СПОСОБ ПЕРЕНОСА РАДИОИЗОТОПА МЕЖДУ ДВУМЯ СТАЦИОНАРНЫМИ ФАЗАМИ, СОДЕРЖАЩИМИСЯ В ДВУХ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИХ КОЛОНКАХ Российский патент 2023 года по МПК C07B59/00 G21G4/00 G21G4/08 C01F13/00 C01F15/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к области производства радиоактивных изотопов, также известных как радиоизотопы.

Более конкретно, оно относится к способу переноса радиоизотопа, который закреплен на первой стационарной фазе, содержащейся в первой хроматографической колонке, во вторую стационарную фазу, содержащуюся во второй хроматографической колонке, с целью фиксации этого радиоизотопа на этой второй стационарной фазе.

Данный способ может быть использован, в частности, для профилактического обслуживания генераторов радиоизотопов и, в частности, генераторов радия-224, в которых радий-224 образуется в результате радиоактивного распада тория-228.

Таким образом, он, вероятно, найдет применение в производстве радиофармацевтических препаратов на основе свинца-212 или висмута-212, подходящих для использования в ядерной медицине и, в частности, в направленной альфа-лучевой терапии для лечения рака.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Таргетная альфа-лучевая терапия, также известная как таргетная альфатерапия, состоит из инъекции радиоактивного изотопа, связанного с вектором, например антителом, способным очень точно нацеливаться на определенные участки, присутствующие на поверхности раковых клеток. Альфа-энергия, испускаемая при естественном радиоактивным распаде радиоизотопа, затем позволяет разрушать раковые клетки, ограничивая повреждение окружающих здоровых клеток.

Некоторые продукты распада тория-232 и, в частности, свинец-212 и висмут-212, который является дочерним радиоизотопом свинца-212, можно использовать в таргетной альфатерапии, особенно при лечении рака поджелудочной железы, других внутрибрюшинных злокачественных новообразований и меланом, заболеваний, для которых таргетная альфатерапия была предметом доклинических испытаний, в частности, в США.

Как показано на прилагаемой фигуре 1, где показан естественный радиоактивный ряд, или цепочка распадов тория-232, которая включает свинец-212 и висмут-212:

- свинец-212 может образовываться при радиоактивном распаде радия-224,

- радий-224 может быть получен при радиоактивном распаде тория-228,

-торий-228 может образовываться при радиоактивном распаде радия-228, тогда как

- радий-228 может образовываться при радиоактивном распаде тория-232, который представляет собой основной компонент природного тория, извлекаемого из руд, таких как монацит или торит.

Производство радия-224 может осуществляться с помощью так называемого «генератора» радия-224, то есть хроматографической колонки, которая обычно содержит твердую неподвижную фазу, на которой закреплен торий-228 и которую регулярно промывают жидкой фазой, что позволяет селективно элюировать радий-224, который образуется при радиоактивном распаде тория-228.

Материал неподвижной фазы, особенно пригодный для использования в генераторе радия-224, представляет собой, например, материал, предлагаемый компаниями Triskem International и Eichrom под названием «DGA DN Resin» для разделения с помощью хроматографии трех- и четырехвалентных актинидов, в частности, америция и актиния. Эта смола состоит из частиц полиметакрилата, функционализированного дигликольамидом с линейной цепью, а именно N,N,N',N'-тетраоктилдигликольамидом, более известным под названием TODGA.

Ограничение работы генератора радия-224, содержащего неподвижную фазу, состоящую из такой смолы, связано с тем фактом, что смола постепенно разлагается радиолизом, что постепенно влияет на ее способность удерживать торий-228 и приводит после определенного периода использования генератора к возникновению утечек тория-228, поскольку смола теряет слишком много своей удерживающей способности, чтобы быть способной полностью удерживать этот радиоэлемент.

Таким образом, данный процесс радиолитического разложения смолы требует регулярного технического обслуживания генератора в виде элюирования, в первую очередь предназначенного для удаления из смолы продуктов распада тория-228, имеющих короткое время жизни, которые ответственны за радиолиз, в частности, из-за их альфа-излучения, и ограничивает пиковую активность тория-228, которую можно фиксировать на грамм смолы (для чего, сверх определенного порога, потребуется невыполнимая частота элюирования).

Однако было обнаружено, что даже если генератор подвергается регулярному техническому обслуживанию для предотвращения утечек тория-228, наступает время, когда разложение смолы становится таким, что возникновение утечек тория-228 больше не может быть предотвращено, и, следовательно, генератор радия-224 необходимо утилизировать. Однако поскольку период полураспада тория-228 составляет 1,9 года, эта утилизация происходит задолго до того, как половина тория-228, присутствующего в генераторе, сможет распасться до радия-224.

Авторы настоящего изобретения поставили перед собой цель найти решение этой проблемы.

Однако в рамках своей работы авторы настоящего изобретения заметили, что можно перенести торий-228, который закреплен на первой стационарной фазе, такой как стационарная фаза использованного генератора радия-224, на вторую стационарную фазу, необязательно того же состава, что и первая стационарная фаза, но без какого-либо предшествующего использования, без заметной потери тория-228 во время этого переноса. Вторая хроматографическая колонка, в которой расположена вторая неподвижная фаза, может затем, в свою очередь, служить в качестве генератора радия-224.

Они также заметили, что можно таким же образом и с такой же эффективностью переносить радиоизотоп, отличный от тория-228, такой как радиоизотоп радия, свинца, висмута или урана, из первой стационарной фазы на вторую стационарную фазу. В частности, радиоизотоп, для которого также применим способ согласно изобретению, может быть выбран из радия-228, радия-224, свинца-212, висмута-212 и висмута-213.

Изобретение основано на этих наблюдениях.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, в данном изобретении предложен способ, который позволяет переносить радиоизотоп, зафиксированный на первой стационарной фазе, содержащейся в первой хроматографической колонке, на вторую стационарную фазу, содержащуюся во второй хроматографической колонке, для фиксации радиоизотопа на второй стационарной фазе, где радиоизотоп выбран из радиоактивных изотопов тория, радия, свинца, висмута и урана, и данный способ включает, по крайней мере, следующие стадии:

a) элюирование радиоизотопа из первой стационарной фазы водным раствором А1, содержащим агент, образующий комплекс с радиоизотопом, в результате чего получают водный раствор А2, который содержит комплексы радиоизотопа;

b) диссоциация комплексов радиоизотопа, присутствующих в водном растворе A2, путем изменения pH водного раствора A2, в результате чего получают водный раствор A3, содержащий раскомплексованный радиоизотоп;

c) загрузка второй неподвижной фазы водным раствором A3; и

d) промывка не менее одного раза второй неподвижной фазы водным раствором А4.

Таким образом, согласно изобретению радиоизотоп, который закреплен на первой стационарной фазе, переносится на вторую стационарную фазу путем элюирования этого радиоизотопа из первой стационарной фазы с помощью водного раствора, который содержит агент, который будет элюировать радиоизотоп из первой стационарной фазы путем комплексообразования или хелатирования (оба термина рассматриваются в настоящем документе как синонимы), затем, после диссоциации комплексов радиоизотопа, присутствующих в полученном таким образом элюате, путем повторной фиксации раскомплексованного радиоизотопа на второй неподвижной фазе.

Здесь и далее радиоизотоп считается закрепленным на стационарной фазе, если он удерживается этой фазой за счет комплексообразования или хелатирования, ионного обмена, молекулярного распознавания или любого другого механизма, не предполагающего существования ковалентных связей между радиоизотопом и стационарной фазой.

Согласно изобретению комплексообразующий (или хелатирующий) агент, присутствующий в водном растворе A1, предпочтительно, представляет собой аминополикарбоновую кислоту или соль аминополикарбоновой кислоты.

Таким образом, он может, в частности, состоять из нитрилотриуксусной кислоты (или NTA), этилендиаминтетрауксусной кислоты (или ЭДТА), диэтилентриаминпентауксусной кислоты (или DTPA) или одной из их солей, однако предпочтение отдается ЭДТА и ее солям, таким как их натриевые соли.

Следовательно, водный раствор A1, предпочтительно, представляет собой раствор, содержащий ЭДТА или ее соль, с концентрацией преимущественно от 10 ммоль/л до 100 ммоль/л и, более предпочтительно, равной 25 ммоль/л, и при этом pH составляет от 4 до 8 и, более предпочтительно, равняется 6±0,5.

Таким образом, полученный элюат (или водный раствор А2) содержит радиоизотоп, но в виде комплекса.

Следовательно, стадия b) предназначена для диссоциации комплексов радиоизотопа, присутствующих в элюате, с тем, чтобы на стадии c) можно было загрузить во вторую стационарную фазу водный раствор, содержащий раскомплексованный или, другими словами, свободный радиоизотоп.

Согласно изобретению эту диссоциацию проводят путем изменения pH водного раствора A2, чтобы довести этот pH до значения, при котором способность комплексообразователя образовывать комплекс с радиоизотопом снижается или равна нулю.

Таким образом, например, если комплексообразующий агент представляет собой ЭДТА или одну из ее солей, диссоциация комплексов радиоизотопа осуществляется путем подкисления водного раствора А2, чтобы довести рН этого раствора до значения, при котором ЭДТА находится главным образом в катионной форме, то есть самое большее, равного 1.

Это подкисление можно проводить простым добавлением кислоты, например азотной или соляной кислоты, к водному раствору А2.

Однако в рамках изобретения подкисление водного раствора А2, предпочтительно, проводят, выполняя по меньшей мере одну промывку первой неподвижной фазы водным раствором кислоты, например, азотной или соляной кислоты, и добавляя весь или часть водного раствора, полученного в результате этой промывки, в водный раствор А2.

Более предпочтительно, для подкисления водного раствора А2 предпочтительно дважды промыть первую неподвижную фазу:

- первый раз водным раствором кислоты, концентрация кислоты которого выбрана подходящим образом так, чтобы промывка не способствовала удержанию первой стационарной фазой комплексов радиоизотопа и любых возможных следов радиоактивного изотопа, не входящего в комплекс;

- второй раз водным раствором кислоты, как правило, с более высокой кислотностью, чем предыдущий.

Действительно, поступать таким образом удобно, поскольку это позволяет не только подкислять водный раствор A2, но также извлекать комплексы радиоизотопа и любые возможные следы не входящего в комплекс радиоизотопа, оставшиеся в поровом объеме первой стационарной фазы.

Когда подкисление водного раствора А2 осуществляется путем добавления одного или нескольких растворов, полученных в результате промывки первой стационарной фазы, тогда способ может включать между стадиями b) и c) мониторинг pH водного раствора A3, который получают после этого подкисления, и, при необходимости, корректировку этого pH до значения, равного не более 1, путем добавления кислоты.

На стадии c) загрузка второй неподвижной фазы водным раствором A3 состоит преимущественно из простой циркуляции этого раствора во второй хроматографической колонке, но ее проводят, предпочтительно, при низкой скорости потока, например, от 0,1 мл/мин до 5 мл/мин, чтобы способствовать удержанию радиоизотопа в верхней части колонки.

Как упоминалось выше, на стадии d) вторую стационарную фазу подвергают по меньшей мере одной промывке водным раствором А4, с одной стороны, для удаления свободного комплексообразующего агента, который остается в поровом объеме второй стационарной фазы, и, с другой стороны, предварительно обработать вторую стационарную фазу с целью последующего использования второй хроматографической колонки, например, в качестве генератора радиоизотопа.

Водный раствор A4, предпочтительно, представляет собой водный раствор кислоты, например азотной или соляной кислоты, концентрация которого выбирается подходящим образом для предотвращения осаждения комплексообразователя, удерживаемого в поровом объеме второй стационарной фазы, при сохранении удерживания радиоизотопа этой стационарной фазой на оптимальном уровне.

Таким образом, если комплексообразующий агент представляет собой ЭДТА или одну из ее солей, концентрация кислоты в водном растворе A4, предпочтительно, составляет от 0,5 моль/л до 4 моль/л и, более предпочтительно, равна 0,5 моль/л, если кислота представляет собой азотную кислоту, тогда как она, предпочтительно, составляет от 2 моль/л до 4 моль/л и, более предпочтительно, равна 2 моль/л, если кислота представляет собой соляную кислоту.

Согласно изобретению способ может дополнительно включать перед стадией а) стадию предварительной обработки первой стационарной фазы, то есть стадию, нацеленную на повышение кислотности, которая преобладает в поровом объеме этой фазы из-за ее предшествующего использования, до значения, подходящего для предотвращения во время стадии а) любого риска осаждения комплексообразователя, присутствующего в водном растворе А1.

Обычно эту предварительную обработку проводят путем промывки первой неподвижной фазы водным раствором кислоты, например азотной или соляной кислотой, кислотность которого ниже, чем кислотность, преобладающая в поровом объеме первой неподвижной фазы.

Каждая из первой и второй стационарных фаз состоит из материала стационарной фазы, который может быть идентичным для обеих фаз или, наоборот, отличаться от одной фазы к другой в зависимости от цели переноса радиоизотопа.

Так, например, если перенос радиоизотопа осуществляется в рамках профилактического обслуживания генератора радия-224, то есть для предотвращения утечек тория-228 из этого генератора, то первая и вторая стационарные фазы состоят из одинаковых материалов неподвижной фазы.

С другой стороны, если, например, перенос радиоизотопа выполняется для получения различных профилей элюирования продуктов его распада или для перемещения этого радиоизотопа на стационарную фазу, более устойчивую к излучению, чем та, на которой он находится, то первая и вторая неподвижные фазы могут состоять из двух различных материалов неподвижной фазы.

Известным способом материал(ы) неподвижной фазы может включать твердую подложку, которая является минеральной (например, частицы диоксида кремния или алюминия или силикагель), органической (такой как полимер или сополимер) или неорганико-органической, которая функционализирована, например, путем прививки или пропитки органическими молекулами, способными удерживать посредством комплексообразования, ионного обмена, молекулярного распознавания или любого другого механизма ионы химического элемента, радиоизотопом которого является радиоактивный изотоп, например, ионы тория, если радиоизотопом является торий-228.

В особенно предпочтительном осуществлении изобретения радиоизотопом является торий-228, и в этом случае первая неподвижная фаза и/или вторая неподвижная фаза состоит(ят), предпочтительно, из частиц, содержащих полимер, функционализированный молекулами лиганда тория.

Преимущественно, полимер представляет собой полиметакрилат или поли(стирол-со-дивинилбензол), тогда как лиганд тория-228 представляет собой N,N,N',N'-тетраоктилдигликольамид (или TODGA), ди(2-этилгексил)фосфорную кислоту (или HDEHP), оксид триоктилфосфина (или TOPO) или их смесь.

Материалы стационарной фазы этого типа, в частности, доступны от компаний Triskem International и Eichrom.

Согласно изобретению способ может быть успешно практически осуществлен для обслуживания множества (по меньшей мере двух) генераторов (то есть нескольких первых колонок), из которых собирается множество элюатов (стадия а) способа), которые после обработки (стадия b) способа), загружаются (стадия c) способа) в ту же вторую колонку, которая после промывки (стадия d) способа представляет новый генератор.

Дополнительные признаки и преимущества способа согласно изобретению станут очевидными после ознакомления со следующим дополнительным описанием, которое относится к примеру осуществления этого способа.

Очевидно, что это описание практического осуществления дано просто для иллюстрации объекта изобретения и никоим образом не представляет собой ограничение этого предмета

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фигуре 1, описанной ранее, представлена цепочка радиоактивного распада тория-232.

На фигуре 2 схематично представлены различные стадии примера практического осуществления способа согласно изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ КОНКРЕТНОГО ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Ссылка дана на фигуру 2, на которой схематически представлены различные стадии примера практического осуществления способа согласно изобретению для переноса тория-228 из первой смолы DGA DN, обозначенной 20, содержащейся в первой хроматографической колонке, обозначенной 10, на вторую смолу DGA DN, обозначенную 50, содержащуюся во второй хроматографической колонке 40.

Первая хроматографическая колонка 10 представляет собой, например, использованный генератор радия-224, тогда как вторая хроматографическая колонка 40 предназначена для создания нового генератора радия-224.

В этой варианте осуществления способ состоит из следующих стадий:

1. предварительная обработка смолы 20 водным раствором азотной или соляной кислоты;

2. элюирование тория-228, закрепленного на смоле 20, водным раствором А1, содержащим ЭДТА, и сбор в емкости, обозначенной ссылкой 30, такой как химический стакан, колба или подобное, элюат (или водный раствор А2), содержащий торий-228 в виде комплексов ЭДТА-228Th;

3. диссоциацию комплексов ЭДТА-228Th путем подкисления элюата для доведения его pH до значения, равного, самое большее, 1, в результате чего получают водный раствор A3, содержащий раскомплексованный торий-228;

4. загрузку смолы 50 водным раствором A3 для фиксации на этой смоле раскомплексованного тория-228, присутствующего в этом растворе; и

5. промывка неподвижной фазы 50 водным раствором азотной или соляной кислоты A4.

Все эти стадии, которые подробно описаны ниже, выполняются при температуре окружающей среды, то есть при температуре от 20°C до 25°C.

* Стадия 1:

Колонка 10 содержит смолу DGA DN (Triskem International/Eichrom) 20, нагруженную торием-228.

Этот тип смолы, который представлен в форме частиц, удерживает торий независимо от изотопа, но не удерживает радий, независимо от изотопа.

Смолу 20 подвергали нескольким циклам производства радия-224, каждый из которых включал период, в течение которого торий-228 производил радий-224 посредством радиоактивного распада с последующим элюированием полученного таким образом радия-224.

Эти элюирования проводились растворами 2 моль/л азотной кислоты или 3 моль/л соляной кислоты, смолу 20 сначала предварительно обрабатывали для снижения кислотности, преобладающей в поровом объеме этой смолы, чтобы предотвратить осаждение ЭДТА, используемого на стадии 2, на этой стадии.

Эту предварительную обработку осуществляли путем циркуляции в колонке 10 нескольких BV, например 3 BV, со скоростью потока от 0,1 мл/мин до 5 мл/мин водного раствора, который содержит азотную или соляную кислоту (предпочтительно, азотную кислоту) в концентрации, существенно меньшей или равной той, которую демонстрируют растворы, использованные для элюирования радия-224.

Эта концентрация составляет, например, 0,5 моль/л для водного раствора азотной кислоты и 2 моль/л для водного раствора соляной кислоты.

* Стадия 2:

Элюирование тория-228 из смолы 20 осуществляется путем циркуляции в колонке 10 нескольких BV водного раствора A1, который обычно содержит от 10 ммоль/л до 100 ммоль/л и, предпочтительно, 25 ммоль/л ЭДТА, и имеет pH от 4 до 8 и, предпочтительно, равный 6±0,5.

Для оптимального элюирования 10 BV водного раствора A1 используются при скорости потока от 0,1 мл/мин до 5 мл/мин и, предпочтительно, равной 1 мл/мин, причем 10 BV необязательно циркулируют непрерывно (то есть за раз) или прерывисто, то есть за два захода, разделенных друг на друга перерывом в несколько минут.

* Стадия 3:

Как упоминалось выше, эта стадия состоит из подкисления элюата (или водного раствора A2), собранного на стадии 2 в приемнике 30, чтобы довести pH этого элюата до значения, равного не более 1.

Это подкисление позволяет не только получить диссоциацию комплексов ЭДТА-228Th, присутствующих в элюате, поскольку ЭДТА находится в катионной форме при pH, равном или ниже 1, но также придать элюату благоприятный pH для удерживания тория-228 на смоле DGA DN. Таким образом, эти два комбинированных эффекта позволяют повторно зафиксировать торий-228 на смоле 50 на стадии 4, описанной ниже.

Подкисление элюата можно проводить:

- либо путем простого добавления азотной или соляной кислоты (предпочтительно азотной кислоты) к элюату, присутствующему в емкости 30;

- либо, как проиллюстрировано на фигуре 2, подвергая смолу 20 двум последовательным промываниям, причем каждую из этих промывок проводят водным раствором кислоты, и добавляя растворы этих промывок к элюату, присутствующему в резервуаре 30.

Первая промывка, например, осуществляется путем циркуляции в колонке 10 нескольких BV, например 3 BV, водного раствора, содержащего:

- от 0,01 моль/л до 0,1 моль/л и, предпочтительно, 0,1 моль/л азотной кислоты;

- от 0,1 моль/л до 1 моль/л и, предпочтительно, 0,1 моль/л соляной кислоты.

Вторую промывку проводят, например, путем циркуляции в колонке 10 нескольких BV, например 3 BV, водного раствора, содержащего:

- от 0,5 моль/л до 4 моль/л и, предпочтительно, 0,5 моль/л азотной кислоты;

- от 2 моль/л до 4 моль/л и, предпочтительно, 2 моль/л соляной кислоты.

В обоих случаях предпочтение опять отдается водным растворам азотной кислоты.

Скорость циркуляции в колонке 10 водных растворов, используемых для промывок, предпочтительно составляет от 0,1 мл/мин до 5 мл/мин.

Как показано на фигуре 2, растворы, выделяемые при промывках, могут собираться непосредственно на выходе из колонки 10 в приемник 30, в котором находится элюат.

В качестве альтернативы они могут быть собраны в емкости, отличной от емкости 30, и затем добавлены к элюату, присутствующему в емкости 30.

Следует отметить, что во время подкисления элюата ЭДТА может выпадать в осадок, а затем практически полностью растворяться повторно. Кроме того, независимо от способов, выбранных для подкисления элюата, предпочтительно, чтобы это подкисление проводилось при перемешивании, чтобы гарантировать гомогенность подкисленного элюата (или водного раствора A3) и, следовательно, его стабильность после повторного растворения ЭДТА.

В качестве меры предосторожности водный раствор A3 можно необязательно отфильтровать, например, с помощью фильтра с пористостью 0,2 мкм, перед тем, как перейти к стадии 4.

* Стадия 4:

Колонка 40, предпочтительно, полностью идентична колонке 10 с тем же объемом слоя и таким же массовым количеством смолы DGA DN, за исключением того, что эта смола не использовалась ранее.

Загрузка колонки 40 водным раствором A3 осуществляется путем циркуляции этого раствора в колонке 40, предпочтительно, с низкой скоростью потока, например, от 0,1 мл/мин до 5 мл/мин, чтобы способствовать удержанию тория-228 в начале колонки.

* Стадия 5:

Промывка смолы 50 осуществляется путем циркуляции в колонке 40 нескольких BV водного раствора A4, который обычно включает:

- от 0,5 моль/л до 4 моль/л и, предпочтительно, 0,5 моль/л азотной кислоты; или

- от 2 моль/л до 4 моль/л и, предпочтительно, 2 моль/л соляной кислоты.

Вновь предпочтение отдается азотной кислоте.

Для оптимальной промывки используют 20 BV водного раствора A4 при скорости потока от 0,1 мл/мин до 5 мл/мин и, предпочтительно, равной 2,5 мл/мин.

Практическое осуществление способа согласно изобретению с использованием колонки 10 и колонки 40, каждая из которых имеет BV 7,2 мл и каждая содержит 3,3 г смолы DGA DN (размер частиц: 50-100 мкм), а также следующие рабочие параметры:

стадия 1: предварительная обработка смолы 20 путем циркуляции в колонке 10 5 BV водного раствора, содержащего 0,5 моль/л азотной кислоты, при скорости потока 0,5 мл/мин;

стадия 2: элюирование тория-228 путем циркуляции в колонке 10 10 BV водного раствора A1, содержащего 25 ммоль/л ЭДТА и pH, равного 6±0,5, при скорости потока 1 мл/мин;

стадия 3: добавление к водному раствору A2 со стадии 2 2 BV раствора азотной кислоты, содержащего около 14 моль/л HNO₃ (то есть 65% по массе);

стадия 4: загрузка смолы 50 путем циркуляции в колонке 40 12 BV, полученных на стадии 3, при скорости потока 2,5 мл/мин;

стадия 5: промывка смолы 50 путем циркуляции в колонке 40 5 BV водного раствора A4, содержащего 0,5 моль/л азотной кислоты, при скорости потока 0,5 мл/мин;

позволяет перенести более 99% активности тория-228, удерживаемой смолой, содержащейся в колонке 10, в момент t0 практического осуществления способа, на смолу, содержащуюся в колонке 40.

Изобретение относится к способу получения генератора радия-224, который может быть использован в ядерной медицине, в частности в направленной альфа-лучевой терапии для лечения рака. Способ получения генератора радия-224 включает стадию элюирования тория-228 из первой стационарной фазы водным раствором A1, содержащим агент, образующий комплекс с торием-228 с получением водного раствора A2, который содержит комплексы тория-228, стадию диссоциацию комплексов тория-228, путем подкисления водного раствора A2, в результате чего получают кислотный раствор A3, содержащий раскомплексованный торий-228, стадию загрузки второй стационарной фазы кислотным водным раствором A3 и промывку по меньшей мере один раз второй стационарной фазы кислотным водным раствором А4, посредством чего получают указанный новый генератор радия-224. При этом генератор радия-224 получают из по меньшей мере одного использовавшегося генератора радия-224, содержащего торий-228, который закреплен на первой стационарной фазе, находящейся в первой хроматографической колонке, а новый генератор радия-224 содержит торий-228, который закреплен на второй стационарной фазе, находящейся во второй хроматографической колонке. Техническим результатом изобретения является обеспечение переноса целевого радионуклида с минимальными потерями для дальнейшего применения в области радиомедицины. 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр.

1. Способ получения нового генератора радия-224 из по меньшей мере одного использовавшегося генератора радия-224, причем данный по меньшей мере один использовавшийся генератор радия-224 содержит торий-228, который закреплен на первой стационарной фазе (20), содержащейся в первой хроматографической колонке (10), а новый генератор радия-224 содержит торий-228, который закреплен на второй стационарной фазе (50), содержащейся во второй хроматографической колонке (40), где данный способ включает, по крайней мере, следующие стадии:

a) элюирование тория-228 из первой стационарной фазы (20) водным раствором A1, содержащим агент, образующий комплекс с торием-228, в результате чего получают водный раствор A2, который содержит комплексы тория-228;

b) диссоциацию комплексов тория-228, присутствующих в водном растворе A2, путем подкисления водного раствора A2, в результате чего получают кислотный водный раствор A3, содержащий раскомплексованный торий-228;

c) загрузку второй стационарной фазы (50) кислотным водным раствором A3; и

d) промывку по меньшей мере один раз второй стационарной фазы (50) кислотным водным раствором А4, посредством чего получают указанный новый генератор радия-224.

2. Способ по п.1, где агент, образующий комплекс с торием-228, представляет собой аминополикарбоновую кислоту или соль аминополикарбоновой кислоты.

3. Способ по п.2, где аминополикарбоновая кислота представляет собой нитрилотриуксусную кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту или диэтилентриаминпентауксусную кислоту.

4. Способ по п.3, где аминополикарбоновая кислота представляет собой этилендиаминтетрауксусную кислоту.

5. Способ по любому из пп.1-4, где водный раствор A1 содержит от 10 до 100 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли и имеет pH от 4 до 8.

6. Способ по п.5, где водный раствор A1 содержит 25 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли и имеет pH 6±0,5.

7. Способ по любому из пп.1-6, где подкисление водного раствора A2 представляет собой доведение pH водного раствора A2 до значения, равного, самое большее, 1.

8. Способ по п.7, где подкисление водного раствора А2 включает добавление кислоты к водному раствору А2.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что кислота представляет собой азотную или соляную кислоту.

10. Способ по п.7, где подкисление водного раствора А2 включает по меньшей мере одну промывку первой стационарной фазы (20) кислотным водным раствором и добавление всего или части водного раствора, полученного после промывки, в водный раствор А2.

11. Способ по п.10, где кислотный водный раствор содержит от 0,01 до 0,1 моль/л азотной кислоты или от 0,1 до 1 моль/л соляной кислоты.

12. Способ по любому из пп.1-11, где кислотный водный раствор A4 содержит от 0,5 до 4 моль/л азотной кислоты или от 2 до 4 моль/л соляной кислоты.

13. Способ по любому из пп.1-12, который дополнительно включает перед стадией а) стадию предварительной обработки первой стационарной фазы.

14. Способ по любому из пп.1-13, где первая стационарная фаза состоит из материала первой стационарной фазы, вторая стационарная фаза состоит из материала второй стационарной фазы и материалы первой и второй стационарной фазы идентичны.

15. Способ по любому из пп.1-13, где первая стационарная фаза состоит из материала первой стационарной фазы, вторая стационарная фаза состоит из материала второй стационарной фазы и материалы первой и второй стационарной фазы являются различными.

16. Способ по любому из пп.1-15, где первая стационарная фаза и/или вторая стационарная фаза состоит(ят) из частиц, содержащих полимер, функционализированный молекулами лиганда тория-228.

17. Способ по п.16, где полимер представляет собой полиметакрилат или поли(стирол-со-дивинилбензол) и лиганд тория-228 представляет собой N,N,N',N'-тетраоктилдигликольамид, ди(2-этилгексил)фосфорную кислоту, оксид триоктилфосфина или их смесь.