ при добавлении иодида никеля (II), гидрохлорида транс-2-аминоциклогексанола и гексаметилдисилазана натрия, при этом получали соединение 529.
MC(ESI+) 383,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,34 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,27 (dd, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,08 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 5,76 (hept, J=6,8 Гц, 1Н), 4,94 (dd, J=8,3, 5,9 Гц, 2Н), 4,63 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 4,37 (t, J=5,0 Гц, 2Н), 4,31-4,20 (m, 1Н), 3,43 (t, J=5,0 Гц, 2Н), 2,32 (s, 3Н), 1,52 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
Пример 530
4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо [е]азулен-8-ил]-1Н-пиридин-2-он 530
Как описано в примере 128, при взаимодействии 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с 2-фторпиридин-4-илбороновой кислотой, при этом получали 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(2-фторпирид-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е] азулен (0,60 г, 30%).
МС (ESI(+): m/z 408,0 (М+Н).
Как описано в примере 330, при взаимодействии 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(2-фторпирид-4-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена и НС1 получали соединение 530 (0,352 г, 60%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,62 (s, 1Н), 8,45 (d, J-8,3, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 7,56 (d, J=8,2, 1Н), 7,45 (d, J=6,8, 1Н), 7,40 (s, 1Н), 6,64 (s, 1Н), 6,57 (d,.1=6,8, 1Н), 5,84 (dt, J=13,l, 6,5, 1Н), 4,42 (t, J=4,8, 2Н), 3,48 (t, J=4,8, 2Н), 1,56 (d, J=6,6, 6Н).
МС (ESI(+)): m/z 406,1 (М+Н).
Пример 531
2-('2-Изопропил-2Н-5-метоксиметил[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 531
Стадия 1
Трет-бутиловый эфир N'-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил)-N'-изопропилгидразинкарбоновой кислоты
В смесь 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (5,20 г, 16,0 ммоля) и трет-бутилового эфира N'-изопропилгидразинкарбоновой кислоты (3,33 г, 19,1 ммоля) в ДМФА (100 мл) при 0°С добавляли N,N-диизопропилэтиламин (6,93 мл, 39,9 ммоля) и HATU (9,09 г, 23,9 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 72 ч, а затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток обрабатывали водой и экстрагировали ДХМ (×3), а затем объединенные органические экстракты промывали 10% лимонной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали масло коричневого цвета. Полученное масло экстрагировали диэтиловым эфиром (×5) и экстракты концентрировали в вакууме, а затем растирали с пентаном, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (6,14 г, 12,7 ммоля, 80%).
ЖХВР (Способ С) Rуд=5,02 мин, [M+H]+=482*484.
Стадия 2
Гидрохлорид N-изопропилгидразина 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
Суспензию трет-бутилового эфира N'-(8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбонил)-N'-изопропилгидразинкарбоновой кислоты (6,14 г, 12,7 ммоля) в метаноле (49 мл) обрабатывали 4 н. НС1 в диоксане (12,7 мл, 51,0 ммоля) и перемешивали при КТ в течение 0,75 ч, затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение еще 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный твердый остаток растирали с диэтиловым эфиром, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (5,14 г, 12,3 ммоля, 96%).
ЖХВР (Способ С) Rуд=4,79 мин, [M+H]+=382/384.
Стадия 3
N-изопропил-N'-(2-метоксиацетил)гидразид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты
В смесь гидрохлорида N-изопропилгидразида 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (3,5 г, 8,4 ммоля) и триэтиламина (4,07 мл, 29,3 ммоля) в ДХМ (35 мл) при 0°С по каплям добавляли метоксиацетилхлорид (1,53 мл, 16,7 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,75 ч, а затем 18 ч при КТ. Затем реакцию останавливали при добавлении насыщенного водного раствора дикарбоната натрия и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ДХМ (×2), а объединенные органические экстракты промывали 10% лимонной кислотой, солевым раствором и сушили (Na2SO4), а затем концентрировали в вакууме, при этом получали твердое вещество желто-коричневого цвета. Полученное соединение растирали с диэтиловым эфиром, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества кремового цвета (2,66 г, 5,86 ммоля, 70%).
ЖХВР Rуд=4,64 мин, [M+H]+=454/456.
Стадия 4
8-Бром-2-(2-изопропил-5-метоксиметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Суспензию N-изопропил-N'-(2 метоксиацетил)гидразид 8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-2-карбоновой кислоты (2,66 г, 5,86 ммоля) в оксихлориде фосфора (V) (26 мл) перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток смешивали с толуолом, при этом получали твердое вещество коричневого цвета. Полученное твердое вещество обрабатывали уксусной кислотой (26 мл) и ацетатом аммония (4,51 г, 58,6 ммоля), а затем смесь перемешивали при 125°С в течение 1 ч. Затем добавляли ацетат аммония (2,31 г, 30,0 ммоля), смесь перемешивали при 125°С в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (×2), объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, при этом получали твердое вещество светло-коричневого цвета. Полученное вещество обрабатывали оксихлоридом фосфора (V) (26 мл) и перемешивали при 100°С в течение 24 ч, концентрировали в вакууме и обрабатывали уксусной кислотой (23 мл) и ацетатом аммония (4,23 г, 55,0 ммоля). Смесь перемешивали при 125°С в течение 1,5 ч, концентрировали в вакууме и смешивали с толуолом. Полученный остаток разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (×2), объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, при этом получали вещество коричневого цвета. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси метанол/хлороформ, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества темно-коричневого цвета (1,17 г, 2,69 ммоля, 46%).
ЖХВР Rуд=4,97 мин, [М+Н]+=435/437.
1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ: 8,23 (1Н, d, J=8,58 Гц), 7,36 (1H, dd, J=8,58, 2,10 Гц), 7,26 (1H, d, J=2,07 Гц), 5,72-5,71 (1H, m), 4,39 (2H, s), 4,35 (2H, t,.1=5,02 Гц), 3,39 (2H, t, J-5,02 Гц), 3,29 (3H, s), 1,49 (6 H, d, J=6,59 Гц).
Стадия 5
В раствор 8-бром-2-(2-изопропил-5-метоксиметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (1,17 г, 2,7 ммоля) в спирте IMS (15 мл) и хлороформе (10 мл) добавляли воду (3 мл), формиат аммония (1,69 г, 27 ммоля) и палладий на угле (10 мас.%, 350 мг). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Затем добавляли еще палладий на угле (10 мас.%, 350 мг) и смесь нагревали в течение 4,5 ч. Добавляли следующую порцию палладия на угле (10 мас.%, 350 мг) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и твердый остаток промывали хлороформом. Фильтрат промывали водой и ДХМ (2х20 мл). Объединенные органические экстракты промывали лимонной кислотой (10% води. раствор), солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (8Юз, элюент: 0-50% этилацетат в циклогексане), при этом получали указанное в заголовке соединение (456 мг). Часть полученного соединения очищали обращено-фазовой ЖХВР (колонка С 18, элюент: градиент 50-95% МеОН в воде,+0,1% муравьиной кислоты), при этом получали соединение 531.
ЖХВР: Rуд=5,41 мин, [M+H]+=357 [ad823933] [ЯМР 72713].
1Н ЯМР 400 МГц (d6-ДМСО) δ: 8,31 (1Н, dd, J=7,9, 1,8 Гц), 7,29-7,23 (1Н, m), 7.19-7,13 (1Н, m), 7,03 (1Н, dd, J=7,9, 1,2 Гц), 5,76 (1Н, sept, J=6,6 Гц), 4,40 (2Н, s), 4,32 (2H, t, J=5,0 Гц), 3,40 (2Н, t, J=5,0 Гц), 3,30 (3H, s), 1,50 (6H, d, J=6.6 Гц).
Пример 532
С-[2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4] триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]метиламине 532
В сосуд для микроволнового реактора СЕМ помещали 8-бром-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (1,000 г, 0,002467 моля)и дегазированный N,N-диметилформамид (12,00 мл). Смесь тщательно продували N3. Затем одной порцией добавляли цианид цинка (0,2897 г, 0,002467 моля) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,1426 г, 0,0001234 моля) и сосуд сразу же запаивали. Сосуд облучали микроволновым излучением при мощности 60 Вт в течение 30 мин (Tmax=175°C). Затем смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали насыщенным раствором NH4Cl. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагель и очищали экспресс-хроматографией (элюент: 10-100% EtOAc в гексане), при этом получали 2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбонитрил в виде твердого вещества светло-желтого цвета (593 мг).
MC(ESI+) 352,1.
В раствор 2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбонитрила (0,500 г, 0,00142 моля) в тетрагидрофуране (14 мл) по каплям при 0°С добавляли тетрагидроалюминат лития (0,00569 моля, 1М в ТГФ, 5,7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и реакцию останавливали при добавлении насыщенного раствора Na2SO4 до прекращения выделения Нз. В смесь добавляли MgSO4 и разбавляли большим количеством метиленхлорида, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (элюент: 1-15% МеОН в ДХМ с добавлением EtsN), при этом получали соединение 532 в виле твердоговещества желтого цвета (238 мг).
MC(ESI+) 356,1.
Пример 533
N-[2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]метансульфонамид 533
В раствор С-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]метиламина 532 (0,050 г, 0,14 ммоля) и триэтиламина (0,0235 мл, 0,169 ммоля) в метиленхлориде (0,902 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (13,1 мкл, 0,169 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, добавляли воду и смесь трижды экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли, сушили над MgSC>4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 533 в виде твердоговещества белого цвета (24 мг).
MC(ESI+) 434,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,31 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,61 (t, J=6,3 Гц, 1Н), 7,17 (d, J-8,2 Гц, 1H), 7,06 (ушир., 1H), 5,76 (hept, J=6,1 Гц, 1H), 4,36 (t, J=5,0 Гц, 2H), 4,17 (d, J=6,2 Гц, 2H), 3,43 (t, J=4,9 Гц, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,52 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
Пример 534
2-(2-Изопропил-2Н-5-гидроксиметил[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[e] азулен 534
2-(2-Изопропил-2Н-5-метоксиметил[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 531 (456 мг, 1,28 ммоля) и НВг (8 мл, 48% раствор) нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и рН доводили до рН~8 при добавлении раствора карбоната натрия (1М). Смесь экстрагировали ДХМ (5х30 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали экспресс-хроматографией (SiO2, элюент:
0-3% МеОН в ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение (246 мг, 56%). Часть полученного вещества очищали препаративной обращено-фазовой ЖХВР (колонка С 18, элюент: градиент 55-98% МеОН в воде, 0,1% муравьиной кислоты), при этом получали соединение 534.
ЖХВР (Способ Е): Rуд=4,57 мин, [М+Н]+=343 [ad824015] [73244].
1Н ЯМР 400 МГц (d6-ДМСО) δ: 8,31 (1Н, dd, J=7,9, 1,8 Гц), 7,29-7,23 (1Н, m), 7,19-7,13 (1Н, m), 7,04 (1Н, dd, J-7,9, 1,2 Гц), 5,76 (1Н, sept, J=6,6 Гц), 5,35 (1Н, t, ОН J=6,1 Гц), 4,43 (2Н, d, J=6,1 Гц), 4,32 (2H, t, J=5,0 Гц), 3,40 (2Н, t, J=5,0 Гц), 1,50 (6H, d, 3-6,6 Гц).
Примеры 535 и 536
2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-35'-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 535 и 2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пиперидин-3R-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 536
В раствор диизопропиламида лития (0,0144 моля, 2М в гептане/ТГФ/EtPh, 7,2 мл) в ТГФ (25 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор трет-бутилового эфира 3-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (2,00 г, 0,0100 моля) в ТГФ (5 мл). Через 15 мин добавляли раствор N-фенилбис(трифторметансульфонимида) (4,303 г, 0,01204 моля) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи, затем охлаждали до 0°С и реакцию останавливали при добавлении насыщенного раствора NH4Cl, смесь разбавляли водой и трижды экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Смесь очищали экспресс-хроматографией (элюент: EtOAc/гексан), при этом получали 0,933 г трет-бутилового эфира 5-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридине-1-карбоновой кислоты и 1,1234 г трет-бутилового эфира 5-трифторметансульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты.
Раствор 8-бром-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (2,50 г, 0,00617 моля) и ацетата калия (1,816 г, 0,01850 моля) в диметилсульфоксиде (20,0 мл) тщательно продували N2. В смесь добавляли биспинаколовый эфир бороновой кислоты (1,723 г, 0,006785 моля) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (1:1) (0,504 г, 0,617 ммоля) и сосуд запечатывали и нагревали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целит. Затем в смесь добавляли воду и трижды экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (элюент: 10-100% EtOAc в гексане), при этом получали 2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен в виде твердого вещества светло-желтого цвета (1,64 г).
MC(ESI+) 453,2.
2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (0,496 г, 0,00110 моля), трет-бутиловый эфир 5-трифторметансульфонилокси-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (0,550 г, 0,996 ммоля) и карбонат натрия (0,317 г, 0,00299 моля) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (5,6 мл) и воде (3,1 мл). Реакционную смесь тщательно продували N2. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,115 г, 0,0000996 моля)и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. В смесь добавляли дихлорметан и трижды экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 концентрировали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией, при этом получали трет-бутиловый эфир 5-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридине-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета (396 мг).
MC(ESI+) 508,2.
Трет-бутиловый эфир 5-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридине-1-карбоновой кислоты (0,390 г, 0,768 ммоля), растворяли в метаноле (15 мл). Реакцию проводили в реакторе H-cube с картриджем Pd/C, за ходом реакции после первого цикла следили при помощи ЖХ/МС.Неочищенный трет-бутиловый эфир 3-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (MC(ESI+) 510,3) (0,768 ммоля) растворяли в метиленхлориде (1,0 мл) и трифторуксусной кислоте (1,0 мл) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР и хиральной сверхкритической флюидной хроматографией, при этом получали 14,2+16,8 мг (каждого энантиомера) чистых соединений 535 и 536 в виде твердых веществ белого цвета.
MC(ESI+)410,2.
Пример 537
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-пирролидин-2-ил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 537
Хлорид (1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)цинка (II) (2,75 мл, 1,02 ммоля, 0,37 М) помещали в пробирку для микроволнового реактора объемом 10 мл в атмосфере азота и добавляли 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 27 (200 мг, 0,51 ммоля), Pd(OAc)2 (12 мг) и тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (18 мг). Реакционный сосуд запечатывали и смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь обрабатывали водой и концентрировали, полученный неочищенный остаток обрабатывали смесью ТФУ в ДХМ (1:1). Смесь выдерживали в течение 1 ч при КТ, растворитель удаляли и остаток очищали обращено-фазовой ЖХВР, при этом соединение 537 (10 мг, 5%).
ЖХВР: 382,1.
Пример 538
4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-N-2 метоксиэтилпиридин-2-он 538
Указанное соединение получали, как описано в примере 477, в раствор соединения 505 в ДМФА добавляли 1-бром-2-метоксиэтан и фторид цезия, при этом получали соединение 538 (0,005 г, 3%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,75 (s, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,74 (d, J=7,2, 1H), 7,69 (d, J-8,2, 1H), 7,18 (d, J=8,4, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,56 (d, J=7,0, 1H), 5,92-5,75 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,08 (t, J=4,8, 2H), 3,61 (t, J-4,9, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,26 (s,
3Н), l,59(d,J=6,5,6H).
MC (ESI(+)): m/z 464,2 (M+H).
Пример 539
4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-N-изопропилпиридин-2-он 539
Указанное соединение получали, как описано в примере 477, в раствор соединения 505 в ДМФА добавляли 2-иодпропан и фторид цезия, при этом получали соединение 539 (0,011 г, 5%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,75 (s, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,87 (d, J=7,3, 1H), 7,69 (d, J=8,4, 1H), 7,18 (d, J=8,5, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,61 (d, J-7,1, 1H), 5,93-5,72 (m, 1H), 5,19-4,97 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,61 (d, J=6,5, 6H), 1,33 (d, J=6,8, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 448,1 (M+H).
Пример 540
4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-(2-изопропокси)пиридин 540
Указанное соединение получали, как описано в примере 478, при взаимодействии 4-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-9-ил]-1Н-пиридин-2-она 505 и 2-иодпропана, при этом получали соединение 540.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,81 (s, 1H), 8,24 (d, J-5,4 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,19 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,85 (dt, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 5,38-5,22 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,59 (d, J=6,5 Гц, 6H), l,32(d,S=6,Orn,6H).
MC(ESI(+)): m/z 448,1 (M+H).
Пример 541
5-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-1Н-пиридин-2-он 541
Указанное соединение получали, как описано в примере 128, при взаимодействии 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-бром-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена с 6-фторпиридин-3-илбороновой кислотой, при этом получали 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(2-фторпирид-5-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (1,11 г, 50%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,64 (s, 1H), 8,47 (d, J=8,l, 1H), 8,38 (t, J=7,8, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,4, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,6, 1H), 5,84 (dd, J=13,2, 6,4, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,57 (d, J-6,5, 6H).
MCS (ESI(+)): m/z 408,2 (M+H).
Указанное соединение получали, как описано в примере 330, при взаимодействии 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(2-фторпирид-5-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена и НС1, при этом получали соединение 541 (1,04 г, 100%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,91 (s, 1H), 8,37 (d, J=8,3, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,92 (d, J=9,8, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,5, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,43 (d, J-9,6, 1H), 5,85 (dd, J=12,6, 6,2, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 1,56 (d, J=6,5, 6H).
MC (ESI(+)): m/z 406,1 (M+H).
Пример 542
{1-[2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4] триазол-3-ил)-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]этил}мочевина 542
Смесь 8-бром-2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (0,220 г, 0,000543 моля), трибутилэтоксивинилтина (0,202 мл, 0,000597 моля) и хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,0190 г, 0,0271 ммоля) продували N3. Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи, неочищенный продукт гидролизовали 10% НС1 и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на диоксид кремния и очищали экспресс-хроматографией (элюент: 45-100% этилацетат в гексане), при этом получали 1-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]этанон в виде твердого вещества белого цвета (126 мг).
MC(ESI+) 369,2.
В раствор 1-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]этанона (0,126 г, 0,000342 моля) в метаноле (5,0 мл) добавляли ацетат аммония (0,140 г, 0,00182 моля), а затем цианоборгидрид натрия (0,172 г, 0,00274 моля). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи и подкисляли 1 н. NaOH, а затем трижды экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы объединяли, сушили над Na2S04 и концентрировали, при этом получали 1-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-
[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]этиламин.
MC(ESI+) 370,2.
В раствор 1-[2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]этиламина (0,120 г, 0,325 ммоля) в уксусной кислоте (0,0923 мл) и воде (3,45 мл) по каплям добавляли раствор цианата калия (0,132 г, 0,00162 моля) в воде (1,0 мл, 0,056 моля). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, охлаждали, фильтровали и промывали холодной водой. Неочищенный продукт осаждали смесью метанол/вода и очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 542 в виде твердого вещества бежевого цвета (5,5 мг).
MC(ESI+) 413,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,27 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,12 (dd, J=8,3, 1,5 Гц, 1H), 6,98 (d, J-1,4 Гц, 1Н), 6,47 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 5,83-5,68 (m, 1Н), 5,47 (s, 2H), 4,70 (p, J=7,1 Гц, 1Н), 4,44-4,25 (m, 2H), 3,42 (t, J=4,9 Гц, 2H), 2,32 (s, 3Н), 1,52 (dd, J=6,5, 1,6 Гц, 6Н), 1,32 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 543
4-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-1-этил-пиридин-2-он 543
Указанное соединение получали, как описано в примере 477, при взаимодействии соединения 530 в ДМФА с иодметаном и фторидом цезия, при этом получали соединение 543 (0,734 г, 62%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,45 (d, J=8,3, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 7,80 (d, J-7,1, 1Н), 7,58 (dd, J=8,4, 1,9, 1Н), 7,43 (d, J=1,8, 1Н), 6,72 (s, 1Н), 6,66 (dd, J=7,l, 2,0, 1Н), 5,84 (dt, J=13,2, 6,5, 1Н), 4,42 (s, 2H), 3,94 (d, J=7,l, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,56 (d, J-6,6,6H), l,24(t,J=7,l,3H).
MC(ESI(+)): m/z 434,1 (M+H).
Пример 544
5-[2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]-1-(2-метоксиэтил)пиридин-2-он 544
Указанное соединение получали, как описано в примере 477, при взаимодействии соединения 541 и 1-бром-2-метоксиэтана, при этом получали соединение 544 (0,21 г, 23%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,39 (d, J=8,3, 1Н), 8,15 (d, J=2,5, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 7,90 (dd, J=9,5, 2,7, 1Н), 7,45 (dd, J=8,4, 1,9, 1Н), 7,32 (d, J=1,9, 1Н), 6,49 (d, J=9,5, 1Н), 5,84 (dt, J=13,l, 6,5, 1Н), 4,41 (t, J=4,9, 2H), 4,16 (t, J=5,4, 2H), 3,63 (t, J=5,4, 2H), 3,46 (t, J=4,9, 2H), 3,27 (s, 3Н), 1,56 (d, J-6,6, 6Н).
MC (ESI(+)): m/z 464,2 (M+H).
Пример 545
2-[2-(2-Изопропил-5-метил-2Н-[1.2.4]триазол-3-ил)-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-ил]бензенсульфонамид 545
В сосуд для микроволнового реактора помещали бензолсульфонамид (0,0992 г, 0,420 ммоля) и ацетат калия (0,124 г, 0,00126 моля) в ацетонитриле (2,0 мл) и воде (2,0 мл). Смесь тщательно продували nz. Затем добавляли 2-(2-изопропил-5-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (0,200 г, 0,442 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,0485 г, 0,0420 ммоля) и сосуд сразу же запечатывали. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе, а затем добавляли метиленхлорид и насыщенный раствор NH4Cl и смеь трижды экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 545 в виде твердого вещества белого цвета.
MC(ESI+) 482,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,35 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 8,05 (dd, 1=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,67-7,55 (m, 2H), 7,37 (dd, J-7,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,23 (m, 3H), 7,10 (d, J-1,7 Гц, 1Н), 5,79 (hept, J=6,6 Гц, 1Н), 4,41 (t, J=4,9 Гц, 2H), 3,46 (t, J=4,9 Гц, 2H), 2,33 (s, 3H), l,54(d, J=6,6 Гц, 6H).
Пример 546
Амид 8-1-[2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-илметил]пирролидин-2-карбоновой кислоты 546
В раствор 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-винил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена (0,200 г, 0,591 ммоля) в тетрагидрофуране (20 мл) и воде (10 мл) медленно добавляли тетраоксид осмия (0,0473 ммоля, 4 мас% в воде, 0,3 мл), а затем метапериодат натрия (0,253 г, 0,00118 моля). Смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч и реакцию останавливали при добавлении насыщенного водного раствора тиосульфата натрия. Смесь разбавляли этилацетатом и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, сушили над Na2S04 и концентрировали, при этом получали 2-(2- изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбальдегид.
MC(ESI+)341,1.
В раствор 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен-8-карбальдегида (0,100 г, 0,294 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (3,0 мл) добавляли L-пролин (0,0372 г, 0,323 ммоля) и молекулярные сита 4А. Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,124 г, 0,588 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, разбавляли дихлорметаном, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт перерастворяли в тетрагидрофуране (1,5 мл). В смесь добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,409 мл, 0,00235 моля), хлорид аммония (0,0628 г, 0,00118 моля) и гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (0,128 г, 0,000338 моля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Затем в смесь добавляли насыщенный раствор МаНСОз и смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР, при этом получали соединение 546 ввиде твердого вещества белого цвета (15,2 мг).
МС (ESI+) 439,2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,30 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,24 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,22 (dd, J-8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,07 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,04 (d, J=1,7 Гц, 1H), 5,88-5,77 (m, 1H), 4,36 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,85 (d, J=13,4 Гц, 1H), 3,43 (t, J=5,1 Гц, 2H), 3,40 (d, J=13,5 Гц, 1H), 3,01-2,87 (m, 2H), 2,24 (dd, J=16,3, 8,1 Гц, 1H), 2,13-1,99 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 3Н), 1,55 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
Примеры 547 и 548
(R)-2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-амино-1-оксопропан-2-илокси)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 547 и (S)-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-амино-1-оксопропан-2-илокси)-4.5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 548
Стадия 1
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-гидроксил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен
Смесь 8-бром-2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена 27, см. Фиг.4 (1,06 г, 2,70 ммоля), измельченного гидроксида калия (303 мг, 5,4 ммоля), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (24,8 мг, 0,027 ммоля), 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три-изопропилбифенил (26,0 мг, 0,054 ммоля) помещали в запаиваемую пробирку. В смесь добавляли 1,4-диоксан (2,4 мл), воду (2,4 мл) и пробирку запаивали. Реакционную смесь помещали на предварительно нагретую баню и перемешивали при 100°С в течение ночи. Затем добавляли еще 2,0 экв. измельченного гидроксида калия, 1 мол.% трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), 2 мол.% 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропилбифенила, 0,2 мл воды и 1,4-диоксани смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме, остаток очищали экспресс-хроматографией (80 г диоксида кремния, колонка ISCO, элюент: 0-100% этилацетат в гептане), при этом получали 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-гидрохил-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен в виде твердого вещества желтого цвета (480 мг, 54%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,87 (s, 1Н), 8,22 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,61 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,41 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,90 (hept, J=6,6 Гц, 1Н), 4,51-4,38 (m, 4H), 1,47 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
Стадия 2
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(метилпропионат-2-окси)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (81 мг, 0,246 ммоля) и карбонат дицезия (240 мг, 0,74 ммоля) суспендировали в N, N-диметилформамиде (0,95 мл) и растирали с 2-бром метиловым эфиром пропановой кислоты (55 мкл, 0,49 ммоля). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч, а затем разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали 20% МеОН в ДХМ (3х25 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, при этом получали рацемическую смесь 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(метилпропионат-2-окси)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азуленов в виде бесцветного вещества.
Стадия 3
2-(2-Изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-гидрокси-1-оксопропан-2-илокси)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(метилпропионат-2-окси)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен (102 мг, 0,246 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (0,97 мл) и воде (0,97 мл) и растирали с 1,0 н. Водным раствором ЫОН (1,23 мл). Смесь нагревали при 35°С в течение ночи, а затем добавляли еще 0,55 мл 1,0 н. водного раствора LiOH wh смесь перемешивали при 35°С в течение еще 4 ч. Полученное твердое вещество делили между этилацетатом и 1 н. водным раствором НСl, слои разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацтетатом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, при этом получали рацемическую смесь карбоновой кислоты, 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-гидрокси-1 -оксопропан-2-илокси)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулена в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 4
В раствор карбоновой кислоты (98 мг, 0,246 ммоля) в тетрагидрофуране (0.80 мл) добавляли хлорид аммония (52,6 мг, 0,98 ммоля) и N, N-диизопропиламина (85 мл, 0,49 ммоля). Через 5 мин при КТ добавляли гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-0-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (103 мг, 0,27 ммоля) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Полученный раствор делили между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали ЖХВР, при этом получали 2-(2-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-8-(1-амино-1-оксопропан-2-илокси)-4,5-дигидро-6-окса-3-тиа-1-азабензо[е]азулен в виде рацемической смеси соединений 547 и 548 в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ/МС (ESI+): m/z 400 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) S 8,25 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,08 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,77 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 6,60 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,81 (m, 1H), 4.66 (q, J=6,7 Гц, 1H), 4,36 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 3,40 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 1,54 (d, J-6,6 Гц, 6H), l,45(d,J=6,6rn,3H).
Энантиомеры разделяли хиральной ЖХВР и анализировали сверхкритической флюидной хроматографией/МС.
Прибор: Berger Analytical SFC/MS, колонка: ChiralPak AS, Chiral Technonories, 4,6х100 мм, размер частиц 5 мкм. Скорость потока: 5,0 мл/мин, детектирование: УФ 254 нм, давление: 120 Бар, температура: 40°С, подвижная фаза А: CO2, подвижная фаза В: МеОН, образец исследовали в изократических условиях, 40% подвижной фазы В, время: 3 мин, соединение 547: время удерживания: 0,70 мин, соединение 548: время удерживания 0,48 мин.
Пример 601
Анализ связывания р11α PI3K
Анализ связывания: эксперименты по первичной поляризации проводили в системе Analyst HT 96-384 (Molecular Devices Corp, Sunnyvale, Калифорния). Для измерения аффинности флуоресцентной поляризацией получали трехкратные серийные разведения р11α PI3K (Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA), начальная концентрация составляла 20 мкг/мл в поляризационном буферном растворе (10 мМ Трис, рН 7,5, 50 мМ Nad, 4 мМ MgCl2, 0,05% Chaps и 1 мМ DTT) в 10 мМ Р1Рз (Echelon-Inc., Salt Lake City, США). После выдерживания в течение 30 мин при КТ реакцию останавливали при добавлении GRP-1 и зонда PIP3-TAMRA (Echelon-Inc., Salt Lake City, США) до конечной концентрации 100 нМ и 5 нМ соответственно. Образцы считывали с использованием стандартных фильтров для флуорофора родамина (λ возбуждения 530 нм, λ испускания 590 нм) в 384-луночных черных планшетах с малым объемом лунок, Proxiplate (PerkinElmer, Wellesley, США). Затем строили графики зависимости величины поляризации флуоресценции от концентрации белка, величину ЕС50 рассчитывали по 4-параметрическому уравнению с использованием программного обеспечения KaleidaGraph (Synergy software, Reading, США). В указанном эксперименте также определяли концентрацию белка для использования в последующих экспериментах по конкурентному ингибированию.
Величину ингибирования IC50 определяли при добавлении 0,04 мг/мл р110α PI3K (конечная концентрация) в смеси с PIP2 (конечная концентрация Ю мМ) в лунки, содержащие трехкратные серийные разведения антагонистов в конечной концентрации 25 мМ АТФ (Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, США) в поляризационном буферном растворе. После выдерживания в течение 30 мин при КТ реакцию останавливали при добавлении GRP-1 и зонда PIP3-TAMRA (Echelon-Inc., Salt Lake City, США) в конечных концентрациях 100 нМ и 5 нМ соответственно. Образцы считывали с использованием стандартных фильтров для флуорофора родамина (λ поглощения 530 нм, λ испускания 590 нм) в 384-луночных черных планшетах с малым объемом лунок Proxiplate (PerkinElmer, Wellesley, MA, США). Затем строили график зависимости величины поляризации флуоресценции от концентрации антагониста, значение IC50 рассчитывали по 4-х параметрическому уравнению с использованием программного обеспечения Assay Explorer (MDL, San Ramon, CA, США).
В другом варианте ингибирование PI3K определяли радиометрическим анализом при использовании очищенного рекомбинантного фермента и АТФ при концентрации 1 мкМ. Готовили серийные разведения соединения формулы I в 100% ДМСО. Реакционную киназную смесь выдерживали в течение 1 ч при КТ и реакцию останавливали при добавлении ФСБ. Значения IC50 определяли с использованием сигмоидальной кривой зависимости ответной реакции от дозы (различный наклон).
Пример 602
Анализ пролиферации клеток in vitro
Эффективность соединений формулы I оценивали с использованием анализа пролиферации клеток согласно следующему протоколу (Promega Corp.Technical Bulletin TB288, Mendoza и др.. Cancer Res. 62, ее. 5485-5488 (2002)):
1. Аликвотную часть (100 мкл) клеточной культуры, содержащую приблизительно 104 клеток (РСЗ, Detroit562 или MDAMB361.1) в среде, помещали в каждую лунку 384-луночного планшета с непрозрачными стенками.
2. В контрольные лунки добавляли среду и не добавляли клетки.
3. Исследуемое соединение добавляли в лунки и выдерживали в течение 3-5 сут.
4. Планшеты уравновешивали при КТ в течение приблизительно 30 мин.
5. В каждую лунку добавляли реагент CellTiter-Glo в объеме, равном объему клеточной культуральной среды в лунке.
6. Содержимое перемешивали в течение 2 мин на роторной качалке для индуцирования лизиса клеток.
7. Планшет выдерживали при КТ в течение 10 мин для стабилизации сигнала люминесценции.
8. Регистрировали значения люминесценции и вводил в графу ОЕЛ (относительные единицы люминесценции).
В другом варианте клетки высевали при оптимальной плотности в лунки 96-луночного планшета и выдерживали в течение 4 сут в присутствии исследуемого соединения. Затем в среду для анализа добавляли Alamar BlueTM, клетки выдерживали в течение 6 ч и планшет считывали при длине волны возбуждения 544 нм и волны испускания 590 нм. Величины ЕС5о рассчитывали с использованием сигмоидальной зависимости ответной реакции от дозы. Термин ЕС5о обозначает полумаксимальную эффективную концентрацию, т.е. концентрацию, при которой уровень ответной реакции составляет половину расстояния между базовой линией и максимально возможной величиной ответной реакции через некоторый промежуток времени. Указанная величина обычно используется в качестве меры эффективности лекарственного средства.
Антипролиферативный эффект типичных соединений формулы I оценивали с использованием реагента CellTiter-Glo® для различных линий опухолевых клеток, как показано ниже:
*НМРЛ - немелкоклеточный рак легких
Пример 603
Проницаемость клеток Сасо-2
Клетки Сасо-2 высевали в планшеты Millipore Multiscreen при плотности 1×105 клеток/см2 и культивировали в течение 20 сут. Затем проводили оценку проницаемости клеток. Соединения наносили на верхнюю поверхность (А) монослоя клеток и измеряли проницаемость в базолатеральный компартмент (В).
Исследования проводили в обратном направлении (В-А) для изучения активного транспорта. Рассчитывали коэффициент проницаемости, Рарр, для каждого соединения, указанный коэффициент является мерой скорости диффузии соединения через мембрану. Соединения объединяли в группы с низким (Рарр</=1,0×106 см/с) или высоким (Рарр>/=1,0×106 см/с) потенциалом абосорбции по сравнению с контрольными соединениями, для которых установлена величина абсорбции клетками человека.
Для оценки способности соединения активно высвобождаться из клетки оценивали соотношение базолатерального транспорта (В) и транспорта через верхний слой (А) по сравнению с величиной от А до В. Величины В-А/А-В>/=1,0 указывают на активное высвобождение соединения из клетки.
Пример 604
Клиренс гепатоцитов
Использовали суспензию криоконсервированных гепатоцитов человека. Образцы выдерживали при концентрации соединений 1 мМ или 3 мкМ при плотности жизнеспособных клеток 0,5х10 клеток/мл. Конечная концентрация ДМСО в среде составляла приблизительно 0,25%. Проводили также контрольный эксперимент в отсутствии клеток для выявления неферментативной деградации. Из смеси отбирали образцы по 50 мкл в двух повторах через 0, 5, 10, 20, 40 и 60 мин (контрольный образец отбирали только через 60 мин) и для остановки реакции в образцы добавляли метанол, содержащий внутренний стандарт (100 мкл). В качестве контрольных соединений использовали толбутамид, 7-гидроксикумарин и тестостерон. Образцы центрифугировали и из супернатантов для каждого промежутка времени отбирали пробы для анализа методом ЖХ-МС/МС. Строили зависимость отношения логарифма площади пиков (площадь пика исходного соединения/площадь пика внутреннего стандарта) от времени и собственный клиренс (CLint) рассчитывали по следующему уравнению: CLjni (мкл/мин/миллион клеток)=Ухк, где k константа скорости элиминации, полученная из зависимости градиента концентрации от времени, V объем, полученный из объема образца после инкубациии, измеряемый в мкл 106 клеток.
Пример 605
Ингибирование цито хрома Р450
Соединения формулы I оценивали по их действию на мишени CYP450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 3А4) при приблизительно 10 концентрациях в двух повторах, причем максимальная концентрация составляла приблизительно 100 мкМ. В качестве контроля использовали стандартные ингибиторы (фурафиллин, сульфафеназол, транилципромин, квинидин, кетоконазол). Планшеты считывали с использованием прибора BMG LabTechnologies PolarStar в режиме флуоресценции.
Пример 606
Индукция цитохрома Р450
Свежевыделенные гепатоциты человека от одного донора культивировали в течение приблизительно 48 ч, затем добавляли соединения формулы I при трех концентрациях и выдерживали в течение 72 ч. Зонды-субстраты для CYP3A4 и CYP1A2 добавляли за 30 мин и 1 ч до завершения выдерживания. Через 72 ч клетки и среду удаляли и степень метаболизма каждого зонда-субстрата оценивали методом ЖХ-МС/МС. Эксперимент контролировали при использовании индукторов индивидуальных Р450, выдержанных при одной концентрации в трех повторах.
Пример 607
Связывание белков плазмы
Растворы соединений формулы I (5 мкм, конечная концентрация в ДМСО 0,5%) готовили в буферном растворе и 10% плазме (об./об. в буферном растворе). 96-Луночный планшет для диализа НТ собирали таким образом, чтобы каждая лунка была разделена на две части при помощи полупроницаемой целлюлозной мембраны. С одной стороны мембраны помещали буферный раствор, с другой стороны раствор плазмы, затем планшет выдерживали при 37°С в течение 2 ч в трех повторах. Затем содержимое лунок удаляли, растворы каждой серии соединений объединяли в две группы (содержащие и несодержащие плазму) и анализировали методом анализа ЖХ-МС/МС с использованием двух типов калибровочных стандартов для несодержащих плазму (6 точек) и содержащих плазму (7 точек) растворов. Рассчитывали долю несвязанного соединения.
Пример 608
Блокирование канала hERG
Оценивали способность соединений формулы I модулировать отток рубидия из клеток НЕК-294, стабильно экспрессирующих калиевые каналы hERG, при использовании стандартной методики притока. Клетки готовили в среде, содержащей RbCl, высевали в 96-луночные планшеты и выращивали в течение ночи до образования монослоев. Эксперимент по оттоку инициировали при удалении среды и трижды промывали каждую лунку 100 мкл предварительно выдержанного буферного раствора (содержащего низкую концентрацию [К+]) при КТ. После последнего удаления среды в каждую лунку добавляли 50 мкл рабочего концентрированного (2×) раствора соединения и выдерживали при КТ в течение 10 мин. Затем в каждую лунку добавляли 50 мкл стимулирующего буферного раствора (содержащего высокую концентрацию [К+]), при этом получали конечные концентрации исследуемых соединений. Планшеты с клетками выдерживали при КТ в течение еще 10 мин. Затем 80 мкл супернатанта из каждой лунки переносили в аналогичные лунки 96-луночного планшета и анализировали методом атомной эмиссионной спектроскопии. Соединение анализировали по 10 точкам кривых 1С5о, п=2, начиная с самой высокой концентрации 100 мкМ.
Пример 609
Модель ксенотрансплантата опухоли in vivo
Животных, пригодных для трансгенных экспериментов, получали из обычных коммерческих источников. Группам голых мышей Taconic имплантировали в бок подкожно клетки рака молочной железы MDA-MB-361.1 (мутантный PI3K). Мышам с ксенотрансплантатами каждые сутки в течение 21 дня вводили лекарственное средство или носитель. Объем опухоли регистрировали дважды в неделю в ходе испытаний. Массу мышей также регистрировали дважды в неделю и регулярно обследовали состояние мышей. Объем опухоли регистрировали в двух направлениях (длина и ширина) с использованием штангенциркуля Ultra Cal-IV (модель 54-10-111, Fred V. Fowler Co., Inc., Newton, MA) и данные анализировали с использованием программы Excel, версия 11.2 (Microsoft Corporation, Redmond, WA). Графики подавления роста опухоли строили с использованием программного обеспечения Kaleida Graph, версия 3.6 (Synergy Software, Reading, PA). Объем опухоли рассчитывали по формуле: размер опухоли (мм3)=(длина опухолихширина опухоли) ×0,5.
Массу тела животных измеряли с использованием весов Adventurera Pro AV812 (Ohaus Corporation, Pine Brook, NJ). Графики строили с использованием программного обеспечения KaleidaGraph, версия 3.6. Изменение массы в % рассчитывали по следующей формуле: изменение массы в % группе=(1-(исходная масса/измеренная масса))×100.
Мышей, у которых объем опухоли превышал 2000 мм или потеря массы тела составляла>20% от исходной массы тела умерщвляли в соответствии правилами испытаний, утвержденными соответствующим учреждением.
Подавление роста опухоли (% INH) после завершения испытаний (EOS) рассчитывали по формуле % INH=100×(EOS средний объем опухоли у животных, которым вводили носитель - EOS средний объем опухоли у животных, которым вводили лекарственное средство)/EOS средний объем опухоли у животных, которым вводили носитель.
Частоту опухолей (40) определяли по числу измеряемых опухолей, оставшихся в каждой группе после завершения испытаний. Частичную ответную реакцию (ЧОР) определяли при снижении объема опухоли >50% но <100% по сравнению с исходным объемом, при определении в любой день испытаний. Полную ответную реакцию (ПОР) определяли по снижению объема опухоли на 100% по сравнению с исходным объемом опухоли, при определении в любой день испытаний. Результаты анализировали и определяли величину р с использованием критерия Даннета и программного обеспечения JMP для статистических рассчетов, версия 5.1.2 (SAS Institute, Сагу, NC). Объем индивидуальных опухолей после завершения испытаний и средний объем опухоли±СО рассчитывали при использовании программного обеспечения JMP для статистических расчетов, версия 5.1.2. Строили графики изменения массы тела на основании среднего изменения в % от исходной массы тела ±СО.
Пример 610
Анализ индукции фосфоАКТ
В 6-луночный планшет для тканевых культур высевали клетки при плотности 5×10 клеток/лунка и выдерживали в течение ночи. Затем клетки обрабатывали соединением формулы I в концентрации EC80. Клетки промывали один раз холодным ФСБ и лизировали в буферном растворе IX Cell Extraction Buffer, Biosource (Carlsbad, CA) с добавлением ингибиторов протеаз (Roche, Mannheim, Germany), 1 мМ фенилметансульфонилфторида и смеси ингибиторов фосфатаз 1 и 2, Sigma (St. Louis, МО). Определение концентрации белков проводили с использованием набора для анализа белков Pierce BCA Protein Assay Kit (Rockford, IL). Уровни pAkt (Ser) и общий уровень Akt определяли с использованием набора Biosource (Carlsbad, CA) и Luminex Bio-Plex system (Bio-Rad, Hercules, CA).
Приведенное описание следует рассматривать только в качестве иллюстрации принципов настоящего изобретения. Более того, поскольку для специалиста в данной области техники очевидны различные модификации и изменения, настоящее изобретение не ограничивается конкретными примерами, приведенными выше. Соответственно, все пригодные модификации и эквиваленты включены в объем настоящего изобретения, как определено ниже в формуле изобретения.
Термины «содержит», «содержащий», «включает», «включающий» и «включают», использованные в данном контексте и формуле изобретения, обозначают присутствие указанных признаков, целых чисел, компонентов или стадий, но не исключают присутствие или отсутствие одного или более дополнительных признаков, чисел, компонентов, стадий или их групп.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| БЕНЗОКСАЗЕПИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3K И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2010 |
|
RU2600927C2 |
| БЕНЗОКСАЗЕПИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3 И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2010 |
|
RU2654068C1 |
| БЕНЗОПИРАНОВЫЕ И БЕНЗОКСЕПИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ РI3K И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2009 |
|
RU2506267C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ КЕТОНЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2797922C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛАКТАМЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2716136C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТИОФЕН- И ФУРАН-КОНДЕНСИРОВАННОГО АЗОЛОПИРИМИДИН-5-(6Н)-ОНА | 2013 |
|
RU2659779C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ, ОКАЗЫВАЮЩИЕ ВОЗБУЖДАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ НА РЕЦЕПТОР АКТИВАТОРА ПРОЛИФЕРАЦИИ ПЕРОКСИСОМ ПОДТИПА Б, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ УКАЗАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ | 2009 |
|
RU2522450C2 |
| Применение 1H-пиразоло[4,3-b]пиридинов в качестве ингибиторов PDE1 | 2017 |
|
RU2759380C2 |
| 3-ОКСО-3,9-ДИГИДРО-1Н-ХРОМЕНО[2,3-c]ПИРРОЛЫ В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ ГЛЮКОКИНАЗЫ | 2011 |
|
RU2603191C2 |
| ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ | 2012 |
|
RU2623734C9 |
Изобретение относится к 2-(3-амино-1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбоксамиду. А также к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, его применению и набору для лечения. Технический результат - 2-(3-амино-1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбоксамид, ингибирующий киназу PI3 (PI3K). 5 н. и 1 з.п. ф-лы, 15 ил., 1 табл., 610 пр.
1. Соединение 2-(3-амино-1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1 для применения при профилактическом или терапевтическом лечении рака.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении киназы PI3, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель, скользящее вещество, разбавитель или наполнитель.
4. Применение соединения по п. 1 для лечения рака, выбранного из рака молочной железы, рака яичника, рака шеи, рака предстательной железы, рака семенника, рака мочеполового тракта, рака пищевода, рака гортани, глиобластомы, нейробластомы, рака желудка, рака кожи, кератоакантомы, рака легких, плоскоклеточного рака, крупноклеточной карциномы, не-мелкоклеточной карциномы легких (NSCLC), мелкоклеточной карциномы, аденокарциномы легких, рака кости, рака толстой кишки, аденомы, рака поджелудочной железы, аденокарциномы, рака житовидной железы, фолликулярной карциномы, недифференцированной карциномы, папиллярной карциномы, сперматоцитомы, меланомы, саркомы, рака мочевого пузыря, рака печени и желчных протоков, карциномы почки, рака поджелудочной железы, рака мозга, лимфомы, клеток Корти, рака щечного кармана, рака носоглотки, рака глотки, рака губы, рака языка, рака полости рта, рака тонкой кишки, рака прямой кишки, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака мозга и центральной нервной системы, болезни Ходжкина и лейкоза.
5. Применение соединения по п. 1 для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактического или терапевтического лечения рака.
6. Набор, предназначенный для лечения состояния, опосредованного PI3K, и содержащий: а) фармацевтическую композицию по п. 3, б) инструкцию по применению.
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
| Устройство для изготовления обмоток статоров электрических машин | 1984 |
|
SU1403256A1 |
| Satoh Y., Hatori C., Ito H: "Novel potent antagonists of human neuropeptide Y-Y5 receptor | |||
| Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды | 1921 |
|
SU4A1 |
| US 5314889 A1, 24.05.1994 | |||
| Способ приготовления мыла | 1923 |
|
SU2004A1 |
