ЛИОФИЛИЗИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНО-ДИСТРОФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/726 A61K9/08 A61P19/00 

Описание патента на изобретение RU2458693C1

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, конкретно к препаратам на основе хондроитинсульфата для профилактики и лечения различных форм патологий и заболеваний суставной и костной систем.

Заболевания опорно-двигательного аппарата, к которым относится остеоартрит и остеоартроз, имеют значение для здравоохранения любой страны. Вследствие высокой распространенности, инвалидизации больных, особенно всех возрастных групп, и сопровождающая эти заболевания потеря трудоспособности, ведет к выраженному снижению качества жизни пациентов [Насонова В.А., Фоломеева О.М. Медико-социальное значение XIII класса болезней для населения России // Научно-практическая ревматология. - 2001. - №1. - С.7-11. Badley E.M., Ibanez D. Socioeconomic risk factors and musculoskeletal disability // J.Rheumatol. - 1994. - Vol.21. - P.515-522].

Болезни суставов имеют примерно 70% населения старше 45 лет. Как правило, эти патологии сопровождаются в виде болей в суставе, усиливающихся при движении, ощущении скованности, миалгией и миастений. Воспалительные процессы сопровождаются отечностью, припухлостью, изменением формы и очертаний суставов.

Установлено, что при заболеваниях суставов затрагивается хрящ, покрывающий суставные поверхности, а также костная ткань и внутренняя поверхность суставной сумки.

Хондропротекторы разделяются на три подгруппы: препараты - мукополисахариды, как разновидность заместительной терапии; стимуляторы синтеза протеогликанов и прочие, включая комбинированные средства.

К мукополисахаридным препаратам относятся хондроитин сульфат или его смеси и мукополисахарид моносульфат (который, на данный момент не выпускается). Хондроитин сульфат широко используется для лечения различных видов остеоартроза и остеохондрозов позвоночника. Его источником являются хрящевая ткань крупного рогатого скота, свиней, а также куриный и акулий хрящи.

Уровень техники

На территории Российской Федерации зарегистрировано около 65 наименований препаратов на основе хондроитин сульфата. Монографии на хондроитинсульфат включены в ведущие зарубежные фармакопеи (с 2002 г. в USP и с 2006 г. в Eur. Ph., Br. Ph.).

Известны фармацевтические составы на основе хондроитин сульфата в различных лекарственных формах: растворы для инъекций, гранулированные порошки, капсулы, таблетки для перорального применения, для местного применения.

Притом известно, что инъекционные растворы имеют преимущественные медицинские показания, т.к. не проходят значительную трансформацию, как это происходит в желудочно-кишечном тракте. Также инъекционный способ введения показаны при выраженных нарушениях и для устранения синдромов, требующих скорейшего достижения терапевтического результата. Таким образом, данная лекарственная форма представляет значительный интерес для специалистов.

Имеется патент №2282437, где предлагаемое средство содержит сахарид - хондроитинсульфат (0,5-20,0 мас.%), консервант (0,1-2,0 мас.%), неионогенное поверхностно-активное вещество, в частности, моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбината (1,0-5,0 мас.%) и воду (остальное). Данное средство имеет высокую биологическую доступность. Однако введение поверхностно-активных веществ может вызывать аллергические реакции.

Имеется патент №2021812, сущность изобретения заключается в том, что предложенное средство содержит смесь хондроитин сульфатов А и С в соотношении 3:2-1:1, консервант - бензиловый спирт, апирогенную воду, причем компоненты содержатся в определенных количествах. Отмечается стабильность в течение 3 лет.

Наиболее близким к данному изобретению является патент №2080857. Данный патент касается инъекционной формы, содержащей в качестве действующего вещества натриевую соль хондроитин сульфатов А и С. Инъекционную форму препарата получают путем растворения субстанции хондроитин сульфата в дистиллированной воде, стерилизации раствора, розлива в ампулы и лиофильного высушивания, при котором кассеты с ампулами помещают в сублимационную камеру, где раствор хондроитин сульфата замораживают до минус 40-45°С со скоростью 10-13°С/ч в течение 5-6 ч, выдерживают при этой температуре 5-6 ч, затем подвергают его высушиванию методом сублимации путем подогревания ампул со скоростью 5-6°С/ч в течение 13-16 ч до температуры 34-36°С и выдерживают при этой температуре 7-10 ч. Полученный по данному способу препарат не содержит консерванта и сохраняет свои свойства в течение длительного срока хранения (не менее 3-х лет). Хотя известные формы сохраняют свои биологические свойства, они могут быть подвержены изменениям цвета.

Недостатком известной формы является то, что субстанция хондроитина сульфата в силу химический процессов меняет цвет, т.е. вещество желтеет, что может отражаться на сроках хранения.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента стабильных фармацевтических композиций для инъекций для лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата, содержащих хондроитина сульфат.

Поставленная задача решается лиофилизированной фармацевтической композицией для приготовления раствора для инъекций для лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата, содержащей хондроитина сульфат, натрия метабисульфита при следующем соотношении компонентов, мг

Хондроитина сульфат 50,0-160,0 Натрия метабисульфит 0,05-1,25

и способом ее получения.

Способ получения лиофилизированной фармацевтической композиции заключается в том, что растворяют хондроитин сульфат в воде для инъекций, добавляют и растворяют при перемешивании метабисульфит натрия, устанавливают рН 5,5-6,5, полученный раствор насыщают азотом в течение 10 мин при расходе азота 0,048 атм/мин, проводят стерилизующую фильтрацию, заполняют раствором ампулы, раствор подвергают замораживанию в течение 12-15 ч, включая выдержку препарата при температуре минус (40-45)°С не менее 8 ч и затем сушат методом сублимации, при начальной величине остаточного давления около 17,0 Па, при этом повышают температуру с 1-го по 8-й час сушки с минус (45÷40)°С до (5÷7)°С, оставляют на этом уровне до 28 ч, затем к 34-му часу поднимают ее до (20±2)°С и оставляют на этом уровне до конца сушки, ампулы с лиофилизированным раствором запаивают с использованием защиты сухим фильтрованным азотом.

Технический результат: введение в фармацевтический состав на основе хондроитина сульфат стабилизатора - натрия метабисульфита, и предложенные соотношения компонентов позволяют сохранять стабильность и цветность лиофилизированной субстанции в течение всего срока хранения и более, без влияния на терапевтический эффект, что улучшает качество данной лекарственной формы хондроитина сульфата.

Натрия метабисульфит широко используется в химической промышленности, как химический реагент, например, в частности, окислителей, как хлор и озон, для очистки хромсодержащих сточных вод. Применяется также в рыбной и пищевой промышленности в качестве консерванта, в сельском хозяйстве для консервации кормовых смесей, при обработке цветных фотоматериалов. Использование его в качестве стабилизатора лекарственных средств избирательно. Так, например, известно его использование в составе инъекционных растворов но-шпы (справочник Видаль 2008 года, стр.Б-886) и в растворе 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината, компании «Сотекс».

Хондроитин сульфат - это высокомолекулярный полисахарид, который относится к группе гликозаминогликанов (или протеогликанов), обладает тропностью к хрящевой ткани, инициирует процесс фиксации серы в процессе синтеза хондроитин-серной кислоты, что в свою очередь способствует отложению кальция в костях. Хондроитин сульфат способствует активной регенерации хряща. Он является хондропротективным средством. Хондроитин сульфата обладает способностью угнетать действие специфических ферментов, разрушающих соединительную ткань, в том числе лизосомальных ферментов, высвобождающихся в результате разрушения хондроцитов (эластаза, пептидаза, катепсин, интерлейкин-1 и др.). Хондроитин сульфат оказывает противовоспалительное и анальгезирующее действие, уменьшает боли в суставах. Хондроитин сульфат необходим также при любых патологических процессах соединительной ткани, не только хряща, но и сухожилий, связок и кожи.

Основными областями применения заявляемой композиции, таким образом, являются дегенеративно-дистрофические заболевания суставов и позвоночника: первичный артроз, межпозвонковый остеохондроз, остеоартроз, остеопороз, пародонтопатия, переломы костей (для ускорения образования костной мозоли).

Осуществление изобретения может быть продемонстрировано ниже представленными примерами.

Пример 1.

Получение лиофилизированной композиции состава:

Хондроитина сульфат 50,0 мг Натрия метабисульфит 0,05 мг

Приготовление раствора Хондроитин сульфата

В реактор наливают воду для инъекций из сборника с помощью насоса. Воду кипятят в течение 60 мин и охлаждают до комнатной температуры - (20±2)°С и сливают в стерильные бутыли.

Навеску хондроитин сульфата (прошедшего входной контроль в ОКК) порционно полностью растворяют в бутылях, содержащих воду для инъекций из реактора, а затем раствор переносят в реактор. Емкость, в которой находился растворенный хондроитин сульфат, дважды промывают водой для инъекций и ее содержимое переносят в тот же реактор. Когда концентрированный раствор хондроитин сульфата будет внесен в реактор полностью, содержимое реактора перемешивают в течение 30 мин. Затем вносят при перемешивании натрия метабисульфит. Затем мешалку останавливают, отбирают пробу раствора препарата из реактора и контролируют рН. Величина рН должна быть 5,6. При необходимости рН подводят с помощью 0,2 N раствора натрия гидроокиси. Насыщают раствор хондроитин сульфата в реакторе азотом в течение 10 мин (расход азота 0,048 атм/мин) и передают на стадию фильтрации.

Далее происходит этап фильтрации, который одновременно и является и стерилизующим этапом.

По окончании процесса фильтрации трубки подачи и выхода раствора зажимают зажимами и отсоединяют с соблюдением правил асептики от реактора. На бутыль наклеивают этикетку с указанием наименования препарата, номера серии, объема раствора, даты фильтрации.

Сборник с раствором препарата перемещают в помещение наполнения ампул класса чистоты 100/М3.5(В) - к машине розлива, установленной в этом же помещении в зоне ламинарного потока стерильного воздуха 100/М3.5, А класса чистоты.

Удаляют воздух из насосов и шлангов, прокачивают стерильно отфильтрованный раствор хондроитин сульфата через всю разливочную систему (всасывающие шланги насосов-дозаторные, насосы-соединительные шланги-иглы) до полного вытеснения воздуха из них.

Открывают вентили подачи азота, природного газа (пропана) и кислорода. Включают вытяжной вентилятор, поджигают пьезозажигалкой газовые горелки, при этом кнопка включения вентилятора блокирует самопроизвольное погасание пламени. С помощью ротаметров регулируют пламя горелок. Ампулы не запаивают!

Стерильный отфильтрованный раствор хондроитин сульфата из сборника передавливается с помощью сжатого азота в стеклянные бутыли-приемники и далее подается на дозаторы автоматической машины.

Стерильные ампулы через входной шнек подают на технологическое колесо. Скорость подачи ампул регулируют таким образом, чтобы они подавались к входному шнеку без пробелов. Далее ампулы попадают под балку с иглами, с помощью которых ампулы заполняются раствором препарата. Заполненные ампулы с помощью устройства поперечного выталкивания собирают в кассеты.

Через каждый час работы контролируют дозу наполнения объемным методом с помощью калиброванного шприца. Объем наполнения должен составлять 1,15 мл при номинальном объеме наполнения - не менее 2,0 мл.

Ампулы с раствором препарата передают на следующую стадию технологического процесса - лиофилизация раствора препарата.

Замораживание препарата

Замораживание раствора «Хондроитин сульфат» производят на полках сублимационных установок, и в морозильных камерах. Перед загрузкой препарата производят санитарную обработку внутренних поверхностей и полок сублимационных установок и морозильных камер.

Датчиком лагометра-регулятора устанавливают температуру полок сублимационной камеры минус 40-45°С и включают холодильную машину. Загрузку в сублиматор кассет с раствором Хондроитин сульфата в ампулах производят при температуре полок не ниже минус 15°С. Перед началом загрузки в сублимационную камеру с кассет с ампулами снимают крышки. В ампулы двух кассет на второй и четвертой полках устанавливают термодатчики и подключают их к регистрирующему устройству. Длительность процесса замораживания раствора препарата составляет 12 ч, включая выдержку препарата при температуре минус 40°С не менее 8 ч.

Сублимационное высушивание препарата

За (3,0±0,5) ч до начала высушивания включают охлаждение конденсатора установки. При температуре конденсатора не менее минус 50°С и температуре препарата около минус 40°С и ниже включают вакуумный насос. При стабилизации остаточного давления (около 17,0 Па) начинают процесс сублимационного высушивания. Данная операция считается нулевым часом сушки. Подогрев полок ведут по следующему режиму: задатчиком лагометра-регулятора температуру полок повышают с 1-го по 8-й час сушки с минус 40°С до 5°С и оставляют на этом уровне до 28 ч, затем к 34-му ч поднимают ее до (20±2)°С. При температуре (20±2)°С полки установки выдерживаются до конца высушивания.

Температура продукта при этом изменяется следующим образом: с 1-го по 36-й ч она поднимается от минус (38±5)°С до 0°С, к 40-му ч сушки поднимается до (20±1)°С и сохраняется на этом уровне в течение (5±1) ч до конца лиофилизации. Остаточное давление (вакуум) в процессе сушки не превышает 17,0 Па. Общая длительность процесса составляет около 50 ч.

Все температурные параметры и величины остаточного давления в сублиматоре записываются на ленте шести-точечного самописца и ежечасно регистрируют в технологическом журнале.

По окончании процесса высушивания вакуум в камере «гасится» через стерилизующий фильтр фильтрованным азотом.

Запайка ампул с препаратом

Кассеты с ампулами с высушенным Хондроитин сульфатом, закрытые стерильными салфетками из безворсовой ткани, по возможности быстро закрывают металлическими крышками, вынимают из сублимационной установки, и передают в бокс запайки. До запайки возможно хранение ампул с препаратом непосредственно в сублиматоре или эксикаторе при остаточном давлении не более 150 Па и абсолютной влажности воздуха не более 20% не более 24 ч.

Запайку ампул с сухим препаратом производят на автомате с защитой сухим фильтрованным азотом.

Автомат для запайки подготавливают к работе, согласно инструкции по эксплуатации, обрабатывают все поверхности автомата салфеткой, смоченной 76% раствором спирта этилового, включают в сеть, регулируют пламя газо-кислородной горелки. В приемный бункер вставляют кассету с ампулами и приступают к запайке, постоянно следят за ее качеством. Не допускается образования «усиков», вздутия или провала запаянного конца ампул.

В процессе запайки оператор обрабатывает резиновые перчатки 76% раствором спирта этилового каждые 30 мин, не совершает лишних манипуляций над не запаянными ампулами, пользуется пинцетом для прикосновения к ампулам. При поступлении запаянных ампул в приемный бункер разбитые ампулы отбирают в отдельную кассету. Качественно запаянные ампулы устанавливают в кассеты и передают для проверки на герметичность.

Пример 2

Получение лиофилизированной композиции состава:

Хондроитина сульфат 160,0 Натрия метабисульфит 1,25

Композицию готовят согласно способу по примеру 1 с использованием соответствующих количеств компонентов при максимальных значениях параметров, заявленных в формуле изобретения.

Пример 3

Изучение восстанавливающей активности композиции, полученной по примеру 1.

Главными химическими компонентами матрикса соединительной ткани являются белок и мукополисахариды (глюкозаминогликаны), которые включают уроновые кислоты. При изменениях в хрящевой ткани меняется состав матрикса.

Крысам вводили папаин внутривенно в дозе 10 мг/кг с интервалом 3-4 дня, что приводило к снижению содержания уроновой кислоты в реберном хряще на 18,5% (при норме 14,25 мг/г).

Композицию, полученную по примеру 1, вводили ежедневно внутримышечно в виде раствора на дистиллированной воде для инъекций по 0,5 мл после последней инъекции папаина. Через месяц содержание уроновой кислоты повысилось до 16,8 мг/г.

Таким образом, подтверждается восстанавливающее действие нового состава и его сберегающее влияние на содержание гликозаминогликанов, входящих в состав матрикса соединительной ткани.

В другой серии опытов было изучено противовоспалительное действие композиции, полученной по примеру 2.

У кроликов вызывали хроническое воспаление коленного сустава путем 4-х кратного введения калликреина по 24 ЕД в 0,3 мл физиологического раствора с интервалом 5 дней. Животным опытной группы вводили внутримышечно композицию, полученную по примеру 1 в виде раствора по 1 мл через день в течение 2 месяцев. Животным контрольной группы вводили физиологический раствор в том же объеме и режиме.

У животных контрольной группы окружность сустава к концу 1 месяца опыта увеличилась в среднем на 8 мм, к концу 2-го месяца - в среднем на 11 мм, а у кроликов, получавших заявляемую композицию - соответственно на 3,1 и 5,2 мм. При вскрытии у контрольных кроликов в полости сустава обнаружено скопление жидкости серозного характера. Синовиальная оболочка была несколько гипертрофированной, рыхлой, отмечалось набухание суставного хряща.

В опытной группе изменений структуры суставов не обнаружено ни в одном случае.

Новая композиция практически не токсична. ЛД 50 для мышей при внутрибрюшинном введении составляла соответственно 15,7 г/кг.

Пример 4

Изучение «цветности» растворов, полученных из заявленной лиофилизированной композиции.

Окраску жидкостей определяли визуально методом, в соответствии с требованиями ГФ 12 издания.

Испытания проводили в одинаковых пробирках из бесцветного, прозрачного, нейтрального стекла с внутренним диаметром около 12 мм, используя равные объемы - 2,0 мл испытуемой жидкости и воды. Сравнивали окраску в дневном отраженном свете, горизонтально (перпендикулярно оси пробирок) на матово-белом фоне (эталоны 1-3).

Не наблюдалось отклонений при сравнении в течение всего срока хранения препарата (3,5 года).

Похожие патенты RU2458693C1

название год авторы номер документа
Раствор хондроитина сульфата для внутримышечного введения и способ его получения 2015
  • Боровиков Виталий Эдуардович
RU2623050C2
Препарат для симптоматической терапии заболеваний опорно-двигательного аппарата и способ его получения 2016
  • Боровиков Виталий Эдуардович
RU2614958C1
СТАБИЛЬНОЕ СРЕДСТВО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ 2018
  • Боровиков Виталий Эдуардович
RU2680804C1
СТАБИЛЬНЫЙ ВОДНЫЙ РАСТВОР КАЛЬЦИЯ ГЛЮКОНАТА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ 2012
  • Боровиков Виталий Эдуардович
  • Виноградов Валентин Антонович
RU2481831C1
РАСТВОР ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО И ВНУТРИМЫШЕЧНОГО ВВЕДЕНИЯ НА ОСНОВЕ ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2015
  • Боровиков Виталий Эдуардович
RU2605825C1
КОМБИНАЦИЯ В ВИДЕ ОРОДИСПЕРГИРУЕМОЙ ФОРМЫ С ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ НА ВОЗБУЖДАЮЩИЕ И ТОРМОЗНЫЕ ФУНКЦИИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (ВАРИАНТЫ) 2011
  • Виноградов Валентин Антонович
  • Боровиков Виталий Эдуардович
RU2464013C1
ИНЪЕКЦИОННЫЙ ПРЕПАРАТ НА ОСНОВЕ ДРОТАВЕРИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2015
  • Боровиков Виталий Эдуардович
RU2605826C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ 2022
  • Боровиков Виталий Эдуардович
RU2800537C1
СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ИНЪЕКЦИОННОЙ ФОРМЫ ПРЕПАРАТА ХОНДРОИТИНА СУЛЬФАТА 2015
  • Шелудченко Ольга Сергеевна
RU2677330C2
РАСТВОР ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО И ВНУТРИМЫШЕЧНОГО ВВЕДЕНИЯ НА ОСНОВЕ БРОМДИГИДРОХЛОРФЕНИЛБЕНЗОДИАЗЕПИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2015
  • Боровиков Виталий Эдуардович
RU2605824C1

Реферат патента 2012 года ЛИОФИЛИЗИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНО-ДИСТРОФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается новой стабильной и легко производимой фармацевтической композиции для инъекций в целях лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата и способа ее получения. Композиция содержит сахарид - хондроитинсульфат, и в качестве стабилизатора метабисульфит натрия при определенных соотношениях. Изобретение так же относится к способу получения заявленной композиции. Фармацевтическая композиция имеет высокую стабильность, низкую токсичность. 2 н.п. ф-лы, 4 пр.

Формула изобретения RU 2 458 693 C1

1. Лиофилизированная фармацевтическая композиция для приготовления раствора для инъекций для лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата, характеризующаяся тем, что она содержит хондроитина сульфат, натрия метабисульфит при следующем соотношении компонентов, мг:
Хондроитина сульфат 50,0-160,0 Натрия метабисульфит 0,05-1,25

2. Способ получения лиофилизированной фармацевтической композиции по п.1, характеризующийся тем, что растворяют хондроитин сульфат в воде для инъекций, добавляют и растворяют при перемешивании метабисульфит натрия, устанавливают рН 5,5-6,5, полученный раствор насыщают азотом в течение 10 мин при расходе азота 0,048 атм/мин, проводят стерилизующую фильтрацию, заполняют раствором ампулы, раствор подвергают замораживанию в течение 12-15 ч, включая выдержку препарата при температуре минус (40-45)°С не менее 8 ч и затем сушат методом сублимации, при начальной величине остаточного давления около 17,0 Па, при этом повышают температуру с 1-го по 8-й час сушки с минус (45÷40)°С до (5÷7)°С, оставляют на этом уровне до 28 ч, затем к 34-му часу поднимают ее до (20±2)°С и оставляют на этом уровне до конца сушки, ампулы с лиофилизированным раствором запаивают с использованием защиты сухим фильтрованным азотом.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2458693C1

СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1992
  • Коростин В.И.
  • Меркишева З.А.
  • Белова В.В.
  • Кирьянов Н.А.
  • Васюков С.Е.
  • Фиалкова М.А.
  • Новохатский А.С.
  • Хлябич Г.Н.
RU2021812C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СУСТАВОВ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СУСТАВОВ (ВАРИАНТЫ) И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА К ПОРАЖЕННОМУ УЧАСТКУ 2004
  • Строителев Владислав Владимирович
  • Федорищев Игорь Александрович
  • Хазов Михаил Борисович
RU2268052C2
РЛС Энциклопедия лекарств
Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2008A1

RU 2 458 693 C1

Авторы

Виноградов Валентин Антонович

Боровиков Виталий Эдуардович

Даты

2012-08-20Публикация

2011-07-28Подача