СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ГЕТАРИЛ-7-АМИНОКУМАРИНОВ Российский патент 2023 года по МПК C07D405/04 C07D405/14 C07D491/22 C07D409/14 C07B37/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому способу получения гетарильных производных 7-аминокумаринов.

Уровень техники

Производные 7-аминокумаринов представляют собой интерес как материалы для флуоресцентных и лазерных красителей[1], оптических отбеливателей[2], сенсоров на ионы[3]. Столь широкое разнообразие областей применения определяется оптическими свойствами кумаринов, особенностями строения и положения заместителей, которые способны влиять на их квантовые выходы, на длины волн поглощения и испускания, на комплексообразующие свойства. Кроме того, многие производные 7-аминокумаринов являются коммерческими красителями [4]. Среди таких кумаринов можно выделить кумарин 6 (квантовый выход (EtOH)= 78%, λадс = 459 нм, λэм = 502 нм), кумарин 7, кумарин 545.

Описанные ранее подходы к 3-гетарильным 7-аминокумаринам являются многостадийными, в них применяются предфункционализированные реагенты (дополнительно вводится галоген, карбонильная группа), используются палладий-катализируемые и реакции конденсации[5, 6]. Данные подходы не всегда характеризуются высокими выходами, а кроме того, они не всегда позволяют получать соединения с разнообразными заместителями в положении 3 кумарина.

Таким образом, существует потребность в получении новых производных 7-аминокумаринов.

Цитированные документы уровня техники

[1] Dorlars, A.; Schellhammer, C.-W.; Schroeder, J. Heterocycles as structural units in new optical brighteners. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1975, 14, 665– 679.

[2] Trenor, S. R.; Shultz, A. R.; Love, B. J.; Long, T. E. Coumarins in polymers: from light harvesting to photo-cross-linkable tissue scaffolds. Chem. Rev. 2004, 104, 3059– 3077.

[3] Pereira, T. M.; Daiana Portella, F.; Felipe, V.; Arthur Eugen, K. Coumarin compounds in medicinal chemistry: some important examples from the last years. Curr. Topics Med. Chem. 2018, 18, 124– 148.

[4] Ahmad, M.; King, T.A.; Ko, D.-K.; Cha, B. H.; Lee, J. Highly photostable laser solution and solid-state media based on mixed pyrromethene and coumarin. Opt. Laser Technol. 2002, 34, 445– 448.

[5] Wang, X.; Yang, F.; Xue, Z.; Wang, X.; Chen, C. Facile Synthesis and Fluorescent Properties of Coumarin-7 and its Isomer 4-(2-Benzimidazolyl)-7-(Diethylamino)Coumarin. Journal of Chemical Research. 2015, 39(4), 213-21.

[6] Liu, L.; Huang, D.; Draper, S.M.; Yi, X.; Wu, W.; Zhao, J. Visible light-harvesting trans bis(alkylphosphine) platinum(II)-alkynyl complexes showing long-lived triplet excited states as triplet photosensitizers for triplet-triplet annihilation upconversion. Dalton Trans. 2013, 42, 10694.

Раскрытие изобретения

Нами было обнаружено, что взаимодействие 7-аминокумаринов (I) с 1,2,4-триазинами (II) в присутствии кислот проводит с образованием продуктов С-С сочетания (III) с высокими выходами. Реакция может быть проведена с выделением промежуточного продукта IV или напрямую приводя к соединениям формулы (III).

В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения 3-гетарил-7-аминокумаринов (III). Реакция включает взаимодействие соединений формулы (I) с соединениями формулы (II) в присутствии кислотного катализатора

где

X представляет собой -N= или CR³;

R¹ представляет собой водород или С_6-10 арил, необязательно замещенный С_1-6 алкилом или С_1-6 алкокси;

R² представляет собой водород, С_1-6 алкил, -Y-R¹⁰, NR¹¹₂;

Y представляет собой одинарную связь или -S-;

R¹⁰ представляет собой С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-6 алкил-С_6-10 арил, С_1-6 алкил-С_3-8 циклоалкил, 5-6 членный гетероарил или С_6-10 арил, необязательно замещенный алкилом, С_1-6 алкокси или нитро;

R¹¹ представляет собой водород или два R¹¹ вместе с N объединяются с образованием морфолинила;

R⁴ представляет собой водород или С_1-6 алкил;

или R¹ и R³ образуют аннелированное бензокольцо, которое необязательно замещено нитрогруппой;

R⁶ и R⁸ представляют собой водород;

R представляет собой С_1-6 алкил или С_2-6 алкенил;

или две группы R образуют вместе (CH₂)_m;

или одна или две группы R вместе с R⁶ и/или R⁸ образуют одну или две группы (CH₂)_n;

n равно целому числу от 2 до 5;

m равно целому числу от 3 до 6.

с образованием соединения формулы (III).

Реакция, как правило, приводит в одну стадию к образованию желаемых соединений формулы (III), с конверсией 60, 70, 80, 90, 95 или 98%. Однако иногда реакция не проходит полностью и в реакционной смеси присутствует промежуточное соединение формулы (IV).

.

Как правило, содержание промежуточных продуктов формулы (IV) составляет не более 50, 40, 30, 20, 10 или 5%.

Реакция необязательно может проводиться в присутствии агентов активации прямой функционализации, известных в данной области техники, тетракис(трифенилфосфин)палладий, хлорида палладия(II), ацетата палладия(II), хлорида алюминия(III), хлорида железа (III) и т.п.

Взаимодействие можно проводить в инертном апротонном растворителе, в частности, в ацетонитриле, дихлорметане, дихлорэтане, уксусной кислоте, диоксане, тетрагидрофуране, ДМФА, этилацетате, ацетоне.

Взаимодействие можно проводить в присутствии кислоты в частности, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, гептафторбутановой кислоты (PFBA), нонафторпентановой кислоты (NFPA), 80%-ной фосфорной кислоты.

В ряде случаев, когда R1 и R2 представляют собой заместители, отличные от водорода необходимо добавление окислителя для того, чтобы превратить весь промежуточный продукт (IV) в продукт (III). Реакцию окисления соединений (III) можно провести в присутствии окислителей, известных в данной области техники: хинонов, таких как тетрахлорбензохинон (TCQ) или 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон (DDQ), оксидов металлов, таких как оксид марганца и т.п. При этом аддукты можно не выделять из реакционной массы, а сразу окислять до соединений (III).

Полноту протекания реакции можно установить при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или других известных методов. Как правило, реакция протекает полностью или по существу полностью в течение от 4 часа до 72 часов.

Температура проведения реакции не ограничивается специальным образом, однако, с точки зрения технологии, предпочтительная температура составляет от 50 до 120 °С, более предпочтительно от 70 до 90 °С и наиболее предпочтительно около 80 °С.

Давление, при котором проводится реакция также не ограничивается специально, однако наиболее предпочтительным является использование атмосферного давления.

Предпочтительные варианты осуществления

В одном из вариантов осуществления заявленного способа

X представляет собой -N= или CR³;

R¹ представляет собой водород или С_6-10 арил, необязательно замещенный С_1-6 алкилом или С_1-6 алкокси;

R² представляет собой водород, С_1-6 алкил, -Y-R¹⁰, NR¹¹₂;

Y представляет собой одинарную связь или -S-;

R¹⁰ представляет собой С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-6 алкил-С_6-10 арил, С_1-6 алкил-С_3-8 циклоалкил, 5-6 членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, или С_6-10 арил, необязательно замещенный алкилом, С_1-6 алкокси или нитро;

R¹¹ представляет собой водород или два R¹¹ вместе с N объединяются с образованием морфолинила;

R⁴ представляет собой водород или С_1-6 алкил;

или R¹ и R³ образуют аннелированное бензокольцо;

R⁶ и R⁸ представляют собой водород;

R представляет собой С_1-6 алкил или С_2-6 алкенил;

или две группы R образуют вместе (CH₂)_m;

или одна или две группы R вместе с R⁶ и/или R⁸ образуют одну или две группы (CH₂)_n;

n равно целому числу от 2 до 3;

m равно целому числу от 4 до 5.

с образованием соединения формулы (III).

В одном из вариантов реакция включает взаимодействие соединений формулы (Iа) с соединениями формулы (IIa) в присутствии кислотного катализатора

R¹ представляет собой водород или С_6-10 арил, необязательно замещенный С_1-6 алкилом или С_1-6 алкокси;

R² представляет собой -Y-R¹⁰, NR¹¹₂;

Y представляет собой одинарную связь или -S-;

R¹⁰ представляет собой С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-6 алкил-С_6-10 арил, С_1-6 алкил-С_3-8 циклоалкил, 5-6 членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, или С_6-10 арил, необязательно замещенный алкилом, С_1-6 алкокси или нитро;

R¹¹ представляет собой водород или два R¹¹ вместе с N объединяются с образованием морфолинила;

R⁶ и R⁸ представляют собой водород;

R представляет собой С_1-6 алкил или С_2-6 алкенил;

или две группы R образуют вместе (CH₂)_m;

или одна или две группы R вместе с R⁶ и/или R⁸ образуют одну или две группы (CH₂)_n;

n равно целому числу от 2 до 3;

m равно целому числу от 4 до 5.

с образованием соединения формулы (IIIa).

В одном из вариантов

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой -S-R¹⁰;

R¹⁰ представляет собой С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-6 алкил-С_6-10 арил, С_1-6 алкил-С_3-8 циклоалкил, 5-6 членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, или С_6-10 арил, необязательно замещенный алкилом, С_1-6 алкокси или нитро;

R⁶ и R⁸ представляют собой водород;

R представляет собой С_1-6 алкил или С_2-6 алкенил;

или две группы R образуют вместе (CH₂)_m;

или одна или две группы R вместе с R⁶ и/или R⁸ образуют одну или две группы (CH₂)_n;

n равно целому числу от 2 до 3;

m равно целому числу от 4 до 5.

В одном из вариантов

R⁶ и R⁸ представляют собой водород;

R представляет собой С_1-6 алкил или С_2-6 алкенил.

В одном из вариантов реакция включает взаимодействие соединений формулы (I) с соединениями формулы (IIb) в присутствии кислотного катализатора

R⁴ представляет собой водород или С_1-6 алкил;

R⁶ и R⁸ представляют собой водород;

R представляет собой С_1-6 алкил или С_2-6 алкенил;

или две группы R образуют вместе (CH₂)_m;

или одна или две группы R вместе с R⁶ и/или R⁸ образуют одну или две группы (CH₂)_n;

n равно целому числу от 2 до 3;

m равно целому числу от 4 до 5.

с образованием соединения формулы (IIIb).

В одном из конкретных вариантов осуществления реакция включает взаимодействие соединений формулы (Iс) с соединениями формулы (IIс) в присутствии кислотного катализатора

R² представляет собой -Y-R¹⁰, NR¹¹₂;

Y представляет собой одинарную связь или -S-;

R¹⁰ представляет собой С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-6 алкил-С_6-10 арил, С_1-6 алкил-С_3-8 циклоалкил, 5-6 членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, или С_6-10 арил, необязательно замещенный алкилом, С_1-6 алкокси или нитро;

R представляет собой С_1-6 алкил или С_2-6 алкенил;

или две группы R образуют вместе (CH₂)_m;

с образованием соединения формулы (IIIc).

Конкретные получаемые соединения формулы (III) представлены ниже

, , ,

, , ,

, , ,

, , , ,, , , , , , , , , , , , и.

Примеры:

Представленные ниже примеры иллюстрируют некоторые предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, но не ограничивают его.

Общая методика синтеза 3-(1,2,4-триазинил)-7-аминокумаринов:

К раствору 1,0 ммоль кумарина (I) в дихлорэтане при перемешивании добавляли 1,2,4-триазин (1,1 моль) и гептафторбутановую кислоту (3,3 ммоль). Затем реакцию кипятили в течение 6-10 часов. Полученные соединения перекристаллизовывали из ацетонитрила. По данной методике получены соединения примеров 1-18, 20, 21, 25.

Общая методика синтеза соединений 19, 22-24 и продуктов с хиназолином (IIIc):

К раствору 1,0 ммоль кумарина (I) в уксусной кислоте добавляли соответствующий 5,6-диарил-1,2,4-триазин (1,1 ммоль) или хиназолин (1,1 ммоль) и добавляли гептафторбутановую кислоту (3,3 ммоль). Затем реакцию кипятили при 80 °С в течение 6-10 часов. После завершения реакции реакционную массу упаривали, нейтрализовали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, проэкстрагировали из EtOAс, высушили сульфатом натрия и упарили. Затем полученный сухой остаток окислили в дихлорэтане с хлоранилом (1.2 ммоль). Полученный продукт очистили с помощью метода флэш-хроматографии. По данной методики получены соединения 19, 22-24, IIIc.

Пример 1

7-(Диэтиламино)-3-(3-метилтио)-1,2,4-триазин-5-ил)-кумарин. Выход 78%.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10.10 (с, 1H), 8.93 (с, 1H), 7.46 (д, J = 9.0 Гц, 1H), 6.66 (дд, J = 9.0, 2.5 Гц, 1H), 6.51 (д, J = 2.5 Гц, 1H), 3.48 (кв, J = 7.2 Гц, 4H), 2.73 (с, 3H), 1.26 (т, J = 7.1 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 172.2, 160.1, 158.3, 153.1, 151.2, 146.5, 143.8, 131.4, 110.8, 110.0, 109.0, 96.7, 45.3, 13.9, 12.5.

Пример 2

7-(Диэтиламино)-3-(3-этилтио)-1,2,4-триазин-5-ил)-кумарин. Выход 70%.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10.06 (с, 1H), 8.88 (с, 1H), 7.43 (д, J = 8.9Гц, 1H), 6.63 (дд, J = 8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.48 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 3.47 (кв, J = 7.1 Гц, 4H), 3.32 (кв, J = 7.3 Гц, 2H), 1.48 (т, J = 7.3 Гц, 3H), 1.25 (т, J = 7.1 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 MГц, CDCl₃) δ 172.0, 160.1, 158.4, 153.2, 151.4, 146.5, 143.9, 131.5, 111.0, 110.2, 109.1, 96.8, 45.4, 25.3, 14.5, 12.6.

Пример 3

7-(Диэтиламино)-3-(3-((2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил)тио)-1,2,4-триазин-5-ил)-кумарин. Выход 50%.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10.20 (с, 1H), 8.91 (с, 1H), 7.43 (д, J = 8.9Гц, 1H), 6.63 (дд, J = 8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.48 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 3.47 (кв, J = 7.1 Гц, 4H), 3.32 (кв, J = 7.3 Гц, 2H), 1.48 (т, J = 7.3 Гц, 3H), 1.25 (т, J = 7.1 Гц, 6H).¹³C ЯМР (101 MГц, CDCl₃) δ 172.0, 160.1, 158.4, 153.2, 151.4, 146.5, 143.9, 131.5, 111.0, 110.2, 109.1, 96.8, 45.4, 25.3, 14.5, 12.6.

Пример 4

7-(Диэтиламино)-3-(3-метил)-1,2,4-триазин-5-ил)-кумарин. Выход 60%.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 10.22 (с, 1H), 8.96 (с, 1H), 7.46 (д, J = 9.0 Гц, 1H), 6.65 (дд, J = 9.0, J = 2.4 Гц, 1H), 6.51 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 3.47 (кв, J = 7.2 Гц, 4H), 2.87 (с, 3H), 1.26 (т, J = 7.2 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 166.1, 160.3, 158.3, 153.1, 151.7, 146.4, 145.7, 131.4, 111.7, 110.1, 109.1, 96.9, 45.3, 24.1, 12.6.

Пример 5

7-(Диэтиламино)-3-((3-циклобутилметил)тио)-1,2,4-триазин-5-ил)-кумарин. Выход 60%.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10.06 (с, 1H), 8.89 (с, 1H), 7.43 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 6.64 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 6.50 (с, 1H), 3.47 (кв, J = 7.1 Гц, 4H), 3.41 (д, J = 7.5 Гц, 2H), 2.77 (пент J = 7.5 Гц, 1H), 2.21–2.13 (м, 2H), 1.96–1.78 (м, 4H), 1.26 (т, J = 7.1 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 172.2, 160.2, 158.4, 153.2, 151.3, 146.6, 143.9, 131.5, 111.0, 110.2, 109.1, 96.9, 45.4, 37.1, 34.8, 27.9, 18.1, 12.6.

Пример 6

3-(3-(Аллилтио)-1,2,4-триазин-5-ил)-7-(диэтиламино)-кумарин. Выход 61%.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 10.09 (с, 1H), 8.90 (с, 1H), 7.45 (д, J = 8.9 Гц, 1H), 6.65 (дд, J = 8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.51 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 6.06 (ддт, J = 17.1, 10.0, 6.9 Гц, 1H), 5.40 (дд, J = 17.1, 1.5 Гц, 1H), 5.19 (дд, J = 10.0, 1.5 Гц, 1H), 3.99 (д, J = 6.9 Гц, 2H), 3.48 (кв, J = 7.1 Гц, 4H), 1.26 (т, J = 7.1 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 MГц, CDCl₃) δ 171.4, 160.1, 158.4, 153.3, 151.5, 146.6, 144.1, 133.1, 131.6, 118.5, 110.9, 110.2, 109.1, 96.9, 45.4, 33.6, 12.6.

Пример 7

7-(Диэтиламино)-3-(3-(фенилтио)-1,2,4-триазин-5-ил)-кумарин. Выход 52%.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 10.09 (с, 1H), 8.52 (с, 1H), 7.75–7.68 (м, 2H), 7.54–7.48 (м, 3H), 7.28–7.24 (м, 1H), 6.71–6.60 (м, 1H), 6.52-6.45 (уш с, 1H), 3.49 (кв, J = 7.2 Гц, 4H), 1.27 (т, J = 7.2 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 MГц, CDCl₃) δ 172.5, 160.0, 158.4, 153.3, 151.5, 146.8, 144.1, 135.9, 131.5, 129.6, 129.4, 128.7, 110.7, 110.2, 109.1, 96.8, 45.4, 12.6.

Пример 8

3-(3-(Бензилтио)-1,2,4-триазин-5-ил)-7-(диэтиламино)-кумарин. Выход 51%.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 10.09 (с, 1H), 8.81 (с, 1H), 7.54–7.48 (м, 2H), 7.41 (д, J = 9.0 Гц, 1H), 7.38–7.27 (м, 3H), 6.64 (дд, J = 9.0, J = 2.4 Гц, 1H), 6.50 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 4.58 (с, 2H), 3.48 (кв, J = 7.1 Гц, 4H), 1.26 (т, J = 7.1 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 172.5, 160.0, 158.4, 153.3, 151.5, 146.8, 144.1, 135.9, 131.5, 129.6, 129.4, 128.7, 110.7, 110.2, 109.1, 96.8, 45.4, 12.6.

Пример 9

3-(3-(Бутилтио)-1,2,4-триазин-5-ил)-7-(диэтиламино)-кумарин. Выход 63%.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10.06 (с, 1H), 8.89 (с, 1H), 7.42 (д, J = 9.1 Гц, 1H), 6.64 (дд, J = 9.1, 2.4 Гц, 1H), 6.49 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 3.47 (кв, J = 7.1 Гц, 4H), 3.31 (т, J = 7.4 Гц, 2H), 1.81 (p, J = 7.5 Гц, 2H), 1.53 (кв, J = 7.5 Гц, 2H), 1.25 (т, J = 7.1 Гц, 6H), 0.98 (т, J = 7.4 Гц, 3H). ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 172.2, 160.2, 158.4, 153.2, 151.3, 146.5, 143.9, 131.5, 111.0, 110.2, 109.1, 96.9, 45.4, 31.3, 30.6, 22.2, 13.8, 12.6.

Пример 10

3-(3-(Пренилтио)-1,2,4-триазин-5-ил)-7-(диэтиламино)-кумарин. Выход 63%.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 10.06 (с, 1H), 8.88 (с, 1H), 7.43 (д, J = 9.0 Гц, 1H), 6.63 (дд, J = 9.0, J = 2.4 Гц, 1H), 6.48 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 5.45 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 3.97 (д, J = 7.8 Гц, 2H), 3.47 (кв, J = 7.1 Гц, 4H), 1.78 (с, 3H), 1.76 (с, 3H), 1.25 (т, J = 7.1 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 MГц, CDCl₃) δ 172.3, 160.2, 158.4, 153.2, 151.4, 146.6, 143.9, 137.7, 131.5, 118.4, 111.0, 110.2, 109.1, 96.9, 45.4, 29.2, 25.9, 18.2, 12.6.

Пример 11

3-(3-Амино-1,2,4-триазин-5-ил)-7-(диэтиламино)-кумарин. Выход 57%.

¹H ЯМР (400 MГц, DMSO) δ 9.37 (с, 1H), 8.80 (с, 1H), 7.63 (д, J = 9.0 Гц, 1H), 7.11–7.06 (уш с, 2H), 6.80 (дд, J = 9.0, 2.4 Гц, 1H), 6.63 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 3.50 (кв, J = 7.0 Гц, 4H), 1.15 (т, J = 7.0 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 MГц, DMSO) δ 162.7, 159.5, 157.5, 152.5, 151.7, 145.4, 138.3, 131.4, 111.2, 110.1, 108.1, 96.0, 44.4, 12.3.

Пример 12

7-(Диэтиламино)-3-(3-(4-нитрофенил)-1,2,4-триазин-5-ил)-кумарин. Выход 67%.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10.40 (с, 1H), 9.08 (с, 1H), 8.80 (д, J = 8.5 Гц, 2H), 8.40 (д, J = 8.5 Гц, 2H), 7.54 (д, J = 9.0 Гц, 1H), 6.70 (дд, J = 9.0, 2.4 Гц, 1H), 6.54 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 3.50 (кв, J = 7.1 Гц, 4H), 1.28 (т, J = 7.1 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 160.9, 160.3, 158.6, 153.5, 152.1, 149.9, 146.8, 146.6, 141.5, 131.7, 129.2, 124.0, 111.0, 110.3, 109.2, 97.0, 45.4, 12.7.

Пример 13

7-(Диэтиламино)-3-(3-морфолино-1,2,4-триазин-5-ил)-кумарин. Выход 56%.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 9.71 (с, 1H), 8.76 (с, 1H), 7.43 (д, J = 9.0 Гц, 1H), 6.63 (дд, J = 9.0, 2.4 Гц, 1H), 6.50 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 3.96 (т, J = 4.8 Гц, 4H), 3.84 (т, J = 4.8 Гц, 4H), 3.46 (кв, J = 7.1 Гц, 4H), 1.25 (т, J = 7.1 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 MГц, CDCl₃) δ 160.7, 160.3, 158.1, 152.8, 151.6, 145.6, 139.4, 131.1, 112.7, 109.9, 108.9, 96.9, 66.9, 45.3, 44.1, 12.6.

Пример 14

10-(3-(Метилтио)-1,2,4-триазин-5-ил)-2,3,6,7-тетрагидро-1H,5H,11H-пирано[2,3-f]пиридо[3,2,1-ij]хинолин-11-он. Выход 57%.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 10.06 (с, 1H), 8.77 (с, 1H), 6.99 (с, 1H), 3.39–3.31 (м, 4H), 2.91–2.83 (м, 2H), 2.83–2.72 (м, 2H), 2.70 (с, 3H), 2.03–1.92 (м, 4H). ¹³C ЯМР (101 MГц, CDCl₃) δ 172.0, 160.5, 153.4, 151.6, 149.1, 146.3, 143.9, 127.5, 119.9, 109.2, 109.0, 105.9, 50.5, 50.1, 27.5, 21.2, 20.2, 20.1, 14.0.

Пример 15

7-(Диэтиламино)-3-(3,6-дифенил-1,2,4-триазин-5-ил)-кумарин. Выход 57%.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.68–8.61 (м, 2H), 8.32 (с, 1H), 7.82–7.75 (м, 2H), 7.59–7.53 (м, 3H), 7.47–7.39 (м, 4H), 6.69–6.61 (м, 1H), 6.48–6.43 (м, 1H), 3.45 (кв, J = 7.1 Гц, 4H), 1.24 (т, J = 7.1 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 161.1, 158.8, 157.9, 156.1, 152.1 (2С), 146.2, 136.6, 135.0, 131.6, 130.3, 129.6, 128.9, 128.8, 128.4, 128.0, 117.5, 109.5, 108.7, 97.3, 67.2, 45.1, 12.6.

Пример 16

7-(Диэтиламино)-3-(3-фенил-1,2,4-триазин-5-ил)-кумарин. Выход 56%.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 10.29 (с, 1H), 9.06 (с, 1H), 8.64–8.57 (м, 2H), 7.58–7.50 (м, 3H), 7.48 (д, J = 8.9 Гц, 1H), 6.64 (дд, J = 8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.48 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 3.45 (кв, J = 7.1 Гц, 4H), 1.25 (т, J = 7.1 Гц, 7H). ¹³C ЯМР (101 MГц, CDCl₃) δ 162.3, 160.3, 158.3, 153.1, 151.6, 146.3, 146.0, 135.6, 131.5, 131.4, 128.9, 128.3, 111.7, 110.1, 109.1, 96.9, 45.3, 12.6.

Пример 17

7-(Диэтиламино)-3-(3-(пиразин-2-ил)-1,2,4-триазин-5-ил)-кумарин. Выход 70%.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 10.75 (с, 1H), 10.14 (с, 1H), 9.42 (с, 1H), 9.13 (с, 1H), 9.05 (с, 1H), 7.79 (д, J = 9.0 Гц, 1H), 6.95 (д, J = 9.0 Гц, 1H), 6.79 (с, 1H), 3.76 (кв, J = 7.3 Гц, 4H), 1.54 (т, J = 7.3 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 MГц, CDCl₃) δ 160.9, 160.4, 158.7, 153.5, 152.8, 149.1, 147.5, 147.3, 146.3, 145.8, 144.8, 131.9, 110.9, 110.4, 109.3, 97.0, 45.5, 31.1, 29.9, 12.7.

Пример 18

7-(Диэтиламино)-3-(3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазин-5-ил)-кумарин. Выход 57%.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 10.29 (уш с, 1H), 9.08 (с, 1H), 8.62–8.55 (м, 2H), 7.55–7.48 (м, 1H), 7.10–7.03 (м, 2H), 6.71–6.64 (м, 1H), 6.53 (с, 1H), 3.92 (с, 3H), 3.48 (кв, J = 7.2 Гц, 4H), 1.27 (т, J = 7.1 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 162.6, 160.4, 158.3, 153.0, 151.6, 146.2, 145.6, 131.4, 130.0, 128.2, 114.3, 112.2, 110.1, 109.2, 97.0, 55.6, 45.3, 12.7.

Пример 19

7-(Диэтиламино)-3-(6-фенил-3-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-5-ил)-кумарин. Выход 50%.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8.95–8.89 (м, 1H), 8.79–8.72 (м, 1H), 8.45 (с, 1H), 7.99–7.90 (м, 1H), 7.84–7.77 (м, 2H), 7.56–7.36 (м, 5H), 6.70–6.55 (м, 1H), 6.46–6.41 (м, 1H), 3.44 (кв, J = 7.1 Гц, 4H), 1.23 (т, J = 7.1 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 MГц, CDCl₃) δ 160.7, 158.8, 157.9, 157.2, 153.1, 153.0, 152.1, 150.6, 146.6, 137.3, 136.4, 130.5, 129.9, 128.8, 128.1, 125.5, 124.4, 117.2, 109.5, 108.7, 97.2, 45.1, 12.6.

Пример 20

7-(Диэтиламино)-3-(3-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-5-ил)-кумарин. Выход 55%.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 10.44 (с, 1H), 9.22 (с, 1H), 8.94–8.88 (м, 1H), 8.73–8.66 (м, 1H), 7.99–7.90 (м, 1H), 7.56–7.45 (м, 2H), 6.70–6.63 (м, 1H), 6.55–6.50 (м, 1H), 3.48 (кв, J = 7.1 Гц, 4H), 1.26 (т, J = 7.1 Гц, 8H). ¹³C ЯМР (101 MГц, CDCl3) δ 162.1, 160.4, 158.5, 153.5, 153.2, 152.6, 150.4, 147.2, 147.0, 137.3, 131.7, 125.5, 124.4, 111.3, 110.2, 109.1, 96.9, 45.3, 12.6.

Пример 21

7-(Диэтиламино)-3-(3-(тиофен-2-ил)-1,2,4-триазин-5-ил)-кумарин. Выход 55%.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 10.17 (с, 1H), 8.96 (с, 1H), 8.23–8.17 (м, 1H), 7.59–7.53 (м, 1H), 7.46 (д, J = 8.9 Гц, 1H), 7.29–7.16 (м, 1H), 6.63 (д, J = 8.9 Гц, 1H), 6.46 (д, J = 2.5 Гц, 1H), 3.45 (кв, J = 7.2 Гц, 4H), 1.25 (т, J = 7.2 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 MГц, CDCl₃) δ 160.1, 159.9, 158.2, 153.1, 151.6, 146.3, 145.3, 140.3, 131.4, 130.7, 129.8, 128.4, 111.1, 110.1, 109.0, 96.7, 45.2, 12.52.

Пример 22

7-(Диэтиламино)-3-(6-(нафталин-2-ил)-3-фенил-1,2,4-тразин-5-ил)-кумарин. Выход 61%.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8.70–8.63 (м, 2H), 8.38 (с, 1H), 8.31 (с, 1H), 7.91–7.80 (м, 4H), 7.60–7.54 (м, 3H), 7.53–7.41 (м, 3H), 6.68–6.61 (м, 1H), 6.44–6.39 (м, 1H), 3.43 (кв, J = 7.1 Гц, 4H), 1.22 (т, J = 7.1 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 MГц, CDCl₃) δ 160.9, 158.7, 157.7, 156.0, 152.0 (2С), 146.1, 134.9, 134.0, 133.8, 133.3, 131.5, 130.3, 128.8, 128.8, 128.5, 128.3, 127.8, 127.7, 126.8, 126.3, 125.2, 117.3, 109.4, 108.6, 97.1, 45.0, 12.5.

Пример 23

7-(Диэтиламино)-3-(6-(4-метоксифенил)-3-(п-толил)-1,2,4-триазин-5-ил)-кумарин. Выход 45%.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 8.54–8.47 (м, 2H), 8.27 (с, 1H), 7.77–7.71 (м, 2H), 7.42 (д, J = 9.0 Гц, 1H), 7.38–7.30 (м, 2H), 6.96–6.89 (м, 2H), 6.64 (дд, J = 9.0, 2.5 Гц, 1H), 6.45 (д, J = 2.5 Гц, 1H), 3.82 (с, 3H), 3.44 (кв, J = 7.1 Гц, 4H), 2.45 (с, 3H), 1.23 (т, J = 7.1 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 MГц, CDCl₃) δ 160.8, 160.8, 158.8, 157.8, 157.8, 155.5, 151.9, 151.6, 146.0, 141.8, 132.4, 130.3, 129.7, 129.4, 129.1, 128.3, 118.0, 114.3, 109.5, 108.7, 97.3, 67.2, 55.3, 45.1, 21.7, 12.6.

Пример 24

7-(Диэтиламино)-3-(3-фенил-6-(п-толил)-1,2,4-триазин-5-ил)-кумарин. Выход 46%.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.66–8.58 (м, 2H), 8.30 (с, 1H), 7.72–7.66 (м, 2H), 7.58–7.51 (м, 3H), 7.43 (д, J = 9.1 Гц, 1H), 7.25–7.18 (м, 2H), 6.64 (дд, J = 9.1, 2.4 Гц, 1H), 6.46 (д, J = 2.4 Гц, 1H), 3.44 (кв, J = 7.1 Гц, 4H), 2.37 (с, 3H), 1.24 (т, J = 7.1 Гц, 6H). ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 160.9, 158.8, 157.8, 156.1, 152.0, 151.9, 146.0, 139.7, 135.1, 133.7, 131.5, 130.3, 129.6, 128.9, 128.4, 127.8, 117.8, 109.5, 108.7, 97.3, 67.2, 45.2, 21.6, 12.6.

Пример 25

3-(3-(Метилтио)-1,2,4-триазин-5-ил)-7-(пирролидин-1-ил)-кумарин. Выход 46%.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10.06 (с, 1H), 8.88 (с, 1H), 7.42 (д, J = 8.9 Гц, 1H), 6.52 (дд, J = 8.9, 2.3 Гц, 1H), 6.36 (д, J = 2.3 Гц, 1H), 3.42 (д, J = 3.6 Гц, 4H), 2.72 (с, 3H), 2.09 (кв, J = 3.6 Гц, 4H). ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 172.2, 160.2, 158.1, 152.7, 151.3, 146.8, 143.9, 131.4, 111.0, 110.7, 109.3, 97.3, 48.3, 31.1, 25.5, 14.0.

Пример 26

7-(Диэтиламино)-3-(хиназолин-4-ил)-кумарин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.38 (с, 1H), 8.09 д, J = 9.3 Гц, 2H), 8.04 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 7.92 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 7.62 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 7.41 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 6.70 – 6.63 (м, 1H), 6.61 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 3.49 (кв, J = 7.1 Гц, 4H), 1.28 (т, J = 7.1 Гц, 6H).

¹³C NMR (101 МГц, CDCl₃) δ 164.16, 160.81, 157.64, 154.70, 151.86, 150.78, 146.19, 133.93, 130.12, 128.75, 127.48, 127.05, 123.77, 117.51, 109.47, 108.43, 97.09, 77.04, 76.72, 45.02, 12.47.

Пример 27

7-(Диэтиламино)-3-(хиназолин-4-ил)-кумарин

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.45 (с, 1H), 8.13 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 7.92 (т, J = 7.7 Гц, 1H), 7.86 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 7.60 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 7.53 (д, J = 9.0 Гц, 1H), 6.68 (дд, J = 8.8, 2.6 Гц, 1H), 6.61 (д, J = 2.6 Гц, 1H), 3.48 (кв, J = 7.1 Гц, 4H), 2.16 (с, 3H), 1.26 (т, J = 7.1 Гц, 7H).

¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 165.10, 160.74, 156.00, 154.94, 152.03, 151.21, 150.68, 134.14, 128.97, 128.05, 126.45, 126.30, 124.99, 116.21, 109.05, 108.77, 97.47, 77.06, 76.75, 44.87, 16.04, 12.48.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (III), включающему взаимодействие соединения формулы (I) с соединениями формулы (II) в присутствии кислотного катализатора, где X представляет собой –N= или CR³; R¹ представляет собой водород или С_6-10 арил, необязательно замещенный С_1-6 алкилом или С_1-6 алкокси; R² представляет собой водород, С_1-6 алкил, -Y-R¹⁰, NR¹¹₂; Y представляет собой одинарную связь или -S-; R¹⁰ представляет собой С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-6 алкил-С_6-10 арил, С_1-6 алкил-С_3-8 циклоалкил, 5-6 членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, или С_6-10 арил, необязательно замещенный алкилом, С_1-6 алкокси или нитро; R¹¹ представляет собой водород или два R¹¹ вместе с N объединяются с образованием морфолинила; R⁴ представляет собой водород или С_1-6 алкил; или R¹ и R³ образуют аннелированное бензокольцо; R⁶ и R⁸ представляют собой водород; R представляет собой С_1-6 алкил или С_2-6 алкенил; или две группы R образуют вместе (CH₂)_m; или одна или две группы R вместе с R⁶ и/или R⁸ образуют одну или две группы (CH₂)_n; n равно целому числу от 2 до 3; m равно целому числу от 4 до 5. с образованием соединения формулы (III). Технический результат – разработан новый способ получения соединения формулы (III) с высоким выходом. 5 з.п. ф-лы, 27 пр.

1. Способ получения соединения формулы (III), включающий взаимодействие соединения формулы (I) с соединениями формулы (II) в присутствии кислотного катализатора

где

X представляет собой –N= или CR³;

R¹ представляет собой водород или С_6-10 арил, необязательно замещенный С_1-6 алкилом или С_1-6 алкокси;

R² представляет собой водород, С_1-6 алкил, -Y-R¹⁰, NR¹¹₂;

Y представляет собой одинарную связь или -S-;

R¹⁰ представляет собой С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-6 алкил-С_6-10 арил, С_1-6 алкил-С_3-8 циклоалкил, 5-6 членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, или С_6-10 арил, необязательно замещенный алкилом, С_1-6 алкокси или нитро;

R¹¹ представляет собой водород или два R¹¹ вместе с N объединяются с образованием морфолинила;

R⁴ представляет собой водород или С_1-6 алкил;

или R¹ и R³ образуют аннелированное бензокольцо;

R⁶ и R⁸ представляют собой водород;

R представляет собой С_1-6 алкил или С_2-6 алкенил;

или две группы R образуют вместе (CH₂)_m;

или одна или две группы R вместе с R⁶ и/или R⁸ образуют одну или две группы (CH₂)_n;

n равно целому числу от 2 до 3;

m равно целому числу от 4 до 5.

с образованием соединения формулы (III).

2. Способ по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (Iа) с соединением формулы (IIa) в присутствии кислотного катализатора

R¹ представляет собой водород или С_6-10 арил, необязательно замещенный С_1-6 алкилом или С_1-6 алкокси;

R² представляет собой -Y-R¹⁰, NR¹¹₂;

Y представляет собой одинарную связь или -S-;

R¹⁰ представляет собой С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-6 алкил-С_6-10 арил, С_1-6 алкил-С_3-8 циклоалкил, 5-6 членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, или С_6-10 арил, необязательно замещенный алкилом, С_1-6 алкокси или нитро;

R¹¹ представляет собой водород или два R¹¹ вместе с N объединяются с образованием морфолинила;

R⁶ и R⁸ представляют собой водород;

R представляет собой С_1-6 алкил или С_2-6 алкенил;

или две группы R образуют вместе (CH₂)_m;

или одна или две группы R вместе с R⁶ и/или R⁸ образуют одну или две группы (CH₂)_n;

n равно целому числу от 2 до 3;

m равно целому числу от 4 до 5.

с образованием соединения формулы (IIIa).

3. Способ по п.1 или 2, где

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой -S-R¹⁰;

R¹⁰ представляет собой С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_1-6 алкил-С_6-10 арил, С_1-6 алкил-С_3-8 циклоалкил, 5-6 членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, или С_6-10 арил, необязательно замещенный алкилом, С_1-6 алкокси или нитро;

R⁶ и R⁸ представляют собой водород;

R представляет собой С_1-6 алкил или С_2-6 алкенил;

или две группы R образуют вместе (CH₂)_m;

или одна или две группы R вместе с R⁶ и/или R⁸ образуют одну или две группы (CH₂)_n;

n равно целому числу от 2 до 3;

m равно целому числу от 4 до 5.

4. Способ по п.1 или 2, где

R⁶ и R⁸ представляют собой водород;

R представляет собой С_1-6 алкил или С_2-6 алкенил.

5. Способ по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (IIb) в присутствии кислотного катализатора

R⁴ представляет собой водород или С_1-6 алкил;

R⁶ и R⁸ представляют собой водород;

R представляет собой С_1-6 алкил или С_2-6 алкенил;

или две группы R образуют вместе (CH₂)_m;

или одна или две группы R вместе с R⁶ и/или R⁸ образуют одну или две группы (CH₂)_n;

n равно целому числу от 2 до 3;

m равно целому числу от 4 до 5.

с образованием соединения формулы (IIIb).

6. Способ по п.1, в котором соединения формулы (III) имеют следующие формулы:

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , , , , , , , , , , , или.