Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединению в качестве антагониста аденозинового рецептора А2а, его стереоизомерам, его фармацевтически приемлемым солям, его медицинскому применению и содержащей его фармацевтической композиции.

Уровень техники

Аденозин относится к множеству биологически активных модификаторов сердечно-сосудистой и нервной систем, которые регулируют различные функции посредством взаимодействия со специфическими рецепторами клеточной поверхности. Кроме того, аденозин представляет собой иммунодепрессивный метаболит, который в большом количестве продуцируется в микроокружении опухоли, накапливается в опухолях, способствуя пролиферации опухолей, а также служит посредником в избегании опухолью иммунной системы, придавая резистентность к иммунной системе и т. д. Микроокружение опухоли является одним из важных регуляторов иммунных функций, влияющих на прогрессирование рака и его метастазирование. В микроокружении опухоли, высокая концентрация аденозина ингибирует ответы противоопухолевых цитотоксических лимфоцитов, и Т-клетки ингибируют их действие и экспрессируют аденозиновый рецептор А2а (А2аR), который блокирует удаление опухолей иммунитетом.

Аденозиновый рецептор A2a является одним из рецепторов A1, A2a, A2b и A3, которые представляют собой четыре подтипа рецептора, сопряженного с G-белком (GPCR), и широко распространен в тканях человека и сверхэкспрессируется в полосатом теле головного мозга, иммунных клетках, селезенке, тимусе, лейкоцитах, тромбоцитах, нейронах GABA-типа, обонятельных луковицах и подобных. В то же время, рецептор аденозина А2а также экспрессируется в других частях тела, таких как сердце, легкие, кровеносные сосуды, головной мозг и подобные, и проявляет высокую аффинность к аденозину. Рецептор A2b также широко экспрессируется, но в основном на низком уровне и менее чувствителен к аденозину. Рецептор А2а был лекарственной мишенью для лечения болезни Паркинсона, и недавно сообщалось, что он является многообещающей мишенью для иммунотерапии рака. (J. Med. Chem. 2020, 63, 21, 12196-12212)

По сути, иммунные клетки больных раком развивают резистентность к раковым антигенам и, таким образом, могут распознавать раковые клетки, но функционально ингибируются, что не позволяет эффективно уничтожать раковые клетки. Ключом к иммунотерапии является пробуждение иммунных клеток, которые стали резистентными, и побуждение их стать активированными иммунными клетками для уничтожения раковых клеток. Такая иммунотерапия включает цитокиновые терапевтические агенты, такие как гамма-интерферон, IL-2 и т.д., противораковые вакцины с использованием дендритных клеток, продукты клеточной терапии с использованием Т-клеток, иммунные контрольные точки блокирования иммунодепрессивных белков, и подобные.

Белки иммунных контрольных точек представляют собой белки клеточной мембраны, которые ингибируют дифференциацию, пролиферацию и активность иммунных клеток. Это говорит о том, что белки иммунных контрольных точек могут быть хорошей мишенью для лечения рака. Действительно, на нескольких моделях рака у животных было подтверждено, что блокирование CTLA4, PD1 и PDL1 антителами ингибирует рост рака и увеличивает выживаемость. Такой терапевтический эффект основан на механизме, посредством которого блокируется ингибирующий сигнал белков иммунных контрольных точек и, таким образом, активируются онкоспецифические Т-клетки. На основании результатов испытаний на животных было разработано и проведено множество клинических испытаний, и известно, что показан гораздо более высокий терапевтический эффект, чем у обычных противораковых лекарственных средств (Leone and Emens, Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2018) 6:57).

Известно, что антагонист рецептора А2а может ингибировать ключевой путь иммунодепрессии в микроокружении опухоли при некоторых видах рака. Было обнаружено, что аденозин более широко распространен в микроокружении опухоли при некоторых видах рака, в отличие от других нормальных тканей, и было объявлено, что такой сверхэкспрессированный аденозин ослабляет основную иммунную систему, сосредоточенную на Т-клетках (Cancer Cell, 2015 Apr 13:27(4): 435-436).

Согласно недавнему исследованию, среди аденозиновых рецепторов, рецептор А2а особенно известен как основной фактор, влияющий на сверхэкспрессию аденозина в микроокружении опухоли некоторых видов рака, и, таким образом, сообщалось, что селективное и правильное блокирование этого рецептора может создать большую синергию в анти-PD-1 иммунотерапии (Cancer Immunol Res; 3 (5) May 2015; 506-517).

Как таковое, блокирование аденозинового сигнального пути рецептора А2а может снизить ингибирующее действие на иммунную систему и усилить иммунные функции Т-клеток, и, таким образом, антагонист аденозинового рецептора А2а представляет собой многообещающий отрицательный механизм, способный ингибировать рост опухоли.

Соответственно, авторы настоящего изобретения изобрели новую структуру соединения в качестве антагониста рецептора А2а, который селективно ингибирует аденозиновый рецептор А2а, и использовали его для ингибирования или лечения заболеваний, связанных с аденозиновым рецептором А2а, тем самым завершив настоящее изобретение.

Ссылки известного уровня техники

Не-патентные документы

J. Med. Chem. 2020, 63, 21, 12196-12212

Leone and Emens Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2018) 6:57

Cancer Cell, 2015 Apr 13: 27 (4), 435-436

Cancer Immunol Res; 3 (5); 506-517

Описание изобретения

Техническая проблема

Целью настоящего изобретения является предложение соединения в качестве антагониста рецептора А2а, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей.

Другой целью настоящего изобретения является предложение фармацевтической композиции, включающей соединение в качестве антагониста рецептора А2а, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли.

Еще одной целью настоящего изобретения является предложение композиции для лечения или профилактики заболеваний, связанных с аденозиновым рецептором А2а, содержащей соединение в качестве антагониста рецептора А2а, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли.

Еще одной целью настоящего изобретения является предложение композиции для лечения или профилактики рака или воспалительных заболеваний, включающей соединение в качестве антагониста рецептора А2а, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли.

Еще одной целью настоящего изобретения является предложение способа лечения или профилактики заболеваний, связанных с аденозиновым рецептором А2а, включающего введение терапевтически эффективного количества указанного соединения или фармацевтической композиции, включающей это соединение.

Еще одной целью настоящего изобретения является предложение применения для лечения или профилактики заболеваний, связанных с аденозиновым рецептором А2а, или применения указанного соединения для приготовления лекарственного средства.

Техническое решение проблемы

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно. Другими словами, все комбинации различных элементов, описанные в настоящем изобретении, попадают в объем настоящего изобретения. Кроме того, нельзя рассматривать объем настоящего изобретения как ограниченный конкретным описанием, приведенным ниже.

Соединения, представленные формулой 1

Согласно целям, соединения, предложенные в настоящем изобретении, могут быть показаны в (1) - (6) ниже.

Настоящее изобретение может предложить соединение, представленное формулой 1 ниже, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли:

(1) Соединение, представленное формулой 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли:

[Формула 1]

в формуле 1,

W₁ представляет собой О или S;

W₂ представляет собой N или CH;

Z₁ представляет собой СH или N;

Z₂ представляет собой С или N;

Z₃ представляет собой N, O или S;

и каждый независимо представляет одинарную связь или двойную связь (если представляет собой двойную связь, представляет собой одинарную связь, и если представляет собой одинарную связь, представляет собой двойную связь);

Q представляет собой С-R₄ или N;

R₁ представляет собой Н или -CH₃;

R₂ представляет собой Н или C1-C5 алкил, R₃ представляет собой Н или -La-Ra, или R₂ и R₃ связаны с образованием кольца,

где La представляет собой одинарную связь или C1-C3 алкилен, Ra представляет собой С1-C5 алкил, C3-C6 циклоалкил, (a и b каждый независимо равен 1 или 2, W₃ представляет собой СH или N, W₄ представляет собой СH₂ или O, где если W₃ представляет собой СH, то W₄ не является CH₂), фенилом или -фенилен-O-бензилом, и если Ra представляет собой С1-C5 алкил или фенил, то по меньшей мере один из H может быть замещен -OH или C1-C5 алкокси;

кольцо, образованное связыванием R₂ и R₃ представляет собой 4-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил (где по меньшей мере каждый H из N-содержащего гетероциклоалкила может быть независимо замещен C1-C5 алкилом или OH), или 6-8-членный N-содержащий спирогетероциклоалкил;

R₄ представляет собой Н или C1-C5 алкил;

R₅ представляет собой

-NH-(CH₂)_y-R_b (где y равен любому целом числу из 1-3, и R_b представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, включающий любой из O и N);

(где n равен 0 или 1, и R_c, R_d, R_e, R_f и R_g каждый независимо представляет собой H или C1-C5 алкил, но два, выбранных из R_c, R_d, R_e, R_f и R_g, могут быть связаны с образованием CH₂ или CH₂-CH₂);

(где m и q каждый независимо равен любому целому числу из 0-3, m и q не могут быть 0 одновременно, и R_j представляет собой Н или галоген);

(где r, s, t и u каждый независимо равен 1 или 2);

;

; или

;

в вышеуказанном R₅,

L₁ представляет собой одинарную связь или C1-C3 алкилен;

L₂ представляет собой одинарную связь, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=O)-N(C1-C5 алкил)-, -C(=O)-NH(C1-C5 алкилен)-, -S(=O)₂- или -S(=O)₂-(C1-C3 алкилен)-;

R_h представляет собой Н, C1-C5 алкил, C1-C5 алкокси, C1-C5 галогеналкил, галоген, C3-C6 циклоалкил, фенокси, фенил, -(C1-C5 алкилен)-фенил, -фенилен-O-(C1-C5 алкил), -фенилен-C(=O), -фенилен-пиперазинил, 4-6-членный гетероциклоалкил, включающий 1-3 гетероатома из по меньшей мере одного, выбранного из N, O и S, 5-10-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома из по меньшей мере одного, выбранного из N, O, и S, , , или -NR₆R₇;

R₆ и R₇ каждый независимо представляет собой C1-C5 алкил или C1-C5 галогеналкил; и

по меньшей мере один H из R_h каждый может быть независимо замещен C1-C5 алкилом, C1-C5 алкокси, C1-C5 галогеналкилом, OH или галогеном.

В вышеуказанной формуле 1, если Z₂ представляет собой С, то и не могут быть двойной связью одновременно, и не могут быть одинарной связью одновременно.

В вышеуказанной формуле 1, может быть выражен как , если представляет собой двойную связь, но может явно рассматриваться как по существу то же самое, что и структура, выраженная как , принимая во внимание определение резонансной структуры.

В вышеуказанной формуле 1, если Z₂ представляет собой С, соединения, представленные формулами 1a и 1b ниже, могут означать по существу одно и то же соединение.

[Формула 1a]

[Формула 1b]

В вышеуказанной формуле 1, соединение, где R₂ и R₃ связаны с образованием кольца, может быть представлено формулой 1c ниже.

[Формула 1c]

В вышеуказанной формуле 1c, Q представляет C-R₄ или N, и кольцо, включающее Q и N, представляет 4-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил (где по меньшей мере каждый H из N-содержащего гетероциклоалкила может быть независимо замещен C1-C5 алкилом или OH) или 6-8-членный N-содержащий спирогетероциклоалкил.

В настоящем изобретении, «алкил» может означать насыщенную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, если не указано иное, и, например, «C1-C5 алкил» может включать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, н-пентил, втор-пентил, трет-пентил, изопентил, втор-изопентил, нео-пентил и т. д.

В настоящем изобретении, «алкилен» может означать двухвалентную функциональную группу, полученную из определенного выше алкила (включая как неразветвленный, так и разветвленный), если не указано иное, и, например, «C1-C3 алкилен» может включать метилен (-CH₂-), этилен(-CH₂CH₂-), н-пропилен(-CH₂CH₂CH₂-), изопропилен(-CH(CH₃)-CH₂-) и т.д.

В настоящем изобретении, «гетеро» может относиться к гетероатому или гетероатомной группе (то есть атомной группе, содержащей гетероатом), если не указано иное, и может означать, например, такие атомы, как кислород (О), азот (N), сера (S) и/или подобные, и атомную группу, содержащую такой гетероатом.

В настоящем изобретении, «гетероарил» может означать гетероцикл, в котором по меньшей мере один атом углерода ароматической функциональной группы замещен гетероатомом, если не указано иное, и гетероатом может представлять собой O, N или S. Например, гетероарил может включать фурил, пирролил, пиразолил, пиридил, пиримидил, имидазолил, триазолил, триазинил, пиридазинил, пиразинил или подобный, но не ограничен ими.

В настоящем изобретении, «гетероциклоалкил» может означать циклическую алкильную группу, в которой по меньшей мере один атом углерода, образующий кольцо, замещен гетероатомом, если не указано иное. Гетероатомом может представлять собой, например, O, N или S. Например, гетероциклоалкил может включать пиперидинил, морфолинил, тиаморфолинил, пирролидинил, имидазолидинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и т.д., но не ограничен ими.

В настоящем изобретении, «спирогетероциклоалкил» может представлять собой двойное кольцо, включающее два кольца, имеющие только один атом углерода, в котором по меньшей мере одно из двух колец включает гетероатом. Гетероатомом может быть, например, O, N или S. Когда одно из двух колец имеет форму с x углами, и другое имеет форму с y углами (где каждый из x и y представляет собой целое число 3 или более), его можно назвать (x+y-1)-членным спирогетероциклоалкилом. Например, спирогетероциклоалкил может представлять собой 7-членный 5-азаспиро[2,4]гептанил.

В настоящем изобретении, «галогеналкил» может означать функциональную группу, в которой по меньшей мере один водород замещен галогеном в алкильной группе, определенной выше. Примеры галогеналкила могут включать CF₃, CF₂H, CH₂F, CH₂CH₂F, CH₂CF₃, C(CH₃)₂CF₃ и т.д.

В настоящем изобретении, «галоген» может представлять собой F, Cl, Br или I, если не указано иное.

(2) Соединение, представленное формулой 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли согласно указанному выше (1):

В формуле 1,

W₁, W₂, Z₁, Z₂, Z₃, Q, R₁, R₂, R₃, R₄, и каждый является таким, как определено выше,

если W₁ представляет собой О, то W₂ представляет собой СH;

если W₁ представляет собой S, то W₂ представляет собой N;

R₅ представляет собой

-NH-(CH₂)_y-R_b (где y равен любому целому числу из 1-3, и R_b представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, включающий O);

, , , , (где n равен 0 или 1, R_c, R_e, R_f и R_g каждый независимо представляет собой H или C1-C5 алкил) или ;

(где m и q каждый независимо равен любому целому числу из 0-3, m и q не могут быть 0 одновременно, и R_j представляет собой Н или галоген);

(где r, s, t и u каждый независимо равен 1 или 2);

;

или

;

в вышеуказанном R₅, L₁, L₂ и R_h каждый является таким, как определено выше.

(3) Соединение, представленное формулой 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли согласно указанному выше (1) или (2):

В формуле 1, W₁, W₂, Z₁, Z₂, Z₃, и каждый является таким, как определено выше;

Q представляет собой С-R₄;

R₁ и R₂ каждый представляет собой H;

R₃ представляет собой Н или -La-Ra (где La представляет собой одинарную связь или C1-C3 алкилен; Ra представляет собой С1-C5 алкил, C3-C6 циклоалкил, (a и b каждый независимо равен 1 или 2, W₃ представляет собой СH или N, W₄ представляет собой СH₂ или O, где если W₃ представляет собой СH, то W₄ не является CH₂), фенил или -фенилен-O-бензил, и если Ra представляет собой С1-C5 алкил или фенил, то по меньшей мере один из H может быть замещен -OH или C1-C5 алкокси;

R₄ представляет собой Н или C1-C5 алкил;

R₅ представляет собой

(где n равен 0 или 1, и R_c, R_d, R_e, R_f и R_g каждый независимо представляет собой H или C1-C5 алкил, но два, выбранных из R_c, R_d, R_e, R_f и R_g могут быть связаны с образованием CH₂ или CH₂-CH₂);

(где m и q каждый независимо равен любому целому числу из 0-3, и R_j представляет собой Н или галоген);

(где r, s, t и u каждый независимо равен 1 или 2);

или ;

в вышеуказанном R₅,

L₁ представляет собой одинарную связь или C1-C3 алкилен;

L₂ представляет собой одинарную связь, -C(=O)- или -S(=O)₂-;

R_h представляет собой Н, C1-C5 алкил, C1-C5 алкокси, C1-C5 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, фенокси, фенил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, включающий 1-3 гетероатома из по меньшей мере одного, выбранного из N и O, или 5- или 6-членный гетероарил включающий 1-3 гетероатома из по меньшей мере одного, выбранного из N и S; и

по меньшей мере один H из R_h каждый может быть независимо замещен C1-C5 алкокси, C1-C5 галогеналкилом, OH или галогеном.

(4) Соединение, представленное формулой 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли по любому из вышеуказанных (1), (2), и (3):

В формуле 1, W₁, W₂, Z₁, Z₂, Z₃, R₁, и каждый является таким, как определено выше,

Q представляет собой С-R₄ или N;

R₂ и R₃ связаны друг с другом с образованием 4-6-членного N-содержащего гетероциклоалкила (где по меньшей мере каждый H из N-содержащего гетероциклоалкила может быть независимо замещен C1-C5 алкилом или OH), или 6-8-членный N-содержащий спирогетероциклоалкил;

R₄ представляет собой Н или C1-C5 алкил;

R₅ представляет собой

-NH-(CH₂)_y-R_b (где y равен любому целому числу из 1-3, и R_b представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, включающий O);

(где n равен 0 или 1, и R_c, R_d, R_e, R_f и R_g каждый независимо представляет собой H или C1-C5 алкил, но два, выбранных из R_c, R_d, R_e, R_f и R_g могут быть связаны с образованием CH₂ или CH₂-CH₂);

(где m и q каждый независимо равен любому целому числу из 0-3, m и q не могут быть 0 одновременно, и R_j представляет собой Н или галоген);

(где r, s, t и u каждый независимо равен 1 или 2);

;

или

;

в вышеуказанном R₅,

L₁ представляет собой одинарную связь или C1-C3 алкилен;

L₂ представляет собой одинарную связь, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -C(=O)-N(C1-C5 алкил)-, -C(=O)-NH(C1-C5 алкилен)-, -S(=O)₂- или -S(=O)₂-(C1-C3 алкилен)-;

R_h представляет собой Н, C1-C5 алкил, C1-C5 алкокси, C1-C5 галогеналкил, галоген, C3-C6 циклоалкил, фенокси, фенил, -(C1-C3 алкилен)-фенил, -фенилен-O-(C1-C5 алкил), -фенилен-C(=O)-, -фенилен-пиперазинил, 4-6-членный гетероциклоалкил, включающий 1-3 гетероатома из по меньшей мере одного, выбранного из N, O и S, 5-10-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома из по меньшей мере одного, выбранного из N, O, и S, , , или -NR₆R₇;

R₆ и R₇ каждый независимо представляет собой C1-C5 алкил или C1-C5 галогеналкил; и

по меньшей мере каждый H из R_h может быть независимо замещен C1-C5 алкилом, C1-C5 алкокси, C1-C5 галогеналкилом, OH или галогеном.

(5) Соединение, представленное формулой 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли по любому из вышеуказанных (1), (2), (3), и (4), где соединение может представлять собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений, показанных в таблице 1 ниже.

[Таблица 1]

Пример № Структура соединения Пример № Структура соединения 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 37 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406

(6) Соединение, представленное формулой 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли по любому из вышеуказанных (1), (2), (3), (4) и (5), где соединение, представленное приведенной выше формулой 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли могут включать примеры соединений 25, 26, 48, 90, 111, 223, 224, 294, 303, 353 или 371.

В одном варианте осуществления, соединение, представленное приведенной выше формулой 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли могут включать примеры соединений 4, 6, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 32, 77, 123, 149, 150, 163. , 164, 165, 166, 167 или 169.

Настоящее изобретение может предложить соединение в качестве антагониста рецептора А2а, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли могут представлять собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений, показанных в таблице 1 выше.

В настоящем изобретении, «фармацевтически приемлемые соли» могут означать соли, традиционно используемые в фармацевтической промышленности, например, соли неорганических ионов, полученные из кальция, калия, натрия, магния и подобных; соли неорганических кислот, полученные из хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромноватой кислоты, йодноватой кислоты, перхлорной кислоты, винной кислоты, серной кислоты и подобных; соли органических кислот, полученные из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, щавелевой кислоты, бензойной кислоты, фумаровой кислоты, миндальной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, гликолевой кислоты, глюконовой кислоты, галактуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, глюкуроновой кислоты, аспарагиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, угольной кислоты, ванилиновой кислоты, иодистоводородной кислоты и т.д.; соли сульфоновой кислоты, полученные из метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, нафталинсульфоновой кислоты и подобных; соли аминокислот, полученные из глицина, аргинина, лизина и т.п.; соли амина, полученные из триметиламина, триэтиламина, аммиака, пиридина, пиколина и т.п.; и подобные, но типы солей, подразумеваемые в настоящем изобретении, не ограничены перечисленными солями.

В настоящем изобретении, «стереоизомер» может включать диастереомер и оптический изомер (энантиомер), где оптический изомер может включать не только энантиомер, но также смесь энантиомера и даже рацемат. Такой изомер может быть выделен путем расщепления согласно известному уровню техники, например, с помощью колоночной хроматографии, ВЭЖХ или подобной. Альтернативно, стереоизомер каждого соединения, представленного формулой 1, может быть стереоспецифически синтезирован с использованием известного набора оптически чистых исходных материалов и/или реагентов.

В настоящем изобретении, соединение в качестве антагониста рецептора А2а может быть таким же, как список соединений в данном описании, но также включать фармацевтически приемлемое меченное изотопом соединение, где по меньшей мере одно соединение может быть замещено атомом, имеющим тот же атомный номер, но имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, преобладающих в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединение по настоящему изобретению, могут включать: ²H, ³H, изотопы водорода; ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, изотопы углерода; ³⁶Cl, изотоп хлора; ¹⁸F, изотоп фтора; ¹²³I, ¹²⁵I, изотопы йода; ¹³N, ¹⁵N, изотопы азота; ¹⁵О, ¹⁷О, ¹⁸О, изотопы кислорода; ³²P, изотоп фосфора; ³⁵S, изотоп серы; и подобные. Определенное меченое изотопом соединение по настоящему изобретению, например соединение с включенными радиоактивными изотопами, может быть полезно при изучении лекарственных средств и/или распределения субстратов в тканях (например, в анализах). Радиоактивный изотоп тритий, то есть ³H, и углерод-14, то есть ¹⁴C, могут быть полезны ввиду простоты включения и средств немедленного обнаружения. Замещение более тяжелыми изотопами, например, замещение водорода (¹H) на дейтерий (²H), может оказывать превосходный терапевтический эффект при заболеваниях за счет повышения метаболической стабильности, например, увеличения периода полужизни in vivo или снижения дозировки. Замещение позитронно-эмиссионными изотопами, например, ¹¹C, ¹⁵F, ¹⁸F, ¹⁵O, ¹³N и т. д., может быть полезно при изучении позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для изучения занятости субстрата рецептором. Меченое изотопом соединение по настоящему изобретению обычно можно получить обычными методами, известными специалистам в данной области техники, методами, аналогичными тем, которые описаны в формулах реакций и/или примерах и примерах получения, описанных в настоящем описании, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо не меченого реагента, как используется в настоящем описании. Соединения, представленные формулой 1, и соединения, примеры которых приведены в настоящем описании, могут включать меченные изотопами соединения этих соединений, такие как, но не ограниченные ими, соединения, включающие дейтерированные и тритированные изотопы и все другие изотопы, обсуждавшиеся выше.

Способ получения соединения, представленного формулой 1

Настоящее изобретение может предложить способ получения соединения, представленного формулой 1, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей.

Соединение, представленное формулой 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии с любым способом реакции формул 1-10, который может быть модифицирован до уровня, очевидного для специалистов в данной области техники.

В формулах реакций 1-10, приведенных ниже, каждый из R₁ - R₇, Z₁ - Z₃, W₁ - W₄, Q, La, Ra - Rh, a, b, m, n, q, r, t, s, u, y, L₁ и L₂ может быть по существу таким же, как определено в формуле 1, если не указано иное. «PG» может означать защитную группу и может включать трет-бутилоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz) тому подобную.

[Формула реакции 1]

Согласно указанному выше формула реакции 1, соединение формулы 1-1-1 (R₅-H) может быть подвергнуто реакции с формулой 1-1-2 с получением соединения формулы 1-1-3, после чего защитная группа (PG) может быть удалена из него с получением соединения формулы 1-1-4, которое затем может быть подвергнуто реакции замещения с соединением формулы 1-1-5, тем самым получая соединение формулы 1-1-6.

В настоящем изобретении, примеры соединений, полученных тем же способом, как показано в вышеуказанной формуле реакции 1 могут включать примеры соединений 1-3, 7-16, 19, 20, 26-29, 37, 40, 41, 48, 55, 57-60, 65, 67, 78-81, 84, 87, 90-98, 107-110, 112-114, 118-128, 134-151, 162-178, 187-195, 199-203, 207-222, 231-236, 238-243, 246-251, 264, 281, 300-310, 321, 336, 338, 339, 346, 349-352, 361, 367, 375, 385-399, 401 или подобные.

[Формула реакции 2]

Вышеуказанная формула реакции 2 может показывать способ синтеза соединения пиразолидин-1-карбоксамида, где соединение формулы 1-1-1 и формулы 1-2-1 могут быть подвергнуты реакции с получением соединения формулы 1-2-2, после чего защитная группа может быть удалена из него с получением соединения формулы 1-2-3. После этого, соединение формулы 1-2-4 может быть получено реакцией замещения с соединением формулы 1-1-5.

В настоящем изобретении, соединение, полученное тем же способом, который показан в вышеуказанной формул реакции 2 может включать пример соединения 353, и т.д.

[Формула реакции 3]

(В вышеуказанной формуле реакции 3, Ra может представлять .)

Согласно вышеуказанной формуле реакции 3, соединение формулы 1-3-1 может быть подвергнуто реакции метансульфонилирования с получением соединения формулы 1-3-2, которое затем может быть подвергнуто реакции замещения с получением соединения формулы 1-3-3, после чего защитная группа может быть удалена из него с получением соединения формулы 1-3-4. После этого, соединение формулы 1-3-5 может быть получено реакцией замещения с соединением формулы 1-1-5.

В настоящем изобретении, соединения, полученные тем же способом, который показан в вышеуказанной формул реакции 3, могут включать примеры соединений 272, 273, и т.д.

Соединение формулы 1-1-1 представленное R₅-H в каждой из вышеуказанных формул реакции 1 и 2 может быть получено по способам, описанным в формулах реакции 4a - 4c ниже и формулах реакции 5a, 5b, и 6-8 ниже. Другими словами, соединение формулы 1-1, представленное R₅-H в каждой из вышеуказанных формул реакции 1 и 2, может представлять собой соединения формул 1-4-7, 1-4-8, или 1-4-9 ниже, или может представлять собой соединения формул 1-5-5, 1-5-6, 1-6-3, 1-7-4, 1-7-5, или 1-8-3.

[Формула реакции 4a]

[Формула реакции 4b]

[Формула реакции 4c]

Согласно формулам реакции 4a - 4c, заместитель (-L₁-L₂-R_h) может быть введен в соединение формулы 1-4-1, 1-4-2 или 1-4-3 с получением соединения формулы 1-4-4, 1-4-5 или 1-4-6, после чего защитная группа (PG, Boc) может быть удалена из него с получением соединения формулы 1-4-7, 1-4-8 или 1-4-9 в качестве соединения формулы 1-1-1(R₅-H).

В настоящем изобретении, примеры соединений, которые могут быть синтезированы согласно способу, показанному в вышеуказанной формуле реакции 1 или 2 с применением R₅-H, полученного тем же способом, как показано в вышеуказанных формулах реакции 4a - 4c, могут включать примеры соединений 30-32, 42, 44, 49-52, 56, 73-77, 85, 86, 88, 129, 152-161, 179-184, 185, 196, 197, 204-206, 223-230, 237, 244, 252-263, 265-271, 274-280, 287-299, 311-320, 323-329, 333-335, 337, 340-345, 347, 348, 354-360, 362-366, 368-373, 376-381, 383, 384, 392-394, 396-398, 403, 404 или подобные.

Заместитель (-L₁-L₂-R_h), включенный в R₅ в каждой из вышеуказанных формул реакции 4a - 4c, может быть введен в кольцо, включающее N с применением реакции сочетания с соединением, имеющим соединение галогенида, такое как хлорангидрид, оксалилхлорид, сульфонилхлорид, карбонилхлорид и т.д., или уходящую группу, такую как o-толуолсульфонилфторид, и т.д., реакции Бухвальда-Хартвига, реакции размыкания кольца через амидное сочетание и эпоксидный гидролиз, реакции восстановительного амидирования, и т.д. Например, введение может быть осуществлено в кольцо, содержащее N, реакцией алкилирования или арилирования с применением соединения галогенида, имеющего структуру X-L₁-L₂-R_h (где X представляет собой галоген).

[Формула реакции 5a]

[Формула реакции 5b]

(каждый Rx в вышеуказанных формулах реакции 5a и 5b независимо может представлять собой -C1-C7 алкилен-, и алкилен из Rx может означать двухвалетный заместитель прямого или разветвленного алкила.)

Согласно вышеуказанным формулам реакции 5a и 5b, заместитель может быть введен в соединение формулы 1-4-1 или 1-4-3 с получением гидроксисоединения формулы 1-5-1 или 1-5-2, которое может быть затем подвергнуто реакции фторирования с получением соединения формулы 1-5-3 или 1-5-4, после чего защитная группа (PG, Boc) может быть удалена из него с получением соединения формулы 1-5-5 или 1-5-6 в качестве соединения формулы 1-1-1 (R₅-H).

В настоящем изобретении, примеры соединений с R₅, замещенным как получено тем же способом, который показан в вышеуказанной формуле реакции 5a или 5b, могут включать примеры соединений 43, 245, 322, 332, 374, 382, 395 или подобные.

[Формула реакции 6]

Согласно вышеуказанной формуле реакции 6, заместитель может быть введен в соединение формулы 1-4-1 с получением соединения амида формулы 1-6-1, которое может быть затем подвергнуто реакции восстановления с получением соединения формулы 1-6-2. Защитная группа может быть удалена с соединения формулы 1-6-2 с получением соединения формулы 1-6-3 в качестве соединения формулы 1-1-1 (R₅-H).

В настоящем изобретении, примеры соединений, которые могут быть синтезированы способом из вышеуказанной формулы реакции 1 или 2 с применением R₅-H, полученного тем же способом, который показан в вышеуказанной формуле реакции 6, могут включать примеры соединений 282-286, 330, 389 или подобные.

[Формула реакции 7]

Согласно вышеуказанной формуле реакции 7, амид может быть введен в соединение формулы 1-7-1 с получением соединения формулы 1-7-2, которое затем может быть подвергнуто реакции восстановления с получением соединения формулы 1-7-3. Защитная группа может быть удалена из соединения формулы 1-7-3 с получением соединения формулы 1-7-4 в качестве соединения формулы 1-1-1 (R₅-H). И, защитная группа может быть удалена из соединения формулы 1-7-2 as с получением соединения формулы 1-7-5 в качестве соединения формулы 1-1-1 (R₅-H).

В настоящем изобретении, примеры соединений, которые могут быть синтезированы способом из вышеуказанной формулы реакции 1 или 2 с применением R₅-H, полученного тем же способом, который показан в вышеуказанной формуле реакции 7, могут включать примеры соединений 131 t-o 133, 331, 402, 406 или подобные.

[Формула реакции 8]

Согласно вышеуказанной формуле реакции 8, соединение формулы 1-8-2 может быть получено реакцией восстановительного аминирования с соединением формулы 1-8-1. Защитная группа (Boc) может быть удалена из соединения формулы 1-8-2 с получением соединения формулы 1-8-3.

В настоящем изобретении, примеры соединений, которые могут быть синтезированы способом из вышеуказанной формулы реакции 1 или 2 с применением R₅-H, полученного тем же способом, который показан в вышеуказанной формуле реакции 8, могут включать примеры соединений 186, 390, 391, 400, 405 или подобные.

[Формула реакции 9]

В вышеуказанной формуле реакции 9, соединение формулы 1-9-1 и формулы 1-9-2 могут быть подвергнуты реакции с получением соединения формулы 1-9-3, после чего защитная группа (Cbz) может быть удалена из N пиперазина с получением соединения формулы 1-9-4. Заместитель может быть введен в соединение формулы 1-9-4 с получением соединения формулы 1-9-5, после чего защитная группа (PG) может быть удалена из N амина с получением соединения формулы 1-9-6. После этого, соединение формулы 1-1-6 может быть получено реакцией замещения с соединением формулы 1-1-5.

В настоящем изобретении, соединения, полученные вышеуказанной формулой реакции 9, могут включать примеры соединений 4-6, 17, 18, 21-25, 45-47, 61-64, 66, 68-72, 82, 89, 99-106, 111, 115-117, и т.д.

[Формула реакции 10]

В вышеуказанной формуле реакции 10, соединение формулы 1-10-1 может быть введено в соединение формулы 1-1-5 с получением соединения формулы 1-10-2,после чего соединение формулы 1-10-2 и соединение формулы 1-10-3 могут быть подвергнуты реакции, тем самым получая соединение формулы 1-1-6.

В настоящем изобретении, соединения, полученные вышеуказанной формулой реакции 10 могут включать примеры соединений 53, 54, и т.д.

Композиция, включающая соединение, представленное формулой 1, ее применение и терапевтический способ с ее использованием

Настоящее изобретение может предложить фармацевтическую композицию, включающую соединение, представленное вышеуказанной формулой 1, соединения, примеры которых приведены в настоящем описании, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента.

Кроме того, настоящее изобретение может предложить фармацевтическую композицию для лечения или профилактики заболеваний, связанных с рецептором А2а, включающую соединение, представленное вышеуказанной формулой 1, соединения, примеры которых приведены в настоящем описании, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента.

Заболевания, связанные с рецептором А2а, могут представлять собой рак или воспалительные заболевания.

Рак может быть по меньшей мере одним из рака легких, рака желудка, рака яичников, рака предстательной железы, рака пищевода, рака желудочно-кишечного тракта, рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака почки, рака яичка, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака матки, рака шейки матки, рака головы и шеи, рака крови, рака костей, рака печени, рака щитовидной железы, рака кожи, лимфомы, лейкоза, миеломы, саркомы и вирус-ассоциированного рака.

Воспалительным заболеванием может быть по меньшей мере одно заболевание, выбранное из ревматоидного артрита, рассеянного склероза, болезни Крона, язвенного колита, заболевания «трансплантат против хозяина», системной красной волчанки, синдрома токсического шока, остеоартрита и инсулинозависимого диабета.

Для введения, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать по меньшей мере один тип фармацевтически приемлемого носителя в дополнение к соединению, представленному вышеуказанной формулой 1, его стереоизомерам или его фармацевтически приемлемым солям. Фармацевтически приемлемый носитель, используемый в настоящем документе, может включать солевой раствор, стерилизованную воду, раствор Рингера, забуференный солевой раствор, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин, этанол и смесь по меньшей мере одного их ингредиента, и с добавлением других обычных добавок, таких как антиоксиданты, буферные растворы, бактериостатические агенты и т. д., при необходимости. Кроме того, разбавители, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, связующие агенты и смазывающие агенты могут быть дополнительно добавлены для составления инъекционных дозированных форм, таких как водные растворы, суспензии, эмульсии и т.д., пилюль, капсул, гранул или таблеток. Таким образом, композиция по настоящему изобретению может представлять собой пластыри, жидкие лекарственные средства, пилюли, капсулы, гранулы, таблетки, суппозитории и т.д. Препараты могут быть приготовлены в соответствии с обычным способом, используемым для составления в данной области техники, или способом, описанным в Remington's Pharmaceutical Science (latest edition), Mack Publishing Company, Easton PA, и композиция может быть составлена в различные препараты в зависимости от каждого заболевания или ингредиента.

Композиция по настоящему изобретению может вводиться перорально или парентерально (например, применяться внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно) в соответствии с целевым способом, при котором ее дозировка может варьироваться в диапазоне, зависящем от веса, возраста, пола, состояния здоровья и диеты пациента, времени введения, способа введения, скорости выведения, тяжести заболевания и подобных. Соединение, представленное формулой 1 по настоящему изобретению, можно вводить один или несколько раз в день, разделив суточную дозу соединения, но не обязательно ограничиваясь этим.

В дополнение к соединению, представленному вышеприведенной формулой 1, соединению, приведенному в качестве примера в настоящем описании, его стереоизомерам или его фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать по меньшей мере один ингредиент, который может демонстрировать такие же или подобные медицинские эффекты или может обеспечить синергию медицинских эффектов в комбинации.

Настоящее изобретение может предложить способ лечения или профилактики заболеваний, связанных с аденозиновым рецептором А2а, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного вышеприведенной формулой 1, соединения, приведенного в качестве примера в настоящем описании, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей; или фармацевтической композиции, включающей его в качестве эффективного ингредиента, субъекту, нуждающемуся в этом.

Используемый в настоящем документе термин «терапевтически эффективное количество» может относиться к количеству соединения, соединения, представленного в качестве примера в настоящем описании, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей, которые эффективны при лечении или профилактике заболеваний, связанных с аденозиновым рецептором А2а. Заболевания, связанные с аденозиновым рецептором А2а, могут представлять собой рак или воспалительные заболевания.

В настоящем изобретении, термин «субъект» может относиться к млекопитающим, включая человека, и термин «введение» может относиться к предоставлению заранее определенного материала субъекту любым подходящим способом. Специалистам в данной области техники очевидно, что терапевтически эффективная дозировка и количество введения эффективного ингредиента по настоящему изобретению может варьироваться в зависимости от желаемого эффекта.

В настоящем изобретении термин «профилактика» может относиться к задержке возникновения заболевания, нарушения или состояния. Если возникновение заболевания, нарушения или состояния задерживается на ожидаемый период времени, профилактику можно считать завершенной.

В настоящем изобретении, термин «лечение» может относиться к лечению, которое частично или полностью уменьшает, улучшает, облегчает, подавляет или задерживает возникновение определенного заболевания, нарушения и/или состояния, уменьшает его тяжесть или снижает частоту возникновения по меньшей мере одного его симптома или свойства.

Настоящее изобретение также может предложить применение соединения, представленного формулой 1, соединения, приведенного в качестве примера в настоящем описании, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей; или фармацевтической композиции, включающей его в качестве эффективного ингредиента для лечения или профилактики заболеваний, связанных с аденозиновым рецептором А2а. Заболевания, связанные с аденозиновым рецептором А2а, могут представлять собой рак или воспалительные заболевания.

Настоящее изобретение также может предложить применение соединения, представленного формулой 1, соединения, приведенного в качестве примера в настоящем описании, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей; или фармацевтической композиции, включающей его в качестве эффективного ингредиента, при приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, связанных с аденозиновым рецептором А2а. Заболевания, связанные с аденозиновым рецептором А2а, могут представлять собой рак или воспалительные заболевания.

Объекты, упомянутые в композиции, терапевтическом способе и применении по настоящему изобретению, применимы в равной степени, если не противоречат друг другу.

Полезные эффекты изобретения

Соединение по настоящему изобретению, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли могут проявлять эффективную антагонистическую активность в отношении аденозиновых рецепторов А2а и могут быть успешно использованы для лечения или профилактики заболеваний, связанных с аденозиновым рецептором А2а.

Принцип изобретения

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров получения и типовых примеров. Однако следующие примеры получения и типовые примеры представлены с целью иллюстрации настоящего изобретения, и, таким образом, настоящее изобретение не ограничивается примерами получения и типовыми примерами.

Получение соединения, представленного формулой 1

Каждое из соединений по настоящему изобретению синтезируют следующим образом.

Чтобы получить соединения по настоящему изобретению, каждое из реакционных соединений, используемых в каждой реакции, приобретают у Sigma Aldrich (название компании) и т. д. или синтезируют с использованием способа органического синтеза, очевидного для специалистов в области химии, и используют без отдельного процесса очистки. Соединения из каждого примера идентифицируют с помощью ¹H-ЯМР (Bruker, Avance II 400) и анализа по массам (Waters, SQD2).

Пример 1: Синтез соединения 1, (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропан-1-она

[Стадия 1] Синтез трет-бутил (S)-(1-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)карбамат

(Трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланин (10,000 г, 37,692 ммоль), 1-метилпиперазин (8,390 мл, 75,384 ммоль), [диметиламино(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-диметилазания, гексафторфосфат (28,664 г, 75,384 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (13,130 мл, 75,384 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (200 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего воду выливают в полученный концентрат и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 120 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (10,000 г, 76,4%) в виде белого твердого вещества пенистого типа.

[Стадия 2] Синтез (S)-2-амино-1-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропан-1-она

Трет-бутил (S)-(1-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)карбамат (9,000 г, 25,902 ммоль), полученный на стадии 1, и 2,2,2-трифторуксусную кислоту (9,911 мл, 129,511 ммоль) растворяют в метаноле (100 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор 2N-гидроксида натрия выливают в реакционную смесь, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 3,500 г, 54,6%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропан-1-она

2-(Фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (3,500 г, 12,488 ммоль), полученный на стадии 2, (S)-2-амино-1-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он (3,089 г, 12,488 ммоль) и триэтиламин (3,481 мл, 24,977 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (60 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0-8%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (3,000 г, 53,7%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,34 (с, 1H), 8,47-8,36 (м, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,31-7,08 (м, 6H), 6,59 (с, 1H), 6,30-6,25 (м, 1H), 5,72-5,65 (м, 1H), 3,81-3,38 (м, 4H), 3,11-3,05 (м, 2H), 2,39-2,31 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,17-2,13 (м, 1H), 1,83-1,79 (м, 1H), 1,33 (с, 1H), 1,28 (с, 1H); МСНР (ЭР) m/z 488,4

Примеры 2, 3, 13, 19, 20, 28 и 191

Примеры соединений 2, 3, 13, 19, 20, 28 и 191 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из примера соединения 1 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо 1-метилпиперазина в качестве R₅-H из вышеуказанной формулы реакции 1 на стадии 1 способа синтеза из примера 1.

[Таблица 2]

Пример
№ R₅-H Пример
№ R₅-H 2 3 13 19 20 28 191

Пример 26: Синтез соединения 26, (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метанона

[Стадия 1] Синтез трет-бутил (S)-2-(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

(Трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (2,000 г, 9,292 ммоль), 1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин (2,978 г, 18,583 ммоль), [диметиламино(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-диметилазания; гексафторфосфат (7,066 г, 18,583 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (6,474 мл, 37,166 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в полученный концентрат и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (2,000 г, 60,2%) в виде желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез (S)-1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-пропилпиперазина

Трет-бутил (S)-2-(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,200 г, 0,559 ммоль), полученный на стадии 1, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в диоксане, 0,699 мл, 2,797 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл)/метанол (1 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,140 г, 97,2%,коричневое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метанона

2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,050 г, 0,178 ммоль), полученный на стадии 2, (S)-1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-пропилпиперазин (0,046 г, 0,178 ммоль) и триэтиламин (0,050 мл, 0,357 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (1 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают в течение 18 часов при той же температуре. Воду выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают хроматографией (SiO₂ тарелка, 20×20x1 мм; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,013 г, 15,3%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,60-7,51 (м, 1H), 7,24-7,13 (м, 1H), 6,54 (ддд, J=11,3, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 5,13-4,83 (м, 1H), 3,95-3,39 (м, 6H), 2,72 (с, 1H), 2,57-2,38 (м, 4H), 2,29 (ддд, J=13,8, 9,7, 5,3 Гц, 1H), 2,16 (дт, J=12,7, 7,7 Гц, 1H), 1,47-1,33 (м, 6H). МСНР (ЭР) m/z 458,4 (M⁺+ 1).

Пример 48: Синтез соединения 48, (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метанона

[Стадия 1] Синтез трет-бутил (S)-2-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

(Трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (1,000 г, 4,646 ммоль), 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин (0,781 г, 4,646 ммоль), [диметиламино(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-диметилазания; гексафторфосфат (3,533 г, 9,292 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (1,618 мл, 9,292 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,700 г, 41,2%) в виде желтого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез (S)-1-пропил-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазина

Трет-бутил (S)-2-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,200 г, 0,547 ммоль), полученный на стадии 1, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в диоксане, 1,368 мл, 5,473 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,140 г, 96,4%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метанона

(S)-1-Пропил-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин (0,050 г, 0,188 ммоль), полученный на стадии 2, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,053 г, 0,188 ммоль) и триэтиламин (0,053 мл, 0,377 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (1 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают в течение 18 часов при той же температуре. Воду выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 16,5%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,61-7,54 (м, 1H), 7,27-7,13 (м, 1H), 6,56 (ддд, J=5,2, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,95 (д, J=74,2 Гц, 2H), 5,02 (ддд, J=63,5, 8,5, 3,0 Гц, 1H), 3,99-3,71 (м, 4H), 3,67-3,61 (м, 2H), 3,09 (п, J=9,5, 9,1 Гц, 3H), 2,80-2,60 (м, 3H), 2,38-2,08 (м, 2H), 2,06-1,97 (м, 2H). МСНР (ЭР) m/z 466,5 (M⁺+ 1).

Пример 90: Синтез соединения 90, (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метанона

[Стадия 1] Синтез (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метанона

(S)-1-(2-Фтор-2-метилпропил)-4-пропилпиперазин (0,087 г, 0,340 ммоль), полученный синтезом со стадии 2 Примера 26, 2-(5-метилфуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,050 г, 0,170 ммоль) и триэтиламин (0,047 мл, 0,340 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают хроматографией (SiO₂ тарелка, 20×20x1 мм; метанол/дихлорметан=5%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,035 г, 43,7%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆) δ 8,27 (м, 2H), 6,94 (ддд, J=3,2, 2,2, 0,6 Гц, 1H), 6,29 (ддд, J=3,3, 1,7, 1,1 Гц, 1H), 5,02-4,92 (м, 1H), 3,72-3,39 (м, 6H), 2,72 (м, 1H), 2,61-2,52 (м, 5H), 2,48-2,18 (м, 4H), 2,04-1,71 (м, 3H), 1,39-1,26 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 472,6 (M⁺+ 1).

Примеры 12, 16, 27, 55, 78-81, 113, 114, 120-128, 134-142, 145, 146, 149, 150, 151, 236, 239, 246, 247, 265, 266, 281, 301, 302, 309, 310 и 321

Примеры соединений 12, 16, 27, 55, 78-81, 113, 114, 120-128, 134-142, 145, 146, 149, 150, 151, 236, 239, 246, 247, 265, 266, 281, 301, 302, 309, 310 и 321 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из примера соединения 26 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо 1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазина в качестве R₅-H из вышеуказанной формулы реакции 1 на стадии 1 способа синтеза из примера соединения 26.

[Таблица 3]

Пример
№ R₅-H Пример
№ R₅-H 12 16 27 55 78 79 80 81 113 114 120 121 122 123 124 125 126 127 128 134 135 136 137 138 139 140 141 142 145 146 149 150 151 236 239 246 247 281 301 302 309 310 321

Пример 15: Синтез соединения 15

Пример соединения 15 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 16 за исключением применения (трет-бутоксикарбонил)глицина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Пример 37: Синтез соединения 37

Пример соединения 37 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 12 за исключением применения (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Пример 385: Синтез соединения 385

Пример соединения 385 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 48 за исключением применения (S)-5-(трет-бутоксикарбонил)-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Пример 386: Синтез соединения 386

Пример соединения 386 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 26 за исключением применения (S)-5-(трет-бутоксикарбонил)-5-азаспиро[2,4]гептан-6-карбоновой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Пример 387: Синтез соединения 387

Пример соединения 387 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 48 за исключением применения (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Пример 388: Синтез соединения 388

Пример соединения 388 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 26 за исключением применения (трет-бутоксикарбонил)глицина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Примеры 65, 107, 108, 109, 110, 112, 242, 264 и 350

Пример соединения 108 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 26 за исключением применения (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

В дополнение, примеры соединений 65, 107, 109, 110, 112, 242, 264 и 350 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из примера соединения 26 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо 1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазина в качестве R₅-H из формулы реакции 1.

[Таблица 4]

Пример
№ R₅-H Пример
№ R₅-H 65 107 109 110 112 242 264 350

Пример 29: Синтез соединения 29

Пример соединения 29 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 16 за исключением применения (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Примеры 92, 93, 94, 95, 96, 97 и 98

Примеры соединений 92, 93, 94, 95, 96, 97 и 98 получают по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза из Примера соединения 26 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо 1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазина в качестве R₅-H из формулы реакции 1 и с применением трет-бутоксикарбонил-D-пролина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

[Таблица 5]

Пример
№ R₅-H Пример
№ R₅-H 92 93 94 95 96 97 98

Пример 7: Синтез соединения 7

Пример соединения 7 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 12 за исключением применения (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-фенилуксусной кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Пример 14: Синтез соединения 14

Пример соединения 14 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 16 за исключением применения (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-фенилуксусной кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Пример 190: Синтез соединения 190

Пример соединения 190 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 191 за исключением применения (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-фенилуксусной кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина.

Пример 195: Синтез соединения 195

Пример соединения 195 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 26 за исключением применения (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-фенилуксусной кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Примеры 171, 241 и 249

Пример соединения 171 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 12 за исключением применения (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)уксусной кислоты вместо (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-фенилуксусной кислоты.

В дополнение, примеры соединений 241 и 249 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из примера соединения 171 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо 1-(2,4-дифторфенил)пиперазин в качестве R₅-H.

[Таблица 6]

Пример
№ R₅-H Пример
№ R₅-H 241 249

Примеры 8 и 231-235

Пример соединения 8 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 12 за исключением применения (трет-бутоксикарбонил)-L-серина вместо (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-фенилуксусной кислоты.

В дополнение, примеры соединений 231-235 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из примера соединения 8 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо 1-(2,4-дифторфенил)пиперазина в качестве R₅-H.

[Таблица 7]

Пример
№ R₅-H Пример
№ R₅-H 8 231 232 233 234 235

Примеры 9, 118, 119, 240, 251 и 349

Пример соединения 9 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 8 за исключением применения (трет-бутоксикарбонил)-L-аланина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-серина.

В дополнение, примеры соединений 118, 119, 240, 251 и 349 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из примера соединения 9 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо 1-(2,4-дифторфенил)пиперазина в качестве R₅-H.

[Таблица 8]

Пример
№ R₅-H Пример
№ R₅-H 118 119 240 251 349

Примеры 10, 57-60, 143, 144, 351 и 367

Пример соединения 10 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 8 за исключением применения (трет-бутоксикарбонил)-L-валина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-серина. В дополнение, примеры соединений 57-60, 143, 144, 351 и 367 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из примера соединения 10 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо 1-(2,4-дифторфенил)пиперазина в качестве R₅-H.

[Таблица 9]

Пример
№ R₅-H Пример
№ R₅-H 57 58 59 60 143 144 351 367

Примеры 162-167

Примеры соединений 162-167 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из примера соединения 9 за исключением применения соединений из следующей таблицы в качестве N-защищенной аминокислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-аланина.

[Таблица 10]

Пример
№ Аминокислота Пример
№ Аминокислота 162 163 164 165 166 167

Примеры 172-175

Примеры соединений 172-175 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из примера соединения 143 за исключением применения соединений из следующей таблицы в качестве N-защищенной аминокислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-валина.

[Таблица 11]

Пример
№ Аминокислота Пример
№ Аминокислота 172 173 174 175

Примеры 211-215

Примеры соединений 211-215 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из примера соединения 144 за исключением применения соединений из следующей таблицы в качестве N-защищенной аминокислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-валина.

[Таблица 12]

Пример
№ Аминокислота Пример
№ Аминокислота 211 212 213 214 215

Примеры 248, 338 и 346

Пример соединения 338 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 240 за исключением применения (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-аланина.

В дополнение, примеры соединений 248 и 346 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из примера соединения 338 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо 1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазина в качестве R₅-H.

[Таблица 13]

Пример
№ R₅-H Пример
№ R₅-H 248 346

Примеры 11, 147, 148, 187 и 188

Пример соединения 11 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 12 за исключением применения (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклогексилуксусной кислоты вместо (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-фенилуксусной кислоты.

В дополнение, примеры соединений 147, 148, 187 и 188 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из примера соединения 11 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо 1-(2,4-дифторфенил)пиперазина в качестве R₅-H.

[Таблица 14]

Пример
№ R₅-H Пример
№ R₅-H 147 148 187 188

Примеры 168, 176, 216 и 339

Пример соединения 168 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 11 за исключением применения (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклопропилуксусной кислоты вместо (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклогексилуксусной кислоты.

Примеры соединений 176, 216 и 339 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из примера соединения 168 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо 1-(2,4-дифторфенил)пиперазина в качестве R₅-H.

[Таблица 15]

Пример
№ R₅-H Пример
№ R₅-H 176 216 339

Примеры 169 и 177

Пример соединения 169 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 11 за исключением применения (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклобутилуксусной кислоты вместо (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклогексилуксусной кислоты.

В дополнение, пример соединения 177 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 169 за исключением применения 1-бутилпиперазина вместо 1-(2,4-дифторфенил)пиперазина.

Примеры 170, 178 и 217

Пример соединения 170 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 11 за исключением применения (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклопентилуксусной кислоты вместо (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклогексилуксусной кислоты.

В дополнение, примеры соединений 178 и 217 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 170 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо 1-(2,4-дифторфенил)пиперазина в качестве R₅-H.

[Таблица 16]

Пример
№ R₅-H Пример
№ R₅-H 178 217

Примеры 40, 87, 89, 91, 189, 198, 199, 200, 201, 202, 203 и 300

Примеры соединений 40, 87, 89, 91, 189, 198, 199, 200, 201, 202, 203 и 300 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 90 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо 1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазина в качестве R₅-H.

[Таблица 17]

Пример
№ R₅-H Пример
№ R₅-H 40 87 89 91 189 198 199 200 201 202 203 300

Примеры 207-210 и 218-222

Примеры соединений 207-210 и 218-222 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 90 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо 1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазина в качестве R₅-H и с применением (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

[Таблица 18]

Пример
№ R₅-H Пример
№ R₅-H 207 208 209 210 218 219 220 221 222

Пример 303: Синтез соединения 303, (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)-3-метоксипропан-1-она

[Стадия 1] трет-бутил (S)-(1-(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)-3-метокси-1-оксопропан-2-ил)карбамат

1-(2-Фтор-2-метилпропил)пиперазин (0,500 г, 3,120 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-O-метил-L-серин (1,368 г, 6,241 ммоль), гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 2,373 г, 6,241 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (2,717 мл, 15,602 ммоль) растворяют в дихлорметане (15 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в полученный концентрат и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 1,000 г, 88,7%, коричневое масло).

[Стадия 2] (S)-2-амино-1-(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)-3-метоксипропан-1-он

Трет-бутил (S)-(1-(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)-3-метокси-1-оксопропан-2-ил)карбамат (0,200 г, 0,553 ммоль), полученный на стадии 1, и хлороводород (4,00 M раствор в диоксане, 1,383 мл, 5,533 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,100 г, 69,2%, коричневое масло).

[Стадия 3] (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)-3-метоксипропан-1-он

(S)-2-Амино-1-(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)-3-метоксипропан-1-он (0,100 г, 0,383 ммоль), полученный на стадии 2, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,054 г, 0,191 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,096 г, 1,148 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 70°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/этилацетат=0-10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 8,5%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,32 (с, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,46 (дд, J=53,9, 8,2 Гц, 1H), 7,08 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,2, 1,7 Гц, 1H), 5,09 (дд, J=14,2, 6,3 Гц, 1H), 3,73-3,39 (м, 6H), 3,27 (с, 3H), 2,62-2,34 (м, 6H), 1,32 (д, J=21,5 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 462,5 (M⁺+ 1).

Примеры 304, 305, 306, 399 и 401

Примеры соединений 304, 305, 306, 399 и 401 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из примера соединения 303 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо 1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазина в качестве R₅-H из вышеуказанной формулы реакции 1 на стадии 1.

[Таблица 19]

Пример
№ R₅-H Пример
№ R₅-H 304 305 306 399 401

Пример 307: Синтез соединения 307

Пример соединения 307 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 304 за исключением применения N-(трет-бутоксикарбонил)-O-этил-L-серина вместо N-(трет-бутоксикарбонил)-O-метил-L-серина.

Пример 308: Синтез соединения 308

Пример соединения 308 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 306 за исключением применения N-(трет-бутоксикарбонил)-O-этил-L-серина вместо N-(трет-бутоксикарбонил)-O-метил-L-серина.

Пример 352: Синтез соединения 352

Пример соединения 352 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 26 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-7-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-5-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина со стадии 3.

Примеры 336 и 361: Синтез соединений 336 и 361

Примеры соединений 336 и 361 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 352 за исключением применения 1-(2-метоксиэтил)пиперазина и 1-бутилпиперазина, соответственно, вместо 1-(2,4-дифторфенил)пиперазина в качестве R₅-H.

Пример 375: Синтез соединения 375

Пример соединения 375 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 119 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-7-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-5-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Пример 41: Синтез соединения 41

Пример соединения 41 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 16 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-3a,7a-дигидрооксазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Пример 238: Синтез соединения 238

Пример соединения 238 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 48 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-3a,7a-дигидротиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Пример 243: Синтез соединения 243

Пример соединения 243 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 189 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-3a,7a-дигидротиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Пример 192: Синтез соединения 192

Пример соединения 192 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 48 за исключением применения фенил (пиперазин-1-ил)метанона вместо 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазина и с применением 5-(метилсульфонил)-2-(тиазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Пример 193: Синтез соединения 193

Пример соединения 193 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 48 за исключением применения 1-бензилпиперазина вместо 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазина и с применением 5-(метилсульфонил)-2-(тиазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Пример 194: Синтез соединения 194

Пример соединения 194 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 9 за исключением применения 5-(метилсульфонил)-2-(тиазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Пример 250: Синтез соединения 250

Пример соединения 250 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 148 за исключением применения 5-(метилсульфонил)-2-(тиазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Пример 67: Синтез соединения 67

Пример соединения 67 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 12 за исключением применения 5-(метилсульфонил)-2-(тиазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Пример 84: Синтез соединения 84

Пример соединения 84 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 139 за исключением применения 2-(5-метилфуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина, и с применением 1-циклогексилпиперазина вместо 1-циклопропилпиперазина.

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 20]

Пример № Наименование соединения Аналитические данные 1 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-бензилпиперидин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 8,49 (дд, J=46,6, 9,3 Гц, 1H), 9,59 (д, J=60,5 Гц, 1H), 7,50 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,24-6,95 (м, 10H), 6,47 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,13 (с, 1H), 5,65-5,51 (м, 1H), 4,41 (т, J=12,9 Гц, 1H), 4,21-3,92 (м, 1H), 3,07-2,89 (м, 2H), 2,53-2,17 (м, 4H), 1,69-1,29 (м, 4H), 0,72 (п, J=14,1, 12,2 Гц, 1H), -0,02 (кв, J=12,5 Гц, 1H); МСНР (ЭР) m/z 523,1 (M⁺+ 1). 3 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(феноксиметил)пиперидин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,41 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,24-6,87 (м, 7H), 9,53 (д, J=76,8 Гц, 1H), 8,71-8,16 (м, 1H), 6,87-6,46 (м, 3H), 6,46-6,26 (м, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,51 (кв, J=8,4 Гц, 1H), 4,53-4,29 (м, 1H), 4,29-4,01 (м, 1H), 3,69-3,50 (м, 1H), 3,50-3,29 (м, 1H), 3,11-2,84 (м, 3H), 2,45-2,24 (м, 1H), 1,94-1,30 (м, 4H), 0,81-0,60 (м, 1H), 0,08 - -0,18 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 539,1 (M⁺+ 1). 7 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-2-фенилэтан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆₎ δ 8,50-8,07 (м, 2H), 7,88 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=24,2, 7,7 Гц, 1H), 7,53-7,28 (м, 6H), 7,20 (ддд, J=12,0, 8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,10-6,92 (м, 3H), 6,69 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 6,10-5,97 (м, 1H), 3,84-3,42 (м, 5H), 3,06-2,76 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 532,4 (M⁺+ 1). 8 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксипропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,51-8,07 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,43-7,26 (м, 1H), 7,26-6,95 (м, 4H), 6,69 (д, J=3,5 Гц, 1H), 5,08-4,90 (м, 2H), 3,96-3,50 (м, 6H), 3,22-2,84 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 486,4 (M⁺+ 1). 9 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,48-8,06 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,64-7,45 (м, 1H), 7,28-6,93 (м, 4H), 6,68 (дт, J=3,7, 1,7 Гц, 1H), 5,01-4,83 (м, 1H), 3,87-3,46 (м, 4H), 3,24-2,84 (м, 4H), 1,35-1,24 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 470,4 (M⁺+ 1). 10 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,45-8,05 (м, 1H), 7,93-7,81 (м, 1H), 7,65-7,40 (м, 1H), 7,28-6,91 (м, 4H), 6,71-6,64 (м, 1H), 4,80-4,58 (м, 1H), 4,04-3,43 (м, 4H), 3,29-2,77 (м, 4H), 2,18-1,97 (м, 1H), 1,04-0,87 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 498,4 (M⁺+ 1). 11 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-циклогексил-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,41-8,05 (м, 1H), 7,93-7,83 (м, 1H), 7,61-7,40 (м, 1H), 7,29-7,13 (м, 2H), 7,12-6,93 (м, 2H), 6,69 (д, J=3,8 Гц, 1H), 4,82-4,66 (м, 1H), 4,04-3,44 (м, 4H), 3,27-2,75 (м, 4H), 1,90-1,54 (м, 5H), 1,28-0,95 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 538,5 (M⁺+ 1). 12 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,61-8,08 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,30-6,97 (м, 5H), 6,68 (т, J=3,4 Гц, 1H), 5,11-4,98 (м, 1H), 3,94-3,47 (м, 6H), 3,20-2,84 (м, 4H), 2,37-2,20 (м, 1H), 2,05-1,81 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 496,4 (M⁺+ 1). 13 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,49-8,02 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,78-7,58 (м, 1H), 7,48-7,33 (м, 1H), 7,32-7,13 (м, 6H), 7,11-6,98 (м, 2H), 6,71-6,62 (м, 1H), 5,09-4,96 (м, 1H), 3,64-2,88 (м, 10H), 2,39-1,92 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 560,5 (M⁺+ 1). 14 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)-2-фенилэтан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,55-8,14 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,58 (дд, J=30,5, 7,6 Гц, 1H), 7,50-7,26 (м, 6H), 7,19 (т, J=9,8 Гц, 1H), 7,10-6,99 (м, 2H), 6,68 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,02-5,93 (м, 1H), 3,70-3,31 (м, 6H), 2,42-1,76 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 546,4 (M⁺+ 1). 15 2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,54-8,08 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,53-6,97 (м, 5H), 6,68 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,21-4,04 (м, 2H), 3,58-3,41 (м, 6H), 2,50-2,27 (м, 5H); МСНР (ЭР) m/z 470,4 (M⁺+ 1). 16 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,61-8,10 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,54-7,02 (м, 4H), 6,68 (дд, J=3,3, 1,7 Гц, 1H), 5,06-4,90 (м, 1H), 3,72-3,17 (м, 8H), 2,75-2,60 (м, 1H), 2,47-2,18 (м, 4H), 2,04-1,78 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 510,5 (M⁺+ 1). 19 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,80-9,37 (м, 1H), 8,78-8,51 (м, 1H), 7,61 (ддд, J=4,3, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,32-7,10 (м, 6H), 6,58 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,73-5,58 (м, 1H), 4,61-4,48 (м, 1H), 4,26 (дд, J=34,8, 13,8 Гц, 1H), 3,75-3,68 (м, 4H), 3,17-3,02 (м, 2H), 2,63-2,50 (м, 3H), 2,45-2,38 (м, 3H), 1,71-1,63 (м, 1H), 1,33-1,25 (м, 3H), 1,14-1,01 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 518,5 (M⁺+ 1). 20 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-бензил-1,4-диазепан-1-ил)-3-фенилпропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,61 (с, 1H), 3,99-3,85 (м, 1H), 3,85-3,66 (м, 1H), 3,66-3,49 (м, 3H), 3,43 (дд, J=15,4, 6,6 Гц, 1H), 3,18-2,93 (м, 2H), 2,93-2,49 (м, 2H), 9,82 (с, 1H), 8,67 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,42-7,01 (м, 9H), 6,65-6,48 (м, 1H), 6,30 (с, 1H), 5,76-5,47 (м, 1H), 2,49-2,06 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 538,5 (M⁺+ 1). 27 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-бензилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,59-7,52 (м, 1H), 7,43-7,31 (м, 4H), 7,31-7,25 (м, 1H), 7,24-7,14 (м, 1H), 6,58-6,51 (м, 1H), 6,30 (с, 1H), 6,04 (с, 1H), 4,98 (ддд, J=84,6, 8,4, 3,2 Гц, 1H), 3,95-3,53 (м, 7H), 2,63-2,52 (м, 1H), 2,49-2,34 (м, 2H), 2,32-2,22 (м, 1H), 2,15 (ддт, J=11,1, 7,3, 4,2 Гц, 1H), 2,08-2,00 (м, 2H), 1,27 (с, 1H); МСНР (ЭР) m/z 474,4 (M⁺+ 1). 28 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,73-9,43 (м, 1H), 8,59 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,30-7,12 (м, 6H), 6,58 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 5,66 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,81-3,62 (м, 2H), 3,62-3,38 (м, 2H), 3,14-3,01 (м, 2H), 2,62-2,47 (м, 2H), 2,40-2,29 (м, 2H), 2,29-2,18 (м, 1H), 1,90 (с, 1H), 1,42-1,29 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 508,5 (M⁺+ 1). 29 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пиперидин-2-ил)(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,55-8,22 (м, 3H), 7,88 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,52-7,01 (м, 3H), 6,69 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,65-5,49 (м, 1H), 4,60-4,43 (м, 1H), 3,61-3,27 (м, 7H), 2,47-2,22 (м, 4H), 1,90-1,30 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 524,4 (M⁺+ 1). 55 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,63-8,06 (м, 2H), 7,90-7,84 (м, 1H), 7,09-6,99 (м, 1H), 6,72-6,63 (м, 1H), 5,12-4,97 (м, 1H), 3,93-3,76 (м, 1H), 3,76-3,56 (м, 3H), 3,55-3,40 (м, 1H), 3,03 (д, J=23,3 Гц, 1H), 2,44-2,17 (м, 2H), 2,07-1,80 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 419,3 (M⁺+ 1). 37 (2S,4R)-1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-4-гидроксипирролидин-2-ил)(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,60-8,11 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,29-6,98 (м, 4H), 6,68 (кв, J=2,5, 1,7 Гц, 1H), 5,15-4,98 (м, 2H), 4,45-4,33 (м, 1H), 3,95-3,37 (м, 6H), 3,27-2,80 (м, 4H), 2,30-2,18 (м, 1H), 2,11-1,92 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 512,4 (M⁺+ 1). 40 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,45-7,30 (м, 1H), 7,10 (дд, J=19,0, 3,3 Гц, 1H), 6,94-6,77 (м, 2H), 6,19-6,03 (м, 2H), 6,00-5,75 (м, 1H), 5,17-4,87 (м, 1H), 3,95-3,81 (м, 1H), 3,80-3,69 (м, 2H), 3,69-3,53 (м, 4H), 2,93-2,79 (м, 1H), 2,68-2,53 (м, 1H), 2,50-2,36 (м, 5H), 2,27 (тт, J=9,0, 5,0 Гц, 1H), 2,22-2,08 (м, 1H), 2,06-1,93 (м, 2H), 1,90-1,86 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 524,1 (M⁺+ 1). 41 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,61 (с, 1H), 7,52-7,39 (м, 1H), 7,29 (с, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,87 (дт, J=26,2, 8,9 Гц, 2H), 6,59 (с, 1H), 5,35-5,30 (м, 1H), 5,25-5,08 (м, 1H), 5,00-4,95 (м, 1H), 3,95-3,49 (м, 9H), 2,71-2,39 (м, 4H), 2,32-2,09 (м, 2H), 2,05-1,98 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 510,1 (M⁺+ 1). 57 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,68-9,29 (м, 1H), 7,63-7,58 (м, 1H), 7,48-7,33 (м, 1H), 8,46 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=3,4, 0,8 Гц, 1H), 6,90-6,74 (м, 2H), 6,58 (с, 1H), 6,37-6,08 (м, 1H), 5,12-4,94 (м, 1H), 4,25-4,00 (м, 1H), 3,87 (с, 2H), 3,62 (с, 3H), 2,52-2,39 (м, 2H), 2,14-2,00 (м, 1H), 2,00-1,61 (м, 2H), 0,97 (дд, J=16,0, 6,6 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 512,5 (M⁺+ 1). 58 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,51 (с, 1H), 8,46 (д, J=9,4 Гц, 1H), 8,37-7,66 (м, 0H), 7,60 (с, 1H), 7,53 (с, 0H), 7,41-7,13 (м, 5H), 6,57 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 5,16-4,91 (м, 1H), 4,21-4,05 (м, 1H), 3,97-3,66 (м, 2H), 3,66-3,37 (м, 3H), 2,53-2,29 (м, 2H), 2,16-1,96 (м, 1H), 1,96-1,65 (м, 2H), 1,10-0,76 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 476,5 (M⁺+ 1). 59 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,59 (с, 1H), 8,49 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 5,09 (т, J=9,5 Гц, 1H), 4,09-3,84 (м, 2H), 3,78-3,58 (м, 2H), 2,81-2,72 (м, 1H), 2,62-2,53 (м, 2H), 2,53-2,41 (м, 2H), 2,13-2,09 (м, 1H), 1,42 (д, J=4,9 Гц, 3H), 1,37 (д, J=4,9 Гц, 3H), 1,02-0,93 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 460,5 (M⁺+ 1). 60 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,54 (с, 1H), 8,47 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 5,06 (т, J=9,4 Гц, 1H), 4,21-4,13 (м, 1H), 3,93-3,85 (м, 2H), 3,71-3,48 (м, 3H), 3,38 (с, 3H), 2,66 (д, J=14,0 Гц, 4H), 2,50 (с, 2H), 2,11-2,07 (м, 1H), 1,03-0,92 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 444,5 (M⁺+ 1). 65 (S)-2-(4-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-1-морфолиноэтан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,74-8,07 (м, 2H), 7,94-7,83 (м, 1H), 7,17-6,91 (м, 1H), 6,80-6,61 (м, 1H), 5,31-5,16 (м, 1H), 4,15-3,87 (м, 2H), 3,67-3,37 (м, 12H), 3,23 (с, 2H), 2,72-2,54 (м, 2H), 2,46-2,30 (м, 3H), 2,17-2,06 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 497,6 (M⁺+ 1). 67 (S)-(1-(7-амино-2-(тиазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,87-7,82 (м, 1H), 7,39-7,33 (м, 1H), 7,03-6,75 (м, 1H), 6,75-6,63 (м, 2H), 6,39-6,14 (м, 2H), 4,91 (ддд, J=64,5, 8,3, 3,1 Гц, 1H), 3,95-3,44 (м, 6H), 3,43-3,31 (м, 1H), 2,99-2,75 (м, 3H), 2,24-1,97 (м, 2H), 1,97-1,79 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 513,5 (M⁺+ 1). 78 1-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 8,67 (с, 1H), 7,62-7,52 (м, 3H), 7,38-7,30 (м, 2H), 7,18-7,12 (м, 2H), 6,54 (дд, J=3,4, 1,7 Гц, 1H), 6,25 (д, J=30,5 Гц, 1H), 4,88 (дд, J=8,5, 4,1 Гц, 1H), 4,65 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,01 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,92-3,69 (м, 2H), 3,15 (т, J=13,5 Гц, 1H), 2,81 (дкв, J=11,2, 5,5, 4,5 Гц, 1H), 2,64-2,53 (м, 2H), 2,31 (дкв, J=14,4, 9,4, 8,1 Гц, 1H), 2,20-2,07 (м, 1H), 2,05-1,91 (м, 5H); МСНР (ЭР) m/z 502,6 (M⁺+ 1). 79 1-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-(пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 8,77 (с, 1H), 8,37-8,28 (м, 1H), 8,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,78 (ддд, J=8,4, 7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=3,4, 0,9 Гц, 1H), 7,17-7,07 (м, 1H), 6,55 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,89 (дд, J=8,5, 4,0 Гц, 1H), 4,70 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,05 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,99-3,82 (м, 2H), 3,17 (т, J=13,5 Гц, 1H), 2,74-2,46 (м, 3H), 2,32 (дкв, J=14,3, 9,4, 8,1 Гц, 1H), 2,17 (дкв, J=13,8, 7,7 Гц, 1H), 2,09-1,88 (м, 5H); МСНР (ЭР) m/z 503,5 (M⁺+ 1). 80 1-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-(пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,51 (д, J=21,7 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,45 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=3,5, 0,9 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=3,5, 1,7 Гц, 1H), 4,89 (дд, J=8,6, 3,9 Гц, 1H), 4,70 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,06 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,98-3,81 (м, 2H), 3,19 (т, J=13,5 Гц, 1H), 2,79 (с, 0H), 2,59 (дтт, J=29,1, 12,5, 5,9 Гц, 2H), 2,40-2,28 (м, 1H), 2,23-2,10 (м, 1H), 2,09-1,92 (м, 5H); МСНР (ЭР) m/z 504,6 (M⁺+ 1). 81 1-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-бензилпиперидин-4-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 8,64 (с, 1H), 7,58-7,53 (м, 1H), 7,39-7,23 (м, 5H), 7,16 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,57-6,44 (м, 2H), 6,13 (с, 1H), 4,87 (дд, J=8,6, 3,9 Гц, 1H), 4,70-4,60 (м, 1H), 4,53-4,38 (м, 2H), 4,01 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,87 (ддкв, J=17,9, 11,6, 6,6, 5,8 Гц, 2H), 3,16 (т, J=12,7 Гц, 1H), 2,64-2,52 (м, 3H), 2,38-2,24 (м, 1H), 2,14 (ддт, J=17,6, 11,2, 6,2 Гц, 1H), 2,07-1,70 (м, 5H); МСНР (ЭР) m/z 516,5 (M⁺+ 1). 84 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-циклогексилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,63-7,94 (м, 2H), 6,98-6,82 (м, 1H), 6,36-6,20 (м, 1H), 5,06-4,88 (м, 1H), 3,78-3,43 (м, 6H), 3,27-3,08 (м, 1H), 2,87-2,62 (м, 1H), 2,44-2,13 (м, 6H), 1,96-1,88 (м, 2H), 1,88-1,66 (м, 5H), 1,59 (д, J=12,3 Гц, 1H), 1,36-1,00 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 480,6 (M⁺+ 1). 87 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,51-8,05 (м, 2H), 7,28-6,87 (м, 4H), 6,29 (тт, J=2,4, 1,2 Гц, 1H), 5,10-4,97 (м, 1H), 3,94-3,41 (м, 6H), 3,23-2,86 (м, 4H), 2,40-2,18 (м, 4H), 2,02-1,80 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 510,5 (M⁺+ 1). 89 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,55-8,07 (м, 2H), 6,94 (дд, J=6,2, 3,2 Гц, 1H), 6,29 (ддд, J=3,2, 2,0, 1,1 Гц, 1H), 5,02-4,91 (м, 1H), 3,78-3,16 (м, 8H), 3,02-2,47 (м, 4H), 2,36 (д, J=3,0 Гц, 3H), 2,31-2,19 (м, 1H), 2,06-1,77 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 480,1 (M⁺+ 1). 91 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,56-8,06 (м, 2H), 6,94 (т, J=3,5 Гц, 1H), 6,29 (тт, J=2,5, 1,2 Гц, 1H), 5,04-4,91 (м, 1H), 3,78-3,15 (м, 15H), 2,80-2,16 (м, 6H), 2,00-1,77 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 456,6 (M⁺+ 1). 92 (R)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,60-7,53 (м, 1H), 7,25-7,13 (м, 1H), 6,55 (ддд, J=7,4, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 6,10 (д, J=28,3 Гц, 2H), 5,13-4,82 (м, 1H), 3,97-3,49 (м, 8H), 3,39 (д, J=3,0 Гц, 3H), 2,89-2,61 (м, 4H), 2,59-2,41 (м, 2H), 2,36-2,10 (м, 2H), 2,09-1,94 (м, 3H), 1,32-1,20 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 442,5 (M⁺+ 1). 93 (R)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,56 (ддд, J=10,9, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,19 (ддд, J=21,7, 3,4, 0,8 Гц, 1H), 6,55 (ддд, J=10,1, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 6,17 (с, 2H), 5,14-4,83 (м, 1H), 3,96-3,41 (м, 6H), 2,93 (с, 1H), 2,71 (с, 1H), 2,65-2,37 (м, 4H), 2,35-2,23 (м, 1H), 2,21-2,11 (м, 1H), 2,09-1,95 (м, 2H), 1,47-1,41 (м, 3H), 1,41-1,35 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 458,4 (M⁺+ 1). 94 (R)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,61-7,53 (м, 1H), 7,19 (дд, J=26,6, 3,4 Гц, 1H), 6,59-6,52 (м, 1H), 6,18 (с, 2H), 5,00 (ддд, J=66,5, 8,4, 3,1 Гц, 1H), 3,96-3,53 (м, 8H), 3,23-3,01 (м, 2H), 2,81-2,65 (м, 2H), 2,37-2,09 (м, 2H), 2,09-1,94 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 466,3 (M⁺+ 1). 95 (R)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-бензилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,57 (дд, J=7,0, 1,7 Гц, 1H), 7,34 (квд, J=9,1, 3,6 Гц, 5H), 7,24-7,14 (м, 1H), 6,59-6,52 (м, 1H), 6,18-5,62 (м, 2H), 5,13-4,84 (м, 1H), 3,97-3,70 (м, 4H), 3,70-3,49 (м, 4H), 2,90-2,55 (м, 2H), 2,54-2,32 (м, 2H), 2,32-2,10 (м, 2H), 2,09-1,93 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 474,4 (M⁺+ 1). 96 (R)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,57 (ддд, J=8,4, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,44-7,32 (м, 1H), 7,24-7,14 (м, 1H), 6,94-6,76 (м, 2H), 6,59-6,51 (м, 1H), 6,16 (с, 2H), 5,13-4,85 (м, 1H), 3,96-3,42 (м, 8H), 2,88-2,35 (м, 4H), 2,34-2,08 (м, 2H), 2,05-1,95 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 510,3 (M⁺+ 1). 97 (R)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,60-7,53 (м, 1H), 7,25-7,13 (м, 1H), 7,13-7,03 (м, 1H), 6,98-6,78 (м, 2H), 6,59-6,51 (м, 1H), 6,22 (с, 2H), 5,06 (ддд, J=71,4, 8,3, 3,0 Гц, 1H), 4,07-3,62 (м, 6H), 3,21-2,91 (м, 4H), 2,40-2,13 (м, 2H), 2,13-1,95 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 496,4 (M⁺+ 1). 98 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-D-пропил)пиперазин-1-ил)(фенил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,56 (с, 1H), 7,52-7,38 (м, 5H), 7,24-7,15 (м, 1H), 6,58-6,51 (м, 1H), 6,25 (д, J=16,7 Гц, 2H), 5,10-4,88 (м, 1H), 4,10-3,35 (м, 10H), 2,39-1,95 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 488,6 (M⁺+ 1). 107 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,77-8,04 (м, 2H), 7,93-7,82 (м, 1H), 7,11-6,99 (м, 1H), 6,73-6,61 (м, 1H), 5,30-5,13 (м, 1H), 4,11-3,89 (м, 2H), 3,78-3,36 (м, 7H), 3,24 (с, 4H), 2,77-2,56 (м, 2H), 2,47-2,18 (м, 3H), 2,10 (с, 1H); МСНР (ЭР) m/z 428,6 (M⁺+ 1). 108 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,82-8,02 (м, 2H), 7,93-7,82 (м, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,74-6,61 (м, 1H), 5,29-5,15 (м, 1H), 4,06-3,90 (м, 2H), 3,75-3,36 (м, 5H), 2,75-2,55 (м, 3H), 2,49-2,21 (м, 3H), 2,11 (с, 1H), 1,36 (с, 3H), 1,31 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 444,6 (M⁺+ 1). 109 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-бензоилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,79-8,02 (м, 2H), 7,92-7,82 (м, 1H), 7,55-7,34 (м, 5H), 7,12-6,98 (м, 1H), 6,74-6,61 (м, 1H), 5,41-5,06 (м, 1H), 4,09-3,92 (м, 2H), 3,90-3,43 (м, 8H), 2,64 (с, 1H), 2,19 (с, 1H); МСНР (ЭР) m/z 474,6 (M⁺+ 1). 110 (S)-4-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-карбонил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,84-8,02 (м, 3H), 7,93-7,83 (м, 1H), 7,53-7,41 (м, 2H), 7,31-7,19 (м, 2H), 7,11-7,00 (м, 1H), 6,99-6,88 (м, 1H), 6,67 (с, 1H), 5,29 (дд, J=9,1, 5,3 Гц, 1H), 4,14-3,91 (м, 2H), 3,76-3,42 (м, 8H), 2,75-2,56 (м, 1H), 2,20 (с, 1H); МСНР (ЭР) m/z 489,6 (M⁺+ 1). 112 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,77-8,04 (м, 2H), 7,91-7,84 (м, 1H), 7,29-7,20 (м, 1H), 7,21-7,09 (м, 1H), 7,09-6,97 (м, 2H), 6,72-6,64 (м, 1H), 5,36-5,21 (м, 1H), 4,08-3,91 (м, 2H), 3,89-3,42 (м, 5H), 3,11-2,83 (м, 3H), 2,76-2,57 (м, 1H), 2,27-2,10 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 482,6 (M⁺+ 1). 113 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(3-бензилазетидин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,73-8,07 (м, 2H), 7,94-7,81 (м, 1H), 7,48-7,38 (м, 1H), 7,34-7,25 (м, 2H), 7,25-7,15 (м, 2H), 7,11-6,95 (м, 1H), 6,73-6,63 (м, 1H), 4,61-4,34 (м, 2H), 4,26-3,76 (м, 2H), 3,73-3,47 (м, 3H), 3,16-2,82 (м, 3H), 2,28-2,08 (м, 1H), 2,08-1,78 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 445,6 (M⁺+ 1). 114 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(3-(феноксиметил)азетидин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,64-8,11 (м, 2H), 7,94-7,85 (м, 1H), 7,35-7,23 (м, 2H), 7,23-7,15 (м, 1H), 7,11-7,03 (м, 1H), 7,02-6,88 (м, 2H), 6,73-6,65 (м, 1H), 4,71-4,47 (м, 2H), 4,47-4,21 (м, 2H), 4,16 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,09-3,92 (м, 2H), 3,76-3,55 (м, 3H), 3,20-2,98 (м, 1H), 2,28-2,12 (м, 1H), 2,11-1,82 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 461,6 (M⁺+ 1). 118 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 8,94 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 8,20 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=3,4, 0,8 Гц, 1H), 6,57 (д, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 6,33 (с, 1H), 5,40 (дкв, J=8,7, 6,9 Гц, 1H), 4,02 (дт, J=13,1, 4,6 Гц, 1H), 3,85 (д, J=14,6 Гц, 1H), 3,73 (дт, J=12,8, 5,3 Гц, 1H), 3,63-3,51 (м, 3H), 3,37 (с, 3H), 2,72-2,51 (м, 5H), 2,46 (ддд, J=11,2, 7,7, 3,2 Гц, 1H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 416,5 (M⁺+ 1). 119 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 8,87 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,85 (с, 0H), 7,60 (дд, J=1,9, 0,8 Гц, 1H), 7,34 (с, 0H), 7,20 (дд, J=3,4, 0,8 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 5,50-5,31 (м, 1H), 4,04-3,82 (м, 1H), 3,82-3,51 (м, 3H), 3,35 (с, 0H), 3,01-2,26 (м, 6H), 1,49-1,39 (м, 6H), 1,39-1,30 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 432,6 (M⁺+ 1). 120 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,61-8,11 (м, 2H), 7,88 (ддд, J=2,6, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,23-6,95 (м, 5H), 6,68 (ддд, J=4,2, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,05 (ддд, J=13,9, 8,8, 2,9 Гц, 1H), 3,94-3,53 (м, 6H), 3,27-2,88 (м, 4H), 2,38-2,20 (м, 1H), 1,97-1,81 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 478,6 (M⁺+ 1). 121 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,67-8,10 (м, 2H), 7,87 (ддд, J=5,3, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,17-6,93 (м, 5H), 6,67 (ддд, J=7,9, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,11-4,98 (м, 1H), 3,88-3,37 (м, 7H), 3,12 (м, 3H), 2,38-2,17 (м, 1H), 1,99-1,82 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 478,6 (M⁺+ 1). 122 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,31 (м, 2H), 7,87 (м, 1H), 7,11-6,86 (м, 5H), 6,68 (тд, J=3,2, 1,8 Гц, 1H), 5,06 (м, 1H), 3,88-3,45 (м, 9H), 3,24-2,79 (м, 4H), 2,30 (м, 3H), 1,94 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 490,6 (M⁺+ 1). 123 Этил 4-(4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)бензоат ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,31 (м, 2H), 7,91-7,75 (м, 3H), 7,08-6,92 (м, 3H), 6,66 (ддд, J=20,1, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,10-4,98 (м, 1H), 4,26 (м, 2H), 3,93-3,76 (м, 2H), 3,75-3,40 (м, 8H), 2,29 (м, 1H), 1,94 (м, 3H), 1,31 (тд, J=7,1, 2,0 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 532,6 (M⁺+ 1). 124 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,59 (ддд, J=11,4, 4,9, 1,7 Гц, 1H), 8,54-8,06 (м, 3H), 7,87 (ддд, J=5,6, 1,9, 0,8 Гц, 1H), 7,27 (тд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,06 (ддд, J=8,9, 3,4, 0,8 Гц, 1H), 6,68 (ддд, J=6,3, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,10-4,98 (м, 1H), 3,91-3,37 (м, 7H), 3,28-3,08 (м, 3H), 2,29 (м, 1H), 1,93 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 529,6 (M⁺+ 1). 125 2-(4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)тиазол ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,31 (д, J=116,8 Гц, 2H), 7,94-7,80 (м, 1H), 7,21 (дд, J=6,0, 3,6 Гц, 1H), 7,11-6,95 (м, 1H), 6,90 (дд, J=8,9, 3,6 Гц, 1H), 6,74-6,60 (м, 1H), 5,10-4,97 (м, 1H), 3,92-3,39 (м, 10H), 2,35-2,21 (м, 1H), 1,93 (кв, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 467,5 (M⁺+ 1). 126 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,54-8,05 (м, 4H), 7,91-7,81 (м, 2H), 7,02 (ддд, J=39,0, 3,4, 0,9 Гц, 1H), 6,67 (ддд, J=13,5, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,11-4,97 (м, 1H), 3,96-3,48 (м, 10H), 2,30 (м, 1H), 2,01-1,81 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 462,6 (M⁺+ 1). 127 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,41 (дд, J=4,8, 2,8 Гц, 4H), 7,86 (ддд, J=9,1, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,04 (ддд, J=22,3, 3,4, 0,8 Гц, 1H), 6,74-6,62 (м, 2H), 5,10-4,99 (м, 1H), 4,09-3,43 (м, 10H), 2,32 (м, 1H), 1,94 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 462,6 (M⁺+ 1). 128 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-фенилпиперидин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,29 (м, 2H), 7,96-7,83 (м, 1H), 7,57-7,17 (м, 5H), 7,07 (м, 1H), 6,71 (м, 1H), 5,07 (м, 1H), 4,49 (м, 1H), 4,32-4,06 (м, 1H), 3,76-3,58 (м, 2H), 3,20 (м, 1H), 2,91-2,59 (м, 2H), 2,35-1,76 (м, 7H), 1,71-1,39 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 459,6 (M⁺+ 1). 134 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,64-8,02 (м, 2H), 7,90-7,82 (м, 1H), 7,10-7,00 (м, 1H), 6,73-6,62 (м, 1H), 5,00 (тд, J=8,8, 3,2 Гц, 1H), 3,85-3,49 (м, 7H), 2,90-2,61 (м, 1H), 2,43-2,16 (м, 6H), 2,00-1,77 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 398,7 (M⁺+ 1). 135 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-пропилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,62-7,95 (м, 2H), 7,90-7,79 (м, 1H), 7,11-6,98 (м, 1H), 6,74-6,59 (м, 1H), 5,06-4,89 (м, 1H), 3,83-3,47 (м, 5H), 3,30-3,16 (м, 1H), 2,76-2,56 (м, 1H), 2,48-2,38 (м, 1H), 2,41-2,06 (м, 5H), 1,97-1,76 (м, 3H), 1,59-1,38 (м, 2H), 0,96-0,85 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 426,6 (M⁺+ 1). 136 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,71-8,09 (м, 2H), 7,87 (дд, J=1,8, 0,9 Гц, 1H), 7,08-6,95 (м, 1H), 6,70-6,63 (м, 1H), 5,09-4,89 (м, 1H), 4,42-3,73 (м, 3H), 3,73-3,52 (м, 4H), 3,16-2,64 (м, 4H), 2,34-2,15 (м, 1H), 2,11-1,78 (м, 3H), 1,48-0,97 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 426,5 (M⁺+ 1). 137 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(трет-бутил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,61-8,01 (м, 2H), 7,89-7,82 (м, 1H), 7,08-6,98 (м, 1H), 6,70-6,62 (м, 1H), 4,99 (тд, J=8,4, 3,1 Гц, 1H), 3,80-3,08 (м, 7H), 2,86-2,59 (м, 2H), 2,43-2,18 (м, 2H), 2,00-1,75 (м, 3H), 1,05 (д, J=7,5 Гц, 9H); МСНР (ЭР) m/z 440,6 (M⁺+ 1). 138 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-пентилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,69-8,00 (м, 2H), 7,93-7,82 (м, 1H), 7,11-7,00 (м, 1H), 6,73-6,62 (м, 1H), 5,07-4,89 (м, 1H), 3,73-3,48 (м, 5H), 3,33-3,18 (м, 1H), 2,73-2,55 (м, 1H), 2,48-2,39 (м, 1H), 2,37-2,10 (м, 5H), 1,98-1,76 (м, 3H), 1,52-1,36 (м, 2H), 1,36-1,18 (м, 4H), 0,94-0,80 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 454,7 (M⁺+ 1). 139 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-циклопропилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,73-7,99 (м, 2H), 7,93-7,82 (м, 1H), 7,11-7,01 (м, 1H), 6,73-6,61 (м, 1H), 5,10-4,90 (м, 1H), 3,79-3,45 (м, 5H), 3,31-3,14 (м, 2H), 2,89-2,71 (м, 1H), 2,69-2,56 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 1H), 2,35-2,19 (м, 1H), 2,00-1,77 (м, 3H), 1,78-1,61 (м, 1H), 0,54-0,40 (м, 2H), 0,40-0,27 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 424,7 (M⁺+ 1). 140 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-изопропоксиэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,64-7,98 (м, 2H), 7,90-7,83 (м, 1H), 7,06 (т, J=3,3 Гц, 1H), 6,72-6,61 (м, 1H), 5,06-4,92 (м, 1H), 3,74-3,42 (м, 8H), 3,32-3,19 (м, 1H), 2,78-2,66 (м, 1H), 2,59-2,51 (м, 3H), 2,44-2,19 (м, 3H), 2,00-1,76 (м, 3H), 1,09 (д, J=6,0 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 470,7 (M⁺+ 1). 141 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-(2-метоксиэтокси)этил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,77-7,99 (м, 2H), 7,89-7,82 (м, 1H), 7,09-7,01 (м, 1H), 6,71-6,63 (м, 1H), 5,09-4,91 (м, 1H), 3,71-3,47 (м, 9H), 3,47-3,41 (м, 2H), 3,25 (с, 3H), 2,79-2,65 (м, 1H), 2,59-2,52 (м, 4H), 2,43-2,19 (м, 3H), 1,97-1,77 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 486,6 (M⁺+ 1). 142 (1-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперидин-4-ил)(пиперидин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,20 (м, 2H), 7,91-7,84 (м, 1H), 7,14-7,01 (м, 1H), 6,68 (м, 1H), 5,11-4,88 (м, 1H), 4,40-3,92 (м, 2H), 3,73-3,39 (м, 7H), 3,17 (м, 1H), 2,96 (м, 1H), 2,72 (м, 1H), 2,37-2,13 (м, 2H), 1,95-1,74 (м, 3H), 1,61-1,39 (м, 8H); МСНР (ЭР) m/z 494,7 (M⁺+ 1). 143 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,55-8,05 (м, 2H), 7,92-7,82 (м, 1H), 7,54-7,26 (м, 1H), 7,12-7,02 (м, 1H), 6,74-6,61 (м, 1H), 4,81-4,59 (м, 1H), 3,83-3,40 (м, 4H), 2,45-2,14 (м, 6H), 2,07 (г, J=6,8 Гц, 1H), 1,48-1,33 (м, 2H), 1,33-1,19 (м, 2H), 0,98-0,80 (м, 9H); МСНР (ЭР) m/z 442,7 (M⁺+ 1). 144 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-3-метил-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)бутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,45-7,99 (м, 2H), 7,89-7,81 (м, 1H), 7,57-7,30 (м, 1H), 7,10-6,99 (м, 1H), 6,71-6,64 (м, 1H), 4,78-4,56 (м, 1H), 3,83-3,66 (м, 2H), 3,66-3,43 (м, 2H), 3,31-3,13 (м, 2H), 2,87-2,72 (м, 1H), 2,71-2,55 (м, 3H), 2,15-2,01 (м, 1H), 1,05-0,72 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 468,6 (M⁺+ 1). 145 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-1-метилпиперазин-2-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,19 (с, 2H), 7,87 (ддд, J=2,8, 1,7, 0,8 Гц, 1H), 7,09-7,02 (м, 1H), 6,68 (тд, J=3,6, 1,8 Гц, 1H), 5,09-4,82 (м, 1H), 4,51-4,18 (м, 1H), 4,15-4,01 (м, 2H), 3,95 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,88 (д, J=8,9 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=8,0, 4,0 Гц, 1H), 3,71-3,50 (м, 3H), 3,42 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,27 (тд, J=8,0, 3,9 Гц, 1H), 1,92 (с, 3H). m/z 412,6 (M⁺ + 1). 146 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-метоксипиперидин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,27 (д, J=125,6 Гц, 2H), 7,87 (ддд, J=3,3, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,12-7,01 (м, 1H), 6,68 (ддд, J=4,1, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,01 (дд, J=13,5, 9,1 Гц, 1H), 3,90-3,56 (м, 4H), 3,44 (ддт, J=10,6, 6,2, 2,6 Гц, 2H), 3,31-3,27 (м, 3H), 3,25-3,02 (м, 1H), 2,34-2,20 (м, 1H), 2,14-1,98 (м, 1H), 1,91 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,86-1,73 (м, 3H), 1,52-1,21 (м, 2H). МСНР (ЭР) m/z 413,6 (M⁺+ 1). 147 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-циклогексил-1-(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,28 (с, 1H), 7,87 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,50-7,26 (м, 1H), 7,07 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,83-4,64 (м, 1H), 3,71 (кв, J=7,7, 5,1 Гц, 2H), 3,53 (д, J=37,2 Гц, 2H), 2,65 (дкв, J=10,4, 4,8, 4,4 Гц, 0H), 2,45 (дд, J=23,0, 6,2 Гц, 2H), 1,85-1,54 (м, 5H), 1,35 (с, 2H), 1,29 (с, 2H), 1,24-0,91 (м, 4H). МСНР (ЭР) m/z 500,7 (M⁺+ 1). 148 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-циклогексил-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,26 (д, J=33,5 Гц, 2H), 7,87 (дд, J=1,8, 0,9 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=68,2, 8,4 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=3,3, 0,9 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,72 (дт, J=19,0, 8,5 Гц, 1H), 3,74 (д, J=18,8 Гц, 2H), 3,58 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,49 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,23 (кв, J=10,0 Гц, 2H), 2,81 (с, 1H), 2,71-2,54 (м, 5H), 1,86-1,51 (м, 7H), 1,27-0,93 (м, 8H). МСНР (ЭР) m/z 508,6 (M⁺+ 1). 149 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,18 (с, 2H), 7,91-7,82 (м, 1H), 7,65-7,48 (м, 2H), 7,34-7,21 (м, 1H), 7,02 (дт, J=36,2, 2,4 Гц, 1H), 6,67 (ддт, J=13,6, 3,6, 1,9 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=16,0, 8,2 Гц, 1H), 4,11 (квд, J=5,3, 1,8 Гц, 1H), 3,90 (с, 1H), 3,77 (т, J=16,4 Гц, 1H), 3,47 (д, J=17,5 Гц, 1H), 3,25-3,05 (м, 4H), 2,30 (д, J=9,7 Гц, 1H), 1,95 (дт, J=14,4, 7,9 Гц, 3H). МСНР (ЭР) m/z 546,6(M⁺+ 1). 150 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,20 (с, 2H), 7,94-7,85 (м, 2H), 7,75-7,59 (м, 2H), 7,43-7,34 (м, 1H), 7,08 (дд, J=3,4, 0,8 Гц, 1H), 6,69 (ддд, J=10,2, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,03 (ддд, J=8,5, 5,3, 2,7 Гц, 1H), 3,96-3,57 (м, 5H), 3,06-2,74 (м, 4H), 2,28 (тд, J=8,3, 4,3 Гц, 1H), 2,03-1,85 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 528,6(M⁺+ 1). 151 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,31 (д, J=121,0 Гц, 2H), 7,86 (ддд, J=7,1, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,25 (ддд, J=8,5, 7,2, 3,0 Гц, 2H), 7,08-6,93 (м, 3H), 6,86-6,78 (м, 1H), 6,67 (ддд, J=10,0, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,05 (ддд, J=12,1, 8,8, 2,9 Гц, 1H), 4,14 (кв, J=5,2 Гц, 3H), 3,87-3,48 (м, 8H), 2,35-2,23 (м, 1H), 2,01-1,80 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 460,6(M⁺+ 1). 162 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)бутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,27 (с, 2H), 7,88 (дд, J=1,9, 0,9 Гц, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,29-6,96 (м, 4H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,83 (м, 1H), 3,92-3,50 (м, 4H), 3,26-2,83 (м, 4H), 1,72 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 484,5 (M⁺+ 1). 163 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)пентан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,32 (с, 2H), 7,93 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,33-6,99 (м, 4H), 6,74 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,01-3,53 (м, 4H), 3,30-2,85 (м, 4H), 1,73 (м, 2H), 1,45 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 498,5 (M⁺+ 1). 164 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)гексан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,27 (м, 2H), 7,90-7,84 (с, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,27-6,93 (м, 4H), 6,68 (тд, J=3,4, 1,7 Гц, 1H), 4,88 (м, 1H), 3,97-3,42 (м, 4H), 3,24-2,81 (м, 4H), 1,69 (с, 2H), 1,33 (с, 4H), 0,87 (т, J=6,9 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 512,5 (M⁺+ 1). 165 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3,3-диметилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,29 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,29-6,83 (м, 5H), 6,69 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 4,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,05-3,44 (м, 4H), 3,26-2,74 (м, 4H), 1,04 (с, 9H); МСНР (ЭР) m/z 512,5 (M⁺+ 1). 166 (2S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-метилпентан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,22 (м, 2H), 7,91-7,83 (м, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,26-6,90 (м, 4H), 6,68 (ддд, J=5,4, 3,4, 1,7 Гц, 1H), 4,77 (м, 1H), 4,07-3,49 (м, 4H), 3,27-2,78 (м, 4H), 1,92 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 1,29-1,17 (м, 1H), 0,93-0,78 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 512,5 (M⁺+ 1). 167 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-4-метилпентан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,26 (м, 2H), 7,87 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,27-6,94 (м, 4H), 6,68 (тд, J=3,7, 1,8 Гц, 1H), 4,97 (м, 1H), 3,97-3,45 (м, 4H), 3,26-2,79 (м, 4H), 1,77-1,59 (м, 2H), 1,46 (м, 1H), 0,92 (дд, J=6,4, 4,7 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 512,5 (M⁺+ 1). 168 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-циклопропил-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,35 (м, 2H), 7,93 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,34-6,98 (м, 4H), 6,74 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,51 (м, 1H), 3,98-3,53 (м, 4H), 3,35-2,97 (м, 4H), 1,38-1,25 (м, 2H), 0,59-0,36 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 496,6 (M⁺+ 1). 169 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-циклобутил-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,24 (м, 2H), 7,88 (т, J=3,1 Гц, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,27-6,93 (м, 4H), 6,72-6,63 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,01-3,47 (м, 4H), 3,26-2,71 (м, 5H), 2,01-1,67 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 510,6 (M⁺+ 1). 170 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-циклопентил-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,31 (м, 2H), 7,97-7,86 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,32-6,94 (м, 4H), 6,73 (м, 1H), 4,86-4,72 (м, 1H), 4,09-3,52 (м, 4H), 3,30-2,79 (м, 4H), 2,43-2,31 (м, 1H), 1,84 (м, 1H), 1,60 (д, J=44,4 Гц, 5H), 1,41-1,27 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 524,6 (M⁺+ 1). 171 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,32 (м, 2H), 7,92-7,82 (м, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,26-6,94 (м, 4H), 6,68 (дт, J=5,1, 2,5 Гц, 1H), 4,86-4,67 (м, 1H), 4,03-3,52 (м, 6H), 3,25 (м, 2H), 3,06-2,77 (м, 4H), 2,12-2,00 (м, 1H), 1,72 (м, 1H), 1,52-1,20 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 540,7 (M⁺+ 1). 172 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-бутилпиперазин-1-ил)бутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,27 (м, 2H), 7,87 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,07 (дд, J=5,5, 3,3 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,79 (м, 1H), 3,59 (м, 4H), 2,48-2,03 (м, 6H), 1,80-1,53 (м, 2H), 1,45-1,34 (м, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,89 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 428,6 (M⁺+ 1). 173 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-бутилпиперазин-1-ил)гексан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,26 (м, 2H), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,07 (т, J=4,2 Гц, 1H), 6,68 (дт, J=3,6, 1,7 Гц, 1H), 4,85 (м, 1H), 3,67-3,37 (м, 4H), 2,46-2,08 (м, 6H), 1,74-1,53 (м, 2H), 1,41 (м, 2H), 1,35-1,23 (м, 6H), 0,87 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 456,6 (M⁺+ 1). 174 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3,3-диметилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,30 (м, 2H), 7,87 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,07 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,75 (м, 1H), 3,80-3,38 (м, 4H), 2,29 (м, 6H), 1,89 (м, 1H), 1,53 (м, 1H), 1,40 (м, 2H), 1,33-1,11 (м, 3H), 0,85 (м, 9H); МСНР (ЭР) m/z 456,6 (M⁺+ 1). 175 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-бутилпиперазин-1-ил)-4-метилпентан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,25 (м, 2H), 7,87 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,07 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,93 (м, 1H), 3,52 (м, 4H), 2,48-2,12 (м, 6H), 1,65 (м, 2H), 1,48-1,33 (м, 3H), 1,33-1,23 (м, 2H), 0,95-0,82 (м, 9H); МСНР (ЭР) m/z 456,6 (M⁺+ 1). 176 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-бутилпиперазин-1-ил)-2-циклопропилэтан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,29 (м, 2H), 7,87 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,06 (дд, J=7,3, 3,3 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,46 (дт, J=14,3, 7,9 Гц, 1H), 3,53 (м, 4H), 2,31 (мдж, 6H), 1,50-1,35 (м, 2H), 1,35-1,13 (м, 3H), 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,52-0,28 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 440,6 (M⁺+ 1). 177 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-бутилпиперазин-1-ил)-2-циклобутилэтан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,22 (с, 2H), 7,87 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,07 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,9 Гц, 1H), 4,91 (дт, J=16,1, 8,4 Гц, 1H), 3,55 (м, 4H), 2,84-2,61 (м, 1H), 2,27 (м, 6H), 2,03-1,57 (м, 6H), 1,53-0,99 (м, 4H), 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 454,6 (M⁺+ 1). 178 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-бутилпиперазин-1-ил)-2-циклопентилэтан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,26 (м, 2H), 7,87 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,06 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,5, 1,9 Гц, 1H), 4,75 (м, 1H), 3,79-3,40 (м, 4H), 2,29 (м, 6H), 1,73 (с, 1H), 1,66-1,07 (м, 12H), 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 468,6 (M⁺+ 1). 187 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-бутилпиперазин-1-ил)-2-циклогексилэтан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,72 (с, 1H), 8,44 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=3,5, 0,8 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 6,34 (с, 1H), 5,16 (т, J=9,4 Гц, 1H), 4,09 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H), 3,82 (ддд, J=18,4, 12,1, 4,7 Гц, 2H), 3,59 (ддд, J=13,2, 7,8, 3,4 Гц, 1H), 2,63-2,49 (м, 2H), 2,52-2,45 (м, 1H), 2,42-2,28 (м, 3H), 1,79 (дд, J=20,0, 10,4 Гц, 2H), 1,71-1,53 (м, 4H), 1,53-1,41 (м, 2H), 1,38-1,23 (м, 3H), 1,21-0,93 (м, 5H), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3H). МСНР (ЭР) m/z 482,6(M⁺+ 1). 188 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-циклогексил-1-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,05 (с, 1H), 8,44 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,99 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,48-6,26 (м, 2H), 4,68-4,45 (м, 3H), 4,10 (с, 1H), 3,84 (гепт, J=9,9, 8,5 Гц, 3H), 3,63-3,51 (м, 4H), 3,44-3,24 (м, 3H), 3,01 (квд, J=7,5, 3,0 Гц, 3H), 1,82 (д, J=11,8 Гц, 1H), 1,69-1,47 (м, 6H), 1,10-0,98 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 485,6(M⁺+ 1). 189 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-бутилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,69-7,98 (м, 2H), 6,97-6,87 (м, 1H), 6,34-6,23 (м, 1H), 5,04-4,93 (м, 1H), 3,76-3,51 (м, 5H), 3,48-3,19 (м, 1H), 2,72-2,58 (м, 1H), 2,48-2,40 (м, 1H), 2,40-2,11 (м, 8H), 1,97-1,76 (м, 3H), 1,51-1,38 (м, 2H), 1,38-1,25 (м, 2H), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 454,5 (M⁺+ 1). 190 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-бутилпиперазин-1-ил)-2-фенилэтан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,65-8,05 (м, 2H), 7,88 (дд, J=1,9, 0,9 Гц, 1H), 7,66-7,51 (м, 1H), 7,51-7,42 (м, 2H), 7,41-7,34 (м, 2H), 7,34-7,26 (м, 1H), 7,12-7,05 (м, 1H), 6,72-6,65 (м, 1H), 6,07-5,95 (м, 1H), 3,80-3,38 (м, 4H), 2,46-2,25 (м, 2H), 2,23-2,03 (м, 3H), 1,87-1,70 (м, 1H), 1,44-1,29 (м, 2H), 1,29-1,16 (м, 2H), 0,84 (т, J=7,2 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 476,5 (M⁺+ 1). 191 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,56-8,02 (м, 2H), 7,90-7,84 (м, 1H), 7,79-7,59 (м, 1H), 7,35-7,24 (м, 4H), 7,24-7,15 (м, 1H), 7,11-7,03 (м, 1H), 6,71-6,64 (м, 1H), 5,15-4,98 (м, 1H), 3,63-3,20 (м, 4H), 3,08-2,89 (м, 2H), 2,48-2,35 (м, 1H), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,25-2,08 (м, 3H), 2,08-1,93 (м, 1H), 1,47-1,31 (м, 2H), 1,31-1,18 (м, 2H), 0,92-0,82 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 490,5 (M⁺+ 1). 192 4-((7-амино-2-(тиазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)(фенил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,69-8,24 (м, 2H), 8,07-8,01 (м, 1H), 7,98-7,91 (м, 1H), 7,56-7,35 (м, 5H), 5,03 (с, 1H), 4,02-3,36 (м, 10H), 2,37-2,15 (м, 1H), 2,02-1,81 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 505,3 (M⁺+ 1). 193 (S)-(1-(7-амино-2-(тиазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-бензилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,75-8,17 (м, 2H), 8,09-8,00 (м, 1H), 7,99-7,88 (м, 1H), 7,41-7,32 (м, 4H), 7,31-7,19 (м, 1H), 5,06-4,93 (м, 1H), 3,74-3,59 (м, 4H), 3,55 (д, J=11,6 Гц, 3H), 3,46-3,35 (м, 1H), 2,76-2,58 (м, 1H), 2,47-2,14 (м, 4H), 2,01-1,74 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 491,3 (M⁺+ 1). 194 (S)-2-((7-амино-2-(тиазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,63-8,12 (м, 2H), 8,05 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,96 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,74-7,56 (м, 1H), 7,28-7,07 (м, 2H), 7,05-6,94 (м, 1H), 5,02-4,85 (м, 1H), 3,88-3,48 (м, 4H), 3,24-2,81 (м, 4H), 1,39-1,27 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 487,3 (M⁺+ 1). 195 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)-2-фенилэтан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 8,10 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,36 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,22 (д, J=12,8 Гц, 2H), 6,61-6,35 (м, 2H), 3,92-3,29 (м, 4H), 2,67-2,15 (м, 6H), 1,35 (д, J=20,9 Гц, 6H). МСНР (ЭР) m/z 494,2 (M⁺+ 1). 198 4-((7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-1-фенилпиперазин-2-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆ ) δ 8,35(д, J=103,1 Гц, 2H), 7,57-7,23 (м, 5H), 6,95 (дд, J=7,1, 3,2 Гц, 1H), 6,35-6,24 (м, 1H), 5,11-4,85 (м, 1H), 4,73-4,22 (м, 2H), 4,20-3,90 (м, 2H), 3,90-3,59 (м, 4H), 2,37 (д, J=4,2 Гц, 3H), 2,32 (дд, J=8,2, 4,3 Гц, 1H), 2,07-1,88 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 488,4 (M⁺+ 1). 199 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,37-7,27 (м, 2H), 7,07-6,89 (м, 3H), 6,26-6,05 (м, 2H), 5,21-4,90 (м, 1H), 4,05-3,46 (м, 6H), 3,43-3,02 (м, 3H), 2,42 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,36-1,97 (м, 4H). МСНР (ЭР) m/z 474,5 (M⁺+ 1). 200 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,31(д, J=106,7 Гц, 2H), 7,85 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,74-7,56 (м, 2H), 7,38 (кв, J=7,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,30 (ддд, J=8,7, 3,3, 1,2 Гц, 1H), 5,02 (дд, J=8,7, 3,8 Гц, 1H), 3,94-3,57 (м, 5H), 3,46 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,30 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,08-2,73 (м, 4H), 2,41-2,20 (м, 4H), 1,93 (дквд, J=15,1, 8,5, 7,3, 5,0 Гц, 3H). МСНР (ЭР) m/z 542,4 (M⁺+ 1). 201 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,29(д, J=100,7 Гц, 2H), 7,40-6,88 (м, 4H), 6,29 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,17-4,92 (м, 1H), 4,35 (дд, J=113,0, 13,1 Гц, 2H), 3,66 (дтд, J=25,0, 12,1, 11,5, 7,6 Гц, 2H), 3,31-3,14 (м, 1H), 2,70 (тд, J=12,4, 10,6, 5,9 Гц, 1H), 2,36 (д, J=2,4 Гц, 4H), 1,87 (ддд, J=54,2, 26,5, 16,0 Гц, 7H). МСНР (ЭР) m/z 509,1 (M⁺+ 1). 202 2-(4-((7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)тиазол ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,29(д, J=110,3 Гц, 2H), 7,21 (дд, J=5,5, 3,6 Гц, 1H), 6,97-6,83 (м, 2H), 6,28 (ддд, J=12,9, 3,3, 1,1 Гц, 1H), 5,03 (ддд, J=16,0, 8,9, 3,0 Гц, 1H), 3,99-3,39 (м, 10H), 2,39-2,25 (м, 4H), 2,01-1,82 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 481,5 (M⁺+ 1). 203 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,41(дд, J=4,8, 2,2 Гц, 3H), 6,92 (дд, J=22,8, 3,2 Гц, 1H), 6,68 (дт, J=6,9, 4,7 Гц, 1H), 6,28 (ддд, J=12,6, 3,3, 1,2 Гц, 1H), 5,04 (ддд, J=17,0, 8,9, 3,0 Гц, 1H), 4,11-3,59 (м, 9H), 3,54-3,44 (м, 1H), 2,39-2,24 (м, 4H), 2,00-1,83 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 476,3 (M⁺+ 1). 207 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-бензоилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,73-8,03 (м, 2H), 7,54-7,40 (м, 5H), 6,93 (д, J=6,5 Гц, 1H), 6,32-6,25 (м, 1H), 5,39-5,07 (м, 1H), 4,07-3,92 (м, 2H), 3,89-3,37 (м, 8H), 2,71-2,55 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,25-2,11 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 488,3 (M⁺+ 1). 208 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(2,4-дифторбензил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,66-8,00 (м, 2H), 7,54-7,39 (м, 1H), 7,22 (тд, J=10,1, 2,5 Гц, 1H), 7,08 (тд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 6,96-6,88 (м, 1H), 6,31-6,26 (м, 1H), 5,24-5,15 (м, 1H), 4,06-3,89 (м, 2H), 3,76-3,23 (м, 7H), 2,70-2,58 (м, 1H), 2,36 (с, 6H), 2,15-2,02 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 510,3 (M⁺+ 1). 209 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,70-7,98 (м, 2H), 7,28-7,09 (м, 2H), 7,06-6,85 (м, 2H), 6,34-6,24 (м, 1H), 5,35-5,22 (м, 1H), 4,03 (с, 2H), 3,88-3,40 (м, 4H), 3,09-2,82 (м, 4H), 2,76-2,58 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,24-2,12 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 496,3 (M⁺+ 1). 210 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,73-8,01 (м, 4H), 6,93 (д, J=13,8 Гц, 1H), 6,68 (т, J=4,7 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 5,28 (дд, J=9,1, 5,3 Гц, 1H), 4,07-3,88 (м, 4H), 3,86-3,69 (м, 2H), 3,68-3,37 (м, 4H), 2,73-2,58 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,25-2,13 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 462,3 (M⁺+ 1). 211 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)бутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,30(с,2H),7,87(дд, J=1,8, 0,9 Гц, 1H), 7,42 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,14-7,01 (м, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,86-4,67 (м, 1H), 3,57 (д, J=59,5 Гц, 5H), 3,22 (дд, J=10,2, 7,6 Гц, 2H), 2,68-2,58 (м, 3H), 2,51 (п, J=1,8 Гц, 2H), 1,82-1,59 (м, 2H), 0,91 (т, J=7,3 Гц, 3H). МСНР (ЭР) m/z 454,4 (M⁺+ 1). 212 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)пентан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,30(с,2H),7,87(д, J=2,0 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=32,4, 7,9 Гц, 1H), 7,07 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,87 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 3,70-3,43 (м, 4H), 3,29-3,16 (м, 2H), 2,84-2,59 (м, 3H), 2,51 (т, J=1,9 Гц, 1H), 1,64 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,41-1,23 (м, 2H), 0,88 (т, J=7,3 Гц, 4H). МСНР (ЭР) m/z 468,2 (M⁺+ 1). 213 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)гексан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,30(с,2H),7,87(дд, J=1,8, 0,9 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,12-7,03 (м, 1H), 6,67 (дт, J=4,2, 2,0 Гц, 1H), 4,84 (дд, J=8,2, 6,3 Гц, 1H), 3,73-3,41 (м, 4H), 3,23 (дд, J=10,1, 6,8 Гц, 2H), 2,86-2,57 (м, 3H), 1,66 (с, 2H), 1,36-1,21 (м, 4H), 0,88-0,82 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 482,2 (M⁺+ 1). 214 (2S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-3-метил-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)пентан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,31 (с,2H), 7,87 (с,1H), 7,53 (дд, J=35,0, 8,5 Гц, 1H), 7,08 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 4,75 (дт, J=14,9, 8,7 Гц, 1H), 3,75 (д, J=14,3 Гц, 2H), 3,63-3,44 (м, 2H), 3,21 (т, J=10,0 Гц, 2H), 2,81 (т, J=8,1 Гц, 1H), 2,71-2,62 (м, 1H), 2,57 (с, 2H), 1,89 (д, J=9,5 Гц, 1H), 1,63-1,48 (м, 1H), 1,30-1,11 (м, 1H), 0,95-0,76 (м, 7H). МСНР (ЭР) m/z 482,4 (M⁺+ 1). 215 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-4-метил-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)пентан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,28 (с,2H), 7,87( дд, J=1,8, 0,9 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=22,7, 8,1 Гц, 1H), 7,08 (дт, J=3,4, 1,6 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,92 (дд, J=8,7, 4,5 Гц, 1H), 3,75-3,40 (м, 5H), 3,28-3,17 (м, 3H), 2,84-2,63 (м, 2H), 2,52-2,50 (м, 2H), 1,66 (ддт, J=14,5, 9,6, 5,8 Гц, 2H), 1,42 (квд, J=11,7, 9,1, 3,1 Гц, 2H), 0,90 (кв, J=5,0, 4,5 Гц, 7H). МСНР (ЭР) m/z 482,1 (M⁺+ 1). 216 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-циклопропил-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,31 (с,2H), 7,87 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,64-7,47 (м, 1H), 7,10-7,03 (м, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,45 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,71-3,42 (м, 5H), 3,29-3,16 (м, 2H), 2,87-2,57 (м, 4H), 1,30-1,16 (м, 1H), 0,50-0,33 (м, 4H). МСНР (ЭР) m/z 466,3 (M⁺+ 1). 217 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-циклопентил-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,27 (д, J=38,9 Гц, 2H), 7,87 (дд, J=1,8, 0,9 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=46,5, 8,2 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=3,4, 0,9 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,73 (дт, J=21,6, 8,8 Гц, 1H), 3,77 (д, J=18,4 Гц, 2H), 3,49 (кв, J=5,3 Гц, 2H), 3,21 (т, J=10,0 Гц, 2H), 2,87-2,77 (м, 1H), 2,56 (д, J=3,8 Гц, 3H), 2,32 (кв, J=8,2 Гц, 1H), 1,75 (т, J=6,3 Гц, 1H), 1,66-1,41 (м, 6H), 1,37-1,16 (м, 2H). МСНР (ЭР) m/z 494,1 (M⁺+ 1). 218 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-бензилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,70-8,01 (м, 2H), 7,40-7,22 (м, 5H), 6,94 (с, 1H), 6,34-6,25 (м, 1H), 5,25-5,14 (м, 1H), 4,05-3,89 (м, 2H), 3,75-3,36 (м, 7H), 2,70-2,58 (м, 1H), 2,47-2,39 (м, 1H), 2,38-2,17 (м, 5H), 2,15-2,03 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 474,4 (M⁺+ 1). 219 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-циклогексилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,76-7,89 (м, 2H), 6,93 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,32-6,25 (м, 1H), 5,26-5,12 (м, 1H), 4,06-3,88 (м, 2H), 3,75-3,39 (м, 4H), 2,73-2,56 (м, 2H), 2,45-2,19 (м, 7H), 2,16-2,01 (м, 1H), 1,84-1,63 (м, 4H), 1,62-1,49 (м, 1H), 1,32-1,14 (м, 4H), 1,14-0,97 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 466,5 (M⁺+ 1). 220 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,73-8,00 (м, 2H), 7,01-6,86 (м, 1H), 6,29 (дд, J=3,2, 1,0 Гц, 1H), 5,21 (дд, J=9,1, 5,3 Гц, 1H), 4,07-3,87 (м, 2H), 3,75-3,36 (м, 4H), 3,26 (д, J=10,0 Гц, 2H), 2,84-2,54 (м, 5H), 2,36 (с, 3H), 2,19-2,03 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 466,0 (M⁺+ 1). 221 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,71-7,96 (м, 2H), 6,93 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,29 (дд, J=3,2, 1,0 Гц, 1H), 5,20 (дд, J=9,1, 5,3 Гц, 1H), 4,06-3,88 (м, 2H), 3,73-3,36 (м, 6H), 3,25 (с, 3H), 2,71-2,52 (м, 4H), 2,42-2,18 (м, 6H), 2,15-2,01 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 442,3 (M⁺+ 1). 222 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-бутилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,83-7,87 (м, 2H), 6,99-6,89 (м, 1H), 6,29 (дд, J=3,2, 1,0 Гц, 1H), 5,20 (дд, J=9,1, 5,3 Гц, 1H), 4,06-3,86 (м, 2H), 3,75-3,36 (м, 4H), 2,74-2,57 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,35-1,97 (м, 7H), 1,51-1,37 (м, 2H), 1,37-1,20 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 440,3 (M⁺+ 1). 231 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-3-гидрокси-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР ((400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,32(с,2H),7,87(д, J=1,7 Гц, 1H), 7,40-7,03 (м, 2H), 6,67 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 4,99-4,93 (м, 2H), 3,75-3,48 (м, 6H), 3,28-3,15 (м, 3H), 2,81-2,54 (м, 5H). МСНР (ЭР) m/z 456,3 (M⁺+ 1). 232 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4] триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксипропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,31 (с,2H), 7,88 (с,1H), 7,13 (д, J=42,8 Гц, 2H), 6,69 (с, 1H), 5,07-4,80 (м, 2H), 3,56 (д, J=55,5 Гц, 7H), 2,44 (с, 4H), 1,33 (д, J=21,5 Гц, 6H). МСНР (ЭР) m/z 448,4(M⁺+ 1). 233 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-гидроксипропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,29 (с, 2H), 7,88 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,37-7,15 (м, 8H), 7,08 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 5,02-4,86 (м, 2H), 3,69-3,48 (м, 9H), 2,43-2,26 (м, 4H). МСНР (ЭР) m/z 464,4 (M⁺+ 1). 234 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-L-серил)-1-фенилпиперазин-2-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,35 (с, 1H), 7,95 -7,24 (м, 7H), 7,11-6,26 (м,2H), 5,11-4,90 (м, 1H), 4,59-4,35 (м, 1H), 4,29-4,02 (м, 2H), 3,89-3,57 (м, 4H). МСНР (ЭР) m/z 494,4 (M⁺+ 1). 235 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-3-гидрокси-1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,39 (д, J=4,7 Гц, 4H), 7,93-7,82 (м, 1H), 7,44-7,02 (м, 2H), 6,73-6,62 (м, 2H), 5,02 (кв, J=6,8, 6,2 Гц, 2H), 3,85-3,57 (м, 11H). МСНР (ЭР) m/z 452,4(M⁺+ 1). 236 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-1-(4-фторфенил)пиперазин-2-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,37 (д, J=116,7 Гц, 2H), 7,96-7,87 (м, 1H), 7,63-7,41 (м, 2H), 7,27 (тд, J=8,8, 3,6 Гц, 2H), 7,10-7,02 (м, 1H), 6,70 (ддд, J=11,9, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,14-4,87 (м, 1H), 4,72-4,25 (м, 2H), 4,24-3,79 (м, 4H), 3,78-3,59 (м, 4H), 2,36-2,25 (м, 1H), 2,01-1,91 (м, 2H). МСНР (ЭР) m/z 492,1 (M⁺+ 1). 238 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,91-7,88 (м, 1H), 7,31-6,88 (м, 3H), 6,72 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 5,06-4,86 (м, 1H), 3,93-3,42 (м, 6H), 3,32-3,16 (м, 3H), 2,95-2,55 (м, 3H), 2,30-2,13 (м, 1H), 2,05-1,85 (м, 2H), 1,84-1,75 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 482,4 (M⁺+ 1). 239 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(4,4,4-трифторбутил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,31 (м, 1H), 7,90-7,80 (м, 1H), 7,06 (ддд, J=5,3, 3,4, 0,8 Гц, 1H), 6,68 (тд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 5,04-4,93 (м, 1H), 3,73-3,50 (м, 2H), 2,72-2,57 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,28 (м, 2H), 1,96-1,77 (м, 1H), 1,75-1,61 (м, 1H). 240 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,39 (д, J=4,7 Гц, 4H), 7,86 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=43,1, 7,5 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=13,9, 3,4 Гц, 1H), 6,66 (г, J=2,5 Гц, 2H), 4,95 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,85-3,51 (м, 8H), 1,32 (д, J=6,8 Гц, 3H). МСНР (ЭР) m/z 492,1 (M⁺+ 1). 241 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,38 (д, J=4,8 Гц, 4H), 7,89-7,52 (м, 2H), 7,06 (дд, J=11,7, 3,4 Гц, 1H), 6,70-6,60 (м, 2H), 4,89-4,68 (м, 1H), 3,99-3,46 (м, 11H), 3,29-3,14 (м, 3H), 2,15-2,01 (м, 1H), 1,81-1,66 (м, 1H), 1,54-1,20 (м, 4H). МСНР (ЭР) m/z 506,3 (M⁺+ 1). 242 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,37 (дд, J=25,8, 4,7 Гц, 3H), 7,86 (д, J=10,2 Гц, 1H), 7,10-6,96 (м, 1H), 6,64 (дт, J=23,0, 4,7 Гц, 3H), 5,28 (дд, J=9,2, 5,3 Гц, 1H), 4,06-3,90 (м, 3H), 3,83-3,49 (м, 9H). МСНР (ЭР) m/z 448,3 (M⁺+ 1). 243 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-бутилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,31-6,77 (м, 3H), 6,34 (дд, J=3,3, 0,9 Гц, 1H), 5,04-4,89 (м, 1H), 3,89-3,41 (м, 5H), 3,29-3,14 (м, 2H), 2,46-2,28 (м, 6H), 2,28-2,10 (м, 3H), 2,03-1,85 (м, 2H), 1,84-1,73 (м, 1H), 1,53-1,40 (м, 2H), 1,40-1,23 (м, 2H), 0,92 (т, J=6,8 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 470,4 (M⁺+ 1). 246 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-1-(2-метоксиэтил)пиперазин-2-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,52-8,06 (м, 2H), 7,84 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=10,5, 3,4 Гц, 1H), 6,66 (дт, J=4,7, 2,2 Гц, 1H), 4,92 (дддd, J=39,3, 26,6, 8,8, 3,5 Гц, 1H), 4,54-3,74 (м, 4H), 3,55-3,34 (м, 7H), 2,26 (ддд, J=11,1, 7,2, 3,0 Гц, 1H), 2,04-1,75 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 456,3 (M⁺+ 1). 247 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-1-бутилпиперазин-2-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,65-7,54 (м, 1H), 7,30 (д, J=3,7 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=3,6, 1,7 Гц, 1H), 5,45 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,92 (дд, J=8,5, 2,9 Гц, 1H), 4,39-4,07 (м, 2H), 3,97-3,78 (м, 2H), 3,60-3,20 (м, 5H), 2,58-2,45 (м, 1H), 2,26-1,93 (м, 3H), 1,67-1,44 (м, 2H), 1,33 (дкв, J=16,4, 9,0, 8,4 Гц, 3H), 0,95 (дт, J=14,5, 7,6 Гц, 3H). МСНР (ЭР) m/z 454,4 (M⁺+ 1). 248 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(тиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,27(с,2H),7,85(д, J=18,5 Гц, 1H), 7,52 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,27-6,52 (м, 4H), 4,82 (с, 1H), 3,97-3,48 (м, 8H), 1,90-1,42 (м, 2H), 0,91 (п, J=12,5, 9,9 Гц, 3H). МСНР (ЭР) m/z 455,4 (M⁺+ 1). 249 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1-(4-(тиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,31 (д, J=47,9 Гц, 2H), 7,86 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=47,3, 8,2 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=3,7, 1,7 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=24,9, 3,4 Гц, 1H), 6,87 (т, J=3,4 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,87-4,70 (м, 1H), 4,16-3,92 (м, 1H), 3,85 (тд, J=10,9, 9,9, 3,5 Гц, 3H), 3,78-3,54 (м, 3H), 3,50 (кв, J=6,3, 4,8 Гц, 2H), 3,28-3,16 (м, 2H), 2,13-2,00 (м, 1H), 1,80-1,67 (м, 1H), 1,52-1,20 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 511,3 (M⁺+ 1). 250 (S)-2-((7-амино-2-(тиазол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-циклогексил-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,40 (д, J=36,0 Гц, 2H), 8,04 (дд, J=3,3, 1,2 Гц, 1H), 7,96 (т, J=3,5 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=73,3, 8,4 Гц, 1H), 4,79-4,65 (м, 1H), 3,82-3,41 (м, 4H), 3,24 (кв, J=10,1 Гц, 2H), 2,71-2,54 (м, 3H), 1,86-1,53 (м, 7H), 1,11 (дтт, J=36,0, 24,4, 14,3 Гц, 6H). МСНР (ЭР) m/z 525,4 (M⁺+ 1). 251 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(тиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,55-8,00 (м, 2H), 7,87 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,70-7,45 (м, 1H), 7,20 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,12-6,98 (м, 1H), 6,89 (т, J=4,0 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 5,01-4,81 (м, 1H), 3,92-3,35 (м, 8H), 1,30 (т, J=6,9 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 441,2 (M⁺+ 1). 264 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(4,4,4-трифторбутил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,49(д, J=128,3 Гц, 2H), 7,87 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=15,8, 3,5 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,36-5,23 (м, 1H), 4,06-3,99 (м, 2H), 3,61 (ддг, J=9,7, 6,7, 3,3 Гц, 2H), 3,26-3,11 (м, 4H), 2,69-2,55 (м, 1H), 2,25 (г, J=5,5, 5,0 Гц, 1H), 1,97-1,89 (м, 2H), 1,29-1,23 (м, 6H). МСНР (ЭР) m/z 480,3 (M⁺1). 281 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,31 (м, 2H), 7,93-7,80 (м, 1H), 7,05 (ддд, J=11,1, 3,4, 0,7 Гц, 1H), 6,68 (тд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,06-4,92 (м, 1H), 3,76-3,43 (м, 5H), 3,34 (м, 1H), 2,82-2,55 (м, 4H), 2,51 (м, 2H), 2,31 (м, 3H), 1,96-1,75 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 480,5 (M⁺+ 1). 300 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(4,4,4-трифторбутил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,60-8,10 (м, 2H), 6,93 (дд, J=19,4, 3,2 Гц, 1H), 6,30 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,01 (дт, J=8,6, 4,6 Гц, 1H), 3,75-3,54 (м, 4H), 2,47-2,21 (м, 8H), 2,04-1,81 (м, 6H), 1,26 (кв, J=6,7 Гц, 3H). МСНР (ЭР) m/z 508,5 (M⁺+ 1). 301 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-гексилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,32 (м, 2H), 7,89-7,79 (м, 1H), 7,05 (дд, J=10,9, 3,0 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=4,7, 2,9 Гц, 1H), 5,00 (м, 1H), 3,79-3,46 (м, 5H), 3,19-3,02 (м, 1H), 2,39-2,11 (м, 3H), 1,99-1,75 (м, 3H), 1,42 (м, 2H), 1,26 (м, 10H), 0,88 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 468,5 (M⁺+ 1). 302 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,30 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,06 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 5,00 (м, 1H), 4,15 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,72-3,48 (м, 5H), 3,26 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,69-2,55 (м, 2H), 2,42-2,14 (м, 4H), 1,95-1,70 (м, 3H), 1,12 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 456,6 (M⁺+ 1). 304 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-3-метокси-1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,39 (д, J=4,7 Гц, 4H), 7,87 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=56,2, 8,1 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=7,9, 3,2 Гц, 1H), 6,67 (дт, J=7,7, 3,7 Гц, 2H), 5,16 (дд, J=13,8, 6,3 Гц, 1H), 3,94-3,46 (м, 10H), 3,29 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 466,5 (M⁺+ 1). 305 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-3-метокси-1-(4-(тиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,34 (с, 2H), 7,87 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=48,5, 8,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=15,6, 3,2 Гц, 1H), 6,89 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 5,13 (м, 1H), 3,60 (м, 10H), 3,27 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 471,5 (M⁺+ 1). 306 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-3-метокси-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,33 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,49 (дд, J=53,5, 8,1 Гц, 1H), 7,07 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,2, 1,8 Гц, 1H), 5,09 (дд, J=14,5, 6,5 Гц, 1H), 3,77-3,38 (м, 6H), 3,30-3,12 (м, 5H), 2,75-2,53 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 470,5 (M⁺+ 1). 307 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-3-этокси-1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,38 (м, 4H), 7,87 (дд, J=1,7, 0,8 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=58,4, 8,0 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=7,7, 3,3 Гц, 1H), 6,73-6,61 (м, 2H), 5,14 (м, 1H), 3,91-3,41 (м, 12H), 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 480,5 (M⁺+ 1). 308 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-3-этокси-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,33 (с, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,45 (дд, J=54,4, 8,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 5,07 (дд, J=14,1, 6,6 Гц, 1H), 3,74-3,38 (м, 8H), 3,24 (дд, J=19,1, 9,1 Гц, 2H), 2,80-2,55 (м, 4H), 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 484,4 (M⁺+ 1). 309 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(2-(трифторметил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,35 (м, 2H), 7,91-7,77 (м, 1H), 7,11-6,95 (м, 1H), 6,67 (м, 1H), 5,37-3,74 (м, 8H), 3,66 (м, 2H), 2,31 (с, 1H), 1,98 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 490,4 (M⁺+ 1). 310 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,32 (м, 2H), 7,94-7,78 (м, 1H), 7,10-6,77 (м, 5H), 6,67 (м, 1H), 5,14-4,90 (м, 1H), 4,06-3,93 (м, 2H), 3,86-3,39 (м, 8H), 3,32-3,23 (м, 4H), 3,18-2,77 (м, 3H), 2,36-2,19 (м, 1H), 1,91 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 534,6 (M⁺+ 1). 321 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,30 (м, 2H), 7,89 (м, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,12-7,00 (м, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,63-6,03 (м, 1H), 5,13-4,87 (м, 1H), 4,46-4,09 (м, 2H), 3,87-3,52 (м, 5H), 3,20 (м, 1H), 2,96-2,61 (м, 2H), 2,39-2,21 (м, 1H), 2,17-1,69 (м, 4H), 1,62-1,33 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 463,5 (M⁺+ 1). 336 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (дд, J=1,7, 0,7 Гц, 1H), 7,46 (шс, 2H), 7,09-7,01 (м, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,58 (шс, 1H), 4,95 (шс, 1H), 3,71-3,41 (м, 8H), 3,25 (с, 4H), 2,73-2,61 (м, 1H), 2,56-2,53 (м, 2H), 2,42-2,13 (м, 3H), 2,04-1,73 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 441,6 (M⁺+ 1). 338 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)бутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,49-8,04 (м, 2H), 7,91-7,81 (м, 1H), 7,51-7,27 (м, 1H), 7,13-7,01 (м, 1H), 6,68 (дд, J=3,3, 1,7 Гц, 1H), 4,86-4,67 (м, 1H), 3,76-3,42 (м, 5H), 2,71-2,58 (м, 1H), 2,47-2,26 (м, 4H), 1,82-1,56 (м, 2H), 1,41-1,24 (м, 6H), 0,96-0,78 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 446,5 (M⁺+ 1). 339 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-циклопропил-1-(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,52-8,00 (м, 2H), 7,92-7,82 (м, 1H), 7,61-7,36 (м, 1H), 7,14-7,00 (м, 1H), 6,68 (дд, J=3,3, 1,7 Гц, 1H), 4,58-4,34 (м, 1H), 3,78-3,42 (м, 5H), 2,74-2,56 (м, 1H), 2,47-2,27 (м, 4H), 1,33 (д, J=21,4 Гц, 6H), 1,26-1,17 (м, 1H), 0,53-0,43 (м, 2H), 0,42-0,28 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 458,6 (M⁺+ 1). 346 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)бутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,35 (м, 4H), 7,86 (с, 1H), 7,52 (дд, J=48,5, 7,9 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=14,6, 3,3 Гц, 1H), 6,71-6,61 (м, 2H), 4,83 (м, 1H), 3,94-3,42 (м, 8H), 1,73 (м, 2H), 1,00-0,87 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 450,6 (M⁺+ 1). 349 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,27 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,42 (дд, J=36,7, 7,6 Гц, 1H), 7,07 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,3, 1,7 Гц, 1H), 4,93-4,80 (м, 1H), 4,14 (с, 1H), 3,44 (м, 4H), 2,63 (м, 2H), 2,43 (м, 2H), 2,22 (м, 2H), 1,26 (м, 3H), 1,10 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 430,6 (M⁺+ 1). 350 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,71-8,03 (м, 2H), 7,88 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,21 (дд, J=9,1, 5,3 Гц, 1H), 4,11 (м, 1H), 4,07-3,90 (м, 2H), 3,43 (м, 3H), 3,31-3,19 (м, 1H), 2,78-2,56 (м, 4H), 2,43-2,32 (м, 1H), 2,17 (м, 3H), 1,14 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 442,5 (M⁺+ 1). 351 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,30 (с, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,38 (дд, J=68,1, 8,6 Гц, 1H), 7,08 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,2, 1,7 Гц, 1H), 4,69 (м, 1H), 4,13 (с, 1H), 3,76-3,39 (м, 4H), 2,69-2,54 (м, 1H), 2,45-2,30 (м, 3H), 2,21 (с, 2H), 2,08 (м, 1H), 1,11 (м, 6H), 0,95-0,80 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 458,5 (M⁺+ 1). 352 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (дд, J=1,7, 0,8 Гц, 1H), 7,47 (шс, 2H), 7,06 (дд, J=3,4, 0,7 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,59 (шс, 1H), 4,96 (шс, 1H), 3,86-3,38 (м, 6H), 2,82-2,63 (м, 1H), 2,44-2,14 (м, 6H), 2,03-1,89 (м, 2H), 1,89-1,71 (м, 1H), 1,35 (д, J=21,4 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 457,6 (M⁺+ 1). 361 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пирролидин- 2-ил)(4-бутилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (дд, J=1,7, 0,7 Гц, 1H), 7,47 (шс, 2H), 7,06 (дд, J=3,4, 0,6 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,57 (шс, 1H), 4,95 (шс, 1H), 3,79-3,40 (м, 5H), 2,65-2,55 (м, 1H), 2,47-2,08 (м, 7H), 2,03-1,89 (м, 2H), 1,88-1,73 (м, 1H), 1,50-1,38 (м, 2H), 1,37-1,24 (м, 2H), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 439,1 (M⁺+ 1). 367 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-3-метил-1-(4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-ил)бутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,27 (м, 2H), 7,86 (м, 1H), 7,65-7,40 (м, 1H), 7,06 (м, 1H), 6,68 (м, 1H), 4,76-4,44 (м, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,76-3,38 (м, 7H), 2,66-2,28 (м, 4H), 2,06 (м, 1H), 0,99-0,82 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 482,5 (M⁺+ 1). 375 (S)-2-((5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)амино)-1-(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,89-7,83 (м, 1H), 7,56 (шс, 2H), 7,05 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,79 (шс, 1H), 4,82 (с, 1H), 3,70-3,40 (м, 4H), 2,61-2,36 (м, 7H), 1,33 (д, J=21,5 Гц, 6H), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 431,4 (M⁺+ 1). 385 (S)-(5-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-5-азаспиро[2,4]гептан-6-ил)(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,32 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,06 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,2, 1,8 Гц, 1H), 5,19-4,99 (м, 1H), 3,71-3,39 (м, 6H), 3,25 (m), 2,84 (м, 1H), 2,63 (м, 3H), 2,38 (м, 1H), 1,79-1,59 (м, 1H), 0,58 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 492,31 (M⁺+ 1). 386 (S)-(5-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-5-азаспиро[2,4]гептан-6-ил)(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,28 (м, 2H), 7,87 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=3,4, 0,6 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 5,17-5,02 (м, 1H), 3,71-3,46 (м, 6H), 2,80-2,53 (м, 4H), 2,47-2,22 (м, 3H), 1,72 (м, 1H), 1,34 (д, J=21,4 Гц, 6H), 0,67-0,46 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 484,37 (M⁺+ 1). 387 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-4,4-диметилпирролидин-2-ил)(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,29 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,06 (дд, J=6,8, 3,3 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 4,98 (дт, J=19,6, 8,2 Гц, 1H), 3,77-3,50 (м, 4H), 3,32-3,14 (м, 4H), 3,04-2,79 (м, 1H), 2,78-2,53 (м, 3H), 2,23-2,10 (м, 1H), 1,59 (м, 1H), 1,08 (д, J=36,5 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 494,37 (M⁺+ 1). 388 2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2-фтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,33 (с, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,06 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,71-6,62 (м, 1H), 4,12 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,44 (м, 4H), 3,30 (м, 2H), 2,45 (с, 4H), 1,34 (д, J=21,5 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 418,32 (M⁺+ 1). 399 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-ил)-3-метоксипропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,31 (с, 2H), 7,88 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=52,1, 8,3 Гц, 1H), 7,08 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 5,14-5,04 (м, 1H), 4,12 (с, 1H), 3,66-3,40 (м, 6H), 3,33 (с, 2H), 2,56 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,48 (с, 2H), 2,20 (д, J=2,6 Гц, 2H), 1,09 (с, 6H). МСНР (ЭР) m/z 460,2 (M⁺+ 1). 401 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-бутилпиперазин-1-ил)-3-метоксипропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,33 (с, 2H), 7,87 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=45,3, 8,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,6, 1,8 Гц, 1H), 5,10 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 3,68-3,40 (м, 6H), 3,34 (с, 1H), 2,47-2,17 (м, 7H), 1,46-1,35 (м, 2H), 1,28 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H). m/z 444,1 (M⁺ + 1).

Пример 353: Синтез соединения 353, (2-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пиразолидин-1-ил)(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метанона

[Стадия 1] трет-бутил 2-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил)пиразолидин-1-карбоксилат

Трет-бутил пиразолидин-1-карбоксилат (1,000 г, 5,806 ммоль), 1,1′-карбонилдиимидазол (КДИ, 1,412 г, 8,709 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (3,034 мл, 17,419 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, после чего 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин (1,953 г, 11,612 ммоль) добавляют в полученный раствор и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в полученный концентрат и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-100%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,500 г, 23,5%) в виде белого твердого вещества пенистого типа.

[Стадия 2] Синтез пиразолидин-1-ил(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метанон

Трет-бутил 2-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил)пиразолидин-1-карбоксилат (0,400 г, 1,092 ммоль), полученный на стадии 1, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в диоксане, 2,729 мл, 10,917 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл)/метаноле (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,250 г, 86,0%, коричневое масло).

[Стадия 3] Синтез (2-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пиразолидин-1-ил)(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метанон

Пиразолидин-1-ил(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метанон (0,200 г, 0,751 ммоль), полученный на стадии 2, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,105 г, 0,376 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,189 г, 2,253 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 70°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Реакционную смесь очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/этилацетат=0-10%) и концентрируют с получением продукта, после чего полученный продукт снова очищают хроматографией (SiO₂ тарелка, 20×20x1 мм; метанол/дихлорметан=10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 5,7%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,40 (м, 2H), 7,88 (дд, J=1,7, 0,8 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=3,4, 0,7 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 3,73 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,43 (м, 6H), 3,30-3,10 (м, 2H), 2,73-2,58 (м, 4H), 2,12-1,94 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 467,19 (M⁺+ 1).

Пример 272: Синтез соединения 272, (2-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пиразолидин-1-ил)(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метанона

[Стадия 1] Синтез трет-бутил (S)-(1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-1-оксопропан-2-ил)карбамата

1-(2,4-дифторфенил)пиперазин (10,000 г, 50,449 ммоль), (трет-бутоксикарбонил)-L-серин (20,705 г, 100,898 ммоль), гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 38,364 г, 100,898 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (43,936 мл, 252,245 ммоль) растворяют в дихлорметане (500 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в полученный концентрат и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 120 г картридж; этилацетат/гексан=0-45%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (18,000 г, 92,6%) в виде белого твердого вещества пенистого типа.

[Стадия 2] Синтез (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропилметансульфоната

Трет-бутил (S)-(1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-1-оксопропан-2-ил)карбамат (18,000 г, 46,704 ммоль), полученный на стадии 1, метансульфонилхлорид (3,976 мл, 51,374 ммоль) и триэтиламин (13,019 мл, 93,407 ммоль) растворяют в дихлорметане (500 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 20,000 г, 92,4%, желтое масло).

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (S)-(1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-(пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)карбамата

(S)-2-((Трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропилметансульфонат (1,000 г, 2,157 ммоль), полученный на стадии 2, карбонат цезия (1,406 г, 4,315 ммоль) и пиперидин (0,426 мл, 4,315 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 90°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; этилацетат/гексан=0-40%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,450 г, 46,1%) в виде бесцветного масла.

[Стадия 4] Синтез (S)-2-амино-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-она

Трет-бутил (S)-(1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-(пиперидин-1-ил)пропан-2-1)карбамат (0,200 г, 0,442 ммоль), полученный на стадии 3, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в диоксане, 1,105 мл, 4,419 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,100 г, 64,2%, коричневое масло).

[Стадия 5] Синтез (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-она

(S)-2-Амино-1-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он (0,100 г, 0,284 ммоль), полученный на стадии 4, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,080 г, 0,284 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,048 г, 0,567 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 70°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный концентрат очищают хроматографией (SiO₂ тарелка, 20×20x1 мм; метанол/этилацетат=0-10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 12,8%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,31 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,45 (дд, J=37,2, 7,0 Гц, 1H), 7,26-6,89 (м, 4H), 6,68 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 5,12-4,95 (м, 1H), 3,65 (м, 5H), 3,22 (м, 1H), 3,08-2,78 (м, 4H), 2,68-2,56 (м, 2H), 2,37 (м, 2H), 1,42 (м, 4H), 1,35 (м, 2H).

Пример 273: Синтез соединения 273

Пример соединения 273 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 272 с применением (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропилметансульфоната, полученного на стадии 2, за исключением применения морфолина вместо пиперидина.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,47-8,00 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,50 (дд, J=32,6, 7,7 Гц, 1H), 7,29-6,92 (м, 4H), 6,68 (дд, J=3,2, 1,8 Гц, 1H), 5,11-4,95 (м, 1H), 3,95-3,58 (м, 4H), 3,55 (д, J=13,7 Гц, 4H), 3,30-3,13 (м, 2H), 3,11-2,79 (м, 4H), 2,70-2,48 (м, 4H).

Пример 44: Синтез соединения 44, ((S)-1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)((1S,4S)-5-(2,4-дифторбензил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)метанона

[Стадия 1] Синтез трет-бутил (1S,4S)-5-(2,4-дифторбензил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата

Трет-бутил (1S,4S)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (10,000 г, 50,436 ммоль), 1-(бромметил)-2,4-дифторбензол (6,406 мл, 50,436 ммоль) и карбонат калия (27,882 г, 201,745 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (80 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0-50%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (16,000 г, 97,8%) в виде белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез (1S,4S)-2-(2,4-дифторбензил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептана

Трет-бутил (1S,4S)-5-(2,4-дифторбензил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат (12,000 г, 36,995 ммоль), полученный на стадии 1, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в диоксане, 92,487 мл, 369,948 ммоль) растворяют в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 8,000 г, 96,4%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (S)-2-((1S,4S)-5-(2,4-дифторбензил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

(1S,4S)-2-(2,4-Дифторбензил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан (0,500 г, 2,230 ммоль), полученный на стадии 2, (трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (0,960 г, 4,459 ммоль), [диметиламино(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-диметилазания; гексафторфосфат (1,696 г, 4,459 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,777 мл, 4,459 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (15 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,200 г, 21,3%) в виде белого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез (1S,4S)-2-(L-пропил)-5-(2,4-дифторбензил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептана

Трет-бутил (S)-2-((1S,4S)-5-(2,4-дифторбензил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,200 г, 0,475 ммоль), полученный на стадии 3, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в диоксане, 1,186 мл, 4,745 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,150 г, 98,4%, белое твердое вещество).

[Стадия 5] Синтез ((S)-1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)((1S,4S)-5-(2,4-дифторбензил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)метанона

(1S,4S)-2-(L-Пропил)-5-(2,4-дифторбензил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан (0,200 г, 0,622 ммоль), полученный на стадии 4, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,087 г, 0,311 ммоль) и триэтиламин (0,173 мл, 1,245 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают хроматографией (SiO₂ тарелка, 20×20x1 мм; метанол/дихлорметан=10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,040 г, 12,3%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,33 (м, 1H), 7,90-7,44 (м, 2H), 7,18 (м, 1H), 7,12-6,87 (м, 2H), 6,67 (м, 1H), 4,66 (м, 2H), 4,13-3,37 (м, 7H), 3,29-2,74 (м, 2H), 2,47-2,20 (м, 2H), 2,14-1,64 (м, 5H); МСНР (ЭР) m/z 522,4 (M⁺+ 1).

Пример 49, 50, 51 и 52

Примеры соединений 49, 50, 51 и 52 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 44 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо трет-бутил (1S,4S)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата на стадии 1.

[Таблица 21]

Пример
№ Исходные материалы Пример
№ Исходные материалы 49 50 51 52

Примеры 30 и 31

Примеры соединений 30 и 31 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 44 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо трет-бутил (1S,4S)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилата на стадии 1 и с применением (трет-бутоксикарбонил)-L-аланина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина на стадии 3.

[Таблица 22]

Пример
№ Исходный материал Пример
№ Исходный материал 30 31

Пример 32: Синтез соединения 32

Пример соединения 32 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 44 за исключением применения (трет-бутоксикарбонил)-L-аланина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина на стадии 3.

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 23]

Пример № Наименование соединений Аналитические данные 30 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(7-(2,4-дифторбензил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,53-8,05 (м, 2H), 7,87 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,53 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,45 (кв, J=8,1 Гц, 1H), 7,25-7,16 (м, 1H), 7,07 (дт, J=10,4, 5,7 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 4,52-4,34 (м, 1H), 4,26-4,06 (м, 1H), 3,90-3,77 (м, 1H), 3,59-3,40 (м, 4H), 2,30 (м, 4H), 2,01 (с, 0H), 1,87-1,58 (м, 4H), 1,26 (д, J=7,0 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 424,4 (M⁺+ 1). 31 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(2-(2,4-дифторбензил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,24 (д, J=57,6 Гц, 2H), 7,90-7,85 (м, 1H), 7,50-7,34 (м, 2H), 7,20 (тд, J=9,7, 2,4 Гц, 1H), 7,10-7,00 (м, 2H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,92-4,82 (м, 1H), 3,77-3,38 (м, 6H), 3,17-2,85 (м, 4H), 1,86 (д, J=9,6 Гц, 1H), 1,75-1,58 (м, 3H), 1,29-1,21 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 424,4 (M⁺+ 1). 32 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-((1S,4S)-5-(2,4-дифторбензил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,24 (д, J=60,5 Гц, 2H), 7,90-7,84 (м, 1H), 7,66 (дд, J=17,4, 8,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=16,5, 7,2 Гц, 1H), 7,10-6,98 (м, 2H), 6,68 (дт, J=3,4, 1,7 Гц, 1H), 4,70-4,54 (м, 1H), 4,53-4,41 (м, 1H), 3,86-3,59 (м, 3H), 3,55-3,48 (м, 1H), 3,17-3,05 (м, 1H), 2,89-2,78 (м, 1H), 2,61-2,53 (м, 2H), 1,93-1,56 (м, 2H), 1,37-1,21 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 496,4 (M⁺+ 1). 49 ((S)-1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,4-дифторбензил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,61-8,03 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,78-7,64 (м, 1H), 7,17 (т, J=10,0 Гц, 1H), 7,13-6,93 (м, 2H), 6,78-6,59 (м, 1H), 5,17-4,89 (м, 1H), 4,26-3,46 (м, 6H), 3,22-2,83 (м, 2H), 2,71-2,55 (м, 2H), 2,41-2,16 (м, 1H), 2,02-1,76 (м, 3H), 1,09-0,78 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 538,4 (M⁺+ 1). 50 ((S)-1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(8-(2,4-дифторбензил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]octan-3-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,60-8,01 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,71-7,51 (м, 1H), 7,26-7,15 (м, 1H), 7,14-7,02 (м, 2H), 6,71-6,64 (м, 1H), 5,11-4,76 (м, 1H), 4,14-3,79 (м, 1H), 3,79-3,39 (м, 5H), 3,30-3,09 (м, 3H), 2,96-2,62 (м, 1H), 2,43-2,11 (м, 1H), 2,09-1,72 (м, 5H), 1,71-1,35 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 536,4 (M⁺+ 1). 51 ((S)-1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)((R)-4-(2,4-дифторбензил)-2-метилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,56-7,97 (м, 2H), 7,95-7,79 (м, 1H), 7,60-7,37 (м, 1H), 7,29-7,16 (м, 1H), 7,15-6,99 (м, 2H), 6,78-6,58 (м, 1H), 5,13-4,81 (м, 1H), 4,46 (с, 1H), 4,30-3,98 (м, 1H), 3,74-3,39 (м, 4H), 3,00-2,58 (м, 2H), 2,39-2,11 (м, 2H), 2,11-1,66 (м, 4H), 1,48 (дд, J=18,6, 6,5 Гц, 1H), 1,40-1,21 (м, 1H), 1,14 (дд, J=13,4, 6,7 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 524,6 (M⁺+ 1). 52 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(2-(2,4-дифторбензил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,57-8,09 (м, 2H), 7,91-7,81 (м, 1H), 7,50-7,39 (м, 1H), 7,25-7,15 (м, 1H), 7,13-6,90 (м, 2H), 6,71-6,63 (м, 1H), 4,60-4,41 (м, 1H), 4,41-4,08 (м, 1H), 3,82 (дд, J=35,5, 8,1 Гц, 1H), 3,71-3,40 (м, 6H), 2,48-2,11 (м, 5H), 2,09-1,82 (м, 3H), 1,82-1,62 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 550,4 (M⁺+ 1).

Пример 157: Синтез соединения 157, (3-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)(фенил)метанона

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 8-бензоил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилата

Трет-бутил 3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилат (0,319 г, 1,503 ммоль), бензоилхлорид (0,175 мл, 1,503 ммоль) и триэтиламин (0,314 мл, 2,254 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор N-гидрокарбонат натрия выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,474 г, 99,7%, светло-желтое масло).

[Стадия 2] Синтез (3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)(фенил)метанона гидрохлорида

Трет-бутил 8-бензоил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилат (0,474 г, 1,498 ммоль), полученный на стадии 1, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 1,498 мл, 5,992 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,378 г, 99,8%, светло-желтое масло).

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (2S)-2-(8-бензоил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

(3,8-Диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)(фенил)метанон гидрохлорид (0,378 г, 1,496 ммоль), полученный на стадии 2, (трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (0,322 г, 1,496 ммоль), 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинеин 2,4,6-триоксид (T3P, 50,00% раствор в EtOAc, 1,334 мл, 2,243 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,782 мл, 4,487 ммоль) растворяют в дихлорметане (8 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор N-гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-5%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,424 г, 68,6%) в виде прозрачного масла.

[Стадия 4] Синтез (3-(L-пропил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)(фенил)метанона гидрохлорида

Трет-бутил (2S)-2-(8-бензоил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,424 г, 1,025 ммоль), полученный на стадии 3, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 1,025 мл, 4,101 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,358 г, 99,8%, светло-желтое масло).

[Стадия 5] Синтез (3-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)(фенил)метанона

(3-(L-Пропил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-ил)(фенил)метанон гидрохлорид (0,358 г, 1,023 ммоль), полученный на стадии 4, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,287 г, 1,023 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,258 г, 3,070 ммоль) растворяют в циклопентилметиловом эфире (ЦПМЭ, 5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 50°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-5%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,309 г, 58,9%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,69-7,33 (м, 5H), 7,24-7,09 (м, 1H), 6,51 (тд, J=3,7, 1,7 Гц, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,18-4,69 (м, 2H), 4,16 (дд, J=78,6, 54,6 Гц, 2H), 3,92-3,49 (м, 3H), 3,42-2,78 (м, 1H), 2,61 (с, 1H), 2,53-2,26 (м, 1H), 2,26-2,09 (м, 2H), 2,00 (дп, J=17,5, 7,3, 6,1 Гц, 3H), 1,92-1,83 (м, 1H), 1,74 (дд, J=15,6, 8,1 Гц, 1H). МСНР (ЭР) m/z 514,5(M⁺+ 1).

Примеры 158, 159, 160 и 161

Примеры соединений 158-161 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 157 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо трет-бутил 3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилата на стадии 1 в качестве исходного материала.

[Таблица 24]

Пример
№ Исходные материалы Пример
№ Исходные материалы 158 159 160 161

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 25]

Пример № Наименование соединений Аналитические данные 158 (8-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил)(фенил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,21 (с, 2H), 7,89-7,82 (м, 1H), 7,63-7,36 (м, 5H), 7,11-6,98 (м, 1H), 6,66 (ддд, J=9,4, 3,9, 1,9 Гц, 1H), 5,15-4,60 (м, 2H), 4,05 (д, J=21,0 Гц, 3H), 3,64 (дквд, J=22,3, 11,0, 4,6 Гц, 3H), 2,90 (д, J=13,5 Гц, 1H), 2,44-2,12 (м, 1H), 2,08-1,73 (м, 5H), 1,62 (д, J=49,6 Гц, 1H). МСНР (ЭР) m/z 514,6 (M⁺+ 1). 159 ((R)-4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-3-метилпиперазин-1-ил)(фенил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,15 (д, J=12,2 Гц, 2H), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,56-7,35 (м, 5H), 7,07 (кв, J=4,8, 3,8 Гц, 1H), 6,67 (тд, J=3,8, 1,8 Гц, 1H), 5,17-4,75 (м, 1H), 4,69-3,77 (м, 2H), 3,64 (дт, J=19,2, 7,0 Гц, 3H), 2,95 (с, 1H), 2,30 (д, J=28,4 Гц, 1H), 2,08-1,68 (м, 4H), 1,35-0,90 (м, 4H). МСНР (ЭР) m/z 502,6 (M⁺+ 1). 160 (2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-ил)(фенил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,39 (д, J=101,0 Гц, 2H), 7,94-7,75 (м, 1H), 7,52-7,35 (м, 5H), 7,12-6,66 (м, 1H), 6,60 (с, 1H), 4,49 (ддд, J=49,7, 8,6, 3,5 Гц, 2H), 4,25-3,78 (м, 2H), 3,72-3,46 (м, 11H), 2,19 (тд, J=8,2, 4,9 Гц, 1H), 2,03 (с, 2H), 1,89 (ддд, J=12,8, 10,3, 5,5 Гц, 3H), 1,73 (с, 3H). МСНР (ЭР) m/z 528,6 (M⁺+ 1). 161 (1'-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)(фенил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,34 (д, J=114,6 Гц, 2H), 7,89 (дд, J=4,6, 1,7 Гц, 1H), 7,48-7,31 (м, 5H), 7,14-6,93 (м, 1H), 6,72-6,59 (м, 1H), 5,00 (тд, J=10,1, 8,7, 5,4 Гц, 1H), 4,69-4,29 (м, 2H), 4,19-3,96 (м, 1H), 3,75-3,46 (м, 7H), 2,98 (дд, J=15,0, 8,1 Гц, 2H), 2,69 (с, 1H), 2,30-2,18 (м, 1H), 1,97-1,47 (м, 8H), 1,46-0,90 (м, 7H). МСНР (ЭР) m/z 570,7 (M⁺+ 1).

Пример 277: Синтез соединения 277, (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил)метанона

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата

2-Хлорпиримидин (0,229 г, 1,999 ммоль), трет-бутил 1,4-диазепан-1-карбоксилат (0,400 г, 1,999 ммоль) и карбонат калия (0,829 г, 5,998 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 80°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-30%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,556 г, 99,9%) в виде светло-желтой жидкости.

[Стадия 2] Синтез 1-(пиримидин-2-ил)-1,4-диазепана гидрохлорида

Трет-бутил 4-(пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат (0,556 г, 1,997 ммоль), полученный на стадии 1, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 1,997 мл, 7,990 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение пяти часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,215 г, 50,1%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (S)-2-(4-(пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

1-(Пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан гидрохлорид (0,214 г, 0,997 ммоль), полученный на стадии 2, (трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (0,215 г, 0,997 ммоль), 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (T3P, 50,00% раствор в EtOAc, 0,914 мл, 1,495 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,694 мл, 3,987 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор N-гидрокарбонат натрия выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,3750 г, 100,0%, светло-желтая жидкость).

[Стадия 4] Синтез (S)-1-пропил-4-(пиримидин-2-ил)-1,4-диазепана гидрохлорида

Трет-бутил (S)-2-(4-(пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,375 г, 0,999 ммоль), полученный на стадии 3, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,999 мл, 3,995 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,311 г, 99,9%, белое твердое вещество).

[Стадия 5] Синтез (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил)метанона

(S)-1-Пропил-4-(пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан гидрохлорид (0,311 г, 0,997 ммоль), полученный на стадии 4, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,280 г, 0,997 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,251 г, 2,992 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 70°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления из нее твердого вещества, после чего растворитель удаляют из полученного фильтрата без твердого вещества при пониженном давлении. Затем, полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол= 0-30%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,109 г, 23,0%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (дд, J=1,7, 0,8 Гц, 1H), 7,46 (шс, 2H), 7,06 (дд, J=3,4, 0,6 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,59 (шс, 1H), 4,96 (шс, 1H), 3,79-3,38 (м, 5H), 2,79 (т, J=14,1 Гц, 3H), 2,64-2,36 (м, 4H), 2,24 (с, 1H), 2,06-1,77 (м, 3H), 1,66 (т, J=19,1 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 461,5 (M⁺+ 1).

Примеры 328, 329 и 384

Примеры соединений 328, 329 и 384 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 277 за исключением применения исходного материала 1 из таблицы ниже вместо 2-хлорпиримидина на стадии 1, с применением исходного материала 2 из таблицы ниже вместо трет-бутил 1,4-диазепан-1-карбоксилата, и с применением (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина на стадии 3.

[Таблица 26]

Пример
№ Исходный материал 1 на стадии 1 Исходный материал 2 на стадии 1 328 329 384

Пример 265: Синтез соединения 265

Пример соединения 265 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 328 за исключением применения (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина вместо (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты.

Пример 266: Синтез соединения 266

Пример соединения 266 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 329 за исключением применения (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина вместо (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты.

Пример 380: Синтез соединения 380

Пример соединения 380 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 329 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-7-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-5-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Пример 383: Синтез соединения 383

Пример соединения 383 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 328 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-7-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-5-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 27]

Пример
№ Наименование соединений Аналитические данные 265 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(1'-бутил-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,54-8,00(м, 2H),7,87(с, 1H),7,04(дт, J=7,3, 3,6 Гц, 1H), 6,67 (д, J=3,5 Гц, 1H), 5,07-4,93 (м, 1H), 4,54-4,29 (м, 2H), 4,07 (дт, J=34,9, 15,8 Гц, 1H), 3,63 (ддкв, J=18,6, 13,2, 7,0, 5,9 Гц, 2H), 3,13 (д, J=17,2 Гц, 3H), 2,25 (д, J=22,5 Гц, 2H), 2,00-1,66 (м, 8H), 1,52 (д, J=9,0 Гц, 2H), 1,28 (ддд, J=15,6, 12,7, 7,9 Гц, 7H), 1,20-1,04 (м, 2H), 0,94-0,85 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 522,5 (M⁺+ 1). 266 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(1'-(2-метоксиэтил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 5,06-4,90(м, 1H),4,35(т, J=15,2 Гц, 1H), 4,07 (дт, J=34,6, 15,9 Гц, 1H), 3,63 (ддт, J=18,2, 14,0, 5,1 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 3,25 (д, J=2,9 Гц, 4H), 3,16-2,93 (м, 3H), 2,27 (с, 1H), 1,91 (дкв, J=11,0, 7,1 Гц, 2H), 1,86-1,64 (м, 5H), 1,39-1,05 (м, 7H). МСНР (ЭР) m/z 524,6 (M⁺+ 1). 328 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(1'-бутил-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,41 (д, J=123,2 Гц, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,03 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 5,22 (кв, J=8,0, 6,8 Гц, 1H), 4,40 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,08-3,67 (м, 4H), 2,99 (д, J=47,1 Гц, 4H), 2,71 (д, J=24,5 Гц, 3H), 2,10 (д, J=7,9 Гц, 1H), 1,83 (д, J=13,5 Гц, 2H), 1,70 (д, J=12,7 Гц, 2H), 1,59 (дп, J=10,3, 6,9, 4,5 Гц, 2H), 1,49-1,25 (м, 7H), 1,15-0,96 (м, 2H), 0,90 (тд, J=7,4, 1,9 Гц, 3H). МСНР (ЭР) m/z 508,6 (M⁺+ 1). 329 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(1'-(2-метоксиэтил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,70-8,01 (м, 2H), 7,86 (с, 1H), 7,06 (дд, J=11,1, 3,7 Гц, 1H), 6,71-6,64 (м, 1H), 5,20 (кв, J=6,7, 4,7 Гц, 1H), 4,39 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,99 (п, J=7,6 Гц, 5H), 3,20 (кв, J=5,3 Гц, 3H), 3,09-2,79 (м, 4H), 2,64 (дд, J=16,9, 8,9 Гц, 2H), 2,14-1,98 (м, 1H), 1,83 (т, J=14,6 Гц, 2H), 1,68 (д, J=12,2 Гц, 2H), 1,57-1,20 (м, 5H), 1,00 (тт, J=11,2, 5,1 Гц, 2H). МСНР (ЭР) m/z 510,7 (M⁺+ 1). 380 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)азетидин-2-ил)(1'-(2-метоксиэтил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,62 (с, 2H), 7,06 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 5,45 (с, 1H), 5,04 (дт, J=9,8, 5,1 Гц, 1H), 4,38 (т, J=13,3 Гц, 1H), 3,97-3,62 (м, 3H), 3,45-3,27 (м, 5H), 3,06-2,79 (м, 3H), 2,64 (т, J=6,7 Гц, 1H), 2,41 (кв, J=5,6 Гц, 2H), 2,18 (д, J=7,0 Гц, 1H), 1,84 (т, J=11,0 Гц, 2H), 1,64 (дд, J=40,1, 12,4 Гц, 4H), 1,34-0,88 (м, 7H). МСНР (ЭР) m/z 509,4 (M⁺+ 1). 383 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)азетидин-2-ил)(1'-бутил-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (с, 1H), 7,05 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,70-6,62 (м, 1H), 5,46 (д, J=9,8 Гц, 1H), 5,04 (дт, J=11,3, 5,4 Гц, 1H), 4,38 (т, J=13,4 Гц, 1H), 3,96-3,63 (м, 3H), 3,07-2,79 (м, 3H), 2,65 (с, 1H), 2,20 (г, J=6,5, 5,7 Гц, 3H), 1,84-1,55 (м, 6H), 1,44-0,94 (м, 11H), 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H). МСНР (ЭР) m/z 507,4 (M⁺+ 1). 384 2-(4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,58-8,03 (м, 3H), 7,86 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=23,1, 3,2 Гц, 1H), 6,67 (ддд, J=11,9, 3,3, 1,7 Гц, 1H), 5,11-4,99 (м, 1H), 4,88 (м, 4H), 3,98 (м, 1H), 3,89-3,55 (м, 8H), 3,43 (м, 1H), 2,37-2,24 (м, 1H), 1,92 (д, J=10,6 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 504,25 (M⁺+ 1).

Пример 229: Синтез соединения 229, 1-(4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метилбутан-1-она

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)пиперазин-1-карбоксилата

3-Гидрокси-3-метилбутановую кислоту (0,315 мл, 2,500 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (0,466 г, 2,500 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (ЭДК-HCl, 0,959 г, 5,000 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (HOBt, 0,338 г, 2,500 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (1,306 мл, 7,500 ммоль) растворяют в дихлорметане (8 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,715 г, 99,9%, белое твердое вещество).

[Стадия 2] Синтез 3-гидрокси-3-метил-1-(пиперазин-1-ил)бутан-1-она гидрохлорида

Трет-бутил 4-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)пиперазин-1-карбоксилат (0,715 г, 2,497 ммоль), полученный на стадии 1, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 3,121 мл, 12,484 ммоль) растворяют в дихлорметане (6 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,555 г, 99,8%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (S)-2-(4-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

3-Гидрокси-3-метил-1-(пиперазин-1-ил)бутан-1-он гидрохлорид (0,555 г, 2,492 ммоль), полученный на стадии 2, (трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (0,536 г, 2,492 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (ЭДК-HCl, 0,955 г, 4,984 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (HOBt, 0,337 г, 2,492 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (1,302 мл, 7,476 ммоль) растворяют в дихлорметане (8 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 24 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,890 г, 93,1%) в виде бесцветного масла.

[Стадия 4] Синтез (S)-3-гидрокси-3-метил-1-(4-пропилпиперазин-1-ил)бутан-1-она гидрохлорида

Трет-бутил (S)-2-(4-(3-гидрокси-3-метилбутаноил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,890 г, 2,321 ммоль), полученный на стадии 3, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 2,321 мл, 9,283 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 40°C в течение двух часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,740 г, 99,7%, белое твердое вещество).

[Стадия 5] Синтез 1-(4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метилбутан-1-она

(S)-3-Гидрокси-3-метил-1-(4-пропилпиперазин-1-ил)бутан-1-он гидрохлорид (0,150 г, 0,469 ммоль), полученный на стадии 4, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,131 г, 0,469 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,079 г, 0,938 ммоль) растворяют в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 50°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением продукта, после чего полученный продукт снова очищают хроматографией (SiO₂ тарелка, 20×20x1 мм; метанол/дихлорметан=10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,117 г, 51,8%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,63-8,00 (м, 2H), 7,91-7,84 (м, 1H), 7,10-7,01 (м, 1H), 6,72-6,64 (м, 1H), 5,09-4,94 (м, 1H), 4,88-4,72 (м, 1H), 3,89-3,38 (м, 10H), 2,61-2,53 (м, 2H), 2,35-2,17 (м, 1H), 1,98-1,77 (м, 3H), 1,27-1,13 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 484,3 (M⁺+ 1).

Примеры 230 и 237

Примеры соединений 230 и 237 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 229 за исключением применения исходных материалов из следующей таблицы вместо 3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты на стадии 1.

[Таблица 28]

Пример
№ Исходный материал Пример
№ Исходный материал 230 237

Пример 262: Синтез соединения 262

Пример соединения 262 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 268 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-3a,7a-дигидротиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина на стадии 5.

Пример 263: Синтез соединения 263

Пример соединения 263 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 229 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-3a,7a-дигидрооксазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина на стадии 5.

Пример 267: Синтез соединения 267

Пример соединения 267 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 229 за исключением применения 2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты вместо 3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты на стадии 1, и с применением (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина на стадии 3.

Пример 268: Синтез соединения 268

Пример соединения 268 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 229 за исключением применения (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина на стадии 3.

Пример 274: Синтез соединения 274

Пример соединения 274 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 229 за исключением применения 2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты вместо 3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты на стадии 1.

Пример 275: Синтез соединения 275

Пример соединения 275 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 268 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-3a,7a-дигидротиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина на стадии 5.

Пример 290: Синтез соединения 290

Пример соединения 290 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 229 за исключением применения трет-бутил 4,4'-бипиперидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата на стадии 1.

Пример 327: Синтез соединения 327

Пример соединения 327 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 290 за исключением применения (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Пример 292: Синтез соединения 292

Пример соединения 292 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 229 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-7-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-5-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина на стадии 5.

Пример 315: Синтез соединения 315

Пример соединения 315 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 268 за исключением применения 2-(метилфуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина на стадии 5.

Пример 340: Синтез соединения 340

Пример соединения 340 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 262 за исключением применения (трет-бутоксикарбонил)-L-аланина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Примеры 368, 369 и 370

Примеры соединений 368, 369 и 370 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 229 за исключением применения соединений из следующей таблицы в качестве N-защищенной аминокислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина на стадии 3.

[Таблица 29]

Пример
№ Аминокислота Пример
№ Аминокислота 368 369 370

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 30]

Пример № Наименование соединений Аналитические данные 230 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)(4-гидроксициклогексил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,68-7,99 (м, 2H), 7,92-7,80 (м, 1H), 7,12-6,98 (м, 1H), 6,71-6,61 (м, 1H), 5,08-4,91 (м, 1H), 4,61-4,24 (м, 1H), 3,89-3,37 (м, 11H), 2,71-2,56 (м, 1H), 2,35-2,17 (м, 1H), 2,03-1,74 (м, 5H), 1,73-1,58 (м, 2H), 1,57-1,14 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 492,3 (M⁺+ 1). 237 1-(4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,71-8,06 (м, 2H), 7,93-7,83 (м, 1H), 7,15-6,99 (м, 1H), 6,73-6,61 (м, 1H), 5,08-4,91 (м, 1H), 4,76-4,58 (м, 1H), 4,27-4,09 (м, 2H), 3,85-3,36 (м, 10H), 2,35-2,18 (м, 1H), 1,98-1,78 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 442,3 (M⁺+ 1). 262 1-(4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,90 (с, 1H), 7,38-6,91 (м, 3H), 6,72 (с, 1H), 5,07-4,90 (м, 1H), 4,81 (д, J=6,9 Гц, 1H), 3,93-3,40 (м, 9H), 3,27-3,14 (м, 1H), 2,59-2,52 (м, 2H), 2,30-2,15 (м, 1H), 2,10-1,77 (м, 3H), 1,21 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 500,3 (M⁺+ 1). 263 1-(4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,95 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,46-6,91 (м, 3H), 6,74 (с, 1H), 5,02-4,88 (м, 1H), 4,88-4,71 (м, 1H), 3,87-3,37 (м, 10H), 2,55-2,52 (м, 2H), 2,31-2,15 (м, 1H), 2,01-1,75 (м, 3H), 1,21 (д, J=4,8 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 484,4 (M⁺+ 1). 267 (S)-1-(4-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,49 (д, J=173,8 Гц, 4H), 7,88 (с, 1H), 7,13-6,95 (м, 1H), 6,72-6,56 (м, 1H), 5,52 (д, J=13,9 Гц, 1H), 5,25 (дд, J=9,2, 5,3 Гц, 1H), 4,09-3,94 (м, 2H), 3,62 (п, J=6,7 Гц, 6H), 3,47 (д, J=24,3 Гц, 4H), 1,34 (с, 3H), 1,24 (с, 3H). МСНР (ЭР) m/z 456,3 (M⁺+ 1). 268 (S)-1-(4-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,44 (д, J=117,7 Гц, 2H), 7,92-7,79 (м, 1H), 7,11-6,98 (м, 1H), 6,68 (тд, J=4,4, 3,5, 1,8 Гц, 1H), 5,26 (кв, J=8,1, 7,6 Гц, 1H), 4,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,02 (с, 2H), 3,76-3,40 (м, 8H), 3,18 (д, J=5,2 Гц, 2H), 2,65 (д, J=15,7 Гц, 1H), 2,18 (с, 1H), 1,20 (с, 6H). МСНР (ЭР) m/z 470,4 (M⁺+ 1). 274 1-(4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,59-8,03 (м, 2H), 7,87 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,13-7,01 (м, 1H), 6,68 (дд, J=5,4, 3,2 Гц, 1H), 5,50 (д, J=26,0 Гц, 1H), 5,01 (дд, J=13,2, 8,9 Гц, 1H), 4,11 (кв, J=5,6 Гц, 1H), 3,80-3,48 (м, 7H), 3,18 (дд, J=5,2, 1,7 Гц, 2H), 2,29 (тд, J=15,1, 13,7, 8,5 Гц, 1H), 1,93 (дт, J=20,8, 10,7 Гц, 3H), 1,36 (с, 6H). МСНР (ЭР) m/z 470,6 (M⁺+ 1). 275 (S)-1-(4-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)азетидин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,90 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,30 (с, 2H), 7,07 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 5,19 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 4,80 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,97 (дт, J=17,5, 6,6 Гц, 2H), 3,61 (д, J=46,9 Гц, 9H), 2,57 (с, 1H), 2,19 (с, 1H), 1,20 (с, 6H). МСНР (ЭР) m/z 486,4 (M⁺+ 1). 290 1-(1'-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)-3-гидрокси-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,28 (д, J=123,6 Гц, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,04 (дт, J=14,3, 4,0 Гц, 1H), 6,68 (дт, J=3,5, 1,9 Гц, 1H), 5,08-4,90 (м, 2H), 4,61-4,28 (м, 2H), 4,06 (дд, J=31,7, 14,9 Гц, 2H), 3,72-3,53 (м, 2H), 3,05 (ддд, J=61,6, 26,5, 13,9 Гц, 2H), 2,36-2,17 (м, 1H), 1,99-1,59 (м, 8H), 1,17 (с, 13H). МСНР (ЭР) m/z 566,7 (M⁺+ 1). 292 1-(4-((5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,47 (шс, 2H), 7,06 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,64 (шс, 1H), 4,99 (шс, 1H), 4,81 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,85-3,67 (м, 2H), 3,65-3,38 (м, 8H), 2,32-2,13 (м, 1H), 2,08-1,73 (м, 4H), 1,21 (д, J=3,7 Гц, 7H); МСНР (ЭР) m/z 483,6 (M⁺+ 1). 315 (S)-1-(4-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,41 (д, J=104,7 Гц, 2H), 6,99-6,87 (м, 1H), 6,29 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,25 (кв, J=8,5 Гц, 1H), 4,79 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,11 (д, J=79,7 Гц, 2H), 3,77-3,38 (м, 8H), 2,63 (с, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,19 (д, J=11,3 Гц, 1H), 1,20 (с, 8H), 0,90-0,77 (м, 1H). МСНР (ЭР) m/z 484,4 (M⁺+ 1). 327 (S)-1-(1'-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-карбонил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)-3-гидрокси-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,41 (д, J=121,9 Гц, 2H), 7,88 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,78-7,65 (м, 1H), 7,04 (д, J=10,7 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,6, 1,9 Гц, 1H), 5,21 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,94 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,55-4,31 (м, 2H), 4,26-4,17 (м, 1H), 4,08-3,91 (м, 3H), 3,89-3,67 (м, 1H), 2,96 (дт, J=25,5, 15,3 Гц, 2H), 2,09 (с, 1H), 1,69 (д, J=13,0 Гц, 5H), 1,28 (д, J=29,4 Гц, 6H), 1,16 (с, 6H), 1,13-0,98 (м, 3H), 0,90-0,79 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 552,8 (M⁺+ 1). 340 1-(4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)-L-alanyl)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,89 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,22 (шс, 2H), 7,07 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,87 (шс, 1H), 6,72 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 4,93-4,70 (м, 2H), 3,87-3,43 (м, 7H), 3,32-3,18 (м, 1H), 2,50-2,42 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,19 (с, 6H); МСНР (ЭР) m/z 474,5 (M⁺+ 1). 368 (S)-1-(4-(2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)бутаноил)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,54-8,02 (м, 2H), 7,89-7,83 (м, 1H), 7,64-7,42 (м, 1H), 7,10-7,02 (м, 1H), 6,68 (дд, J=3,2, 1,7 Гц, 1H), 4,87-4,67 (м, 2H), 3,81-3,36 (м, 8H), 2,49-2,41 (м, 2H), 1,80-1,58 (м, 2H), 1,19 (с, 6H), 0,92 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 472,3 (M⁺+ 1). 369 1-(4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-valyl)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,45-8,03 (м, 2H), 7,91-7,83 (м, 1H), 7,63-7,39 (м, 1H), 7,10-7,02 (м, 1H), 6,71-6,64 (м, 1H), 4,78 (д, J=9,7 Гц, 1H), 4,65 (дт, J=31,4, 8,4 Гц, 1H), 3,91-3,37 (м, 8H), 2,48-2,40 (м, 2H), 2,17-2,01 (м, 1H), 1,18 (с, 6H), 0,93 (дд, J=15,2, 6,7 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 486,4 (M⁺+ 1). 370 (S)-1-(4-(2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-циклопропилацетил)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,49-8,06 (м, 2H), 7,90-7,84 (м, 1H), 7,72-7,54 (м, 1H), 7,10-7,01 (м, 1H), 6,67 (дд, J=3,2, 1,7 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,48-4,33 (м, 1H), 3,81-3,38 (м, 8H), 2,50-2,41 (м, 2H), 1,24 (с, 1H), 1,19 (с, 6H), 0,54-0,31 (м, J=20,8, 17,0 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 484,4 (M⁺+ 1).

Пример 276: Синтез соединения 276, (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,4-дифторфенил)-1,4-диазепан-1-ил)метанона

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(2,4-дифторфенил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата

1-Бром-2,4-дифторбензол (0,386 г, 2,000 ммоль), трет-бутил 1,4-диазепан-1-карбоксилат (0,401 г, 2,000 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропил-1,1′-дифенил)[2-(2′-амино-1,1′-дифенил)]палладий (II, 0,155 г, 0,200 ммоль) и карбонат цезия (1,955 г, 6,000 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 80°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-30%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,624 г, 99,9%) в виде светло-желтой жидкости.

[Стадия 2] Синтез 1-(2,4-дифторфенил)-1,4-диазепана гидрохлорида

Трет-бутил 4-(2,4-дифторфенил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат (0,624 г, 1,998 ммоль), полученный на стадии 1, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 1,998 мл, 7,991 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение пяти часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,248 г, 49,9%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (S)-2-(4-(2,4-дифторфенил)-1,4-диазепан-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат

1-(2,4-Дифторфенил)-1,4-диазепан гидрохлорид (0,497 г, 1,998 ммоль), полученный на стадии 2, (трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (0,430 г, 1,998 ммоль), 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (T3P, 50,00% раствор в EtOAc, 1,833 мл, 2,998 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (1,392 мл, 7,994 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор N-гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,409 г, 50,0%, светло-желтая жидкость).

[Стадия 4] Синтез (S)-1-(2,4-дифторфенил)-4-пропил-1,4-диазепана гидрохлорида

Трет-бутил (S)-2-(4-(2,4-дифторфенил)-1,4-диазепан-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,409 г, 0,999 ммоль), полученный на стадии 3, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,999 мл, 3,995 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,345 г, 99,9%, белое твердое вещество).

[Стадия 5] Синтез (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,4-дифторфенил)-1,4-диазепан-1-ил)метанона

(S)-1-(2,4-Дифторфенил)-4-пропил-1,4-диазепан гидрохлорид (0,345 г, 0,998 ммоль), полученный на стадии 4, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,280 г, 0,998 ммоль) и (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,4-дифторфенил)-1,4-диазепан-1-ил)метанон (1,525 г, 2,993 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 70°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления из нее твердого вещества, после чего растворитель удаляют из полученного фильтрата без твердого вещества при пониженном давлении. Затем, полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол= 0-30%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,011 г, 2,1%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,54-8,06 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,22-6,83 (м, 4H), 6,68 (ддд, J=5,2, 3,5, 1,6 Гц, 1H), 5,03-4,91 (м, 1H), 3,87-3,37 (м, 10H), 2,34-2,09 (м, 2H), 1,97-1,78 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 510,5 (M⁺+ 1).

Пример 42: Синтез соединения 42, (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперазин-1-ил)метанона

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (2,000 г, 10,738 ммоль), 2,2-диэтилоксиран (2,151 г, 21,475 ммоль) и карбонат калия (5,936 г, 42,951 ммоль) смешивают в этаноле (10 мл)/воде (2 мл) при комнатной температуре, облучают микроволнами, и нагревают при 110°C в течение одного часа до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего воду выливают в полученный концентрат и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 2,800 г, 91,0%, белое твердое вещество).

[Стадия 2] Синтез 3-(пиперазин-1-илметил)пентан-3-ола

Трет-бутил 4-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперазин-1-карбоксилат (0,600 г, 2,095 ммоль), полученный на стадии 1, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в диоксане, 5,237 мл, 20,948 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,300 г, 76,9%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (S)-2-(4-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

3-(Пиперазин-1-илметил)пентан-3-ол (0,500 г, 2,684 ммоль), полученный на стадии 2, (трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (1,155 г, 5,368 ммоль), [диметиламино(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-диметилазания; гексафторфосфат (2,041 г, 5,368 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,935 мл, 5,368 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,200 г, 19,4%) в виде белого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез (S)-1-(2-этил-2-гидроксибутил)-4-пропилпиперазина

Трет-бутил (S)-2-(4-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,200 г, 0,501 ммоль), полученный на стадии 3, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в диоксане, 1,252 мл, 5,006 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,140 г, 93,4%, белое твердое вещество).

[Стадия 5] Синтез (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперазин-1-ил)метанона

(S)-1-(2-Этил-2-гидроксибутил)-4-пропилпиперазин (0,200 г, 0,706 ммоль), полученный на стадии 4, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,099 г, 0,353 ммоль) и триэтиламин (0,197 мл, 1,411 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают хроматографией (SiO₂ тарелка, 20×20x1 мм; метанол/дихлорметан=10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,006 г, 1,8%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,54-8,06 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,06 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,68 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,03-4,91 (м, 1H), 3,92-3,79 (м, 1H), 3,72-3,39 (м, 6H), 2,89-2,55 (м, 2H), 2,43-2,14 (м, 5H), 2,01-1,75 (м, 3H), 1,57-1,26 (м, 4H), 0,80 (т, J=7,0 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 484,4 (M⁺+ 1).

Пример 88: Синтез соединения 88

Пример соединения 88 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 42 за исключением применения 2-(5-метилфуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина на стадии 5.

Пример 185: Синтез соединения 185

Пример соединения 185 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 42 за исключением применения (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклогексилуксусной кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина на стадии 3.

Пример 347: Синтез соединения 347

Пример соединения 347 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 42 за исключением применения (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина на стадии 3.

Пример 348: Синтез соединения 348

Пример соединения 348 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 42 за исключением применения (трет-бутоксикарбонил)-L-валина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина на стадии 3.

Пример 244: Синтез соединения 244

Пример соединения 244 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 42 за исключением применения трет-бутил [4,4'-бипиперидин]-1-карбоксилата вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата на стадии 1 и с применением 2,2-диметилоксирана вместо 2,2-диэтилоксирана.

Пример 333: Синтез соединения 333

Пример соединения 333 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 244 за исключением применения (трет-бутоксикарбонил)-L-аланина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Пример 373: Синтез соединения 373

Пример соединения 373 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 244 за исключением применения трет-бутил (R)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата.

Пример 381: Синтез соединения 381

Пример соединения 333 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 244 за исключением применения (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 31]

Пример
№ Наименование соединений Аналитические данные 88 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,52-8,07 (м, 1H), 6,94 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,29 (ддт, J=2,9, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 5,03-4,93 (м, 1H), 3,90-3,81 (м, 1H), 3,71-3,48 (м, 5H), 3,31-3,17 (м, 1H), 2,85-2,13 (м, 10H), 1,95-1,76 (м, 3H), 1,50-1,29 (м, 4H), 0,84-0,68 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 498,6 (M⁺+ 1). 185 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-циклогексил-1-(4-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперазин-1-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,60 (с, 1H), 8,46 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,60 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,20 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=3,5, 1,7 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 5,17 (т, J=9,4 Гц, 1H), 4,12-3,58 (м, 5H), 2,77 (дд, J=32,7, 10,3 Гц, 3H), 2,62 (т, J=4,9 Гц, 3H), 2,38 (с, 2H), 1,82 (дд, J=20,7, 10,7 Гц, 3H), 1,74-1,57 (м, 5H), 1,55-1,38 (м, 5H), 1,25-0,96 (м, 7H), 0,88 (т, J=7,4 Гц, 8H). МСНР (ЭР) m/z 526,6(M⁺+ 1). 347 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,41 (м, 2H), 7,88 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,21 (м, 1H), 4,01 (с, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,69-3,39 (м, 3H), 2,65 (м, 3H), 2,41-2,28 (м, 1H), 2,46-2,29 (м, 2H), 2,24 (с, 2H), 2,09 (с, 1H), 1,57-1,32 (м, 4H), 0,79 (т, J=7,4 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 470,5 (M⁺+ 1). 348 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперазин-1-ил)-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,21 (с, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,37 (дд, J=75,1, 8,4 Гц, 1H), 7,07 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,2, 1,7 Гц, 1H), 4,69 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,77-3,39 (м, 5H), 2,62 (м, 1H), 2,34 (м, 2H), 2,21 (с, 2H), 2,08 (м, 1H), 1,53-1,27 (м, 4H), 0,97-0,70 (м, 12H); МСНР (ЭР) m/z 486,6 (M⁺+ 1). 244 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(1'-(2-гидрокси-2-метилпропил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,22 (д, J=131,4 Гц, 2H), 7,88-7,72 (м, 1H), 7,13-6,99 (м, 1H), 6,67 (дт, J=9,1, 2,5 Гц, 1H), 4,97 (ддт, J=16,7, 7,2, 3,9 Гц, 1H), 4,33 (т, J=13,6 Гц, 1H), 4,03 (дт, J=35,6, 16,5 Гц, 2H), 3,08-2,88 (м, 2H), 2,32-2,03 (м, 4H), 1,98-1,50 (м, 6H), 1,41-1,14 (м, 3H), 1,08 (д, J=7,9 Гц, 6H), 1,01-0,85 (м, 1H). МСНР (ЭР) m/z 538,4 (M⁺+ 1). 333 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(1'-(2-гидрокси-2-метилпропил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,26 (с, 2H), 7,87 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=20,4, 7,5 Гц, 1H), 7,10-6,95 (м, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,94-4,82 (м, 1H), 4,40 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,01 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,01 (д, J=24,3 Гц, 3H), 2,14 (д, J=49,8 Гц, 4H), 1,84-1,51 (м, 4H), 1,37-1,15 (м, 7H), 1,07 (с, 8H). МСНР (ЭР) m/z 512,7 (M⁺+ 1). 373 ((S)-1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)((R)-4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2-метилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,58-8,00 (м, 2H), 7,90-7,81 (м, 1H), 7,06 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,68 (ддд, J=5,9, 3,6, 1,9 Гц, 1H), 5,07-4,84 (м, 1H), 4,44-3,99 (м, 3H), 3,86-3,57 (м, 3H), 3,03-2,76 (м, 3H), 2,36-2,13 (м, 4H), 2,04-1,70 (м, 4H), 1,54 (дд, J=18,1, 6,6 Гц, 2H), 1,21-1,06 (м, 7H). МСНР (ЭР) m/z 470,3 (M⁺+ 1). 381 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)азетидин-2-ил)(1'-(2-гидрокси-2-метилпропил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,61 (с, 2H), 7,05 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,46 (д, J=10,1 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=9,4, 5,1 Гц, 1H), 4,40 (д, J=13,3 Гц, 1H), 4,06-3,63 (м, 4H), 2,95 (дкв, J=23,9, 14,2, 13,6 Гц, 3H), 2,65 (дт, J=9,4, 4,8 Гц, 1H), 2,24-2,10 (м, 3H), 2,02 (кв, J=10,8 Гц, 2H), 1,75-1,64 (м, 2H), 1,56 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,30-1,13 (м, 4H), 1,09-0,91 (м, 9H). МСНР (ЭР) m/z 523,3 (M⁺+ 1).

Пример 223: Синтез соединения 223, (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)метанона

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-карбоксилата

2,2-Дифторэтил трифторметансульфонат (95,00% раствор 0,279 мл, 1,899 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (0,354 г, 1,899 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,331 мл, 1,899 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего водный раствор хлорида N-аммония выливают в полученный концентрат, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-20%), и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,411 г, 86,1%) в виде белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 1-(2,2-дифторэтил)пиперазина гидрохлорида

Трет-бутил 4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-карбоксилат (0,250 г, 0,999 ммоль), полученный на стадии 1, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,999 мл, 3,995 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,186 г, 99,8%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (S)-2-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

1-(2,2-Дифторэтил)пиперазин гидрохлорид (3,614 г, 19,365 ммоль), полученный на стадии 2, (трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (4,168 г, 19,365 ммоль), 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (T3P, 50,00% раствор в EtOAc, 17,767 мл, 29,048 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (10,119 мл, 58,095 ммоль) растворяют в дихлорметане (130 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор N-гидрокарбонат натрия выливают в реакционную смесь и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (5,360 г, 79,7%) в виде желтой жидкости.

[Стадия 4] Синтез (S)-1-(2,2-дифторэтил)-4-пропилпиперазина гидрохлорида

Трет-бутил (S)-2-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (5,360 г, 15,428 ммоль), полученный на стадии 3, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 15,428 мл, 61,714 ммоль) растворяют в дихлорметане (65 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 40°C в течение пяти часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 4,377 г, 100,0%, белое твердое вещество).

[Стадия 5] Синтез (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)метанона

(S)-1-(2,2-Дифторэтил)-4-пропилпиперазин гидрохлорид (4,377 г, 15,426 ммоль), полученный на стадии 4, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (4,323 г, 15,426 ммоль) и гидрокарбонат натрия (3,887 г, 46,277 ммоль) растворяют в ацетонитриле (90 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 80°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления из нее твердого вещества, после чего растворитель удаляют из полученного фильтрата без твердого вещества при пониженном давлении. Затем, полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол= 0-20%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (4,240 г, 61,4%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,33 (д, J=126,9 Гц, 2H), 7,90-7,84 (м, 1H), 7,06 (ддд, J=7,7, 3,4, 0,9 Гц, 1H), 6,68 (дт, J=3,4, 1,6 Гц, 1H), 6,40-6,02 (м, 1H), 4,99 (ддд, J=12,5, 8,6, 3,1 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=5,3 Гц, 1H), 3,70-3,49 (м, 5H), 3,17 (д, J=5,1 Гц, 2H), 2,82 (тдд, J=17,4, 10,3, 4,2 Гц, 3H), 2,58 (д, J=9,2 Гц, 1H), 2,48-2,37 (м, 1H), 2,26 (ддд, J=12,2, 8,1, 3,8 Гц, 1H), 1,96-1,79 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 448,3 (M⁺+ 1).

Пример 224: Синтез соединения 224, (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-ил)метанона

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-карбоксилата

2,2-Дифторпропил трифторметансульфонат (0,456 г, 1,999 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (0,372 г, 1,999 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,348 мл, 1,999 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего водный раствор хлорида N-аммония выливают в полученный концентрат, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-20%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,423 г, 80,1%) в виде белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 1-(2,2-дифторпропил)пиперазина гидрохлорида

Трет-бутил 4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-карбоксилат (0,264 г, 0,999 ммоль), полученный на стадии 1, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,999 мл, 3,995 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,200 г, 99,8%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (S)-2-(4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

1-(2,2-Дифторпропил)пиперазин гидрохлорид (6,000 г, 29,901 ммоль), полученный на стадии 2, (трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (6,436 г, 29,901 ммоль), 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (T3P, 50,00% раствор в EtOAc, 27,434 мл, 44,852 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (15,624 мл, 89,704 ммоль) растворяют в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего насыщенный водный раствор N-гидрокарбонат натрия выливают в полученный концентрат и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-30%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (8,030 г, 74,3%) в виде светло-желтой жидкости.

[Стадия 4] Синтез (S)-1-(2,2-дифторпропил)-4-пропилпиперазина гидрохлорида

Трет-бутил (S)-2-(4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (8,030 г, 22,217 ммоль), полученный на стадии 3, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 22,217 мл, 88,869 ммоль) растворяют в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 6,615 г, 100,0%, светло-желтое твердое вещество).

[Стадия 5] Синтез (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-ил)метанона

(S)-1-(2,2-Дифторпропил)-4-пропилпиперазин гидрохлорид (5,000 г, 16,791 ммоль), полученный на стадии 4, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (4,706 г, 16,791 ммоль) и гидрокарбонат натрия (4,232 г, 50,374 ммоль) растворяют в ацетонитриле (95 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 70°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления из нее твердого вещества, после чего растворитель удаляют из полученного фильтрата без твердого вещества при пониженном давлении. Затем, полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол= 0-30%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (2,920 г, 37,7%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,33 (д, J=124,7 Гц, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 4,98 (т, J=10,6 Гц, 1H), 3,63 (т, J=9,8 Гц, 5H), 3,17 (д, J=5,0 Гц, 1H), 2,80 (тд, J=13,9, 7,5 Гц, 3H), 2,60 (с, 1H), 2,46-2,19 (м, 2H), 2,00-1,77 (м, 3H), 1,66 (т, J=19,1 Гц, 3H). МСНР (ЭР) m/z 462,4 (M⁺+ 1).

Пример 294: Синтез соединения 294, (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-ил)метанона

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (0,559 г, 3,000 ммоль), 2,2-дифторпропил трифторметансульфонат (0,447 мл, 3,000 ммоль) и карбонат калия (0,829 г, 6,000 ммоль) растворяют в ацетонитриле (8 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего воду выливают в полученный концентрат, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=1%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,790 г, 99,6%) в виде белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез 1-(2,2-дифторпропил)пиперазина гидрохлорида

Трет-бутил 4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-карбоксилат (0,790 г, 2,989 ммоль), полученный на стадии 1, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 5,978 мл, 23,910 ммоль) растворяют в дихлорметане (6 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,599 г, 99,9%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (S)-2-(4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

1-(2,2-Дифторпропил)пиперазин гидрохлорид (0,201 г, 1,000 ммоль), полученный на стадии 2, (трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (0,215 г, 1,000 ммоль), триэтиламин (0,348 мл, 2,500 ммоль) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (T3P, 50,00% раствор в EtOAc, 0,707 мл, 1,200 ммоль) растворяют в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=1,5%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,360 г, 99,6%) в виде бесцветного масла.

[Стадия 4] Синтез (S)-1-(2,2-дифторпропил)-4-пропилпиперазина гидрохлорида

Трет-бутил (S)-2-(4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,360 г, 0,996 ммоль), полученный на стадии 3, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 1,494 мл, 5,976 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,227 г, 76,4%, белое твердое вещество).

[Стадия 5] Синтез (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-ил)метанона

(S)-1-(2,2-Дифторпропил)-4-пропилпиперазин гидрохлорид (0,227 г, 0,761 ммоль), полученный на стадии 4, 7-хлор-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-5-амин (0,179 г, 0,761 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,192 г, 2,284 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 100°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением продукта, после чего полученный продукт снова очищают хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; ацетон/дихлорметан=10-100%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,055 г, 15,8%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (дд, J=1,7, 0,8 Гц, 1H), 7,46 (шс, 2H), 7,06 (дд, J=3,4, 0,6 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,59 (шс, 1H), 4,96 (шс, 1H), 3,79-3,38 (м, 5H), 2,79 (т, J=14,1 Гц, 3H), 2,64-2,36 (м, 4H), 2,24 (с, 1H), 2,06-1,77 (м, 3H), 1,66 (т, J=19,1 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 461,5 (M⁺+ 1).

Пример 371: Синтез соединения 371, ((S)-1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)((R)-4-(2,2-дифторэтил)-2-метилпиперазин-1-ил)метанона

[Стадия 1] Синтез трет-бутил (R)-4-(2,2-дифторэтил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил (R)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (0,507 г, 2,531 ммоль), 2,2-дифторэтил трифторметансульфонат (0,542 г, 2,531 ммоль) и карбонат калия (1,050 г, 7,594 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из нее твердого вещества, после чего растворитель удаляют из полученного фильтрата без твердого вещества при пониженном давлении, и затем полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,668 г, 99,8%, прозрачная жидкость).

[Стадия 2] Синтез (R)-1-(2,2-дифторэтил)-3-метилпиперазина гидрохлорида

Трет-бутил (R)-4-(2,2-дифторэтил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (0,668 г, 2,527 ммоль), полученный на стадии 1, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 2,527 мл, 10,109 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,507 г, 100,0%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (S)-2-((R)-4-(2,2-дифторэтил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

(R)-1-(2,2-Дифторэтил)-3-метилпиперазин гидрохлорид (0,507 г, 2,527 ммоль), полученный на стадии 2, (трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (0,544 г, 2,527 ммоль), 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (T3P, 50,00% раствор в EtOAc, 2,232 мл, 3,790 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (1,320 мл, 7,580 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре. Водный раствор N-гидрокарбонат натрия выливают в реакционную смесь и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 1,028 г, 98,9%, светло-желтая жидкость).

[Стадия 4] Синтез (R)-1-(L-пропил)-4-(2,2-дифторэтил)-2-метилпиперазина гидрохлорида

Трет-бутил (S)-2-((R)-4-(2,2-дифторэтил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,903 г, 2,498 ммоль), полученный на стадии 3, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 2,498 мл, 9,994 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,743 г, 99,9%, белое твердое вещество).

[Стадия 5] ((S)-1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)((R)-4-(2,2-дифторэтил)-2-метилпиперазин-1-ил)метанон

(R)-1-(L-Пропил)-4-(2,2-дифторэтил)-2-метилпиперазин гидрохлорид (0,743 г, 2,495 ммоль), полученный на стадии 4, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,699 г, 2,495 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,629 г, 7,486 ммоль) растворяют в ацетонитриле (15 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 75°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления из нее твердого вещества, после чего растворитель удаляют из полученного фильтрата без твердого вещества при пониженном давлении. Затем, полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол= 0-30%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,509 г, 44,2%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,56-7,93 (м, 2H), 7,90-7,83 (м, 1H), 7,06 (дд, J=8,5, 3,3 Гц, 1H), 6,67 (ддд, J=6,4, 3,3, 1,6 Гц, 1H), 6,39-5,95 (м, 1H), 4,96 (дддд, J=35,1, 26,4, 8,5, 2,6 Гц, 1H), 4,33 (д, J=100,5 Гц, 1H), 4,15-3,76 (м, 1H), 3,70-3,53 (м, 2 H), 2,96-2,64 (м, 5H), 2,48-2,00 (м, 3H), 1,98-1,69 (м, 3H), 1,49 (дд, J=15,8, 6,6 Гц, 2H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 1H). МСНР (ЭР) m/z 462,4 (M⁺+ 1).

Пример 258: Синтез соединения 258

Пример соединения 258 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 223 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-3a,7a-дигидротиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина в способе синтеза Примера соединения 223.

Пример 259: Синтез соединения 259

Пример соединения 259 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 224 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-3a,7a-дигидротиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина в способе синтеза Примера соединения 224.

Пример 260: Синтез соединения 260

Пример соединения 260 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 223 за исключением применения 1,1,2,2-тетрафтор-3-((трифторметил)сульфонил)пропана вместо 2,2-дифторэтил трифторметансульфоната и с применением 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-3a,7a-дигидротиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина в способе синтеза Примера соединения 223.

Пример 261: Синтез соединения 261

Пример соединения 261 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 223 за исключением применения 1,1,1,2,2-пентафтор-3-((трифторметил)сульфонил)пропана вместо 2,2-дифторэтил трифторметансульфоната и с применением 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-3a,7a-дигидротиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина в способе синтеза Примера соединения 223.

Пример 269: Синтез соединения 269

Пример соединения 269 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 223 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-3a,7a-дигидрооксазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина в способе синтеза Примера соединения 223.

Пример 270: Синтез соединения 270

Пример соединения 270 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 223 за исключением применения 2,2-дифтор-1-((трифторметил)сульфонил)бутана вместо 2,2-дифторэтил трифторметансульфоната и с применением 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-3a,7a-дигидрооксазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина в способе синтеза Примера соединения 223.

Пример 271: Синтез соединения 271

Пример соединения 271 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 223 за исключением применения 1,1,2,2-тетрафтор-3-((трифторметил)сульфонил)пропана вместо 2,2-дифторэтил трифторметансульфоната и с применением 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-3a,7a-дигидрооксазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина в способе синтеза Примера соединения 223.

Пример 293: Синтез соединения 293

Пример соединения 293 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 223 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-7-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-5-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина в способе синтеза Примера соединения 223.

Пример 295: Синтез соединения 295

Пример соединения 295 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 223 за исключением применения 2,2-дифтор-1-((трифторметил)сульфонил)бутана вместо 2,2-дифторэтил трифторметансульфоната и с применением 2-(фуран-2-ил)-7-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-5-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина в способе синтеза Примера соединения 223.

Пример 296: Синтез соединения 296

Пример соединения 296 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 223 за исключением применения 1,1,1,2,2-пентафтор-3-((трифторметил)сульфонил)пропана вместо 2,2-дифторэтил трифторметансульфоната и с применением 2-(фуран-2-ил)-7-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-5-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина в способе синтеза Примера соединения 223.

Примеры 316, 317, 318 и 319

Примеры соединений 316, 317, 318 и 319 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и каждый способ синтеза за исключением применения (трет-бутоксикарбонил)-L-аланина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина и с применением 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-3a,7a-дигидротиазоло[5,4-d]пиримидин-7-амина в каждом способе синтеза Примеров соединений 258, 259, 260 и 261.

Пример 320: Синтез соединения 320

Пример соединения 320 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 223 за исключением применения 1,1,1,2,2,3,3-гептафтор-4-((трифторметил)сульфонил)бутана вместо 2,2-дифторэтил трифторметансульфоната и с применением (трет-бутоксикарбонил)-L-аланина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина в способе синтеза Примера соединения 223.

Примеры 323, 324, 325 и 326

Примеры соединений 323, 324, 325 и 326 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и каждый способ синтеза за исключением применения (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-аланин и с применением трет-бутил [4,4'-бипиперидин]-1-карбоксилата вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат в способе синтеза Примеров соединений 316, 317, 318 и 319.

Примеры 334 и 335

Примеры соединений 334 и 335 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и в каждом способе синтеза за исключением применения трет-бутил [4,4'-бипиперидин]-1-карбоксилата вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата в каждом способе синтеза Примеров соединений 316 и 317.

Примеры 252, 253, 255, 256 и 257

Примеры соединений 252, 253, 255, 256 и 257 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и каждый способ синтеза за исключением применения (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-аланина в способе синтеза Примеров соединений 316, 317, 318 и 319.

Пример 254: Синтез соединения 254

Пример соединения 254 синтезируют по существу тем же способом синтеза за исключением применения (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты вместо трет-бутоксикарбонил-D-пролина в способе синтеза Примера соединения 225.

Примеры 204, 205, 206, 225, 226, 227, 228, 278, 362, 363, 364, 365, 287, 288, 289, 337, 341, 342, 343 и 345

Примеры соединений 204, 205, 206, 225, 226, 227, 228, 278, 362, 363, 364, 365, 287, 288, 289, 337, 341, 342, 343 и 345 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 224 за исключением применения исходного материала 1 из таблицы ниже вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата на стадии 1 в способе синтеза Примера соединения 224 и с применением исходного материала 2 из таблицы ниже вместо дифторпропилтрифторметансульфоната.

[Таблица 32]

Пример
№ Исходный материал 1 на стадии 1 Исходный материал 2 на стадии 1 204 205 206 225 226 227 228 278 362 363 364 365 287 288 289 337 341 342 343 345 372

Пример 196: Синтез соединения 196

Пример соединения 196 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 205 за исключением применения 2-(метилфуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина в способе синтеза Примера соединения 205.

Пример 197: Синтез соединения 197

Пример соединения 197 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 196 за исключением применения трет-бутил [4,4'-бипиперидин]-1-карбоксилата вместо трет-бутил (R)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата.

Пример 279: Синтез соединения 279

Пример соединения 279 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 223 за исключением применения 1,1,2,2-тетрафтор-3-((трифторметил)сульфонил)пропана вместо 2,2-дифторэтил трифторметансульфоната и с применением (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Пример 280: Синтез соединения 280

Пример соединения 280 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 223 за исключением применения 1,1,1,2,2-пентафтор-3-((трифторметил)сульфонил)пропана вместо 2,2-дифторэтил трифторметансульфоната и с применением (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Пример 297: Синтез соединения 297

Пример соединения 297 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 223 за исключением применения 2-(метилфуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Пример 298: Синтез соединения 298

Пример соединения 298 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 223 за исключением применения 1,1,2,2-тетрафтор-3-((трифторметил)сульфонил)пропана вместо 2,2-дифторэтил трифторметансульфоната и с применением 2-(метилфуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Пример 299: Синтез соединения 299

Пример соединения 299 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 223 за исключением применения 1,1,1,2,2-пентафтор-3-((трифторметил)сульфонил)пропана вместо 2,2-дифторэтил трифторметансульфоната и с применением 2-(метилфуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Пример 311: Синтез соединения 311

Пример соединения 311 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 223 за исключением применения 2-(метилфуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Пример 312: Синтез соединения 312

Пример соединения 312 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 298 за исключением применения (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты вместо трет-бутоксикарбонил-D-пролина.

Пример 313: Синтез соединения 313

Пример соединения 313 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 299 за исключением применения (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты вместо трет-бутоксикарбонил-D-пролина.

Пример 314: Синтез соединения 314

Пример соединения 314 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 311 за исключением применения (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты вместо трет-бутоксикарбонил-D-пролина.

Примеры 354, 355, 356, 357, 358, 359 и 360

Примеры соединений 354, 355, 356, 357, 358, 359 и 360 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из примера соединения 223 за исключением применения исходного материала 1 из таблицы ниже вместо 2,2-дифторэтилтрифторметансульфоната на стадии 1 и с применением Boc-защищенных аминокислот из таблицы ниже вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

[Таблица 33]

Пример
№ Исходный материал 1 на стадии 1 Аминокислота 354 355 356 357 358 359 360

Примеры 376, 377, 378, 379, 393 и 394

Примеры соединений 376, 377, 378, 379, 393 и 394 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 223 за исключением применения 2,2-дифторэтилтрифторметансульфонат на стадии 1 или исходного материала 1 из таблицы ниже, с применением (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина или Boc-защищенной аминокислоты из таблицы ниже, и с применением 2-(фуран-2-ил)-7-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-5-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

[Таблица 34]

Пример
№ Исходный материал 1 на стадии 1 Boc-защищенная аминокислота 376 377 378 379 393 394

Пример 366: Синтез соединения 366

Пример соединения 366 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 365 за исключением применения (трет-бутоксикарбонил)-L-аланина вместо трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Пример 396: Синтез соединения 396

Пример соединения 396 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 223 за исключением применения N-(трет-бутоксикарбонил)-O-метил-L-серина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Пример 397: Синтез соединения 397

Пример соединения 397 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 224 за исключением применения N-(трет-бутоксикарбонил)-O-метил-L-серина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 35]

Пример № Наименование соединений Аналитические данные 258 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,90 (дд, J=1,7, 0,6 Гц, 1H), 7,39-6,88 (м, 3H), 6,72 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 6,19 (т, J=55,3 Гц, 1H), 5,05-4,90 (м, 1H), 3,88-3,43 (м, 5H), 3,29-3,18 (м, 1H), 2,87-2,55 (м, 5H), 2,45-2,34 (м, 1H), 2,30-2,14 (м, 1H), 2,02-1,86 (м, 2H), 1,85-1,72 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 464,3 (M⁺+ 1). 259 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,90 (дд, J=1,8, 0,7 Гц, 1H), 7,33-6,89 (м, 3H), 6,72 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 5,03-4,88 (м, 1H), 3,87-3,44 (м, 5H), 3,32-3,20 (м, 1H), 2,86-2,55 (м, 5H), 2,45-2,36 (м, 1H), 2,29-2,13 (м, 1H), 2,02-1,86 (м, 2H), 1,84-1,75 (м, 1H), 1,67 (т, J=19,1 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 478,3 (M⁺+ 1). 260 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2,3,3-тетрафторпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,90 (дд, J=1,7, 0,6 Гц, 1H), 7,40-6,85 (м, 3H), 6,75-6,38 (м, 2H), 5,06-4,88 (м, 1H), 3,90-3,45 (м, 5H), 3,31-3,21 (м, 1H), 3,07 (т, J=15,1 Гц, 2H), 2,87-2,54 (м, 4H), 2,29-2,13 (м, 1H), 2,02-1,85 (м, 2H), 1,84-1,71 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 514,2 (M⁺+ 1). 261 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)тиазолo[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,90 (дд, J=1,7, 0,6 Гц, 1H), 7,41-6,88 (м, 3H), 6,72 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 5,05-4,89 (м, 1H), 3,93-3,44 (м, 5H), 3,30-3,18 (м, 3H), 2,91-2,56 (м, 4H), 2,28-2,15 (м, 1H), 2,04-1,86 (м, 2H), 1,84-1,70 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 532,3 (M⁺+ 1). 269 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,95 (с, 1H), 7,46-6,89 (м, 3H), 6,75 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 6,38-6,00 (м, 1H), 4,95 (дд, J=8,6, 3,1 Гц, 1H), 3,78-3,36 (м, 6H), 2,90-2,72 (м, 3H), 2,64-2,53 (м, 3H), 2,31-2,15 (м, 1H), 1,99-1,87 (м, 2H), 1,87-1,70 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 448,4 (M⁺+ 1). 270 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2-дифторбутил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,95 (с, 1H), 7,49-6,87 (м, 3H), 6,75 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 4,94 (дд, J=8,5, 3,1 Гц, 1H), 3,75-3,38 (м, 6H), 2,90-2,71 (м, 3H), 2,66-2,55 (м, 3H), 2,32-2,14 (м, 1H), 2,07-1,87 (м, 4H), 1,86-1,69 (м, 1H), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 476,4 (M⁺+ 1). 271 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)оксазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2,3,3-тетрафторпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,98-7,91 (м, 1H), 7,46-6,90 (м, 3H), 6,75 (дд, J=3,5, 1,7 Гц, 1H), 6,72-6,38 (м, 1H), 4,94 (дд, J=8,5, 3,1 Гц, 1H), 3,77-3,35 (м, 6H), 3,07 (т, J=15,5 Гц, 2H), 2,81 (с, 1H), 2,67-2,53 (м, 3H), 2,30-2,13 (м, 1H), 2,01-1,87 (м, 2H), 1,85-1,73 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 498,4 (M⁺+ 1). 293 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (дд, J=1,7, 0,8 Гц, 1H), 7,46 (шс, 2H), 7,06 (дд, J=3,4, 0,6 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 6,18 (тт, J=55,7, 4,3 Гц, 1H), 5,59 (шс, 1H), 4,96 (шс, 1H), 3,78-3,38 (м, 5H), 2,81 (тд, J=15,7, 4,3 Гц, 3H), 2,63-2,38 (м, 4H), 2,31-2,17 (м, 1H), 2,04-1,73 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 447,4 (M⁺+ 1). 295 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2-дифторбутил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (дд, J=1,7, 0,8 Гц, 1H), 7,47 (шс, 2H), 7,06 (дд, J=3,4, 0,7 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,59 (шс, 1H), 4,96 (шс, 1H), 3,78-3,38 (м, 5H), 2,79 (т, J=14,3 Гц, 3H), 2,62-2,38 (м, 4H), 2,30-2,15 (м, 1H), 2,05-1,88 (м, 4H), 1,88-1,71 (м, 1H), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 475,4 (M⁺+ 1). 296 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,92-7,82 (м, 1H), 7,47 (шс, 2H), 7,14-7,00 (м, 1H), 6,73-6,61 (м, 1H), 5,62 (шс, 1H), 4,96 (шс, 1H), 3,81-3,39 (м, 5H), 3,31-3,14 (м, 2H), 2,93-2,54 (м, J=73,9 Гц, 4H), 2,31-2,17 (м, 1H), 2,16-2,06 (м, 1H), 2,03-1,73 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 515,3 (M⁺+ 1). 316 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,50-8,03 (м, 2H), 7,92-7,83 (м, 1H), 7,56-7,39 (м, 1H), 7,11-7,02 (м, 1H), 6,68 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 6,36-6,00 (м, 1H), 4,95-4,76 (м, 1H), 3,68-3,39 (м, 5H), 2,86-2,65 (м, 3H), 2,57-2,43 (м, 2H), 1,27 (д, J=6,8 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 422,4 (M⁺+ 1). 317 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,48-8,03 (м, 2H), 7,91-7,82 (м, 1H), 7,55-7,36 (м, 1H), 7,12-7,02 (м, 1H), 6,68 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 4,96-4,77 (м, 1H), 3,66-3,40 (м, 5H), 2,83-2,63 (м, 3H), 2,61-2,40 (м, 2H), 1,64 (тд, J=19,2, 4,2 Гц, 3H), 1,28 (д, J=6,8 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 436,5 (M⁺+ 1). 318 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,2,3,3-тетрафторпропил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,50-8,02 (м, 2H), 7,93-7,83 (м, 1H), 7,58-7,37 (м, 1H), 7,13-7,01 (м, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 6,49 (дт, J=52,4, 5,7 Гц, 1H), 4,95-4,79 (м, 1H), 3,69-3,40 (м, 5H), 3,13-2,95 (м, 2H), 2,79-2,66 (м, 1H), 2,62-2,45 (м, 2H), 1,27 (д, J=6,8 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 472,5 (M⁺+ 1). 319 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5] триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,48-8,04 (м, 2H), 7,87 (дд, J=1,7, 0,8 Гц, 1H), 7,59-7,38 (м, 1H), 7,12-7,02 (м, 1H), 6,68 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 4,94-4,77 (м, 1H), 3,68-3,38 (м, 4H), 3,32-3,15 (м, 2H), 2,85-2,58 (м, 4H), 1,27 (д, J=6,8 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 490,5 (M⁺+ 1). 320 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5] триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил) пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,46-8,04 (м, 2H), 7,87 (дд, J=1,7, 0,8 Гц, 1H), 7,58-7,37 (м, 1H), 7,11-7,00 (м, 1H), 6,68 (дд, J=3,3, 1,7 Гц, 1H), 4,94-4,80 (м, 1H), 3,68-3,40 (м, 4H), 3,32-3,19 (м, 2H), 2,84-2,58 (м, 4H), 1,28 (д, J=6,8 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 540,5 (M⁺+ 1). 362 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(2-(2,2,2-трифторэтил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,66-8,00 (м, 2H), 7,90-7,83 (м, 1H), 7,09-6,99 (м, 1H), 6,70-6,65 (м, 1H), 5,07-4,92 (м, 1H), 3,72-3,38 (м, 5H), 3,30-3,08 (м, 7H), 2,34-2,18 (м, 1H), 2,10-1,85 (м, 3H), 1,85-1,75 (м, 1H), 1,74-1,63 (м, 2H), 1,63-1,49 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 506,1 (M⁺+ 1). 363 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(7-(2,2,2-трифторэтил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,63-8,07 (м, 2H), 7,92-7,81 (м, 1H), 7,04 (дд, J=19,3, 3,1 Гц, 1H), 6,72-6,62 (м, 1H), 4,58-4,41 (м, 1H), 4,40-4,09 (м, 1H), 3,91-3,75 (м, 1H), 3,70-3,47 (м, 4H), 3,23-3,06 (м, 2H), 2,71-2,52 (м, 4H), 2,25-2,12 (м, 1H), 2,08-1,84 (м, 4H), 1,83-1,61 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 506,0 (M⁺+ 1). 364 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(2-(2,2-дифторпропил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,61-8,01 (м, 2H), 7,91-7,82 (м, 1H), 7,09-6,98 (м, 1H), 6,71-6,62 (м, 1H), 5,05-4,93 (м, 1H), 3,72-3,38 (м, 5H), 3,32-3,26 (м, 1H), 3,23-3,02 (м, 4H), 2,82 (т, J=14,0 Гц, 2H), 2,33-2,16 (м, 1H), 2,09-1,76 (м, 4H), 1,74-1,64 (м, 2H), 1,58 (т, J=19,1 Гц, 4H); МСНР (ЭР) m/z 506,0 (M⁺+ 1). 365 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(7-(2,2-дифторпропил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,68-8,06 (м, 2H), 7,93-7,82 (м, 1H), 7,12-6,96 (м, 1H), 6,74-6,62 (м, 1H), 4,58-4,40 (м, 1H), 4,39-4,07 (м, 1H), 3,90-3,74 (м, 1H), 3,70-3,46 (м, 4H), 2,68 (тд, J=14,0, 7,7 Гц, 2H), 2,48-2,35 (м, 3H), 2,26-2,12 (м, 1H), 2,08-1,84 (м, 4H), 1,82-1,52 (м, 7H); МСНР (ЭР) m/z 502,1 (M⁺+ 1). 366 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(7-(2,2-дифторпропил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,54-7,98 (м, 2H), 7,91-7,82 (м, 1H), 7,49 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,12-6,99 (м, 1H), 6,68 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 4,54-4,35 (м, 1H), 4,16 (дд, J=36,2, 8,1 Гц, 1H), 3,84 (дд, J=21,3, 8,2 Гц, 1H), 3,54 (кв, J=9,4 Гц, 2H), 2,67 (т, J=14,0 Гц, 2H), 2,49-2,38 (м, 4H), 1,86-1,51 (м, 7H), 1,27 (д, J=7,0 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 476,1 (M⁺+ 1). 337 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиперидин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,29 (м, 2H), 7,86 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,13-6,93 (м, 1H), 6,67 (дд, J=3,2, 1,7 Гц, 1H), 5,01 (д, J=4,0 Гц, 1H), 4,84-3,96 (м, 2H), 3,74-3,46 (м, 2H), 3,29-2,93 (м, 4H), 2,80-2,60 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,28 (м, 16,5 Гц, 1H), 2,01-1,83 (м, 4H), 1,83-1,48 (м, 4H), 1,32 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 494,5 (M⁺+ 1). 345 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(6-(2,2,2-трифторэтил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,25 (с, 2H), 7,87 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=11,9, 3,3 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,65 (дд, J=66,0, 9,0 Гц, 1H), 4,51-4,33 (м, 1H), 4,26 (дд, J=27,7, 8,8 Гц, 1H), 4,03-3,83 (м, 2H), 3,75-3,41 (м, 6H), 3,24-3,04 (м, 2H), 2,24-2,07 (м, 1H), 2,05-1,78 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 478,4 (M⁺+ 1). 196 ((S)-1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)((R)-2-метил-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,08-6,96 (м, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,08 (дт, J=16,0, 3,6 Гц, 1H), 5,05-4,57 (м, 1H), 4,30-3,93 (м, 1H), 3,90-3,62 (м, 2H), 3,60-3,27 (м, 1H), 3,09-2,51 (м, 5H), 2,42-2,22 (м, 4H), 2,19-1,81 (м, 3H), 1,53 (дд, J=67,9, 6,6 Гц, 1H), 1,20 (дд, J=21,6, 6,8 Гц, 1H). МСНР (ЭР) m/z 494,9 (M⁺+ 1). 197 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(1'-(2,2,2-трифторэтил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,51-7,94(м, 2H),6,99-6,88(м,1H),6,27(дт, J=6,7, 3,0 Гц, 1H), 4,98 (ддд, J=16,2, 8,7, 3,0 Гц, 1H), 4,41-3,97 (м, 4H), 3,63 (ддп, J=18,5, 12,5, 6,8 Гц, 2H), 3,09 (кв, J=10,4 Гц, 2H), 2,93 (т, J=11,1 Гц, 2H), 2,36 (д, J=2,0 Гц, 3H), 2,25 (тт, J=12,7, 5,5 Гц, 3H), 1,97-1,55 (м, 8H), 1,41-0,87 (м, 6H). МСНР (ЭР) m/z 562,1 (M⁺+ 1). 204 ((S)-1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(8-(2,2,2-трифторэтил)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,32 (д, J=107,6 Гц, 2H), 7,87 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,12-6,98 (м, 1H), 6,68 (тт, J=3,3, 1,5 Гц, 1H), 4,93 (ддд, J=90,7, 8,5, 3,3 Гц, 1H), 4,02-3,53 (м, 4H), 3,35-3,06 (м, 5H), 2,89-2,74 (м, 1H), 2,39-2,12 (м, 1H), 2,05-1,72 (м, 5H), 1,63-1,33 (м, 2H). МСНР (ЭР) m/z 492,3 (M⁺+ 1). 205 ((S)-1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)((R)-2-метил-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,55-8,01 (м, 2H),7,87(ддд, J=5,7, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,11-6,99 (м, 1H), 6,67 (ддт, J=5,1, 3,5, 1,8 Гц, 1H), 5,10-4,79 (м, 1H), 4,55-3,78 (м, 2H), 3,70-3,55 (м, 2H), 3,35-3,10 (м, 3H), 2,98-2,61 (м, 3H), 2,41-2,13 (м, 2H), 2,00-1,69 (м, 3H), 1,50 (дд, J=15,6, 6,6 Гц, 2H), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 1H). МСНР (ЭР) m/z 492,4 (M⁺+ 1). 206 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(1'-(2,2,2-трифторэтил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,56-7,99 (м,2H), 7,87 (кв, J=2,3 Гц, 1H), 7,10-6,96 (м, 1H), 6,71-6,61 (м, 1H), 5,06-4,93 (м, 1H), 4,35 (т, J=14,3 Гц, 1H), 4,19-3,96 (м, 1H), 3,62 (дкв, J=18,3, 6,8 Гц, 2H), 3,19-3,05 (м, 3H), 2,93 (д, J=11,4 Гц, 2H), 2,26 (кв, J=13,4, 11,2 Гц, 3H), 1,99-1,56 (м, 8H), 1,42-0,90 (м, 6H). 225 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2-дифторбутил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,33 (д, J=125,5 Гц, 2H), 7,88 (тд, J=1,9, 0,8 Гц, 1H), 7,06 (ддд, J=5,0, 3,3, 0,8 Гц, 1H), 6,68 (дт, J=3,3, 1,6 Гц, 1H), 4,98 (ддд, J=12,5, 8,6, 3,1 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=5,3 Гц, 1H), 3,70-3,51 (м, 5H), 3,18 (д, J=5,2 Гц, 2H), 2,80 (тд, J=14,2, 7,9 Гц, 3H), 2,55 (с, 2H), 2,48-2,37 (м, 1H), 2,30-2,18 (м, 1H), 2,05-1,78 (м, 5H), 0,97 (тд, J=7,5, 0,9 Гц, 3H). МСНР (ЭР) m/z 476,3 (M⁺+ 1). 226 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5] триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2,3,3-тетрафторпропил) пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,33 (д, J=125,9 Гц, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,63 (д, J=41,3 Гц, 2H), 5,00 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,77-3,47 (м, 5H), 3,24-2,74 (м, 4H), 2,36-1,71 (м, 5H), 1,49-0,69 (м, 1H). МСНР (ЭР) m/z 498,3 (M⁺+ 1). 227 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,33 (д, J=127,6 Гц, 2H), 7,88 (ддд, J=3,6, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,05 (ддд, J=9,8, 3,4, 0,8 Гц, 1H), 6,68 (дт, J=3,4, 1,7 Гц, 1H), 4,98 (ддд, J=14,7, 8,6, 3,2 Гц, 1H), 3,72-3,39 (м, 6H), 3,33-3,22 (м, 2H), 2,99-2,82 (м, 1H), 2,71-2,54 (м, 4H), 2,26 (ддд, J=12,1, 8,2, 3,7 Гц, 1H), 1,97-1,77 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 516,3 (M⁺+ 1). 228 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,17 (с,2H), 7,87 (ддд, J=4,1, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,06 (ддд, J=9,9, 3,4, 0,8 Гц, 1H), 6,67 (дт, J=3,5, 1,9 Гц, 1H), 4,97 (ддд, J=13,8, 8,6, 3,2 Гц, 1H), 3,72-3,41 (м, 6H), 3,36-3,24 (м, 2H), 3,00-2,80 (м, 1H), 2,55 (с, 4H), 2,31-2,20 (м, 1H), 1,97-1,77 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 566,2 (M⁺+ 1). 252 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,35 (д, J=59,8 Гц, 3H), 7,87 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,75-7,63 (м, 1H), 7,04 (дд, J=7,9, 3,5 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,24 (с, 1H), 4,08-3,92 (м, 2H), 3,50 (д, J=53,4 Гц, 5H), 2,70-2,58 (м, 3H), 1,63 (д, J=18,8 Гц, 1H), 0,89-0,77 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 433,42 (M⁺+ 1). 253 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,64-8,15 (м, 2H), 7,99 (с, 1H), 7,87 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,21 (дд, J=9,2, 5,2 Гц, 1H), 4,11-3,95 (м, 2H), 3,59-3,39 (м, 4H), 3,17 (д, J=3,1 Гц, 2H), 2,70 (дт, J=56,1, 13,9 Гц, 5H), 1,65 (т, J=19,2 Гц, 3H), 1,43-1,22 (м, 2H). МСНР (ЭР) m/z 448,4 (M⁺+ 1). 254 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(2,2-дифторбутил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,34 (д, J=80,2 Гц, 2H), 7,87 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,05 (кв, J=3,6 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,21 (дд, J=9,2, 5,3 Гц, 1H), 4,18-3,92 (м, 3H), 3,53 (д, J=17,1 Гц, 1H), 3,17 (д, J=2,6 Гц, 3H), 2,77 (т, J=14,1 Гц, 2H), 2,64 (д, J=16,1 Гц, 3H), 2,54 (с, 1H), 2,11 (с, 1H), 1,96 (дкв, J=17,5, 8,5 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H). МСНР (ЭР) m/z 462,3 (M⁺+ 1). 255 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(2,2,3,3-тетрафторпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,41 (д, J=127,2 Гц, 2H), 7,87 (ддд, J=3,9, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=6,8, 3,0 Гц, 1H), 6,72-6,39 (м, 2H), 5,21 (дд, J=9,1, 5,3 Гц, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,72-3,35 (м, 4H), 3,29-3,13 (м, 1H), 3,03 (дд, J=28,1, 12,7 Гц, 3H), 2,77-2,56 (м, 3H), 2,11 (с, 1H). МСНР (ЭР) m/z 484,4 (M⁺+ 1). 256 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,66-8,12 (м, 2H), 7,87 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,10-6,99 (м, 1H), 6,67 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 5,21 (дд, J=9,2, 5,3 Гц, 1H), 4,12-3,90 (м, 2H), 3,52 (дд, J=57,6, 40,7 Гц, 4H), 3,25 (д, J=16,2 Гц, 2H), 3,17 (д, J=5,0 Гц, 1H), 2,83-2,57 (м, 4H), 2,11 (с, 1H). МСНР (ЭР) m/z 502,3 (M⁺+ 1). 257 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5] триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил) пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,42 (д, J=121,5 Гц, 2H), 7,87 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,09-6,98 (м, 1H), 6,67 (дт, J=5,5, 2,7 Гц, 1H), 5,22 (дд, J=9,1, 5,3 Гц, 1H), 3,98 (дт, J=16,6, 7,2 Гц, 2H), 3,56 (д, J=59,8 Гц, 4H), 3,27 (с, 1H), 2,70 (д, J=68,0 Гц, 6H), 2,12 (с, 1H). МСНР (ЭР) m/z 522,3 (M⁺+ 1). 278 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,61-8,01 (м, 2H), 7,89-7,81 (м, 1H), 7,12-6,97 (м, 1H), 6,68 (ддд, J=4,8, 3,3, 1,6 Гц, 1H), 4,95 (ддт, J=8,9, 7,1, 3,1 Гц, 1H), 3,90-3,37 (м, 7H), 3,30-3,09 (м, 2H), 3,06-2,81 (м, 3H), 2,30 (ддт, J=19,5, 12,6, 6,8 Гц, 1H), 2,05-1,63 (м, 5H). МСНР (ЭР) m/z 480,6 (M⁺+ 1). 279 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5] триазин-5-ил)пиперидин-2-ил)(4-(2,2,3,3-тетрафторпропил) пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,38 (д, J=57,0 Гц, 2H), 7,88 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,07 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,74-6,37 (м, 2H), 5,57 (т, J=6,0 Гц, 1H), 4,65-4,44 (м, 1H), 3,67-3,36 (м, 5H), 3,04 (т, J=15,0 Гц, 2H), 2,70 (д, J=17,1 Гц, 2H), 1,94-1,34 (м, 7H). МСНР (ЭР) m/z 512,5 (M⁺+ 1). 280 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пиперидин-2-ил)(4-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,38 (д, J=61,8 Гц, 2H), 7,88 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,07 (д, J=3,8 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,57 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,54 (т, J=16,9 Гц, 1H), 3,53 (д, J=14,2 Гц, 4H), 3,32-3,15 (м, 3H), 2,63 (д, J=39,5 Гц, 4H), 1,94-1,17 (м, 7H). МСНР (ЭР) m/z 530,4 (M⁺+ 1). 287 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(1'-(2,2-дифторэтил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,59-8,04 (м, 2H), 7,87 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,09-6,98 (м, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 6,13 (т, J=55,8 Гц, 1H), 5,01 (ддд, J=15,0, 8,6, 3,2 Гц, 1H), 4,35 (т, J=14,9 Гц, 1H), 4,09 (кв, J=16,8, 16,2 Гц, 1H), 3,74-3,54 (м, 2H), 3,21-2,88 (м, 3H), 2,78-2,58 (м, 2H), 2,36-2,01 (м, 3H), 1,97-1,59 (м, 7H), 1,37-0,96 (м, 7H). МСНР (ЭР) m/z 530,6 (M⁺+ 1). 288 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(1'-(2,2-дифторпропил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,27 (д, J=133,3 Гц, 2H), 7,87 (т, J=3,9 Гц, 1H), 7,11-6,94 (м, 1H), 6,71-6,61 (м, 1H), 5,07-4,91 (м, 1H), 4,44-3,96 (м, 2H), 3,62 (дкв, J=18,7, 7,0 Гц, 2H), 3,19-2,86 (м, 3H), 2,67 (кв, J=13,8, 13,4 Гц, 2H), 2,35-2,05 (м, 3H), 1,99-1,54 (м, 10H), 1,42-0,89 (м, 6H). МСНР (ЭР) m/z 544,6 (M⁺+ 1). 289 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(1'-(2,2,3,3-тетрафторпропил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,56-8,00 (м, 2H), 7,91-7,83 (м, 1H), 7,10-6,96 (м, 1H), 6,70-6,31 (м, 2H), 5,01 (т, J=10,4 Гц, 1H), 4,36 (т, J=14,1 Гц, 1H), 4,11 (т, J=15,4 Гц, 1H), 3,74-3,53 (м, 2H), 3,19-2,84 (м, 5H), 2,23 (дт, J=23,9, 12,2 Гц, 3H), 1,97-1,54 (м, 8H), 1,41-0,90 (м, 6H). МСНР (ЭР) m/z 580,6 (M⁺+ 1). 297 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,28 (д, J=117,1 Гц, 2H), 6,94 (дд, J=7,8, 3,3 Гц, 1H), 6,40-6,02 (м, 2H), 4,99 (ддд, J=11,7, 8,6, 3,2 Гц, 1H), 3,74-3,47 (м, 5H), 2,83 (тдд, J=15,6, 14,1, 4,4 Гц, 3H), 2,59 (с, 1H), 2,47-2,32 (м, 4H), 2,26 (ддт, J=12,2, 8,1, 4,0 Гц, 1H), 1,97-1,76 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 462,5 (M⁺+ 1). 311 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,15 (с, 2H), 6,94 (дд, J=4,8, 3,3 Гц, 1H), 6,29 (дд, J=3,3, 1,5 Гц, 1H), 4,97 (ддд, J=11,5, 8,6, 3,1 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=5,2 Гц, 1H), 3,72-3,49 (м, 5H), 3,17 (д, J=5,0 Гц, 2H), 2,80 (тд, J=14,0, 8,1 Гц, 3H), 2,59 (д, J=6,1 Гц, 1H), 2,48 (с, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,24 (тд, J=5,6, 2,9 Гц, 1H), 1,97-1,77 (м, 3H), 1,66 (тд, J=19,1, 1,8 Гц, 3H). МСНР (ЭР) m/z 476,5 (M⁺+ 1). 298 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2,3,3-тетрафторпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,13 (с, 2H), 6,94 (дд, J=7,0, 3,2 Гц, 1H), 6,74-6,39 (м, 1H), 6,30 (ддд, J=3,2, 1,9, 1,1 Гц, 1H), 4,98 (тд, J=10,2, 9,4, 3,2 Гц, 1H), 4,10 (кв, J=5,3 Гц, 1H), 3,70-3,50 (м, 5H), 3,20-3,01 (м, 4H), 2,60 (с, 2H), 2,39-2,21 (м, 4H), 1,96-1,79 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 512,5 (M⁺+ 1). 299 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,13 (с, 2H), 6,93 (дд, J=9,6, 3,2 Гц, 1H), 6,35-6,26 (м, 1H), 4,98 (ддд, J=12,7, 8,5, 3,2 Гц, 1H), 4,26-4,04 (м, 1H), 3,73-3,38 (м, 6H), 3,18 (д, J=5,3 Гц, 2H), 2,89 (д, J=42,0 Гц, 1H), 2,65 (с, 3H), 2,36 (д, J=3,1 Гц, 3H), 2,25 (дтд, J=12,6, 8,3, 4,1 Гц, 1H), 1,98-1,76 (м, 3H), 0,84 (тд, J=8,1, 7,3, 3,1 Гц, 1H). МСНР (ЭР) m/z 530,5 (M⁺+ 1). 314 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,69-8,03 (м, 2H), 6,93 (т, J=5,3 Гц, 1H), 6,29 (дд, J=3,2, 1,3 Гц, 1H), 5,21 (дд, J=9,2, 5,3 Гц, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,71-3,37 (м, 4H), 2,78 (т, J=13,9 Гц, 2H), 2,71-2,54 (м, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,10 (д, J=6,5 Гц, 1H), 1,65 (т, J=19,1 Гц, 3H), 1,24 (с, 1H), 0,89-0,79 (м, 1H). МСНР (ЭР) m/z 462,6 (M⁺+ 1). 312 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(2,2,3,3-тетрафторпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,41 (д, J=107,1 Гц, 2H), 6,92 (с, 1H), 6,56 (т, J=52,5 Гц, 1H), 6,30 (дд, J=3,3, 1,2 Гц, 1H), 5,22 (дд, J=9,2, 5,3 Гц, 1H), 4,10 (кв, J=5,2 Гц, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,47 (д, J=38,8 Гц, 4H), 3,06 (т, J=15,2 Гц, 2H), 2,65 (д, J=21,8 Гц, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,10 (д, J=7,7 Гц, 1H). МСНР (ЭР) m/z 498,6 (M⁺+ 1). 313 (S)-(1-(7-амино-2-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,26 (с, 2H), 6,93 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,30 (дд, J=3,3, 1,1 Гц, 1H), 5,22 (дд, J=9,2, 5,3 Гц, 1H), 4,10 (кв, J=5,2 Гц, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,70-3,39 (м, 4H), 3,26 (д, J=16,3 Гц, 2H), 2,70 (д, J=66,5 Гц, 5H), 2,36 (с, 3H), 2,11 (д, J=10,3 Гц, 1H). МСНР (ЭР) m/z 516,6 (M⁺+ 1). 323 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(1'-(2,2-дифторэтил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,71-8,05 (м, 2H), 7,87 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J=10,3 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 6,11 (ддт, J=60,2, 55,8, 4,4 Гц, 1H), 5,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,40 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,09-3,63 (м, 3H), 3,09-2,82 (м, 3H), 2,68 (ддт, J=15,9, 11,2, 5,7 Гц, 3H), 2,14-1,98 (м, 3H), 1,65 (дд, J=34,2, 12,7 Гц, 4H), 1,13 (ддд, J=72,1, 36,2, 24,5 Гц, 7H). МСНР (ЭР) m/z 516,7 (M⁺+ 1). 324 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(1'-(2,2-дифторпропил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,41 (д, J=121,2 Гц, 2H), 7,87 (дд, J=1,8, 0,9 Гц, 1H), 7,04 (д, J=11,1 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,21 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,40 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,08-3,68 (м, 3H), 3,09-2,83 (м, 3H), 2,66 (тд, J=14,0, 5,9 Гц, 3H), 2,10 (т, J=11,4 Гц, 3H), 1,79-1,52 (м, 7H), 1,46-0,91 (м, 7H). МСНР (ЭР) m/z 530,6 (M⁺+ 1). 325 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(1'-(2,2,3,3-тетрафторпропил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,25 (с, 2H), 7,87 (дд, J=1,9, 0,8 Гц, 1H), 7,10-6,95 (м, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=55,9, 48,3 Гц, 1H), 5,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,40 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,10-3,65 (м, 3H), 3,10-2,82 (м, 5H), 2,72-2,59 (м, 1H), 2,30-2,03 (м, 3H), 1,65 (дд, J=35,6, 12,8 Гц, 4H), 1,47-0,92 (м, 6H). МСНР (ЭР) m/z 566,6 (M⁺+ 1). 326 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(1'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,67-8,04 (м, 2H), 7,87 (дд, J=1,8, 0,9 Гц, 1H), 7,08-6,94 (м, 1H), 6,68 (дд, J=3,6, 1,9 Гц, 1H), 5,21 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,40 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,09-3,62 (м, 3H), 3,21-2,83 (м, 5H), 2,72-2,58 (м, 1H), 2,26 (кв, J=11,4 Гц, 2H), 2,09 (с, 1H), 1,66 (дд, J=30,5, 12,8 Гц, 4H), 1,50-0,92 (м, 7H). МСНР (ЭР) m/z 584,7 (M⁺+ 1). 334 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(1'-(2,2-дифторэтил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,25 (с, 2H), 7,87 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,44-7,29 (м, 1H), 7,05 (дд, J=9,7, 3,8 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 6,10 (тт, J=56,0, 4,3 Гц, 1H), 4,88 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,40 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,01 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,96 (дд, J=48,4, 11,7 Гц, 3H), 2,66 (тд, J=15,7, 4,3 Гц, 2H), 2,05 (т, J=11,3 Гц, 2H), 1,80-1,55 (м, 4H), 1,39-0,88 (м, 9H). МСНР (ЭР) m/z 504,6 (M⁺+ 1). 335 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(1'-(2,2-дифторпропил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,26 (с, 2H), 7,87 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=21,1, 7,5 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=13,0, 3,8 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,88 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,40 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,01 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,95 (дд, J=51,6, 11,6 Гц, 3H), 2,67 (с, 2H), 2,17-2,02 (м, 2H), 1,79-1,38 (м, 8H), 1,37-0,91 (м, 10H). МСНР (ЭР) m/z 518,6 (M⁺+ 1). 341 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(7-(2,2-дифторэтил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,38 (д, J=102,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,10-6,90 (м, 1H), 6,77-6,64 (м, 1H), 6,52-6,06 (м, 1H), 5,11 (с, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,66 (д, J=17,3 Гц, 2H), 3,24-2,63 (м, 4H), 2,38-2,15 (м, 2H), 2,15-1,69 (м, 4H), 1,35-0,59 (м, 4H). МСНР (ЭР) m/z 474,6 (M⁺+ 1). 342 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(7-(2,2,2-трифторэтил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,39 (д, J=105,2 Гц, 1H), 7,95-7,77 (м, 1H), 7,30-6,88 (м, 1H), 6,74-6,61 (м, 1H), 4,99 (д, J=85,7 Гц, 1H), 4,27 (д, J=52,1 Гц, 1H), 3,75-3,41 (м, 3H), 3,22-2,61 (м, 3H), 2,37-1,72 (м, 6H), 1,20 (д, J=31,9 Гц, 3H), 0,80 (д, J=50,9 Гц, 2H). МСНР (ЭР) m/z 492,6 (M⁺+ 1). 343 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(7-(2,2-дифторпропил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,36 (д, J=103,5 Гц, 2H), 7,87 (дд, J=5,0, 1,9 Гц, 1H), 7,13-6,87 (м, 1H), 6,68 (дт, J=3,6, 1,9 Гц, 1H), 5,28-4,76 (м, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,67 (кв, J=9,8, 8,5 Гц, 2H), 3,23-2,57 (м, 5H), 2,29 (дкв, J=12,1, 8,5, 7,9 Гц, 2H), 2,14-1,76 (м, 4H), 1,66 (тд, J=19,1, 14,0 Гц, 3H), 1,35-1,04 (м, 2H), 1,01-0,60 (м, 2H). МСНР (ЭР) m/z 488,6 (M⁺+ 1). 354 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-циклопропил-1-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,22 (д, J=74,4 Гц, 2H), 7,87 (дд, J=1,7, 0,9 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=19,3, 7,6 Гц, 1H), 7,13-6,99 (м, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 6,42-6,00 (м, 1H), 4,44 (т, J=7,9 Гц, 1H), 3,59 (кв, J=18,8, 15,5 Гц, 3H), 3,44 (д, J=13,3 Гц, 1H), 2,86-2,68 (м, 3H), 1,22 (дкв, J=11,4, 4,0, 3,2 Гц, 1H), 0,55-0,25 (м, 5H). МСНР (ЭР) m/z 448,6 (M⁺+ 1). 355 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,31 (с, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,43 (дд, J=51,3, 8,4 Гц, 1H), 7,07 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,68 (т, J=2,5 Гц, 1H), 6,33-5,94 (м, 2H), 4,78-4,59 (м, 1H), 3,81-3,41 (м, 6H), 2,77 (дп, J=17,7, 7,5, 6,2 Гц, 4H), 0,93-0,83 (м, 6H). МСНР (ЭР) m/z 450,5 (M⁺+ 1). 356 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-ил)бутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,28 (с, 2H), 7,87 (дд, J=1,9, 0,9 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=38,4, 7,9 Гц, 1H), 7,11-7,01 (м, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,79 (тт, J=10,4, 5,3 Гц, 1H), 3,71-3,42 (м, 4H), 2,82-2,66 (м, 3H), 1,81-1,54 (м, 5H), 0,95-0,81 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 450,1 (M⁺+ 1). 357 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-циклопропил-1-(4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,30 (с, 2H), 7,91-7,83 (м, 1H), 7,53 (дд, J=36,2, 7,7 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=7,0, 3,3 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 4,45 (кв, J=10,0, 9,0 Гц, 1H), 3,56 (д, J=52,3 Гц, 4H), 2,76 (дд, J=17,0, 12,3 Гц, 3H), 1,64 (т, J=19,1 Гц, 3H), 1,23 (дт, J=8,4, 5,2 Гц, 1H), 0,52-0,29 (м, 4H). МСНР (ЭР) m/z 462,5 (M⁺+ 1). 360 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-ил)-3-метилбутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,27 (д, J=36,2 Гц, 2H), 7,87 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=69,2, 8,5 Гц, 1H), 7,07 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,6, 1,9 Гц, 1H), 4,77-4,57 (м, 1H), 3,82-3,41 (м, 4H), 3,18 (д, J=4,9 Гц, 1H), 2,80-2,61 (м, 3H), 2,08 (д, J=7,4 Гц, 1H), 1,64 (т, J=19,1 Гц, 3H), 0,92 (т, J=7,2 Гц, 6H). МСНР (ЭР) m/z 464,5 (M⁺+ 1). 358 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5] триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,2,3,3-тетрафторпропил)пиперазин-1-ил)бутан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,56-7,82 (м, 2H), 7,54-7,02 (м, 1H), 6,72-6,08 (м, 2H), 4,84-4,08 (м, 1H), 3,71-3,41 (м, 4H), 3,03 (тд, J=15,2, 8,5 Гц, 2H), 2,82-2,57 (м, 2H), 1,84-1,38 (м, 2H), 0,95-0,81 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 486,5 (M⁺+ 1). 359 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-циклопропил-1-(4-(2,2,3,3-тетрафторпропил)пиперазин-1-ил)этан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,30 (с,2H), 7,87 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=32,7, 7,7 Гц, 1H), 7,13-7,00 (м, 1H), 6,74-6,36 (м, 2H), 4,43 (кв, J=6,8, 5,6 Гц, 1H), 3,61 (д, J=20,8 Гц, 4H), 3,03 (тд, J=15,3, 7,5 Гц, 2H), 2,55 (с, 4H), 1,30-1,16 (м, 1H), 0,55-0,28 (м, 4H). МСНР (ЭР) m/z 498,2 (M⁺+ 1). 372 ((S)-1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)((R)-4-(2,2-дифторпропил)-2-метилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,58-7,99 (м, 2H), 7,93-7,78 (м, 1H), 7,13-6,98 (м, 1H), 6,68 (ддд, J=6,5, 3,5, 1,8 Гц, 1H), 5,11-4,81 (м, 1H), 4,33 (д, J=92,2 Гц, 1H), 4,16-3,77 (м, 1H), 3,64 (ддд, J=19,8, 9,8, 4,3 Гц, 2H), 2,98-2,63 (м, 5H), 2,44-2,27 (м, 2H), 2,27-2,05 (м, 1H), 1,97-1,78 (м, 3H), 1,68 (тд, J=19,2, 3,4 Гц, 3H), 1,51 (дд, J=17,7, 6,6 Гц, 2H), 1,15 (д, J=6,7 Гц, 1H). МСНР (ЭР) m/z 476,3 (M⁺+ 1). 376 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-ил)(1'-(2,2,2-трифторэтил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (с, 1H), 7,45 (с, 2H), 7,06 (т, J=3,1 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,34 (т, J=15,1 Гц, 1H), 4,05 (с, 1H), 3,48 (с, 2H), 3,11 (дд, J=14,8, 6,7 Гц, 3H), 2,93 (с, 2H), 2,25 (д, J=11,3 Гц, 3H), 1,94 (с, 2H), 1,63 (д, J=29,0 Гц, 5H), 1,34-0,93 (м, 6H). МСНР (ЭР) m/z 547,5 (M⁺+ 1). 377 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)азетидин-2-ил)(1'-(2,2,2-трифторэтил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,92-7,78 (м, 1H), 7,62 (с, 2H), 7,06 (дд, J=3,4, 0,9 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,46 (д, J=10,2 Гц, 1H), 5,08-4,96 (м, 1H), 4,38 (т, J=13,1 Гц, 1H), 3,97-3,79 (м, 2H), 3,70 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,09 (квд, J=10,3, 9,9, 3,9 Гц, 2H), 3,03-2,83 (м, 3H), 2,64 (с, 1H), 2,21 (дкв, J=17,6, 9,6, 8,4 Гц, 3H), 1,75-1,52 (м, 4H), 1,33-0,93 (м, 7H). МСНР (ЭР) m/z 533,5 (M⁺+ 1). 378 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)азетидин-2-ил)(1'-(2,2-дифторэтил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,63 (с, 2H), 7,06 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=3,4, 1,7 Гц, 1H), 6,10 (тд, J=55,9, 4,2 Гц, 1H), 5,46 (д, J=9,7 Гц, 1H), 5,05-4,91 (м, 1H), 4,37 (т, J=12,9 Гц, 1H), 3,97-3,61 (м, 3H), 3,00-2,81 (м, 3H), 2,65 (ткв, J=14,3, 4,8 Гц, 3H), 2,49-2,43 (м, 1H), 2,24-2,10 (м, 1H), 2,09-1,96 (м, 2H), 1,74-1,50 (м, 4H), 1,31-0,89 (м, 6H). МСНР (ЭР) m/z 515,3 (M⁺+ 1). 379 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)азетидин-2-ил)(1'-(2,2-дифторпропил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,62 (с, 2H), 7,06 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=3,4, 1,7 Гц, 1H), 5,46 (д, J=10,2 Гц, 1H), 5,03 (дт, J=9,5, 5,1 Гц, 1H), 4,38 (т, J=13,1 Гц, 1H), 3,98-3,62 (м, 3H), 3,03-2,80 (м, 3H), 2,64 (тд, J=14,0, 4,4 Гц, 3H), 2,13 (дкв, J=40,2, 11,0, 9,5 Гц, 3H), 1,74-1,51 (м, 8H), 1,33-0,85 (м, 7H). МСНР (ЭР) m/z 529,5 (M⁺+ 1). 393 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-ил)(1'-(2,2-дифторэтил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,69 (ддд, J=18,3, 5,8, 2,9 Гц, 1H), 7,55-7,37 (м, 1H), 7,05 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,69-6,58 (м, 1H), 6,28-5,86 (м, 1H), 4,41-3,98 (м, 3H), 3,48 (с, 1H), 2,91 (д, J=10,4 Гц, 2H), 2,68 (ткв, J=12,0, 7,0, 5,9 Гц, 2H), 2,22 (д, J=14,3 Гц, 1H), 2,14-1,88 (м, 4H), 1,86-1,55 (м, 6H), 1,19-1,01 (м, 4H), 0,83 (ддд, J=11,4, 5,3, 2,3 Гц, 3H). МСНР (ЭР) m/z 529,4 (M⁺+ 1). 394 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-ил)(1'-(2,2-дифторпропил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,76-7,62 (м, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,05 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 4,43-4,02 (м, 3H), 2,90 (д, J=10,7 Гц, 2H), 2,67 (дд, J=14,0, 5,4 Гц, 2H), 2,02 (дт, J=58,4, 9,6 Гц, 4H), 1,72-1,56 (м, 6H), 1,32-1,18 (м, 6H), 0,83 (дтд, J=15,5, 9,3, 7,9, 5,5 Гц, 3H). МСНР (ЭР) m/z 543,4 (M⁺+ 1). 396 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)-3-метоксипропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,32 (с, 2H), 7,87 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=43,5, 8,2 Гц, 1H), 7,07 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 6,33-6,00 (м, 2H), 5,15-5,02 (м, 1H), 3,70-3,40 (м, 8H), 3,34 (с, 1H), 3,24 (д, J=2,4 Гц, 1H), 2,77 (тдд, J=15,6, 7,3, 4,3 Гц, 3H), 2,70-2,52 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 452,3 (M⁺+ 1). 397 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,2-дифторпропил)пиперазин-1-ил)-3-метоксипропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,33 (с, 2H), 7,87 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=51,5, 8,2 Гц, 1H), 7,07 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,10 (дт, J=8,3, 6,4 Гц, 1H), 3,70-3,40 (м, 8H), 3,34 (с, 1H), 3,24 (д, J=2,4 Гц, 1H), 2,74 (тд, J=14,0, 4,4 Гц, 2H), 2,67-2,54 (м, 3H), 1,63 (т, J=19,1 Гц, 4H). МСНР (ЭР) m/z 465,9 (M⁺+ 1).

Пример 73: Синтез соединения 73, 1-(4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-она

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперазин-1-карбоксилата

3,3,3-Трифторпропановую кислоту (0,500 г, 3,905 ммоль) и N, N-диметилформамид (0,003 мл, 0,039 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего оксалилдихлорид (0,335 мл, 3,905 ммоль) добавляют в полученный раствор и перемешивают при той же температуре в течение одного часа. К полученной смеси добавляют раствор, полученный растворением трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (0,636 г, 3,413 ммоль) и триэтиламина (0,951 мл, 6,826 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, и перемешивают при той же температуре в течение одного часа. Воду выливают в реакционную смесь и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 1,000 г, 98,9%, белое твердое вещество).

[Стадия 2] Синтез 3,3,3-трифтор-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она

Трет-бутил 4-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперазин-1-карбоксилат (1,000 г, 3,375 ммоль), полученный на стадии 1, и хлористоводородную кислоту (0,615 г, 16,875 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,500 г, 75,5%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (S)-2-(4-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

3,3,3-Трифтор-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-он (0,500 г, 2,549 ммоль), полученный на стадии 2, (трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (1,097 г, 5,098 ммоль), [диметиламино(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-диметилазания; гексафторфосфат (1,938 г, 5,098 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (1,776 мл, 10,195 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,500 г, 49,9%, коричневое масло).

[Стадия 4] (S)-3,3,3-трифтор-1-(4-пропилпиперазин-1-ил)пропан-1-он

Трет-бутил (S)-2-(4-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,200 г, 0,508 ммоль), полученный на стадии 3, и хлористоводородную кислоту (0,093 г, 2,542 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,120 г, 80,5%, коричневое твердое вещество).

[Стадия 5] 1-(4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1-он

2-(Фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,050 г, 0,178 ммоль), полученный на стадии 4, (S)-3,3,3-трифтор-1-(4-пропилпиперазин-1-ил)пропан-1-он (0,105 г, 0,357 ммоль) и триэтиламин (0,099 мл, 0,714 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный концентрат очищают хроматографией (SiO₂ тарелка, 20×20x1 мм; метанол/этилацетат=10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,020 г, 22,7%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,64-8,09 (м, 1H), 7,87 (ддд, J=5,5, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,09-7,01 (м, 1H), 6,68 (ддд, J=5,6, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,09-4,92 (м, 1H), 3,88-3,39 (м, 12H), 2,36-2,19 (м, 1H), 2,04-1,78 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 494,5 (M⁺+ 1).

Примеры 74-77, 85 и 86

Примеры соединений 74-77, 85 и 86 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 73 за исключением применения исходных материалов, показанных в таблице ниже, вместо 3,3,3-трифторпропановой кислоты на стадии 1.

[Таблица 36]

Пример
№ Исходные материалы Пример
№ Исходные материалы 74 75 76 77 85 86

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 37]

Пример
№ Наименование соединений Аналитические данные 74 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5] триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)(1-(трифторметил) циклопропил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,62-8,10 (м, 1H), 7,87 (дд, J=5,0, 1,6 Гц, 1H), 7,11-6,97 (м, 1H), 6,68 (тд, J=3,9, 3,4, 1,7 Гц, 1H), 5,07-4,92 (м, 1H), 3,95-3,41 (м, 10H), 2,27 (м, 1H), 2,00-1,80 (м, 3H), 1,43-1,17 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 520,5 (M⁺+ 1). 75 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5] триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)(1-(трифторметил) циклобутил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,19 (м, 2H), 7,87 (ддд, J=4,6, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,09-6,98 (м, 1H), 6,68 (тд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 4,98 (м, 1H), 3,87-3,21 (м, 10H), 2,51 (м, 4H), 2,26 (м, 1H), 2,05-1,72 (м, 5H); МСНР (ЭР) m/z 534,5 (M⁺+ 1). 76 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5] триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)(1-(трифторметил) циклопентил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,19 (м, 2H), 7,87 (ддд, J=5,7, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,04 (ддд, J=21,6, 3,4, 0,8 Гц, 1H), 6,68 (ддд, J=5,0, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,07-4,91 (м, 1H), 3,92-3,39 (м, 10H), 2,51-1,74 (м, 8H), 1,69-1,53 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 548,5 (M⁺+ 1). 77 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5] триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)(1-(трифторметил) циклогексил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,60-8,11 (м, 2H), 7,90-7,83 (м, 1H), 7,04 (ддд, J=24,0, 3,4, 0,8 Гц, 1H), 6,68 (ддд, J=5,0, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,98 (м, 1H), 3,98-3,32 (м, 10H), 2,26 (м, 1H), 2,01-1,80 (м, 4H), 1,74-1,45 (м, 5H), 1,41-1,19 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 562,6 (M⁺+ 1). 85 1-(4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,59-8,12 (м, 2H), 7,87 (ддд, J=4,9, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,05 (ддд, J=15,3, 3,4, 0,8 Гц, 1H), 6,68 (ддд, J=6,1, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,06-4,94 (м, 1H), 3,95-3,43 (м, 10H), 2,34-2,17 (м, 1H), 2,03-1,78 (м, 3H), 1,59 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 472,5 (M⁺+ 1). 86 1-(4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)-3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,18 (м, 2H), 7,87 (ддд, J=5,1, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,04 (ддд, J=18,9, 3,4, 0,9 Гц, 1H), 6,68 (ддд, J=5,2, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,06-4,94 (м, 1H), 3,92-3,39 (м, 10H), 2,35-2,19 (м, 1H), 2,08-1,80 (м, 2H), 1,52 (д, J=1,9 Гц, 6H); МСНР (ЭР) m/z 522,5 (M⁺+ 1).

Пример 56: Синтез соединения 56, (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(4,4-дифторциклогексил)пиперазин-1-ил)метанон

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(4,4-дифторциклогексил)пиперазин-1-карбоксилат

4,4-Дифторциклогексан-1-он (0,402 г, 3,000 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (0,559 г, 3,000 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,954 г, 4,500 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение двух часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,910 г, 99,7%, светло-желтое масло).

[Стадия 2] Синтез 1-(4,4-дифторциклогексил)пиперазина гидрохлорида

Трет-бутил 4-(4,4-дифторциклогексил)пиперазин-1-карбоксилат (0,910 г, 2,990 ммоль), полученный на стадии 1, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 2,990 мл, 11,959 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение пяти часов. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют, промывают дихлорметаном и сушат с получением указанного в заголовке соединения (0,710 г, 98,7%) в виде белого твердого вещества.

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (S)-2-(4-(4,4-дифторциклогексил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат

1-(4,4-Дифторциклогексил)пиперазин гидрохлорид (0,710 г, 2,949 ммоль), полученный на стадии 2, (трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (0,698 г, 3,244 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (ЭДК-HCl, 1,131 г, 5,899 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (HOBt, 0,399 г, 2,949 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (1,541 мл, 8,848 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 1,180 г, 99,6%, светло-желтое масло).

[Стадия 4] Синтез (S)-1-(4,4-дифторциклогексил)-4-пропилпиперазина гидрохлорида

Трет-бутил (S)-2-(4-(4,4-дифторциклогексил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (1,180 г, 2,939 ммоль), полученный на стадии 3, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 2,939 мл, 11,756 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение трех часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,990 г, 99,7%, светло-желтое твердое вещество).

[Стадия 5] Синтез (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(4,4-дифторциклогексил)пиперазин-1-ил)метанона

(S)-1-(4,4-Дифторциклогексил)-4-пропилпиперазин гидрохлорид (0,338 г, 1,000 ммоль), полученный на стадии 4, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,280 г, 1,000 ммоль) и триэтиламин (0,418 мл, 3,000 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением продукта, после чего дихлорметан (2 мл) вводят в полученный продукт, перемешивают для фильтрования выпавшего в осадок твердого вещества, промывают гексаном и сушат с получением указанного в заголовке соединения (0,131 г, 26,0%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,61-7,99 (м, 2H), 7,92-7,82 (м, 1H), 7,10-6,98 (м, 1H), 6,73-6,61 (м, 1H), 5,16-4,91 (м, 1H), 3,99-3,53 (м, 5H), 3,51-3,36 (м, 2H), 2,95-2,65 (м, 1H), 2,44-2,15 (м, 3H), 2,15-1,70 (м, 9H), 1,66-1,44 (м, 2H), 1,39-1,16 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 502,6 (M⁺+ 1).

Примеры 152-156, 392 и 403

Примеры соединений 152-156, 392 и 403 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 56 за исключением применения исходных материалов, показанных в таблице ниже вместо 4,4-дифторциклогексан-1-она на стадии 1 в способе синтеза Примера соединения 56.

[Таблица 38]

Пример
№ Исходные материалы Пример
№ Исходные материалы 152 153 154 155 156 392 403

Пример 344: Синтез соединения 344

Пример соединения 344 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 56 за исключением применения циклогексанона вместо 4,4-дифторциклогексан-1-она на стадии 1 и с применением трет-бутил 4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-карбоксилата вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата.

Пример 398: Синтез соединения 398

Пример соединения 398 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 56 за исключением применения N-(трет-бутоксикарбонил)-O-метил-L-серина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Пример 404: Синтез соединения 404

Пример соединения 404 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 403 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-7-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-5-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Пример 291: Синтез соединения 291

Пример соединения 291 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 56 за исключением применения 4,4,4-трифторбутанала вместо 4,4-дифторциклогексан-1-она на стадии 1 и с применением трет-бутил [4,4'-бипиперидин]-1-карбоксилата вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата.

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 39]

Пример
№ Наименование соединений Аналитические данные 152 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(4-этилциклогексил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,68-7,99 (м, 2H), 7,90-7,82 (м, 1H), 7,09-7,00 (м, 1H), 6,70-6,62 (м, 1H), 5,06-4,90 (м, 1H), 3,86-3,45 (м, 5H), 3,28-3,12 (м, 1H), 2,87-2,64 (м, 1H), 2,62-2,52 (м, 1H), 2,45-2,14 (м, 4H), 2,03-1,72 (м, 4H), 1,72-1,33 (м, 7H), 1,33-1,13 (м, 3H), 0,86 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 494,7 (M⁺+ 1). 153 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(4-изопропилциклогексил) пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,71-7,96 (м, 2H), 7,91-7,80 (м, 1H), 7,13-6,96 (м, 1H), 6,73-6,56 (м, 1H), 5,10-4,90 (м, 1H), 3,78-3,44 (м, 5H), 2,83-2,57 (м, 1H), 2,45-2,12 (м, 4H), 2,00-1,64 (м, 6H), 1,61-1,29 (м, 6H), 1,28-0,92 (м, 3H), 0,91-0,76 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 508,7 (M⁺+ 1). 154 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(4-(трет-бутил)циклогексил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,63-7,98 (м, 2H), 7,91-7,81 (м, 1H), 7,11-6,99 (м, 1H), 6,72-6,61 (м, 1H), 5,08-4,90 (м, 1H), 3,82-3,45 (м, 5H), 3,25 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,81-2,64 (м, 1H), 2,63-2,55 (м, 1H), 2,40-2,09 (м, 4H), 2,03 (д, J=11,3 Гц, 2H), 1,97-1,72 (м, 3H), 1,49-1,18 (м, 6H), 1,17-0,98 (м, 1H), 0,85 (д, J=2,2 Гц, 9H); МСНР (ЭР) m/z 522,7 (M⁺+ 1). 155 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(4-(трифторметил)циклогексил) пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,69-7,97 (м, 2H), 7,91-7,83 (м, 1H), 7,11-7,00 (м, 1H), 6,73-6,62 (м, 1H), 5,08-4,91 (м, 1H), 3,84-3,45 (м, 5H), 3,30-3,14 (м, 1H), 2,81-2,54 (м, 2H), 2,43-2,09 (м, 5H), 2,05-1,76 (м, 5H), 1,76-1,61 (м, 2H), 1,61-1,36 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 534,6 (M⁺+ 1). 156 ((S)-1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(бицикло[2,2,1]гептан-2-ил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,69-7,96 (м, 2H), 7,92-7,81 (м, 1H), 7,10-7,00 (м, 1H), 6,73-6,61 (м, 1H), 5,07-4,89 (м, 1H), 3,84-3,43 (м, 5H), 2,73-2,54 (м, 1H), 2,47-2,36 (м, 1H), 2,36-2,00 (м, 6H), 1,99-1,57 (м, 5H), 1,56-1,40 (м, 1H), 1,40-1,08 (м, 5H), 0,97-0,76 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 478,7 (M⁺+ 1). 392 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5] триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-циклобутилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,67-7,99 (м, 2H), 7,91-7,84 (м, 1H), 7,09-7,02 (м, 1H), 6,71-6,65 (м, 1H), 4,99 (тд, J=9,2, 2,9 Гц, 1H), 3,73-3,51 (м, 5H), 3,31-3,18 (м, 2H), 2,83-2,70 (м, 1H), 2,42-2,22 (м, 2H), 2,22-1,73 (м, 9H), 1,72-1,55 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 438,3 (M⁺+ 1). 403 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,59-8,01 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,09-7,02 (м, 1H), 6,68 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 5,05-4,93 (м, 1H), 4,64-4,40 (м, 4H), 3,75-3,39 (м, 7H), 2,69-2,54 (м, 1H), 2,42-2,06 (м, 4H), 1,98-1,78 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 440,1 (M⁺+ 1). 404 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-ил)(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,87 (с, 1H), 7,70-7,30 (м, 2H), 7,09-7,01 (м, 1H), 6,70-6,64 (м, 1H), 5,64 (шс, 1H), 4,99 (шс, 1H), 4,56 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,47 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,76-3,40 (м, 6H), 2,40-2,04 (м, 6H), 2,03-1,72 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 439,1 (M⁺+ 1). 291 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(1'-(4,4,4-трифторбутил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,28 (д, J=138,2 Гц, 2H), 7,87 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,09-6,98 (м, 1H), 6,67 (дкв, J=5,1, 3,1 Гц, 1H), 5,07-4,94 (м, 1H), 4,35 (т, J=14,8 Гц, 1H), 4,09 (кв, J=16,9, 16,1 Гц, 1H), 3,64 (ткв, J=18,8, 7,2, 5,5 Гц, 2H), 3,21-2,97 (м, 1H), 2,87 (д, J=10,9 Гц, 2H), 2,38-2,16 (м, 5H), 1,97-1,60 (м, 11H), 1,38-0,91 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 576,6 (M⁺+ 1). 344 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5] триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(7-циклогексил-4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,46 (д, J=116,2 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,00 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,73-6,62 (м, 1H), 4,44 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,66 (дкв, J=27,9, 6,7 Гц, 3H), 3,23-3,07 (м, 2H), 2,40-2,13 (м, 3H), 1,88 (д, J=29,2 Гц, 7H), 1,39 (д, J=31,9 Гц, 4H), 1,25 (дд, J=10,2, 4,9 Гц, 7H); МСНР (ЭР) m/z 492,7 (M⁺+ 1). 398 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(4,4-дифторциклогексил)пиперазин-1-ил)-3-метоксипропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,27 (д, J=49,1 Гц, 2H), 7,87 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=36,4, 8,2 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=7,3, 3,4 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 5,14-5,01 (м, 1H), 3,69-3,38 (м, 7H), 3,34 (с, 1H), 2,66-2,54 (м, 1H), 2,43 (кв, J=7,8, 5,0 Гц, 3H), 2,00 (т, J=10,8 Гц, 2H), 1,89-1,69 (м, 5H), 1,61-1,45 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 506,4 (M⁺+ 1).

Пример 129: Синтез соединения 129, (2S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(3,5-диметил-4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 3,5-диметил-4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат (0,321 г, 1,500 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (0,261 мл, 1,500 ммоль) и морфолин-4-карбонилхлорид (0,175 мл, 1,500 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,205 г, 41,7%) в виде белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез (2,6-диметилпиперазин-1-ил)(морфолино)метанона гидрохлорида

Трет-бутил 3,5-диметил-4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (0,205 г, 0,626 ммоль), полученный на стадии 1, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,626 мл, 2,504 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,165 г, 99,9%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез трет-бутил ((2S)-1-(3,5-диметил-4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)карбамата

(2,6-Диметилпиперазин-1-ил)(морфолино)метанон гидрохлорид (0,165 г, 0,626 ммоль), полученный на стадии 2, (трет-бутоксикарбонил)-L-аланин (0,130 г, 0,688 ммоль), триэтиламин (0,218 мл, 1,564 ммоль) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (T3P, 50,00% раствор в EtOAc, 0,558 мл, 0,938 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 40°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,249 г, 99,9%, светло-желтое масло).

[Стадия 4] Синтез (2S)-2-амино-1-(3,5-диметил-4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она гидрохлорида

Трет-бутил ((2S)-1-(3,5-диметил-4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (0,249 г, 0,625 ммоль), полученный на стадии 3, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,625 мл, 2,499 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,209 г, 99,9%, белое твердое вещество).

[Стадия 5] Синтез (2S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(3,5-диметил-4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она

(2S)-2-Амино-1-(3,5-диметил-4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он гидрохлорид (0,209 г, 0,624 ммоль), полученный на стадии 4, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,175 г, 0,624 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,210 г, 2,497 ммоль) растворяют в циклопентилметиловом эфире (ЦПМЭ, 4 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 50°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан= 0-5%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,069 г, 22,0%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,49-7,98 (м, 2H), 7,90-7,82 (м, 1H), 7,77-7,42 (м, 1H), 7,06 (дд, J=13,0, 3,5 Гц, 1H), 6,71-6,63 (м, 1H), 5,04-4,75 (м, 1H), 3,89-3,36 (м, 11H), 3,29-2,88 (м, 3H), 1,36-1,24 (м, 3H), 1,22-0,89 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 499,6 (M⁺+ 1).

Пример 179: Синтез соединения 179

Пример соединения 179 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 129 за исключением применения (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-аланина и с применением трет-бутил 3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилата и хлорида фенилкарбаминовой кислоты вместо трет-бутил 3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата и морфолин-4-карбонилхлорида, соответственно.

Примеры 180-184

Примеры соединений 180-184 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 179 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо трет-бутил 3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилата в качестве исходного материала.

[Таблица 40]

Пример
№ Исходные материалы Пример
№ Исходные материалы 180 181 182 183 184

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 41]

Пример
№ Наименование соединений Аналитические данные 179 3-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-фенил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,80-8,62 (м, 1H), 8,32 (д, J=108,7 Гц, 2H), 7,90-7,82 (м, 1H), 7,54 (тт, J=6,4, 1,6 Гц, 2H), 7,30-7,21 (м, 2H), 7,09-7,03 (м, 1H), 6,95 (тд, J=7,3, 1,2 Гц, 1H), 6,71-6,62 (м, 1H), 5,16-4,82 (м, 1H), 4,50 (тд, J=22,8, 21,9, 6,8 Гц, 2H), 4,15-3,98 (м, 1H), 3,95-3,76 (м, 1H), 3,74-3,50 (м, 3H), 2,88 (дд, J=25,2, 12,6 Гц, 1H), 2,46-2,35 (м, 1H), 2,19 (тт, J=12,2, 6,0 Гц, 1H), 2,05-1,79 (м, 5H), 1,71-1,50 (м, 2H). МСНР (ЭР) m/z 529,6 (M⁺+ 1). 180 8-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-фенил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,45 (д, J=12,9 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,90-7,65 (м, 1H), 7,56-7,43 (м, 2H), 7,29-7,19 (м, 2H), 7,09-6,86 (м, 2H), 6,71-6,48 (м, 1H), 4,98-4,78 (м, 1H), 4,62-4,45 (м, 2H), 4,19-3,77 (м, 3H), 3,65 (дд, J=15,4, 7,6 Гц, 2H), 3,09-2,88 (м, 1H), 2,29 (д, J=13,7 Гц, 1H), 2,10-1,59 (м, 7H), 1,27 (дд, J=16,2, 9,8 Гц, 2H), 0,92-0,82 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 529,6 (M⁺+ 1). 181 (S)-4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-3-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,63-8,52 (м, 1H), 8,14 (д, J=14,8 Гц, 1H), 7,89-7,84 (м, 1H), 7,49 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,30-7,21 (м, 2H), 7,06 (дкв, J=8,2, 3,4 Гц, 1H), 6,96 (тд, J=7,3, 1,6 Гц, 1H), 6,70-6,62 (м, 1H), 5,15-4,86 (м, 1H), 4,73-4,42 (м, 1H), 4,25-3,81 (м, 3H), 3,74-3,50 (м, 3H), 3,10-2,90 (м, 2H), 2,29 (кв, J=5,8 Гц, 1H), 1,95 (дддд, J=24,9, 19,0, 12,7, 7,6 Гц, 3H), 1,31-1,21 (м, 1H), 1,10 (т, J=6,1 Гц, 2H). МСНР (ЭР) m/z 517,7 (M⁺+ 1). 182 (R)-4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-3-метил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,71-7,98 (м, 3H), 7,98-7,60 (м, 1H), 7,48 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,25 (т, J=7,9 Гц, 2H), 7,14-6,84 (м, 2H), 6,67 (д, J=11,1 Гц, 1H), 5,04 (д, J=33,0 Гц, 1H), 4,42 (д, J=84,0 Гц, 1H), 4,25-3,87 (м, 3H), 3,76-3,53 (м, 3H), 3,25-2,78 (м, 2H), 2,41-2,17 (м, 1H), 1,85 (д, J=60,6 Гц, 3H), 1,53-1,17 (м, 2H), 0,96 (д, J=98,2 Гц, 2H). МСНР (ЭР) m/z 517,7 (M⁺+ 1). 183 7-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-фенил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 8,41 (с, 1H), 7,60-7,48 (м, 1H), 7,35 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,27-7,20 (м, 1H), 7,15-6,98 (м, 4H), 6,90-6,83 (м, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,53 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 4,96 (дд, J=8,5, 3,9 Гц, 1H), 4,45 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,89 (тд, J=13,2, 12,7, 6,6 Гц, 3H), 3,81-3,72 (м, 4H), 3,63-3,50 (м, 1H), 3,33-3,24 (м, 1H), 2,79 (т, J=13,0 Гц, 1H), 2,37-2,29 (м, 1H), 2,20 (д, J=2,3 Гц, 1H), 2,03 (д, J=15,1 Гц, 3H), 1,83-1,56 (м, 5H); МСНР (ЭР) m/z 543,6 (M⁺+ 1). 184 1'-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-фенил-[4,4'-бипиперидин]-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,50 (д, J=3,8 Гц, 3H), 7,91-7,82 (м, 1H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,21 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,10-7,00 (м, 1H), 6,91 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,67 (дт, J=3,6, 2,0 Гц, 1H), 5,06-4,91 (м, 1H), 4,35 (т, J=14,3 Гц, 1H), 4,26-3,93 (м, 3H), 3,61 (дкв, J=24,0, 6,9 Гц, 3H), 3,20-2,89 (м, 2H), 2,80-2,61 (м, 2H), 2,35-2,15 (м, 1H), 1,91 (дт, J=13,2, 6,2 Гц, 2H), 1,76 (д, J=48,4 Гц, 6H), 1,26 (д, J=7,6 Гц, 8H), 1,18-0,92 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 585,7 (M⁺+ 1).

Пример 43: Синтез соединения 43, (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-этил-2-фторбутил)пиперазин-1-ил)метанона

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(2-этил-2-фторбутил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперазин-1-карбоксилат (3,000 г, 10,474 ммоль) растворяют в дихлорметане (300 мл), после чего туда добавляют DAST (2,076 мл, 15,711 ммоль) при 0°C, затем перемешивают при той же температуре в течение 30 минут, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0-25%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,500 г, 16,6%) в виде бесцветного масла.

[Стадия 2] Синтез 1-(2-этил-2-фторбутил)пиперазина

Трет-бутил 4-(2-этил-2-фторбутил)пиперазин-1-карбоксилат (0,500 г, 1,734 ммоль), полученный на стадии 1, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в диоксане, 4,334 мл, 17,336 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,320 г, 98,0%, коричневое твердое вещество).

[Стадия 3] Трет-бутил (S)-2-(4-(2-этил-2-фторбутил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

1-(2-Этил-2-фторбутил)пиперазин (0,500 г, 2,655 ммоль), полученный на стадии 2, (трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (1,143 г, 5,311 ммоль), [диметиламино(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилиден]-диметилазания; гексафторфосфат (2,019 г, 5,311 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,925 мл, 5,311 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (15 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,200 г, 19,5%) в виде белого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез (S)-1-(2-этил-2-фторбутил)-4-пропилпиперазина

Трет-бутил (S)-2-(4-(2-этил-2-фторбутил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,200 г, 0,519 ммоль), полученный на стадии 3, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в диоксане, 1,297 мл, 5,188 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,140 г, 94,6%, белое твердое вещество).

[Стадия 5] (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(2-этил-2-фторбутил)пиперазин-1-ил)метанон

(S)-1-(2-Этил-2-фторбутил)-4-пропилпиперазин (0,150 г, 0,526 ммоль), полученный на стадии 4, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,074 г, 0,263 ммоль) и триэтиламин (0,147 мл, 1,051 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают хроматографией (SiO₂ тарелка, 20×20x1 мм; метанол/дихлорметан=10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,005 г, 2,0%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,64-8,08 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,09-7,01 (м, 1H), 6,68 (с, 1H), 5,05-4,92 (м, 1H), 3,77-3,36 (м, 6H), 2,81-2,21 (м, 6H), 2,03-1,58 (м, 8H), 0,91-0,79 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 486,5 (M⁺+ 1).

Пример 245: Синтез соединения 245

Пример соединения 245 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 43 за исключением применения трет-бутил 1'-(2-этил-2-гидроксибутил)-[4,4'-бипиперидин]-1-карбоксилата вместо трет-бутил 4-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперазин-1-карбоксилата на стадии 1.

Примеры 322 и 332

Примеры соединений 322 и 332 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 245 за исключением применения (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты и (трет-бутоксикарбонил)-L-аланина, соответственно, вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Пример 374: Синтез соединения 374

Пример соединения 374 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 43 за исключением применения трет-бутил (R)-4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата вместо трет-бутил 4-(2-этил-2-гидроксибутил)пиперазин-1-карбоксилата на стадии 1.

Пример 382: Синтез соединения 382

Пример соединения 382 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 322 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-7-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-5-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Пример 395: Синтез соединения 395

Пример соединения 395 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 245 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-7-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-5-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 42]

Пример
№ Наименование соединений Аналитические данные 245 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5] триазин-5-ил)пирролидин-2-ил) (1'-(2-фтор-2-метилпропил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,58-8,04 (м, 3H), 7,87 (с, 1H), 7,09-6,94 (м, 1H), 6,68 (с, 1H), 5,00 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,43-3,97 (м, 3H), 3,63 (дд, J=24,0, 10,6 Гц, 2H), 2,93 (с, 2H), 2,17-1,56 (м, 12H), 1,38-1,00 (м, 13H). МСНР (ЭР) m/z 540,5 (M⁺+ 1). 322 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(1'-(2-фтор-2-метилпропил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,63-8,12 (м, 2H), 7,87 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,12-6,94 (м, 1H), 6,68 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,21 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,47-3,70 (м, 5H), 2,98 (д, J=47,2 Гц, 3H), 2,72-2,59 (м, 1H), 2,46-2,32 (м, 2H), 2,15-1,90 (м, 3H), 1,65 (дд, J=39,6, 12,9 Гц, 4H), 1,49-1,13 (м, 11H), 1,00 (д, J=12,4 Гц, 3H), 0,85 (дд, J=7,1, 2,0 Гц, 1H). МСНР (ЭР) m/z 526,3 (M⁺+ 1). 332 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(1'-(2-фтор-2-метилпропил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,25 (с, 2H), 7,89-7,79 (м, 1H), 7,37 (дд, J=20,9, 7,4 Гц, 1H), 7,12-6,99 (м, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,94-4,83 (м, 1H), 4,40 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,01 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,02 (кв, J=13,3, 12,0 Гц, 1H), 2,90 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,37 (д, J=22,8 Гц, 2H), 2,06-1,93 (м, 2H), 1,82-1,53 (м, 5H), 1,37-1,13 (м, 14H), 1,03 (т, J=15,7 Гц, 2H). МСНР (ЭР) m/z 514,6 (M⁺+ 1). 374 ((S)-1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)((R)-4-(2-фтор-2-метилпропил)-2-метилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,55-7,94 (м, 2H), 7,87 (ддд, J=5,4, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,06 (ддд, J=4,3, 2,7, 0,9 Гц, 1H), 6,68 (ддд, J=6,3, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,06-4,83 (м, 1H), 4,30 (д, J=92,8 Гц, 1H), 4,12-3,74 (м, 1H), 3,72-3,54 (м, 2H), 3,01-2,69 (м, 3H), 2,49-2,15 (м, 4H), 2,06-1,70 (м, 4H), 1,54 (дд, J=17,5, 6,6 Гц, 2H), 1,36 (дт, J=21,4, 2,5 Гц, 6H), 1,17 (д, J=6,7 Гц, 1H). МСНР (ЭР) m/z 472,4 (M⁺+ 1). 382 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)азетидин-2-ил)(1'-(2-фтор-2-метилпропил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,61 (с, 2H), 7,05 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,4, 1,7 Гц, 1H), 5,46 (д, J=10,0 Гц, 1H), 5,11-5,01 (м, 1H), 4,39 (т, J=13,6 Гц, 1H), 4,00-3,57 (м, 3H), 2,96 (д, J=42,0 Гц, 3H), 2,66 (д, J=10,1 Гц, 1H), 2,38 (дд, J=23,0, 4,2 Гц, 2H), 2,25-2,11 (м, 1H), 2,00 (кв, J=10,5 Гц, 2H), 1,77-1,55 (м, 4H), 1,37-1,14 (м, 10H), 1,12-0,94 (м, 3H). МСНР (ЭР) m/z 525,4 (M⁺+ 1). 395 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-ил)(1'-(2-фтор-2-метилпропил)-[4,4'-бипиперидин]-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,86 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,05 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 4,34 (т, J=14,9 Гц, 1H), 4,06 (с, 1H), 3,47 (с, 1H), 2,90 (д, J=11,2 Гц, 2H), 2,38 (дд, J=23,0, 5,5 Гц, 2H), 2,24 (с, 1H), 1,98 (п, J=12,7, 11,9 Гц, 4H), 1,85-1,55 (м, 5H), 1,42-1,14 (м, 10H), 1,00 (тд, J=24,9, 23,9, 12,5 Гц, 3H), 0,83 (ддд, J=11,6, 6,8, 2,4 Гц, 1H). МСНР (ЭР) m/z 539,5 (M⁺+ 1).

Пример 282: Синтез соединения 282

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-карбоксилата

3,3,3-Трифтор-2,2-диметилпропановую кислоту (1,000 г, 6,406 ммоль), оксалилхлорид (0,550 мл, 6,406 ммоль) и N, N-диметилформамид (0,049 мл, 0,641 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. К полученной смеси добавляют раствор, полученный растворением трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (1,067 г, 5,729 ммоль) и триэтиламина (1,597 мл, 11,458 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в полученный концентрат и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 1,800 г, 96,9%, белое масло).

[Стадия 2] Синтез трет-бутил 4-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперазин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(1-(трифторметил)циклобутан-1-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (2,000 г, 6,166 ммоль), полученный на стадии 2, трифторборан (45,00% раствор в Et₂O, 4,647 мл, 30,832 ммоль) и боргидрид натрия (0,467 г, 12,333 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в полученный концентрат, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 1,500 г, 78,4%, коричневое масло).

[Стадия 3] 1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперазин

Трет-бутил 4-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилат (1,500 г, 4,833 ммоль), полученный на стадии 2, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в диоксане, 12,083 мл, 48,331 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,900 г, 88,6%, коричневое масло).

[Стадия 4] Трет-бутил (S)-2-(4-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат

1-(3,3,3-Трифтор-2,2-диметилпропил)пиперазин (1,000 г, 4,756 ммоль), полученный на стадии 3, L-пролин (1,095 г, 9,513 ммоль), гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 3,617 г, 9,513 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (4,142 мл, 23,782 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в полученный концентрат, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 1,500 г, 77,4%, коричневое масло).

[Стадия 5] (S)-1-пропил-4-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперазин

Трет-бутил (S)-2-(4-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,300 г, 0,736 ммоль), полученный на стадии 5, и хлористоводородную кислоту (0,268 г, 7,362 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,200 г, 88,4%, коричневое масло).

[Стадия 6] (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперазин-1-ил)метанон

(S)-1-Пропил-4-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперазин (0,200 г, 0,651 ммоль), полученный на стадии 5, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,182 г, 0,651 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,164 г, 1,952 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 70°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; этилацетат/гексан=0-100%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,010 г, 3,0%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,30 (м, 2H), 7,87 (ддд, J=2,6, 1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,06 (ддд, J=6,5, 3,4, 0,8 Гц, 1H), 6,69-6,61 (м, 1H), 5,06-4,90 (м, 1H), 3,76-3,40 (м, 6H), 2,77 (м, 1H), 2,60-2,34 (м, 5H), 2,26 (м, 1H), 1,96-1,75 (м, 3H), 1,11 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 508,5 (M⁺+ 1).

Примеры 283, 284, 285, 286, 330 и 389

Примеры соединений 283, 284, 285, 286, 330 и 389 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 282 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропановой кислоты в качестве исходного материала.

[Таблица 43]

Пример
№ Исходные материалы Пример
№ Исходные материалы 283 284 285 286 330 389

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 44]

Пример
№ Наименование соединений Аналитические данные 283 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-((1-(трифторметил)циклопропил)метил) пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,30 (м, 2H), 7,91-7,83 (м, 1H), 7,05 (ддд, J=9,1, 3,4, 0,7 Гц, 1H), 6,71-6,61 (м, 1H), 5,00 (,, 1H), 3,73-3,55 (м, 4H), 3,34 (м, 2H), 2,78-2,64 (м, 2H), 2,63-2,11 (м, 5H), 1,88 (м, 3H), 1,02-0,70 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 506,5 (M⁺+ 1). 284 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,30 (м, 2H), 7,87 (тд, J=2,1, 0,8 Гц, 1H), 7,06 (ддд, J=5,1, 3,4, 0,8 Гц, 1H), 6,68 (дт, J=3,4, 1,7 Гц, 1H), 5,05-4,91 (м, 1H), 3,77-3,54 (м, 5H), 3,33 (м, 1H), 2,78-2,54 (м, 4H), 2,42-2,30 (м, 2H), 2,30-2,14 (м, 3H), 2,08 (м, 2H), 2,00-1,73 (м, 5H); МСНР (ЭР) m/z 520,5 (M⁺+ 1). 285 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-((1-(трифторметил)циклогексил)метил) пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,30 (м, 2H), 7,87 (ддд, J=2,6, 1,7, 0,8 Гц, 1H), 7,06 (ддд, J=4,9, 3,4, 0,7 Гц, 1H), 6,70-6,58 (м, 1H), 5,04-4,89 (м, 1H), 3,71-3,43 (м, 6H), 2,80-2,65 (м, 1H), 2,64-2,32 (м, 5H), 2,25 (м, 1H), 1,89 (м, 3H), 1,68 (м, 2H), 1,58-1,37 (м, 6H), 1,23 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 548,5 (M⁺+ 1). 286 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-((1-(трифторметил)циклопентил)метил) пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,31 (м, 2H), 7,95-7,73 (м, 1H), 7,06 (ддд, J=5,8, 3,4, 0,7 Гц, 1H), 6,68 (дт, J=3,5, 1,9 Гц, 1H), 5,05-4,89 (м, 1H), 3,72-3,42 (м, 5H), 3,33 (с, 1H), 2,73 (м, 1H), 2,63-2,33 (м, 5H), 2,25 (м, 1H), 2,01-1,51 (м, 11H); МСНР (ЭР) m/z 548,5 (M⁺+ 1). 330 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-((4-(трифторметил)циклогексил)метил) пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,29 (м, 2H), 7,87 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=5,9, 3,7 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=4,9, 3,1 Гц, 1H), 5,00 (м, 1H), 3,73-3,45 (м, 4H), 2,70-2,56 (м, 1H), 2,36-2,04 (м, 6H), 2,04-1,67 (м, 6H), 1,54 (м, 5H), 1,37-1,13 (м, 4H); МСНР (ЭР) m/z 548,6 (M⁺+ 1). 389 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,33 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,06 (т, J=3,4 Гц, 1H), 6,68 (дт, J=3,6, 2,0 Гц, 1H), 5,06-4,91 (м, 1H), 3,76-3,48 (м, 8H), 3,32 (м, 2H), 2,82-2,55 (м, 4H), 2,44-2,19 (м, 2H), 1,97-1,61 (м, 8H); МСНР (ЭР) m/z 500,39 (M⁺+ 1).

Пример 130: Синтез соединения 130, 1-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамида

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-((3-фторфенил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилата

1-(Трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (0,229 г, 1,000 ммоль), 3-фторанилин (0,096 мл, 1,000 ммоль), 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (T3P, 50,00% раствор в EtOAc, 0,892 мл, 1,500 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,523 мл, 3,000 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,322 г, 99,9%, светло-желтое масло).

[Стадия 2] Синтез N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамида гидрохлорида

Трет-бутил 4-((3-фторфенил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (0,322 г, 0,999 ммоль), полученный на стадии 1, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,999 мл, 3,995 ммоль) растворяют в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,258 г, 99,8%, светло-желтое масло).

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (S)-2-(4-((3-фторфенил)карбамоил)пиперидин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамид гидрохлорид (0,258 г, 0,997 ммоль), полученный на стадии 2, (трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (0,215 г, 0,997 ммоль), 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (T3P, 50,00% раствор в EtOAc, 0,889 мл, 1,496 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,521 мл, 2,992 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,410 г, 98,0%, светло-желтое масло).

[Стадия 4] Синтез (S)-N-(3-фторфенил)-1-пропилпиперидин-4-карбоксамида гидрохлорида

Трет-бутил (S)-2-(4-((3-фторфенил)карбамоил)пиперидин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,419 г, 0,999 ммоль), полученный на стадии 3, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,999 мл, 3,995 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,350 г, 98,5%, светло-желтое масло).

[Стадия 5] Синтез 1-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-(3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксамида

(S)-N-(3-фторфенил)-1-пропилпиперидин-4-карбоксамид гидрохлорид (0,356 г, 1,000 ммоль), полученный на стадии 4, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,280 г, 1,000 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,252 г, 3,001 ммоль) растворяют в циклопентилметиловом эфире (ЦПМЭ, 5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 50°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в полученный концентрат, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-5%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,109 г, 21,0%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 10,46-10,07 (м, 1H), 8,27 (д, J=95,0 Гц, 1H), 7,89-7,81 (м, 1H), 7,67 (дд, J=40,6, 11,7 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,05 (дд, J=9,5, 3,4 Гц, 1H), 6,95-6,83 (м, 1H), 6,68 (тд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 5,12-4,92 (м, 1H), 4,44-4,28 (м, 1H), 4,21-4,01 (м, 1H), 3,71-3,56 (м, 2H), 3,30-3,12 (м, 1H), 2,82-2,58 (м, 2H), 2,39-2,13 (м, 1H), 1,98-1,77 (м, 5H), 1,68-1,39 (м, 2H). МСНР (ЭР) m/z 521,5 (M⁺+ 1).

Примеры 131, 132 и 133

Примеры соединений 131, 132 и 133 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 130 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо 3-фторанилина в качестве исходного материала.

[Таблица 45]

Пример
№ Исходные материалы Пример
№ Исходные материалы 131 132 133

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 46]

Пример
№ Наименование соединений Аналитические данные 131 1-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-(3-этилфенил)пиперидин-4-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 10,21-9,82 (м, 1H), 8,16 (с, 2H), 7,91-7,81 (м, 1H), 7,61-7,38 (м, 2H), 7,26-7,15 (м, 1H), 7,06 (дд, J=10,0, 3,7 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=16,4, 7,6 Гц, 1H), 5,16-4,91 (м, 1H), 4,46-4,26 (м, 1H), 4,12 (дд, J=41,7, 14,3 Гц, 1H), 3,65 (дт, J=11,9, 6,9 Гц, 2H), 2,93-2,56 (м, 3H), 2,40-2,17 (м, 2H), 1,98-1,72 (м, 6H), 1,20 (дт, J=6,8, 5,0 Гц, 7H). МСНР (ЭР) m/z 531,6 (M⁺+ 1). 132 1-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-(3-(дифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,01-7,82 (м, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,46 (кв, J=7,9 Гц, 1H), 7,30-7,13 (м, 1H), 7,11-7,00 (м, 1H), 6,71-6,60 (м, 1H), 5,03 (тд, J=25,4, 24,9, 8,1 Гц, 1H), 4,44-4,26 (м, 1H), 4,22-4,01 (м, 1H), 3,64 (с, 3H), 2,86-2,57 (м, 3H), 2,37-2,11 (м, 2H), 2,03-1,76 (м, 5H), 1,54 (д, J=58,1 Гц, 2H). МСНР (ЭР) m/z 553,6 (M⁺+ 1). 133 1-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-метил-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 8,75 (с, 1H), 7,57 (дд, J=1,7, 0,8 Гц, 1H), 7,53-7,40 (м, 4H), 7,24-7,15 (м, 4H), 6,55 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,81 (дд, J=8,7, 4,0 Гц, 1H), 4,56 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,96-3,79 (м, 4H), 2,92 (ддд, J=14,8, 12,9, 2,4 Гц, 1H), 2,67-2,57 (м, 2H), 2,51 (квд, J=12,5, 4,0 Гц, 1H), 2,38-2,21 (м, 3H), 2,21-2,09 (м, 1H), 2,07-1,80 (м, 5H), 1,69-1,54 (м, 3H), 1,33-1,19 (м, 1H). МСНР (ЭР) m/z 517,5 (M⁺+ 1).

Пример 331: Синтез соединения 331, (2-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пиразолидин-1-ил)(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метанона

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(4-(трифторметил)пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-карбоксилата

1-(Трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (3,000 г, 13,084 ммоль), оксалилдихлорид (1,122 мл, 13,084 ммоль) и N, N-диметилформамид (0,050 мл, 0,654 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение одного часа. 4-(трифторметил)пиперидин (1,236 г, 8,074 ммоль) и триэтиламин (1,688 мл, 12,110 ммоль) добавляют в полученный раствор, растворенный в дихлорметане (5 мл), при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего воду выливают в полученный концентрат и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 1,500 г, 102,0%, белое твердое вещество).

[Стадия 2] Синтез трет-бутил 4-((4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-(4-(трифторметил)пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-карбоксилат (1,500 г, 4,116 ммоль), полученный на стадии 1, трифторборан (45,00% раствор в Et₂O, 0,457 мл, 20,581 ммоль) и боргидрид натрия (0,311 г, 8,232 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в полученный концентрат, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,500 г, 34,7%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез 1-(пиперидин-4-илметил)-4-(трифторметил)пиперидина

Трет-бутил 4-((4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (0,500 г, 1,427 ммоль), полученный на стадии 2, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в диоксане, 1,784 мл, 7,134 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,300 г, 84,0%, белое твердое вещество).

[Стадия 4] Синтез трет-бутил (S)-2-(4-((4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

1-(Пиперидин-4-илметил)-4-(трифторметил)пиперидин (0,300 г, 1,199 ммоль), полученный на стадии 3, (трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (0,516 г, 2,397 ммоль), гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния (ГАТУ, 0,911 г, 2,397 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (1,044 мл, 5,993 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего водный раствор N-гидрокарбонат натрия выливают в полученный концентрат, и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,500 г, 93,2%, коричневое масло).

[Стадия 5] Синтез (S)-1-пропил-4-((4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)метил)пиперидина

Трет-бутил (S)-2-(4-((4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,300 г, 0,670 ммоль), полученный на стадии 4, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в диоксане, 1,676 мл, 6,703 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,200 г, 85,9%, коричневое масло).

[Стадия 6] Синтез (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-((4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)метанона

(S)-1-Пропил-4-((4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)метил)пиперидин (0,300 г, 0,863 ммоль), полученный на стадии 5, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,060 г, 0,216 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,218 г, 2,590 ммоль) растворяют в ацетонитриле (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 70°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный концентрат очищают хроматографией (SiO₂ тарелка, 20×20x1 мм; метанол/дихлорметан=10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,005 г, 1,1%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,56-8,03 (м, 2H), 7,87 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,09-6,95 (м, 1H), 6,68 (с, 1H), 5,01 (м, 1H), 4,41-3,87 (м, 2H), 3,73-3,44 (м, 4H), 3,24-2,85 (м, 6H), 2,38-2,02 (м, 4H), 2,01-1,57 (м, 8H), 1,48 (с, 1H), 1,10-0,75 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 548,6 (M⁺+ 1).

Пример 402: Синтез соединения 402

Пример соединения 402 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 331 за исключением применения (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Пример 406: Синтез соединения 406

Пример соединения 406 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 331 за исключением применения 3-фторазетидина вместо 4-(трифторметил)пиперидина.

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 47]

Пример
№ Наименование соединений Аналитические данные 402 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-((4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,68-8,08 (м, 2H), 7,87 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,67 (дт, J=3,2, 1,5 Гц, 1H), 5,23 (кв, J=9,4, 7,0 Гц, 1H), 4,35 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,09-3,43 (м, 9H), 3,13-2,87 (м, 5H), 2,66 (д, J=14,4 Гц, 3H), 2,19-1,93 (м, 4H), 1,92-1,73 (м, 4H). МСНР (ЭР) m/z 533,88 (M⁺+ 1). 406 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-((3-фторазетидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,32 (д, J=121,3 Гц, 2H), 7,88 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,14-6,96 (м, 1H), 6,69 (д, J=3,2 Гц, 1H), 5,28-4,94 (м, 2H), 4,39-3,91 (м, 3H), 3,61 (квд, J=14,7, 13,6, 6,9 Гц, 4H), 3,19-2,97 (м, 3H), 2,37-2,19 (м, 2H), 2,01-1,48 (м, 8H), 1,07 (дд, J=17,9, 8,9 Гц, 1H). МСНР (ЭР) m/z 470,34 (M⁺+ 1).

Пример 186: Синтез соединения 186, (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-циклогексил-1-(4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она

[Стадия 1] Синтез трет-бутил 4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата

Трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (0,500 г, 2,509 ммоль), 3,3-дифторазетидин (0,325 г, 2,509 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (0,798 г, 3,764 ммоль) и триэтиламин (0,350 мл, 2,509 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор N-гидрокарбонат натрия выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,653 г, 94,2%, прозрачное масло).

[Стадия 2] Синтез 4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиперидина гидрохлорида

Трет-бутил 4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,653 г, 2,363 ммоль), полученный на стадии 1, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 2,363 мл, 9,452 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,502 г, 99,9%, белое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (S)-(1-циклогексил-2-(4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)карбамата

4-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)пиперидин гидрохлорид (0,258 г, 1,213 ммоль), полученный на стадии 2, (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклогексилуксусную кислоту (0,312 г, 1,213 ммоль), 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (T3P, 50,00% раствор в EtOAc, 1,082 мл, 1,820 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,634 мл, 3,639 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Водный раствор N-гидрокарбонат натрия выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,415 г, 82,3%, прозрачное масло).

[Стадия 4] Синтез (S)-2-амино-2-циклогексил-1-(4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-он гидрохлорида

Трет-бутил (S)-(1-циклогексил-2-(4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)карбамат (0,415 г, 0,999 ммоль), полученный на стадии 3, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,999 мл, 3,995 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,351 г, 99,9%, светло-желтое твердое вещество).

[Стадия 5] Синтез (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-2-циклогексил-1-(4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она

(S)-2-Амино-2-циклогексил-1-(4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-он гидрохлорид (0,351 г, 0,998 ммоль), полученный на стадии 4, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,280 г, 0,998 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,251 г, 2,993 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 70°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из нее твердого вещества, после чего растворитель удаляют из полученного фильтрата без твердого вещества при пониженном давлении, и затем полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; дихлорметан/метанол=0-10%) и концентрируют с получением продукта, после чего полученный продукт снова очищают хроматографией (SiO₂ тарелка, 20×20x1 мм; дихлорметан/метанол) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,041 г, 7,9%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,71 (с, 1H), 8,47 (дд, J=23,4, 9,4 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=3,1, 1,7 Гц, 1H), 7,23-7,07 (м, 1H), 6,54 (дт, J=3,8, 2,0 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 5,23-5,05 (м, 1H), 4,41-4,05 (м, 2H), 3,66-3,44 (м, 5H), 3,22-3,09 (м, 1H), 2,51-2,35 (м, 1H), 1,96-1,52 (м, 9H), 1,21-0,89 (м, 6H). МСНР (ЭР) m/z 516,6(M⁺+ 1).

Пример 390: Синтез соединения 390

Пример соединения 390 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 186 за исключением применения (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина вместо (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклогексилуксусной кислоты.

Пример 391: Синтез соединения 391

Пример соединения 391 получают по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 390 за исключением применения 4,4-дифторпиперидина вместо 3,3-дифторазетидина.

Пример 400: Синтез соединения 400

Пример соединения 400 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 390 за исключением применения 2-(фуран-2-ил)-7-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-5-амина вместо 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амина.

Пример 405: Синтез соединения 405

Пример соединения 405 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 390 за исключением применения 1-(2-метоксиэтил)пиперазина вместо 3,3-дифторазетидина и с применением трет-бутил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата.

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 48]

Пример № Наименование соединений Аналитические данные 390 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5] триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,68-8,00 (м, 2H), 7,92-7,81 (м, 1H), 7,10-6,99 (м, 1H), 6,74-6,62 (м, 1H), 5,07-4,89 (м, 1H), 4,22-3,78 (м, 3H), 3,61 (кв, J=12,8 Гц, 5H), 3,30-2,62 (м, 3H), 2,40-2,17 (м, 2H), 2,02-1,76 (м, 4H), 1,75-1,44 (м, 1H), 1,34-0,99 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 474,3 (M⁺+ 1). 391 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4,4-дифтор-[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,66-7,98 (м, 2H), 7,91-7,78 (м, 1H), 7,11-6,92 (м, 1H), 6,74-6,61 (м, 1H), 5,09-4,88 (м, 1H), 4,47-4,23 (м, 1H), 4,23-3,96 (м, 1H), 3,74-3,50 (м, 2H), 3,27-2,97 (м, 1H), 2,87-2,55 (м, 5H), 2,37-2,18 (м, 1H), 2,13-1,59 (м, 10H), 1,46-1,15 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 502,3 (M⁺+ 1). 400 (S)-(1-(5-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пирролидин-2-ил)(4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,88-7,82 (м, 1H), 7,64-7,30 (м, 2H), 7,10-7,00 (м, 1H), 6,67 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 5,62 (шс, 1H), 4,94 (шс, 1H), 4,03-3,82 (м, 2H), 3,71-3,54 (м, 4H), 3,52-3,36 (м, 2H), 3,23-3,07 (м, 1H), 3,02-2,79 (м, 1H), 2,33-2,16 (м, 1H), 2,05-1,89 (м, 2H), 1,89-1,76 (м, 2H), 1,75-1,57 (м, 2H), 1,29-1,07 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 473,32 (M⁺+ 1). 405 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(3-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)азетидин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,81-8,09 (м, 2H), 7,88 (д, J=3,8 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=6,7, 3,4 Гц, 1H), 6,69 (дт, J=5,1, 2,6 Гц, 1H), 4,63-4,14 (м, 3H), 4,06-3,71 (м, 2H), 3,71-3,55 (м, 2H), 3,53-3,38 (м, 3H), 3,24 (д, J=7,0 Гц, 4H), 2,69-2,55 (м, 2H), 2,48-2,26 (м, 6H), 2,25-1,95 (м, 3H), 1,95-1,77 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 495,25 (M⁺+ 1).

Пример 25: Синтез соединения 25, (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она

[Стадия 1] Синтез бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)-L-аланил)пиперазин-1-карбоксилата

Бензилпиперазин-1-карбоксилат (1,000 г, 4,540 ммоль), (трет-бутоксикарбонил)-L-аланин (0,859 г, 4,540 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (ЭДК-HCl, 2,611 г, 13,620 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (HOBt, 1,840 г, 13,620 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (3,954 мл, 22,699 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 40 г картридж; этилацетат/гексан=0-10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (1,200 г, 67,5%) в виде бесцветного масла.

[Стадия 2] Синтез трет-бутил (S)-(1-оксо-1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-ил)карбамата

Бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)-L-аланил)пиперазин-1-карбоксилат (1,200 г, 3,065 ммоль), полученный на стадии 1, растворяют в метаноле (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре, после чего Pd/C (0,100 мг) медленно добавляют в полученный раствор при той же температуре и перемешивают в течение 18 часов в присутствии баллона водорода, присоединенного к нему, при той же температуре. Реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления из нее твердого вещества, после чего растворитель удаляют из полученного фильтрата при пониженном давлении, и затем полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение 0,746 г, 94,6%, бесцветное масло).

[Стадия 3] Синтез трет-бутил (S)-(1-оксо-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)пропан-2-ил)карбамата

Трет-бутил (S)-(1-оксо-1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-ил)карбамат (0,080 г, 0,311 ммоль), полученный на стадии 2, 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (0,072 г, 0,311 ммоль) и карбонат калия (0,086 г, 0,622 ммоль) растворяют в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через пластиковый фильтр для удаления из нее твердого вещества, после чего растворитель удаляют из полученного фильтрата при пониженном давлении, и затем полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,065 г, 61,6%, светло-коричневое масло).

[Стадия 4] Синтез (S)-2-амино-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она

Трет-бутил (S)-(1-оксо-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)пропан-2-ил)карбамат (0,065 г, 0,192 ммоль), полученный на стадии 3, и трифторуксусную кислоту (0,147 мл, 1,915 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,042 г, 91,7%, желтое масло).

[Стадия 5] Синтез (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он

2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,042 г, 0,150 ммоль), полученный на стадии 4, (S)-2-амино-1-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он (0,036 г, 0,150 ммоль) и триэтиламин (0,042 мл, 0,300 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,010 г, 15,3%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 8,40 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 5,39-5,31 (м, 1H), 4,05-3,97 (м, 1H), 3,93-3,85 (м, 1H), 3,74-3,67 (м, 1H), 3,59-3,50 (м, 1H), 3,15-2,98 (м, 2H), 2,93-2,81 (м, 2H), 2,78-2,74 (м, 1H), 2,70-2,62 (м, 1H), 1,44 (д, J=6,8 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 440,4 (M⁺+ 1).

Пример 4: Синтез соединения 4

Пример соединения 4 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 25 за исключением применения (трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-аланина.

¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,64 (с, 1H), 8,69 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,32-7,07 (м, 5H), 6,59 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,63 (кв, J=8,4 Гц, 1H), 3,81-3,71 (м, 1H), 3,68-3,60 (м, 1H), 3,57-3,48 (м, 2H), 3,09 (д, J=7,7 Гц, 2H), 2,91 (кв, J=9,0, 8,5 Гц, 2H), 2,70-2,64 (м, 1H), 2,64-2,54 (м, 1H), 2,41 (т, J=9,3 Гц, 1H), 2,04 (т, J=9,6 Гц, 1H); МСНР (ЭР) m/z 516,3 (M⁺+ 1).

Пример 64: Синтез соединения 64, (4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)(2,4-дифторфенил)метанона

[Стадия 1] Синтез трет-бутил (S)-2-(пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

(Трет-бутоксикарбонил)-L-пролин (10,763 г, 50,000 ммоль), пиперазин (12,920 г, 150,000 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (ЭДК-HCl, 19,170 г, 100,000 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (HOBt, 7,432 г, 55,000 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (26,127 мл, 150,000 ммоль) растворяют в дихлорметане (200 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливают в реакционную смесь, и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 80 г картридж; метанол/дихлорметан=0-15%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (6,718 г, 47,4%) в виде белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез трет-бутил (S)-2-(4-(2,4-дифторбензоил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

Трет-бутил (S)-2-(пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,283 г, 1,000 ммоль), полученный на стадии 1, и 2,4-дифторбензоилхлорид (0,124 мл, 1,000 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,420 г, 99,2%, светло-желтое масло).

[Стадия 3] Синтез (S)-(2,4-дифторфенил)(4-пропилпиперазин-1-ил)метанона гидрохлорида

Трет-бутил (S)-2-(4-(2,4-дифторбензоил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,420 г, 0,992 ммоль), полученный на стадии 2, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,992 мл, 3,967 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение трех часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,356 г, 99,8%, белое твердое вещество).

[Стадия 4] Синтез (4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)(2,4-дифторфенил)метанона

(S)-(2,4-Дифторфенил)(4-пропилпиперазин-1-ил)метанон гидрохлорид (0,356 г, 0,989 ммоль), полученный на стадии 3, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,277 г, 0,989 ммоль) и триэтиламин (0,414 мл, 2,968 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан= 0-5%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,227 г, 43,7%) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,75-8,05 (м, 2H), 7,97-7,80 (м, 1H), 7,74-7,48 (м, 1H), 7,47-7,33 (м, 1H), 7,34-7,14 (м, 1H), 7,13-7,00 (м, 1H), 6,74-6,61 (м, 1H), 5,11-4,88 (м, 1H), 4,03-3,38 (м, 10H), 2,38-2,13 (м, 1H), 2,03-1,77 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 524,5 (M⁺+ 1).

Пример 5: Синтез соединения 5

Пример соединения 5 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 64 за исключением применения (трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина и с применением изобутурилхлорида вместо 2,4-дифторбензоилхлорида.

Примеры 46 и 63

Примеры соединений 46 и 63 получают по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза из Примера соединения 64 за исключением применения бензоилхлорида и 3-гидроксибензоилхлорида, соответственно, вместо 2,4-дифторбензоилхлорида.

Пример 99: Синтез соединения 99

Пример соединения 99 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 64 за исключением применения (трет-бутоксикарбонил)-D-пролина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина и с применением морфолин-4-карбонилхлорида вместо 2,4-дифторбензоилхлорида.

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 49]

Пример
№ Наименование соединений Аналитические данные 5 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-изобутурилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,83-9,46 (м, 1H), 8,93-8,65 (м, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,35-7,10 (м, 6H), 6,59 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,58 (д, J=10,9 Гц, 1H), 3,82-3,33 (м, 6H), 3,29-2,61 (м, 6H), 1,16-1,08 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 504,4 (M⁺+ 1). 46 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)(фенил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,60-7,54 (м, 1H), 7,51-7,41 (м, 5H), 7,24-7,14 (м, 1H), 6,56 (ддд, J=3,5, 1,8, 0,6 Гц, 1H), 6,12 (с, 2H), 5,11-4,90 (м, 1H), 4,20-3,36 (м, 8H), 2,39-2,09 (м, 2H), 2,09-1,94 (м, 2H), 1,82 (с, 2H); МСНР (ЭР) m/z 488,5 (M⁺+ 1). 63 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)(3-метоксифенил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,57 (с, 1H), 7,40-7,32 (м, 1H), 7,25-7,16 (м, 1H), 7,05-6,94 (м, 3H), 6,56 (с, 1H), 6,11-6,06 (м, 1H), 5,16-4,88 (м, 1H), 4,14-3,39 (м, 14H), 2,42-2,12 (м, 2H), 2,12-1,77 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 518,3 (M⁺+ 1). 99 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-D-пропил)пиперазин-1-ил)(морфолино)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,63-7,49 (м, 1H), 7,25-7,10 (м, 1H), 6,59-6,49 (м, 1H), 6,37-6,17 (м, 2H), 5,13-4,86 (м, 1H), 4,04 (д, J=6,1 Гц, 0H), 4,00-3,44 (м, 12H), 3,44-3,20 (м, 8H), 2,38-2,10 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 497,4 (M⁺+ 1).

Пример 71: Синтез соединения 71, (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)метанона

[Стадия 1] Синтез трет-бутил (S)-2-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

Трет-бутил (S)-2-(пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,283 г, 1,000 ммоль), полученный на стадии 1 Примера 64, пропан-2-сульфонилхлорид (0,226 мл, 2,000 ммоль) и карбонат калия (0,415 г, 3,000 ммоль) растворяют в ацетонитриле (8 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 50°C в течение 18 часов, и затем реакцию завершают снижением температуры до комнатной температуры. Воду выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,770 г, 98,8%, светло-желтое масло).

[Стадия 2] Синтез (S)-1-(изопропилсульфонил)-4-пропилпиперазина гидрохлорида

Трет-бутил (S)-2-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,770 г, 1,977 ммоль), полученный на стадии 1, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 1,977 мл, 7,907 ммоль) растворяют в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,640 г, 99,4%, светло-желтое масло).

[Стадия 3] Синтез (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)метанона

2-(Фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,400 г, 1,427 ммоль), полученный на стадии 2, (S)-1-(изопропилсульфонил)-4-пропилпиперазин гидрохлорид (0,651 г, 1,998 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,360 г, 4,282 ммоль) растворяют в циклопентилметиловом эфире (ЦПМЭ, 10 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 70°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан= 0-5%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,068 г, 9,7%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,70-8,09 (м, 2H), 7,90-7,84 (м, 1H), 7,10-6,98 (м, 1H), 6,75-6,63 (м, 1H), 5,09-4,92 (м, 1H), 3,97-3,53 (м, 6H), 3,53-3,38 (м, 3H), 3,31-3,11 (м, 2H), 2,32-2,16 (м, 1H), 2,05-1,78 (м, 3H), 1,36-1,18 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 490,6 (M⁺+ 1).

Пример 6: Синтез соединения 6

Пример соединения 6 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 71 за исключением применения бензолсульфонилхлорида вместо пропан-2-сульфонилхлорида и с применением (трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина вместо (трет-бутоксикарбонил)-L-пролина.

Примеры 68, 69, 70 и 72

Примеры соединений 68, 69, 70 и 72 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 71 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо пропан-2-сульфонилхлорида в качестве исходного материала.

[Таблица 50]

Пример
№ Исходные материалы Пример
№ Исходные материалы 68 69 70 72

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 51]

Пример
№ Наименование соединений Аналитические данные 72 ((S)-1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5] триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(втор-бутилсульфонил) пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,71-8,10 (м, 2H), 7,92-7,82 (м, 1H), 7,11-6,96 (м, 1H), 6,74-6,62 (м, 1H), 5,10-4,92 (м, 1H), 4,06-3,51 (м, 6H), 3,52-3,41 (м, 2H), 3,30-3,02 (м, 4H), 2,36-2,17 (м, 1H), 2,08-1,79 (м, 4H), 1,61-1,36 (м, 1H), 1,36-1,15 (м, 3H), 1,05-0,88 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 504,5 (M⁺+ 1). 6 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-3-фенил-1-(4-(фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,34 (с, 1H), 8,61 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,65 (с, 1H), 7,58 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,14-7,04 (м, 4H), 7,00-6,92 (м, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,34 (с, 1H), 5,49-5,41 (м, 1H), 4,89-4,65 (м, 4H), 3,92-3,83 (м, 1H), 3,61 (д, J=17,5 Гц, 2H), 3,50-3,42 (м, 1H), 3,06-2,94 (м, 3H), 2,88-2,82 (м, 1H), 2,78-2,74 (м, 1H), 2,43 (с, 1H); МСНР (ЭР) m/z 574,4 (M⁺+ 1). 68 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5] триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-((циклопропилметил) сульфонил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,59 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,56 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 6,04 (с, 2H), 5,01 (ддд, J=53,9, 7,9, 3,3 Гц, 1H), 4,41-4,28 (м, 1H), 4,18 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,96-3,66 (м, 4H), 3,64-3,52 (м, 2H), 3,25-3,08 (м, 3H), 3,03-2,93 (м, 1H), 2,36-2,19 (м, 2H), 2,11-1,95 (м, 2H), 1,25-1,12 (м, 1H), 0,80-0,61 (м, 2H), 0,45-0,31 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 502,5 (M⁺+ 1). 69 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(циклопропилсульфонил) пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,61-7,52 (м, 1H), 7,01 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,59-6,51 (м, 1H), 6,15 (с, 2H), 5,11-4,89 (м, 1H), 4,38 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,20 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,97-3,83 (м, 2H), 3,79 (дт, J=10,5, 6,6 Гц, 1H), 3,71-3,64 (м, 1H), 3,62-3,49 (м, 2H), 3,15 (д, J=8,9 Гц, 2H), 2,79 (тт, J=8,0, 4,9 Гц, 1H), 2,38-2,19 (м, 2H), 2,11-1,95 (м, 2H), 1,25-1,16 (м, 1H), 1,16-1,08 (м, 1H), 1,08-0,99 (м, 1H), 0,99-0,86 (м, 1H); МСНР (ЭР) m/z 488,4 (M⁺+ 1). 70 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-((2-феноксиэтил)сульфонил) пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,62-7,47 (м, 1H), 7,37-7,18 (м, 2H), 7,10 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,06-6,96 (м, 1H), 6,96-6,88 (м, 1H), 6,88-6,84 (м, 1H), 6,58-6,41 (м, 1H), 6,26-5,96 (м, 2H), 4,98 (ддд, J=58,6, 8,1, 3,3 Гц, 1H), 4,46-4,34 (м, 2H), 4,22 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,12 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,96-3,83 (м, 2H), 3,83-3,72 (м, 2H), 3,72-3,48 (м, 5H), 3,37-3,18 (м, 2H), 2,34-2,16 (м, 2H), 2,09-1,95 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 568,7 (M⁺+ 1).

Пример 111: Синтез соединения 111, (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-бутилпиперазин-1-ил)метанона

[Стадия 1] Синтез трет-бутил (S)-2-(пиперазин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилата

(S)-1-(Трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-карбоновую кислоту (2,012 г, 10,000 ммоль), пиперазин (2,584 г, 30,000 ммоль) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (T3P, 50,00% раствор в EtOAc, 8,918 мл, 15,000 ммоль) растворяют в дихлорметане (40 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и органический слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, дегидратируют безводным сульфатом магния, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 40 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,508 г, 18,9%) в виде бесцветного масла.

[Стадия 2] Синтез трет-бутил (S)-2-(4-бутилпиперазин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилата

Трет-бутил (S)-2-(пиперазин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат (0,150 г, 0,557 ммоль), полученный на стадии 1, N, N-диизопропилэтиламин (0,097 мл, 0,557 ммоль) и 1-бромбутан (0,060 мл, 0,557 ммоль) растворяют в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют этилацетатом, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,181 г, 99,9%, бесцветное масло).

[Стадия 3] Синтез (S)-азетидин-2-ил(4-бутилпиперазин-1-ил)метанона гидрохлорида

Трет-бутил (S)-2-(4-бутилпиперазин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат (0,181 г, 0,556 ммоль), полученный на стадии 2, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,556 мл, 2,225 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 40°C в течение четырех часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,145 г, 99,6%, белое твердое вещество).

[Стадия 4] Синтез (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)азетидин-2-ил)(4-бутилпиперазин-1-ил)метанона

(S)-Азетидин-2-ил(4-бутилпиперазин-1-ил)метанон гидрохлорид (0,145 г, 0,554 ммоль), полученный на стадии 3, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,155 г, 0,554 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,140 г, 1,662 ммоль) растворяют в циклопентилметиловом эфире (ЦПМЭ, 4 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 50°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан= 0-10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,135 г, 57,5%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,78-8,01 (м, 2H), 7,92-7,82 (м, 1H), 7,12-6,99 (м, 1H), 6,73-6,62 (м, 1H), 5,20 (дд, 1H), 4,10-3,89 (м, 2H), 3,86-3,14 (м, 5H), 2,74-2,55 (м, 1H), 2,46-2,02 (м, 6H), 1,50-1,35 (м, 2H), 1,35-1,19 (м, 2H), 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 426,6 (M⁺+ 1).

Примеры 17 и 18

Примеры соединений 17 и 18 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 111 за исключением применения трет-бутил (S)-(1-оксо-3-фенил-1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-ил)карбамата вместо трет-бутил (S)-2-(пиперазин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилата и с применением 1-(бромметил)-3-фторбензола и 1-(бромметил)-4-фторбензола, соответственно, вместо 1-бромбутана.

Примеры 21, 22, 23 и 24

Примеры соединений 21, 22, 23 и 24 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 111 за исключением применения трет-бутил (S)-(1-оксо-1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-ил)карбамата вместо трет-бутил (S)-2-(пиперазин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилата и с применением соединений из следующей таблицы вместо 1-бромбутана в качестве исходного материала.

[Таблица 52]

Пример
№ Исходные материалы Пример
№ Исходные материалы 21 22 23 24

Пример 45: Синтез соединения 45

Пример соединения 45 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 18 за исключением применения трет-бутил (S)-2-(пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил (S)-(1-оксо-3-фенил-1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-ил)карбамата.

Пример 47: Синтез соединения 47

Пример соединения 47 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 111 за исключением применения трет-бутил (S)-2-(пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил (S)-2-(пиперазин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилата.

Пример 66: Синтез соединения 66

Пример соединения 66 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 111 за исключением применения трет-бутил (S)-2-(пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил (S)-2-(пиперазин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилата, и с применением (1-бромэтил)бензола вместо 1-бромбутана.

Пример 101: Синтез соединения 101

Пример соединения 101 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 111 за исключением применения трет-бутил (R)-2-(пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил (S)-2-(пиперазин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилата.

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 53]

Пример
№ Наименование соединений Аналитические данные 17 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(3-фторбензил)пиперазин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,64 (с, 1H), 8,66 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,33-7,12 (м, 7H), 7,09-6,91 (м, 3H), 6,59 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 5,70-5,60 (м, 1H), 3,82-3,72 (м, 1H), 3,66-3,57 (м, 1H), 3,54-3,46 (м, 2H), 3,41 (с, 2H), 3,07 (д, J=7,7 Гц, 2H), 2,46 (с, 1H), 2,38 (с, 1H), 2,18 (с, 1H), 1,87 (с, 1H); МСНР (ЭР) m/z 542,5 (M⁺+ 1). 18 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,57 (с, 1H), 8,61 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,31-7,07 (м, 8H), 7,01 (т, J=8,3 Гц, 2H), 6,59 (с, 1H), 6,28 (с, 1H), 5,65 (д, J=8,9 Гц, 1H), 3,81-3,73 (м, 1H), 3,59 (с, 1H), 3,53-3,44 (м, 2H), 3,38 (с, 2H), 3,07 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,44 (с, 1H), 2,36 (с, 1H), 2,16 (с, 1H), 1,86 (с, 1H); МСНР (ЭР) m/z 542,5 (M⁺+ 1). 21 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,15-8,66 (м, 1H), 8,20 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,33 (д, J=20,9 Гц, 5H), 7,24-7,18 (м, 1H), 6,61-6,50 (м, 1H), 6,45-6,03 (м, 1H), 5,43-5,35 (м, 1H), 4,02-3,95 (м, 1H), 3,88-3,64 (м, 2H), 3,64-3,43 (м, 1H), 2,55-2,36 (м, 2H), 1,42 (с, 3H); МСНР (ЭР) m/z 448,4 (M⁺+ 1). 22 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(2-фторбензил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 8,18 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,31-7,17 (м, 3H), 7,17-7,00 (м, 3H), 6,58 (с, 1H), 6,45-6,08 (м, 1H), 2,74-2,68 (м, 1H), 2,57-2,40 (м, 3H), 9,16-8,68 (м, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,39 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,44-5,32 (м, 1H), 3,99 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,83-3,53 (м, 3H), 1,41 (д, J=6,9 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 466,4 (M⁺+ 1). 23 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 9,08-8,52 (м, 1H), 8,17 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,36-7,26 (м, 4H), 7,20 (с, 1H), 7,03 (тд, J=8,8, 2,0 Гц, 3H), 6,59 (с, 1H), 6,50-6,04 (м, 1H), 5,38 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,03-3,95 (м, 1H), 3,84-3,79 (м, 1H), 3,73-3,67 (м, 1H), 3,61-3,48 (м, 3H), 2,62-2,36 (м, 4H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 466,4 (M⁺+ 1). 24 (S)-2-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-1-(4-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 8,82 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,31-7,15 (м, 3H), 6,96-6,88 (м, 3H), 6,84 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,28 (с, 1H), 5,39 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,01-3,93 (м, 1H), 3,86-3,77 (м, 5H), 3,64-3,48 (м, 3H), 2,62-2,37 (м, 4H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 478,4 (M⁺+ 1). 45 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,59-7,52 (м, 1H), 7,36-7,25 (м, 2H), 7,24-7,14 (м, 1H), 7,09-6,99 (м, 2H), 6,58-6,51 (м, 1H), 6,33-5,77 (м, 2H), 5,13-4,85 (м, 1H), 3,94-3,82 (м, 1H), 3,81-3,70 (м, 2H), 3,66-3,45 (м, 5H), 2,84-2,73 (м, 1H), 2,58-2,32 (м, 3H), 2,32-2,08 (м, 2H), 2,04-1,96 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 492,5 (M⁺+ 1). 47 (S)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-бутилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,60-7,51 (м, 1H), 7,17 (дт, J=29,9, 2,6 Гц, 1H), 6,58-6,50 (м, 1H), 6,43-6,21 (м, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,14-4,82 (м, 1H), 3,98-3,46 (м, 6H), 2,64-2,34 (м, 6H), 2,35-2,23 (м, 1H), 2,17-2,12 (м, 1H), 2,06-1,95 (м, 2H), 1,62-1,44 (м, 2H), 1,44-1,30 (м, 2H), 0,94 (тт, J=6,7, 3,0 Гц, 3H); МСНР (ЭР) m/z 440,5 (M⁺+ 1). 66 (S)-1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,60-7,54 (м, 1H), 7,41-7,25 (м, 6H), 7,24-7,13 (м, 1H), 6,59-6,53 (м, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,11-4,79 (м, 1H), 3,94-3,33 (м, 7H), 2,95-2,66 (м, 1H), 2,59-2,48 (м, 2H), 2,44-2,32 (м, 1H), 2,31-2,23 (м, 1H), 2,22-2,07 (м, 1H), 2,03-1,94 (м, 2H), 1,48-1,36 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 488,5 (M⁺+ 1). 101 (R)-(1-(7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)пирролидин-2-ил)(4-бутилпиперазин-1-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,60-7,53 (м, 1H), 7,18-7,12 (м, 1H), 6,59-6,51 (м, 1H), 6,25-5,92 (м, 2H), 5,14-4,84 (м, 1H), 3,97-3,46 (м, 6H), 2,70-2,09 (м, 8H), 2,09-1,97 (м, 2H), 1,62-1,45 (м, 2H), 1,45-1,29 (м, 2H), 1,00-0,91 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 440,3 (M⁺+ 1).

Пример 61: Синтез соединения 61, 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамида

[Стадия 1] Трет-бутил (S)-2-(4-(м-толилкарбамоил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

Трет-бутил (S)-2-(пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,300 г, 1,059 ммоль), полученный на стадии 1 Примера 64, и 1-изоцианато-3-метилбензол (0,141 г, 1,059 ммоль) растворяют в диэтиловом эфире (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,198 г, 44,9%) в виде белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез (S)-4-пропил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамида

Трет-бутил (S)-2-(4-(м-толилкарбамоил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,198 г, 0,475 ммоль), полученный на стадии 1, и хлористоводородную кислоту (4,00 M раствор в диоксане, 0,594 мл, 2,377 ммоль) смешивают, после чего полученную смесь перемешивают при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,098 г, 65,2%, светло-коричневое масло).

[Стадия 3] Синтез 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамида

2-(Фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,050 г, 0,178 ммоль), полученный на стадии 2, (S)-4-пропил-N-(м-толил)пиперазин-1-карбоксамид (0,056 г, 0,178 ммоль) и триэтиламин (0,050 мл, 0,357 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (1 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают в течение 18 часов при той же температуре. Воду выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 4 г картридж; метанол/дихлорметан=0-5%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,017 г, 18,4%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,58-7,45 (м, 1H), 7,27-7,20 (м, 1H), 7,21-7,11 (м, 3H), 7,08-6,91 (м, 1H), 6,90-6,83 (м, 1H), 6,55-6,47 (м, 1H), 6,10 (с, 0H), 5,03-4,81 (м, 1H), 3,97-3,36 (м, 10H), 2,32 (д, J=8,8 Гц, 4H), 2,28-2,11 (м, 1H), 2,08-1,85 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 517,2 (M⁺+ 1).

Пример 100: Синтез соединения 100

Пример соединения 100 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 61 за исключением применения трет-бутил (R)-2-(пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил (S)-2-(пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата, и с применением изоцианатобензола вместо 1-изоцианато-3-метилбензола.

Примеры 62, 115, 116 и 117

Примеры соединений 62, 115, 116 и 117 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 61 за исключением применения соединений из следующей таблицы вместо 1-изоцианато-3-метилбензола в качестве исходного материала.

[Таблица 54]

Пример
№ Исходные материалы Пример
№ Исходные материалы 62 115 116 117

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 55]

Пример
№ Наименование соединений Аналитические данные 62 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,59-7,49 (м, 1H), 7,36-7,30 (м, 2H), 7,22-7,14 (м, 1H), 7,06-6,96 (м, 1H), 6,90-6,78 (м, 3H), 6,52 (ддд, J=5,2, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 6,20-6,03 (м, 1H), 5,04-4,82 (м, 1H), 4,02-3,34 (м, 13H), 2,37-1,83 (м, 5H); МСНР (ЭР) m/z 533,3 (M⁺+ 1). 100 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)амино)-D-пропил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,57-7,52 (м, 1H), 7,48-7,37 (м, 3H), 7,37-7,31 (м, 1H), 7,28-7,20 (м, 2H), 7,20-7,09 (м, 1H), 7,08-6,97 (м, 1H), 6,53-6,43 (м, 1H), 6,38-6,17 (м, 1H), 4,94-4,78 (м, 1H), 4,14 (кв, J=7,1 Гц, 0H), 3,92-3,27 (м, 10H), 2,34-2,14 (м, 2H), 2,05-1,85 (м, 2H); МСНР (ЭР) m/z 503,4 (M⁺+ 1). 115 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-этилпиперидин-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,60-7,51 (м, 1H), 7,22-7,15 (м, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,16 (с, 1H), 4,97 (ддд, J=49,6, 8,4, 3,2 Гц, 1H), 4,69 (с, 1H), 3,96-3,15 (м, 12H), 2,36-2,14 (м, 2H), 2,08-1,94 (м, 2H), 1,23-1,11 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 455,6 (M⁺+ 1). 116 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-изопропилпиперазин-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,60-7,54 (м, 1H), 7,24-7,16 (м, 1H), 6,59-6,51 (м, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,18 (с, 1H), 5,11-4,87 (м, 1H), 4,47-4,38 (м, 1H), 4,08-3,22 (м, 11H), 2,25 (дддд, J=28,8, 16,0, 10,6, 5,8 Гц, 2H), 2,06-1,95 (м, 3H), 1,24-1,15 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 469,7 (M⁺+ 1). 117 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)-N-циклогексилпиперазин-1-карбоксамид ¹H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ 7,59-7,52 (м, 1H), 7,23-7,15 (м, 1H), 6,58-6,50 (м, 1H), 6,48 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,09-4,75 (м, 1H), 4,58-4,51 (м, 1H), 3,95-3,21 (м, 11H), 2,39-2,10 (м, 4H), 1,98 (г, J=7,0 Гц, 2H), 1,76-1,67 (м, 2H), 1,67-1,58 (м, 1H), 1,43-1,29 (м, 2H), 1,24-1,03 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 509,7 (M⁺+ 1).

Пример 82: Синтез соединения 82, (4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)метанона

[Стадия 1] Синтез трет-бутил (S)-2-(4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата

Трет-бутил (S)-2-(пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,150 г, 0,529 ммоль), полученный на стадии 1 Примера 64, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойную кислоту (0,117 г, 0,529 ммоль), триэтиламин (0,221 мл, 1,588 ммоль) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (T3P, 50,00% раствор в EtOAc, 0,945 мл, 1,588 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение трех часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,250 г, 97,3%, светло-желтое масло).

[Стадия 2] Синтез (S)-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)(4-пропилпиперазин-1-ил)метанона гидрохлорида

Трет-бутил (S)-2-(4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат (0,250 г, 0,515 ммоль), полученный на стадии 1, и хлороводород (4,00 M раствор в 1,4-диоксане, 0,515 мл, 2,059 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 40°C в течение двух часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 0,210 г, 96,7%, светло-желтое твердое вещество).

[Стадия 3] Синтез (4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)метанона

(S)-(3-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил)(4-пропилпиперазин-1-ил)метанон гидрохлорид (0,210 г, 0,498 ммоль), полученный на стадии 2, 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (0,126 г, 0,448 ммоль) и гидрокарбонат натрия (0,125 г, 1,493 ммоль) растворяют в циклопентилметиловом эфире (ЦПМЭ, 3 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при 70°C в течение 18 часов до завершения реакции путем понижения температуры до комнатной температуры. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, после чего полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан= 0-5%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,042 г, 14,5%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,60-8,09 (м, 2H), 7,90-7,85 (м, 1H), 7,36-7,23 (м, 1H), 7,10-7,01 (м, 2H), 6,99-6,89 (м, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,73-6,65 (м, 1H), 5,00 (с, 1H), 4,04-3,48 (м, 10H), 3,26-2,93 (м, 6H), 2,38-2,14 (м, 4H), 2,03-1,77 (м, 3H), 1,17 (т, J=7,3 Гц, 2H); МСНР (ЭР) m/z 586,6 (M⁺+ 1).

Примеры 83, 102, 103, 104, 105 и 106

Примеры соединений 83, 102, 103, 104, 105 и 106 каждый синтезируют по существу тем же способом синтеза, как и способ синтеза из Примера соединения 82 за исключением применения исходных материалов ниже вместо трет-бутил (S)-2-(пиперазин-1-карбонил)пирролидин-1-карбоксилата в способе синтеза Примера соединения 82.

[Таблица 56]

Пример
№ Исходные материалы Пример
№ Исходные материалы 83 102 103 104 105 106

Аналитические данные каждого из соединений, полученных как описано выше, показаны в таблице ниже.

[Таблица 57]

Пример
№ Наименование соединений Аналитические данные 83 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 9,12-8,98 (м, 1H), 8,69-8,00 (м, 3H), 7,98-7,77 (м, 2H), 7,15-6,98 (м, 1H), 6,75-6,61 (м, 1H), 5,17-4,87 (м, 1H), 4,01-3,36 (м, 10H), 2,39-2,15 (м, 1H), 2,06-1,76 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 557,6 (M⁺+ 1). 102 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)(1-метил-1H-имидазол-4-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,69-8,01 (м, 2H), 7,90-7,81 (м, 1H), 7,76-7,61 (м, 2H), 7,08-7,00 (м, 1H), 6,69-6,61 (м, 1H), 5,15-4,92 (м, 1H), 4,63-3,51 (м, 12H), 3,51-3,39 (м, 1H), 2,39-2,19 (м, 1H), 2,05-1,81 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 492,6 (M⁺+ 1). 103 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,69-7,99 (м, 2H), 7,93-7,81 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,11-6,99 (м, 1H), 6,75-6,58 (м, 1H), 5,13-4,91 (м, 1H), 4,72-4,13 (м, 2H), 3,99-3,39 (м, 8H), 2,55 (с, 3H), 2,40-2,17 (м, 1H), 2,06-1,79 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 509,6 (M⁺+ 1). 104 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)(2-метилтиазол-5-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,18 (с, 2H), 8,07-7,93 (м, 1H), 7,92-7,81 (м, 1H), 7,14-6,97 (м, 1H), 6,76-6,59 (м, 1H), 5,11-4,91 (м, 1H), 4,09-3,38 (м, 10H), 2,70 (с, 3H), 2,38-2,17 (м, 1H), 2,09-1,78 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 509,6 (M⁺+ 1). 105 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)(тиазол-4-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 9,21 (с, 1H), 8,74-7,95 (м, 3H), 7,93-7,82 (м, 1H), 7,15-6,97 (м, 1H), 6,76-6,61 (м, 1H), 5,18-4,87 (м, 1H), 4,09-3,38 (м, 10H), 2,31 (д, J=22,9 Гц, 1H), 2,06-1,77 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 495,5 (M⁺+ 1). 106 4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метанон ¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,70-8,02 (м, 2H), 7,90-7,82 (м, 1H), 7,08-6,98 (м, 1H), 6,70-6,63 (м, 1H), 5,14-4,92 (м, 1H), 3,95-3,38 (м, 10H), 3,29-3,17 (м, 2H), 3,17-2,98 (м, 3H), 2,39-2,18 (м, 1H), 2,16-1,98 (м, 4H), 1,98-1,79 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 544,6 (M⁺+ 1).

Пример 53: Синтез соединения 53, 4-(2-(4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)этил)морфолина

[Стадия 1] Синтез (7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пролина

L-Пролин (1,151 г, 10,000 ммоль), 2-(фуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-7-амин (2,803 г, 10,000 ммоль) и триэтиламин (2,788 мл, 20,000 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Полученный продукт используют без дополнительного процесса очистки (указанное в заголовке соединение, 3,151 г, 99,9%, светло-коричневое масло).

[Стадия 2] Синтез 4-(2-(4-((7-амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пропил)пиперазин-1-ил)этил)морфолина

(7-Амино-2-(фуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5-ил)-L-пролин (0,315 г, 1,000 ммоль), полученный на стадии 1, 4-(2-(пиперазин-1-ил)этил)морфолин гидрохлорид (0,354 г, 1,500 ммоль), 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (T3P, 50,00% раствор в ДМФ, 1,908 мл, 3,000 ммоль) и триэтиламин (0,279 мл, 2,000 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре, после чего полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 часов. Воду выливают в реакционную смесь, и затем органический слой экстрагируют дихлорметаном, фильтруют через пластиковый фильтр для удаления твердого остатка и слоя водного раствора из него, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный концентрат очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 12 г картридж; метанол/дихлорметан=0-10%) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,010 г, 2,0%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,61-8,00 (м, 2H), 7,92-7,80 (м, 1H), 7,11-6,98 (м, 1H), 6,74-6,60 (м, 1H), 5,09-4,90 (м, 1H), 3,76-3,46 (м, 10H), 2,79-2,63 (м, 1H), 2,49-2,36 (м, 9H), 2,35-2,13 (м, 3H), 1,99-1,79 (м, 3H); МСНР (ЭР) m/z 497,5 (M⁺+ 1).

Пример 54: Синтез соединения 54

Пример соединения 54 синтезируют по существу тем же способом синтеза, что и способ синтеза Примера соединения 53 за исключением применения 1-циклогексилпиперазина вместо 4-(2-(пиперазин-1-ил)этил)морфолина гидрохлорида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 8,64-8,01 (м, 2H), 7,92-7,82 (м, 1H), 7,11-6,98 (м, 1H), 6,78-6,60 (м, 1H), 5,08-4,91 (м, 1H), 3,77-3,44 (м, 5H), 3,30-3,08 (м, 1H), 2,84-2,64 (м, 1H), 2,45-2,17 (м, 4H), 2,04-1,66 (м, 7H), 1,59 (д, J=12,4 Гц, 1H), 1,35-1,00 (м, 6H); МСНР (ЭР) m/z 466,5 (M⁺+ 1).

Протокол измерения и анализа активности соединения по настоящему изобретению

Экспериментальный Пример 1. Оценка аффинности связывания рецептора A2a

Аффинность связывания соединений из Примеров настоящего изобретения с аденозиновым рецептором А2а человека оценивают путем поручения поиска новых лекарственных средств SB в Великобритании.

Тест на связывание радиолиганда проводят с использованием [3H]-NECA (5'-N-[аденин-2,8-3H]-этилкарбоксамидоаденозина) и аденозиновой мембраны A2a. В качестве аденозиновой мембраны А2а используют клеточную мембрану, полученную из клеток HEK-293, трансфицированных аденозиновым рецептором А2а человека. Мембрану, используемую для тестирования, получают путем инкубации с радиолигандом до достижения равновесия. Для отделения мембраны, связанной с радиолигандом, несвязанный радиолиганд отделяют с помощью фильтрующего материала Packard Harverster и стеклянных фильтрующих пластин.

10 мкл тестируемого соединения, растворенного в буфере для связывания (50 мМ Tris, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТК, pH 7,4) и 20 мкл [3H]-NECA (конечная концентрация 37 нМ) или эталонного ингибитора, смешивают с 20 мкл мембраны A2a в несвязанном 96-луночном планшете и инкубируют при комнатной температуре в течение одного часа. Перед фильтрованием, 96-луночный планшет для сбора покрывают 0,33% полиэтиленимином на 30 минут, и затем промывают аналитическим буфером. Реакцию связывания переносят на фильтровальную пластинку и трижды промывают промывочным буфером. Затем чашку сушат, добавляют сцинтиллятор и подсчитывают радиоактивность на сцинтилляционном счетчике (Topcount NXT, Packard).

Аффинность связывания IC₅₀ (мкМ) с аденозиновым рецептором А2а человека, полученная в соответствии с описанным выше экспериментальным способом, показана в таблице ниже.

[Таблица 58]

Пример № IC₅₀(мкМ) Пример № IC₅₀(мкМ) 1 0,021 208 0,003 2 0,001 209 0,001 3 0,001 210 0,001 4 0,000458 211 0,015 5 0,00126 212 0,012 6 0,000214 213 0,007 7 0,00672 214 0,005 8 0,00192 215 0,008 9 0,00242 216 0,018 10 0,000357 217 0,003 11 0,0001 218 0,01 12 0,00143 219 0,003 13 0,0001 220 0,015 14 0,000368 221 0,01 15 0,00602 222 0,008 16 0,00195 223 0,007 17 0,000135 224 0,006 18 0,000125 225 0,002 19 0,015 226 0,007 20 0,02 227 0,009 21 0,03 228 0,002 22 0,011 229 0,012 23 0,061 230 0,006 24 0,033 231 0,005 25 0,01 232 0,04 26 0,004 233 0,014 27 0,007 234 0,012 28 0,008 235 0,01 29 0,008 236 0,002 30 0,001 237 0,008 31 0,001 238 0,003 32 0,0005 239 0,006 37 0,012 240 0,0003 40 0,004 241 0,001 41 0,013 242 0,009 42 0,011 243 0,014 43 0,011 244 0,004 44 0,01 245 0,015 45 0,019 246 0,003 46 0,006 247 0,002 47 0,008 248 0,013 48 0,013 249 0,009 49 0,003 250 0,009 50 0,009 251 0,013 51 0,013 252 0,006 52 0,016 253 0,007 53 0,008 254 0,012 54 0,006 255 0,009 55 0,016 256 0,001 56 0,008 257 0,0008 57 0,007 258 0,008 58 0,015 259 0,003 59 0,007 260 0,0009 60 0,018 261 0,0009 61 0,003 262 0,005 62 0,006 263 0,025 63 0,001 264 0,01 64 0,014 265 0,044 65 0,01 266 0,015 66 0,007 267 0,0108 67 0,003 269 0,039 68 0,009 270 0,009 69 0,068 271 0,01 70 0,004 272 0,015 71 0,01 273 0,02 72 0,001 274 0,008 73 0,011 275 0,026 74 0,013 276 0,007 75 0,009 277 0,012 76 0,002 278 0,02 77 0,0004 279 0,014 78 0,014 280 0,009 79 0,011 281 0,009 80 0,007 282 0,006 81 0,008 283 0,012 82 0,006 284 0,005 83 0,016 285 0,0002 84 0,014 286 0,002 85 0,028 287 0,003 86 0,015 288 0,003 87 0,001 289 0,009 88 0,012 290 0,002 89 0,017 291 0,005 90 0,008 292 0,021 91 0,007 293 0,003 92 2,29 294 0,004 93 3,79 295 0,001 94 4,39 296 0,0008 95 4,99 297 0,015 96 1,63 298 0,003 97 3,35 299 0,009 98 11,3 300 0,009 100 9,46 301 0,003 102 0,01 302 0,006 103 0,006 303 0,006 104 0,011 304 0,011 105 0,003 305 0,016 106 0,007 306 0,03 107 0,009 307 0,007 108 0,009 308 0,013 109 0,013 309 0,021 110 0,012 310 0,012 111 0,008 311 0,002 112 0,009 312 0,002 113 0,009 313 0,005 114 0,008 314 0,019 115 0,01 315 0,016 116 0,011 316 0,026 117 0,011 317 0,013 118 0,021 318 0,019 119 0,009 319 0,015 120 0,006 320 0,002 121 0,006 321 0,002 122 0,019 322 0,006 123 0,0005 323 0,003 124 0,002 324 0,005 125 0,009 325 0,008 126 0,009 326 0,0008 127 0,003 327 0,011 128 0,003 328 0,025 129 0,01 329 0,026 130 0,002 330 0,011 131 0,004 331 0,01 132 0,011 332 0,005 133 0,011 333 0,009 134 0,086 334 0,013 135 0,024 335 0,001 136 0,004 336 0,034 137 0,048 337 0,009 138 0,002 338 0,014 139 0,028 339 0,018 140 0,01 340 0,074 141 0,015 341 0,028 142 0,013 342 0,008 143 0,02 343 0,009 144 0,014 344 0,016 145 0,013 345 0,013 146 0,018 346 0,008 147 0,003 347 0,017 148 0,008 348 0,005 149 0,0005 349 0,0122 150 0,0001 350 0,009 151 0,013 351 0,017 152 0,019 352 0,006 153 0,012 353 0,008 154 0,01 354 0,022 155 0,011 355 0,014 156 0,012 356 0,01 157 0,006 357 0,009 158 0,012 358 0,01 159 0,009 359 0,005 160 0,004 360 0,01 161 0,009 361 0,009 162 0,008 362 0,03 163 0,0005 363 0,012 164 0,0003 364 0,012 165 0,0006 365 0,013 166 0,00008 366 0,008 167 0,0002 367 0,014 168 0,004 368 0,003 169 0,0001 369 0,014 170 0,001 370 0,004 171 0,003 371 0,011 172 0,013 372 0,001 173 0,016 373 0,002 174 0,018 374 0,0008 175 0,012 375 0,008 176 0,016 376 0,001 177 0,02 377 0,0001 178 0,01 378 0,0007 179 0,005 379 0,002 180 0,007 380 0,005 181 0,011 381 0,009 182 0,008 382 0,003 183 0,002 383 0,002 184 0,012 384 0,0005 185 0,003 385 0,0008 186 0,009 386 0,008 187 0,01 387 0,001 188 0,01 388 0,009 189 0,009 389 0,007 190 0,008 390 0,008 191 0,006 391 0,007 192 0,017 392 0,009 193 0,01 393 0,013 194 0,012 394 0,015 195 0,003 395 0,018 196 0,008 396 0,029 197 0,003 397 0,012 198 0,008 398 0,02 199 0,002 399 0,005 200 0,001 400 0,014 201 0,005 401 0,011 202 0,007 402 0,01 203 0,006 403 0,009 204 0,013 404 0,018 205 0,007 405 0,071 206 0,001 406 0,017 207 0,011

Из приведенных выше результатов можно подтвердить, что соединения по типовому варианту осуществления настоящего изобретения обладают очень хорошей аффинностью связывания с аденозиновым рецептором А2а человека.

Экспериментальный пример 2. Тест на кинетическую растворимость

Растворимость соединения настоящего изобретения измеряют для оценки физических свойств. Реагенты и планшеты, использованные в эксперименте, представлены в таблице ниже.

Диметилсульфоксид (ДМСО) Биореагент для молекулярной биологии ≥ 99,9%_Sigma Aldrich D8418-1L_Lot #SHBF2128V Буферный раствор
(Фосфатно-солевой буфер, PBS) 10xPBS вестерн-блоттинг и IP_Sigma Aldrich P7059-1L_Lot #SLBM5027V Искусственный желудочный сок
(без пепсина, pH 1,0-1,4) - 0,2% (масс./об.) хлорид натрия в 0,7% (об./об.) хлористоводородной кислоте
- Ricca Chemical Company 7108-16_500 мл Искусственный кишечный сок
(кишечный сок, имитирующий состояние натощак (FASSIF), pH 6,6-7,0)) - SIF порошок_FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF 5,8 г_ Biorelevant_ FFF01
- FaSSIF буферный концентрат 215 г_ Biorelevant_ FASBUF01 Планшет - Микропланшет, 96-лунок, ПП, с V-образным прозрачным дном_greiner bio-one_651201
- Микропланшет, 96-лунок, ПС, с F-образным кристально-прозрачным дном_greiner bio-one_655101

Каждое из соединений по типовому варианту осуществления настоящего изобретения растворяют в диметилсульфоксиде для приготовления растворов с различными концентрациями (500, 370, 250, 125, 62,5, 31,25, 15,62, 7,81, 3,90, 1,95 мкМ). После отбора 10 мкл раствора и смешивания со 190 мкл приготовленного раствора (буферный раствор, искусственный желудочный сок или искусственный кишечный сок) через час измеряют количество выпавшего осадка при каждой концентрации с помощью нефелометра (NEPHELOstar (BMG LABTECH)) для оценки растворимости.

Аппарат представляет собой прибор для измерения растворимости методом нефелометрии. После растворения соединения в различных концентрациях в желаемом растворителе, когда через раствор пропускают лазер, растворимость можно измерить на основании размера канала рассеяния нерастворимых частиц.

В результате подтверждено, что соединения по настоящему изобретению демонстрируют превосходную растворимость в нейтральных условиях и в условиях желудочного и кишечного сока в пищеварительном тракте, соответственно.

Хотя настоящее изобретение было подробно описано выше, специалистам в данной области техники очевидно, что такие подробные описания приведены только для иллюстрации типовых вариантов осуществления, но не ограничивают объем настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что по существу объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой 1

,

где если W₁ представляет собой О, то W₂ представляет собой СН; если W₁ представляет собой S, то W₂ представляет собой N; Z₁ представляет собой СН или N; Z₂ представляет собой С или N; Z₃ представляет собой N, О или S; и - каждый независимо представляет одинарную связь или двойную связь (если представляет собой двойную связь, представляет собой одинарную связь и, если представляет собой одинарную связь, представляет собой двойную связь); Q представляет собой C-R₄ или N; R₁ представляет собой Н или -СН₃; R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой Н или -La-Ra или R₂ и R₃ связаны с образованием кольца, где La представляет собой одинарную связь или С1-С3 алкилен, Ra представляет собой С1-С5 алкил, С3-С6 циклоалкил, (а и b - каждый независимо равен 2, W₃ представляет собой СН или N, W₄ представляет собой СН₂ или О, где если W₃ представляет собой СН, то W₄ не является СН₂) или фенил, и если Ra представляет собой С1-С5 алкил или фенил, то по меньшей мере один из Н может быть замещен -ОН или С1-С5 алкокси; кольцо, образованное связыванием R₂ и R₃, представляет собой 4-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил (где по меньшей мере каждый Н из N-содержащего гетероциклоалкила может быть независимо замещен С1-С5 алкилом или ОН) или 7-членный N-содержащий спирогетероциклоалкил; R₄ представляет собой Н или С1-С5 алкил; R₅ представляет собой

(где n равен 0 или 1 и R_c, R_d, R_e, R_f и R_g - каждый независимо представляет собой Н или С1-С5 алкил, но два, выбранных из R_c, R_d, R_e, R_f и R_g, могут быть связаны с образованием СН₂ или СН₂-СН₂);

(где m и q - каждый независимо равен 1 или 2 и R₃ представляет собой Н или галоген);

(где r_, s, t и u - каждый независимо равен 1 или 2);

в вышеуказанном R₅ L₁ представляет собой одинарную связь или C1-С3 алкилен; L₂ представляет собой одинарную связь, -С(=O)-, -С(=O)NH-, -С(=O)-N(С1-С5 алкил)-, -С(=O)-NH(С1-С5 алкилен)-, -S(=O)₂- или -S(=O)₂-(C1-С3 алкилен)-; R_h представляет собой Н, С1-С5 алкил, С1-С5 алкокси, С1-С5 галогеналкил, галоген, С3-С6 циклоалкил, фенокси, фенил, -(С1-С5 алкилен)-фенил, -фенилен-O-(С1-С5 алкил), -фенилен-С(=O), фенилен-пиперазинил, 4-6-членный гетероциклоалкил, включающий 1-3 гетероатома из по меньшей мере одного, выбранного из N, О и S, 5-10-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома из по меньшей мере одного, выбранного из N, О и S,

,

или -NR₆R₇; R₆ и R₇ - каждый независимо представляет собой С1-С5 алкил или С1-С5 галогеналкил; и по меньшей мере один Н из R_h каждый может быть независимо замещен С1-С5 алкилом, С1-С5 алкокси, С1-С5 галогеналкилом, ОН или галогеном, а также к фармацевтическим композициям и применению соединений в качестве антагониста аденозинового рецептора A2a. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы в качестве антагониста аденозинового рецептора A2a. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 58 табл., 54 пр.

1. Соединение, представленное формулой 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли:

[Формула 1]

,

где если W₁ представляет собой О, то W₂ представляет собой СН;

если W₁ представляет собой S, то W₂ представляет собой N;

Z₁ представляет собой СН или N;

Z₂ представляет собой С или N;

Z₃ представляет собой N, О или S;

и - каждый независимо представляет одинарную связь или двойную связь (если представляет собой двойную связь, представляет собой одинарную связь и, если представляет собой одинарную связь, представляет собой двойную связь);

Q представляет собой C-R₄ или N;

R₁ представляет собой Н или -СН₃;

R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой Н или -La-Ra или R₂ и R₃ связаны с образованием кольца,

где La представляет собой одинарную связь или С1-С3 алкилен, Ra представляет собой С1-С5 алкил, С3-С6 циклоалкил,

(а и b - каждый независимо равен 2, W₃ представляет собой СН или N, W₄ представляет собой СН₂ или О, где если W₃ представляет собой СН, то W₄ не является СН₂) или фенил, и если Ra представляет собой С1-С5 алкил или фенил, то по меньшей мере один из Н может быть замещен -ОН или С1-С5 алкокси;

кольцо, образованное связыванием R₂ и R₃, представляет собой 4-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил (где по меньшей мере каждый Н из N-содержащего гетероциклоалкила может быть независимо замещен С1-С5 алкилом или ОН) или 7-членный N-содержащий спирогетероциклоалкил;

R₄ представляет собой Н или С1-С5 алкил;

R₅ представляет собой

(где n равен 0 или 1 и R_c, R_d, R_e, R_f и R_g - каждый независимо представляет собой Н или С1-С5 алкил, но два, выбранных из R_c, R_d, R_e, R_f и R_g, могут быть связаны с образованием СН₂ или СН₂-СН₂);

(где m и q - каждый независимо равен 1 или 2 и R₃ представляет собой Н или галоген);

(где r_, s, t и u - каждый независимо равен 1 или 2);

в вышеуказанном R₅

L₁ представляет собой одинарную связь или C1-С3 алкилен;

L₂ представляет собой одинарную связь, -С(=O)-, -С(=O)NH-, - С(=O)-N (С1-С5 алкил)-, -С(=O) -NH(С1-С5 алкилен)-, -S(=O)₂- или -S(=O)₂-(C1-С3 алкилен)-;

R_h представляет собой Н, С1-С5 алкил, С1-С5 алкокси, С1-С5 галогеналкил, галоген, С3-С6 циклоалкил, фенокси, фенил, -(С1-С5 алкилен)-фенил, -фенилен-O-(С1-С5 алкил), -фенилен-С(=O), фенилен-пиперазинил, 4-6-членный гетероциклоалкил, включающий 1-3 гетероатома из по меньшей мере одного, выбранного из N, О и S, 5-10-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома из по меньшей мере одного, выбранного из N, О, и S, , или -NR₆R₇;

R₆ и R₇ - каждый независимо представляет собой С1-С5 алкил или С1-С5 галогеналкил; и

по меньшей мере один Н из R_h каждый может быть независимо замещен С1-С5 алкилом, С1-С5 алкокси, С1-С5 галогеналкилом, ОН или галогеном.

2. Соединение, представленное формулой 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли по п. 1,

где в формуле 1

W₁, W₂, Z₁, Z₂, Z₃, Q, R₁, R₂,R₃, R₄, и каждый является таким, как определено в п. 1,

R₅ представляет собой

(где n равен 0 или 1, R_c, R_e, R_f и R_g - каждый независимо представляет собой Н или С1-С5 алкил) или

(где m и q - каждый независимо равен 1 или 2 и R₃ представляет собой Н или галоген);

(где r, s, t и u - каждый независимо равен 1 или 2);

в вышеуказанном R₅

L₁, L₂ и R_h каждый является таким, как определено выше.

3. Соединение, представленное формулой 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли по п. 1,

где в формуле 1

W₁, W₂, Z₁, Z₂, Z₃, и каждый является таким, как определено в п. 1;

Q представляет собой C-R₄;

R₁ и R₂ каждый представляет собой Н;

R₃ представляет собой Н или -La-Ra, где La представляет собой одинарную связь или C1-С3 алкилен; Ra представляет собой С1-С5 алкил, С3-С6 циклоалкил, (а и b - каждый независимо равен 2, W₃ представляет собой СН или N, W₄ представляет собой СН₂ или О, где если W₃ представляет собой СН, то W₄ не является СН₂) или фенил, и если Ra представляет собой С1-С5 алкил или фенил, то по меньшей мере один из Н может быть замещен -ОН или С1-С5 алкокси;

R₄ представляет собой Н или С1-С5 алкил;

R₅ представляет собой

(где n равен 0 или 1 и R_c, R_d, R_e, R_f и R_g - каждый независимо представляет собой Н или С1-С5 алкил, но два, выбранных из R_c, R_d, R_e, R_f и R_g, могут быть связаны с образованием CH₂ или CH₂-CH₂);

(где m и q - каждый независимо равен 1 или 2 и R₃ представляет собой Н или галоген);

(где r, s, t и u - каждый независимо равен 1 или 2);

в вышеуказанном R₅

L₁ представляет собой одинарную связь или C1-С3 алкилен;

L₂ представляет собой одинарную связь, -С(=O)- или -S(=O)₂-;

R_h представляет собой Н, С1-С5 алкил, С1-С5 алкокси, С1-С5 галогеналкил, С3-С6 циклоалкил, фенокси, фенил, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, включающий 1-3 гетероатома из по меньшей мере одного, выбранного из N и О, или 5- или 6-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома из по меньшей мере одного, выбранного из N и S; и

по меньшей мере один Н из R_h каждый может быть независимо замещен С1-С5 алкокси, С1-С5 галогеналкилом, ОН или галогеном.

4. Соединение, представленное формулой 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли по п. 1,

где в формуле 1

W₁, W₂, Z₁, Z₂, Z₃, R₁, и каждый является таким, как определено в п. 1,

Q представляет собой C-R₄ или N;

R₂ и R₃ связаны друг с другом с образованием 4-6-членного N-содержащего гетероциклоалкила (где по меньшей мере каждый Н из N-содержащего гетероциклоалкила может быть независимо замещен С1-С5 алкилом или ОН) или 7-членного N-содержащего спирогетероциклоалкила;

R₄ представляет собой Н или С1-С5 алкил;

R₅ представляет собой

(где n равен 0 или 1 и R_c, R_d, R_e, R_f и R_g - каждый независимо представляет собой Н или С1-С5 алкил, но два, выбранных из R_c, R_d, R_e, R_f и R_g, могут быть связаны с образованием СН₂ или СН₂-СН₂);

(где m и q - каждый независимо равен 1 ил 2 и R₃ представляет собой Н или галоген);

(где r, s, t и u - каждый независимо равен 1 или 2);

в вышеуказанном R₅

L₁ представляет собой одинарную связь или C1-С3 алкилен;

L₂ представляет собой одинарную связь, -С(=O)-, -С(=O)NH-, -С(=O)-N(С1-С5 алкил)-, -С(=O)-NH(С1-С5 алкилен)-, -S(=O)₂- или -S(=O)₂-(C1-С3 алкилен)-;

R_h представляет собой Н, С1-С5 алкил, С1-С5 алкокси, С1-С5 галогеналкил, галоген, С3-С6 циклоалкил, фенокси, фенил, -(C1-С3 алкилен)-фенил, -фенилен-O-(С1-С5 алкил), -фенилен-С (=O)-, фенилен-пиперазинил, 4-6-членный гетероциклоалкил, включающий 1-3 гетероатома из по меньшей мере одного, выбранного из N, О и S, 5-10-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома из по меньшей мере одного, выбранного из N, О, и S, , или -NR₆R₇;

R₆ и R₇ - каждый независимо представляет собой С1-С5 алкил или С1-С5 галогеналкил; и

по меньшей мере каждый Н из R_h может быть независимо замещен С1-С5 алкилом, С1-С5 алкокси, С1-С5 галогеналкилом, ОН или галогеном.

5. Соединение, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, где соединение может представлять собой одно соединение, выбранное из соединений ниже:

6. Соединение, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли по п. 5, отличающееся тем, что соединение представляет собой одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений ниже:

7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста рецептора аденозина А2а, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-6, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция предназначена для лечения или профилактики заболеваний, ассоциированных с аденозиновым рецептором А2а.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что заболевания, ассоциированные с аденозиновым рецептором А2а, представляют собой рак или воспалительные заболевания.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что рак представляет собой по меньшей мере один, выбранный из рака легких, рака желудка, рака яичников, рака предстательной железы, рака пищевода, рака желудочно-кишечного тракта, рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака почки, рака яичка, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака матки, рака шейки матки, рака головы и шеи, рака крови, рака костей, рака печени, рака щитовидной железы, рака кожи, лимфомы, лейкоза, миеломы, саркомы и вирус-ассоциированного рака.

11. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что воспалительное заболевание представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из ревматоидного артрита, рассеянного склероза, болезни Крона, язвенного колита, заболевания «трансплантат против хозяина», системной красной волчанки, синдрома токсического шока, остеоартрита и инсулинозависимого диабета.

12. Применение соединения по любому из пп. 1-6, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, ассоциированных с аденозиновым рецептором А2а.

название	год	авторы	номер документа
НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ 6 И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ	2021	Ли, Дзае Кванг Мин, Дзаеки Ин, Джин Кюн Ким, Йи Хюн Джеон, Боми Хан, Янгхуе Хон Джу Ким, Хиундзин Майкл	RU2817736C1
СОЕДИНЕНИЯ, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ АНТАГОНИСТАМИ А3-АДЕНОЗИНОВОГО РЕЦЕПТОРА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ	2017	Ли Дзинхва Ким Сеунгионг Ким Доран Ахн Коо Хиеон Ли Гви Бин Ким Доосеоп Хванг Хиун Соок	RU2737157C2
ИНГИБИТОРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ	2013	Хелдер Свен Благг Джулиан Соланки Саваде Вудуард Ханнах Науд Себастьен Баветсиас Вассилиос Шелдрейк Питер Инноченти Паоло Чеунг Квай-Мин Дз. Атраш Бетрас	RU2673079C2
ИНГИБИТОРЫ МУТАЦИИ HER2	2022	Эллис, Брайан Дэниел Хикен, Эрик Джеймс Лэйрд, Эллен Рут Лаззара, Николас Чарльз Ньюхаус, Брэдли Джон Паджк, Спенсер Филлип Роузен, Рейчел Зоуи Шелп, Расселл Эндрю	RU2834124C2
ПИРАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ FSHR И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2014	Юй Генри Доннелли Мэриэн Нгуйен Нган Цзян Сюйлян	RU2663898C2
ЦИКЛОАЛКИЛНИТРИЛПИРАЗОЛОПИРИДОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ	2014	Чайлдерс Мэттью Ллойд Динсмор Кристофер Фуллер Питер Герин Дэвид Катц Джейсон Дэвид Пу Цинлинь Скотт Марк Е. Томпсон Кристофер Ф. Чжан Хунцзюнь Фолкон Дэниелл Торрес Луис Брубейкер Джейсон Цзэн Хунбо Цай Цзяцян Ду Сяосин Ван Чунган Бай Юньфын Кун Норман Лю Юймэй Чжэн Чжисян	RU2655380C2
Соединения формул (I) и (A), фармацевтическая композиция, лекарственное средство, применение и способ получения соединения формулы (I)	2018	Кросиньяни, Стефано Гомес, Бруно Хаутхейс, Эрика	RU2822758C2
БИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ	2020	Шин, Йонг Дзе Ким, Дзин Хи Ли, Дзун Парк, Соок Киунг Ли, Хо Йеон Чои, Хиун Сук Ким, Се Хиук Канг, Еун Дзи Ли, Хо Йоул Дзунг, Соо Йеон	RU2831535C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,2-A]ПИРИДИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ	2017	Ким, Дзеонгмин Ли, Хиунхо Чун, Квангвоо Парк, Чун-Хо Дзанг, Еунсунг Парк, Йоонсун Ким, Джозеф	RU2725147C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ГЕТАРИЛ-7-АМИНОКУМАРИНОВ	2022	Халымбаджа Игорь Алексеевич Фатыхов Рамиль Фаатович Шарапов Айнур Диньмухаметович Потапова Анастасия Павловна Чупахин Олег Николаевич	RU2802966C1

WO 03048163 A1, 12.06.2003
CN 112028891 A, 04.12.2020
US 2003162742 A1, 28.08.2003
WO 03068776 A1, 21.08.2003
ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛО [4,5-d]ПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ПУРИНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА	2002	Джиллспай Роджер Джон Лерпиньер Джоанн Гаур Сунеел Бэмфорд Саманта Джейн Стрэттон Джемма Кэролайн Леонарди Стефания Уэйсс Скотт Мюррей	RU2317084C2

Описание патента на изобретение RU2840068C2

Похожие патенты RU2840068C2

Реферат патента 2025 года СОЕДИНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТА АДЕНОЗИНОВОГО РЕЦЕПТОРА A2a И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Формула изобретения RU 2 840 068 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2025 года RU2840068C2

RU 2 840 068 C2