СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЦИИ СОТРЯСЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА, УШИБА ГОЛОВНОГО МОЗГА ЛЁГКОЙ, СРЕДНЕЙ И ТЯЖЁЛОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ Российский патент 2023 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии и нейрохирургии, и может найти применение в клинико-лабораторных условиях для уточнения степени тяжести травмы головы.

Черепно-мозговая травмы (ЧМТ) - это комплекс повреждений мягких тканей лица и головы, костей черепа и лицевого скелета, вещества головного мозга и его оболочек, имеющих единый механизм и давность образования в результате воздействия механической энергии. Точность прогнозирования раннего исхода с учетом всех известных прогностических факторов остается на низком уровне, что связано с высокой гетерогенностью ЧМТ, а применение методов нейровизуализации зачастую не позволяет своевременно оценить тяжесть и прогноз заболевания, так как для сотрясения головного мозга характерен субмикроскопический уровень повреждения. Разнородность данной патологии обусловлена не только вариабельностью анатомических форм и биомеханикой повреждающих воздействий, но и степенью развития нейровоспаления, как ответ на повреждение. Согласно современным представлениям, последствия травмы головы являются не только результатом первичного повреждения нервной ткани, но и в большей степени является результатом реализации иммунного ответа, и как следствии развитии вторичного повреждения нервной ткани. Управляющую роль в развитии иммунных реакций играют после травмы играют цитокины-белки, продуцируемые активированными клетками иммунной системы, опосредующие межклеточные взаимодействия при различных патологических состояниях. Отдельную группу составляют хемокины, функция которых заключается в регуляции направленной клеточной миграции. Однако тяжесть ЧМТ не всегда коррелирует с клиническими симптомами и картиной на компьютерной томографии (КТ), что затрудняет дифференциальный диагноз степени тяжести. Данное положение определяет необходимость создания дополнительных методов диагностики степени тяжести травмы головы для снижения летальности и улучшение функциональных исходов лечения, что невозможно достичь без постоянного совершенствования и внедрения новых методов диагностики.

Известен способ диагностики степени тяжести по шкале ком Глазго, быстрая воспроизводимая балльная система, которая используется при первичном осмотре для определения степени тяжести ЧМТ. Она основана на открывании глаз, речевой и двигательной реакциях, после чего оценивается суммарный балл и рассчитывается степень тяжести. Однако данный метод не позволяет достоверно различить сотрясение от ушиба головного мозга легкой степени тяжести (Лихтерман Л.Б. Черепно-мозговая травма. Диагностика и лечение. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2014. 488 с.).

Еще один метод диагностики, который основан на результатах КТ, помогает обнаружить гематомы, ушибы, переломы черепа, диффузные аксональные повреждения, однако четкой границы и критерии для определения степени тяжести являются размытыми, что затрудняет постановку диагноза и определения тактики лечения пациента (Потапов А.А., Лихтерман Л.Б., Кравчук А.Д. и др. Современные подходы к изучению и лечению черепно-мозговой травмы. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2010; 4 (1): 4-12).

Сходных методов лабораторной оценки степени тяжести в настоящее время не разработано.

Задача настоящего изобретения заключается в разработке способа дифференциальной диагностики сотрясения головного мозга, ушиба головного мозга легкой, средней и тяжелой степени тяжести на основании определения трех цитокинов в цереброспинальной жидкости (IL-6, sCD40L, CXCL9/MIG).

Изобретение позволит расширить арсенал средств, используемых для дифференциации степени тяжести у пациентов ЧМТ различной степени тяжести.

Решение поставленной задачи достигается тем, что производится люмбальная пункция, после чего центрифугирование пробы с цереброспинальной жидкостью (ЦСЖ) с последующим диагностированием степени тяжести по содержанию белковых продуктов в цереброспинальной жидкости. Авторами предложено в качестве определяемых белковых продуктов использовать цитокины IL-6, sCD40L, CXCL9/MIG. Их концентрацию определяют в ЦСЖ и по соответствию концентрации маркера пороговым значениям диагностируют сотрясение головного мозга, ушиб головного легкой степени тяжести, ушиб головного средней степени тяжести и ушиб головного тяжелой степени тяжести.

Для оценки диагностической ценности анализируемых биомаркеров, для них был проведен анализ характеристических кривых (receiver operating characteristic curve - ROC) и определены значения площади под кривой -AUC (Area Under the Curve). Было установлено, что самостоятельно ни один из выделенных показателей не обладает высокой чувствительностью, что исключает возможность их изолированного использования с диагностической целью. Далее был применен метод построения деревьев решений в программе JMP 14.0, на основе полученных результатов которого было установлено, что совместное определение трех маркеров IL-6, sCD40L, CXCL9/MIG является достаточным для оценки степени тяжести травмы головы.

Значения AUC для трех цитокинов были более 0,7, что говорит о хорошем качестве выбранной модели.

В результате анализа были получены следующие пороговые значения для дифференциации степени тяжести травмы головы: IL-6-11,4 пг/мл, SCD40L -29,0 пг/мл, CXCL9/MIG - 86,2 пг/мл. Использование данного алгоритма для диагностики степени тяжести ЧМТ позволяет достигнуть чувствительности метода 78,0-100,0% при достаточной специфичности.

Способ дифференциации сотрясения головного мозга, ушиба головного мозга легкой, средней и тяжелой степени тяжести предусматривает использование биомаркеров, концентрацию которых измеряют в цереброспинальной жидкости. Измеряют значения трех биомаркеров, в качестве которых используют цитокины IL-6, sCD40L, CXCL9/MIG. Математический алгоритм анализа полученных результатов включает от одной до трех стадий, в зависимости от полученных значений концентраций биомаркеров. Степень тяжести устанавливают путем сопоставления полученной концентрации биомаркеров с пороговыми значениями по следующему алгоритму. На первой стадии необходимо оценить концентрацию IL-6, значения которого менее 11,4 пг/мл указывает на сотрясение головного мозга, значение более или равно 11,4 пг/мл указывает на ушиб головного мозга. В этом случае для последующей дифференциации ушиба головного мозга на второй стадии оценивают концентрацию sCD40L, причем если значение находится в интервале от 11,4 до 29,0 пг/мл диагностируют ушиб головного мозга легкой степени тяжести, а значение больше или равное 29,0 пг/мл указывает на ушиб средней и тяжелой степени тяжести. На третьей стадии для дифференциации ушиба головного мозга средней и тяжелой степени тяжести определяют концентрацию CXCL9/MIG, если его значение лежит в интервале больше или равно 29,0 но менее 86,2 пг/мл диагностируют ушиб головного мозга средней тяжести, а значение больше или равно 86,2 пг/мл - ушиб тяжелой степени тяжести.

Сущность изобретения поясняется чертежом, где на фигуре 1 представлено дерево решений для разделения групп больных с сотрясение головного мозга, ушибом головного легкой степени тяжести, ушибом головного средней степени тяжести и ушибом головного тяжелой степени тяжести.

Изобретение реализуется следующим способом.

Пример 1. Выбор порогового значения содержания цитокинов.

Для расчетов пороговых значений использовали значения содержания цитокинов IL-6, sCD40L, CXCL9/MIG для больных, получивших травму головы. Образцы ЦСЖ центрифугировали при 1500 об/мин в течение 10 мин, далее замораживали и хранили при -80°С до проведения эксперимента. Для оценки диагностической ценности анализируемых цитокинов был применен метод построения деревьев решений, на основе полученных результатов которого было установлено, что совместное определение трех маркеров IL-6, sCD40L, CXCL9/MIG является достаточным для дифференцировки степени ЧМТ.

Оценку проводят по следующему алгоритму: на первой стадии необходимо оценить концентрацию IL-6, значения которого < 11,4 пг/мл указывают на сотрясение головного мозга, значение ≥ 11,4 пг/мл указывает на ушиб головного мозга. Далее для дифференциации ушиба головного мозга следует оценить концентрацию sCD40L, значение < 29,0 пг/мл указывает на ушиб головного мозга легкой степени тяжести, а значение ≥ 29,0 пг/мл указывают на ушиб средней и тяжелой степени тяжести. После чего для дифференциации ушиба головного мозга средней и тяжелой степени тяжести определяют концентрацию CXCL9/MIG, значение < 86,2 пг/мл указывает на ушиб головного мозга средней тяжести, а значение ≥ 86,2 пг/мл - на ушиб тяжелой степени тяжести.

Пример 2. Больная П., 31 год.

Диагноз: ЗЧМТ. Сотрясение головного мозга.

В ходе проведения исследований были получены следующие концентрации биомаркеров: IL-6=3,3 пг/мл. Таким образом, у больной значение IL-6<11,4 пг/мл, что соответствует сотрясению головной мозгу и совпадает с с данными на КТ и неврологическим осмотром.

Больной С., 43 года.

Диагноз: ЗЧМТ. Ушиб головного средней степени тяжести. По данным КТ: Субарахноидальное кровоизлияние.

В ходе проведения исследований были получены следующие концентрации биомаркеров: IL-6=25,3 пг/мл, sCD40L=31,8 пг/мл, CXCL9/MIG=61,2 пг/мл. Таким образом у больной IL-6≥11,4 пг/мл, sCD40L≥29,0 пг/мл, но значение CXCL9/MIG<86,2 пг/мл, что соответствует ушибу легкой степени тяжести и совпадает с данными на КТ и неврологическим осмотром.

Изобретение относится к медицине, а именно неврологии и нейрохирургии, и предназначено для дифференциальной диагностики сотрясения головного мозга, ушиба головного мозга легкой, средней и тяжелой степени тяжести. Способ включает в себя измерение концентрации биомаркеров IL-6, sCD40L, CXCL9/MIG в цереброспинальной жидкости с последующим сопоставлением полученной концентрации биомаркеров с пороговыми значениями по алгоритму. На первой стадии оценивают концентрацию IL-6, значение которого менее 11,4 пг/мл указывает на сотрясение головного мозга, значение более или равно 11,4 пг/мл указывает на ушиб головного мозга. На второй стадии оценивают концентрацию sCD40L, значение которого находится в интервале от 11,4 до 29,0 пг/мл, что указывает на ушиб головного мозга легкой степени тяжести, а значение больше или равное 29,0 пг/мл указывает на ушиб средней и тяжелой степени тяжести. На третьей стадии определяют концентрацию CXCL9/MIG, значение которого в интервале больше или равно 29,0, но менее 86,2 пг/мл указывает на ушиб головного мозга средней тяжести, а значение больше или равно 86,2 пг/мл – на ушиб тяжелой степени тяжести. Способ обеспечивает расширение арсенала средств, используемых для дифференциальной диагностики степени тяжести у пациентов с черепно-мозговой травмой и более точного её определения за счёт алгоритма оценки диагностических биомаркеров в цереброспинальной жидкости. 1 ил., 2 пр.

Способ дифференциальной диагностики сотрясения головного мозга, ушиба головного мозга легкой, средней и тяжелой степени тяжести с использованием биомаркеров, концентрацию которых измеряют в цереброспинальной жидкости, заключающийся в том, что измеряют значения трех биомаркеров, в качестве которых используют цитокины IL-6, sCD40L, CXCL9/MIG, при этом на первой стадии оценивают концентрацию IL-6, и при значении менее 11,4 пг/мл диагностируют сотрясение головного мозга, а при значении более или равном 11,4 пг/мл диагностируют ушиб головного мозга, в этом случае для последующей дифференциальной диагностики ушиба головного мозга на второй стадии оценивают концентрацию sCD40L, причем, если значение находится в интервале от 11,4 до 29,0 пг/мл, диагностируют ушиб головного мозга легкой степени тяжести, а при значении больше или равном 29,0 пг/мл диагностируют ушиб средней и тяжелой степени тяжести, при этом на третьей стадии для дифференциальной диагностики ушиба головного мозга средней и тяжелой степени тяжести определяют концентрацию CXCL9/MIG, если его значение лежит в интервале больше или равно 29,0, но менее 86,2 пг/мл, диагностируют ушиб головного мозга средней тяжести, а значение больше или равно 86,2 пг/мл - ушиб тяжелой степени тяжести.