Амиды, содержащие адамантановые и ароматические фрагменты, используемые в качестве ингибиторов репродукции ортопоксвирусов Российский патент 2023 года по МПК C07C233/64 A61P31/20 

Изобретение относится к медицине, вирусологии и фармакологии, а именно к амидам, в том числе ранее не описанным в литературе, содержащим адамантановые и ароматические фрагменты, проявляющим ингибирующую активность в отношении ортопоксвирусов и перспективным в качестве химических соединений при создании препаратов для лечения ортопоксвирусных инфекций, в частности к веществам общей формулы 1,

,

где Ad = 1-адамантил или 2-адамантил, R может быть атомом водорода, галогена или нитрогруппой.

Одним из первых инфекционных заболеваний, побежденных с помощью массовой вакцинации населения планеты, стала черная оспа, возбудителем которой является вирус натуральной оспы (ВНО). С 1980 г прекращена вакцинация против оспы. Считается, что в настоящее время более 50% человеческой популяции не имеют иммунитета против ВНО. Всемирная организация здравоохранения считает необходимым продолжение работ по поиску новых низкомолекулярных лекарственных средств активных в отношении ВНО [Идентификационный номер ВОЗ: WHO/HSE/PED/2015.1 (http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/198357/1/WHO_HSE_PED_2015.1_eng.pdf?ua=1)]. Это связано с несколькими причинами: 1) возможностью распространения ВНО из различных типов захоронений умерших от оспы; 2) развитие биотехнологий на сегодняшний день позволяет воспроизвести ВНО или ему подобного вируса в террористических целях [Noyce R.S., Lederman S. & Evans D.H. PLoS One (2018) 13, 1-16]; 3) в природе циркулируют и ортопоксвирусы, схожие с ВНО, например, вирусы оспы обезьян и оспы коров, мутации которых могут привести к увеличению их патогенности для человека, одна из последних вспышек заболеваний у людей вирусом оспы обезьян была отмечена в Африке в 2016 г [Giulio D.B. Di & Eckburg Р.В. Lancet (2004) 4, 15-25; Mfinanga S. et al. Int. J. Infect. Dis. (2018) 78, 78-84].

Известен препарат ST-246 (Tecovirimat, TPOXX^®, N-(6,8-диоксо-7-азатрицикло[3.3.2.0^2,4]дец-9-ен-7-ил)-4-(трифторметил)бензамидметил) [FDA approves the first drug with an indication for treatment of smallpox. FDA News Release.

https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm613496.htm, 13.07.2018] (фиг. 1), разрешенный в США для лечения натуральной оспы и оспы обезьян. ST-246 был разработан компанией SIGA Technologies Inc. (США). Отметим, что в настоящее время в Российской Федерации нет официально зарегистрированных химиопрепаратов для защиты людей от ВНО и других патогенных для человека ортопоксвирусов (фиг. 1).

Еще один противооспенный препарат СМХ001 (Brincidofovir, 3-(пентадецилокси)пропил((S)-1-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)-3-гидроксипропан-2-илокси)метилфосфонат) находится в США на стадии клинических испытаний [Ноу, S.M. Drugs (2018) 78, 1377-1382]. СМХ001 представляет собой липофильный нуклеотидный аналог Цидофовира (Cidofovir, CDV, Vistide®) и является противовирусным препаратом, используемым для лечения цитомегаловирусного ретинита, при этом он проявляет активность в летальных моделях ортопоксвирусной инфекции на мышах и обезьянах [Идентификационный номер ВОЗ: WHO/HSE/GAR/BDP/2010.3/RUS (http://whqlibdoc.who.int/hq/2010/WHO_HSE_GAR_BDP_2010.3_rus.pdf?ua=1)] (Фиг. 1). Было показано, что Цидофовир имеет низкую биодоступность при пероральном применении и значительную нефротоксичность, кроме того, этот препарат оказался неэффективным при его использовании после проявления оспенных поражений у зараженных ВНО обезьян. В случае же применения СМХ001 в экспериментах с мелкими грызунами было обнаружено, что он не обеспечивает достаточный уровень защиты от летальной инфекции мышей вирусом эктромелии [Parker S., Chen N.G., Foster S., et at. Antiviral Res. (2012) 94, 44-53].

В 2010 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) были опубликованы отчет "Научный обзор исследований вируса натуральной оспы 1999-2010 гг." [Идентификационный номер ВОЗ: WHO/HSE/GAR/BDP/2010.3/RUS (http://whqlibdoc.who.int/hq/2010/WHO_HSE_GAR_BDP_2010.3_rus.pdf?ua=1)] и замечания консультативной группы независимых экспертов ВОЗ по обзору программы исследования натуральной оспы (AGIES) по данному обзору [Идентификационный номер ВОЗ: WHO/HSE/GAR/BDP/2010.4 (http://whqlibdoc.who.int/hq/2010/WHO_HSE_GAR_BDP_2010.4_rus.pdf?ua=1)]. Эксперты AGIES в отношении СМХ001 и ST-246 отметили, что экспериментально показано, что к каждому из этих препаратов у ВНО развивается резистентность и необходимы дальнейшие работы по поиску новых агентов, обладающих иными механизмами действия.

Известны производные адамантана, обладающие противовирусной активностью [Wanka L., Iqbal K., Schreiner P.R. Chem P.R. Chem Rev. (2013) 113(5), 3516-604]. Среди них обнаружен ингибитор вируса осповакцины N-(адамантан-2-ил)-2-(2-оксоиндолин-3-илиден)гидразинкарботиоамид (2) (Фиг. 2), который после трехчасовой экспозиции в культуре клеток в концентрации 2 мкг/мл привел к снижению репродукции вируса осповакцины на 42% [Kreutzberger A., Schröders Н.Н,. Stratmann J. Archiv der Pharmazie. 317(9), 767-771 (1984)]. Выраженным ингибирующим действием на вирус осповакцины обладают некоторые замещенные N-(адамантан-1-ил)-2-аминоацетамиды (3), N-(адамантан-1-ил)-2-аминоалкокси)ацетамиды (4) и тромантадин (5) [May G., Peteri D. Arzneimittel-foreschung. (1973) 23(5), 718-721]. В работе [Kreutzberger А. & Schröders Н.-Н. Arch. Pharm. (Weinheim). (1974) 307, 766-774] показано, что N-адамантан-1-ил-2,2-дифенилацетамид (6) в концентрации 2 мкг/мл снижает репродукцию вируса осповакцины в культуре клеток в диапазоне от 72 до 100%. При этом активность этих соединений на других типах ортопоксвирусов не изучалась.

В работе [Suslov E.V., Moxhaytsev E.S., Korchagina D.V., et al. RSC Med. Chem. (2020), 11, 1185-1195; Можайцев E.C., Суслов E.B., Бормотов Н.И., и др. патент РФ №2712135] была показана активность амидов 1- и 2-амнноадамантанов, содержащих остатки монотерпеноидных кислот, в отношении вирусов осповакцины, оспы коров и оспы мышей. Наиболее высокая активность, при низкой токсичности, была обнаружена у соединений 7-9 (фиг. 2). Наибольшие индексы селективности (SI), т.е. отношение ТС₅₀ (концентрация исследуемого соединения, при которой разрушаются 50% клеток в неннфицированном монослое) к IC₅₀ (концентрация соединения, при которой не разрушаются и сохраняют жизнеспособность 50% клеток в инфицированном монослое) проявляло вещество 7, и они составили от 406 (для вируса оспы коров) до 1123 (для вируса осповакцины). При этом у препарата сравнения Цидофовира индекс селективности в отношении вируса осповакцины составил 12. Недостатком этих соединений является относительно высокая стоимость монотерпеноидных кислот. Кроме того, необходим поиск новых соединений, обладающих более высокими индексами селективности.

Наиболее близким к заявляемым соединениям типа формулы 1 являются (фиг. 2) соединение 6 и амиды 7-9. Для вещества 6 отсутствуют данные по его токсичности, а также информация об его активности в отношении других вирусов из рода Orthopoxvirus, что делает невозможным оценку его практической применимости. В случае же амидов 7-9 наблюдаются относительно невысокие индексы селективности, что делает актуальным и необходим поиск новых соединений с более высокой биологической активность в отношении Orthopoxvirus.

Задачей изобретения является создание нового класса эффективных ингибиторов репродукции вирусов из рода Orthopoxvirus, обладающих высокой антивирусной активностью в сочетании с низкой цитотоксичностыо и, соответственно, более высоким индексом селективности.

Технический результат: расширение ассортимента ингибиторов репродукции ортопоксвирусов.

Поставленная задача решается соединениями общей формулы 1, где Ad = 1-адамантил или 2-адамантил, R может быть атомом водорода, галогена или нитрогруппой:

Соединения общей формулы 1 после проведения углубленных фармакологических исследований могут использоваться, как в чистом виде, так и в качестве компонентов новых низкотоксичных высокоэффективных препаратов против вирусов из рода Orthopoxvirus.

Синтез амидов типа 1, соединений 1а-l, осуществлялся по схеме 1 взаимодействием соответствующих хлорангидридов кислот 10-15 с гидрохлоридами аминов 16 и 17 (фиг. 3). В свою очередь, хлорангидриды кислот 10-15 могут быть получены в одну стадию из соответствующих коммерчески доступных и недорогих бензойных кислот.

Выходы целевых амидов 1а-l составили от 34 до 79%. Впервые были синтезированы соединения 1h и 1i. Амиды 1a-g и 1l-l были ранее описаны в литературе, ссылки на соответствующие публикации приведены в примерах.

В описании на фиг. 1 представлена формула известного препарата ST-246. На фиг. 2 приведена формула амидов 1- и 2-аминоадамантанов, содержащих остатки монотерпеноидных кислот, опубликованная в описании к патенту РФ №2712135. На фиг. 3 представлена схема 1 синтеза заявляемых амидов типа 1, соединений 1а-I; реагенты и условия: (i) Et₃N, толуол; 0°С (1 ч); 20°С (12 ч).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Спектральные исследования выполнены в Химическом исследовательском центре коллективного пользования СО РАН. Спектры ЯМР ¹Н (δ, м.д., J/Гц) и ¹³С (δ, м.д.) регистрировали на спектрометре Bruker AV-400 (¹Н: 400.13 МГц, ¹³С: 100.71 МГц) для растворов веществ в CDCl₃; в качестве внутреннего стандарта использовали остаточные сигналы хлороформа (δ_H 7.24, δ_C 76.90 м.д.). Мультиплетность сигналов в спектрах ЯМР ¹³С определяли по спектрам, записанным в режиме J-модуляции (JMOD). Нумерация атомов в соединениях дана для отнесения сигналов в спектрах ЯМР и не совпадает с нумерацией атомов в номенклатурном названии. Масс-спектры высокого разрешения записывали на спектрометре DPS ThermoSctentific в режиме полного сканирования в диапазоне m/z 0-500, ионизация электронным ударом 70 эВ при прямом вводе образца. Наблюдения за ходом превращений осуществляли методом ГЖХ на приборе Agilent 7820А, кварцевая колонка HP-5 (сополимер 5%-дифенил-95%-диметоксисилоксан) длиной 30 м, внутренний диаметр 0.25 мм, толщина стационарной фазы 0.25 мкм, детектор пламенно-ионизационный, газ-носитель Не (скорость потока 2 мл/мин., деление потока 99:1), температурный режим 120-280°С, нагрев 20°С/мин. Растворители перед использованием сушились и перегонялись.

Общая методика синтеза амидов 1a-l, фиг. 3

Эквимолярные количества хлорангидридов кислот 10-15 и гидрохлоридов аминоадамантанов 16, 17 вводили в реакцию в абсолютном толуоле с добавлением 2 эквивалентов триэтиламина при 0°С. Полученную смесь перемешивали 1 час при 0°С и 12 часов при комнатной температуре, толуол отгоняли на ротационном испарителе, остаток суспендировали в этилацетате и промывали последовательно 5% раствором HCl, 5% раствором NaOH, насыщенным раствором NaCl и высушивали над сульфатом натрия. После отгонки растворителя амиды выделяли перекристаллизацией из диэтилового эфира.

Пример 1. N-(адамантан-1-ил)бензамид 1a

Синтезировали но общей методике, выход амида 1а составил 52%. Соединение 1а было получено ранее в работе [Bayguzha A.R., Lutfullina A.R., Khusnutdinov R.I Rus. J. Org. Chem. 54(8), 1127]. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С совпал с литературными.

Пример 2. N-(адамантан-1-ил)-3-нитробензамид 1b

Синтезировали но общей методике, выход амида 1b составил 37%.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 1.68-1.73 (с, 6Н, 2Н-4, 2Н-6, 2Н-10); 2.07-2.17 (с, 9Н, 2Н-2, 2Н-8, 2Н-9, Н-3, Н-5, Н-7); 5.94-5.83 (с, 1Н, NH); 7.56-7.63 (т, 1Н, Н-17); 8.05-8.11 (дм, 1Н, J(18, 17) = 7.84 Гц, Н-18); 8.26-8.33 (дм, 1Н, J(16, 17) = 7.84 Гц, Н-16); 8.46-8.51 (м, 1Н, Н-14)

¹³C-ЯМР (CDCl₃): 52.77 (С-1), 41.33 (С-2, С-9, С-8) 29.24 (С-3, С-5, С-7), 36.07 (С-4, С-10, С-6), 163.92 (С-12), 137.43 (С-13), 121.31 (С-14), 147.84 (С-15), 125.47 (С-16), 129.56 (С-17), 132.96 (С-18).

HR MS: 300.1470 (М⁺, C₁₇H₂₀O₃N₂⁺; вычислено 300.1468).

Пример 3. N-(адамантан-1-ил)-4-нитробензамид 1c

Синтезировали по общей методике, выход амида 1с составил 76%. Соединение 1с было получено ранее в работе [D.F.J. Hamstra, D.C. Lenstra, T.J. Koenders, et al. Org. Biom. Chem. 15(30), 6426]. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С совпали с литературными.

Пример 4. N-(адамантан-1-ил)-4-фторбензамид 1d

Синтезировали по общей методике, выход амида 1d составил 61%. Соединение 1d было получено ранее в работе [Mampuys P., Ruijter Е., Orru R.V.A. Org. Lett. 20(14), 4235]. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С совпали с литературными.

Пример 5. N-(адамантан-1-ил)-4-хлорбензамид 1e

Синтезировали по общей методике, выход амида 1е составил 55%. Соединение 1е было получено ранее в работе [Zhdankin V.V., McSherry М., Mismash В., et al. Tetr. Lett. 38(1), 21]. Спектр ЯМР ¹H совпал с литературным.

Пример 6. N-(адамантан-1-ил)-4-бромбензамид 1f

Синтезировали по общей методике, выход амида 1f составил 51%. Соединение 1f было получено ранее в работе [Bayguzina A.R., Lutfullina A.R., Khusnutdinov R.I. Rus. J. Org. Chem. 54(8), 1127]. Спектры ЯМР ¹H и ¹³С совпали с литературными.

Пример 7. N-(адамантан-2-ил)бензамид 1g

Синтезировали по общей методике, выход амида 1g составил 43%. Соединение lg было получено ранее в работе [Averina N.V., Borisova G.S., Zefirova O.N., at al. Rus. J. Org. Chem. 40(4), 497]. Спектры ЯМР ¹H и ¹³С совпали с литературными.

Пример 8. N-(адамантан-2-ил)-3-нитробензамид 1h

Синтезировали по общей методике, выход амида 1h составил 34%.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 1.68-1.74 (м, 2Н, Н-4, Н-9); 1.75-1.86 (м, 4H, H'-4, 2Н-6, Н'-9); 1.87-1.96 (м, 6Н, Н-5, Н-7, 2Н-8, 2Н-10); 2.00-2.10 (м, 2Н, Н-1, Н-3); 4.2-4.29 (м, 1Н, Н-2); 6.38-6.55 (ш.д, 1Н, J(11, 8)=6.15 Гц, NH); 7.57-7.67 (т, 1Н, Н-17); 8.08-8.16 (дм, 1Н, J(18, 17)=7.73 Гц, Н-18); 8.29-8.37 (дм, 1Н, J(16, 17)=8.04 Гц, Н-16); 8.50-8.59 (с, 1Н, Н-14).

¹³C-ЯМР (CDCl₃): 31.68с (С-1, С-3), 54.08 (С-2), 31.9с (С-4, С-9), 26.87с и 26.98с (С-5, С-7), 37.24 (с, С-6), 36.9 (с, С-8, С-10), 164.17 (С-12), 136.35 (С-13), 121.54 (С-14), 148.01 (С-15), 125.76 (С-16), 129.72 (С-17), 133 (С-18).

HRMS: 300.1473 (М⁺, C₁₇H₂₀O₃N₂⁺ вычислено 300.1468).

Пример 9. N-(адамантан-2-ил)-4-нитробензамид 1i

Синтезировали по общей методике, выход амида 1i составил 79%.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 1.66-1.74 (м, 2Н, Н-4, Н-9); 1.75-1.85 (м, 4Н, Н'-4, 2Н-6, Н'-9); 1.86-1.95 (м, 6Н, Н-5, Н-7, 2Н-8, 2Н-10); 2.01-2.08 (м, 2Н, Н-1, Н-3); 4.2-4.27 (м, 1Н, Н-2); 6.38-6.52 (ш.д, 1Н, J(11, 8)=6.41 Гц, NH); 7.86-7.95 (дм, 2Н, J(14,15)=J(18, 17)=8.75 Гц, Н-14, Н-18); 8.2-8.31 (дм, 2Н, J(15,14)=J(17, 18)=8.7 Гц, Н-15, Н-17).

¹³С-ЯМР (CDCl₃): 31.71 с (С-1, С-3), 54.07 с (С-2), 31.94с (С-4, С-9), 26.87с и 27.01 (С-5, С-7), 37.24 (с, С-6), 36.9 (с, С-8, С-10), 164.57 (С-12), 140.77 (С-13), 127.94 (С-14, С-18), 123.73 (С-15, С-17), 149.32 (С-16).

HRMS: 300.1471 (М⁺, C₁₇H₂₀O₃N₂⁺; вычислено 300.1468).

Пример 10. N-(адамантан-2-ил)-4-фторбензамид 1j

Синтезировали по общей методике, выход амида 1j составил 64%. Соединение 1j было получено ранее в работе [NOVO NORDISK A/S, WO Patent No. WO 2007/115935, A1 (18 October 2007)]. Спектр ЯМР ¹H совпал с литературным.

Пример 11. N-(адамантан-2-ил)-4-хлорбензамид 1k

Синтезировали по общей методике, выход амида 1k составил 89%. Был ранее описан в работе [НИИ фармакологии АМН СССР, Институт иммунологии. Патент РФ No. 1646256 (1991). Бюллетень изобретений No. 25 (10.06.1996)]. Температура плавления и полосы поглощения в ИК спектре совпадают с литературными.

Пример 12. N-(адамантан-2-ил)-4-бромбензамид 1l

Синтезировали по общей методике, выход амида 1l составил 91%. Был ранее описан в работе [НИИ фармакологии АМН СССР, Институт иммунологии. Патент РФ No. 1646256 (1991). Бюллетень изобретений No. 25 (10.06.1996)]. Температура плавления и полосы поглощения в ИК спектре совпадают с литературными.

Пример 13. Определение цитотоксичности и противовирусного действия соединений типа 1, амидов 1а-l в отношении вирусов осповакцины (штамм Копенгаген), оспы коров (Гришак) и оспы мышей (штамм К-1) в культуре клеток Vero

Цитотоксичность и противовирусную активность синтезированных производных в отношении вирусов осповакцины, оспы коров и оспы мышей (эктромелии) оценивали с использованием адаптированного колориметрического метода в культуре клеток Vero [Селиванов Б.А., Тихонов А.Я., Беланов Е.Ф., Бормотов Н.И., и др. Химико-фармацевтический журнал. (2017) 51(6), 13-17]. В качестве положительного контроля использовался коммерчески доступный препарат Cidofovir (HeritageConsumerProducts, LLC, США).

В работе были использованы типичные представители ортопоксвирусов - вирус осповакцины (штамм Копенгаген), оспы коров (Гришак) и эктромелии (оспы мышей, штамм К-1), полученные из Государственной коллекции возбудителей вирусных инфекций и риккетсиозов ФБУН ГНЦ БВ «Вектор» Роспотребнадзора.

Вирусы нарабатывали в культуре клеток Vero. Концентрацию вирусов в культуральной жидкости определяли путем титрования методом подсчета бляшек в культуре клеток Vero, рассчитывали и выражали в десятичных логарифмах бляшко-образующих единиц в 1 мл (lg БОЕ/мл). Концентрация вирусов в использованных в работе образцах составляла от 5,6 до 6,1 lg БОЕ/мл. Наработанные и использованные в работе серии вирусов с указанным титром хранили при минус 70°С.

Оценку противовирусной эффективности препаратов проводили по адаптированной и модифицированной нами методике [Селиванов Б.А., Тихонов А.Я., Беланов Е.Ф., Бормотов Н.И., и др. Химико-фармацевтический журнал. (2017) 51(6), 13-17]. В качестве препарата сравнения использовали коммерчески доступный препарат Цидофовир (Cidofovir, Vistide) производства GileadSciencesInc. (США).

В лунки 96-луночных планшетов, содержащих монослой клеток Vero в 100 мкл среды DMEM с 2% эмбриональной сыворотки, сначала вносили по 50 мкл серийных разведений исследуемых соединений, а потом - по 50 мкл разведения ортопоксвируса в дозе 1000 БОЕ/лунку. Токсическая активность соединений определялась по гибели клеток под воздействием препарата в лунках планшета, в которые вирус не вносили. В качестве контролей использовали монослои клеток в лунках планшета, в которые вносили вирус без соединений (контроль вируса) и монослои клеток в лунках, в которые не вносили ни вирус, ни соединения (контроль культуры клеток). После инкубирования в течение 4 сут, монослой клеток окрашивали витальным красителем нейтральным красным в течение 1,5 ч. После удаления красителя и отмывки лунок от его несвязавшейся фракции добавляли лизирующий буфер. Количество красителя, адсорбированное живыми клетками монослоя, оценивали по оптической плотности (ОП) раствора в лунках, которая является показателем количества неразрушенных под влиянием вируса клеток в монослое. ОП измеряли на спектрофотометре Emax (MolecularDevices, США) при длине волны 490 нм. Учет результатов проводили с использованием планшетного спектрофотометра Emax и программы SoftMax 4.0 (MolecularDevices, США), которая автоматически рассчитывала 50% цитотоксическую концентрацию (ТС₅₀ в мкг/мл) и 50% вирус ингибирующую (эффективную) концентрацию (IC₅₀ в мкг/мл) препаратов.

По соотношению 50% цитотоксической и эффективной концентраций определяли индекс селективности (SI) препарата в отношении вируса: SI=TC₅₀/IC₅₀. Полученные данные приведены в таблицах 1 и 2.

Из полученных данных (таблица 1) видно, что среди представленных амидов в отношении осповакцины (штамм Копенгаген) более активными оказались производные 1-аминоадамантана (соединения 1a-f), в связи с чем часть из них (амиды 1c-1f) была отобрана на исследование их ингибирующей активности к вирусам оспы коров (штамм Гришак) и оспы мышей (штамм К-1). Введение заместителя в ароматическую часть молекулы, как и его расположение, оказывает значительное влияние на активность соединений. Так, производные бензойной кислоты 1а и 1g при относительно низкой токсичности обладают не очень высокой ингибирующей активностью в отношении вируса ВОВ. Картина существенно меняется в ряду мононитрозамещенных кислот. Так введение NO₂-группы в мета положение (соединения 1b и 1h) приводит к значительному повышению токсичности по сравнению с амидами 1а и 1g, что, несмотря на достаточно высокую их активность в отношении ВОВ, приводит к низким индексам селективности. Лучшие результаты в ряду соединений 1b-с и 1h-i, как и среди всех исследуемых веществ, были получены для пара-нитро замещенных конъюгатов, они оказались на два порядка менее токсичными, чем мета производные, и на порядок более активными, чем они же, что привело к высоким индексам селективности, SI=18214 для амида 1с и SI=12300 для соединения 1i.

В ряду пара-галоген замещенных производных, амидов 1d-f и 1j-l, видно влияние на активность соединения как природы заместителя, так и расположения амидной группы в каркасе адамантана. При сравнимой токсичности внутри рядов производных 1-аминоадамантана (1d-f) (ТС₅₀ от 346 до 415 мкг/мл) и 2-аминоадамантана (1j-l) (ТС₅₀ от 104 до 130 мкг/мл), активность в ряду фтор-хлор-бром увеличивается, что приводит к возрастанию индекса селективности. При этом в ряду амидов 1d-f, являющихся производными 1-аминоадамантана, SI возрастает с 847 до 3192, а для веществ, содержащих остаток 2-аминоадамантана, с 49 до 589. Видно, что общая тенденция более высоких показателей у производных 1-аминоадамантана сохраняется.

При изучении ингибирующей активности амидов 1c-f в отношении вирусов оспы коров (штамм Гришак) и оспы мышей (эктромелии, штамм К-1) (таблица 2) видно, что эти соединения обладают менее высокими индексами селективности, чем в отношении ВОВ, однако они также достаточно активны в ингибировании этих вирусов, при этом сохраняются общие тенденции по зависимости активности производных. Так, для соединения 1с, имеющего остаток 1-аминоадамантана, индекс селективности оказался более чем в 6 раз больше, чем для амида 1i, в ряду галогенпроизводных также наиболее высокие индексы селективности наблюдались у амида 1f, содержащего атом брома.

Авторами впервые показана ингибирующая активность амидов, содержащих остатки адамантана и ряда ароматических карбоновых кислот, в отношении ортопоксвирусов. Наилучшую активность, в сочетании с низкой токсичностью в культуре клеток Vero, показало производное, синтезированное на основе 1-аминоадамантана и хлорангидрида и-нитробензойной кислоты, соединение 1с, при этом оно оказалось более чем в 2.7 раза менее токсично и на два порядка более активно, чем препарат сравнения Цидофовир.

Благодаря сочетанию высокой активности и низкой цитотоксичности, разработанные соединения типа 1 обладают высоким индексом селективности, что делает перспективным их практическое применение.

Таким образом, нами обнаружен новый тип высокоэффективных низкотоксичных ингибиторов ортопоксвирусов.

Изобретение относится к медицине, вирусологии и фармакологии, а именно к применению амидов, содержащих адамантановые и ароматические фрагменты, общей формулы 1 в качестве ингибиторов репродукции ортопоксвирусов. В формуле 1 Ad = 1-адамантил или 2-адамантил, R может быть атомом галогена или нитрогруппой. 3 ил., 2 табл., 13 пр.

Применение амидов, содержащих адамантановые и ароматические фрагменты, общей формулы 1

где Ad = 1-адамантил или 2-адамантил, R может быть атомом галогена или нитрогруппой, используемых в качестве ингибиторов репродукции ортопоксвирусов.