ДВУХСЛОЙНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА В ВИДЕ ТАБЛЕТОК Российский патент 2023 года по МПК A61K31/5365 A61K31/7068 A61K9/20 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новой двухслойной фармацевтической лекарственной форме в виде таблеток для применения при лечении ВИЧ. В частности, настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей два лекарственных средства, в виде таблетки, содержащей ингибитор переноса цепи интегразой долутегравир натрия (сокращенно "DTG Na") с нуклеозидным ингибитором транслокации обратной транскриптазы (NRTTI) ламивудином (также известным как "3ТС") и к способам использования такой лекарственной формы при лечении состояний, при которых полезно ингибирование интегразы ВИЧ или обратной транскриптазы, например ВИЧ.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ В ОТНОШЕНИИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

За последние десятилетия достижения в области высокоактивной антиретровирусной терапии (APT) повысили эффективность лечения пациентов с ВИЧ, улучшили выживаемость пациентов и качество жизни. Однако надлежащее соблюдение схем лечения остается проблемой, когда плохое соблюдение режима лечения может привести к неэффективности лечения и появлению мутаций, устойчивых к лекарствам. Чтобы помочь соблюдению режима лечения исследуются более простые способы лечения. Как пероральная, так и инъекционная APT длительного действия может предоставить пациентам удобный и разумный подход к лечению ВИЧ-инфекции.

Долутегравир - это ингибитор переноса цепи интегразой (INSTI), который проявляет субнаномолярную активность и противовирусную активность в отношении широкого спектра штаммов ВИЧ-1. Пероральный прием долутегравира продемонстрировал приемлемые профили безопасности и переносимости, а также небольшое количество взаимодействий с другими лекарственными препаратами. Чтобы свести к минимуму возникновение мутаций, устойчивых к лекарственным средствам, долутегравир в настоящее время вводят в сочетании с одним или несколькими дополнительными средствами против ВИЧ, чаще всего в трехкомпонентной комбинации долутегравира, абакавира и ламивудина известной как Триумек.

Долутегравир в двухкомпонентной комбинации с ламивудином в настоящее время проходит клинические исследования не меньшей эффективности по сравнению с трехкомпонентным лечением для оценки долгосрочной противовирусной активности, переносимости и параметров безопасности. Двухкомпонентная комбинация (схема с двумя лекарствами) может снизить лекарственную нагрузку, потенциальную токсичность и потенциальные взаимодействия по сравнению с существующими трехкомпонентными схемами.

Желательно обеспечить фармацевтическую композицию, которая представляет собой единую лекарственную форму, которая включает как долутегравир, так и ламивудин, в безопасном и эффективном режиме приема двух лекарственных препаратов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает двухслойную лекарственную форму в виде таблетки, содержащей ламивудин и долутегравир натрия, обладающей благоприятными характеристиками растворения и приводящей к благоприятным фармакокинетическим свойствам, ранее доступным только в раздельных лекарственных формах.

Указанная таблетка согласно настоящему изобретению представляет собой двухслойную таблетку, которая содержит первый слой, содержащий ламивудин и второй слой, содержащий долутегравир натрия. В соответствии с одним из вариантов осуществления, указанный первый слой содержит примерно 300 мг ламивудина и по меньшей мере одно дополнительное вспомогательное вещество и указанный второй слой содержит примерно 50 мг долутегравира и по меньшей мере одно дополнительное вспомогательное вещество. В соответствии с другим вариантом осуществления, указанный первый слой содержит примерно 300 мг ламивудина, наполнитель, разрыхлитель и лубрикант. В соответствии с одним из вариантов осуществления, указанный первый слой содержит примерно 300 мг ламивудина, примерно 277,5 мг микрокристаллической целлюлозы, натриевую соль гликолята крахмала и стеарат магния. В соответствии с одним из вариантов осуществления, указанный второй слой содержит примерно 50 мг долутегравира, один или более разбавителей, связующее вещество и разрыхлитель. В соответствии с одним из вариантов осуществления, указанный второй слой содержит примерно 50 мг долутегравира, D-маннит, микрокристаллическую целлюлозу, повидон и натриевую соль гликолята крахмала. В соответствии с одним из вариантов осуществления, указанная таблетка дополнительно содержит пленочное покрытие.

Фармакокинетика, демонстрируемая при введении указанной таблетки человеку, имеет важное значение. В частности, указанная таблетка преимущественно обеспечивает фармакокинетику, соответствующую ранее утвержденным фармакокинетическим профилям, таким как профили для комбинированного введения отдельных лекарственных форм долутегравир натрия и рилпивирина, одобренные регулирующими органами, например Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA). В соответствии с одним из вариантов осуществления, указанная таблетка согласно настоящему изобретению обеспечивает пациенту при оральном введении по существу такое же значение AUC_(0-∞) для долутегравир, как и одобренный FDA продукт Тривикей в дозировке 50 мг. В соответствии с другим вариантом осуществления, указанная таблетка согласно настоящему изобретению обеспечивает пациенту при оральном введении по существу такое же значение AUC_(0-a>) для ламивудина, как и одобренный FDA продукт Эпивир в дозировке 300 мг. В соответствии с другим вариантом осуществления, указанная таблетка согласно настоящему изобретению обеспечивает пациенту при оральном введении натощак значение AUC_(0-∞) между 13,3 и 13,9 мкг⋅ч/мл для ламивудина. В соответствии с другим вариантом осуществления, указанная таблетка согласно настоящему изобретению обеспечивает пациенту при оральном введении натощак значение AUC_(0-∞) между 50,5 и 58,9 мкг⋅ч/мл для долутегравира.

Также важен профиль растворения комбинированной лекарственной формы. Здесь ламивудин, как известно, хорошо растворим и проницаем в типичных физиологических условиях. Для сравнения, долутегравир плохо растворим и обладает низкой доступностью в типичных физиологических условиях. В соответствии с одним из вариантов осуществления, указанная таблетка согласно настоящему изобретению содержит первый слой, содержащий примерно 300 мг ламивудина, и второй слой, содержащий примерно 50 долутегравира, при этом примерно от 35% до 40% долутегравира высвобождается примерно через 60 минут после контакта с искусственной желудочной жидкостью с рН 1,6 при измерении с помощью аппарата USP II. В соответствии с другим вариантом осуществления высвобождение долутегравира измеряют в 500 мл искусственной желудочной жидкости при 37,0 +/- 0,5°С и скорости вращения лопастей 65 об/мин.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В соответствии с одним из вариантов осуществления согласно настоящему изобретению, указанные двухслойные таблетки согласно настоящему изобретению представляют собой покрытые пленкой таблетки для орального введения. Указанные таблетки содержат 52,6 мг долутегравира натрия, что эквивалентно 50 мг долутегравира в виде свободной кислоты, и 300 мг ламивудина. Основными компонентами таблетки, непокрытой пленкой, являются долутегравир натрия, ламивудин, D-маннит, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, натриевая соль гликолята крахмала, стеарилфумарат натрия и стеарат магния. Может быть нанесено необязательное пленочное покрытие.

В соответствии с одним из вариантов осуществления, настоящее изобретение обеспечивает двухслойную таблетку, содержащую компоненты в количествах, указанных в Таблице 1.

В соответствии с другим вариантом осуществления, настоящее изобретение обеспечивает двухслойную таблетку, содержащую компоненты в количествах, указанных в Таблице 1, в виде сердцевины таблетки, которая дополнительно содержит пленочное покрытие.

В соответствии с другим вариантом осуществления, настоящее изобретение обеспечивает двухслойную таблетку, содержащую указанный примерный диапазон вес. % компонентов, указанных в Таблице 1. В соответствии с более частным вариантом осуществления, настоящее изобретение обеспечивает двухслойную таблетку, содержащую примерное количество вес. % компонентов, указанных в Таблице 1.

Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным центром интегразы и блокируя этап переноса цепи при интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты («ДНК»), который важен для цикла репликации ВИЧ. DTG - ингибитор переноса цепи интегразы (INSTI). Биохимические исследования переноса цепи с использованием очищенной интегразы ВИЧ-1 и предварительно обработанной субстратной ДНК привели к значениям IC₅₀ (концентрация, ингибирующая на 50%) 2,7 нМ (Kalama and Murphy, Dolutegravir for the Treatment of HIV, 2012 Exp. Op. Invest. Drugs 21(4): 523-530).

Химическое наименование долутегравира - (4R,12aS)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-2Н-пиридо[5,6]пиразино[2,6-b][1,3]оксазин-9-карбоксамид (кат. номер CAS 1051375-16-6). В настоящем изобретении используют долутегравир натрия. Натриевая соль долутегравира и конкретные кристаллические формы этой натриевой соли раскрыты в патенте США №9,242,986. Если не указано иное, вес (мг) долутегравира базируется на весе долутегравире в его свободной форме.

Долутегравир одобрен для применения для широкой популяции ВИЧ-инфицированных пациентов. Долутегравир был одобрен FDA в августе 2013 г., Министерством здравоохранения Канады в ноябре 2013 г. и ЕМА в Европе в январе 2014 г. как фармацевтический продукт Тивикай™, в настоящее время доступный в дозировках 50, 10 и 5 мг (измеряется по весу эквивалента свободного основания долутегравира). Его можно использовать для лечения ВИЧ-инфицированных взрослых, которые никогда не принимали терапию ВИЧ (ранее не лечились), и взрослых, инфицированных ВИЧ, которые ранее принимали терапию ВИЧ (имеющих опыт лечения), в том числе тех, кто лечился другими ингибиторами переноса цепи интегразы.

Долутегравир натрия предпочтительно тонко измельчают, например, до состояния Х₉₀, составляющего 5,7 мкм - 26,3 мкм, хотя было обнаружено, что степень микронизации не является критичной для технологичности, растворимости, растворения или биодоступности долутегравира натрия согласно настоящему изобретению.

Фармакокинетические свойства долутегравира были оценены на здоровых взрослых людях и взрослых людях, инфицированных ВИЧ-1. Воздействие долутегравира было в целом одинаковым по сравнению со здоровыми людьми и людьми, инфицированными ВИЧ-1. Обнаруживается нелинейный характер воздействия долутегравира после введения 50 мг два раза в день по сравнению с введением 50 мг один раз в день у субъектов, инфицированных ВИЧ-1, (Таблица 2), связанное с использованием индукторов метаболизма в фоновых схемах антиретровирусной терапии у субъектов, получающих долутегравир по 50 мг дважды в день в клинических испытаниях.

а. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа с использованием данных клинических исследований SPRING-1 и SPRING-2.

b. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа с использованием данных клинических исследований VIKING (ING112961) и VTKING-3.

В таблетке согласно настоящему изобретению делается попытка воспроизвести соответствующие фармакокинетические параметры AUC, C_max И C_min одобренного лекарственного препарата долутегравира натрия.

Ламивудин (также известный как "3ТС") - это синтетический нуклеозидный анализ с активностью против ВИЧ-1 и вируса гепатита В. Химическое наименование ламивудина - (2R,цис)-4-амино-1(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он. Ламивудин является (-)-энантиомером дидезокси-аналога цитидина. Ламивудин также называют (-)-2',3'-дидезокси-3'-тиацитидином. Он имеет молекулярную формулу C₈H₁₁N₃O₃S. Ламивудин разрешен FDA к использованию под торговым наименованием Эпивир™ (в настоящее время продается в виде лекарственной формы с дозировкой 300 мг), показан для применения в комбинации с другими антиретровирусными средствами для лечения инфекции ВИЧ-1.

Фармакокинетическая информация для Эпивира, вводимого взрослым по 150 мг два раза в день, представлена как среднее геометрическое (95% ДИ) для AUC_(0-12), равной 5,53 (4,58, 6,67) мкг⋅ч/мл, и для C_max, равной 1,40 (1,17, 1,69) мкг/мл. Фармакокинетические свойства в стационарном состоянии таблетки Эпивир в дозировке 300 мг один раз в день в течение 7 дней по сравнению с таблеткой Эпивир в дозировке 150 мг два раза в день в течение 7 дней были оценены в перекрестном исследовании с участием 60 здоровых субъектов. Эпивир в дозировке 300 мг один раз в день приводил к воздействию ламивудина, которое было аналогично Эпивиру в дозировке 150 мг два раза в день в отношении AUC_24,ss в плазме; однако C_max,ss была на 66% выше, а минимальное значение было на 53% ниже по сравнению со схемой приема 150 мг два раза в день. Таким образом, как было подтверждено, C_max и C_min ламивудина могут варьироваться в относительно широком диапазоне, оставаясь при этом безопасными и эффективными.

Таблетка согласно настоящему изобретению по сути повторила соответствующие фармакокинетические параметры AUC, C_max и C_min разрешенному к использованию лекарственного продукта ламивудина.

Следует отметить, что ламивудин хорошо растворим в стандартных физиологических условиях, поэтому растворение ламивудина или порционной многокомпонентной таблетки ламивудина не представляет особого беспокойства.

Термины "наполнитель" и "разбавитель" используются в настоящем описании взаимозаменяемо (и в совокупности называются наполнителями, более подробно описанными ниже) для описания материалов, которые увеличивают объем композиции, так что конечный продукт имеет размер или объем, пригодный для использования на практике, например, таблетки практичного размера, подходящего для прессования. Может быть использован любой подходящий наполнитель, который совместим с активным ингредиентом и имеет хорошие свойства текучести и растворения. Примеры наполнителей включают лактозу, сахарозу или сахарную пудру, маннит, сорбит, ксилит, инозит, фосфат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция, сухой крахмал, целлюлозу, включая микрокристаллическую целлюлозу или силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, и подобные им, и их комбинации, но не ограничиваются ими.

Предпочтительно использование микрокристаллической целлюлозы в качестве наполнителя согласно настоящему изобретению для слоя ламивудина. Указанная микрокристаллическая целлюлоза предпочтительно присутствует в слое ламивудина в количестве 249,5-305,3 мг в пересчете на сердцевину непокрытой таблетки. В качестве альтернативы, указанная микрокристаллическая целлюлоза предпочтительно присутствует в слое ламивудина в диапазоне 27,7-33,9 вес. %/вес. % в пересчете на сердцевину непокрытой таблетки.

Предпочтительно использование микрокристаллической целлюлозы и D-маннита в качестве разбавителей в слое долутегравира. Микрокристаллическая целлюлоза предпочтительно присутствует в слое долутегравира в количестве 47,3-57,9 мг в пересчете на сердцевину непокрытой таблетки. В качестве альтернативы, указанная микрокристаллическая целлюлоза предпочтительно присутствует в слое долутегравира в диапазоне 5,3-6,4 вес. %/вес. % в пересчете на сердцевину непокрытой таблетки. Указанный D-маннит предпочтительно присутствует в слое долутегравира в количестве 161,6-159,9 мг в пересчете на сердцевину непокрытой таблетки. В качестве альтернативы, указанный D-маннит предпочтительно присутствует в слое долутегравира в диапазоне 18,0-17,8 вес. %/вес. % в пересчете на сердцевину непокрытой таблетки.

Термин "разрыхлитель", используемый в настоящем описании, функционирует для обеспечения или облегчения разделения или дезинтеграции композиции после введения, тем самым облегчая растворение активного вещества. Может быть использован любой подходящий разрыхлитель, который совместим с активным ингредиентом и обладает хорошими свойствами текучести и растворения. Примеры разрыхлителей включают крахмал, целлюлозу и производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксилпропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, сшитый поливинилпирролидон, натриевую соль гликолята крахмала, агар, бентонит, ксантановую камедь и их смеси, но не ограничиваются ими. Разрыхлитель согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой натриевую соль гликолята крахмала. Разрыхлитель предпочтительно присутствует в диапазоне 35,1-42,9 мг в пересчете на сердцевину непокрытой таблетки. В качестве альтернативы, разрыхлитель предпочтительно присутствует в диапазоне 3,9-4,8 вес. % в пересчете на сердцевину непокрытой таблетки.

Используемый в настоящем описании термин "лубрикант" используется для предотвращения адгезии материала к поверхности матрицы и штампов при формировании таблеток, уменьшения трения между частицами, облегчения выталкивания таблеток из полости штампа и может улучшить характеристики текучести порошка или гранул. Можно использовать любую подходящую смазку, которая совместима с активным ингредиентом и имеет хорошие реологические свойства и профиль растворения. Примеры лубрикантов включают тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, глицерил бегенат, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль и их смеси, но не ограничиваются ими. Стеарат магния предпочтительно используют в качестве лубриканта в слое ламивудина указанной таблетки. Стеарилфумарат натрия предпочтительно используют в качестве лубриканта и экстрагранулярного вспомогательного вещества в лекарственной форме в виде таблетки. В соответствии с одним вариантом осуществления согласно настоящему изобретению, указанный стеарат магния представляет собой стеарат магния фармацевтической степени чистоты, который, как понимается, включает приемлемые количества пальмитата магния и другие примеси. В соответствии с другим вариантом осуществления, указанный стеарат магния представляет собой стеарат магния как таковой.

"Связующее вещество", используемое в настоящем описании, используют для придания свойств сцепления порошкообразным материалам, чтобы сформированные таблетки или гранулы держали форму и не распадались. Может быть использовано любое подходящее связующее вещество, которое совместимо с активным ингредиентом и имеет хорошие свойства текучести и растворения. Примеры связующих веществ включают желатин, крахмал, целлюлозу, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксилпропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза, сахароза, поливинилпирролидон (т.е. повидон), природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, полиэтиленгликоль, воски и т.п., но не ограничиваются ими. Предпочтительным связующим веществом согласно настоящему изобретению является повидон. Указанный повидон (например, повидон K29/32) предпочтительно используют в слое долутегравира указанной таблетки в количестве примерно 1,7 вес. %/вес. % непокрытой таблетки.

Используемый в настоящем описании термин "AUC" (площадь под кривой) представляет собой определенный интеграл на графике зависимости концентрации лекарственного средства в плазме крови от времени. На практике концентрация лекарственного средства измеряется в определенные дискретные моменты времени, а для оценки AUC используется правило трапеций. AUC может быть выражена с помощью компонента времени от 0 до t, где t - определенное время, или от 0 до бесконечности, где значение AUC экстраполируется до бесконечности на основе измерений в определенные интервалы времени.

Используемый в настоящем описании термин "двухслойный" означает стандартную лекарственную форму, имеющую два отдельных слоя, причем каждый слой имеет отличную композицию лекарственного средства и наполнителя по отношению к другому. Двухслойная таблетка может иметь промежуточный слой, не содержащий существенного лекарственного компонента. Два слоя, содержащих лекарственное средство, предпочтительно находятся в непосредственном контакте друг с другом.

Используемый в настоящем описании термин "C_max" представляет собой максимальную (или пиковую) концентрацию в сыворотке, которую лекарственное средство достигает в определенном органе или исследуемой области тела после введения лекарственного средства и до введения второй дозы.

Используемый в настоящем описании термин "совместное введение" относится к введению двух или более агентов в течение 24-часового периода по отношению друг к другу, например, как часть клинической схемы лечения. В других вариантах осуществления "совместное введение" относится к введению двух или более агентов в пределах 2 часов по отношению друг к другу. В других вариантах осуществления "совместное введение" относится к введению двух или более агентов в пределах 30 минут по отношению друг к другу. В других вариантах осуществления "совместное введение" относится к введению двух или более агентов в пределах 15 минут по отношению друг к другу. В других вариантах осуществления "совместное введение" относится к введению в одно и то же время, либо как часть одной лекарственной формы, либо как несколько лекарственных форм, которые вводятся одним и тем же или разными путями.

В контексте настоящего описания термин "натощак" описывает обстоятельства, при которых человеку вводят дозу и наблюдают за ним, когда он не ест. Цель этого состоит в том, чтобы свести на нет влияние, если таковое имеется, содержания жира или другого ГИ на измеряемую фармакокинетику тестируемых лекарств. В общем, голодание - это состояние, в котором в течение 12 часов до начала тестирования, то есть первой дозы, не принимали ничего, кроме воды. Напротив, термин "накормленный" описывает обстоятельства, при которых человек употреблял пищу с умеренным или высоким содержанием жиров перед первой дозой, обычно в пределах 4-6 часов до этого.

"По существу такое же значение AUC" описывает статус биоэквивалентности эталонному продукту. В этом случае нормативные документы обычно предполагают биоэквивалентность фармакокинетического параметра в диапазоне 80% - 125% по сравнению с эталонным продуктом. Например, при испытании тестируемый продукт будет считаться имеющим по существу такое же значение AUC как и эталонный продукт, если измеренная тестовая AUC находится в пределах 80% - 125% от измеренной эталонной AUC.

"Терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" относится к такому количеству вводимого соединения, которое предотвратит состояние или облегчит до некоторой степени один или несколько симптомов заболевания, подлежащего лечению. Пригодные для применения в настоящем изобретении фармацевтические композиции включают композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в количестве, достаточном для достижения намеченной цели. Определение терапевтически эффективного количества находится в компетенции специалистов в данной области, особенно в свете подробного описания, представленного в данном документе.

Используемый в настоящем описании термин "лечение" в контексте терапевтических методов относится к облегчению указанного состояния, устранению или уменьшению симптомов состояния, замедлению или устранению прогрессирования, инвазии или распространения состояния и уменьшение или отсрочка повторного возникновения состояния у ранее пораженного субъекта. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает применение соединений согласно настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения нескольких состояний у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в этом.

Используемый в настоящем описании термин "предотвращение" в контексте терапевтических методов относится к предотвращению указанного состояния или симптомов состояния или в возникновении предшествующей инфекции, предотвращая повторное возникновение указанного состояния. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает использование соединений согласно настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для профилактики нескольких состояний у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в этом.

Как уже говорилось, указанные в настоящем описании лекарственные формы могут использоваться для лечения или, в качестве альтернаты, профилактики ВИЧ, который, если не будет дополнительно разъяснено, означает ВИЧ-1. В качестве альтернативного варианта осуществления комбинация согласно настоящему изобретению также может быть эффективной против ВИЧ-2 или у пациентов, страдающих двойной инфекцией ВИЧ-1/ВИЧ-2.

ПРИМЕРЫ

Пример 1А: Композиция двухслойной таблетки

В соответствии с одним из вариантов осуществления согласно настоящему изобретению в настоящем описании в Таблице 3 предоставляется пример композиции двухслойной таблетки.

Ссылки:

1. Эквивалент 50 мг долутегравира в виде свободной кислоты (GSK.1349572 В)

2. Количество D-маннита может быть подобрано для сохранения веса сердцевины указанной таблетки на основании чистоты и фактора содержания воды для каждой партии субстанции указанного лекарственного средства.

3. Очищенная вода удаляется в процессе изготовления.

4. Указанное пленочное покрытие таблетки наносят в виде 12% вес./вес. суспензии пленочного покрытия Aquarius в очищенной воде.

Пример 1Б: Процесс изготовления двухслойной таблетки

Блок-схема процесса изготовления указанной двухслойной таблетки приведен на Фиг. 2.

Для создания смеси слоя ламивудина для прессования ламивудин смешивали с микрокристаллической целлюлозы и натриевой солью гликолята крахмала в барабанном блендере. Затем к смеси добавляли стеарат магния.

Для создания смеси слоя долутегравира для прессования гранулы долутегравира сначала получали путем загрузки с последующим смешиванием микронизированного долутегравира натрия, маннита, микрокристаллической целлюлозы, повидона K29/32 и натриевой соли гликолята крахмала в чаше гранулятора с большим усилием сдвига. Смесь гранулировали, добавляя очищенную воду. Агломераты влажных гранул разрушали, пропуская влажные гранулы через лопаточную мельницу. Затем гранулы сушили в сушилке с кипящим слоем. Затем высушенные гранулы измельчали в лопаточной мельнице.

Затем высушенные гранулы смешивали с натриевой солью гликолята крахмала и стеарилфумаратом натрия в барабанном смесителе.

Смеси слоев 1 и 2 для прессования прессовали с помощью двухслойного роторного таблеточного пресса. Глубину заполнения слоя 1 и 2 отрегулировали для достижения средней массы слоя 600 мг и 300 мг, соответственно, чтобы получить общий вес двух слоев, равный 900 мг. Силу сжатия регулировали для получения подходящей адгезии слоев.

Затем на прессованные сердцевины двухслойных таблеток наносили пленочное покрытие. Водную суспензию пленочного покрытия готовили диспергированием пленочного покрытия в очищенной воде в емкости. Предварительно нагретые сердцевины таблеток помещали в чашу для нанесения покрытия, и чашу для нанесения покрытия непрерывно вращали по мере того, как указанные сердцевины таблеток покрывались суспензией для покрытия, пока не была достигнута желаемая прибавка массы.

Пример 2: Композиция однослойной таблетки

В соответствии с одним из вариантов осуществления, композиция однослойной таблетки для применения по сравнению с настоящим изобретением приведена в Таблице 4.

Ссылки:

5. Эквивалент 50 мг долутегравира в виде свободной кислоты (GSK1349572B)

6. Количество D-маннита может быть подобрано для сохранения веса сердцевины указанной таблетки на основании чистоты и фактора содержания воды для каждой партии субстанции указанного лекарственного средства.

7. Очищенная вода удаляется в процессе изготовления.

8. Указанное пленочное покрытие таблетки наносят в виде 12% вес./вес. суспензии пленочного покрытия Aquarius в очищенной воде.

Пример 3: Тест на растворимость

В Таблице 5 приведены описание метода и условий анализа таблетки, полученной как описано выше.

Предложенный метод растворения был использован для оценки количества и скорости высвобождения долутегравира из различных лекарственных форм - однослойной таблетки из примера 2, двухслойной таблетки из примера 1, коммерческой таблетки Тивикай™ 50 мг и коммерческой таблетки Эпивир. Этот метод не предназначен для определения растворимости ламивудина, поскольку он всегда ведет себя как очень быстро растворяющаяся таблетка.

Тест на растворимость состоял из двух повторов (n=2) для каждого типа лекарственной формы. В этом эксперименте однослойной лекарственной формы против двухслойной лекарственной формы сравнивали с таблеткой Тивикай™, состоящей из одного компонента. Чтобы имитировать то, что происходит в клинике, где таблетку Тивикай™ вводят с таблеткой Эпивир™, оба отдельных компонента были помещены в сосуд для растворения. Профили растворения компонентов долутегравира в соответствии с этим методом можно увидеть ниже на Фиг. 1. Как можно видеть, указанная двухслойная таблетка преимущественно обеспечивает растворение, аналогичное растворению долутегравира в течение 60 минут в составе отдельной таблетки, т.е. растворение на 35-40%.

Пример 4: Фармакокинетические исследования однослойной таблетки 1 и двухслойной таблетки 1

Фармакокинетику однослойной таблетки 1 и двухслойной таблетки 1 сравнивали с совместным введением отдельных агентов (таблетки с одним агентом, в настоящее время одобренные FDA США) натощак, а также для оценки влияния еды с высоким содержанием жиров на биодоступность композиции с фиксированными дозами.

Это было открытое одноцентровое исследование, состоящее из двух частей. Часть 1 (N=78) и Часть 2 (N=76) были спланированы одинаково с 3 периодами с минимальным 7-дневным вымыванием между периодами. Субъекты были рандомизированы для получения либо контрольной, либо тестовой композиции с фиксированными дозами (натощак) перекрестным образом в первые два периода. Первые 16 субъектов, которые завершили первые два периода и согласились продолжить, получили тестовую композицию с фиксированными дозами, вводимую с пищей с высоким содержанием жира в третьем периоде. Серийные фармакокинетические образцы собирали перед введением дозы до 72 часов после введения дозы. Концентрации DTG и 3ТС в плазме оценивали с помощью утвержденных методов ЖХ/МС/МС, а фармакокинетические параметры оценивали с помощью некомпартментных методов. Средние соотношения для тестовой/референсной композиций, полученных геометрическим методом наименьших квадратов (GLS), и соответствующие 90% доверительные интервалы (ДИ) ключевых фармакокинетических параметров (ln-преобразованных) определяли с использованием модели смешанных эффектов для DTG и DTG.

В Части 1, 73 субъекта завершили оба периода для однослойной лекарственной формы из Примера 2. Рассчитывали средние соотношения GLS (90% ДИ) для AUC_(0-inf), AUC_(0-t) и C_max. В Части 2, 74 субъекта завершили оба периода для двухслойной лекарственной формы из Примера 1. Рассчитывали средние соотношения GLS (90% ДИ) для AUC_(0-inf), AUC_(0-t) и C_max. Результаты показаны в Таблице 6. Все варианты лечения обычно хорошо переносились.

Настоящее изобретение относится к новой двухслойной фармацевтической лекарственной форме в виде таблеток для применения при лечении ВИЧ. Таблетка содержит ингибитор переноса цепи интегразой ВИЧ долутегравир вместе с нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ламивудином. 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл., 4 пр.

1. Двухслойная таблетка для применения при лечении ВИЧ, содержащая:

(i) первый слой, содержащий:

ламивудин в количестве 300,0 мг;

микрокристаллическую целлюлозу в количестве 277,5 мг;

натриевую соль гликолята крахмала в количестве 18,0 мг;

стеарат магния в количестве 4,5 мг;

(ii) второй слой, содержащий:

долутегравир натрия в количестве 52,6 мг;

маннит в количестве 145,4 мг;

микрокристаллическую целлюлозу в количестве 60,0 мг;

повидон в количестве 15,0 мг;

натриевую соль гликолята крахмала в количестве 15,0 мг,

присутствующие в виде внутригранулярных компонентов;

а также натриевую соль гликолята крахмала в количестве 6,0 мг и

стеарилфумарат натрия в количестве 6,0 мг,

присутствующие в виде внегранулярных компонентов.

2. Двухслойная таблетка по п. 1, дополнительно содержащая пленочное покрытие.

3. Двухслойная таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что указанная таблетка обеспечивает пациенту при оральном введении натощак значение между 13,3 и 13,9 мкг⋅ч/мл для ламивудина.

4. Двухслойная таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что указанная таблетка обеспечивает пациенту при оральном введении натощак значение между 50,5 и 58,9 мкг⋅ч/мл для долутегравира.

5. Двухслойная таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что от 35% до 40% указанного долутегравира высвобождается в течение 60 минут при контакте с искусственной желудочной жидкостью с рН 1,6 при измерении с помощью аппарата USP II.

6. Двухслойная таблетка по п. 5, отличающаяся тем, что указанное высвобождение долутегравира измеряют в 500 мл искусственной желудочной жидкости при 37,0 +/- 0,5°С и скорости вращения лопастей 65 об/мин.