СПОСОБ КОРРЕКЦИИ СОСТАВА МИКРОФЛОРЫ КИШЕЧНИКА У ДЕТЕЙ Российский патент 2023 года по МПК A61K33/26 A61P1/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и микробиологии, и может быть использовано для коррекции состава микрофлоры кишечника.

Уровень техники

Известен способ коррекции нежелательных изменений микробиоты кишечника с помощью пре- и пробиотических препаратов [1]. Основные пробиотики – это микроорганизмы-продуценты молочной кислоты, относящиеся к типичным представителям нормальной микробиоты человека: лактобактерии, бифидобактерии и представители субдоминирующих видов – Streptococcus thermophilus, Enterococcus faecium. Критериями отбора пробиотических штаммов являются безопасность, отсутствие патогенных свойств, кислотоустойчивость (заключение в кислотоустойчивую капсулу), способность к адгезии к кишечному эпителию и колонизации кишечника. Помимо пробиотиков, важную роль в коррекции нарушений микробиоты кишечника играют пребиотики избирательно стимулирующие рост и/или метаболическую активность одной или нескольких групп бактерий, обитающих в толстом кишечнике. В качестве пробиотиков чаще всего используются представители родов Lactobacillus и Bifidobacterium (B. longum), Enterococcus faecium, также применяются дрожжи Saccharomyces boulardii и некоторые виды E. coli, Bacillus spp.

Недостатком данного способа является, во-первых, широкое разнообразие применяемых штаммов и их комбинаций, что не позволяет делать достоверные выводы об их эффективности [2]. Во-вторых, для отдельных видов пробиотиков доказана специфическая эффективность в отношении профилактики и лечения отдельных состояний, но не других. Например, для L. reuteri доказана эффективность при таких функциональных нарушениях пищеварения как младенческие колики и регургитация, но получены противоречивые результаты при синдроме раздраженного кишечника у детей [3]. Другими недостатками назначения пробиотиков являются: низкая выживаемость бактерий в желудочно-кишечном тракте, изготовление пробиотиков на основе универсальных производственных штаммов без учета аутоштаммов пациента и возможность развития антогонистических отношений с нативной флорой, чувствительность к воздействию антибиотиков и вероятное участие в горизонтальном переносе генов антибиотикорезистентности [4]. Редкими, но опасным осложнением от применения пробиотиков являются случаи бактериемии и сепсиса. Их риск повышается у иммунокомпрометированных пациентов, а также вероятно у новорожденных и особенно недоношенных детей [5]. Возможность применения и эффективность пробиотиков на фоне микроэлементозов до настоящего времени мало изучена.

Известен способ коррекции дисбиотических изменений фекальная трансплантация [6]. Описано применение данного метода лечения у взрослых и детей с инфекцией, вызванной полирезистентной флорой, особенно C. difficile, при расстройствах аутистического спектра, воспалительных заболеваниях кишечника, аллергическом колите, синдроме хронической усталости, метаболическом синдроме, печеночной энцефалопатии [7]. Метод заключается в заборе образца стула от здорового донора, его гомогенизирования и дальнейшего введения реципиенту одним из способов: в виде замороженной желатиновой капсулы per os, непосредственно в просвет кишечника с помощью клизмы, колоноскопа или назоинтестинального зонда.

Основным недостатком метода является отсутствие высококачественных мультицентовых исследований его безопасности и эффективности. Существует риск нежелательных эффектов, которые в виде легких и среднетяжелых реакций развиваются у трети пациентов. Тяжелые нежелательные реакции развиваются примерно у 5% детей [8]. Кроме того, существует риск инфицирования реципиента. При низком комплаенсе и у пациентов младшего возраста необходима седация. В связи с этим метод фекальной трансплантации применяется преимущественно у пациентов в критическом состоянии, после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и резвившейся реакции трансплантат против хозяина и при инфекции, вызванной C. difficile [9].

Существует метод терапии железодефицитной анемии с использованием имплантации лакто- и бифидобактерий при помощи колоноскопа [10]. Недостатком метода, также, как и при фекальной трансплантации инструментальным методом, является необходимость седации детей, техническая сложность и экономическая нецелесообразность. Саплементация железа в составе мультинутриентных порошков в дозировке 12,5-30 мг элементарного железа в течение 6 месяцев является известным методом профилактики железодефицитных состояний у детей 5-12 лет [11].

Применение пероральных препаратов железа (III) гидроксид полимальтазата в дозировке 5 мг/кг в течение 3-6 месяцев в зависимости от степени тяжести является известным способом лечения железодефицитных состояний [12].

Указанный способ выбран нами в качестве прототипа, однако, его недостатком является отсутствие данных о возможности использования препаратов, содержащих железо (III) гидроксид полимальтозат для коррекции состава микрофлоры кишечника.

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения является улучшение состава микрофлоры кишечника у пациентов с помощью перорального назначения профилактической дозы железа (III) гидроксида полимальтозата.

Это достигается тем, что в отличие от извечных способов коррекции микрофлоры кишечника у пациентов применяется профилактическая доза препарата в виде сиропа, содержащего железо (III) гидроксид полимальтозата в дозе 15 мг одни раз в сутки в течение 30 дней.

Техническим результатом является расширение арсенала способов коррекции микрофлоры кишечника.

Осуществление изобретения

Сущность предложенного метода заключается в следующем: пациенту с нарушением состава микрофлоры кишечника, выявленным в результате микробиологического исследования кала назначается пероральный препарат виде сиропа, содержащий железо (III) гидроксид полимальтозата в дозе 15 мг один раз в сутки в течение 30 дней.

Предложенный метод позволяет восстановить микрофлору кишечника после приема препарата, содержащего железо (III) гидроксид полимальтозата за счет увеличения общего количества видов, выделенных микробиологическим методом в кале, увеличения доли Parabacteroides goldsteinii, Parabacteroides distasonis, Bacteroides uniformis, Bifidobacterium adolescentis, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus gasseri, Enterococcus faecalis и снижения частоты выделения Streptococcus gallolyticus, обладающего потенциальными онкогенными свойствами.

Изобретенный способ позволяет за короткий срок восстановить состав микрофлоры кишечника у пациентов.

Сущность заявленного способа поясняется следующим клиническим примером.

Клинический пример

Мальчик, Ц.С., 2005 г.р., при лабораторном обследовании в рамках планового диспансерного осмотра в общем анализе крови лейкоциты 6,5×10⁹/л, эритроциты 5,34×10¹²/л, гемоглобин 136 г/л, MCV 75,7 фл, MCH 25,5 пг, RDW-CV 10,7%, тромбоциты 345×10⁹/л, СОЭ 2 мм/ч; в биохимическом анализе крови сывороточный ферритин 19,2 мкг/л, СРБ 0,36 мг/л.

В анамнезе: ребенок от 1 беременности, протекавшей без особенностей, 1 срочных самопроизвольных родов, период новорожденности без особенностей. Перенесенные заболевания: ветряная оспа (2008 г.), редкие острые респираторные инфекции, аппендэктомия (2016 г.). Вакцинация в полном объеме в соответствии с Национальным календарем. В течение последнего года периодические жалобы на неустойчивый стул со склонностью к жидкому на фоне эмоциональных переживаний, спастические боли в околопупочной области, уменьшающиеся после дефекации, вздутие живота, усиливающееся к вечеру, урчание. Кал чаще полуоформленный (тип 4-5 по Бристольской шкале), 1-2 раза в сутки, при стрессе - жидкий до 2-3 раз в сутки, со слизью на поверхности и содержащий непереваренные остатки пищи. По результатам консультации гастроэнтеролога установлен диагноз: К59.9 «Функциональное нарушение кишечника неуточненное».

При осмотре: кожные покровы и видимые слизистые бледно-розовые, чистые. Кожа склонная к сухости. Рост стоя 155 см (5 перцентиль), вес 43 кг, ИМТ 17,9% (25 перцентиль). Половое развитие с запаздыванием Ах2Р2F0L1V1. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, выражено болезненный в околопупочной области, правой и левой подвздошных областях, отделы толстой кишки урчат при пальпации.

Результат микробиологического исследования кала на микрофлору:

Выделенный микроорганизм Количество, КОЕ/г Bifidobacterium bifidum 10⁵ Lactobacillus plantarum 10⁶ Streptococcus gallolyticus 10⁶ Escherichia coli 10⁶ Enterococcus durans 10⁵

В течение 30 дней проводилась саплементация железа в виде железа (III) гидроксид полимальтозата (препарат Феррум Лек, сироп 50 мг/5 мл) в дозировке 1,5 мл/сутки (из расчета 15 мг/сутки в соответствии с официальной инструкцией и физиологическими потребностями [13]) 1 раз в день после завтрака.

При контрольном обследовании по завершении курса терапии в общем анализе крови: лейкоциты 4,59×10⁹/л, эритроциты 4,73×10¹²/л, гемоглобин 133 г/л, гематокрит 42%, MCV 81,7 фл, MCH 28,2 пг, RDW-CV 15,5%, тромбоциты 305×10⁹/л, СОЭ 3 мм/ч; в биохимическом анализе крови сывороточный ферритин 24,7 мкг/л, СРБ 0 мг/л. Отмечается субъективное улучшение самочувствия, жалоб на боли в животе, повышенный метеоризм ребенок не предъявляет, стул полуоформленный 1 раз в сутки, эпизодов жидкого стула не было.

Через 1 месяц после лечения: мальчик жалоб не предъявляет, стул 1-2 раза в сутки, без патологических примесей, консистенция кала обычная.

Результат микробиологического исследования кала на микрофлору:

Выделенный микроорганизм Количество, КОЕ/г Bifidobacterium bifidum 10⁵ Bifidobacterium adolescentis 10⁷ Bacteroides uniformis 10⁶ Parabacteroides distasonis 10⁷ Lactobacillus plantarum 10⁶ Lactobacillus delbrueckii 10⁶ Lactobacillus gasseri 106 Escherichia coli 10⁶ Enterococcus durans 10⁵ Enterococcus faecalis 10⁶

Данным способом пролечены 99 пациентов с выявленными нарушениями состава микрофлоры кишечника и адекватными запасами железа, оцененными по уровню сывороточного ферритина (>15 мкг/л) при условии отсутствия воспаления (С-реактивный белок <5 мг/л) [14].

Отмечено достоверное увеличение числа выделенных видов микроорганизмов при микробиологическом исследовании кала в таблице 1 - фиг. 1. В видовой структуре бактерий – представителей Bacteroidetes отмечается увеличение количества выделенных штаммов и расширение разнообразия среди представителей родов Bacteroides и Parabacteroides - фиг. 2. Видовой спектр бифидобактерий до и после терапии представлен в таблице 2 – фиг. 3. Существенные изменения отмечены в динамике штаммов Firmicutes до и после проведенной терапии, что наиболее наглядно продемонстрировано в отношении родов Lactobacillus, Streptococcus и Enterococcus в таблице 3 – фиг. 4.

Полученные данные подтверждают возможность коррекции микрофлоры кишечника на фоне приема препарата, содержащего железо (III) гидроксид полимальтозат.

Список литературы:

1. Степанян М.Ю. Дисбиоз кишечника у детей раннего возраста и возможности его коррекции / М.Ю. Степанян, Е.В. Комарова // Педиатрическая фармакология. – 2016. – Т. 13. – № 6. – С. 592-596.

2. Мазанкова Л.Н., Рыбальченко О.В., Корниенко Е.А., Перловская С.Г. Пробиотики в педиатрии: за и против с позиции доказательной медицины. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016;61(1):16-26.

3. Depoorter L, Vandenplas Y. Probiotics in Pediatrics. A Review and Practical Guide. Nutrients. 2021 Jun 24;13(7):2176. doi: 10.3390/nu13072176. PMID: 34202742; PMCID: PMC8308463.

4. Ардатская Мария Дмитриевна, Столярова Лидия Григорьевна, Архипова Е.В., Филимонова О.Ю. Метабиотики как естественное развитие пробиотической концепции. Трудный пациент. 2017;15(6-7):35-39.

5. Мазанкова Л.Н., Рыбальченко О.В., Корниенко Е.А., Перловская С.Г. Пробиотики в педиатрии: за и против с позиции доказательной медицины. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016;61(1):16-26.

6. Gurram B, Sue PK. Fecal microbiota transplantation in children: current concepts. Curr Opin Pediatr. 2019 Oct;31(5):623-629. doi: 10.1097/MOP.0000000000000787. PMID: 31169545.

7. Davidovics ZH, Michail S, Nicholson MR, Kociolek LK, Pai N, Hansen R, Schwerd T, Maspons A, Shamir R, Szajewska H, Thapar N, de Meij T, Mosca A, Vandenplas Y, Kahn SA, Kellermayer R; FMT Special Interest Group of the North American Society of Pediatric Gastroenterology Hepatology, Nutrition, the European Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology, Nutrition. Fecal Microbiota Transplantation for Recurrent Clostridium difficile Infection and Other Conditions in Children: A Joint Position Paper From the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019 Jan;68(1):130-143. doi: 10.1097/MPG.0000000000002205. PMID: 30540704; PMCID: PMC6475090.

8. Gurram B, Sue PK. Fecal microbiota transplantation in children: current concepts. Curr Opin Pediatr. 2019 Oct;31(5):623-629. doi: 10.1097/MOP.0000000000000787. PMID: 31169545.

9. Голощапов О.В., Чухловин А.Б., Бакин Е.А. и др. Трансплантация фекальной микробиоты при реакции «трансплантат против хозяина» у детей и взрослых: методы, клинические эффекты, безопасность. Терапевтический архив. 2020; 92 (7): 43–54. DOI: 10.26442/00403660.2020.07.000773.

10. Патент № 2111004 C1 Российская Федерация, МПК A61K 35/66, A61K 35/74. Способ лечения железодефицитных состояний: № 96116731/14: заявл. 16.08.1996: опубл. 20.05.1998 / А.П. Хачатрян.

11. WHO guideline: Use of multiple micronutrient powders for point-of-use fortification of foods consumed by infants and young children aged 6–23 months and children aged 2–12 years. Geneva: World Health Organization; 2016.

12. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Чернов В.М., Тарасова И.С. (2015). Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению железодефицитной анемии. Москва, 71.

13. National Institutes of Health Office of Dietary Supplements. Iron fact sheet for health professionals [Internet]. Bethesda: National Institutes of Health Office of Dietary Supplements; 2020. Available from https://ods.od.nih.gov/factsheets/Iron-HealthProfessional/#h2 [Google Scholar].

14. World Health Organization. Nutritional anaemias: tools for effective prevention and control. Geneva: World Health Organization. – 2017. – 83 p.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для коррекции состава микрофлоры кишечника. Детям назначают препарат в виде сиропа, содержащий железо (III) гидроксид полимальтозата в дозе 15 мг один раз в сутки в течение 30 дней. Способ позволяет восстановить микрофлору кишечника путем приема препарата, содержащего железо (III) гидроксид полимальтозата за счет увеличения общего количества видов, выделенных микробиологическим методом в кале, увеличения доли Parabacteroides goldsteinii, Parabacteroides distasonis, Bacteroides uniformis, Bifidobacterium adolescentis, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus gasseri, Enterococcus faecalis и снижения частоты выделения Streptococcus gallolyticus, обладающего потенциальными онкогенными свойствами. 4 ил., 1 пр.

Способ коррекции состава микрофлоры кишечника у детей, отличающийся тем, что для коррекции микрофлоры применяют пероральный препарат в виде сиропа, содержащий железо (III) гидроксид полимальтозата в дозе 15 мг один раз в сутки в течение 30 дней.