СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ КАБОТЕГРАВИРОМ И РИЛПИВИРИНОМ Российский патент 2025 года по МПК A61K31/4985 A61K31/505 A61P31/18 

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способу лечения ВИЧ у человека путем введения in vivo каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с рилпивирином или его фармацевтически приемлемой солью.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Современный стандарт лечения для терапии первой линии ВИЧ-1-инфекции у взрослых, ранее не получавших антиретровирусную терапию (ART), представляет собой схему из ≥3 антиретровирусных препаратов, которая включает два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (NRTI) и еще одно лекарственное средство из любого класса усиленных ингибиторов протеазы (PI), ингибиторов переноса цепи интегразы (INSTI) или ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI). Однако существуют опасения относительно необходимости пожизненной терапии лекарственными средствами с различными профилями безопасности и переносимости. Таким образом, двухкомпонентные лекарственные схемы (2DR), способные индуцировать и/или поддерживать вирусологическую супрессию при одновременном снижении кумулятивного воздействия лекарственного средства в течение жизни и потенциальной долгосрочной токсичности, представляют собой альтернативный вариант лечения для людей, живущих с ВИЧ-1-инфекцией.

Испытания, оценивающие ранние (2000-2014 гг.) 2DR, дали неубедительные результаты, возможно, частично из-за небольшого размера выборки, короткой продолжительности лечения и ограничений доступных методов лечения. Команда группы клинических исследований СПИДа A5142 обнаружила, что вирусологическая эффективность 2DR схемы, включающей эфавиренз плюс усиленный ритонавиром лопинавир (n=250), была аналогична эффективности эфавиренза плюс 2 NRTI (n=250) через 96 недель лечения у участников, ранее не получавших ART. Однако эта 2DR была связана с увеличением частоты лекарственной устойчивости. Аналогичным образом, исследование PROGRESS продемонстрировало, что 2DR усиленного ритонавиром лопинавира плюс ралтегравир (n=101) оказывает аналогичный противовирусный эффект у участников, ранее не получавших ART, через 96 недель по сравнению с 3-компонентной лекарственной схемой (3DR) усиленного ритонавиром лопинавира плюс тенофовир дизопроксилфумарат/эмтрицитабин (n=105), но в это исследование в основном были включены участники с вирусной нагрузкой <100000 копий/мл и количеством CD4+ клеток ≥200 клеток/мм. Исследование GARDEL в открытом режиме продемонстрировало не меньшую вирусологическую эффективность усиленного ритонавиром лопинавира плюс ламивудин (n=214) по сравнению с усиленным ритонавиром лопинавиром плюс 2 NRTIs (n=202) у участников, ранее не получавших ART, после 48 недель лечения. Однако эти 2DR включают усиленные ритонавиром PI, которые связаны с различными метаболическими синдромами и сердечно-сосудистыми заболеваниями и могут свести на нет любую ожидаемую пользу с точки зрения снижения воздействия лекарственного средства и кумулятивной токсичности. Эти исследования иллюстрируют как потенциал 2DR как варианта для ART, так и важность выбора лекарственных средств с соответствующими и взаимодополняющими вирусологическими и клиническими свойствами.

Каботегравир (GSK1265744) является аналогом ингибитора переноса цепи интегразы (INSTI) долутегравира, который проявляет субнаномолярную активность и противовирусную активность в отношении широкого спектра штаммов ВИЧ-1. Пероральное введение каботегравира один раз в день продемонстрировало приемлемые профили безопасности и переносимости, длительный период полужизни (40 час) и незначительные межлекарственные взаимодействия. Рилпивирин (TMC278) представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (NNRTI), одобренный для перорального введения по 25 мг один раз в день для лечения ВИЧ-1.

В исследовании LATTE-2 пациентам сначала назначали режим приема перорально каботегравира и абакавира/ламивудина в течение 20 недель. После индукционного периода супрессированные пациенты были рандомизированы в соотношении 2:2:1 для получения либо инъекционного каботегравира длительного действия и рилпивирина через каждые 4 или каждые 8 недель, либо для продолжения пероральной 3-компонентной лекарственной схемы. Пациентам на схеме длительного действия продляли лечение до 160 недель, а пациентам на пероральной схеме предоставляли возможность перехода на схему введения через каждые 4 или каждые 8 недель на 96-й неделе. На 160-й неделе у 104 из 115 участников (90%) и 95 из 115 участников (83%), получающих схему лечения путем введения инъекции через каждые 8 и 4 недели, соответственно, сохранялась вирусная супрессия.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение включает способ лечения ВИЧ у человека, нуждающегося в этом, который включает введение терапевтически эффективного количества комбинации: каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли. Альтернативно, аспект варианта осуществления включает использование каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли для получения лекарственного средства для применения в лечении ВИЧ-инфекции. Альтернативно, аспект варианта осуществления включает каботегравир или его соль и рилпивирин или его соль для применения в лечении ВИЧ-инфекции.

В соответствии с первым основным вариантом осуществления комбинация, в частности, продукт из двух совместно упакованных лекарственных средств каботегравира, ингибитора переноса цепи интегразы (INSTI) вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), и рилпивирина, ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NNRTI) ВИЧ-1, (далее обобщенно “Комбинация”) указана в качестве полной схемы лечения ВИЧ-1-инфекции у взрослых для замены существующей антиретровирусной схемы у тех, у кого наблюдается вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл) и у кого нет известной или подозреваемой резистентности к каботегравиру или рилпивирину. В соответствии с вариантом осуществления представлен каботегравир или его соль и рилпивирин или его соль для применения в лечении ВИЧ-инфекции у взрослых в качестве полной схемы лечения для замены существующей антиретровирусной схемы у тех, у кого наблюдается вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл) и у кого нет известной или предполагаемой резистентности либо к каботегравиру, либо к рилпивирину. В соответствии с вариантом осуществления представлен каботегравир или его соль и рилпивирин или его соль для применения в лечении ВИЧ-инфекции у взрослых в качестве полной схемы лечения для замены существующей антиретровирусной схемы у тех, у кого наблюдается вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл) и у кого нет известной или предполагаемой резистентности либо к каботегравиру, либо к рилпивирину, и у кого ранее не было вирусологической неудачи при применении агентов класса NNRTI и INSTI. В соответствии с вариантом осуществления представлен каботегравир или его соль для применения в лечении ВИЧ-инфекции у взрослых в качестве полной схемы лечения для замены существующей антиретровирусной схемы у тех, у кого наблюдается вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл) и у кого нет известной или предполагаемой резистентности либо к каботегравиру, либо к рилпивирину, при этом каботегравир или его соль используют в комбинации с рилпивирином или его солью. В соответствии с вариантом осуществления представлен каботегравир или его соль для применения в лечении ВИЧ-инфекции у взрослых в качестве полной схемы лечения для замены существующей антиретровирусной схемы у тех, у кого наблюдается вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл) и у кого нет известной или предполагаемой резистентности либо к каботегравиру, либо к рилпивирину, и у кого ранее не было вирусологической неудачи при применении агентов класса NNRTI и INSTI, при этом каботегравир или его соль используют в комбинации с рилпивирином или его солью. В соответствии с вариантом осуществления представлен рилпивирин или его соль для применения в лечении ВИЧ-инфекции у взрослых в качестве полной схемы лечения для замены существующей антиретровирусной схемы у тех, у кого наблюдается вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл) и у кого нет известной или предполагаемой резистентности либо к каботегравиру, либо к рилпивирину, при этом рилпивирин или его соль используют в комбинации с каботегравиром или его солью. В соответствии с вариантом осуществления представлен рилпивирин или его соль для применения в лечении ВИЧ-инфекции у взрослых в качестве полной схемы лечения для замены существующей антиретровирусной схемы у тех, у кого наблюдается вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл) и у кого нет известной или предполагаемой резистентности либо к каботегравиру, либо к рилпивирину, и у кого ранее не было вирусологической неудачи при применении агентов класса NNRTI и INSTI, при этом рилпивирин или его соль используют в комбинации с каботегравиром или его солью.

В соответствии со вторым основным вариантом осуществления представлен способ лечения ВИЧ-1, включающий регулярное введение внутримышечных инъекций каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, после по меньшей мере одной указанной внутримышечной инъекции каждого из каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, прекращение одной или обеих из указанных регулярно вводимых внутримышечных инъекций и замену одной или нескольких прекращенных внутримышечных инъекций регулярно вводимой пероральной терапией. Альтернативно, в соответствии с аспектом этого варианта осуществления представлен каботегравир или его соль и рилпивирин или его соль для использования в терапии, в частности, при лечении ВИЧ-инфекции, где указанная терапия, в частности, лечение ВИЧ-инфекции, включает регулярное введение внутримышечных инъекций указанного каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, после по меньшей мере одной указанной внутримышечной инъекции каждого из каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, прекращение одной или обеих из указанных регулярно вводимых внутримышечных инъекций и замену одной или нескольких прекращенных внутримышечных инъекций регулярно вводимой пероральной терапией.

В соответствии с третьим основным вариантом осуществления представлен способ лечения ВИЧ, включающий регулярное введение внутримышечных инъекций каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, после по меньшей мере одной указанной внутримышечной инъекции каждого из каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, прекращение одной или обеих из указанных регулярно вводимых внутримышечных инъекций и возобновление внутримышечного введения одного или обоих каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли сначала введением ударной дозы средства, введение которого было прекращено: каботегравира или его соли и/или рилпивирина или его соли, с продолжением затем регулярного введения внутримышечных инъекций. Альтернативно, в соответствии с аспектом этого варианта осуществления представлен каботегравир или его соль и рилпивирин или его соль для использования в терапии, в частности, при лечении ВИЧ-инфекции, где терапия, в частности, лечение ВИЧ-инфекции, включает регулярное введение их внутримышечных инъекций после по меньшей мере одной указанной внутримышечной инъекции каждого из каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, прекращение одной или обеих из указанных регулярно вводимых внутримышечных инъекций и возобновление внутримышечного введения одного или обоих каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, сначала введением ударной дозы средства, введение которого было прекращено: каботегравира или его соли и/или рилпивирина или его соли, с продолжением затем регулярного введения внутримышечных инъекций.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первый основной вариант осуществления

В соответствии с первым основным вариантом осуществления комбинация, в частности продукт из двух совместно упакованных лекарственных средств каботегравира, ингибитора переноса цепи интегразы (INSTI) вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), и рилпивирина, ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NNRTI) ВИЧ-1, (далее обощенно “Комбинация”) указана в качестве полной схемы лечения ВИЧ-1-инфекции у взрослых для замены существующей антиретровирусной схемы у тех, у кого наблюдается вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл) и у кого нет известной или подозреваемой резистентности к каботегравиру или рилпивирину. В одном варианте осуществления Комбинация состоит из длительно действующего препарата каботегравира и длительно действующего препарата рилпивирина. В одном варианте осуществления Комбинация состоит из длительно действующей внутримышечной инъекции каботегравира и длительно действующей внутримышечной инъекции рилпивирина.

Комбинация указана в качестве полной схемы лечения инфекции вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) у взрослых для замены существующей антиретровирусной схемы у тех, у кого наблюдается вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл) и у кого нет известной или подозреваемой резистентности к каботегравиру или рилпивирину. В варианте осуществления Комбинация указана в качестве полной схемы лечения инфекции вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) у взрослых для замены существующей антиретровирусной схемы у тех, у кого наблюдается вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл) и у кого нет известной или подозреваемой резистентности к каботегравиру или рилпивирину, и у кого ранее не было вирусологической неудачи при применении агентов класса NNRTI и INSTI.

В соответствии с аспектом основного варианта осуществления пероральная вводная доза для оценки переносимости Комбинации, где пероральное введение (одна таблетка 30 мг каботегравира и одна таблетка 25 мг рилпивирина один раз в день, например, одна таблетка, включающая 31,62 мг каботегравира натрия, и одна таблетка, включающая 27,5 мг рилпивирина гидрохлорида) следует использовать в течение примерно 1 месяца (по меньшей мере 28 дней) до начала приема Комбинации для оценки переносимости каботегравира и рилпивирин.

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления Комбинацию вводят посредством внутримышечных инъекций. Конкретно,

Начало инъекций (Набор для дозирования 3 мл)

Начинали инъекции в последний день вводного периода перорального введения. Рекомендуемыми начальными инъецируемыми дозами Комбинации для взрослых являются однократная 3 мл (600 мг) внутримышечная инъекция каботегравира и однократная 3 мл (900 мг) внутримышечная инъекция рилпивирина. Каботегравир и рилпивирин следует вводить в места инъекций на разных ягодицах во время одного и того же визита.

Продолжение инъекций (Набор для дозирования 2 мл)

После начала инъекций рекомендуемыми дозами для продолжения введения Комбинации для взрослых являются однократная 2 мл (400 мг) внутримышечная инъекция каботегравира и однократная 2 мл (600 мг) внутримышечная инъекция рилпивирина ежемесячно. Каботегравир и рилпивирин следует вводить в места инъекций на разных ягодицах во время одного и того же визита. Пациентам можно вводить Комбинацию вплоть до 7 дней до или после даты ежемесячной схемы введения 2-мл инъекции.

Таблица 1
Рекомендуемая схема введения для взрослых Лекарственное средство Вводный период перорального введения (по меньшей мере 28 дней) Внутримышечные начальные инъекции (одноразовое введение) Внутримышечные последующие инъекции (раз в месяц) Месяц 1 В Месяц 2 (в последний день вводного периода перорального введения) Месяц 3 и далее Каботегравир 30 мг один раз в день 3 мл (600 мг) 2 мл (400 мг) Рилпивирин 25 мг один раз в день 3 мл (900 мг) 2 мл (600 мг)

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления настоятельно рекомендуется соблюдение ежемесячной схемы введения инъекций. Пациенты, пропустившие запланированный визит для инъекций, должны пройти повторную клиническую оценку, чтобы убедиться, что возобновление терапии остается целесообразным. Рекомендации по введению после пропущенных инъекций см. в Таблице 2.

Таблица 2
Рекомендации по введению инъекций после пропущенных инъекций или пероральной терапии Время с момента последней инъекции Рекомендация <2 месяцев Продолжить ежемесячную схему введения 2-мл инъекций как можно скорее. ≥2 месяцев Пациент должен снова начать с 3-мл дозы, а затем продолжать следовать ежемесячной схеме введения 2-мл инъекций.

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления инъекции должен вводить медицинский работник. Полная доза требует 2 инъекций: одна инъекция каботегравира и одна инъекция рилпивирина. Инъекции Комбинации предназначены только для внутримышечного введения. Следует учитывать индекс массы тела (BMI) пациента, чтобы убедиться, что длина иглы достаточна для достижения ягодичной мышцы. Каждую инъекцию вводят в места инъекций на разных ягодицах во время одного и того же визита. Рекомендуется вентроглютеальный участок для инъекций.

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления каботегравир и рилпивирин представляют собой суспензии для внутримышечной инъекции, которые не требуют дальнейшего разведения или восстановления. Порядок введения инъекций каботегравира и рилпивирина не имеет значения. Перед приготовлением инъекций, нужно достать Комбинацию из холодильника и подождать не менее 15 минут, чтобы лекарственные препараты приобрели комнатную температуру. Энергично встряхнуть каждый флакон с Комбинацией, чтобы суспензия выглядела однородной перед инъекцией. Небольшие пузырьки воздуха ожидаемы и приемлемы. Лекарственные препараты для парентерального введения следует осматривать визуально на наличие механических включений и изменение цвета перед введением, если это позволяют раствор и контейнер. Стекло флакона с каботегравиром имеет коричневый оттенок, что может ограничивать визуальный осмотр. Комбинацию следует выбросить, если какое-либо лекарственное средство содержит механические включения или нарушена окраска.

В соответствии с аспектом во вводной фазе для перорального введения используют каботегравир натрий, в частности 30 мг эквивалента основания. В соответствии с аспектом во вводной фазе для перорального введения используют рилпивирин гидрохлорид, в частности 25 мг эквивалента основания. В соответствии с аспектом инъекция каботегравира, в частности внутримышечная инъекция, представлена основанием каботегравира. В одном аспекте инъекция рилпивирина, в частности внутримышечная инъекция, представлена основанием рилпивирина.

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления Комбинация содержит каботегравир 200 мг/мл в виде свободно текущей суспензии для инъекций пролонгированного высвобождения от белого до светло-розового цвета и рилпивирин 300 мг/мл в виде суспензии для инъекций пролонгированного высвобождения от белого до почти белого цвета, упакованные вместе следующим образом:

Набор для 2-мл дозирования

• однодозовый флакон с 400 мг каботегравира

• однодозовый флакон с 600 мг рилпивирина

Набор для дозирования 3 мл

• однодозовый флакон с 600 мг каботегравира

• однодозовый флакон с 900 мг рилпивирина

В варианте осуществления вышеуказанные флаконы каботегравира и рилпивирин упакованы не вместе, а упакованы отдельно.

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления Комбинация противопоказана пациентам:

с предшествующей аллергической реакцией на каботегравир или рилпивирин.

получающих следующие вводимые совместно лекарственные средства, из-за которых может произойти значительное снижение концентрации каботегравира и/или рилпивирина в плазме из-за индукции фермента уридиндифосфат (UDP)-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 и/или цитохрома P450 (CYP)3A, что может привести к потере вирусологического ответа:

○ Противосудорожные препараты: Карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин

○ Противомикобактериальные препараты: Рифабутин, рифампин, рифапентин

○ Глюкокортикоид (системный): Дексаметазон (лечение более чем однократной дозой)

○ Растительный продукт: Зверобой пронзеннолистный (Hypericum perforatum)

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления меры предосторожности принимают до и во время лечения Комбинацией. Сообщали о тяжелых кожных реакциях и аллергических реакциях во время пострегистрационного применения пероральных схем, содержащих рилпивирин, включая случаи лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). В то время как некоторые кожные реакции сопровождались системными симптомами, такими как лихорадка, другие кожные реакции были связаны с органной дисфункцией, включая повышение биохимических печеночных показателей в сыворотке. Во время фазы 3 клинических испытаний перорального рилпивирина связанные с лечением высыпания по меньшей мере 2 степени тяжести были зарегистрированы у 3% субъектов; однако о сыпи 4 степени не сообщалось.

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления Комбинацию вводят посредством только внутримышечных инъекций. Конкретно, внутримышечные инъекции вводят без вводной фазы перорального введения. В варианте осуществления переход к внутримышечным инъекциям без вводной фазы перорального введения демонстрирует эффективность, аналогичную лечению, включающему пероральное введение перед внутримышечными инъекциями. Участники, ранее не получавшие ART, достигающие вирусологической супрессии (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл) при ежедневном пероральном приеме долутегравира/абакавира/ламивудина в течение 20-недельной индукционной фазы путем рандомизации и введения (1:1), либо продолжают ежедневно принимать перорально долутегравир/абакавир/ламивудин, либо переходят на LA. Участники, которым рандомизированно назначалась ежемесячная терапия Комбинацией, получали изначально пероральное введение Комбинации один раз в день в течение ≥ 4 недель, а затем ежемесячную инъекцию Комбинации. После завершения поддерживающей фазы на Неделе (W) 100 участники из группы долутегравир/абакавир/ламивудин переходили на терапию Комбинацией (популяция, переходящая на другое дальнейшее лечение) либо непосредственно (прямо в группу введения инъекции [DTI]), либо с 4-недельным вводным периодом перорального введения. Конечные точки, оцененные на W124 для популяции, переходящей на другое дальнейшее лечение, включали вирусную нагрузку (РНК ВИЧ-1 ≥50 копий/мл и <50 копий/мл), подтвержденную вирусологическую неудачу (CVF; две последовательных РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл), аспекты безопасности и переносимости. Переход к терапии Комбинацией без вводного периода перорального введения продемонстрировал эффективность, аналогичную лечению, включающему вводный период перорального введения, на W124. Безопасность и переносимость были сопоставимы между группами лечения. Это говорит о том, что Комбинация с необязательным вводным периодом перорального введения является хорошо переносимой и эффективной поддерживающей терапией для пациентов с вирусологической супрессией, живущих с ВИЧ-1.

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления Комбинацию используют для лечения гепатита C. В одном варианте осуществления Комбинацию используют для лечения коинфекции гепатита С и ВИЧ. Открытые международные исследования 3 фазы, в которых оценивали переход к ежемесячным внутримышечным инъекциям композиций Комбинации CAB (CAB LA) + RPV (RPV LA) по сравнению с продолжающимся пероральным стандартом терапии ART у взрослых участников с РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл. В группе лечения Комбинацией участники первоначально получали перорально CAB 30 мг+RPV 25 мг один раз в день в течение 4 недель для оценки безопасности и переносимости, перед началом ежемесячной инъекционной терапии. Участники с хронической инфекцией HCV (вирус гепатита С) без цирроза печени, не нуждающиеся в лечении HCV, были проанализированы на долю с РНК ВИЧ-1 в плазме >50 копий/мл и <50 копий/мл (алгоритм моментального снимка), изменение количества CD4+ клеток по сравнению с исходным уровнем, общую и печеночную безопасность и фармакокинетические параметры. Комбинация продемонстрировала эффективность и безопасность, аналогичные пероральной стандартной терапии у участников с коинфекцией ВИЧ и HCV.

Сообщали об аллергических реакциях в связи с другими ингибиторами интегразы. Эти реакции характеризовались сыпью, конституциональными нарушениями и иногда дисфункцией органов, включая поражение печени. Несмотря на то, что в клинических испытаниях фазы 2 и 3 при применении каботегравира таких реакций не наблюдалось, следует сохранять бдительность и прекратить прием Комбинации при подозрении на аллергическую реакцию.

Следует немедленно прекратить прием Комбинации при появлении признаков или симптомов тяжелых кожных реакций или аллергических реакций (включая, помимо прочего, сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общим недомоганием, утомляемостью, мышечными или суставными болями, волдырями, поражением слизистых оболочек [волдыри или поражения во рту], конъюнктивитом, отеком лица, гепатитом, эозинофилией, ангионевротическим отеком). Следует контролировать клинический статус, включая трансаминазы печени, и начинать соответствующую терапию. Назначить пероральную вводную дозу перед введением Комбинации, чтобы помочь выявить пациентов, которые могут подвергаться риску реакции гиперчувствительности.

Сообщалось о гепатотоксичности у ограниченного числа пациентов, получавших каботегравир, с известными ранее существовавшими заболеваниями печени или без них. Были сообщения о нежелательных явлениях со стороны печени у пациентов, получавших лечение таблетками, содержащими рилпивирин. Пациенты с сопутствующей вирусной инфекцией гепатита В или С или выраженным повышением уровня трансаминаз до лечения могут подвергаться повышенному риску ухудшения или повышения уровня трансаминаз. Сообщали о нескольких случаях гепатотоксичности у взрослых пациентов, получавших лечение по схеме, содержащей рилпивирин, у которых ранее не было заболевания печени или других идентифицируемых факторов риска. Рекомендуется контролировать биохимию печени, и лечение Комбинацией следует прекратить при подозрении на гепатотоксичность.

Сообщалось о депрессивных расстройствах (включая подавленное настроение, депрессию, дисфорию, глубокую депрессию, изменение настроения, негативные мысли, попытки самоубийства и суицидальные мысли или попытки) при применении рилпивирина. необходимо незамедлительно обследовать пациентов с тяжелыми депрессивными симптомами, чтобы оценить, связаны ли симптомы с Комбинацией, и определить, перевешивают ли риски продолжения терапии ее преимущества.

Одновременное применение Комбинации и других лекарственных средств может привести к известным или потенциально значимым лекарственным взаимодействиям, некоторые из которых могут привести к потере терапевтического эффекта Комбинации и возможному развитию резистентности к вирусам.

Рилпивирин в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день не оказывает клинически значимого эффекта на QTc. Концентрации рилпивирина в плазме крови после инъекций рилпивирина сопоставимы с таковыми при терапии, которая не удлиняет интервал QTc. Было показано, что у здоровых субъектов пероральный прием рилпивирина в дозе 75 мг 1 раз в сутки и 300 мг 1 раз в сутки удлиняет интервал QTc на электрокардиограмме. Комбинацию следует применять с осторожностью в сочетании с лекарственными средствами, о которых известно, что они могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию.

Шаги для предотвращения или управления этими возможными и известными значительными лекарственными взаимодействиями, включая рекомендации по дозировке, см. в Таблице 5. Нужно учитывать возможность лекарственного взаимодействия до и во время терапии Комбинацией; пересмотреть сопутствующие лекарства во время терапии Комбинацией.

Остаточные концентрации каботегравира и рилпивирина могут сохраняться в системном кровотоке пациентов в течение длительного времени (до 12 месяцев и более). Следует учитывать характеристики длительного действия каботегравира и рилпивирина при прекращении приема Комбинации.

Чтобы свести к минимуму риск развития резистентности к вирусам, необходимо перейти на альтернативный, полностью супрессивный режим антиретровирусной терапии не позднее, чем через 1 месяц после введения последних доз Комбинации. При подозрении на вирусологическую неудачу нужно как можно скорее назначить альтернативную схему.

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления, поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой, наблюдаемой в клинических испытаниях другого лекарственного средства, и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Оценка безопасности Комбинации основана на анализе объединенных 48-недельных данных от 1182 субъектов с вирусологической супрессией с ВИЧ-1-инфекцией в 2 международных многоцентровых открытых опорных исследованиях, FLAIR и ATLAS. Дополнительная информация о безопасности из более ранних клинических исследований программы каботегравира и рилпивирина была учтена при оценке общего профиля безопасности Комбинации.

Сообщали о побочных реакциях после применения суспензий для инъекций Комбинации с пролонгированным высвобождением (среднее время экспозиции: 54 недели), а также данные о таблетках каботегравира и рилпивирина, вводимых в комбинации в качестве вводной пероральной терапии (среднее время экспозиции: 5,3 недели). Побочные реакции включают те, которые связаны как с пероральными, так и с инъекционными препаратами каботегравира и рилпивирина, вводимыми в виде комбинации.

Наиболее распространенные побочные реакции, независимо от степени тяжести, зарегистрированные у ≥2% взрослых субъектов в объединенных анализах FLAIR и ATLAS, представлены в Таблице 3. У пациентов, принимавших каботегравир плюс рилпивирин, побочных реакций 5-й степени тяжести не наблюдали. Отдельные отклонения лабораторных показателей от нормы включены в Таблицу 4.

Нежелательные явления, не связанные с местом инъекции, приводящие к прекращению лечения и возникшие более чем у 1 субъекта, включали гепатит А, острый гепатит В, головную боль и диарею, частота которых составила ≤1%.

Таблица 3
Побочные реакции^a (Степени 1-4), отмеченные у по меньшей мере 2% субъектов с вирусологической супрессией с ВИЧ-1-инфекцией в исследованиях FLAIR и ATLAS (объединенные данные за 48 недель) Побочные реакции Каботегравир плюс Рилпивирин
(n=591) Текущая антиретровирусная схема
(n=591) Все степени По меньшей мере степень 2 Все степени По меньшей мере степень 2 Реакции в месте инъекции^b 81% 37% 0 0 Лихорадка^c 8% 2% 0 0 Утомляемость^d 5% 1% <1% <1% Головная боль 4% <1% <1% <1% Скелетно-мышечная боль^e 3% 1% <1% 0 Тошнота 3% <1% 1% <1% Нарушения сна^f 2% <1% <1% 0 Головокружение 2% <1% <1% 0 ^a Побочные реакции, определенные исследователем как “связанные с лечением”.
^b Дополнительную информацию о реакциях в месте инъекции см. ниже.
^c Лихорадка: включает лихорадку, чувство жара, озноб, гриппоподобное заболевание, повышение температуры тела.
^d Утомляемость: включает утомляемость, недомогание, астению.
^e Скелетно-мышечная боль: включает скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, миалгию, боль в конечностях.
^f Нарушения сна: включает бессонницу, плохое качество сна, сонливость.

Следующие побочные реакции (Степени 2-4) возникали у <1% субъектов, получавших каботегравир плюс рилпивирин: Желудочно-кишечные расстройства: боль в животе (включая боль в верхней части живота), диарея, метеоризм, тошнота, рвота; Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, утомляемость, недомогание; Гепатобилиарные расстройства: гепатотоксичность. В опорных исследованиях фазы 3 случаев гепатотоксичности не наблюдали. Случаи были выявлены при применении каботегравира в исследованиях фазы 1 и 2. Исследования: увеличение массы тела. На 48-й неделе участники FLAIR и ATLAS, получавшие каботегравир плюс рилпивирин, имели медианное увеличение массы тела на 1,5 кг; в группе текущей антиретровирусной схемы медианное увеличение массы тела составляло 1,0 кг (объединенный анализ). В отдельных исследованиях FLAIR и ATLAS медианное увеличение массы тела у субъектов, получавших каботегравир плюс рилпивирин, составило 1,3 кг и 1,8 кг соответственно, по сравнению с 1,5 кг и 0,3 кг у субъектов, получавших текущую антиретровирусную схему; Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия; Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, головная боль; Психические расстройства: тревога, депрессия, бессонница; Расстройства кожной и подкожной тканей: Сыпь (включая эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макуло-папулезную сыпь, кореподобную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь). Следующие побочные реакции 1 степени наблюдали у субъектов, получавших каботегравир плюс рилпивирин: Нарушения со стороны нервной системы: сонливость (<1%), Психические расстройства: необычные сновидения (1%).

Местные ISR (реакции в месте инъекции) были наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с внутримышечным введением Комбинации. После 14682 инъекций было зарегистрировано 3663 ISR. Процент субъектов, сообщивших о ISR, со временем уменьшился (4-я неделя - 70% и 48-я неделя - 16%). В общей сложности 1% субъектов в FLAIR и ATLAS прекратили лечение Комбинацией из-за ISR. В FLAIR и ATLAS при анализе на неделе 48 у 84% испытуемых в какой-то момент в течение периода анализа было по меньшей мере 1 локальное ISR, состоящее в основном из локализованной боли/дискомфорта (79%); на основе всех оценок, независимо от связи. Другие проявления ISR, о которых сообщали более чем у 1% субъектов в течение периода анализа, включали узелки (14%), уплотнение (12%), отек (8%), эритему (4%), зуд (4%), синяки (3%), повышение температуры (2%) и гематомы (2%). Абсцесс и воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции были зарегистрированы у <1% пациентов. Тяжесть ISR обычно была легкой (степень 1, 75%) или умеренной (степень 2, 36%). У четырех процентов (4%) субъектов наблюдали тяжелые (3-я степень) ISR, и ни у одного субъекта не было 4-й степени ISR. Средняя продолжительность событий ISR составляла 3 дня. Процент субъектов, сообщивших о ISR, со временем уменьшился (4-я неделя, 70% и 48-я неделя, 16%).

Выбранные лабораторные отклонения со степенью ухудшения по сравнению с исходным уровнем и представляющие наибольшую степень токсичности представлены в Таблице 4.

Таблица 4
Выбранные лабораторные отклонения (Степени 3-4; Объединенные анализы за 48 недель) в исследованиях FLAIR и ATLAS Лабораторный параметр Предпочтительный термин Каботегравир плюс Рилпивирин
(n=591) Текущая антиретровирусная схема
(n=591) АЛТ (>5,0 x ВПН) 2% <1% АСТ (>5,0 x ВПН) 2% <1% Билирубин (>2,5 x ВПН) <1% <1% Креатинфосфокиназа (≥10,0 x ВПН) 8% 4% Липаза (>3,0 x ВПН) 5% 3% ВПН=верхний предел нормы

Изменения в трансаминазах: У нескольких субъектов наблюдали повышение уровня трансаминаз, связанное с подозрением на гепатотоксичность в связи с пероральным воздействием каботегравира в исследованиях фазы 1 и 2. Повышенные уровни трансаминаз (АСТ/АЛТ) наблюдали у пациентов, получавших каботегравир плюс рилпивирин, во время опорных исследований фазы 3; однако основной причиной этих повышений было возникновение острого вирусного гепатита (гепатита A, B или C).

Изменения общего билирубина: Небольшое непрогрессирующее повышение общего билирубина (без клинической желтухи) наблюдали при применении комбинации каботегравир плюс рилпивирин. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они, вероятно, отражают конкуренцию между каботегравиром и неконъюгированным билирубином за общий путь клиренса (UGT1A1).

Изменения в креатинфосфокиназе (КФК): бессимптомное повышение КФК, в основном в связи с физической нагрузкой, также наблюдали при применении комбинации каботегравир плюс рилпивирин.

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов, получавших пероральную схему лечения, содержащую рилпивирин. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарственного средства: тяжелые кожные реакции и аллергические реакции, включая DRESS.

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления следует контролировать или избегать совместного введения Комбинации с другими лекарственными препаратами.

Поскольку Комбинация представляет собой полную схему, не рекомендуется совместное введение с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-1-инфекции. Нет никаких ограничений на использование других антиретровирусных препаратов после прекращения приема Комбинации.

Каботегравир в основном метаболизируется UGT1A1 с некоторым участием UGT1A9. Ожидается, что лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами UGT1A1 или 1A9, будут снижать концентрацию каботегравира в плазме и могут приводить к потере вирусологического ответа; поэтому совместное введение с этими лекарственными средствами противопоказано. Моделирование с использованием физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования (PBPK) показывает, что клинически значимое взаимодействие не ожидается при совместном введении каботегравира с лекарственными средствами, которые ингибируют эти ферменты.

Каботегравир является субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и P-гликопротеина (P-gp) in vitro; однако из-за его высокой проникающей способности не ожидается изменения абсорбции каботегравира при совместном введении с ингибиторами BCRP или P-gp.

Рилпивирин в основном метаболизируется CYP3A, и лекарственные средства, которые индуцируют или ингибируют CYP3A, могут влиять на клиренс рилпивирина. Совместное введение Комбинации и лекарственных средств, которые индуцируют CYP3A, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови, потере вирусологического ответа и возможной резистентности к рилпивирину или классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI). Совместное введение Комбинации и лекарственных средств, которые ингибируют CYP3A, может привести к повышению концентрации рилпивирина в плазме крови.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT: Рилпивирин в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день не ассоциируется с клинически значимым эффектом на QTc. Концентрации рилпивирина в плазме после инъекций рилпивирина сопоставимы с обнаруживаемыми при терапии рилпивирином. Было показано, что у здоровых субъектов пероральные суточные дозы рилпивирина 75 мг и 300 мг удлиняют интервал QTc на электрокардиограмме. Комбинацию следует применять с осторожностью в сочетании с лекарственными средствами, о которых известно, что они могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию.

Информация о потенциальных лекарственных взаимодействиях с каботегравиром и рилпивирином представлена в Таблице 5. Эти рекомендации основаны либо на исследованиях лекарственных взаимодействий после перорального приема отдельных компонентов, либо на предполагаемых взаимодействиях на основании ожидаемой степени взаимодействия и потенциальной потери эффективности.

Таблица 5
Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия Класс сопутствующего лекарственного средства:
Название лекарственного средства Эффект на концентрацию Клинический комментарий Противосудорожные препараты:
Карбамазепин Окскарбазепин
Фенобарбитал
Фенитоин ↓ Каботегравир
↓ Рилпивирин Противопоказано совместное введение с Комбинацией из-за потенциальной потери терапевтического эффекта и развития резистентности [см. Противопоказания (4)]. Противомикобактериальные препараты:
Рифампин^a
Рифапентин ↓ Каботегравир
↓ Рилпивирин Антимикобактериальные:
Рифабутин^a ↓ Каботегравир
↔ Рифабутин
↓ Рилпивирин Глюкокортикоиды (системные):
Дексаметазон
(лечение более чем однократной дозой) ↓ Рилпивирин Растительный продукт:
Зверобой пронзеннолистный (Hypericum perforatum) ↓ Рилпивирин Макролидные или кетолидные антибиотики:
Кларитромицин
Эритромицин
Телитромицин ↔ Каботегравир
↑ Рилпивирин По возможности рассмотрите альтернативы, такие как азитромицин. Наркотический анальгетик:
Метадон^a ↔ Каботегравир
↓ Метадон
↑ Рилпивирин Коррекции дозы при начале совместного введения метадона с Комбинацией не требуется. Однако рекомендуется клинический мониторинг, поскольку у некоторых пациентов может потребоваться коррекция поддерживающей терапии метадоном. ↑ = увеличение, ↓ = уменьшение, ↔ = без изменений

На основании результатов исследования лекарственных взаимодействий следующие лекарственные средства можно вводить совместно с каботегравиром без коррекции дозы: этравирин, мидазолам, пероральные контрацептивы, содержащие левоноргестрел, и этинилэстрадиол, и рилпивирин.

На основании результатов исследования лекарственных взаимодействий следующие лекарственные средства можно вводить совместно с рилпивирином: ацетаминофен, аторвастатин, каботегравир, хлорзоксазон, долутегравир, этинилэстрадиол, норэтиндрон, ралтегравир, усиленный ритонавиром атазанавир, усиленный ритонавиром дарунавир, силденафил, тенофовира алафенамид и тенофовира дизопроксилфумарат. Рилпивирин не имел клинически значимого эффекта на фармакокинетику дигоксина или метформина. Не ожидается никакого клинически значимого межлекарственного взаимодействия при совместном введении рилпивирина с маравироком, рибавирином или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTIs) абакавиром, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином и зидовудином.

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления следует соблюдать осторожность при введении Комбинации конкретным группам пациентов.

Существует Реестр воздействия на беременных, в котором отслеживают исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию Комбинации во время беременности. Данных о применении Комбинации во время беременности у женщин недостаточно для адекватной оценки связанного с приемом лекарственного средства риска врожденных дефектов и выкидыша. Использование каботегравира беременными женщинами не оценивали; однако, использование рилпивирина во время беременности было оценено в более чем 200 случаях воздействия в первом триместре, зарегистрированных в APR (Реестр применения антиретровирусных препаратов во время беременности). Имеющиеся данные APR показывают отсутствие увеличения риска общих серьезных врожденных дефектов при применении рилпивирина в течение первого триместра беременности по сравнению с исходными сведениями о серьезных врожденных дефектах 2,7% в контрольной группе населения США, участвовавшей в программе Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP).

Частота выкидышей занижена в APR. Информация о риске серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции отсутствует. Расчетная базовая частота выкидышей при клинически установленных беременностях в общей популяции США составляет от 15% до 20%. APR использует MACDP в качестве контрольной группы населения США для врожденных дефектов среди населения в целом. MACDP оценивает женщин и младенцев из ограниченного географического района и не включает исходы для родов, произошедших при сроке беременности менее 20 недель.

Каботегравир и рилпивирин обнаруживали в системном кровотоке вплоть до 12 месяцев или дольше после прекращения инъекций Комбинации; поэтому следует учитывать возможность воздействия на плод во время беременности.

В исследованиях репродукции животных не наблюдали неблагоприятных исходов развития при пероральном приеме каботегравира у крыс (>30-кратная экспозиция при максимальной рекомендуемой дозе для человека [MRHD] 30 мг/день перорального каботегравира или при 400-мг дозе внутримышечной инъекции) или у кроликов (0,66-кратная экспозиция при MRHD 30 мг/день перорального каботегравира или ~1-кратная экспозиция при 400-мг внутримышечной инъекции). Аналогичным образом, при пероральном приеме рилпивирина не было побочных эффектов при ≥12-кратной (крысы) и ≥57-кратной (кролики) экспозициях по сравнению с экспозицией при MRHD 25 мг перорального рилпивирина один раз в сутки и 600-мг дозой внутримышечной инъекции рилпивирина.

Более низкие экспозиции при пероральном приеме рилпивирина наблюдали во время беременности. Следует тщательно контролировать вирусную нагрузку, если пациентка продолжает принимать Комбинацию во время беременности.

Данные для человека: Рилпивирин: Основываясь на проспективных отчетах APR о 524 случаях перорального приема рилпивирина во время беременности, приведшей к рождению живых детей, не было выявлено различий между общим риском врожденных дефектов при приеме рилпивирина по сравнению с исходной частотой врожденных дефектов 2,7% в контрольной группе населения США MACDP. Распространенность врожденных дефектов у родившихся живыми составила 0,9% (95% CI: 0,2% - 2,5%) и 1,24% (95% CI: 0,1% - 4,1%) после применения рилпивирина в первом и втором/третьем триместре, соответственно, для схем, содержащих рилпивирин. В ходе клинического исследования общие экспозиции при пероральном приеме рилпивирина, как правило, были ниже во время беременности по сравнению с послеродовым периодом.

Данные для животных: Каботегравир: В исследовании пренатального и постнатального развития крыс каботегравир вводили перорально в дозах 0,5, 5 или 1000 мг/кг/день во время органогенеза, а также во время родов и лактации. В дозе 1000 мг/кг/день (>30-кратно системной экспозиции при MRHD 30 мг/день при пероральном введении или при 400-мг дозе внутримышечной инъекции), каботегравир задерживал начало родов, и у некоторых крыс эта задержка была связана с повышенным числом мертворождений и неонатальной смертности сразу после рождения. Никаких изменений в росте и развитии выжившего потомства не наблюдали при дозах до 1000 мг/кг/день. Когда крысят, рожденных от самок, получавших каботегравир, при рождении перекрестно воспитывали и кормили контрольные матери, наблюдали аналогичные случаи неонатальной смертности; не было никакого влияния на неонатальную выживаемость контрольных детенышей, выкармливаемых с рождения матерями, получавшими каботегравир. Более низкая доза каботегравира 5 мг/кг/день (экспозиция [AUC] >10-кратна MRHD 30 мг/день, вводимой перорально, или 400-мг дозе внутримышечной инъекции) не была связана с задержкой родов или неонатальной смертностью у крыс. При пероральном введении каботегравира беременным крысам и кроликам (дозы 1000 или 2000 мг/кг/день, соответственно) в период органогенеза не наблюдали никакого эффекта на выживаемость плодов при родоразрешении путем кесарева сечения. Никаких побочных эффектов на развитие эмбриона-плода не наблюдалось у зародышей кроликов при дозах до 2000 мг/кг/день (экспозиция [AUC] 0,66-кратна MRHD 30 мг/день, вводимой перорально, или ~1-кратна 400-мг дозе внутримышечной инъекции); у крыс изменения в развитии плода (снижение массы тела) в присутствии материнской токсичности (снижение прибавки массы тела, временное снижение потребления пищи) наблюдали при дозе 1000 мг/кг/день (>30-кратно системной экспозиции при MRHD 30 мг/день, вводимой перорально или 400-мг дозе внутримышечной инъекции); однако, не было никаких пороков развития плода или вариаций, связанных с исследуемым препаратом, при любой дозе. Исследования на беременных крысах показали, что каботегравир проникает через плаценту и может быть обнаружен в тканях плода.

Рилпивирин: Рилпивирин вводили перорально беременным крысам (40, 120 или 400 мг/кг/день) и кроликам (5, 10 или 20 мг/кг/день) в ходе органогенеза (в дни беременности с 6 по 17, и с 6 по 19, соответственно). Никаких существенных токсикологических эффектов не наблюдали в исследованиях эмбриофетотоксичности с рилпивирином у крыс и кроликов при ≥12-кратной (крысы) и ≥57-кратной (кролики) экспозиции по сравнению с экспозицией у человека при MRHD 25 мг один раз в день или при 600-мг дозе внутримышечной инъекции рилпивирина у ВИЧ-1- инфицированных пациентов. В исследовании пренатального и постнатального развития с применением рилпивирина, когда крысам вводили до 400 мг/кг/день в период лактации, у потомства не было отмечено значительных побочных эффектов, непосредственно связанных с лекарственным средством.

Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям в Соединенных Штатах не кормить своих детей грудью, чтобы избежать риска постнатальной передачи ВИЧ-1-инфекции. Неизвестно, присутствуют ли компоненты Комбинации в женском грудном молоке, влияют ли они на выработку грудного молока или влияют ли на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. При введении кормящим крысам в молоке присутствовали каботегравир и рилпивирин. Каботегравир и рилпивирин могут присутствовать в грудном молоке в течение 12 месяцев или дольше после введения последних инъекций.

Из-за возможности (1) передачи ВИЧ-1 (у ВИЧ-отрицательных детей), (2) развития резистентности к вирусу (у ВИЧ-положительных детей) и (3) побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, подобных тем, которые наблюдают у взрослых, необходимо проинструктировать матерей не кормить грудью, если они получают Комбинацию.

Данные, полученные на животных: Каботегравир: На животных не осуществляли никаких исследований по оценке выделения каботегравира непосредственно в молоко; однако каботегравир присутствовал в плазме детенышей крыс, подвергшихся воздействию через молоко кормящих крыс (при дозе до 1000 мг/кг/день), при этом средние концентрации в плазме у детенышей составляли примерно 70% от концентраций в плазме, наблюдаемых у беременных самок крыс на 20 день беременности.

Рилпивирин: На животных не осуществляли никаких исследований по оценке выделения рилпивирина непосредственно в молоко; однако рилпивирин присутствовал в плазме крысят, подвергшихся воздействию через молоко кормящих крыс (при дозе до 400 мг/кг/день).

Безопасность и эффективность компонентов Комбинации у детей не установлены.

Клинические испытания Комбинации не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые субъекты. В целом следует соблюдать осторожность при введении Комбинации пожилым пациентам из-за более частого снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или другой медикаментозной терапии.

Комбинацию не изучали у пациентов с почечной недостаточностью. На основании исследований перорального применения каботегравира и популяционных фармакокинетических анализов перорального приема рилпивирина не требуется корректировка дозы Комбинации для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥30 мл/мин), не находящихся на диализе. Тем не менее, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности Комбинацию следует применять с осторожностью, и рекомендуется усиленный мониторинг побочных эффектов.

Комбинацию не исследовали у пациентов с печеночной недостаточностью. На основании отдельных исследований перорального применения каботегравира и перорального рилпивирина не требуется коррекции дозы Комбинации для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (оценка А или В по шкале Чайлда-Пью). Влияние тяжелой печеночной недостаточности (оценка С по шкале Чайлда-Пью) на фармакокинетику каботегравира или рилпивирина неизвестно.

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления представлено лечение передозировки одного или обоих компонентов Комбинации. Специфического лечения передозировки для каботегравира или рилпивирина не существует. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом и при необходимости применять стандартную поддерживающую терапию, включающую мониторинг основных показателей жизнедеятельности и ЭКГ (интервал QT), а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Поскольку оба каботегравир и рилпивирин в высокой степени связываются с белками плазмы, маловероятно, что какой-либо из них будет в значительной степени удален диализом. Следует учитывать длительную экспозицию каботегравира и рилпивирина (компоненты Комбинации) после инъекции при оценке потребности в лечении и выздоровления.

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления Комбинация содержит суспензию для инъекций каботегравира с пролонгированным высвобождением, INSTI ВИЧ, упакованную вместе с суспензией рилпивирина для инъекций с пролонгированным высвобождением, NNRTI ВИЧ, в частности Комбинация содержит суспензию для инъекций каботегравира с пролонгированным высвобождением, INSTI ВИЧ, упакованную вместе с суспензией для инъекций рилпивирина с пролонгированным высвобождением, NNRTI ВИЧ. В варианте осуществления Комбинация содержит суспензию для инъекций каботегравира с пролонгированным высвобождением, INSTI ВИЧ, упакованную отдельно от суспензии для инъекций рилпивирина с пролонгированным высвобождением, NNRTI ВИЧ.

Каботегравир: Химическое название каботегравира (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11a-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-a]пиридо[1,2-d]пиразин-8-карбоксамид. Эмпирическая формула C₁₉H₁₇F₂N₃O₅, и молекулярная масса 405,35 г/моль. Он имеет следующую структурную формулу:

Суспензия для инъекций каботегравира пролонгированного высвобождения представляет собой свободно текущую суспензию от белого до светло-розового цвета для внутримышечных инъекций. Каждый стерильный однодозовый флакон содержит следующее:

2-мл флакон

Каботегравир 400 мг и следующие неактивные ингредиенты: маннит (70 мг), полисорбат 20 (40 мг), полиэтиленгликоль (PEG) 3350 (40 мг) и вода для инъекций.

3-мл флакон

Каботегравир 600 мг и следующие неактивные ингредиенты: маннит (105 мг), полисорбат 20 (60 мг), полиэтиленгликоль (PEG) 3350 (60 мг) и вода для инъекций.

Таблетка каботегравира содержит каботегравир в виде каботегравира натрия. Каботегравир натрия представляет собой твердое вещество от белого до почти белого цвета, слабо растворимое в воде. Каждая таблетка каботегравира с пленочным покрытием для перорального применения с немедленным высвобождением содержит 30 мг каботегравира (эквивалентно 31,62 мг каботегравира натрия) и неактивные ингредиенты: гипромеллозу, моногидрат лактозы, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу и натрий крахмалгликолят. Пленочное покрытие таблетки содержит гипромеллозу, полиэтиленгликоль и диоксид титана.

Рилпивирин: Химическое название рилпивирина 4-[[4-[[4-[(E)-2-цианоэтенил]-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил. Его молекулярная формула C₂₂H₁₈N₆, и его молекулярная масса 366,42. Рилпивирин имеет следующую структурную формулу:

Суспензия для инъекций рилпивирина пролонгированного высвобождения представляет собой суспензию от белого до почти белого цвета для внутримышечных инъекций. Каждый стерильный однодозовый флакон содержит следующее:

2-мл флакон

Рилпивирин 600 мг и следующие неактивные ингредиенты: полоксамер 338 (100 мг), моногидрат лимонной кислоты (2 мг); моногидрат глюкозы, моногидрат дигидрофосфата натрия, гидроксид натрия для регулирования pH и обеспечения изотоничности и воду для инъекций.

3-мл флакон

Рилпивирин 900 мг и следующие неактивные ингредиенты: полоксамер 338 (150 мг), моногидрат лимонной кислоты (3 мг); моногидрат глюкозы, моногидрат дигидрофосфата натрия, гидроксид натрия для регулирования pH и обеспечения изотоничности и воду для инъекций.

Пробки для флаконов изготовлены не из натурального каучукового латекса.

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления Комбинация проявляет определенную клиническую фармакологию.

Эффект Комбинации на интервал QT не исследовали.

Каботегравир: в рандомизированном плацебо-контролируемом 3-периодном перекрестном исследовании 42 здоровых субъекта были рандомизированы в 6 случайных последовательностей и получали 3 пероральные дозы плацебо, каботегравир 150 мг каждые 12 часов (C_max примерно 3-кратна суточной дозе 30 мг), и разовую дозу моксифлоксацина 400 мг (активный контроль). После корректировки исходного уровня и плацебо максимальное среднее изменение QTc с согласованием по времени, на основании коррекции по формуле Фридеричиа (QTcF), для каботегравира составило 2,62 мсек (1-сторонний 95% верхний CI: 5,26 мсек). Каботегравир не удлинял интервал QTc более чем через 24 часа после введения дозы.

Рилпивирин: Эффект рилпивирина в рекомендуемой пероральной дозе 25 мг 1 раз в сутки на интервал QTcF оценивали в рандомизированном контролируемом перекрестном исследовании с плацебо и активным веществом (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) в качестве контроля у 60 здоровых взрослых, с 13 измерениями в течение 24 часов в стабильном состоянии. Максимальное среднее согласованное по времени (95% верхний доверительный предел) различие интервала QTcF по сравнению с плацебо после коррекции исходного уровня составило 2,0 (5,0) мсек (т.е. ниже порога клинической значимости). При изучении пероральных доз 75 мг и 300 мг рилпивирина один раз в сутки (3-кратна и 12-кратна рекомендуемой пероральной дозе, соответственно) у здоровых взрослых людей, максимальное среднее согласованное по времени (95% верхний доверительный предел) различие интервала QTcF по сравнению с плацебо после коррекции исходного уровня составило 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) мсек, соответственно. Введение рилпивирина 75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день в стабильном состоянии приводило к среднему значению C_max в стабильном состоянии примерно в 4,4-раза и 11,6-раз, соответственно, выше, чем среднее значение C_max в стабильном состоянии, наблюдаемое при рекомендуемой дозе 600 мг в месяц суспензии для инъекций рилпивирина пролонгированного высвобождения.

Фармакокинетические свойства компонентов Комбинации представлены в Таблице 6. Фармакокинетические параметры многократных доз представлены в Таблице 7.

Таблица 6
Фармакокинетические свойства компонентов Комбинации Каботегравир Рилпивирин Абсорбция Tmax (дни), среднее значение 7 3 to 4 Распределение % связывания с белками плазмы человека >99,8 99,7 Соотношение в крови и плазме 0,5 0,7 Выведение t_1/2 (недели) (скорость абсорбции ограничена), среднее значение 5,6-11,5 13 to 28 Метаболизм Пути метаболизма UGT1A1
UGT1A9 (незначительные) CYP3A Экскреция Основной путь выведения Метаболизм Метаболизм % дозы, выделяемый в виде общего ¹⁴C (неизменный препарат) с мочой^a 27 (0) 6 (<1) % дозы, выделяемый в виде общего ¹⁴C (неизменный препарат) с калом^a 59 (47) 85 (26) ^a Дозирование в исследованиях баланса массы: однократное пероральное введение [¹⁴C] каботегравира; однократное пероральное введение [¹⁴C] рилпивирина

Таблица 7
Фармакокинетические параметры многократных доз после ежемесячных внутримышечных инъекций компонентов Комбинации Лекарственное средство Доза Среднее геометрическое значение (95% CI)^a Каботегравир ежемесячно в/м инъекция 400 мг AUC_tau
(мкг•ч/мл) C_max
(мкг/мл) C_trough
(мкг/мл) 2,461
(2,413, 2,510) 4,2
(4,1, 4,3) 2,9
(2,9, 3,0) Рилпивирин ежемесячно в/м инъекция 600 мг AUC_tau
(нг•h/мл) C_max
(нг/мл) C_trough
(нг/мл) 65,603
(63,756, 67,503) 116
(113, 119) 82,2
(79,9, 84,6) ^a Значения фармакокинетических параметров были основаны на индивидуальных апостериорных оценках отдельных популяционных фармакокинетических моделей каботегравира и рилпивирина для субъектов, включенных в исследования FLAIR и ATLAS

Цереброспинальная жидкость (CSF): Каботегравир присутствует в CSF. У ВИЧ-1-инфицированных субъектов, получавших как суспензию для инъекций каботегравира пролонгированного высвобождения, так и суспензию для инъекций рилпивирина пролонгированного высвобождения, среднее отношение концентрации каботегравира в CSF к концентрации плазме (n=16) составляло от 0,304 до 0,344 (диапазон: от 0,218 до 0,449) и выше, чем соответствующие средние концентрации несвязанного каботегравира в плазме крови через 1 неделю после инъекций суспензий стабилизированного каботегравира и рилпивирина с пролонгированным высвобождением ежемесячно или раз в 2 месяца. Рилпивирин присутствует в CSF. У тех же 16 субъектов среднее отношение CSF:плазма концентрации рилпивирина составляло от 1,07 до 1,32% (диапазон: от не поддающегося количественной оценке до 1,69%). В соответствии с терапевтическими концентрациями каботегравира и рилпивирина в CSF, концентрации РНК ВИЧ-1 в CSF (n=16) составляли <50 копий/мл у 100% и <2 копий/мл у 15/16 (94%) субъектов. В то же время концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме (n=18) составляли <50 копий/мл у 100% и <2 копий/мл у 12/18 (66,7%) субъектов.

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления фармакокинетика варьируется в зависимости от конкретных групп пациентов.

Педиатрический пациенты: Фармакокинетику компонентов Комбинации у педиатрических пациентов не исследовали.

Гериатрические пациенты: Анализ фармакокинетики популяции показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику каботегравира или рилпивирина. Фармакокинетические данные у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью: При пероральном приеме каботегравира не наблюдали клинически значимых фармакокинетических различий между субъектами с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL <30 мл/мин и не находящимся на диализе) и сопоставимыми здоровыми субъектами. Для пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени коррекции дозы не требуется (не находящимся на диализе). Каботегравир не изучали у пациентов, нуждающихся в диализе.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что легкая почечная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на экспозицию перорального рилпивирина. Информация о фармакокинетике рилпивирина у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, терминальной стадией почечной недостаточности или пациентов, нуждающихся в диализе, ограничена или отсутствует.

Пациенты с печеночной недостаточностью: При пероральном приеме каботегравира не наблюдали клинически значимых фармакокинетических различий между субъектами с умеренной печеночной недостаточностью и сопоставимыми здоровыми субъектами. Для пациентов с почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени коррекции дозы не требуется (оценка A или B по шкале Чайлда-Пью). Эффект тяжелой печеночной недостаточности (оценка С по шкале Чайлда-Пью) на фармакокинетику каботегравира не изучали.

Экспозиция рилпивирина была на 47% выше у субъектов (n=8) с легкой печеночной недостаточностью (оценка A по шкале Чайлда-Пью) и на 5% выше у субъектов (n=8) с умеренной печеночной недостаточностью (оценка B по шкале Чайлда-Пью) по сравнению с соответствующими контролями. Эффект тяжелой печеночной недостаточности (оценка С по шкале Чайлда-Пью) на фармакокинетику рилпивирина не изучали.

Пациенты с коинфекцией HBV/HCV: Каботегравир плюс рилпивирин не изучали у пациентов с коинфекцией гепатита B. Опыт лечения пациентов с коинфекцией гепатита С, получавших каботегравир и рилпивирин, ограничен.

Пол и раса: Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пол и раса не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику каботегравира или рилпивирина.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные средства: В мета-анализе испытаний здоровых и ВИЧ-1-инфицированных субъектов у ВИЧ-инфицированных субъектов с генотипами UGT1A1, обусловливающими плохой метаболизм каботегравира, наблюдали 1,2-кратное увеличение среднего значения AUC, C_max и C_tau каботегравира в стабильном состоянии после инъекции каботегравира длительного действия по сравнению с субъектами с генотипами, ассоциирующимися с нормальным метаболизмом посредством UGT1A1. Коррекции дозы у пациентов с полиморфизмом UGT1A1 не требуется.

Индекс массы тела (BMI): Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния BMI на экспозицию каботегравира и рилпивирина; поэтому не требуется корректировка дозы на основе BMI. Следует учитывать BMI пациента, чтобы убедиться, что длина иглы достаточна для достижения ягодичной мышцы.

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления исследования лекарственных взаимодействий осуществляли с пероральным каботегравиром или пероральным рилпивирином в виде отдельных компонентов и другими лекарственными средствами, которые, вероятно, будут вводить одновременно или обычно используют в качестве зондов для фармакокинетических взаимодействий.

Каботегравир не является клинически значимым ингибитором следующих ферментов и транспортеров: CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, и 3A4; UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4, 2B7, 2B15 и 2B17; P-gp; BCRP; экспортирующая помпа желчных кислот (BSEP); переносчик органических катионов (OCT)1, OCT2; полипептидный переносчик органических анионов (OATP)1B1, OATP1B3; транспортный белок экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1, MATE 2-K; белки множественной лекарственной резистентности (MRP)2 или MRP4.

In vitro, каботегравир ингибировал переносчиков органических анионов в почках (OAT)1 (IC₅₀=0,81 мкМ) и OAT3 (IC₅₀=0,41 мкМ). Однако, на основании моделирования PBPK, не ожидается взаимодействия с субстратами ОАТ при клинически значимых концентрациях.

In vitro, каботегравир не индуцировал CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных и результатов исследований лекарственных взаимодействий ожидается, что каботегравир не будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами этих ферментов.

‎Рилпивирин в основном метаболизируется CYP3A. Инъекция рилпивирина вряд ли окажет клинически значимый эффект на экспозицию лекарственных средств, метаболизирующихся ферментами CYP.

Основываясь на их данных in vitro и профилях лекарственных взаимодействий в клинических условиях ожидают, что каботегравир и рилпивирин не будут изменять концентрации других антиретровирусных препаратов, включая ингибиторы протеазы, NRTI, NNRTI, ингибиторы интегразы, ингибиторы проникновения и ибализумаб.

Каботегравир в основном метаболизируется UGT1A1 с некоторым участием UGT1A9. Ожидают, что лекарственные средства, которые являются сильными индукторами UGT1A1 или 1A9, будут снижать концентрацию каботегравира в плазме, что приведет к отсутствию эффективности; поэтому совместное введение с этими лекарственными средствами противопоказано.

In vitro, каботегравир не являлся субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1.

Каботегравир является субстратом P-gp и BCRP in vitro; однако, из-за его высокой проникающей способности не ожидается изменения абсорбции каботегравира при совместном введеним ингибиторов P-gp или BCRP.

Эффекты каботегравира или рилпивирина на экспозициювводимых совместно вводимых лекарственных средств представлены в Таблицах 8 и 10, и эффекты вводимых совместно лекарственных средств на экспозицию каботегравира или рилпивирина представлены в Таблицах 9 и 11, соответственно. Исследований лекарственных взаимодействий с каботегравиром или рилпивирином в виде суспензии для инъекций пролонгированного действия не проводили. Представленные данные о лекарственных взаимодействиях получены из исследований перорального каботегравира или перорального рилпивирина. Рекомендации по дозированию в результате установленных и других потенциально значимых лекарственных взаимодействий с каботегравиром и рилпивирином представлены в Таблице 5.

Таблица 8
Эффект каботегравира на фармакокинетику вводимых совместно лекарственных средств Вводимые совместно лекарственные средства
и доза(дозы) Доза каботегравира n Соотношение геометрических средних (90% CI) фармакокинетических параметров совместно вводимых лекарственных средств с/без каботегравира
Нет эффекта=1,00 C_max AUC C_{τ или} C₂₄ Этинилэстрадиол
0,03 мг один раз в день 30 мг
один раз в день 19 0,92
(0,83, 1,03) 1,02
(0,97, 1,08) 1,00
(0,92, 1,10) Левоноргестрел
0,15 мг один раз в день 30 мг
один раз в день 19 1,05
(0,96, 1,15) 1,12
(1,07, 1,18) 1,07
(1,01, 1,15) Мидазолам
3 мг 30 мг
один раз в день 12 1,09
(0,94, 1,26) 1,10
(0,95, 1,26) NA Рилпивирин
25 мг один раз в день 30 мг
один раз в день 11 0,96
(0,85, 1,09) 0,99
(0,89, 1,09) 0,92
(0,79, 1,07) CI=Доверительный интервал; n=Максимальное количество субъектов с данными; NA=нет данных

Таблица 9
Эффект вводимых совместно лекарственных средств на фармакокинетику каботегравира Вводимые совместно лекарственные средства
и доза(дозы) Доза каботегравира n Соотношение геометрических средних (90% CI) фармакокинетических параметров каботегравира с/без совместно вводимых лекарственных средств
Нет эффекта=1,00 C_max AUC C_{τ или} C₂₄ Этравирин
200 мг два раза в день 30 мг один раз в день 12 1,04
(0,99, 1,09) 1,01 (0,96, 1,06) 1,00
(0,94, 1,06) Рифабутин
300 мг один раз в день 30 мг один раз в день 12 0,83
(0,76, 0,90) 0,77
(0,74, 0,83) 0,74
(0,70, 0,78) Рифампин
600 мг один раз в день 30 мг разовая доза 15 0,94 (0,87, 1,02) 0,41 (0,36, 0,46) NA Рилпивирин
25 мг один раз в день 30 мг один раз в день 11 1,05
(0,96, 1,15) 1,12 (1,05, 1,19) 1,14 (1,04, 1,24) CI=Доверительный интервал; n=Максимальное количество субъектов с данными; NA=нет данных

Таблица 10
Эффект рилпивирина на фармакокинетику вводимых совместно лекарственных средств Вводимые совместно лекарственные средства
и доза(дозы) Доза рилпивирина n Соотношение геометрических средних (90% CI) фармакокинетических параметров совместно вводимых лекарственных средств с/без EDURANT
Нет эффекта=1,00 C_max AUC C_min Ацетаминофен
500 мг разовая доза 150 мг
один раз в день^a 16 0,97
(0,86-1,10) 0,91
(0,86-0,97) NA Аторвастатин
40 мг один раз в день 150 мг
один раз в день^a 16 1,35
(1,08-1,68) 1,04
(0,97-1,12) 0,85
(0,69-1,03) 2-гидрокси-аторвастатин 1,58
(1,33-1,87) 1,39
(1,29-1,50) 1,32
(1,10-1,58) 4-гидрокси-аторвастатин 1,28
(1,15-1,43) 1,23
(1,13-1,33) NA Хлорзоксазон
500 мг разовая доза через 2 часа после введения рилпивирина 150 мг
один раз в день^a 16 0,98
(0,85-1,13) 1,03
(0,95-1,13) NA Дарунавир/ритонавир
800/100 мг один раз в день 150 мг
один раз в день^a 15 0,90 (0,81-1,00) 0,89 (0,81-0,99) 0,89 (0,68-1,16) Диданозин
400 мг один раз в день в капсулах с отсроченным высвобождением, принимаемых за 2 часа до рилпивирина 150 мг
один раз в день^a 13 0,96 (0,80-1,14) 1,12 (0,99-1,27) NA Дигоксин
0,5 мг разовая доза 25 мг
один раз в день 22 1,06
(0,97-1,17) 0,98
(0,93-1,04)^c NA Этинилэстрадиол
0,035 мг один раз в день 25 мг
один раз в день 17 1,17
(1,06-1,30) 1,14
(1,10-1,19) 1,09
(1,03-1,16) Норэтиндрон
1 мг один раз в день 0,94
(0,83-1,06) 0,89
(0,84-0,94) 0,99
(0,90-1,08) Кетоконазол
400 мг один раз в день 150 мг
один раз в день^a 14 0,85
(0,80-0,90) 0,76
(0,70-0,82) 0,34
(0,25-0,46) Лопинавир/ритонавир
400/100 мг два раза в день (мягкая гелевая капсула) 150 мг
один раз в день^a 15 0,96 (0,88-1,05) 0,99 (0,89-1,10) 0,89
(0,73-1,08) Метадон
60-100 мг один раз в день, индивидуально подобранная доза 25 мг
один раз в день 13 R(-) метадон 0,86
(0,78-0,95) 0,84
(0,74-0,95) 0,78
(0,67-0,91) S(+) метадон 0,87
(0,78-0,97) 0,84
(0,74-0,96) 0,79
(0,67-0,92) Метформин
850 мг разовая доза 25 мг
один раз в день 20 1,02
(0,95--1,10) 0,97
(0,90-1,06)^b NA Ралтегравир
400 мг два раза в день 25 мг
один раз в день 23 1,10 (0,77-1,58) 1,09
(0,81-1,47) 1,27
(1,01-1,60) Рифампин
600 мг один раз в день 150 мг
один раз в день^a 16 1,02
(0,93-1,12) 0,99
(0,92-1,07) NA 25- дезацетилрифампин 1,00
(0,87-1,15) 0,91
(0,77-1,07) NA Силденафил
50 мг разовая доза 75 мг
один раз в день^a 16 0,93
(0,80-1,08) 0,97
(0,87-1,08) NA N-дезметил-силденафил 0,90
(0,80-1,02) 0,92
(0,85-0,99)^c NA Тенофовира дизопроксилфумарат
300 мг один раз в день 150 мг
один раз в день^a 16 1,19 (1,06-1,34) 1,23 (1,16-1,31) 1,24
(1,10-1,38) CI=Доверительный интервал; n=Максимальное количество субъектов с данными; NA=нет данных.
^a Это исследование взаимодействия осуществляли с дозой, превышающей рекомендуемую дозу рилпивирина (25 мг один раз в день), с целью оценки максимального эффекта на вводимое совместно лекарственное средство.
^b n=(максимальное количество субъектов с данными) для AUC_(0-∞)=15.
^c AUC_(0-last)

Таблица 11
Эффект вводимых совместно лекарственных средств на фармакокинетику рилпивирина Вводимые совместно лекарственные средства
и доза(дозы) Доза рилпивирина n Соотношение геометрических средних (90% CI) Фармакокинетических параметров рилпивирина с/без совместно вводимых лекарственных средств Нет эффекта=1,00 C_max AUC C_min Ацетаминофен
500 мг разовая доза 150 мг
один раз в день^a 16 1,09
(1,01-1,18) 1,16
(1,10-1,22) 1,26
(1,16-1,38) Аторвастатин
40 мг один раз в день 150 мг
один раз в день^a 16 0,91
(0,79-1,06) 0,90
(0,81-0,99) 0,90
(0,84-0,96) Хлорзоксазон
500 мг разовая доза через 2 часа после введения рилпивирина 150 мг
один раз в день^a 16 1,17
(1,08-1,27) 1,25
(1,16-1,35) 1,18
(1,09-1,28) Дарунавир/ритонавир
800/100 мг один раз в день 150 мг
один раз в день^a 14 1,79
(1,56-2,06) 2,30
(1,98-2,67) 2,78
(2,39-3,24) Диданозин
400 мг один раз в день в капсулах с отсроченным высвобождением, принимаемых за 2 часа до рилпивирина 150 мг
один раз в день^a 21 1,00
(0,90-1,10) 1,00
(0,95-1,06) 1,00
(0,92-1,09) Этинилэстрадиол/ Норэтиндрон
0,035 мг один раз в день/ 1 мг один раз в день 25 мг
один раз в день 15 □^b □^b □^b Кетоконазол
400 мг один раз в день 150 мг
один раз в день^b 15 1,30
(1,13-1,48) 1,49
(1,31-1,70) 1,76
(1,57-1,97) Лопинавир/ритонавир
400/100 мг два раза в день (мягкая гелевая капсула) 150 мг
один раз в день^a 15 0,96
(0,88-1,05) 0,99
(0,89-1,10) 0,89
(0,73-1,08) Метадон
60-100 мг один раз в день, индивидуально подобранная доза 25 мг
один раз в день 12 □^b □^b □^b Ралтегравир
400 мг два раза в день 25 мг
один раз в день 23 1,12
(1,04-1,20) 1,12
(1,05-1,19) 1,03
(0,96-1,12) Рифабутин
300 мг один раз в день 25 мг
один раз в день 18 0,69
(0,62-0,76) 0,58
(0,52-0,65) 0,52
(0,46-0,59) Рифабутин
300 мг один раз в день 50 мг
один раз в день 18 1,43
(1,30-1,56) 1,16
(1,06-1,26) 0,93
(0,85-1,01) (контрольная группа для сравнения: рилпивирин в дозе 25 мг один раз в день, вводимый отдельно) Рифампин
600 мг один раз в день 150 мг
один раз в день^a 16 0,31
(0,27-0,36) 0,20
(0,18-0,23) 0,11
(0,10-0,13) Силденафил
50 мг разовая доза 75 мг
один раз в день^a 16 0,92
(0,85-0,99) 0,98
(0,92-1,05) 1,04
(0,98-1,09) Тенофовира дизопроксилфумарат
300 мг один раз в день 150 мг
один раз в день^a 16 0,96
(0,81-1,13) 1,01
(0,87-1,18) 0,99
(0,83-1,16) CI=Доверительный интервал; n=Максимальное количество субъектов с данными; NA=нет данных; □=без изменений.
^a Это исследование взаимодействия осуществляли с дозой, превышающей рекомендуемую дозу рилпивирина (25 мг один раз в день), с целью оценки максимального эффекта на вводимое совместно лекарственное средство.
^b Сравнение на основе прошлых контролей

Каботегравир ингибирует интегразу ВИЧ путем связывания с активным сайтом интегразы и блокируя стадию переноса цепи ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), которая необходима для цикла репликации ВИЧ. Среднее значение 50% ингибирующей концентрации (IC₅₀) каботегравира в анализе переноса цепи с использованием очищенной рекомбинантной интегразы ВИЧ-1 составляло 3,0 нМ.

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый NNRTI ВИЧ-1 и ингибирует ВИЧ-1 репликацию путем неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы (RT) ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные ДНК-полимеразы α, β и γ человека.

Каботегравир проявлял противовирусную активность против лабораторных штаммов ВИЧ-1 (подтип B, n=4) со средним значением 50-процентной эффективной концентрации (EC₅₀) от 0,22 нМ до 1,7 нМ в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) и 293 клетках. Каботегравир продемонстрировал противовирусную активность в РВМС против панели 24 клинических изолятов ВИЧ-1 (по 3 в каждом из подтипов A, B, C, D, E, F и G группы М и 3 в группе O) со средним значением EC₅₀ 0,19 нМ (диапазон: от 0,02 нМ до 1,06 нМ). Среднее значение EC₅₀ против клинических изолятов подтипа B составляло 0,05 нМ (диапазон: от 0,02 до 0,50 нМ, n=3). Против клинических изолятов ВИЧ-2 среднее значение EC₅₀ составляло 0,12 нМ (диапазон: от 0,10 нМ до 0,14 нМ, n=4).

Рилпивирин проявлял активность против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированной линии Т-клеток со средним значением EC₅₀ для ВИЧ-1_IIIB, равным 0,73 нМ (0,27 нг/мл). Рилпивирин продемонстрировал противовирусную активность против широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы M (подтипы A, B, C, D, F, G и H) со значениями EC₅₀ в диапазоне от 0,07 нМ до 1,01 нМ (0,03-0,37 нг/мл) и был менее активен против первичных изолятов группы О со значениями EC₅₀ в диапазоне от 2,88 до 8,45 нМ (1,06-3,10 нг/мл).

В клеточной культуре каботегравир не проявлял антагонистического действия в комбинации с NNRTI рилпивирином, или NRTI эмтрицитабином (FTC), ламивудином (3TC) или тенофовиром дизопроксилфумаратом (TDF).

Противовирусная активность рилпивирина не была антагонистической в комбинации с NNRTI эфавирензом, этравирином или невирапином; NRTI абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром или зидовудином; ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром или типранавиром; ингибитором слияния энфувиртидом; антагонистом корецептора CCR5 маравироком или INSTI ралтегравиром.

Клеточная культура: Вирусы, устойчивые к каботегравиру, отбирали при пассировании штамма IIIB ВИЧ-1 в клетках МТ-2 в присутствии каботегравира. Аминокислотные замены в интегразе, которые возникли и привели к снижению чувствительности к каботегравиру, включали Q146L (кратное изменение: 1,3-4,6), S153Y (кратное изменение: 2,8-8,4), S153Y (кратное изменение: 6,3-6,4) и I162M (кратное изменение: 2,8). Замена в интегразе (IN) T124A также появилась отдельно (кратное изменение: 1,1-7,4 в чувствительности к каботегравиру), в комбинации с S153Y (кратное изменение: 3,6-6,6 в чувствительности к каботегравиру) или I162M (2,8-кратное изменение в чувствительности к каботегравиру). Пассирование в клеточной культуре вируса, содержащего замены в интегразе Q148H, Q148K или Q148R, выбранного для дополнительных замен (C56S, V72I, L74M, V75A, T122N, E138K, G140S, G149A и M154I), при этом замещенные вирусы имеют пониженную чувствительность к каботегравиру с изменением от 2,0 до 410-кратного. Комбинации E138K+Q148K и V72I+E138K+Q148K давали наибольшее снижение с 53-260-кратным и 410-кратным изменением, соответственно.

Рилпивирин-резистентные штаммы отбирали в культуре клеток, начиная с ВИЧ-1 дикого типа различного происхождения и подтипов, а также NNRTI-резистентного ВИЧ-1. Часто наблюдаемые аминокислотные замены, которые возникали и приводили к снижению фенотипической чувствительности к рилпивирину, включали L100I; K101E; V106I и A; V108I; E138K и G, Q, R; V179F и I; Y181C и I; V189I; G190E; H221Y; F227C; и M230I и L.

Клинические испытания: в объединенных исследованиях фазы 3 FLAIR и ATLAS было 7 подтвержденных вирусологических неудач (2 последовательных РНК ВИЧ-1 >200 копий/мл) при применении каботегравира плюс рилпивирин (7/591, 1,2%) и 7 подтвержденных вирусологических неудач при применении текущей антиретровирусной схемы (CAR) (7/591, 1,2%). Из 7 случаев вирусологической неудачи в группе каботегравира плюс рилпивирин 6 имели данные о резистентности после исходного уровня. Все 6 имели при лечении замены, связанные с резистентностью к рилпивирину K101E, E138A или E138K в обратной транскриптазе, и 5 из них показали снижение фенотипической чувствительности к рилпивирину (диапазон: 2,4-7,1-кратное изменение).

Кроме того, 4 из 6 (67%) случаев вирусологической неудачи комбинации каботегравира и рилпивирина с данными о резистентности после исходного уровня имели замены, связанные с резистентностью к INSTI, при лечении и снижение фенотипической чувствительности к каботегравиру (Q148R [n=2; 5-кратное и 9-кратное снижение чувствительности к каботегравиру], G140R [n=1; 7-кратное снижение чувствительности к каботегравиру] или N155H [n=1; 3-кратное снижение чувствительности к каботегравиру]).

Для сравнения, у 2 из 7 (29%) пациентов с вирусологической неудачей в группе CAR, у которых были данные о резистентности после исходного уровня, имели связанные с резистентностью замены при лечении и фенотипическую устойчивость к их антиретровирусным лекарственным средствам; оба имели при лечении NRTI замены, M184V или I, которые придавали резистентность к эмтрицитабину или ламивудину в их схеме, и 1 из них также имел при лечении связанную с резистентностью к NNRTI замену G190S, придающую резистентность к эфавирензу в их схеме.

В фазе 2 клинического исследования LATTE-2 вирусологические неудачи комбинации каботегравира и рилпивирина также показали возникновение генотипической и фенотипической резистентности к каботегравиру и рилпивирину (с появлением замены Q148R, связанной с резистентностью к INSTI, и замен K103N, E138G и K238T, связанных с резистентностью к NNRTI).

В фазе 2 клинического исследования LATTE вирусологические неудачи при пероральном приеме каботегравира плюс рилпивирин также показали возникающую генотипическую и фенотипическую резистентность к каботегравиру и NNRTI (с возникающими связанными с резистентностью к INSTI заменами Q148R, E138K+Q148R, E138K+G140A+Q148R и G140S+Q148R, и связанными с резистентностью к рилпивирину заменами E138Q, K101K/E+E138E/A, K101K/E+E138E/K, K101E+M230L и K101E.

Пять из 7 вирусологических неудач схемы каботегравир плюс рилпивирин в FLAIR и ATLAS имели подтип A1 ВИЧ-1 и имели замену в L74I интегразе (IN L74I), обнаруженную на исходном уровне и во временных точках неудачи. Субъекты с инфекцией подтипа A1, у которых вирус не имел IN L74I на исходном уровне, не испытывали вирусологической неудачи (результаты FLAIR показаны в Таблице 12). Кроме того, не было обнаружено фенотипической устойчивости к каботегравиру, обусловленной присутствием IN L74I на исходном уровне.

Другие 2 вирусологические неудачи имели подтип AG и не имели замены IN L74I. Шесть случаев вирусологической неудачи с подтипами A1 и AG были из России, где высока распространенность подтипов A, A1 и AG. Подтипы A, A1 и AG редко встречаются в США.

Присутствие замены IN L74I в других подтипах, таких как подтип B, обычно наблюдаемый в Соединенных Штатах, не было связано с вирусологической неудачей (Таблица 12). В отличие от фазы 3 испытаний, где все вирусологические неудачи имели подтип A1 или AG, в фазе 2 клинических испытаний, подтипы вирусологических неудач комбинации каботегравира и рилпивирина включали A1, A, B и C.

Таблица 12
Частота вирусологических неудач в исследовании FLAIR: базовый анализ (подтипы A1 и B и присутствие IN L74I) Частота вирусологических неудач Каботегравир плюс Рилпивирин^a Текущая антиретровирусная схема^b Подтип A1 3/8 (38%) 1/4 (25%) +IN L74I 3/5 (60%) 1/3 (33%) -IN L74I 0/3 0/1 Подтип B 0/174 2/174 (1,2%) +IN L74I 0/12 0/11 -IN L74I 0/153 2/150 (41,3%) Отсутствие 0/9 0/13 Русские 4/54 (7,4%) 1/39 (2,6%) +IN L74I 3/35 (9%) 1/29 (43,4%) -IN L74I 1/12 (8,3%) 0/7 Отсутствие 0/7 0/3 ^a В группе каботегравира было 4 вирусологических неудачи. Одна вирусологическая неудача в группе каботегравира была связана с подтипом AG.
^b В группе CAR было 3 вирусологических неудачи. Две вирусологические неудачи в группе каботегравира имели подтип B

Каботегравир: Среди INSTI наблюдали перекрестную резистентность. Каботегравир имел пониженную чувствительность (> 5-кратное изменение) к рекомбинантным вирусам ВИЧ-1 штамма NL432, содержащим следующие аминокислотные замены в интегразе: G118R, Q148K, Q148R, T66K+L74M, E92Q+N155H, E138A+Q148R, E138K+Q148K/R, G140C+Q148R, G140S+Q148H/K/R и Q148R+N155H (диапазон: от 5,1- до 81-кратного). Замены E138K+Q148K и Q148R+N155H давали наибольшее снижение чувствительности в 81 и 61 раз, соответственно.

Каботегравир был активен против вирусов, содержащих NNRTI замены K103N или Y188L, или NRTI замены M184V, D67N/K70R/T215Y или V75I/F77L/F116Y/Q151M.

Рилпивирин: Перекрестную резистентность наблюдали среди NNRTI. Одиночные NNRTI замены K101P, Y181I и Y181V приводили к 52-, 15- и 12-кратной резистентности к рилпивирину, соответственно. Замена K103N сама по себе не показала снижения чувствительности к рилпивирину. Комбинации из 2 или 3 замен, связанных с резистентностью к NNRTI, давали 3,7-554-кратную резистентность к рилпивирину в 38% и 66% замен, соответственно. Принимая во внимание все доступные клеточные культуры и клинические данные, любые из следующих аминокислотных замен, если они присутствуют на исходном уровне, вероятно, должны снижать противовирусную активность рилпивирина: K101E и P; E138A, G, K, R и Q; V179L; Y181C, I и V; Y188L; H221Y; F227C; M230I и L и комбинация L100I/K103N.

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления рассматривали канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности.

Каботегравир не был канцерогенным в долгосрочных исследованиях на мышах и крысах.

Рилпивирин не был канцерогенным у крыс. У мышей рилпивирин был положительным в отношении гепатоцеллюлярных новообразований как у самцов, так и у самок. Наблюдаемые гепатоцеллюлярные изменения у мышей могут быть специфическими для грызунов. При самых низких испытанных дозах у мышей системные экспозиции (на основе AUC) рилпивирина были более чем в 17 раз больше, чем экспозиции у людей при MRHD 25 мг один раз в день у ВИЧ-1-инфицированных пациентов или при 600 мг дозе в/м инъекции рилпивирина в виде суспензии для инъекций пролонгированного высвобождения.

Каботегравир не был генотоксичен в анализе бактериальной обратной мутации, анализе лимфомы мыши или микроядерном анализе in vivo на грызунах.

Рилпивирин не был генотоксичен в анализе бактериальной обратной мутации, анализе лимфомы мыши или микроядерном анализе in vivo на грызунах.

Данные о влиянии каботегравира на фертильность у человека отсутствуют. Каботегравир при пероральном введении самцам и самкам крыс в дозе 1000 мг/кг/день (экспозиция [AUC] >30-кратна MRHD 30 мг/день перорально или 400-мг дозе внутримышечной инъекции) в течение 26 недель не вызывал побочных эффектов на мужские или женские репродуктивные органы или сперматогенез. При введении каботегравира в дозах до 1000 мг/кг/день у самцов и самок крыс не наблюдали функциональных эффектов на спаривание или фертильность.

Данные о влиянии рилпивирина на фертильность у человека отсутствуют. В исследовании, проведенном на крысах, рилпивирин в дозе до 400 мг/кг/день - доза рилпивирина, которая показала токсичное действие на материнский организм - не имел никаких эффектов на спаривание или фертильность. Эта доза связана с экспозицией, которая больше в >28 раз экспозиции у людей при MRHD 25 мг один раз в день или 600-мг дозе внутримышечной инъекции рилпивирина в виде суспензии для инъекций пролонгированного высвобождения.

Эффективность Комбинации оценивали в двух рандомизированных, многоцентровых, активно-контролируемых, параллельных, открытых исследованиях не меньшей эффективности фазы 3:

Испытание 201584 (FLAIR, [NCT02938520]), (n=629): ВИЧ-1-инфицированные, ранее не получавшие антиретровирусного лечения (ART) субъекты получали схему, содержащую INSTI долутегравир, в течение 20 недель (либо долутегравир/абакавир/ламивудин, либо долутегравир плюс 2 других NRTI, если субъекты были HLA-B*5701-положительными). Субъекты, которые были с вирусологической супрессией (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл, n=566), затем были рандомизированы (1:1) для получения схемы либо каботегравир плюс рилпивирин, либо оставались на текущей антиретровирусной схеме. Субъекты, рандомизированные для получения схемы каботегравир плюс рилпивирин, начали лечение с ежедневного перорального приема вводных доз одной таблетки каботегравира 30 мг плюс одна таблетка рилпивирина 25 мг в течение не менее 4 недель с последующим лечением суспензией для инъекций каботегравира пролонгированного высвобождения плюс суспензия для инъекций рилпивирина пролонгированного высвобождения в течение дополнительных 44 недель.

Испытание 201585 (ATLAS, [NCT02951052]), (n=616): ВИЧ-1-инфицированные, ранее получавшие ART, с вирусологической супрессией (в течение по меньшей мере 6 месяцев; средняя продолжительность предшествующего лечения составляла 4,3 года) субъекты (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл) были рандомизированы и получали либо схему каботегравир плюс рилпивирин, либо оставались на их текущей антиретровирусной схеме. Субъекты, рандомизированные для получения схемы каботегравир плюс рилпивирин, начали лечение с ежедневного перорального приема вводных доз одной таблетки каботегравира 30 мг плюс одна таблетка рилпивирина 25 мг в течение не менее 4 недель с последующим лечением суспензией для инъекций каботегравира пролонгированного высвобождения плюс суспензия для инъекций рилпивирина пролонгированного высвобождения в течение дополнительных 44 недель.

Первичный анализ осуществляли после того, как все субъекты завершили визит на 48-й неделе или досрочно прекратили исследование.

На исходном уровне в объединенном анализе у субъектов, рандомизированных для получения Комбинация, средний возраст составлял 38 лет, 27% были женщинами, 27% не были белыми, и 7% имели количество CD4+ клеток <350 клеток/мм³; эти характеристики были одинаковыми в группах лечения. В ATLAS субъекты получали NNRTI (50%), ингибитор интегразы (33%) или ингибитор протеазы (17%) в качестве исходного класса третьего агента до рандомизации; это было одинаковым в группах лечения.

Первичной конечной точкой FLAIR и ATLAS была доля субъектов с РНК ВИЧ-1 в плазме ≥50 копий/мл на 48-й неделе (алгоритм моментального снимка для оценки популяции всех рандомизированных пациентов-эффективности [ITT-E]).

В объединенном анализе FLAIR и ATLAS Комбинация не уступала текущему режиму антиретровирусной терапии по доле субъектов, имеющих РНК ВИЧ-1 в плазме ≥50 копий/мл (1,9% и 1,7% соответственно) на 48-й неделе. Скорректированная разница в лечении между Комбинацией и текущей антиретровирусной схемой (0,2; 95% CI: -1,4, 1,7) для объединенного анализа соответствовала критерию не меньшей эффективности (верхняя граница 95% CI: ниже 4%). Кроме того, в объединенном анализе Комбинация не уступала текущему режиму антиретровирусной терапии по доле субъектов, имеющих РНК ВИЧ-1 в плазме <50 копий/мл (93,1% и 94,4%, соответственно) на 48-й неделе. Скорректированная разница в лечении между схемой каботегравир плюс рилпивирин и текущей антиретровирусной схемаой (-1,4; 95% CI: -4,1, 1,4) для объединенного анализа соответствовала критериям не меньшей эффективности (нижняя граница 95% CI: выше -10%).

Результат не меньшей эффективности, установленный в исследованиях FLAIR и ATLAS, продемонстрировал, что продолжительность вирусологической супрессии РНК ВИЧ-1 до начала применения Комбинации (т.е., <6 месяцев или ≥6 месяцев) не влияла на суммарную эффективность терапии.

Первичная конечная точка и другие результаты на 48-й неделе, включая результаты по ключевым базовым параметрам, для FLAIR и ATLAS показаны в Таблицах 13 и 14.

Таблица 13
Вирусологические результаты рандомизированного лечения в исследованиях FLAIR и ATLAS на 48-й неделе (алгоритм моментального снимка) Вирусологические результаты FLAIR ATLAS CAB плюс RPV
(n=283) CAR
(n=283) CAB плюс RPV
(n=308) CAR
(n= 308) HIV-1 RNA ≥50 копий/мл^a 2% 2% 2% 1% Разница в лечении -0,4%
(95% CI: -2,8%, 2,1%) 0,7%
(95% CI: -1,2%, 2,5%) HIV-1 RNA <50 копий/мл 94% 93% 93% 95% Нет вирусологических данных для промежутка времени 48 недель 4% 4% 6% 4% Прекращено из-за неблагоприятного события или смерти 3% <1% 4% 2% Прекращено по другим причинам 1% 4% 2% 2% Отсутствуют данные промежутка времени, но в период исследования 0 0 0 0 ^a Включает субъектов, которые прекратили прием из-за недостаточной эффективности и прекратили прием, пока не было супрессии.
^b Скорректировано с учетом факторов стратификации рандомизации.
n=Количество субъектов в каждой группе лечения, CI=Доверительный интервал, CAB=Каботегравир, RPV=Рилпивирин, CAR=Текущая антиретровирусная схема

Таблица 14
Доля субъектов в исследованиях FLAIR и ATLAS с РНК ВИЧ-1 в плазме ≥50 копий/мл на 48-й неделе для ключевых базовых параметров (алгоритм моментального снимка) Базовые параметры FLAIR ATLAS CAB плюс RPV
(N=283)
n/N (%) CAR
(N=283)
n/N (%) CAB плюс RPV
(N=308)
n/N (%) CAR
(N=308)
n/N (%) Исходный уровень CD4+ (клеток/мм³) <350 0/19 1/27 (3,7%) 0/23 1/27 (3,7%) ≥350 - <500 3/64 (4,7%) 0/60 2/56 (3,6%) 0/60 ≥500 3/200 (1,5%) 6/196 (3,1%) 3/299 (1,3%) 2/224 (0,9%) Пол Мужской 3/220 (1,4%) 6/219 (2,7%) 3/209 (1,4%) 3/204 (1,5%) Женский 3/63 (4,8%) 1/64 (1,6%) 2/99 (2,0%) 0/104 Раса Белые 6/216 (2,8%) 5/201 (2,5%) 3/214 (1,4%) 2/207 (1,0%) Афроамериканцы /Африканцы 0/47 2/56 (3,6%) 2/62 (3,2%) 1/77 (1,3%) Азиаты/Другие 0/20 0/24 0/32 0/24 BMI <30 кг/м² 3/243 (1,2%) 7/246 (2,8%) 3/248 (1,2%) 1/242 (0,4%) ≥30 кг/м² 3/40 (7,5%) 0/37 2/60 (3,3%) 2/66 (3,0%) Возраст (годы) <50 5/250 (2,0%) 6/254 (2,4%) 4/242 (1,7%) 2/212 (0,9%) ≥50 1/33 (3,0%) 1/29 (3,4%) 1/66 (1,5%) 1/96 (1,0%) Исходная противовирусная терапия при рандомизации Схема, содержащая ингибитор протеазы 0 0 1/51 (2,0%) 0/54 Схема, содержащая ингибитор интегразы 6/283 (2,1%) 7/283 (2,5%) 0/102 2/99 (2,0%) Схема, содержащая ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы 0 0 4/155 (2,6%) 1/55 (0,6%)

В обоих исследованиях FLAIR и ATLAS, различия в лечении, что касается базовых характеристик (количество CD4+, пол, возраст, раса, BMI и класс базового третьего агента) были сопоставимы.

Субъекты в обоих исследованиях FLAIR и ATLAS имели вирусологическую супрессию до Дня 1 или при включении в исследование, соответственно, и у них не наблюдалось клинически значимых изменений количества CD4+ клеток по сравнению с исходным уровнем.

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления Комбинацию поставляют в виде 2 наборов для дозирования, содержащих суспензию каботегравира 200 мг/мл для инъекций с пролонгированным высвобождением и суспензию рилпивирина 300 мг/мл мл для инъекций с пролонгированным высвобождением, упакованные вместе следующим образом:

2-мл (NDC 49702-253-15), содержащий:

• Один 2-мл однодозовый флакон с суспензией каботегравира для инъекций с пролонгированным высвобождением, содержащей 400 мг каботегравира.

• Один 2-мл однодозовый флакон с суспензией рилпивирина для инъекций с пролонгированным высвобождением, содержащей 600 мг рилпивирина

3-мл (NDC 49702-240-15), содержащий:

• Один 3-мл однодозовый флакон с суспензией каботегравира для инъекций с пролонгированным высвобождением, содержащей, содержащей 600 мг каботегравира.

• Один 3-мл однодозовый флакон с суспензией рилпивирина для инъекций с пролонгированным высвобождением, содержащей 900 мг рилпивирина.

Каждый 2-мл и 3-мл набор для дозирования также содержит 2 шприца, 2 адаптера для флаконов и 2 иглы для внутримышечных инъекций (калибра 23, 1½ дюйма). Пробки для флаконов изготовлены не из натурального каучукового латекса.

В варианте осуществления 2-мл однодозовый флакон с суспензией для инъекций каботегравира с пролонгированным высвобождением, содержащей 400 мг каботегравира, 2-мл однодозовый флакон с суспензией для инъекций рилпивирина с пролонгированным высвобождением, содержащей 600 мг рилпивирина, 3-мл однодозовый флакон с суспензией для инъекций каботегравира с пролонгированным высвобождением, содержащей 600 мг каботегравира, и 3-мл однодозовый флакон с суспензией для инъекций рилпивирина с пролонгированным высвобождением, содержащей 900 мг рилпивирина, упакованы отдельно. В варианте осуществления каждая из 2-мл и 3-мл упаковок также содержит шприц, адаптер для флакона и иглу для внутримышечной инъекции (калибра 23, 1½ дюйма). Пробки для флаконов изготовлены не из натурального каучукового латекса.

В соответствии с другим аспектом основного варианта осуществления Комбинацию хранят в холодильнике при температуре от 2° до 8°C (36° - 46°F) в оригинальной упаковке до готовности к использованию. Предпочтительно, чтобы ни Комбинация, ни какой-либо из компонентов Комбинации не были заморожены. Предпочтительно, чтобы ни Комбинация, ни какой-либо из компонентов Комбинации не смешивали с каким-либо другим продуктом или разбавителем.

Перед введением флаконы следует довести до комнатной температуры (не выше 25°C [77°F]). Флаконы можно оставлять в картонной упаковке при комнатной температуре до 6 часов. Если их не используют в течение 6 часов, их необходимо выбросить.

После того, как суспензия была набрана в соответствующие шприцы, инъекции следует вводить как можно скорее, но они могут оставаться в шприце до 2 часов. Если 2-часовой период превышен, лекарства, шприцы и иглы должны быть утилизированы.

Как используется в описании, специалисту в данной области должно быть понятно, что термины “ежемесячно” или аналогичные являются взаимозаменяемыми с терминами “каждые 4 недели” или “Q4W”. Точно так же термины “каждые 2 месяца” эквивалентны для целей введения термину “каждые 8 недель” или “Q8W”. Для целей настоящей заявки, любой месяц vs. 4-недельный период (или кратный этому) следует рассматривать как альтернативные варианты осуществления.

Второй основной вариант осуществления

В соответствии со вторым основным вариантом осуществления представлен способ лечения ВИЧ-1, включающий регулярное введение внутримышечных инъекций каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, после по меньшей мере одной указанной внутримышечной инъекции каждого из каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, прекращение одной или обеих из указанных регулярно вводимых внутримышечных инъекций и замену одной или нескольких прекращенных внутримышечных инъекций регулярно вводимой пероральной терапией.

Способ лечения ВИЧ включает применение пероральной терапии каботегравиром и/или рилпивирином, вводимой после по меньшей мере одной инъекции каботегравира и/или рилпивирина. В соответствии с вариантом осуществления пероральную терапию каботегравиром вводят после по меньшей мере одной инъекции каботегравира. В качестве альтернативы пероральную терапию рилпивирином вводят после по меньшей мере одной инъекции рилпивирина.

В соответствии с вариантом осуществления, если пациент планирует пропустить запланированный визит для инъекций, вместо одной или нескольких инъекций после начала схемы введения инъекций используют пероральную терапию. Инъекционное введение может быть возобновлено по графику после перорального приема, и в этом случае пероральная доза выполняет функцию связующей дозы между инъекциями. В варианте осуществления в случае, если необходимо охватить более 2 месяцев, т.е. при пропуске более 2 ежемесячных инъекций, следует начать альтернативную пероральную схему через один или 2 месяца (±7 дней) после последней внутримышечной инъекции. В варианте осуществления в случае, если необходимо охватить более 2 месяцев, т.е. при пропуске более чем одной вводимой через каждые 2 месяца инъекции, альтернативную пероральную схему следует начинать через 2 месяца (±7 дней) после последней внутримышечной инъекции.

Например, если пациент планирует пропустить запланированный визит для инъекций более чем на 7 дней, можно использовать пероральную терапию (например, одну таблетку каботегравира 30 мг и одну таблетку рилпивирина 25 мг один раз в день) вместо инъекций. Предпочтительно пероральная терапия заменяет 2 или меньше инъекций. Первую дозу пероральной терапии следует принять примерно тогда, когда должна была быть введена пропущенная инъекция, т.е. 1 месяц после последней инъекционной дозы в случае схемы ежемесячного введения. Инъекционное введение следует возобновить в день завершения перорального приема (см. Таблицу 2 выше). Первую дозу пероральной терапии следует принять примерно тогда, когда должна была быть введена пропущенная инъекция, т.е. 2 месяца (±7 дней) после последней инъекционной дозы в случае двухмесячных схем введения. Инъекционное введение следует возобновить в день завершения перорального приема.

В качестве примера, если пациент, получающий ежемесячную инъекционную дозу рилпивирина длительного действия, пропускает инъекции или пероральную терапию, или находится на пероральной промежуточной терапии < 2 месяцев, пациент должен продолжить ежемесячную схему введения инъекции 600 мг (2 мл) как можно скорее. Например, если пациент, получающий ежемесячную инъекционную дозу рилпивирина длительного действия, пропускает инъекции или пероральную терапию, или находится на пероральной промежуточной терапии ≥2 месяцев, пациенту следует повторно начать прием дозы 900 мг (3 мл) и затем продолжать следовать ежемесячной схеме введения инъекции 600 мг (2 мл) (Таблица 15).

Например, если пациент, получающий раз в 2 месяца инъекцию рилпивирина длительного действия, пропускает запланированный визит для инъекций или пероральную терапию, или принимает пероральную промежуточную терапию ≤ 2 месяцев, пациенту следует возобновить инъекции 3 мл (900 мг) рилпивирина длительного действия как можно скорее и продолжать по схеме инъекций каждые 2 месяца. В варианте осуществления пациент пропустил инъекцию 2 (месяц 3). Например, если пациент, получающий раз в 2 месяца инъекцию рилпивирина длительного действия, пропускает запланированный визит для инъекций или пероральную терапию, или принимает пероральную промежуточную терапию >2 месяцев, пациенту следует повторно начать лечение с 3 мл (900 мг) инъекции рилпивирина длительного действия, с последующей второй 3 мл (900 мг) начальной инъекцией рилпивирина длительного действия через месяц. Затем следовать схеме введения инъекций каждые 2 месяца. В варианте осуществления пациент пропустил инъекцию 2 (месяц 3). (Таблица 16)

Например, если пациент, получающий раз в 2 месяца инъекцию рилпивирина длительного действия, пропускает запланированный визит для инъекций или пероральную терапию, или принимает пероральную промежуточную терапию ≤ 3 месяцев, пациенту следует возобновить прием c 3 мл (900 мг) инъекции рилпивирина длительного действия как можно скорее и продолжать схему введения инъекции каждые 2 месяца. В варианте осуществления пациент пропустил инъекцию 3 или после нее (месяц 5 и далее). Например, если пациент, получающий раз в 2 месяца инъекцию рилпивирина длительного действия, пропускает запланированный визит для инъекций или пероральную терапию, или принимает пероральную промежуточную терапию >3 месяцев, пациенту следует повторно начать лечение с 3 мл (900 мг) инъекции рилпивирина длительного действия, с последующей второй начальной инъекцией 3 мл (900 мг) рилпивирина длительного действия через месяц. Затем следовать схеме введения инъекций каждые 2 месяца. В варианте осуществления пациент пропустил инъекцию 3 или последующую (месяц 5 и далее). (Таблица 16).

Таблица 15
Рекомендации по дозированию рилпивирина пролонгированного действия после пропущенных инъекций, или пероральной терапии, или пероральной промежуточной терапии для пациентов, получающих ежемесячные инъекции Время с момента последней инъекции Рекомендация ≤ 2 месяцев: Продолжить ежемесячную схему введения инъекций 600 мг (2 мл) как можно скорее. > 2 месяцев: Возобновить введение пациенту с 900 мг (3 мл) дозы и затем продолжать следовать ежемесячной схеме введения инъекций 600 мг (2 мл).

Таблица 16
Рекомендации по дозированию рилпивирина пролонгированного действия после пропущенных инъекций, или пероральной терапии, или пероральной промежуточной терапии для пациентов, получающих инъекции каждые 2 месяца Пропущенный визит для инъекций Время с момента последней инъекции Рекомендация (все инъекции 3 мл) Инъекция 2 (месяц 3) ≤2 месяцев Продолжить инъекции 900 мг (3 мл) как можно скорее и продолжать по схеме инъекций каждые 2 месяца. >2 месяцев Возобновить введение пациенту с дозы 900 мг (3 мл), с последующей второй начальной инъекцией 900 мг (3 мл) через месяц. Затем следовать схеме введения инъекций каждые 2 месяца. Инъекция 3 или последующая (месяц 5 и далее) ≤3 месяцев Продолжить инъекции 900 мг (3 мл) как можно скорее и продолжать по схеме инъекций каждые 2 месяца. >3 месяцев Возобновить введение пациенту с дозы 900 мг (3 мл), с последующей второй начальной инъекцией 900 мг (3 мл) через месяц. Затем следовать схеме введения инъекций каждые 2 месяца.

Третий основной вариант осуществления

В соответствии с третьим основным вариантом осуществления представлен способ лечения ВИЧ, включающий регулярное введение внутримышечных инъекций каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, после по меньшей мере одной указанной внутримышечной инъекции каждого из каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, прекращение одной или обеих из указанных регулярно вводимых внутримышечных инъекций и возобновление внутримышечного введения одного или обоих каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли путем введения сначала ударной дозы средства, введения которого было прекращено, каботегравира или его соли и/или рилпивирина или его соли, с последующим продолжением регулярного введения внутримышечных инъекций.

В соответствии с этим вариантом осуществления возобновление инъекции Комбинации осуществляют после по меньшей мере одной предыдущей инъекции и после задержки последующей предусмотренной по схеме инъекции за пределами допустимого окна лечения, при этом возобновленную инъекцию вводят при более высокой дозе, чем предусмотренную по схеме инъекцию.

В соответствии с одним вариантом осуществления при возобновлении используют дозу 3 мл каботегравира и затем продолжают следовать ежемесячной схеме введения 2-мл инъекций для каботегравира. В соответствии с одним вариантом осуществления при возобновлении используют дозу 3 мл рилпивирина и затем продолжают следовать ежемесячной схеме введения 2-мл инъекций для рилпивирина. В соответствии с одним вариантом осуществления при возобновлении используют дозу 3 мл Комбинации и затем продолжают следовать ежемесячной схеме введения 2-мл инъекций для Комбинации.

Четвертый основной вариант осуществления

В соответствии с четвертым основным вариантом осуществления представлен способ лечения ВИЧ, включающий регулярное введение внутримышечных инъекций каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, после вирусной супрессии по схеме, включающей биктегравир. Альтернативно, в соответствии с аспектом этого варианта осуществления представлен каботегравир или его соль и рилпивирин или его соль для использования в терапии, в частности, при лечении ВИЧ-инфекции, включающей регулярное введение внутримышечных инъекций каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, после вирусной супрессии по биктегравир-содержащей схеме.

В соответствии с этим вариантом осуществления биктегравир-содержащая схема представляет собой схему приема одной таблетки биктегравира/эмтрицитабина/тенофовира алафенамида. Кроме того, в соответствии с этим вариантом осуществления биктегравир вводят в дозе 50 мг/день.

В соответствии с этим вариантом осуществления регулярно вводимые внутримышечные инъекции вводят примерно каждые 4 недели или, альтернативно, вводят каждый месяц. В соответствии с другим вариантом осуществления регулярно вводимые внутримышечные инъекции вводят примерно каждые 8 недель, или альтернативно, вводят каждые два месяца.

В соответствии с этим вариантом осуществления способ регулярного введения внутримышечных инъекций каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли клинически не уступает лечению по схеме, содержащей биктегравир. В соответствии с еще одним вариантом осуществления способ регулярного введения внутримышечных инъекций каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли клинически не менее эффективен в течение по меньшей мере 12 месяцев.

Пример 1

ATLAS (NCT02951052) и FLAIR (NCT02938520) представляют собой два рандомизированных открытых международных исследования 3 фазы, которые продемонстрировали не меньшую эффективность перехода к ежемесячным внутримышечным (в/м) инъекциям CAB LA+RPV LA по сравнению с текущей антиретровирусной схемой (CAR). Инъекционная схема CAB+RPV LA требует ежемесячных посещений для инъекций в течение заранее определенного временного окна, что представляет собой сдвиг парадигмы для пациентов от ежедневного перорального дозирования.

Инъекции были запланированы по схеме каждые 4 недели с окном дозирования ± 7 дней от запланированной даты дозирования. Приверженность к LA терапии рассчитывали как количество своевременных визитов для инъекций, происходящих в пределах окна введения препарата, деленное на количество ожидаемых визитов для введения до недели 48. Пероральное промежуточное введение (использование перорального введения для покрытия запланированных пропущенных инъекций) разрешено в протоколах обоих исследований для обеспечения гибкости дозирования для запланированных отсутствий в месте проведения клинического исследования (например, в отпуске или в путешествии), позволяя субъектам оставаться на схеме введения LA в течение длительного времени. Визиты для инъекций вне заранее определенного окна и пропущенные визиты для инъекций с использованием или без использования перорального введения оценивали количественно.

В клинических испытаниях ATLAS и FLAIR пероральное введение (CAB 30 мг+RPV 25 мг) между инъекциями использовали для 15 субъектов в течение 48-недельного периода исследования.

6 субъектов использовали пероральное промежуточное введение, но не пропускали запланированный визит для инъекций.

2 субъекта не смогли продолжить LA терапию.

В обоих исследованиях было пропущено 9 инъекций, из них 8 покрывались пероральным промежуточным введением (7 субъектов).

1 субъект пропустил визит для инъекций без покрытия запланированным пероральным промежуточным введением на 32-й неделе (соответствие критериям остановки из-за острого гепатита А); однако терапия LА была продолжена на 36-й неделе, и вирусная супрессия сохранялась.

Таблица 17
Данные по 7 субъектам, пропустившим инъекции, с промежуточным приемом пероральной таблетки Пациент # ATLAS/
FLAIR Визит(ы) для инъекций, покрываемый пероральным промежуточным введением (неделя) Длительность перорального промежуточного введения (дни) Вирусная нагрузка при возобновлении (копий/мл) Вируснаянагрузка через 48 недель (копий/мл) 1 FLAIR 16 и 20 53 <50 <50 2 FLAIR 48 29 <50 <50 3 FLAIR 48 20 <50 <50 4 ATLAS 32 28 <50 <50 5 ATLAS 32 28 <50 <50 6 ATLAS 24 21 <50 <50 7 ATLAS 16 29 <50 <50

Было обнаружено, что для субъектов с запланированными пропущенными визитами для инъекций пероральное промежуточное введение является эффективной стратегией поддержания вирусологической супрессии; случаев подтвержденной вирусологической неудачи в период перорального промежуточного введения или после возобновления внутримышечного введения не наблюдали.

Пример 2

Двухкамерная модель с пероральной и внутримышечной (в/м) абсорбцией первого порядка и элиминацией первого порядка с достаточной точностью описывала данные от 23926 регистраций концентрации у 1647 субъектов после перорального и LA введения (Han K, Patel P, Baker M, et al. Population pharmacokinetics of cabotegravir in adult healthy subjects and HIV-1 infected patients following administration of oral tablet and long acting intramuscular injection. Abstract WEPDB0205. 22nd International AIDS Conference 23-27 July 2018, Amsterdam, the Netherlands).

Коварианты, сохраненные в модели, включали пол, BMI, длину иглы и раздельную инъекцию при постоянной скорости абсорбции после LA введения (KA LA), а также текущий статус курильщика и массу тела по CL и объему. Корректировка CAB дозы для оцениваемых ковариатов не требовалась.

5-й процентиль индивидуальной прогнозируемой концентрации (IPRED) минимальной после нагрузочной дозы в исследованиях фазы 3 от окончательного результата модели (0,65 мкг/мл) использовали в качестве исходных данных для оценки влияния аберраций в дозировании по сравнению со стандартной схемой (Orkin C, Arastéh K, Hernández-Mora MG, et al. Long-acting cabotegravir+rilpivirine for HIV maintenance: FLAIR week 48 results. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI). Abstract Number: 140. March 4-7, 2019, Seattle, WA.; Swindells S, Andrade-Villanueva JF, Richmond GJ, et al. Long-acting cabotegravir+rilpivirine as maintenance therapy: ATLAS week 48 results. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI). Abstract Number: 139. March 4-7, 2019, Seattle, WA.). IC90 с поправкой на белок (PA-IC90, 0,166 мкг/мл) также учитывали при оценке приемлемости задержки дозирования.

Долгосрочный порог безопасности был установлен на уровне 13,1 мкг/мл, среднее значение Cmax в стабильном состоянии после приема наивысшей пероральной дозы CAB 60 мг QD в течение 96 недель в исследовании LAI116482 (LATTE) (Margolis DA, Brinson CC, Smith GHR, et al. LAI116482 Study Team. Cabotegravir plus rilpivirine, once a day, after induction with cabotegravir plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (LATTE): a randomised, phase 2b, dose-ranging trial. Lancet Infect Dis. 2015 Oct;15(10):1145-1155).

Были смоделированы задержки введения 2-й, 3-й и 4-й инъекции на 1-12 недель (Таблица 1). Введение Q4W возобновляли после каждой задержки.

Предполагают, что смешанная популяция мужчин (80%) и женщин (20%) представляет ожидаемую популяцию. Каждый сценарий включал 5000 виртуальных субъектов, чтобы обеспечить 1000 виртуальных субъектов женского пола. Индивидуальные PK параметры рассчитывали путем оценки параметров популяции, субъект-специфических NONMEM межиндивидуальных ошибок (ETA), выбранных для испытаний из распределений, которые определяются оценкой дисперсионно-ковариационной матрицы межсубъектной изменчивости и субъект-специфическими ковариатами.

Сценарии отложенного введения дозы для схемы ежемесячного лечения CAB (начальная инъекция 600 мг (3 мл) CAB LA с последующим введением 400 мг (2 мл) RPV LA каждые 4 недели) (Таблица 18)

Таблица 18 Мод.
# Последняя доза W
D Время относительно 1-й LA дозы (время ноль) в неделях 0 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 22 24 1 нет 0 3 2 2 2 2 2 2 Отложенное введение 2-й в/м дозы 1 3 2 2 2 2 3 2 3 2 2 2 2 2 4 3 3 2 2 2 2 5 4 3 2 2 2 2 2 6 4 3 3 2 2 2 2 7 6 3 2 2 2 2 8 8 3 2 2 2 2 9 8 3 3 2 2 2 10 12 3 2 2 2 11 12 3 3 2 2 12 Отложенное введение 3-й в/м дозы 1 3 2 2 2 2 13 2 3 2 2 2 2 2 14 3 3 2 2 2 2 15 4 3 2 2 2 2 2 16 4 3 2 3 2 2 2 17 6 3 2 2 2 2 18 8 3 2 2 2 2 19 8 3 2 3 2 2 20 12 3 2 2 2 21 12 3 2 3 2 22 Отложенное введение 4-й в/м дозы 1 3 2 2 2 2 23 2 3 2 2 2 2 2 24 3 3 2 2 2 2 25 4 3 2 2 2 2 2 26 4 3 2 2 3 2 2 27 6 3 2 2 2 2 28 8 3 2 2 2 2 29 8 3 2 2 3 2 30 12 3 2 2 2 31 12 3 2 2 3 Мод.: моделирование. WD: недели задержки. 3= 600 мг (3 мл). 2= 400 мг (2 мл). Серое затенение: возобновление с нагрузочной дозой после задержки. Не все визиты показаны между 20 и 24 неделями.

Пероральное промежуточное введение начинали во время пропуска инъекции в течение 1-2 месяцев после возобновления приема CAB LA (Таблица 18). Предполагалось, что 4-я в/м доза была пропущена. Введение возобновляли по схеме Q4W.

Таблица 19 Мод. # OB Время относительно 1-й дозы LA (время ноль) в неделях 0 4 8 12 13 14 15 16 17 18 19 20 32 4 3 2 2 OB OB OB OB 2 2 33 6 3 2 2 OB OB OB OB OB OB 2 34 8 3 2 2 OB OB OB OB OB OB OB OB 2 35 8 3 2 2 OB OB OB OB OB OB OB OB 3 OB: длительность перорального промежуточного введения в неделях. Мод.: моделирование. 3= 600 мг (3 мл). 2= 400 мг (2 мл). OB= пероральное промежуточное введение ежедневно

Результаты моделирований, выполненных в соответствии с вышеизложенным, показаны на Фиг. 1. Смоделированные профили зависимости концентрации от времени для а) без задержки (Мод.# 1), b) Инъекции 2, отложенной на 1 неделю (Мод.# 2), c) Инъекции 3, отложенной на 4 недели, с возобновлением 2 мл или 3 мл (Мод.# 15, Мод.# 16), d) Инъекции 4, отложенной на 4 недели, с возобновлением 2 мл или 3 мл (Мод.# 25, Мод.# 26), e) 4-недельной задержки инъекции 4 с и без перорального промежуточного введения (Мод.# 25, Мод.# 32) и f) 8-недельной задержки инъекции 4 с и без перорального промежуточного введения (Мод.# 29, Мод.# 35).

Группа изобретений относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использована при лечении ВИЧ каботегравиром и рилпивирином. Способы по изобретению касаются лечения инфекции ВИЧ-1 у пациента, у которого наблюдается вирусологическая супрессия, то есть РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл, и у которого нет известной или подозреваемой резистентности к каботегравиру или рилпивирину, и включают регулярное введение внутримышечных инъекций каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли. Применения по изобретению касаются комбинации каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли. Использование изобретений позволяет поддерживать вирусологическую супрессию при замене антиретровирусной схемы лечения. 4 н. и 59 з.п. ф-лы, 1 ил., 19 табл., 2 пр.

1. Способ лечения инфекции ВИЧ-1 у пациента, у которого наблюдается вирусологическая супрессия, то есть РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл, и у которого нет известной или подозреваемой резистентности к каботегравиру или рилпивирину, включающий

регулярное введение внутримышечных инъекций каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, при этом

(а) каботегравир или его соль вводят в виде 400 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц +/- 7 дней, а рилпивирин или его соль вводят в виде внутримышечной инъекции 600 мг один раз в месяц +/- 7 дней, или

(б) каботегравир или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца +/- 7 дней, а рилпивирин или его соль вводят в виде внутримышечной инъекции 900 мг один раз в 2 месяца +/- 7 дней,

после по меньшей мере одной указанной внутримышечной инъекции каждого из каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, прекращение одной или обеих из указанных регулярно вводимых внутримышечных инъекций и

замену одной или нескольких прекращенных внутримышечных инъекций регулярно вводимой пероральной терапией, включающей одну таблетку 30 мг каботегравира или его соли один раз в день, и/или одну таблетку 25 мг рилпивирина или его соли один раз в день.

2. Способ по п. 1, где регулярное внутримышечное введение указанного каботегравира или его соли и/или рилпивирина или его соли возобновляют после указанной пероральной терапии указанным каботегравиром или его солью и/или рилпивирином или его солью.

3. Способ по п. 1 или 2, где внутримышечные инъекции каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли вводят отдельно.

4. Способ по п. 2 или 3, где каботегравир или его соль вводят в виде 400 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц +/- 7 дней, а рилпивирин или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц +/- 7 дней.

5. Способ по п. 4, где каботегравир или его соль вводят в виде 400 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц, и рилпивирин или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц.

6. Способ по п. 5, где каботегравир или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции однократно и затем в дальнейшем в виде 400 мг внутримышечной инъекцией один раз в месяц, а рилпивирин или его соль вводят в виде 900 мг внутримышечной инъекции однократно и затем в дальнейшем в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц.

7. Способ по любому из пп. 4-6, где регулярно вводимую пероральную терапию прекращают менее чем через 2 месяца, и повторно начинают одно или оба внутримышечных введения в виде одного или обоих из 400 мг каботегравира или его соли один раз в месяц +/- 7 дней и/или 600 мг рилпивирина или его соли один раз в месяц +/- 7 дней.

8. Способ по любому из пп. 4-6, где регулярно вводимую пероральную терапию прекращают через 2 месяца или более, и повторно начинают одно или оба внутримышечных введения в виде одного или обоих из каботегравира или его соли в виде 600 мг однократной внутримышечной инъекции, и затем в виде 400 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц +/- 7 дней после этого, и/или рилпивирина или его соли в виде однократной 900 мг внутримышечной инъекции, а затем в дальнейшем в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц +/- 7 дней.

9. Способ по любому из пп. 4-8, где первую дозу пероральной терапии принимают через 1 месяц после последней инъекции дозы.

10. Способ по п. 2 или 3, где каботегравир или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца +/- 7 дней, а рилпивирин или его соль вводят в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца +/- 7 дней.

11. Способ по п. 10, где каботегравир или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца, а рилпивирин или его соль вводят в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца.

12. Способ по п. 11, где каботегравир или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции однократно и затем в дальнейшем 600 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца, а рилпивирин или его соль вводят в виде 900 мг внутримышечной инъекции однократно и затем в дальнейшем в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца.

13. Способ по любому из пп. 10-12, где регулярно вводимую пероральную терапию рилпивирином или его солью прекращают через 2 месяца или более, и повторно начинают внутримышечные введения рилпивирина или его соли в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз каждые 2 месяца +/- 7 дней.

14. Способ по любому из пп. 10-12, где регулярно вводимую пероральную терапию рилпивирином или его солью прекращают более чем через 2 месяца, и повторно начинают внутримышечные введения рилпивирина или его соли в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз, затем в виде 900 мг внутримышечной инъекции после одного месяца +/- 7 дней, затем в дальнейшем в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз каждые 2 месяца +/- 7 дней.

15. Способ по любому из пп. 10-14, где первую дозу пероральной терапии принимают через 2 месяца +/- 7 дней после последней инъекции дозы.

16. Способ по п. 1, где в (a) указанное регулярное введение осуществляют один раз в месяц.

17. Способ по п. 1, где указанное в (b) регулярное введение осуществляют один раз каждые 2 месяца.

18. Способ лечения инфекции ВИЧ-1 у пациента, у которого наблюдается вирусологическая супрессия, то есть РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл, и у которого нет известной или подозреваемой резистентности к каботегравиру или рилпивирину, включающий

регулярное введение внутримышечных инъекций каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, при этом

(а) каботегравир или его соль вводят в виде 400 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц +/- 7 дней, а рилпивирин или его соль вводят в виде внутримышечной инъекции 600 мг один раз в месяц +/- 7 дней, или

(б) каботегравир или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца +/- 7 дней, а рилпивирин или его соль вводят в виде внутримышечной инъекции 900 мг один раз в 2 месяца +/- 7 дней;

после по меньшей мере одной указанной внутримышечной инъекции каждого из каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, прекращение одной или обеих из указанных регулярно вводимых внутримышечных инъекций, и

возобновление внутримышечного введения одного или обоих каботегравира или его соли и/или рилпивирина или его соли путем введения сначала нагрузочной дозы средства, введение которого было прекращено, каботегравира или его соли и/или рилпивирина или его соли, где нагрузочная доза включает следующее:

для (а), каботегравир или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз, а рилпивирин или его соль вводят в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз, или

для (б), каботегравир или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз, а рилпивирин или его соль вводят в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз;

а затем продолжения регулярного введения внутримышечных инъекций.

19. Способ по п. 18, где внутримышечные инъекции каботегравира или его соли и рилпивирина или его соль вводят отдельно.

20. Способ по п. 18 или 19, где регулярно вводимые инъекции включают каботегравир или его соль, вводимые в виде 400 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц +/- 7 дней, и рилпивирин или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц +/- 7 дней.

21. Способ по п. 20, где регулярно вводимые инъекции включают каботегравир или его соль вводимые в виде 400 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц, и рилпивирин или его соль вводимые в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц.

22. Способ по п. 20 или 21, где нагрузочная доза включает каботегравир или его соль, вводимые в виде 600 мг внутримышечной инъекции однократно, и/или рилпивирин или его соль вводят в виде 900 мг внутримышечной инъекции однократно, а затем в дальнейшем в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц.

23. Способ по п. 18 или 19, где регулярно вводимые инъекции включают каботегравир или его соль, вводимые в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца +/- 7 дней, и рилпивирин или его соль, вводимые в виде внутримышечной инъекции 900 мг один раз в 2 месяца +/- 7 дней.

24. Способ по п. 23, где каботегравир или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца, а рилпивирин или его соль вводят в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца.

25. Способ по любому из предыдущих пунктов, где пероральные вводные дозы обоих каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли обеспечиваются до регулярного введения внутримышечных инъекций.

26. Способ по п. 25, где пероральные вводные дозы обеспечиваются с помощью 30 мг эквивалента основания каботегравира натрия и 25 мг эквивалента основания рилпивирина гидрохлорида.

27. Способ по п. 26, где пероральные вводные дозы обеспечиваются с помощью одной таблетки, содержащей 31,62 мг каботегравира натрия, и одной таблетки, содержащей 27,5 мг рилпивирина гидрохлорида.

28. Способ по любому из пп. 25-27, где пероральные вводные дозы принимают в течение по меньшей мере 28 дней.

29. Способ по любому из пп. 25-27, где пероральные вводные дозы принимают в течение приблизительно одного месяца.

30. Способ по любому из предыдущих пунктов, где каботегравир или его соль представляет собой каботегравир.

31. Способ по любому из предыдущих пунктов, где рилпивирин или его соль представляет собой рилпивирин.

32. Применение комбинации каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли для лечения ВИЧ-инфекции у пациента, у которого наблюдается вирусологическая супрессия, то есть РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл, и у которого нет известной или подозреваемой резистентности к каботегравиру или рилпивирину, где лечение ВИЧ-инфекции включает регулярное введение внутримышечных инъекций каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, где регулярно вводимые инъекции включают следующее:

(а) каботегравир или его соль вводят в виде 400 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц +/- 7 дней, а рилпивирин или его соль вводят в виде внутримышечной инъекции 600 мг один раз в месяц +/- 7 дней, или

(б) каботегравир или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца +/- 7 дней, а рилпивирин или его соль вводят в виде внутримышечной инъекции 900 мг один раз в 2 месяца +/- 7 дней;

после по меньшей мере одной указанной внутримышечной инъекции каждого из каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, прекращение одной или обеих из указанных регулярно вводимых внутримышечных инъекций и возобновление внутримышечного введения одного или обоих из каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли путем введения сначала нагрузочной дозы средства, введение которого было прекращено, каботегравира или его соли и/или рилпивирина или его соли,

где нагрузочная доза включает следующее:

для (а), каботегравир или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз, а рилпивирин или его соль вводят в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз, или

для (б), каботегравир или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз, а рилпивирин или его соль вводят в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз;

а затем продолжения регулярного введения внутримышечных инъекций.

33. Применение по п. 32, где внутримышечные инъекции каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли вводят отдельно.

34. Применение по п. 32 или 33, где регулярно вводимые инъекции включают каботегравир или его соль, вводимые в виде 400 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц +/- 7 дней, и рилпивирин или его соль, вводимые в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц +/- 7 дней.

35. Применение по п. 34, где регулярно вводимые инъекции включают каботегравир или его соль, вводимые в виде 400 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц, и рилпивирин или его соль, вводимые в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц.

36. Применение по любому из пп. 34 или 35, где нагрузочная доза включает каботегравир или его соль, вводимые в виде 600 мг внутримышечной инъекции однократно и затем в дальнейшем в виде 400 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц, и/или рилпивирин или его соль, вводимые в виде 900 мг внутримышечной инъекции однократно и затем в дальнейшем в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц.

37. Применение по п. 32 или 33, где регулярно вводимые инъекции включают каботегравир или его соль, вводимые в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца +/- 7 дней, и рилпивирин или его соль, вводимые в виде внутримышечной инъекции 900 мг один раз в 2 месяца +/- 7 дней.

38. Применение по п. 37, где каботегравир или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца, а рилпивирин или его соль вводят в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца.

39. Применение по п. 37 или 38, где нагрузочная доза включает каботегравир или его соль, вводимые в виде 600 мг внутримышечной инъекции однократно и затем в дальнейшем в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца, и/или рилпивирин или его соль, вводимые в виде 900 мг внутримышечной инъекции однократно и затем в дальнейшем в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца.

40. Применение комбинации каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли для лечения ВИЧ-инфекции у пациента, у которого наблюдается вирусологическая супрессия, то есть РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл, и у которого нет известной или подозреваемой резистентности к каботегравиру или рилпивирину, где указанное лечение ВИЧ-инфекции включает регулярное введение внутримышечных инъекций указанного каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, при этом

(а) каботегравир или его соль вводят в виде 400 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц +/- 7 дней, а рилпивирин или его соль вводят в виде внутримышечной инъекции 600 мг один раз в месяц +/- 7 дней, или

(б) каботегравир или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца +/- 7 дней, а рилпивирин или его соль вводят в виде внутримышечной инъекции 900 мг один раз в 2 месяца +/- 7 дней,

после по меньшей мере одной указанной внутримышечной инъекции каждого из каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли, прекращение одной или обеих из указанных регулярно вводимых внутримышечных инъекций и замену одной или нескольких прекращенных внутримышечных инъекций регулярно вводимой пероральной терапией, включающей одну таблетку 30 мг каботегравира или его соли один раз в день, и/или одну таблетку 25 мг рилпивирина или его соли один раз в день.

41. Применение по п. 40, где регулярное внутримышечное введение указанного каботегравира или его соли и/или рилпивирина или его соли возобновляют после указанной пероральной терапии указанным каботегравиром или его солью и/или рилпивирином или его солью.

42. Применение по п. 40 или 41, где внутримышечные инъекции каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли вводят отдельно.

43. Применение по п. 41 или 42, где каботегравир или его соль вводят в виде 400 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц +/- 7 дней, а рилпивирин или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц +/- 7 дней.

44. Применение по п. 43, где каботегравир или его соль вводят в виде 400 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц, а рилпивирин или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц.

45. Применение по любому из пп. 43, 44, где каботегравир или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции однократно и затем в дальнейшем 400 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц, а рилпивирин или его соль вводят в виде 900 мг внутримышечной инъекции однократно и затем в дальнейшем в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц.

46. Применение по любому из пп. 43-45, где регулярно вводимую пероральную терапию прекращают менее чем через 2 месяца, и повторно начинают одно или оба внутримышечных введения в виде одного или обоих из 400 мг каботегравира или его соли один раз в месяц +/- 7 дней и/или 600 мг рилпивирина или его соли один раз в месяц +/- 7 дней.

47. Применение по любому из пп. 43-45, где регулярно вводимую пероральную терапию прекращают через 2 месяца или более, и повторно начинают одно или оба внутримышечных введения в виде одного или обоих из каботегравира или его соли в виде 600 мг однократной внутримышечной инъекции, и затем в виде 400 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц +/- 7 дней после этого, и/или рилпивирина или его соли в виде однократной 900 мг внутримышечной инъекции, а затем в дальнейшем в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в месяц +/- 7 дней.

48. Применение по любому из пп. 43-47, где первую дозу пероральной терапии принимают через 1 месяц после последней инъекции дозы.

49. Применение по п. 41 или 42, где каботегравир или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца +/- 7 дней, а рилпивирин или его соль вводят в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца +/- 7 дней.

50. Применение по п. 49, где каботегравир или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца, а рилпивирин или его соль вводят в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца.

51. Применение по п. 50, где каботегравир или его соль вводят в виде 600 мг внутримышечной инъекции однократно и затем в дальнейшем 600 мг один раз в 2 месяца, а рилпивирин или его соль вводят в виде 900 мг внутримышечной инъекции однократно и затем в дальнейшем в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз в 2 месяца.

52. Применение по любому из пп. 49-51, где регулярно вводимую пероральную терапию рилпивирином или его солью прекращают через 2 месяца или более, и повторно начинают внутримышечные введения рилпивирина или его соли в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз каждые 2 месяца +/- 7 дней.

53. Применение по любому из пп. 49-51, где регулярно вводимую пероральную терапию рилпивирином или его солью прекращают более чем через 2 месяца, и повторно начинают внутримышечные введения рилпивирина или его соли в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз, затем в виде 900 мг внутримышечной инъекции после одного месяца +/- 7 дней, затем в дальнейшем в виде 900 мг внутримышечной инъекции один раз каждые 2 месяца +/- 7 дней.

54. Применение по любому из пп. 49-53, где первую дозу пероральной терапии принимают через 2 месяца +/- 7 дней после последней инъекции дозы.

55. Применение по п. 40, где указанное регулярное введение в (а) осуществляют один раз в месяц.

56. Применение по п. 40, где указанное регулярное введение в (б) осуществляют один раз каждые 2 месяца.

57. Применение по любому из пп. 32-56, где пероральные вводные дозы обоих из каботегравира или его соли и рилпивирина или его соли вводят до регулярного введения внутримышечных инъекций.

58. Применение по п. 57, где пероральные вводные дозы обеспечиваются с помощью 30 мг эквивалента основания каботегравира натрия и 25 мг эквивалента основания рилпивирина гидрохлорида.

59. Применение по п. 57, где пероральные вводные дозы обеспечиваются с помощью одной таблетки, содержащей 31,62 мг каботегравира натрия, и одной таблетки, содержащей 27,5 мг рилпивирина гидрохлорида.

60. Применение по любому из пп. 57-59, где пероральные вводные дозы принимают в течение по меньшей мере 28 дней.

61. Применение по любому из пп. 57-59, где пероральные вводные дозы принимают в течение приблизительно одного месяца.

62. Применение по любому из пп. 32-61, где каботегравир или его соль представляет собой каботегравир.

63. Применение по любому из пп. 32-62, где рилпивирин или его соль представляет собой рилпивирин.