Лечение резистентного острого эндофтальмита с помощью квантовых точек Российский патент 2023 года по МПК A61K47/52 A61K31/546 A61K38/14 A61K31/506 A61K31/7048 A61P27/02 A61P31/00 

Группа изобретений в целом относится к лечению инфекционных заболеваний. Более конкретно заявляемая группа изобретений относится к офтальмологии и может быть использована в лечении резистентного острого эндофтальмита.

Острый эндофтальмит относится к категории заболеваний, способных привести к потере глаза как органа в кратчайшие сроки, а в некоторых случаях, при генерализации процесса, к гибели пациента. Как правило, возникновение острого эндофтальмита связано с проникновением бактериальной, грибковой, и крайне редко вирусной инфекции в полость глаза (витреальная полость). Механизм проникновения инфекционного агента может быть связан с хирургическим вмешательством (например, хирургия катаракты), проникающей травмой глаза или гематогенным заносом возбудителя из очага хронической инфекции в организме больного.

Стандартом лечения острого эндофтальмита в настоящее время является хирургическое пособие, направленное на удаление возбудителя из витреальной полости методом витрэктомии, в комбинации с введением в полость глаза антиинфекционных агентов, способных уничтожить возбудителя инфекции. В случаях бактериальной этиологии процесса используется комбинация 1 мг Ванкомицина в сочетании с 2,25 мг Цефтазидима (патент RU 2610408, з.11.01.2016, оп.09.02.2017). Данная комбинация антибиотиков перекрывает весь спектр чувствительных к данной группе антиинфекционных агентов потенциальных возбудителей инфекции. В случаях грибковой этиологии процесса, вызванной дрожжевой микобиотой используются препараты Амфотерицина - В, в дозировке 5-10 мкг (AlBloushi A., Almousa A., Alkheraiji N., et al. Postpartum Endogenous Candida Endophthalmitis. 2019; 26(2): 110-113. DOI: 10.4103/meajo.MEAJO_284_18). При плесневой грибковой контаминации применяются инъекции 100 мкг Вориконазола (Sim Н.Е. Kang M.J. Kim J.S. et al. Intravitreal Voriconazole for Treatment of Bilateral Endogenous Candida Chorioretinitis. Case Rep Ophthalmol. 2020; 11:402-410. DOI: https://doi.org/10.1159/000508912). Возбудители вирусного острого эндофтальмита не имеют стандартов лечения на сегодняшний день.

Чувствительная к вышеуказанным препаратам бактериальная и грибковая флора успешно подвергается эрадикации с помощью вышеописанной технологии, однако достаточно часто встречаются случаи полной резистентности со стороны возбудителей острого эндофтальмита к проводимой терапии.

Таким образом, существует потребность в более эффективных способах лечения резистентного острого эндофтальмита. Явления резистентности связаны с мобильными генетическими элементами бактерий (плазмиды) и грибов, выполняющих функцию горизонтального переноса генов, отвечающих за устойчивость к антиинфекционным агентам, и мутационные микроэволюционные изменения в генотипе клеток, способные приводить к развитию неуправляемой полирезистентности. Совокупность этих микро- и макроэволюционных изменений во внешних признаках возбудителя детерминирует систему факторов агрессии, инвазии, защиты и приспособления бактерий и грибов.

В случае возникновения резистентного острого эндофтальмита глаз пациента, а в некоторых случаях сам пациент обречены на гибель.

В этих случаях особый интерес представляет терапия воспалительных заболеваний с использованием квантовых точек.

Квантовые точки представляют собой полупроводниковые нанокристаллы размером несколько нанометров (нм) с контролируемыми оптическими и электронными свойствами, за счет изменения их размера, морфологии и покрытия. Диаметр ядра, количество оболочек (одна, две, три) на поверхности квантовой точки, характер пассивации (покрытие на границе раздела ядра и оболочки для устранения электронных ловушек, как правило за счет материала с большей шириной энергии запрещенной зоны), функционализации (специфического покрытия для связывания с биологически активными молекулами, белками, пептидами, нуклеиновыми кислотами - так называемое биоконъюгирование), позволяют использовать их в различных областях науки и техники.

Путем изменения состава, формы и размера фотовозбужденного носителя заряда, в качестве которого выступает квантовая точка и модуляции положения зоны проводимости и валентной зоны, можно осуществить избирательное возмущение окислительно-восстановительного гомеостаза в клеточной среде (микробной клетке), тем самым создав субстрат для так называемой «световой терапии».

Одним из направлений в борьбе с мультирезистентной микрофлорой, является использование комбинации антиинфекционных агентов и фотоактивированных квантовых точек для увеличения потенциала активности используемых химиотерапевтических агентов. Таким образом, квантовые точки способны выступать в качестве нарушителя электронно-транспортной цепи бактериальной или грибковой клетки. Механизм действия квантовых точек выглядит следующим образом: фотосенсибилизированная (чрезвычайно реакционно активная) источником света определенной длины волны квантовая точка имеет на своей поверхности не спаренные электроны, которые выступают в качестве донора для молекулярного кислорода, трансформируя его в супероксидный радикал, который в свою очередь обладает высокоспецифичным узконаправленным действием на внутриклеточные кластеры железа и серы, разрушая нормальную внутриклеточную окислительно-восстановительную среду, необходимую для нормального функционирования патогенного микроорганизма.

Учитывая эти факты, разработка возможности применения квантовых точек в офтальмологии необходимо рассматривать как одно из чрезвычайно перспективных направлений в борьбе с резистентным острым эндофтальмитом.

Таким образом, проблема, на решение которой направлена заявляемая группа изобретений - разработка лекарственного средства, способа получения лекарственного средства и способа лечения, позволяющих достичь полного излечения резистентного острого эндофтальмита.

Техническим результатом заявляемой группы изобретений является расширение арсенала средств для борьбы с резистентным острым эндофтальмитом, полное излечение резистентного острого эндофтальмита.

В заявляемой группе изобретений предлагается эффективный подход к лечению резистентного острого эндофтальмита, основанный на новых результатах, полученных путем добавления квантовых точек к известным антиинфекционным агентам, что ведет к полному излечению резистентного острого эндофтальмита.

Соответственно, в первом варианте заявляемой группы изобретений предлагается лекарственное средство для лечения резистентного острого эндофтальмита, содержащее конъюгат из квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS, с антиинфекционным агентом, выбранным из группы: Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол.

Квантовые точки CdTe/Cd используют с длиной волны флуоресценции 710 нм.

Квантовые точки InP/ZnSe/ZnS используют с длиной волны флуоресценции 650 нм.

В другом варианте заявляемой группы изобретений предлагается способ получения лекарственного средства для лечения резистентного острого эндофтальмита, которое содержит конъюгат из квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS, с антиинфекционным агентом, выбранным из группы: Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол, в котором берут исходный водный раствор квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS, разводят путем титрования с помощью сбалансированного солевого раствора, далее производят разведение антиинфекционного агента, выбранного из группы: Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол, с помощью сбалансированного солевого раствора до концентраций, достаточных для интраокулярного введения, после чего выполняют соединение полученных растворов путем внесения раствора квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS в раствор антиинфекционного агента, выбранного из группы: Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол, и конечное центрифугирование.

Квантовые точки CdTe/Cd используют с длиной волны флуоресценции 710 нм. Квантовые точки InP/ZnSe/ZnS используют с длиной волны флуоресценции 650 нм.

Исходный водный раствор квантовых точек CdTe/Cd или InP/ZnSe/ZnS разводят до концентрации 0,01-0,001%.

Ванкомицин разводят с помощью сбалансированного солевого раствора до концентрации 1 мг/0,05 мл.

Цефтазидим разводят с помощью сбалансированного солевого раствора до концентрации 2,25 мг/0,05 мл.

Амфотерицин разводят с помощью сбалансированного солевого раствора до концентрации 10 мкг/0,05 мл.

Вориконазол разводят с помощью сбалансированного солевого раствора до концентрации 100 мкг/0,05 мл.

Конечное центрифугирование выполняют на протяжении 2-5 минут.

Конечное центрифугирование производят при температуре 36-37°С.

Далее в заявляемой группе изобретений предлагается способ лечения резистентного острого эндофтальмита, включающий введение по крайней мере один раз в витреальную полость лекарственного средства содержащего конъюгат из квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS, с антиинфекционным агентом, выбранным из группы: Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол.

Лекарственное средство вводят в количестве 0,1 мл.

Квантовые точки CdTe/Cd используют с длиной волны флуоресценции 710 нм. Квантовые точки InP/ZnSe/ZnS используют с длиной волны флуоресценции 650 нм. Изобретение поясняется чертежами.

На фиг. 1 показаны технические характеристики квантовых точек CdTe/Cd 710.

На фиг. 2 показан спектр поглощения квантовых точек CdTe/Cd 710.

На фиг. 3 показан спектр флуоресценции CdTe/Cd 710.

На фиг. 4 показаны технические характеристики квантовых точек InP/ZnSe/ZnS 650.

На фиг. 5 показан спектр поглощения квантовых точек InP/ZnSe/ZnS 650.

На фиг. 6 показан спектр флуоресценции InP/ZnSe/ZnS 650.

Пример 1 (синтез квантовых точек).

Спектральные и физико-химические требования, предъявляемые к квантовым точкам, для последующего использования в офтальмологии были следующими:

- широкий спектр поглощения световых волн от 350 до 750 нм, для возможности их активации любым источником освещения, в том числе в видимой области спектра;

- узкий спектр флуоресценции, в диапазоне от 550 до 650 нм, для минимизации токсического повреждения интраокулярных структур после активации;

- полная растворимость в воде, для минимизации не запланированных физических взаимодействий, после интраокулярной имплантации;

- квантовый выход не более 15%, как отношение количества испускаемых и поглощаемых фотонов, для минимизации нежелательных оптических эффектов - разрушение фоторецепторов;

- свойства поверхности: меркаптопропионовая кислота, бифункциональная молекула, содержащая как карбоновую кислоту, так и тиоловые группы. Позволяет минимизировать самоадгезию квантовых точек;

- функионализация: карбоксильная группа -СООН, позволяющая формировать химически активные соединения при взаимодействии с активными молекулами;

- ионные взаимодействия: противоион тетраметиламмоний, используется как поверхностно-активное вещество при синтезе ферромагнитных жидкостей, чтобы препятствовать слипанию ее частиц.

Используемые реактивы: октадецен (Fluka, 90%), селен (Merck, 99%), теллур (Aldrich, 99,8%), олеиламин (90%, Sigma), метанол (HPLC), триоктилфосфин (Sigma, 90%), ацетат цинка (Sigma, 99%), трис-(диэтиламино)фосфин (Aldrich, 97%), 3-меркаптопропионовая кислота (Enamine, 95%). Остальные реагенты были химически чистые.

Спектры поглощения образцов измеряли на спектрофотометре UV-Vis-NIR Cary 5000 (с шагом 1 нм). Спектры фотолюминесценции измеряли на спектрофлуориметре HORIBA Fluorolog-3.

Синтез ядер CdTe проводили в соответствии с методикой [1].

Формирование насыщенной кадмием поверхности (CdTe/Cd) проводили прогреванием 5% масс. дисперсии CdTe в 0.2М олеате кадмия в октадецене при 180С в среде аргона. За прохождением реакции следили по спектрам флуоресценции до достижения стабильного положения (710 нм) основного пика. Время реакции составило 20 мин.

Синтез InP/ZnSe/ZnS проводили в соответствии с методикой [2].

Солюбилизацию в водную фазу проводили с использованием 3-меркаптопропионовой кислоты. Модификацию и очистку образцов проводили по методике [3].

Полученные растворы экспортировались как бактериологически чистые.

По техническим характеристикам были синтезированы:

1. Квантовые точки CdTe/Cd 710, которые поставлялись в форме дисперсного раствора, десяти процентной концентрации в объеме 100 мл. Растворитель - вода (коллоидный раствор). На наружной поверхности покрыты меркаптопропионовой кислотой, функционализированы карбоксильной группой. В качестве противоиона - тетраметиламмоний. Квантовый выход составляет 7%. Длина волны флуоресценции - 710 нм.

2. Квантовые точки InP/ZnSe/ZnS 650, которые поставлялись в форме дисперсного раствора, десяти процентной концентрации в объеме 100 мл. Растворитель - вода (коллоидный раствор). На наружной поверхности покрыты меркаптопропионовой кислотой, функционализированы карбоксильной группой. В качестве противоиона - тетраметиламмоний. Квантовый выход составляет 13%. Длина волны флуоресценции - 650 нм.

Пример 2 (Оценка токсичности синтезированных квантовых точек)

Для оценки токсичности синтезированных квантовых точек производилось их интравитреальное введение лабораторным кроликам породы Шиншилла, мужского пола, весом 3,5 килограмма. Кролики получали интравитреальное введение в объеме 0,05 мл 10%, 0,1%, 0,01%, 0,001% CdTe/Cd 710 или InP/ZnSe/ZnS 650 растворов квантовых точек. Оценка токсического повреждения зрительного анализатора осуществлялась с помощью клинического наблюдения на 1, 7 и 14 сутки после интравитреального введения, а также проведения электрофизиологического исследования. Растворы квантовых точек CdTe/Cd 710 и InP/ZnSe/ZnS 650 в десяти кратном (0,01%) и более разведении не вызывали клинических и электрофизиологических изменений со стороны зрительного анализатора и проводящих структур.

Пример 3 (Создание конъюгатов на основе квантовых точек и антиинфекционных агентов, используемых в лечении резистентного острого эндофтальмита).

Для создания конъюгатов производились следующие действия. Исходный объем полученного раствора не должен превышать объем равный 0.1 мл, так как превышение этого объема при введении в полость глаза может приводить к повышению внутриглазного давления. Сначала брались исходные 10% водные растворы квантовых точек CdTe/Cd 710 и InP/ZnSe/ZnS 650 в объемах по 0,05 мл и разводились до концентрации 0,001% (в 1000 раз) с помощью аналитической мерной пипетки, путем титрования с помощью сбалансированного солевого раствора (англ. BSS - balanced salt solution), максимально подходящем по составу для интраокулярных структур и сертифицированном для применения в офтальмологии. Далее производилось разведение лиофилизированного порошка Ванкомицина 1000 мг, порошка Цефтазидима 1000 мг, порошка Амфотерицина 50000 ЕД и порошка Вориконазола 200 мг с помощью BSS и аналитической мерной пипетки, до концентраций разрешенных для интраокулярного введения - 1 мг/0,05 мл Ванкомицина, 2,25 мг/0,05 мл Цефтазидима, 10 мкг/0,05 мл Амфотерицина и 100 мкг/0,05 мл Вориконазола. Далее выполнялось соединение полученных растворов путем внесения растворов квантовых точек в растворы вышеуказанных антиинфекционных агентов. На завершающем этапе выполнялось центрифугирование полученных смесей на протяжении трех минут в препаративной ультрацентрифуге при температуре 37 градусов Цельсия. Непосредственно перед введением конъюгатов в витреальную полость производится их взбалтывание. Были получены следующие конъюгаты:

1. CdTe/Cd 710 0,001% + Ванкомицин 1 мг общим объемом 0,1 мл.

2. CdTe/Cd 710 0,001% + Цефтазидим 2,25 мг общим объемом 0,1 мл.

3. InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Ванкомицин 1 мг общим объемом 0,1 мл.

4. InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Цефтазидим 2, 25 мг общим объемом 0,1 мл.

5. CdTe/Cd 710 0,001% + Амфотерицин 10 мкг общим объемом 0,1 мл.

6. InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Амфотерицин 10 мкг общим объемом 0,1 мл.

7. CdTe/Cd 710 0,001% + Вориконазол 100 мкг общим объемом 0,1 мл.

8. InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Вориконазол 100 мкг общим объемом 0,1 мл.

Пример 4 (Оценка активности полученных конъюгатов)

Особенности фотолюминесценции полученных конъюгатов исследовались в НОЦ «Наноматериалы и нанотехнологии» Уральского федерального университета (г.Екатеринбург) на флуоресцентном спектрометре Perkin Elmer LS55. Спектры возбуждения и свечения измерялись со скоростью сканирования 60 нм/мин при ширине щелей возбуждающего и регистрирующего монохроматоров 5 нм. Изменений спектральных характеристик (спектра поглощения и спектра флуоресценции) выявлено не было, что говорит о активности бикомплекса.

Для изучения конформационной структуры конъюгатов, наличия возможных конгломератов использовалась атомно-силовая микроскопия (АСМ). Образцы исследовались методом АСМ на приборе «Интегра» в резонансном режиме с использованием зондов NSG03. Конгломератов между квантовыми точками и антиинфекционными агентами выявлено не было.

Пример 5 (Оценка токсичности полученных конъюгатов)

Для оценки токсичности синтезированных конъюгатов производилась их интраветриальное введение лабораторным кроликам породы Шиншилла, мужского пола, весом 3,5 килограмма. Кролики получали интравитреальное введение:

1. CdTe/Cd 710 0,001% + Ванкомицин 1 мг общим объемом 0,1 мл.

2. CdTe/Cd 710 0,001% + Цефтазидим 2,25 мг общим объемом 0,1 мл.

3. InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Ванкомицин 1 мг общим объемом 0,1 мл.

4. InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Цефтазидим 2,25 мг общим объемом 0,1 мл.

5. CdTe/Cd 710 0,001% + Амфотерицин 10 мкг общим объемом 0,1 мл.

6. InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Амфотерицин 10 мкг общим объемом 0,1 мл.

7. CdTe/Cd 710 0,001% + Вориконазол 100 мкг общим объемом 0,1 мл.

8. InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Вориконазол 100 мкг общим объемом 0,1 мл.

Оценка токсического повреждения зрительного анализатора осуществлялась с помощью клинического наблюдения на 1, 7 и 14 сутки после интравитреального введения, а также проведения электрофизиологического исследования. Исследуемые конъюгаты не вызвали клинических и электрофизиологических изменений со стороны зрительного анализатора и проводящих структур.

Пример 7 (Моделирование и лечение резистентного острого эндофтальмита с использованием конъюгата из квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS и Ванкомицина)

В клиническую модель резистентных к Ванкомицину возбудителей острого эндофтальмита вошли дикие штаммы Coagulase-negative staphylococci (CoNS), S. Aureus, Enterococcus spp., Streptococcus spp.

Ход оперативного вмешательства:

Животные иммобилизовались путем тугого пеленания. На операционном столе производилась антиинфекционная обработка глазной поверхности путем двухкратной инсталляция раствора повидон-йода и вигамокса, периокулярная область укрывалась стерильной офтальмологической салфеткой, на глазную щель устанавливался векорасширитель. Глазное яблоко фиксировалось с помощью склерального пинцета. Непосредственно перед введением растворов в правый глаз животных три раза закапывался раствор инокаина, с целью максимального обезболивания. Далее выполнялось интравитреальное введение вышеописанных культур в объеме 0,1 мл на расстоянии 4,5 мм от лимба (для минимизации риска повреждения нативного хрусталика). На завершающем этапе производился мягкий массаж зоны инъекции с помощью тупфера, векорасширитель удалялся, однократно закапывался антибиотик Вигамокс. На 1-2 сутки после вмешательства во всех случаях возникли клинические признаки острого бактериального эндофтальмита, которые сопровождались смешанной инъекцией глазных яблок, отеками роговицы, воспалительным феноменом Тиндаля в передней камере глаза, выраженной гиперрефлективной взвесью в витреальной полости по данным ультрасонографии. Далее (сразу после постановки диагноза) с лечебной целью были выполнены интравитреальные инъекции конъюгатов CdTe/Cd 710 0,001% + Ванкомицин 1 мг и InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Ванкомицин 1 мг общим объемом по 0,1 мл в соответствии с разделениями по группам. На 1-2 сутки после лечебных интравитреальных инъекций во всех случаях была выявлена положительная динамика: отсутствие воспалительного феномена Тиндаля в передней камере глаза, уменьшение выраженности гиперрефлективной взвеси в витреальной полости. На 3-4 сутки динамического наблюдения был выявлен полный регресс клинической симптоматики у всех животных: роговица прозрачная, влага передней камеры чистая, отсутствие взвеси в витреальной полости. Состояние расценено как полное завершение индуцированного воспалительного процесса.

Пример 8 (Моделирование и лечение резистентного острого эндофтальмита с использованием конъюгата из квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS Цефтазидима)

В клиническую модель резистентных к Цефтазидиму возбудителей острого эндофтальмита вошел дикий штамм Pseudomonas aeruginosa Лабораторном кроликам, с соблюдением вышеописанной техники, в правые глаза на расстоянии 4,5 мм от лимба интравитреально были введены дикие штаммы Pseudomonas aeruginosa в объеме 0,1 мл. Через 7-12 часов после вмешательства возникали выраженные клинические признаки острого бактериального эндофтальмита, которые сопровождались диффузной инъекцией глазного яблока, десцеметитом, воспалительным феноменом Тиндаля с гипопионом в 0,5-0,7 мм в передней камере глаза, тотальной гиперрефлективной взвесью в витреальной полости по данным ультрасонографии. Далее (сразу после постановки диагноза) с лечебной целью были выполнены интравитреальные инъекции конъюгатов CdTe/Cd 710 0,001% + Цефтазидим 100 мкг и InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Цефтазидим 2,25 мг общим объемом по 0,1 мл в соответствии с разделениями по группам. На 1 сутки после лечебной интравитреальной инъекции во обоих случаях была выявлена умеренная положительная динамика: уменьшение степени воспалительного феномена Тиндаля в передней камере глаза, исчезновение гипопиона, однако уменьшения интенсивности гиперрефлективной взвеси в витреальной полости выявлено не было. На 3 сутки динамического наблюдения было выявлено уменьшение интенсивности гиперрефлективной взвеси в витреальной полости. Полный регресс клинической симптоматики: достижение прозрачности роговицы, полное отсутствие взвеси в витреальной полости было выявлено на 5 сутки динамического наблюдения. Состояние расценено как полное завершение индуцированного воспалительного процесса.

Пример 9 (Моделирование и лечение резистентного острого эндофтальмита посредством конъюгата из квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS и Вориконазола).

В клиническую модель резистентных к Вориконазолу возбудителей острого эндофтальмита вошел дикий штамм Aspergillus terreus.

Лабораторным кроликам, с соблюдением вышеописанной техники, в правый глаз на расстоянии 4,5 мм от лимба интравитреально были введены дикие штаммы Aspergillus terreus в объеме 0,1 мл. На 4 сутки после вмешательства в обоих случаях возникли клинические признаки острого бактериального эндофтальмита, которые сопровождались умеренной инъекцией глазного яблока, центральным десцеметитом, воспалительным «крошковидным» феноменом Тиндаля в передней камере глаза, «хлопьевидной» гиперрефлективной взвесью в витреальной полости по данным ультрасонографии. Далее (сразу после постановки диагноза) с лечебной целью были выполнены интравитреальные инъекции конъюгатов CdTe/Cd 710 0,001% + Вориконазол 100 мкг и InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Вориконазол 100 мкг общими объемами по 0,1 мл в соответствии с разделением по группам. На 2 сутки после лечебной интравитреальной инъекции была выявлена значительная положительная динамика в обоих случаях: уменьшение воспалительного феномена Тиндаля в передней камере глаза, практически полное исчезновение гиперрефлективной взвеси в витреальной полости. На 4 сутки динамического наблюдения был выявлен полный регресс клинической симптоматики: роговица прозрачная, влага передней камеры чистая, отсутствие взвеси в витреальной полости. Состояние расценено как полное завершение индуцированного воспалительного процесса.

Пример 10 (Моделирование и лечение резистентного острого эндофтальмита посредством конъюгата из квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS и Амфотерицина).

В клиническую модель резистентных к Амфотерецину возбудителей острого эндофтальмита вошел дикий штамм Candida Albicans

Лабораторном кроликам, с соблюдением вышеописанной техники, в правые глаза на расстоянии 4,5 мм от лимба интравитреально были введены дикие штаммы Candida Albicans в объеме 0,1 мл. На 5 сутки после вмешательства у животных возникли «размытые» клинические признаки острого бактериального эндофтальмита, которые сопровождались отеком роговицы, слабовыраженным воспалительным феноменом Тиндаля 1 ст. в передней камере глаза, гиперрефлективной взвесью в витреальной полости в виде конгломератов по данным ультрасонографии. Далее (сразу после постановки диагноза) с лечебной целью были выполнены интравитреальные инъекции конъюгатов CdTe/Cd 710 0,001% + Амфотерицин 10 мкг и InP/ZnSe/ZnS 650 0,001% + Амфотерицин 10 мкг общим объемом по 0,1 мл соответственно разделениям по группам. На 3 сутки после лечебных интравитреальных инъекций у животных был выявлен полный регресс клинической симптоматики: достижение прозрачности роговицы, отсутствие воспалительных клеток в передней камере и витреальной полости. Состояние расценено как полное завершение индуцированного воспалительного процесса.

[1]. Wang J., Long Y., Zhang Y., et. al. Preparation of Highly Luminescent CdTe/CdS Core/Shell Quantum Dots. Chem. Phys. Chem. 2009; 10: 680 - 685. DOI: https://doi.org/10.1002/cphc.200800672.

[2]. Jo J.H., Jo D.Y., Lee S.H. et al. InP-Based Quantum Dots Having an InP Core, Composition-Gradient ZnSeS Inner Shell, and ZnS Outer Shell with Sharp, Bright Emissivity, and Blue Absorptivity for Display Devices. ACS Applied Nano Materials. 2020; 3 (2): 1972-1980. DOI: https://doi.org/10.1021/acsanm.0c00008

[3]. Pong B.K., Trout B.L., LeeLangmuir J. Y. Modified Ligand-Exchange for Efficient Solubilization of CdSe/ZnS Quantum Dots in Water: A Procedure Guided by Computational Studies. 2008; 24(10): 5270-5276. DOI: 10.1021/la703431j

Группа изобретений в целом относится к лечению инфекционных заболеваний. Более конкретно заявляемая группа изобретений относится к офтальмологии и может быть использована в лечении резистентного острого эндофтальмита. В первом варианте заявляемой группы изобретений предлагается лекарственное средство для лечения резистентного острого эндофтальмита, содержащее конъюгат из квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS, с антиинфекционным агентом, выбранным из группы: Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол. Cпособ получения лекарственного средства характеризуется тем, что берут исходный водный раствор квантовых точек, разводят путем титрования с помощью сбалансированного солевого раствора, далее производят разведение антиинфекционного агента, после чего выполняют соединение полученных растворов путем внесения раствора квантовых точек в раствор антиинфекционного агента, и конечное центрифугирование. Далее в заявляемой группе изобретений предлагается способ лечения резистентного острого эндофтальмита, включающий введение по крайней мере один раз в витреальную полость лекарственного средства, содержащего конъюгат из квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS, с антиинфекционным агентом, выбранным из группы: Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол. Заявляемое изобретение позволяет расширить арсенал средств для борьбы с резистентным острым эндофтальмитом. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 ил., 10 пр.

1. Лекарственное средство для лечения резистентного острого эндофтальмита, содержащее антиинфекционный агент, отличающееся тем, что указанный антиинфекционный агент выбран из группы, включающей Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол, и находится в форме конъюгата с квантовыми точками, выбранными из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS.

2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что квантовые точки CdTe/Cd используют с длиной волны флуоресценции 710 нм.

3. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что квантовые точки InP/ZnSe/ZnS используют с длиной волны флуоресценции 650 нм.

4. Способ получения лекарственного средства для лечения резистентного острого эндофтальмита по п. 1, отличающийся тем, что берут исходный водный раствор квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS, разводят путем титрирования с помощью сбалансированного солевого раствора, далее с помощью сбалансированного солевого раствора производят разведение антиинфекционного агента, выбранного из группы: Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол, до концентраций, достаточных для интраокулярного введения, после чего выполняют соединение полученных растворов путем внесения раствора квантовых точек, выбранных из группы: CdTe/Cd, InP/ZnSe/ZnS, в раствор антиинфекционного агента, выбранного из группы: Ванкомицин, Цефтазидим, Амфотерицин, Вориконазол, и конечное центрифугирование.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что квантовые точки CdTe/Cd используют с длиной волны флуоресценции 710 нм.

6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что квантовые точки InP/ZnSe/ZnS используют с длиной волны флуоресценции 650 нм.

7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что исходный водный раствор квантовых точек CdTe/Cd или InP/ZnSe/ZnS разводят до концентрации 0,01-0,001%.

8. Способ по п. 4, отличающийся тем, что Ванкомицин разводят с помощью сбалансированного солевого раствора до концентрации 1 мг/0,05 мл.

9. Способ по п. 4, отличающийся тем, что Цефтазидим разводят с помощью сбалансированного солевого раствора до концентрации 2,25 мг/0,05 мл.

10. Способ по п. 4, отличающийся тем, что Амфотерицин разводят с помощью сбалансированного солевого раствора до концентрации 10 мкг/0,05 мл.

11. Способ по п. 4, отличающийся тем, что Вориконазол разводят с помощью сбалансированного солевого раствора до концентрации 100 мкг/0,05 мл.

12. Способ по п. 4, отличающийся тем, что конечное центрифугирование выполняют на протяжении 2-5 минут.

13. Способ по п. 4, отличающийся тем, что конечное центрифугирование производят при температуре 36-37°С.

14. Способ лечения резистентного острого эндофтальмита, включающий введение по крайней мере один раз в витреальную полость лекарственного средства по п. 1.

15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что лекарственное средство вводят в количестве 0,1 мл.