СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ ДИСТАЛЬНОЙ НЕЙРОПАТИИ И СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 И 2 ТИПА Российский патент 2023 года по МПК G01N33/58 C12Q1/6806 C12Q1/6827 C12Q1/686 C12Q1/6876 C12Q1/6883 

Описание патента на изобретение RU2799032C1

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в диагностике, эндокринологии, биохимии и генетике для прогнозирования риска развития тяжелого течения дистальной нейропатии (ДН) и синдрома диабетической стопы (ДС) у пациентов с сахарным диабетом (СД) 1 и 2 типа и коррекции тактики ведения этих больных.

В настоящее время в мире зарегистрировано 351,7 миллиона человек трудоспособного возраста (20-64 года) с диагностированным или недиагностированным СД. Статистически ожидается, что это число увеличится до 417,3 миллиона к 2030 году и до 486,1 миллиона к 2045 году. [Milestones in U.S. Food and Drug Law History. FDA. 2019. Accessed January 01, 2021. https://www.fda.gov/about-fda/fdas-evolving-regulatory-powers/milestones-us-food-and-drug-law-history]. При этом определено, что диагноз СД каждому второму взрослому не устанавливается [Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета на 01.01.2021 // Сахарный диабет. – 2021. – Т. 24. – №3. – С. 204-221. doi: https://doi.org/10.14341/DM12759].

На сегодняшний день Российская Федерация занимает пятое место в мире по распространенности СД, имея численность больных 12,1 миллиона человек [Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. Сахарный диабет [Internet]. 2018; 21(3): 144 - 159. doi: 10.14341/DM9686]. Наиболее распространенным по-прежнему остается СД 2 типа, составляющий
90-95% от всех случаев диабета в мире [IDF Diabetes Atlas, 9th edition. Brussels: International Diabetes Federation; 2019; Available from: https://www.diabetesatlas. org/en/].

Диабетическая ДН является наиболее распространенным и самым ранним осложнением СД, значительно повышая риск развития язвенных дефектов стоп и ампутаций, а также ассоциируется с более высоким уровнем смертности и увеличением расходов здравоохранения [Дедов И.И., Шестакова М.В. «Осложнения сахарного диабета: лечение и профилактика». Москва: МИА; 2017; 744 с].

У 8-10% больных СД развивается такое осложнение, как СДС, а 40-50% из них могут быть отнесены в группы риска по возникновению этого состояния. СДС – комплекс анатомо-функциональных изменений, развивающихся на фоне ДН, микро- и макроангиопатии, остеоартропатии, способствующих повышенной травматизации и инфицированию мягких тканей стопы, развитию гнойно-некротического процесса и ведущих к ампутации [Э.А. Гайсилина и соавторы 2019 г. – C. 17-26].

Установлено, что развитию ДН и СДС способствуют гипергликемия, артериальная гипертензия и дислипидемия. Кроме того, в результате длительной гипергликемии, связанной с накоплением конечных продуктов неферментативного гликирования и активацией полиолового пути, развивается оксидативный стресс, а также происходит нарушение липидного обмена и изменения в микрососудистом русле [Dyck P.J., Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetic polyneuropathies: update on research definition, diagnostic criteria and estimation of severity / P.J. Dyck, J.W. Alberts, H. Andersen // Diabetes Metab Res Rev. – 2011. V. 27(7). – P. 620]. Дополнительное изучение этих осложнений является важным аспектом углубления и расширения знаний о механизмах развития и течения ДН и СДС.

В связи с развитием генетики, в частности из-за накопления знаний в области молекулярно-генетических исследований, стали все чаще активно изучаться взаимосвязи между отдельными аллельными генами и патологическими процессами [Измеров Н.Ф., Кузьмина Л.П., Коляскина М.М., Безрукавникова Л.М., Лазарашвили Н.А., Петинати Я.А. «Полиморфизм генов системы биотрансформации ксенобиотиков у больных профессиональными аллергическими дерматозами» // Вестник РАМН. 2012. №7. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/polimorfizm-genov-sistemy-biotransformatsii-ksenobio tikov-u-bolnyh-professionalnymi-allergicheskimi-dermatozami (дата обращения: 12.06.2022)].

Новые возможности в диагностике позволили не только дополнить механизмы развития многих заболеваний, но и по-новому взглянуть на эффективность и безопасность назначаемых препаратов. Возникла персонализированная фармакотерапия, одним из направлений которой стало изучение эффективности и безопасности сахароснижающих препаратов с позиций фармакогенетики [Кононенко И.В., Майоров А.Ю., Кокшарова Е.О., Шестакова М.В. «Фармакогенетика сахароснижающих препаратов» // Сахарный диабет. 2015.№4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/farmakogenetika-saharosnizhayuschih-preparatov (дата обращения: 12.06.2022)].

Тем самым, становится более актуальным в связи с открытием многочисленных генов-кандидатов, ответственных как за лекарственные взаимодействия и нежелательные реакции, так и за эффективность реализации терапевтического действия препаратов [Banerjee M, Vats P. Reactive metabolites and antioxidant gene polymorphisms in Type 2 diabetes mellitus. Redox Biol. 2014;2:170-7. doi: 10.1016/j.redox.2013.12.001. Epub 2013 Dec 11. PMID: 25460725; PMCID: PMC4297945]. Потенциальными кандидатами могут выступать гены, непосредственно отвечающие за фармакокинетику и фармакодинамику препарата, а также гены различных белков и ферментов, ответственных за многие процессы в организме, в том числе и ответственные за универсальные патологические процессы, такие как «окислительный стресс».

Установлена взаимосвязь нарушений в функционировании системы генов биотрансформации ксенобиотиков и возникновении различных заболеваний, особенно, таких как СД 1 и 2 типа и его осложнений, связанных с полиморфизмом этих генов или нарушением их экспрессии. Из-за нарушения системы детоксикации ксенобиотиков возникает продолжительная циркуляция токсических веществ и, как следствие, повреждение органов и клеток в результате активации свободно-радикального окисления и перекисного окисления липидов, мутагенеза и канцерогенеза в клетках. Из-за полиморфизма генов биотрансформации ксенобиотиков имеются индивидуальные особенности метаболизма лекарственных средств, которые определяют эффективность лечения [Стожаров А. Н. Медицинская экология: учеб. пособие / А. Н. Стожаров. – Минск: Выш. шк., 2008. – 368 с.].

Предположение о связи полиморфизма генов биотрансформации ксенобиотиков с развитием осложнений и тяжелым характером течения мультифакториальных заболеваний было доказано Полонниковым А.В. в своей диссертационной работе в 2006 году [Полоников, А.В. «Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их комплексное влияние на предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям: диссертация доктора медицинских наук: 03.00.15 / Полоников Алексей Валерьевич; [Место защиты: ГУ «Медико-генетический научный центр РАМН»]. - Москва, 2006. - 442 с.:2 ил.]. Однако, им не рассматривалось такое мультифакториальное заболевание как СД 1 и 2 типа.

Исходя из проведенного анализа, исследование роли полиморфных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков в развитии патобиохимических нарушений у пациентов с СД 1 и 2 типа, имеющих ДН и СДС, является актуальным, так как позволит повысить эффективность диагностики и прогнозирования риска развития тяжелого течения данных патологий, а также определить дополнительные эффективные методы мониторинга проводимой терапии на молекулярно-генетическом уровне.

Согласно выполненного патентного поиска за период с 2000 по 2022 годы, в научно-медицинской доступной патентной литературе не было обнаружено способа для прогнозирования риска развития тяжелого течения ДН и СДС у пациентов с СД 1 и 2 типа на основе данных о полиморфизмах: G-1082A гена
IL10, С-174G гена IL6, G681A(*2) гена CYP2C19, A-8202G гена MMP9, IIe105Val гена GSTP, T58C гена SOD2, G-1293C(c1/с2) гена CYP2E, -308А гена TNFα.

Известен «Способ прогнозирования тяжелого течения диабетической полинейропатии и развития синдрома диабетической стопы» по патенту РФ №2687978, опубл.17.05.2019 г. Изобретение относится к медицине и может быть использовано для прогнозирования тяжелого течения ДН и развития СДС.
Для этого у пациента с СД исследуют сывороточный уровень тропомиозинового рецептора киназы (TrkB) методом твердофазного иммуноферментного анализа, дополнительно определяют уровень гликированного гемоглобина в крови.
В последующем высчитывают коэффициент по формуле регрессионной модели K=0,3*HbA1C+0,4*TrkB, где K - коэффициент, 0,3 - константа регрессии, HbAlC - уровень гликированного гемоглобина, 0,4 - константа регрессии, TrkB - сывороточный уровень тропомиозинового рецептора киназы типа В. Коэффициент K>5 свидетельствует о высокой вероятности тяжелого течения ДН и высоком риске развития СДС. Использование данного способа позволяет прогнозировать тяжесть течения ДН за счет определения степени компенсации углеводного обмена, что исключает возможность выявления иной неврологической патологии, сопровождающейся демиелинизирующим процессом, а также позволяет принять заблаговременные терапевтические меры по предотвращению данных осложнений.

Недостаток способа заключается в том, что с помощью него прогнозируют тяжелое течение ДН и СДС у пациентов с СД только на основании степени компенсации углеводного обмена и не рассматривают взаимосвязь выявления полиморфизмов генов биотрансформации ксенобиотиков и антиоксиндантной защиты у пациентов с СД 1 и 2 типа.

Известен «Способ диагностики диабетической периферической нейропатии» по патенту РФ №2751973, опубл. 21.07.2021 г. Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для диагностики ДН. Для этого проводят биохимическое исследование венозной крови у лиц с СД 2 типа с давностью заболевания более 10 лет при уровне HbA1C выше 9,5% и липопротеидах высокой плотности ниже 1,0 ммоль/л диагностируют диабетическую ДН. Способ обеспечивает возможность диагностики диабетической ДН за счет проведения стандартных методов исследования пациентов – определения лабораторных показателей периферической крови в условиях первичного поликлинического звена, что позволяет диагностировать диабетическую ДН у пациентов, страдающих СД 2 типа более 10 лет.

Недостаток способа заключается в том, что он констатирует только наличие диабетической ДН у пациентов с СД 2 типа, однако не позволяет спрогнозировать тяжелое течение ДН и СДС у пациентов с СД 1 и 2 типа, так как не рассматривается взаимосвязь выявления полиморфизмов генов биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантной защиты с данными патологиями.

За ближайший аналог принят патент РФ № 2507520, опубл. 20.02.2014 г., «Способ прогнозирования риска развития диабетической ангиопатии нижних конечностей у больных СД 2 типа». Изобретение относится к области медицины и предназначено для прогнозирования риска развития ангиопатии нижних конечностей у больных СД 2 типа. Осуществляют выделение ДНК из периферической венозной крови, проводят анализ полиморфизма -308G/A гена TNFα и при выявлении аллеля -308A TNFα прогнозируют повышенный риск развития ангиопатии нижних конечностей у больных СД 2 типа. Изобретение обеспечивает получение новых критериев оценки риска развития диабетической ангиопатии у больных СД 2 типа.

Недостаток способа заключается в том, что он рассматривает взаимосвязь влияния только одного гентического полиморфизма на одно из осложнений СД 2 типа – диабетическую ангиопатию, при этом не рассматривает влияние других полиморфизмов на риск развития тяжелого течения ДН и СДС у пациентов с СД 1 и 2 типа.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с ближайшим аналогом показывает, что предлагаемый способ отличается от известного тем, что прогнозируют развитие тяжелого течения ДН и СДС у пациентов с СД 1 и 2 типа в случае выявления мутантных аллелей полиморфизмов: G-1082A гена IL10,
С-174G гена IL6, G681A(*2) гена CYP2C19, A-8202G гена MMP9, IIe105Val гена GSTP, T58C гена SOD2, G-1293C(c1/с2) гена CYP2E, -308А гена TNFα.

Благодаря новой совокупности существенных признаков в заявленном способе обеспечивается прогноз развития тяжелого течения ДН и СДС у пациентов с СД 1 и 2 типа.

Проведенный анализ уровня техники позволил установить, что аналоги, характеризующиеся совокупностью признаков, тождественных всем признакам заявленного технического решения, отсутствуют, что указывает на соответствие заявленного способа условию патентоспособности «новизна».

Результаты поиска известных решений в данной и смежных областях техники с целью выявления признаков, совпадающих с отличительными от прототипа признаками заявленного объекта, показали, что они не следуют явным образом из уровня техники. Из уровня техники также не выявлена известность отличительных существенных признаков, обусловливающих тот же технический результат, который достигнут в заявляемом способе. Следовательно, заявленное изобретение соответствует условию патентоспособности «изобретательский уровень».

Новизна и изобретательский уровень заключается в том, что из уровня техники не известна возможность прогноза риска развития тяжелого течения ДН и СДС у пациентов с СД 1 и 2 типа по наличию хотя бы одного мутантного аллеля полиморфизмов: G-1082A гена IL10, С-174G гена IL6, G681A(*2) гена CYP2C19, A-8202G гена MMP9, IIe105Val гена GSTP, T58C гена SOD2, G-1293C(c1/с2) гена CYP2E, -308А гена TNFα.

Задачи изобретения:

- улучшить возможности диагностики тяжелого течения ДН и СДС у пациентов с СД 1 и 2 типа;

- определить риск развития тяжелого течения ДН и СДС у пациентов с СД 1 и 2 типа.

Способ прогнозирования развития тяжелого течения ДН и СДС у пациентов с СД 1 и 2 типа включает:

- выделение ДНК из периферической венозной крови;

- анализ аллелей полиморфизмов: G-1082A гена IL10, С-174G гена IL6, G681A(*2) гена CYP2C19, A-8202G гена MMP9, IIe105Val гена GSTP, T58C гена SOD2, G-1293C(c1/с2) гена CYP2E, -308А гена TNFα;

- прогнозирование повышенного риска развития тяжелого течения ДН и СДС у пациентов с СД 1 и 2 типа в случае выявления мутантных аллелей полиморфизмов: G-1082A гена IL10, С-174G гена IL6, G681A(*2) гена CYP2C19, A-8202G гена MMP9, IIe105Val гена GSTP, T58C гена SOD2, G-1293C(c1/с2) гена CYP2E, -308А гена TNFα.

Способ осуществляют следующим образом. Выделяют ДНК из лейкоцитов образцов периферической венозной крови больных СД 1 и 2 типа с помощью реагента «ДНК-экспресс-кровь». В пробирку типа «эппендорф» с замком вносят 1000 мкл цельной крови. Перед внесением кровь перемешивают до однородности. Далее закрывают пробирку и центрифугируют со скоростью 3000 оборотов в минуту при комнатной температуре в течение 5 минут.

После центрифугирования кровь разделяют на плазму и форменные элементы. На поверхности осадка форменных элементов образуется тонкий слой лейкоцитов. Аккуратно удаляют пипеткой плазму без лейкоцитов. Затем закрывают пробирку и ее выдерживают при температуре -20°С (в морозильной камере) до полного замораживания форменных элементов (в течение одного часа).

Содержимое пробирки полностью размораживают при комнатной температуре. В пробирку вносят реактив «ДНК-экспресс-кровь». Его объем должен быть равен объему оставшихся в пробирке форменных элементов и плазмы. После чего пробирку закрывают, содержимое пробирки в течение 10 секунд тщательно перемешивают на «Вортексе», благодаря которому осаждаются капли на микроцентрифуге.

Далее пробирку устанавливают в предварительно прогретый до 99°С термостат и выдерживают при 99°С в течение 25 минут. Затем пробирку устанавливают в высокоскоростную микроцентрифугу замком в сторону оси и центрифугируют со скоростью 8000-14000 оборотов в минуту при комнатной температуре в течение 1 минуты.

Полученный таким образом супернатант используют в качестве исследуемого образца ДНК. Выделенную ДНК подвергают полимеразной цепной реакции с использованием олигонуклеотидных праймеров. Далее проводят типирование полиморфных локусов: -308G/A гена TNFα, G-1082A гена IL 10 и G681A(*2) гена CYP2C19 методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК на амплификаторе «Rotor-Gene Q» в режиме реального времени. Проводят параллельно две реакции амплификации с двумя парами аллель-специфичных праймеров. После денатурации (1 минута при 93°C) выполняют 35 циклов амплификации по схеме: отжиг праймеров – 10 секунд при 93°C; денатурация – 10 секунд при 60°C; считывание – 20 секунд при 72°C. Для работы с наборами «SNP-ЭКСПРЕСС-РВ» используют канал FAM. Детекцию продуктов амплификации осуществляют прибором автоматически в каждом цикле амплификации.

На основании этих данных программой амплификатора «Rotor-Gene Q» строятся кривые накопления флуоресцентного сигнала по заданному для образцов каналу. Результат считается положительным, если значение FAM Ct образца менее 27, и отрицательным, если значение FAM Ct образца более 30. Результаты анализа позволяют сделать следующие заключения: гомозигота по аллели 1, гетерозигота и гомозигота по аллели 2 [Руководство по работе с приборами для ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией продуктов амплификации в режиме «реального времени 2021 / 26 c].

Типирование полиморфных локусов: С-174G гена IL6, A-8202G гена MMP9, IIe105Val гена GSTP, T58C гена SOD2, G-1293C (c1/с2) гена CYP2E проводят методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК на амплификаторе (термостате) «Терцик». [Руководство по эксплуатации программируемого 4-х канального термостата для проведения ПЦР-анализа ТП4-ПЦР-01-«ТЕРЦИК» 2014г.- 23 с.].

Затем разделение продуктов амплификации проводится в 3% агарозном геле, приготовленном на TAE буфера методом горизонтального электрофореза. Для визуализации результатов электрофореза в качестве красителя вносят 1% раствор бромистого этидия из расчета 5 мкл на 50 мл расплавленного геля. Фрагменты анализируемой дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) проявляются в виде светящихся оранжево-красных полос под ультрафиолетовым излучением с длиной волны 310 нанометров с использованием программы «VILBERLOURMAT». Результаты анализа позволяют сделать заключения: гомозигота по аллели 1, гетерозигота, гомозигота по аллели 2.

На следующем этапе определяют глюкозу, гликированный гемоглобин, креатинин, мочевину и электролиты. Исследуют общий анализ крови и общий анализ мочи (альбумин, цилиндры лейкоциты, эритроциты). Оценивают показатели оксидантного стресса в плазме крови (активность каталазы, супероксиддисмутазы, общую антиоксидантную активность).

Формирование базы данных и статистические расчеты осуществляют с использованием программы «STATISTICA 6.0». Ассоциации аллелей и генотипов, изученных ДНК-маркеров, с развитием тяжелого течения ДН и СДС у пациентов с СД 1 и 2 типа оценивают с помощью анализа таблиц сопряженности 2х2 с расчетом критерия χ2 с поправкой Йетса на непрерывность и отношения шансов (OR) с 95% доверительными интервалами (CI) [Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA [Текст]./ О.Ю. Реброва. - М.: Медиасфера, 2006. - 305 с.; Боровиков, В. Statistical искусство анализа данных на компьютере./ В. Боровиков. - 2-е изд. - СПб.: Питер, 2003. - 688 с.: ил. - (Для профессионалов)].

Возможность использования предложенного способа для оценки риска развития тяжелого течения ДН и СДС у пациентов с СД 1 и 2 типа подтверждает анализ результатов наблюдений 150 больных СД и 20 человек популяционного контроля. Пациенты включались в соответствующую группу больных только после установления диагноза заболевания, подтвержденного с помощью клинических и лабораторно-инструментальных методов обследования.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о вовлеченности генетических полиморфизмов: G-1082A гена IL10, С-174G гена IL6, G681A(*2) гена CYP2C19, A-8202G гена MMP9, IIe105Val гена GSTP, T58C гена SOD2,
G-1293C(c1/с2) гена CYP2E, -308А гена TNFα в развитие тяжелого течения ДН и СДС у пациентов с СД 1 и 2 типа.

Маркером развития ДН и СДС у больных СД 1 и 2 типа являются полиморфизмов G-1082A гена IL10, С-174G гена IL6, G681A(*2) гена CYP2C19, A-8202G гена MMP9, IIe105Val гена GSTP, T58C гена SOD2, G-1293C(c1/с2) гена CYP2E, -308А гена TNFα (Таблица 1).

Таблица 1

Ген Аллель 1 Аллель 2 Гетерозигота IL 10 AA (мутант) GG AG IL 6 GG (мутант) CC GC CYP2C19 TT(мутант) CC TC MMP9 TT (мутант) CC TC GSTP GG (мутант) AA AG SOD2 TT(мутант) CC TC CYP2E CC (мутант) GG GC TNFα GG (мутант) AA AG

Ген IL-10 имеет 2 аллеля (А и G). При выявлении аллеля А, по сравнению с аллелем G, имеется тенденция к прогрессирующему повышению уровня глюкозы.

Ген IL6 имеет 2 аллеля (С и G). При выявлении аллеля G гена IL6, по сравнению с аллелем С, возрастает риск развития СД и его микрососудистых осложнений.

Ген CYP2C19 имеет 2 аллеля (Т и С). При выявлении аллеля Т гена CYP2C19, по сравнению с аллелем С, скорость биотрансформации лекарственных препаратов замедлена, что повышает риск побочных явлений и снижает эффективность лечения.

Ген ММР9 имеет 2 аллеля (Т и С). При выявлении аллеля Т гена ММР9, по сравнению с аллелем С, повышается активность воспаления и ухудшается заживление ран при СД.

Ген GSTP имеет 2 аллеля (А и G). При выявлении аллеля G гена GSTP, по сравнению с аллелем А, возрастает риск развития СД и его микрососудистых осложнений.

Ген SOD2 имеет 2 аллеля (T и C). При выявлении аллеля T гена SOD2, по сравнению с аллелем С, снижается антиоксидантная защита и риск развития тяжелого течения ДН и СДС у пациентов с СД 1 и 2 типа возрастает.

Ген CYP2E имеет 2 аллеля (С и G). При выявлении аллеля С гена CYP2E, по сравнению с аллелем G, возрастает риск развития СД и его микрососудистых осложнений.

Ген TNFα имеет 2 полиморфизма (G и А). При выявлении полиморфизма G гена TNFα, по сравнению с аллелем А, повышается активность воспаления и ухудшается заживление ран при СД.

Использование данного способа позволяет прогнозировать риск развития тяжелого течения ДН и СДС за счет определения полиморфизмов генов биотрансформации ксенобиотиков, антиоксидантной защиты основных и патобиохимических сдвигов, что исключает возможность выявления иной патологии, сопровождающейся демиелинизирующим процессом, а также позволяет принять заблаговременные терапевтические меры по предотвращению данных осложнений.

Больным СД 1 и 2 типа при выявлении генетического фактора риска развития ДН и СДС в виде мутантных аллелей полиморфизмов: G-1082A гена IL10, С-174G гена IL6, G681A(*2) гена CYP2C19, A-8202G гена MMP9, IIe105Val гена GSTP, T58C гена SOD2, G-1293C(c1/с2) гена CYP2E, -308А гена TNFα следует рекомендовать динамический контроль состояния нервов нижних конечностей (осмотр, определение температурной, тактильной, болевой, вибрационной, суставной, проприоцептивной чувствительностей и сухожильных рефлексов, а также электромиографию) с целью ранней диагностики, своевременного лечения и профилактики ДН и СДС у больных СД 1 и 2 типа, а именно для оптимизации гликемического контроля, обучения больных правилам ухода за ногами, использования профилактической и ортопедической обуви, ежедневного самонаблюдения, регулярного посещения кабинета диабетической стопы для осмотра и подиатрического ухода.

Работоспособность изобретения подтверждается следующими конкретными примерами.

Пример 1.

Пациент Дмитрий К. 55 лет, госпитализирован в терапевтическое отделение ККБ БСМП МЗ КК г. Краснодара по поводу СД 2 типа. СД в течение 10 лет. Течение заболевания тяжелое, лабильное, отмечаются частые гипергликемические состояния, плохо поддающиеся сахароснижающей терапии. Гликированный гемоглобин – 10,5% свидетельствует о декомпенсации СД 2 типа. Жалобы на сухость во рту, жажду, учащенное мочеиспускание. При обследовании неврологического статуса не отмечалось снижения коленных и ахилловых рефлексов, снижение вибрационной и остальных видов чувствительности (тактильной, температурной, болевой). У пациента исследовали полиморфизмы генов биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантной защиты G-1082A гена IL10, С-174G гена IL6, G681A(*2) гена CYP2C19, A-8202G гена MMP9, IIe105Val гена GSTP, T58C гена SOD2, G-1293C(c1/с2) гена CYP2E, -308А гена TNFα. Не было выявлено мутантных аллелей, соответственно, пациент имеет низкий риск развития тяжелого течения ДН и СДС. Данные, полученные в исследовании, коррелируют с клинической картиной. Пациенту были даны рекомендации по оптимизации гликемии медикаментозными и немедикаментозными способами.

Пример 2.

Пациент Ирина П. 60 лет, госпитализирована в хирургическое отделение БСМП МЗ КК г. Краснодара по поводу СД 2 типа, осложненного СДС.
СД страдает 9 лет. Течение заболевания тяжелое, лабильное. Гликированный гемоглобин – 14,2% свидетельствует о декомпенсации СД 2 типа. Жалобы на онемение, покалывание, парестезии нижних конечностей, незаживающие язвенные дефекты 1 и 2 пальцев левой ноги. Суммарная оценка всех видов чувствительности: обнаружено снижение вибрационной, температурной чувствительности и снижение коленных и ахилловых рефлексов с обеих сторон.
У пациента исследовали полиморфизмы генов биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантной защиты G-1082A гена IL10, С-174G гена IL6, G681A(*2) гена CYP2C19, A-8202G гена MMP9, IIe105Val гена GSTP, T58C гена SOD2,
G-1293C(c1/с2) гена CYP2E, -308А гена TNFα. Были выявлены 4 мутантные аллели, соответственно, пациент имеет высокий риск развития тяжелого течения ДН и СДС. Данные, полученные в исследовании, коррелируют с клинической картиной. Пациенту были даны рекомендации по оптимизации гликемии, уходу за ногами, использованию профилактической и ортопедической обуви, ежедневному самонаблюдению, регулярному посещению кабинета диабетической стопы для осмотра и подиатрического ухода.

Похожие патенты RU2799032C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ РАННЕГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА 2022
  • Костюшок Надежда Яновна
  • Иванова Людмила Александровна
  • Павлюченко Иван Иванович
RU2812643C2
СПОСОБ РАННЕГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА 2022
  • Костюшок Надежда Яновна
  • Иванова Людмила Александровна
  • Павлюченко Иван Иванович
RU2793531C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ АНГИОПАТИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА 2012
  • Чурносов Михаил Иванович
  • Белоусова Оксана Николаевна
  • Сиротина Светлана Сергеевна
  • Чурносова Юлия Юрьевна
RU2507520C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОБЩЕЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ 2012
  • Чурносов Михаил Иванович
  • Сиротина Светлана Сергеевна
  • Тикунова Татьяна Сергеевна
  • Полоников Алексей Валерьевич
RU2498313C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ХАРАКТЕРА ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО КАЛЬКУЛЕЗНОГО ХОЛЕЦИСТИТА 2009
  • Чурносов Михаил Иванович
  • Демин Сергей Сергеевич
  • Горяинова Наталья Александровна
  • Ефимова Ирина Сергеевна
  • Цапкова Лариса Александровна
  • Елыкова Анна Владимировна
RU2406089C1
Способ прогнозирования риска развития COVID-19 у больных гемобластозами 2022
  • Коробов Сергей Олегович
  • Рыболовлева Татьяна Николаевна
  • Трегубова Екатерина Владимировна
  • Минаева Наталья Викторовна
  • Назарова Елена Львовна
RU2783422C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА 2013
  • Чурносов Михаил Иванович
  • Белоусова Оксана Николаевна
  • Сиротина Светлана Сергеевна
  • Чурносова Юлия Юрьевна
  • Полоников Алексей Валерьевич
RU2533286C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ III-IV СТАДИЙ 2014
  • Чурносов Михаил Иванович
  • Тикунова Евгения Викторовна
  • Овчарова Вероника Сергеевна
  • Евдокимов Валерий Иванович
RU2580308C1
Способ прогнозирования риска развития хронического миелоидного лейкоза 2019
  • Сарпова Мария Вадимовна
  • Овсепян Ваник Абрамович
  • Трегубова Екатерина Владимировна
RU2726439C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СРЕДНЕТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ИСТИННОЙ ЭКЗЕМЫ 2014
  • Чурносов Михаил Иванович
  • Денисова Яна Евгеньевна
  • Крикун Евгений Николаевич
  • Овчарова Вероника Сергеевна
RU2578441C1

Реферат патента 2023 года СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ ДИСТАЛЬНОЙ НЕЙРОПАТИИ И СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 И 2 ТИПА

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, биохимии и генетике, и может быть использовано для прогнозирования развития тяжелого течения дистальной нейропатии (ДН) и синдрома диабетической стопы (СДС) у пациентов с сахарным диабетом (СД) 1 и 2 типа. Из периферической венозной крови выделяют ДНК. Определяют полиморфизмы -308G/A гена TNFα, G-1082A гена IL10, С-174G гена IL6, IIe105Val гена GSTP, T58C гена SOD2, G1293C(c1/с2) гена CYP2E. При выявлении по меньшей мере одного мутантного генотипа, выбранного из GG -308G/A гена TNFα, АА G-1082A гена IL10, GG С-174G гена IL6, GG IIe105Val гена GSTP, TT T58C гена SOD2 и CC G-1293C(c1/с2) гена CYP2E прогнозируют высокий риск развития тяжелого течения ДН и СДС у пациентов с СД 1 и 2 типа, а при отсутствии комбинации указанных выше мутантных генотипов прогнозируют низкий риск. Способ обеспечивает прогноз развития тяжелого течения ДН и СДС у пациентов с СД 1 и 2 типа за счет выявления мутантных генотипов полиморфизмов -308G/A гена TNFα, G-1082A гена IL10, С-174G гена IL6, IIe105Val гена GSTP, T58C гена SOD2 и/или G-1293C(c1/с2) гена CYP2E. 1 табл., 2 пр.

Формула изобретения RU 2 799 032 C1

Способ прогнозирования развития тяжелого течения дистальной нейропатии и синдрома диабетической стопы у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, включающий выделение ДНК из периферической венозной крови, определение полиморфизмов -308G/A гена TNFα, G-1082A гена IL10, С-174G гена IL6, IIe105Val гена GSTP, T58C гена SOD2, G1293C(c1/с2) гена CYP2E, и при выявлении по меньшей мере одного мутантного генотипа, выбранного из GG -308G/A гена TNFα, АА G-1082A гена IL10, GG С-174G гена IL6, GG IIe105Val гена GSTP, TT T58C гена SOD2 и CC G-1293C(c1/с2) гена CYP2E прогнозируют высокий риск развития тяжелого течения дистальной нейропатии и синдрома диабетической стопы у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, а при отсутствии комбинации указанных выше мутантных генотипов прогнозируют низкий риск развития тяжелого течения дистальной нейропатии и синдрома диабетической стопы у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2799032C1

Способ прогнозирования тяжелого течения диабетической полинейропатии и развития синдрома диабетической стопы 2018
  • Каракулова Юлия Владимировна
  • Филимонова Тамара Андреевна
  • Каракулов Артем Олегович
RU2687978C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ 2007
  • Галкина Галина Александровна
  • Афонин Александр Алексеевич
  • Комкова Марина Викторовна
  • Морозова Наталья Викторовна
RU2339955C1
АЛЬБЕКОВА Ж.С
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Клинико-электрофизиологическое, генетическое исследование
Автореф
дисс
канд
мед
наук
Москва, 2011, 22 c.
ТРОИЦКАЯ Н.И
и др
Генетические предикторы развития синдрома диабетической стопы у

RU 2 799 032 C1

Авторы

Денисюкова Анна Сергеевна

Иванова Людмила Александровна

Павлюченко Иван Иванович

Попов Владимир Игоревич

Даты

2023-07-03Публикация

2022-07-03Подача