СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С СОТРЯСЕНИЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА И УШИБОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА ЛЁГКОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ Российский патент 2023 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии, и может быть использовано для прогноза развития когнитивных нарушений у больных, перенесших черепно-мозговую травму.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) рассматривается в качестве одной из наиболее важных проблем клинической неврологии. Ее частота в современном обществе настолько высока, что в настоящее время говорят о «тихой эпидемии» травмы мозга (Rusnak М., 2013). Последствия перенесенной травмы мозга имеют как значимую медицинскую, так и социальную составляющую, обусловленную высокими экономическими расходами связанными с одной стороны с лечением больных, и последующей их реабилитацией, а с другой стороны с большими трудопотерями, наблюдающимися после перенесенной травмы (Боева Е.М., Гришина Л.П., 1991; Помников и соавт., 2007; Лихтерман Л.Б. и соавт., 2008). Также огромную роль играет тот факт, что в отдаленном периоде наряду с сохранением имеющихся нарушений, происходит формирование новых неврологических синдромов (Емельянов А.Ю., 2000). Особую значимость имеет развитие когнитивных нарушений, осложняющих течение травматической болезни (Одинак М.М., 1995; Незнамов Г.Г., Телешова Е.С.2008; Менделевич Е.Г. и соавт., 2009). Во многом именно от состояния высших корковых функций зависят возможности социальной и бытовой адаптации пациентов в современном динамично меняющемся мире (Непомнящий В.П. и соавт., 1998; Живолупов С.А. и соавт., 2009, Парфенов В.А. и соавт., 2012; Esbjornsson Е. et al., 2013). Необходимо отметить, что ЧМТ является одной из основных причин развития когнитивных нарушений в молодом и среднем возрасте.

Несмотря на широкое распространение посттравматических когнитивных нарушений до сих пор отсутствуют предикторы для прогноза развития когнитивных нарушений в остром периоде заболевания.

На данный момент существует способ прогнозирования когнитивных нарушений у пациентов, перенесших ишемический инсульт, (RU 2721465 С1, 15.07.2019) и основан на проведение нейропсихологического тестирования и определения методом иммуноферментного анализа уровеня сывороточной концентрации матриксной металлопротеиназы-9, после чего проводят расчет линейно-дискриминантных функций (ЛДФ) по составленным формулам и рассчитывают вероятность развития умеренных и тяжелых когнитивных нарушений.

Способ прогноза разработан на основании обследования больных с черепно-мозговой травмой (ЧМТ), проходивших лечение в нейрохирургическом отделении Городской больницы №29 г. Санкт-Петербург и сопоставимых по возрасту и полу здоровых доноров. Авторами экспериментально доказано, что количество субпопуляций Т-хелперов 1 типа (Th1) мобилизирующихся в периферическую кровь при сотрясение головного мозга, ушибе головного мозга легкой степени тяжести и цитокины в цереброспинальной жидкости (растворима форма CD40 лиганда (sCD40L) и CXCL10/IP-10) обладает прогностическим значением, а оптимальными сроками прогнозирования являются первые сутки после получения травмы. Способ позволяет прогнозировать когнитивные нарушения у пациентов с сотрясением головного мозга и ушибом головного мозга легкой степени тяжести.

Изобретение направлено на разработку простого и высокочувствительного способа прогнозирования когнитивных нарушений у пациентов с сотрясением головного мозга и ушибом головного мозга легкой степени тяжести при этом обеспечен технический результат в виде величины вероятности развития когнитивных нарушений в раннем посттравматическом периоде.

Способ прогнозирования когнитивных нарушений у пациентов с сотрясением головного мозга и ушибом головного мозга легкой степени тяжести предусматривает проведение клинико-нейропсихологического тестирования и определение лабораторных показателей в биологических жидкостях. Авторами предложено оценивать иммунологические параметры в периферической крови, а именно Т-хелперы 1 типа (Th1) и цитокины в цереброспинальной жидкости - растворимая форма CD40 лиганда (sCD40L) и ИФНγ-индуцируемый белок 10 (CXCL10/IP-10). Вероятность развития когнитивных нарушений предложено определять в соответствии с формулой:

где Р - показатель прогностической модели развития когнитивных нарушений; е=2,7182818 - математическая константа (основание натурального логарифма), 2,725 - регрессионная константа, 0,076 - коэффициент при ИФНγ-индуцируемый белок 10 (CXCL10/IP-10), 0,622 - коэффициент при показателе Т-хелперов 1 тип (Th1), 0,116 - коэффициент при показателе растворимой формы CD40 лиганда (sCD40L) Вывод о когнитивных нарушениях делают на основании полученного показателя прогностической модели развития когнитивных нарушений Р, при этом если Р больше или равно 0.50 прогнозируют развитие когнитивных нарушений, результат измерения растворимой формы CD40 лиганда (sCD40L) и ИФНγ-индуцируемый белок 10 (CXCL10/IP-10) выражают в единицах [пг/мл].

Для определения переменных, в наибольшей степени связанных, а также в определенной степени предопределяющих развитие когнитивных нарушений по шкале MMSE, проведен многофакторный логистический регрессионный анализ. Отбор предикторов осуществлялся по принципу пошагового исключения на основании статистики Вальда, в ходе анализа был определен пороговый показатель прогностической модели когнитивных нарушений и составил: больше или равно 0,5. Полученная формула является статистически значимой (Хи-квадрат Вальда р=0,037), хорошо согласуется с исходными данными (Тест Хосмера-Лемешова р=0,967), имеет высокую информативность (Нэйджелкерка R²=84%) и точность прогноза на уровне 97,8%.

В исследованиях авторов были использованы клинико-неврологическое обследование, нейровизуализационный, иммунологический и статистический методы исследования. После установлении у больного легкой ЧМТ проводят иммунологическое исследование в периферической крови с оценкой субпопуляций Т-хелперов 1 типа и цитокины в цереброспинальной жидкости в течение 1 суток с момента травмы. Подготовку образцов периферической крови и настройку проточного цитофлуориметра проводили в соответствии с рекомендациями, изложенными Байдун и соавторами (Стандартизованная технология «исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с применением проточных цитофлуориметров-анализаторов» (проект) // Медицинская иммунология. - 2012. - Т. 14, №3. - С. 255-268). Для выявления Th использовали антитела против CD3 (клон UCHT1) и CD4 (клон 13 В8.2), для разделения CD3+CD4+ лимфоцитов на отдельные субпопуляции использовали антитела против CD45RA (клон 2H4LDH11LDB9 (2Н4)) и CD62L (клон DREG56) с использованием описанной ранее «тактики гейтирования» основных субпопуляций (6). Субпопуляция «наивных» (N) Th обладала фенотипом CD45RA+CD62L+. На всех указанных выше субпопуляциях Th, находившихся на разных стадиях дифференцировки, при помощи моноклональных антител анализировали уровень экспрессии следующих хемокиновых рецепторов: CCR4 (CD194, клон L291H4), CCR6 (CD196, клон G034E3), CXCR3 (CD183, клон G025H7) и CXCR5 (CD185, клон J252D4). Окраску антителами производили в соответствии с рекомендациями производителей. Определение концентрации цитокинов в цереброспинальной жидкости проводили методом мультиплексного анализа и оценивали в пг/мл. При нейропсихологическом обследовании были применены следующая методика: Краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС) (англ. - Mini- Mental State Examination) (Folstein M. et al., 1975). Методика представляет собой совокупность заданий, направленных на выявление нарушений различных сфер когнитивной деятельности. Максимальное количество баллов - 30. На практике зачастую по количеству баллов производят весьма условное определение тяжести когнитивных расстройств: 28-30 баллов - норма, 24-27 баллов - умеренные когнитивные нарушения, 20-23 - легкая деменция, 11-19 - умеренная деменция, менее 10 баллов - тяжелая деменция.

Способ осуществляют следующим образом.

При поступлении в клинику в первые сутки посттравматического периода проводят клинико-неврологического обследование пациентов и оценку содержания субпопопуляционного состава лимфоцитов путем забора крови из вены для иммунологического обследования и оценку концентрации цитокинов в цереброспинальной жидкости после проведения люмбальной пункции. Затем в периферической крови определяют иммунологические параметры: результат содержания Т-хелперов 1 типа [кл/мкл], а в цереброспинальной жидкости: результат измерения концентрации (sCD40L) и CXCL10/IP-10 [пг/мл].

Количественные значения иммунологических показателей используют в полученной формуле для вычисления вероятности развития когнитивных нарушений в ранний посттравматический период:

где Р - вероятность функционального восстановления; е - основание натурального логарифма, 2,725 - регрессионная константа, 0,076 - коэффициент при CXCL-10/IP-10, 0,622 - коэффициент при показателе Т-хелперов 1 типа, 0,116 - коэффициент при показателе sCD40L. Результат измерения уровня Т-хелперов 1 типа выражают в единицах [кл/мкл]. Результат измерения уровня sCD40L и CXCL-10/IP-10 выражают в единицах [пг/мл] При этом если р больше или равно 0.50, то ожидаем развитие когнитивных нарушений, а при менее 0.50 - развитие когнитивных нарушений маловероятно. Способ имеет высокую чувствительность (89,5%) и специфичность (94,1%) прогнозирования возможности развития когнитивных нарушений в ранний посттравматический период заболевания.

Клинический пример №1. Диагноз: закрытая ЧМТ. Ушиб легкой степени тяжести.

Была выполнена люмбальная пункция и проведена оценка уровня CXCL10/IP-10 и sCD40L в ЦСЖ и взята кровь из периферической вены для оценки уровня Т-хелперов 1 типа (Th1) с дальнейшим расчетом по формуле.

Результаты анализа:

- уровень Th1 - 10,11 кл/мкл

- концентрация CXCL10/IP-10 - 1106, 21 пг/мл

- концентрация sCD40L - 105,43 пг/мл

Вероятность развития когнитивных нарушений в ранний посттравматический период, рассчитанная в соответствии с приведенной формулой, составила: Р равно 0,52. Вычисленное значение вероятности больше 0,50; т.е. для данной пациентки ожидаем развитие когнитивных нарушений в ранний посттравматический период. По окончанию госпитализации MMSE=24 баллов, что оценивается как умеренные когнитивные нарушения, и соответствует прогнозу в 1-е сутки заболевания.

Клинический пример №2. Диагноз: закрытая ЧМТ. Сотрясение головного мозга.

После проведения люмбальной пункции и последующей оценки уровня CXCL10/IP-10 и sCD40L в ЦСЖ, а также взятия крови из периферической вены для оценки уровня Т-хелперов 1 типа (Th1) проведен расчет по формуле.

Результаты анализа:

- уровень Th1 -9,47 кл/мкл

- концентрация CXCL10/IP-10 - 456, 01 пг/мл

- концентрация sCD40L - 35,17 пг/мл

Вероятность развития когнитивных нарушений в ранний посттравматический период, рассчитанная в соответствии с приведенной формулой, составила: Р равно 0,007. Вычисленное значение вероятности меньше 0,50; т.е. для данного пациента не прогнозируется развитие когнитивных нарушений в ранний посттравматический период. По окончанию госпитализации MMSE=29 баллов и оценивается как отсутствие когнитивных нарушений, что соответствует прогнозу в 1-е сутки заболевания.

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии, и предназначено для прогнозирования развития когнитивных нарушений у пациентов с сотрясением головного мозга и ушибом головного мозга лёгкой степени тяжести. Осуществляют определение лабораторных показателей Т-хелперов 1 типа в периферической крови, растворимой формы CD40 лиганда и ИФНγ-индуцируемого белка 10 в цереброспинальной жидкости. На основании полученных показателей определяют вероятность развития (Р) когнитивных нарушений по заданной формуле, и при Р больше или равно 0.50 прогнозируют развитие когнитивных нарушений. Способ позволяет предотвратить формирование новых неврологических синдромов в раннем и отдалённом периодах после перенесённой черепно-мозговой травмы и осуществить оптимизацию проводимой медикаментозной терапии, за счёт оценки совокупности наиболее значимых показателей. 2 пр.

Способ прогнозирования когнитивных нарушений у пациентов с сотрясением головного мозга и ушибом головного мозга лёгкой степени тяжести, включающий определение лабораторных показателей в биологических жидкостях, отличающийся тем, что оценивают иммунологические параметры в периферической крови, а именно Т-хелперы 1 типа (Th1) и цитокины в цереброспинальной жидкости - растворимая форма CD40 лиганда (sCD40L) и ИФНγ-индуцируемый белок 10 (CXCL10/IP-10), после чего определяют вероятность развития когнитивных нарушений в соответствии с формулой:

где Р - показатель прогностической модели развития когнитивных нарушений; е=2,7182818 - математическая константа – основание натурального логарифма, 2,725 - регрессионная константа, 0,076 - коэффициент при ИФНγ-индуцируемый белок 10, 0,622 - коэффициент при показателе Т-хелперов 1 тип, 0,116 - коэффициент при показателе растворимой формы CD40 лиганда, а вывод о когнитивных нарушениях делают на основании полученного показателя прогностической модели развития когнитивных нарушений Р, при этом если Р больше или равно 0.50 прогнозируют развитие когнитивных нарушений, результат измерения растворимой формы CD40 лиганда и ИФНγ-индуцируемый белок 10 выражают в единицах пг/мл, а Т-хелперов 1 тип - кл/мкл.