Способ комплексной терапии пациентов детского возраста с вирусной инфекцией с использованием продуктов пробиотического питания Российский патент 2023 года по МПК A61K35/745 A61K31/122 A61K31/194 A61P31/14 

Изобретение относится к медицине и предлагается к использованию в научной и клинической практике, в частности, для лечения пациентов детского возраста с вирусным заболеванием, вызванным возбудителем SARS-CoV-2 в форме детского мультисистемного воспалительного синдрома, в период выявления отсроченного влияния перенесенного заболевания.

Вирусные инфекции как возбудители сезонных респираторных инфекций у детей достаточно хорошо знакомы педиатрам с середины 60-х годов XX века. Это относится также и к подгруппе а-коронавирусов группы 1 (HCoV-229E, HCoV- NL63) или р-коронавирусов группы 2 линии A (HCoV-OC43, HCoV-HKU1). Инфекции, этиологическим фактором которых были известные коронавирусы, протекали как обычные острые респираторные заболевания. При этом обычно течение заболевания было среднетяжелым, летальных исходов не наблюдалось [1,2]. COVID-19 был впервые выделен в 2019 году и как заболевание был впервые зарегистрирован 31 декабря 2019 г. в г. Ухань, Китай. COVID-19 представляет собой одноцепочечный коронавирус РНК. В январе 2020 года в китайской провинции Гуандун был подтвержден первый случай передачи нового коронавируса от человека к человеку. Проводимые в настоящее время исследования в мировой научно-медицинской практике свидетельствуют о необходимости ускоренной разработки диагностических критериев и подходов к терапии пациентов детского возраста с наиболее тяжелым проявлением COVID-19 - детским мультисистемным воспалительным синдромом (ДМВС) (Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) [3]. В настоящее время у мирового научного сообщества вызывает высокий интерес вопрос взаимодействия пробиотических бактерий родов Lactobacillus и Bifidobacterium с вирусами в связи с их использованием для профилактики и лечения вирусных инфекций, вызванной возбудителем SARS-CoV-2. Особый интерес представляют исследования, касающиеся состояния здоровья и улучшения качества жизни детей, перенесших вирусное заболевание, с использованием терапевтических мероприятий, включающих применение пробиотических препаратов и продуктов, в том числе содержащих бифидобактерии в живой активной форме.

Уровень техники

В последние годы предпринимаются попытки использовать в этиопатогенетической терапии различных видов вирусной инфекции у детей фармакологические препараты, обладающие противовирусным и иммунокорригирующим действием. Так, лекарственное средство для лечения ротавирусной инфекции по пат. РФ №2266742 представляет собой 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксиброминдол или его соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид моногидрата (арбидол), ранее известный как иммуномодулятор, безилат, фумарат, малеат, цитрат или их гидраты [4].

Одной из важных функций иммунной системы кишечника является идентификация и удаление антигенов или создание иммунологической толерантности к ним. Эффективное действие микробиоты обеспечивает возрастание активности Th1- и/или Th17-клеток, усиление местного мукозального иммунитета, помимо защиты организма от инфекций непосредственно на слизистой и через взаимодействие с врожденной иммунной системой.

Различные исследования показали, что бактерии, обладающие способностью модулировать кишечный и системный иммунные ответы, могут быть использованы для профилактики бактериальных и вирусных респираторных инфекций [5]. Новая коронавирусная инфекция заставила изменить подходы как к самому возбудителю, который получил наименование SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Corona Virus-2), так и к заболеванию, им провоцируемому - COVID-19 (Corona Virus Disease-2019) [6].

Изначально считалось, что COVID-19 - тяжелая болезнь взрослых пациентов. По данным китайского Центра по контролю и профилактике заболеваний, среди всех, выявленных случаев COVID-19 к февралю 2020 года диагноз у лиц младше 19 лет был установлен в 2,2% случаев. Сегодня известно, что SARS-CoV-2 у взрослых и детей вызывает мультиорганное поражение. Роль рецептора для SARS-CoV-2 - ангиотензин-превращающего рецептора 2-го типа - АСЕ2, экспрессируемого клетками тканей различных органов и систем, - легких, кишечника, почек, сосудов, а также слизистой ротовой полости, детально описана в литературе [7]. Это объясняет и разнонаправленное действие вируса, а также то, что запускаемое им иммунное воспаление поражает разные органы-мишени, а также частую манифестацию COVID-19, особенно у детей, именно в виде кишечных проявлений. С самого начала вспышки в КНР китайские коллеги писали о том, что дети заражаются и иногда болеют новой коронавирусной инфекцией, но значительно реже и легче взрослых. Есть предположения, что более низкая заболеваемость детей связана с более высокими уровнями циркулирующих АСЕ2 или иными особенностями рецепторного аппарата. Высказываются также возможности существования у детей неких особенностей врожденного иммунитета, которые исчезают в онтогенезе [8]. К другим возможным причинам причисляют более благополучное состояние слизистой дыхательных путей из-за отсутствия токсического повреждения сигаретным дымом и загрязнением воздуха, а также меньшее количество хронических заболеваний, в отличие от взрослых. Кроме того, дети регулярно прививаются, в том числе живыми ослабленными вакцинами, которые стимулируют врожденный иммунитет, что, возможно, и обеспечивает эффективный адекватный защитный ответ против новой коронавирусной инфекции [9].

Что касается бессимптомного носительства детьми SARS-CoV-2, а, следовательно, и возможности распространения вируса в своем окружении, то проведенные зарубежными и отечественными учеными исследования путей распространения COVID-19 указывают на то, что дети заражаются в семьях, в кластерных очагах, а не наоборот [10]. Еще в начале пандемии в процессе проводимых вирусологических и эпидемиологических исследований было выявлено, что трансмиссия вируса начинается за 1-2 дня до появления клинических симптомов. Известно, что инкубационный период у детей, как и во взрослой популяции составляет от 1 до 14 дней, но может пролонгироваться до 24 дней. Обнаружить РНК вируса в назофарингеальных свабах детей можно до 6-22-го дня болезни и даже позже, в фекалиях - от 5 до 28 дней и позже, хотя и не всегда в активной форме. Однако, обнаружение вируса в биологическом локусе должно определяться как носительство или автоматически считаться болезнью, и такая трактовка сохраняет актуальность. С одной стороны, очевидно: присутствие вируса без клинических проявлений -это банальное сосуществование микро- и макроорганизма. С другой стороны, если есть симптоматика, как отличить - это болезнь, вызванная другим возбудителем, протекающая в присутствии нового коронавируса, или это болезнь, вызванная самым коронавирусом? С учетом многочисленных потенциально опасных патогенов, окружающих ребенка, иммунитета к которым он еще не выработал, проведение дифференциальной диагностики должно быть обязательным для каждого педиатрического случая COVID-19 [11].

На сегодняшний день все исследователи и врачи признают, что у детей в основном наблюдается бессимптомное или малосимптомное течение болезни, в отличие от взрослых. И в то же время показано, что COVID-19 у детей с клиническими проявлениями может протекать по-разному: асимптоматическое течение; течение в виде острой вирусной инфекции верхних дыхательных путей; легкая пневмония; тяжелая пневмония; критическое состояние (в т.ч. в ходе развития системного мультивоспалительного синдрома) [12].

Для формирования микрофлоры кишечника необходимы пробиотики - живые микроорганизмы, обитающие в кишечнике здорового человека, а также продукты и лекарственные препараты, в которых содержатся штаммы бактерий, выращенные естественным способом. Пробиотики для новорожденных и детей более старшего возраста служат для защиты детского организма от болезнетворных микробов и установления биологического равновесия в кишечнике. Лактобактерии и бифидобактерии являются наиболее распространенными типами микробов, используемых в качестве пробиотиков, в том числе для детей раннего возраста. Пробиотики обычно потребляются как часть ферментируемых пищевых продуктов, со специально добавляемыми активными живыми культурами (в виде йогуртов, соевых йогуртов, а также в виде пищевых добавок).

При всем многообразии лекарственных средств для подавления вирусных инфекций наиболее эффективными являются пробиотические препараты на основе бифидо- и лактобактерий. Бифидобактерии - лидирующий пробиотик в ассортименте пробиотических препаратов и продуктов функционального назначения, поскольку составляют основу микроэкологической системы ЖКТ и обнаруживаются в количестве 108-11КОЕ/г содержимого толстого кишечника человека. Бифидобактерии для новорожденных применяются во всех случаях, при которых изначально имеется нарушение микрофлоры кишечника. Поскольку бифидобактерии являются основными обитателями кишечника ребенка первого года жизни, для нормализации работы кишечника применяются преимущественно бифидопрепараты: бифидумбактерин, бификол, бифилонг [13].

Достаточно широко представлены в патентной литературе зарубежные препараты и способы лечения инфекций, в том числе ротавирусной природы.

Однако, во всех вышеназванных источниках информации не ставится задача и не предлагается вариантов коррекции состояния детей после перенесенного вирусного заболевания, осложненного остаточными симптомами, выявленными уже после проведенного курса лечения.

Известна иммуномодулирующая композиция по US Pat. No. 10668117, содержащая в своем составе бифидобактерии [14]. Основу патента составляет метод лечения пациента, направленный на снижение возможности репликации (повторения, размножения) вируса или связанных с вирусом воспалительных реакций, реализуемый путем ведения достаточного количества бифиобактерий Bifidobacterium animalis subsp., либо ферментного продукта, либо клеточного лизата этого продукта, при этом в качестве вируса в патенте заявлен риновирус человека, или вирус гриппа человека. Иммунологический эффект представленной в патенте композиции подтверждается путем снижения уровня цитокинов, вызванных вирусной инфекцией, при этом риск развития и утяжеления респираторного заболевания снижается благодаря корректированию/регулированию врожденного (природного) или приобретенного иммунитета. Композиция создана как медикамент, продукт питания или диетическая добавка к пище. Иммуномодулирующая композиция проверена и отработана на экспериментальных животных и может использоваться в практике лечения взрослых пациентов, в равной мере пациентов детского возраста. Композиция может использоваться также при лечении таких вирусных инфекций, как паравирус гриппа, аденовирус, энтеровирус, синцитиальный вирус, короновирус. Недостатком технического решения по патенту US Pat. No. 10668117 является тот факт, что композицию назначают как дополнение к основному терапевтическому курсу, но не предполагают использовать ее для профилактического и реабилитационного курса, направленного на исключение остаточных симптомов заболевания, сохранившихся после завершенного первичного курса фармакологического лечения пациентов, в том числе при COVID-19. Другим недостатком решения по патенту США 10,668,117 является назначение пациентам пробиотических средств в форме порошков, в таблетированной форме, в форме капсул. Не учитывается, что наиболее приемлемой и удобной формой приема и усвоения лекарственных средств детьми, в особенности детьми младшего возраста, является жидкая форма любого препарата, в том числе и пробиотического средства для поддержки детей со средней и тяжелой формами вирусного заболевания.

Известен способ лечения детей с ротавирусной инфекцией у детей (пат. РФ №2564899), при котором в традиционную терапию включена биологически активная добавка в жидком виде - «Биовестин», при этом лечение проводят на этапе коррекции дисбактериоза кишечника 10-дневным курсом по схеме: детям от 1 года до 3 лет - в дозе 3,0 мл по 2 раза в сутки per os в перерывах между приемами пищи. Технический результат: нормализация микрофлоры кишечника позволяет иммунной системе организма быстрее справляться с вирусной инфекцией [15]. Один из существенных недостатков способа лечения по патенту РФ №2564899: при создании способа не решается задача выявления последствий перенесенного вирусного заболевания в виде остаточных симптомов воздействия вируса на организм пациента и влияния последствий заболевания на дальнейшее состояние жизни пациента.

Как недостаток способа по патенту РФ №2564899 можно отметить следующее: вирусная инфекция рассматривается в способе именно как ротавирусное заболевание со всеми его особенностями и сложностями диагностики и лечения, но только в рамках данного специфического заболевания. Однако, предлагаемый патентом курс терапии не предполагает использовать его в более широком диапазоне лечебно-профилактических мероприятий, направленных на коррекцию последствий заболевания, вызванных детским мультисистемным воспалительным синдромом (ДМВС), с целью разработки диагностических критериев и подходов к терапии пациентов детского возраста с наиболее тяжелым проявлением новых выявленных вирусных инфекций, в первую очередь штамма SARS-CoV-2, провоцирующего развитие COVID-19.

Наиболее близким к заявленному является способ комплексной терапии пациентов детского возраста с вирусной инфекцией COVID-19 с использованием продуктов пробиотического питания, выбранный в качестве прототипа [патент РФ №2735723 «Технология реабилитационно-профилактической нутритивной поддержки при коронавирусной инфекции [16]. Представлен комплекс средств, направленных на восстановление микробиома кишечника, функции иммунной системы, метаболизма, где у пациентов с заболеванием легкой или средней тяжести, а также после перенесенной тяжелой формы инфекции COVID-19. Пациенты были переведены на энтеральное питание. В качестве упомянутых средств восстановления используют в комплексе: высокобелковую диету (ВБД); одновременно проводят пероральный прием пребиотических препаратов на основе геля из фукуса; синбиотика Максилак; пребиотика Стимбифид; осуществляют прием хлоридно-гидрокарбонатно-натриевой борной минеральной воды «Ессентуки №4», ингаляции через небулайзер с такой же подогретой минеральной водой осуществляют 4-6 раз в день по 10 мин, а после каждого приема пищи проводят с ней полоскания. Изобретение обеспечивает нутритивную поддержку при коронавирусной инфекции, а также после перенесенной тяжелой формы инфекции. Данный комплекс средств по прототипу пригоден для взрослых пациентов, часто имеющих сопутствующие заболевания, и применяется в период коронавирусной инфекции во время текущей инфекции, легкой или среднетяжелой, и непосредственно после купирования ее тяжелых форм. Недостатком комплекса средств по прототипу является то, что он не ориентирован на пациентов детского возраста, перенесших вирусное заболевание, вызванное возбудителем SARS-CoV-2 в его наиболее тяжелом проявлении - в форме детского мультисистемного воспалительного синдрома в период выявления отсроченного влияния перенесенного заболевания. Другим недостатком технического решения по пат. РФ №2735723 является слишком массированное лечебное воздействие с использованием необходимости в энтеральном питании, что практически неприемлемо при лечении детей ясельного и раннего дошкольного возраста. При этом комбинированное использование препаратов растительного происхождения повышает вероятность развития аллергических реакций.

Задачей настоящего изобретения является разработка терапевтического комплекса для терапии пациентов детского возраста, перенесших заболевание COVID-19, вызванное вирусом SARS-CoV-2, проявившееся в форме детского мультисистемного воспалительного синдрома, в период выявления отсроченного влияния перенесенного заболевания.

Техническим результатом является существенное сокращение продолжительности и снижение интенсивности остаточных клинических симптомов в период выявления отсроченного влияния перенесенного заболевания, улучшение качества жизни детей, включающее физическое, эмоциональное, социальное, учебное, психологическое функционирование; снижение интенсивности лечебного воздействия.

Раскрытие сущности изобретения

Способ комплексной терапии пациентов с вирусным заболеванием, вызванным возбудителем SARS-CoV-2 включает назначение в качестве биологически активной добавки на основе бифидобактерий пробиотической добавки БАД БИОВЕСТИН штамма Bifidobacterium longum МС-42, официнального препарата - биологически активную добавку к пище Кудесан, официнального препарата Янтарная кислота. Комплексную терапию проводят для пациентов детского возраста, перенесших указанное вирусное заболевание в форме детского мультисистемного воспалительного синдрома. Лечебный курс начинают с момента выявления отсроченного влияния перенесенного вирусного заболевания, которое осуществляют через 1,5-2 месяца после завершения базового курса лечения при амбулаторном осмотре пациентов путем оценки проявившихся остаточных клинических симптомов заболевания в виде нарушений функционального состояния желудочно-кишечного тракта, системы органов дыхания, системы иммунного реагирования.

Пробиотическую добавку БАД БИОВЕСТИН штамма Bifidobacterium longum МС-42 назначают в жидкой форме в дозе, приемлемой и достаточной, зависящей от возраста пациента и степени тяжести перенесенного вирусного заболевания.

Степень тяжести перенесенного вирусного заболевания оценивают по продолжительности и остаточных клинических симптомов вирусной инфекции, а также путем определения качества жизни пациента.

Рекомендуемые суточные дозы пробиотической добавки БАД БИОВЕСТИН для детей с функциональными нарушениями желудочно-кишечного тракта средней степени тяжести для пациентов младшего возраста от 3 до 6 лет выбирают от 4 мл до 6 мл в сутки, для пациентов старшего возраста от 7 до 14 лет - от 10 мл до 12 мл в сутки; при тяжелых функциональных нарушениях желудочно-кишечного тракта для пациентов младшего возраста от 3 до 6 лет выбирают от 10 мл до 12 мл в сутки, для пациентов старшего возраста от 7 до 14 лет выбирают от 20 мл до 24 мл в сутки. Прием пробиотической добавки БИОВЕСТИН назначают в следующем режиме: 2 раза в день утром и вечером за 30 минут до еды в суточной дозе в зависимости от возраста пациента и степени тяжести перенесенного им вирусного заболевания, но не менее, чем в течение 1,5 месяцев.

«Биовестин» рекомендован для употребления пациентами с рождения (СГР RU.77.99.88.003.E00157304.16 от 12.04.2016, изготовленный в соответствии с ТУ 9224-010-70517093-2015). Количество активных бифидобактерий В. longumMC-42 в 1 см3 продукта на конец срока годности составляет 5 × 108 КОЕ/г в естественной среде своих метаболитов (летучих короткоцепочечных жирных кислот и др.). Хранение при температуре 4±2°С.

БАД «Биовестин» микробного происхождения. Получен путем культивирования основных симбионтов человека - бифидобактерий. Бактерии культивируются в биореакторах в специальной среде на основе коровьего молока. «Биовестин» разработан и производится Новосибирской научно-производственной фирмой ООО «Био-Веста» (резидент Биотехнопарка, пос. Кольцово, НСО). Производство ведется с 1995 года. Доминирующий вид продукции - концентраты бифидобактерий в формате БАД. Продукт «Биовестин» назначается в качестве дополнительного источника бифидобактерий, физиологичных для человека и благотворно влияющих на организм. Оздоровительный эффект БАД Биовестин определяют содержащиеся в нем в живой активной форме бифидобактерии Bifidobacterium longum МС-42. Этот штамм бифидобактерий отличается высокой скоростью роста, кислотообразующей способностью и высокой антагонистической активностью к целому ряду условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, таких как Staph, aureus 209 р (золотистый стафилококк), Sh. flexneri 170, Sh. flexneri 337, Sh. sonnei 174 b, Proteusvulgaris F-30, Proteusmirabilis F-196, E.coli 0-147 [17].

Официнальный препарат - биологически активную добавку к пище - Кудесан, действующим началом которого является Коэнзим Q10 (убихинон), назначают пациентам в форме капель в первой половине дня в возрастной дозировке: 1 раз в сутки - в возрасте 1-3 года - по 4-10 капель, в возрасте 3-7 лет -по 10-16 капель, в возрасте 7-12 лет - по 16-20 капель в качестве дополнительной метаболической поддержки курсом не менее 30 дней. Известная клиническая практика подтверждает положительный эффект коэнзима Q10 (убихинон) на энергетический обмен при нарушениях моторики ЖКТ, его хорошую переносимость пациентами, в том числе детьми, отсутствуют побочные эффекты при лечении. Руководствуясь этим, Кудесан включен в комплексную терапию по заявленному способу, т.к. детям, у которых были отмечены функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта и других органов и систем [18, 19].

При проведении исследований общего состояния детей, перенесших новую коронавирусную инфекцию, нами было выявлено нарушение функционального состояния ЖКТ, признаки гипоксии, снижение толерантности к физической и психоэмоциональной нагрузке. С целью коррекции этих нарушений в виде метаболической поддержки в комплекс лечения введен Кудесан - биологически активная добавка к пище. Жирорастворимый витаминоподобный хинон, являющийся одним из основных компонентов дыхательной цепи митохондрий и обеспечивающий энергетический обмен клеток, также выполняет функции антиоксиданта и стабилизатора клеточных мембран. Это позволяет не только снизить токсическое и повреждающее действие свободных радикалов, но и поддержать энергетический потенциал целостного организма. Кудесан способствует восстановлению физической работоспособности, повышает адаптационные возможности организма к повышенным нагрузкам, стрессорным воздействиям и гипоксии. Препарат для детей представляет собой 3% раствор для приема внутрь, дозируемый каплями в зависимости от возраста.

Официнальный препарат Янтарная кислота в чистом виде без наполнителей назначают пациентам для поддержки тканевого дыхания курсовым лечением длительностью 25-30 суток в таблетированной форме 1 раз в сутки в возрастной дозировке: в возрасте 3-6 лет - по 50-60 мг, 5-7 лет - по 70-80 мг, 9-12 лет - по 90-100 мг.

«Янтарная кислота» является универсальным внутриклеточным метаболитом организма человека. В качестве пищевой добавки янтарная кислота применяется при коррекции метаболических нарушений различного генеза, используется в составе лечебных средств в клинической практике в комплексном лечении заболеваний сердца, мозга, дыхательной, иммунной и эндокринной систем, является патогенетически обоснованным и эффективным средством как при монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами, потенцируя их действия. Феномен активного окисления янтарной кислотой сукцинатдегидрогеназой получил название «монополизации дыхательной цепи», биологическое значение которого заключается в быстром ресинтезе АТФ клетками и повышении их антиоксидантной активности [20, 21]. Легкая окисляемость янтарной кислоты, массивный поток восстановительных эквивалентов от янтарной кислоты в дыхательную цепь митохондрий, возможность дополнительных путей «подтока» янтарной кислоты в цикл трикарбоновых кислот и шунтирование цикла в сторону образования янтарной кислоты, ее способность монополизировать дыхательную цепь делают этот субстрат незаменимым при энергетическом обеспечении организма.

В терапевтический комплекс по изобретению включен фармакопейный препарат «Янтарная кислота» 100 мг в чистом виде без наполнителей курсовым лечением длительностью 30 суток в таблетированной форме в возрастной дозировке: 1 раз в сутки детям в возрасте 3-5 лет- 50-60 мг/сутки, 6-8 лет - 70-80 мг/сутки, 9-12 лет - 90-100 мг/сутки.

К остаточным клиническим симптомам заболевания относят снижение аппетита, тошнота, нарушение стула, абдоминальные боли, сухость и боль в горле, физическая слабость, головная боль, резь и боль в глазах, заложенность носа, нарушение сна, нарушение памяти, вялость, раздражительность, гепатоспленомегалия по результатам УЗИ, боли в мышцах, боли в суставах.

Известно, что микробиота желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) коммуницирует напрямую и опосредованно со всеми органами и системами человека, являясь одним из главных интегрирующих механизмов установления гомеостаза организма [22]. Микробиота вносит жизненно важный вклад в энергетический гомеостаз, обмен веществ, состояние кишечного эпителия, иммунологическую активность организма, включая его реагирование на инфекционные заболевания.

Частота вовлечения ЖКТ в инфекционный процесс у детей с COVID-19 выше, чем у взрослых пациентов. Для периода после перенесенной коронавирусной инфекции SARS-CoV2 с поражением ЖКТ характерны вялость, головная боль, боли в животе, тошнота, неустойчивый стул. SARS-CoV2 может поражать ЖКТ, проникая в энтероциты рецепторо-опосредованным способом, а также на фоне индуцированного им локального воспаления, способствующего повышению проницаемости слизистых оболочек и изменению состава микробиоты кишечника. Все современные исследования, проводимые в науке и апробированные на практике, свидетельствуют о том, что изменение функции ЖКТ значительно нарушает качество жизни пациента как одного из показателей эффективности здравоохранения. Изучение качества жизни является высокоинформативным экономичным методом оценки состояния здоровья отдельных социальных групп населения. Исследования качества жизни детей становится одним из приоритетных научных направлений. Качество жизни детей по оценке многих специалистов является одним из важных критериев оценки здоровья ребенка, эффективности различных видов лечебных программ [23]. Для формирования микрофлоры кишечника необходимы пробиотики - живые микроорганизмы, обитающие в кишечнике здорового человека, при применении которых в адекватных количествах происходит восстановление структуры нормальной микробиоты с последующей стабилизацией всего организма в целом.

Пробиотики для новорожденных и детей более старшего возраста служат для защиты детского организма от болезнетворных микробов и установления биологического равновесия в кишечнике. Пробиотики обычно потребляются как часть ферментируемых пищевых продуктов со специально добавляемыми активными живыми культурами (в виде йогуртов, соевых йогуртов, а также в виде пищевых добавок) [24, 25].

Перечень графических материалов

Фиг. 1. Характеристики качества жизни пациента в возрасте 2-4 года, в баллах от 0 до 100 до (синими линиями) и после (красными линиями) проведения комплексной терапии по заявленному способу.

Фиг. 2. Характеристики качества жизни пациента в возрасте от 5 до 7 лет, в баллах от 0 до 100 до (синими линиями) и после (красными линиями) проведения комплексной терапии по заявленному способу.

Фиг. 3 Характеристики качества жизни пациента в возрасте от 8 до 12 лет, в баллах от 0 до 100 до (синими линиями) и после (красными линиями) проведения комплексной терапии по заявленному способу.

Осуществление изобретения

Осуществление заявленного способа согласно его описанию в раскрытии сущности изобретения выполнено на основе клинических исследований.

Были сформированы группы детей (всего 49 чел.) в возрасте от 3 до 12 лет, перенесших мультисистемный воспалительный синдром (ДМВС), связанный с SARS-CoV-2 как с причиной заболевания, подтверждением чего является обнаружение у всех детей в сыворотке крови специфических антител класса IgG к антигену вируса SARS-CoV-2.

В состав группы включены дети, у которых через 1,5-2 месяца после завершения базового курса лечения при амбулаторном осмотре выявлены признаки отсроченного влияния перенесенного вирусного заболевания, проявившиеся в виде остаточных клинических симптомов заболевания в виде нарушений функционального состояния желудочно-кишечного тракта, системы органов дыхания, системы иммунного реагирования.

Детям назначен прием пробиотической добавки БАД БИОВЕСТИН штамма Bifidobacterium longum МС-42, официнального препарата - биологически активная добавка к пище Кудесан, официнального препарата «Янтарная кислота» согласно описанию в раскрытии сущности изобретения.

В таблице 1 представлены данные по дозировке пробиотической добавки Биовестин, назначаемой при функциональных нарушениях средней степени тяжести и при тяжелых формах

Официнальный препарат - биологически активную добавку к пище Кудесан назначали 1 раз в сутки во время еды, в первой половине дня, предварительно растворив в небольшом количестве жидкости согласно дозировкам, представленным в таблице 2.

Официнальный препарат Янтарная кислота в чистом виде без наполнителей назначали курсовым лечением длительностью 25-30 суток в таблетированной форме 1 раз в сутки в возрастной дозировке: в возрасте 3-6 лет - по 50-60 мг, 5-7 лет - по 70-80 мг, 9-12 лет - по 90-100 мг.

В таблице 3 представлены данные по продолжительности и интенсивности остаточных клинических симптомов до и после проведения комплексной терапии по заявленному способу.

Таблица 3. Данные по продолжительности и интенсивности остаточных клинических симптомов у детей, перенесших вирусную инфекцию, до и после проведения комплексной терапии по изобретению (n=49).

Как видно из таблицы 3, осуществление заявленного способа комплексной терапии пациентов с вирусным заболеванием, вызванным возбудителем SARS-CoV-2, перенесших указанное вирусное заболевание в форме детского мультисистемного воспалительного синдрома, проводимого с с момента выявления отсроченного влияния перенесенного вирусного заболевания, позволяет существенно снизить продолжительность и интенсивность остаточных клинических симптомов в период выявления отсроченного влияния перенесенного заболевания, что свидетельствует об улучшении качества жизни пациентов.

Было проведено дополнительное исследование качества жизни детей, включающее физическое, эмоциональное, социальное, учебное, психологическое функционирование; снижение интенсивности лечебного воздействия. Для оценки качества жизни использовалась родительская форма опросника RedsOLGeneric Core Scales (русская версия). Элементы четырех шкал (физическое функционирование, социальное и ролевое функционирование - жизнь в детском саду) сгруппированы вместе по фактической анкете. Значения шкал оценивались в баллах. Для создания шкалы среднее вычислялось как сумма элементов по количеству ответов на вопросы. Набранные баллы суммировались, затем проводилось деление на количество элементов в шкале М. Данные приведены в таблицах, сформированных по возрастным категориям детей, перенесших вирусную инфекцию.

Для оценки качества жизни (по опроснику PedsQL4.0) была проведена проверка соответствия выборочного распределения исследованных показателей теоретическому нормальному распределению (распределению Гаусса-Лап л аса).

Первоначально для исследования показателей функционирования (по всем типам) и качества жизни группы обследуемых детей нами были выбраны параметрические методы статистики. Однако установлено, что значения анализируемых показателей не имели нормального распределения, ни один из исследованных показателей не мог быть проанализирован параметрическими методами статистики. Поэтому для анализа наблюдений до и после применения заявленного способа использовали парный двусторонний критерий Уилкоксона (Wilcoxon Matched Pairs Test), с помощью которого были получены данные по изменениям показателей функционирования как в объединенной выборке по всей группе детей (n=49), перенесших вирусную инфекцию, так и по возрастным категориям.

В таблице 5 представлены результаты проведенной раздельной оценки показателей функционирования различного вида (физическое, эмоциональное, социальное, учебное, психологическое) и качества жизни до начала комплексной терапии и после ее окончания. Количественные показатели функционирования и качества жизни оценивались в баллах и в таблице представлены в виде медианы (Me).

Также проведено ранжирование с целью определения квартальных значений QL-QU. Представленные в таблице значения парного двустороннего критерия Уилкоксона демонстрируют высокую степень статистической достоверности различия значений всех исследованных показателей. В динамике различались значения как разных видов функционирования, так и качества жизни в целом с высокой степенью статистической значимости. На диаграмме представлены медианные значения видов функционирования и качества жизни в динамике до начала комплексной терапии и после ее окончания.

Функционирование также положительно изменяется после комплексной терапии.

В таблицах и прилагаемых к описанию изобретения рисунках приводятся характеристики изменений качества жизни пациентов и различных видов функционирования по возрастным группам.

Приведенные ниже таблицы №6 - 8 демонстрируют данные, касающиеся разных видов функционирования пациента, позволяющие оценить положительные изменения в отношении общего качества жизни пациента в результате проведенной комплексной терапии по изобретению.

Как видно из таблицы 6, практически все типы функционирования и качество жизни пациентов в возрасте 2-4 лет статистически значимо улучшились после проведения комплексной терапии.

По данным таблицы 7 у детей 5-7 лет после проведения комплексной терапии отмечено статистически значимое улучшение всех типов функционирования, а также качество жизни детей по общей оценке.

По данным таблицы 8 у пациентов в возрасте 8-12 лет после проведения комплексной терапии отмечено статистически значимое улучшение всех типов функционирования, а также качество жизни пациентов по общей оценке.

Проведенный анализ изменения показателей функционирования по всем типам и качества жизни по общей оценке в разных возрастных группах после проведения комплексной терапии дает возможность сделать заключение, что фактор возраста анкетируемых пациентов имеет существенное значение при проведении исследований, и это подтверждается различием качества ответов, получаемых от детей и от их родителей в ходе анкетирования. Кроме того, значительно повышается субъективность оценки динамики различных типов функционирования детей. В группе 5-7 лет, и, в особенности, 8-12 лет, на вопросы анкеты отвечали сами дети, которые оценивали собственное состояние по различным формам функционирования.

Так, в средней, и особенно в старшей возрастной группе дети смогли объективно оценить возможности не только физического, учебного, но и эмоционального, социального и психологического функционирования. Это в конечном итоге в большей степени повлияло на повышение значений и общего качества жизни, что отражено в таблицах и на рисунках. Хотя уровень качества жизни до начала комплексной терапии и после ее окончания имели место статистически значимые различия во всех возрастных группах, но с повышением возраста значимость возрастает.

На фиг. 1 даны характеристики качества жизни пациента в возрасте 2-4 лет, демонстрирующие в цифрах от 0 до 100 баллов изменения общего состояния пациента перед проведением комплексной терапии (синими линиями) и после проведения комплексной терапии (красными линиями) Наиболее значительные изменения касаются характеристик физического, психологического и эмоционального функционирования пациентов.

На фиг. 2 даны характеристики качества жизни пациента в возрасте от 5 до 7 лет, демонстрирующие в цифрах от 0 до 100 баллов изменения общего состояния пациента перед проведением комплексной терапии (синими линиями) и после проведения комплексной терапии (красными линиями). Наиболее значительные изменения касаются характеристик физического, психологического, учебного и социального функционирования. Значительные изменения в сторону улучшения отмечены показателями качества жизни пациентов.

На фиг. 3 даны характеристики качества жизни пациента в возрасте от 8 до 12 лет, демонстрирующие в цифрах от 0 до 100 баллов изменения общего состояния пациента перед проведением комплексной терапии (синими линиями) и после проведения комплексной терапии (красными линиями). Наиболее значительные изменения касаются характеристик физического, психологического, учебного и эмоционального функционирования. Значительные изменения отмечены в виде общего улучшения качества жизни пациентов.

После проведенного курса комплексной терапии, согласно проведенному обследованию, свидетельствует о значительном и статистически значимом улучшении как различных типов функционирования, так и улучшении общего качества жизни как интегрального показателя.

Следовательно, фактор возраста как для определения различных типов функционирования, так и показателей качества жизни в интегральной оценке следует учитывать всегда при проведении комплексных исследований у обследуемых пациентов, в нашем случае в значительной степени у пациентов детского возраста.

Таким образом, осуществление заявленного способа позволило сделать вывод о том, что даже после проведенного базового лечебного курса необходимо через определенное время продолжить лечение детей для достижения максимального снижения выраженности остаточных симптомов заболевания COVID-19, вызванного вирусом SARS-COV-2. Результаты, полученные нами в ходе клинической практики на группе пациентов детского возраста, подтвердили новизну, целесообразность и полезность разработки, заявляемой в качестве изобретения.

Список использованной литературы

1. OgimiC., KimYJ., MartinE.T. etal. What's new with the old coronaviruses? J. Pediatric Infect. Dis. Soc. 2020; 9 (2): 210-217.

2. Рябиченко Т.И., Скосырева Г.А., Обухова O.O., Курская О.Г., Косьянова Т.Г., Горбенко О.М., Шваюк А.П. Этиологическая структура острых респираторных вирусных инфекций у детей, госпитализированных в стационар в 2015-2018 гг. // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021 Т. 10, №2. С. 47-53.

3. Ebina-Shibuya R, Namkoong Н, Shibuya Y, Horita N, Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) with COVID-19: Insights from simultaneous familial Kawasaki Disease cases, International Journal of Infectious Diseases (2020).

4. Пат. РФ №2266742. Лекарственное средство для лечения ротавирусной инфекции. Заявка: 2004115096/15, 20.05.2004, публ: 27.12.2005. Бюл. №36.

5. Abdo Z., LeCureux J., Dean G.A. Impact of oral probiotic Lactobacillus acidophilus vaccine strains on the immune response and gut microbiome of mice strains on the immune response and gut microbiome of mice // 2019. V. 14. P. e0225842; Белкина T.B., Аверина O.B., Савенкова E.B., Даниленко В.Н. Микробном кишечника человека и иммунная система: роль пробиотиков в формировании иммунобиологического потенциала, препятствующего развитию инфекции Covid-19 // Успехи современной биологии. 2020., №6. С. 523-539.

6. Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus.CoronaVirus Disease-2019 pandemic. World Health Organization, Press Conference. World Health Statistics: A visual summary-2021.

7. LetkoM., MarziA., MunsterV. Functional assessment of cellentry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage В betacoronaviruses. // Nat. Microbiol. 2020. Vol.5. N 4. P. 562-569.

8. Molloy E.J., Bearer C.F. COVID-19 in children and altered inflammatory responses. // Pediatr. Res. 2020. Vol. 88. N3. P. 340-341. DOI: 10.1038/s41390-020-0881-y.; Cristiani L., Mancino E., Matera L. et al. Will children reveal their secret? The coronavirus dilemma // Eur. Respir. J. 2020. Vol. 55. N4. P. 2000749.

9. Намазова-Баранова Л.С., Баранов A. A. COVID-19 и дети. // Пульмонология. 2020. - T.30, №5. - С. 609-628.

10. Русинова Д.С., Никонов Е.Л., Намазова-Баранова Л.С. и др. Первые результаты наблюдения за детьми, переболевшими COVID-19 в Москве. // Педиатрическая фармакология. 2020. Т. 17. №2. С. 95-102. DOI: 10.15690/pf. vl7i2.2095; Saleem Н., Rahman J., Aslam N. et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) in children: vulnerable or spared? A systematic review. // Cureus.2020. Vol. 12. N5. P. 8207.

11. GuanWJ., NiZ.Y., HuY. etal. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. // N. Engl. J. Med. 2020. Vol.382. N18. P. 1708-1720; Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (covid-19). Временные методические рекомендации (версия 12 (21.09.2021).

12. HuangC, WangY., LiX. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. // Lancet. 2020. Vol.395. N 10223. P. 497-506. DOI: 10.1016/S0140- 6736(20)30183-5; Lu X., Liqiong Z.L., Du H. et al. SARS-CoV-2 infection in children. //N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382. N 17. P. 1663-1665.

13. Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, Dans LF. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea (Review). The Cochrane Library, 2010, Issue 11); Заявка на патент Японии JP 2005102696 «New bacterial strain bifidobacterium longum enabling inhibition of rotavirus and active proteins separated therefrom", 2005-04-21; United States Patent 8,492,124 Ritter, et al. "Prebiotic formulations and methods of use", July 23, 2013; заявка Мексики MX2011006701 "Prevention and treatment of rotavirus diarrhoea using Bifidobacterium breve CNCM 1-3865", 2011-07-28.

14. Пат. US No. 10,668,117 "Immunomodulatory composition comprising bifidobacteria",: Lehtinen, et al. published June 2, 2020.

15. Пат. РФ №2564899 Способ лечения детей с ротавирусной инфекцией». Патентообладатель: Закрытое акционерное общество "Био-Веста", Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр клинической и экспериментальной медицины" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НЦКЭМ" СО РАМН). Приоритет от 22.01.2014 г. Публикация 10.10.2015 г.

16. Пат. РФ №2735723. Технология реабилитационно-профилактической нутритивной поддержки при коронавирусной инфекции. Приоритет от 18.08.2020, опубл. 06.11.2020 г. Патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр реабилитации и курортологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ РК» Минздрава России) (RU).

17. Рябиченко Т.И. Чаукина В.А., Скосырева Г.А., Обухова О.О., Калмыкова А.И., Тимофеева Е.П., Карцева Т.В. Оценка результатов использования продуктов пробиотического питания у детей, посещающих детские дошкольные учреждения. // Вопросы детской диетологии. 2019. V. 17, №4. С. 33-39.

18. Каламбет Е.И., Османов И.М., Сухоруков B.C., Шабельникова Е.И., Хавкин А.И. Нарушения клеточного энергообмена и их коррекция при заболеваниях органов пищеварения у детей // Вопросы практической педиатрии. // 2012. Т.7, №2. С. 69-72

19. Коэнзим Q10 в терапии хронических гастродуоденитов у детей. Медицинская газета. Публ. 28.10.2021.

20. Смирнов А.В. Нестерова О.Б, Голубев Р.В. Янтарная кислота и ее применение в медицине. Часть 1. Янтарная кислота: метаболит и регулятор метаболизма организма человека. // Нефрология. 2014. Т. 18, №2. С. 33-42

21. Нейрометаболическая терапия хронической ишемии мозга. Под редакцией 3. А. Суслиной, С.А. Румянцевой. Методическое пособие, 2009 г.

22. Belkaid, Harrison, 2017. Homeostatic Immunity and the Microbiota / Immunity. 2017. Vol. 46 (4); 562-576.

23. Белоусов Д.Ю. Качество жизни, связанное со здоровьем детей: обзор литературы. // Качественная клиническая практика. - 2008 - №2. - С. 28-38.

24. Мазанкова Л.Н., Рыбальченко О.В., Корниенко Е.А., Перловская С.Г. Пробиотики в педиатрии: за и против с позиции доказательной медицины. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016. Т. 6, №1. С. 16-26.

25. «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при гастроэнтеритах вирусной этиологии тяжелой степени тяжести №799н от 09.11.2012 г; «Об утверждении первичной медико-санитарной помощи детям при диарее и гастроэнтерите» №1265н (20.12.2012 г.).

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу комплексной терапии пациентов с вирусными заболеваниями, вызванными возбудителем SARS-CoV-2. Предлагается способ комплексной терапии пациентов с вирусными заболеваниями, вызванными возбудителем SARS-CoV-2, включающий назначение биологически активной добавки после перенесенной тяжелой формы инфекций, при этом комплексная терапия включает назначение в качестве биологически активной добавки на основе бифидобактерии - пробиотичекую добавку БАД Биовестин штамма Bifidobacterium longum МС-42 в жидкой форме в дозе, приемлемой и достаточной, зависящей от возраста пациента и степени тяжести перенесенного вирусного заболевания, официнальный препарат – биологически активную добавку к пище «Кудесан», официнальный препарат «Янтарная кислота», при этом комплексную терапию проводят для пациентов детского возраста, перенесших указанное вирусное заболевание в форме детского мультисистемного воспалительного синдрома, лечебный курс начинают с момента выявления отсроченного влияния перенесенного заболевания. Вышеописанный способ позволяет снизить выраженность остаточных симптомов заболевания COVID-19, проявившегося в форме детского мультисистемного воспалительного синдрома, вызванного вирусом SARS-CoV-2, и сохранившихся после завершенного базового курса лечения пациентов. 7 з.п. ф-лы, 3 ил., 7 табл.

1. Способ комплексной терапии пациентов с вирусными заболеваниями, вызванными возбудителем SARS-CoV-2, включающий назначение биологически активной добавки после перенесенной тяжелой формы инфекций, отличающийся тем, что в комплексную терапию включают в качестве биологически активной добавки на основе бифидобактерии - пробиотичекую добавку БАД Биовестин штамма Bifidobacterium longum МС-42 в жидкой форме в дозе, приемлемой и достаточной, зависящей от возраста пациента и степени тяжести перенесенного вирусного заболевания, официнальный препарат – биологически активную добавку к пище «Кудесан», официнальный препарат «Янтарная кислота», при этом комплексную терапию проводят для пациентов детского возраста, перенесших указанное вирусное заболевание в форме детского мультисистемного воспалительного синдрома, лечебный курс начинают с момента выявления отсроченного влияния перенесенного заболевания.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что отсроченное влияние перенесенного вирусного заболевания выявляют через 1,5-2 месяца после завершения базового курса лечения при амбулаторном осмотре пациентов путем оценки проявившихся остаточных клинических симптомов заболевания в виде нарушений функционального состояния желудочно-кишечного тракта, системы органов дыхания, системы иммунного реагирования.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что степень тяжести перенесенного вирусного заболевания оценивают по продолжительности и интенсивности остаточных клинических симптомов вирусной инфекции, а также путем определения качества жизни пациента.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что рекомендуемые суточные дозы пробиотической добавки БАД Биовестин для детей с функциональными нарушениями желудочно-кишечного тракта средней степени тяжести для пациентов младшего возраста от 3 до 6 лет выбирают от 4 до 6 мл в сутки, для пациентов старшего возраста от 7 до 14 лет - от 10 до 12 мл в сутки; при тяжелых функциональных нарушениях желудочно-кишечного тракта для пациентов младшего возраста от 3 до 6 лет выбирают от 10 до 12 мл в сутки, для пациентов старшего возраста от 7 до 14 лет выбирают от 20 до 24 мл в сутки.

5. Способ по пп. 1, 4, отличающийся тем, что прием пробиотической добавки Биовестин назначают в следующем режиме: 2 раза в день утром и вечером за 30 мин до еды в суточной дозе в зависимости от возраста пациента и степени тяжести перенесенного им вирусного заболевания, но не менее чем в течение 1,5 месяцев.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что официнальный препарат - биологически активную добавку к пище «Кудесан» назначают пациентам в форме капель в первой половине дня в возрастной дозировке: 1 раз в сутки - в возрасте 1-3 лет - по 4-10 капель, в возрасте 3-7 лет - по 10-16 капель, в возрасте 7-12 лет - по 16-20 капель в качестве дополнительной метаболической поддержки курсом не менее 30 дней.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что официнальный препарат «Янтарная кислота» в чистом виде без наполнителей назначают пациентам курсовым лечением длительностью 25-30 суток в таблетированной форме 1 раз в сутки в возрастной дозировке: в возрасте 3-6 лет - по 50-60 мг, 5-7 лет - по 70-80 мг, 9-12 лет - по 90-100 мг.

8. Способ по п. 2, отличающийся тем, что к остаточным клиническим симптомам заболевания относят: снижение аппетита, тошнота, нарушение стула, абдоминальные боли, сухость и боль в горле, физическая слабость, головная боль, резь и боль в глазах, заложенность носа, нарушение сна, нарушение памяти, вялость, раздражительность, гепатоспленомегалия по результатам УЗИ, боли в мышцах, боли в суставах.