ПРОИЗВОДНОЕ ДИГИДРОПИРАЗОЛОПИРАЗИНОНА, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ MGAT-2 Российский патент 2023 года по МПК C07D487/10 C07D487/20 C07D491/20 A61K31/4985 A61K31/499 A61P3/04 A61P3/06 A61P3/10 A61P9/10 A61P43/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему ингибирующей активностью в отношении моноацилглицеринацил-трансферазы 2 (здесь и далее в настоящем документе называемой «MGAT2»), или к его фармацевтически приемлемой соли, и к содержащей его фармацевтической композиции.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002]

Ожирение определяют как чрезмерно высокое количество жира или жировой ткани организма в сравнении с мышечной массой тела и рассматривают как главный фактор риска возникновения проблем со здоровьем. Индекс массы тела (BMI) представляет собой простое соотношение массы и роста, которое обычно используют для классификации избыточной массы и ожирения во взрослых (в возрасте 15 лет и старше) группах населения и у отдельных лиц. Его определяют как отношение массы в килограммах к росту в метрах в квадрате (кг/м²). Всемирная организация здравоохранения определяет «избыточная масса» при BMI, равном 25 кг/м² или более, и «ожирение» при BMI, равном 30 кг/м² или более. С другой стороны, Японское общество по изучению ожирения определяет «ожирение» при BMI, равном 25 кг/м² или более. Это связано с тем, что количество связанных с ожирением нарушений, включая диабет и дислипидемию, возрастает в зависимости от BMI, и при BMI, равном 25 кг/м², среднее число связанных с ожирением нарушений составляет 1,0 или более. Всемирной организацией здравоохранения сообщалось, что в 2005 году приблизительно 1600 миллионов, и по меньшей мере 400 миллионов, человек во всем мире имеют избыточную массу и ожирение, соответственно. Ожирение, как правило, вызвано потреблением большего количества калорий, чем используется при физической активности и в повседневной жизни. Количество людей с ожирением увеличилось за счет употребления большего количества пищи с высоким содержанием жира и/или сахара, и по оценкам в 2015 году во всем мире ожирение будет диагностировано у 700 миллионов человек или более. Для лечения ожирения применяют диетотерапию, терапию физической нагрузкой, лекарственную терапию и т. п. При лекарственной терапии используют лекарства, включая орлистат, мазиндол и сибутрамин. Тем не менее, они не удовлетворяют требованиям по двум аспектам: эффективности и побочным эффектам.

Одной из причин ожирения является чрезмерное потребление нейтрального жира. Нейтральный жир (триглицерол), потребляемый с пищей, расщепляется под действием панкреатической липазы в желудочно-кишечном тракте на 2-моноацилглицерол и свободные жирные кислоты, которые всасываются эпителиальными клетками тонкого кишечника. Ацильная группа переносится со свободных жирных кислот на 2-моноацилглицерол под действием моноацилглицеринацилтрансферазы (MGAT). Образовавшийся диацилглицерол далее преобразуется в нейтральный жир под действием диацилглицеролацилтрансферазы (DGAT).

Были идентифицированы три изоформы MGAT, а именно MGAT1, MGAT2 и MGAT3. Среди них MGAT2 и MGAT3 характеризуются высоким уровнем экспрессии в тонком кишечнике, и, как считается, участвуют в процессе всасывания жира в тонком кишечнике.

Сообщалось, что в эксперименте с нокаутными по MGAT2 мышами было продемонстрировано, что диета с высоким содержанием жира усиливает экспрессию MGAT2 в тонком кишечнике с увеличением активности MGAT (непатентный документ 1). Кроме того, у нокаутных по MGAT2 мышей были обнаружены снижение набора массы, вызванное рационом с высоким содержанием жиров, супрессия индукции резистентности к инсулину, снижение повышенного уровня холестерина в крови, предотвращение жировой трансформации печени, и т. п., и усиление энергозатрат (непатентный документ 2).

Хотя ранее сообщалось о соединениях, обладающих ингибирующей активностью в отношении MGAT2 (патентные документы 1-19, непатентные документы 3-13), описанные ниже соединения согласно настоящему изобретению не были раскрыты.

ССЫЛКИ НА ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Патентные документы

[0003]

[Патентный документ 1] Международная публикация WO 2010/095767 A

[Патентный документ 2] Международная публикация WO 2012/091010 A

[Патентный документ 3] Международная публикация WO 2012/124744 A

[Патентный документ 4] Международная публикация WO 2013/082345 A

[Патентный документ 5] Международная публикация WO 2013/112323 A

[Патентный документ 6] Международная публикация WO 2013/116065 A

[Патентный документ 7] Международная публикация WO 2013/116075 A

[Патентный документ 8] Международная публикация WO 2014/074365 A

[Патентный документ 9] Международная публикация WO 2014/133134 A

[Патентный документ 10] Международная публикация WO 2014/193884 A

[Патентный документ 11] JP 2014-5245 A

[Патентный документ 12] JP 2014-9165 A

[Патентный документ 13] Международная публикация WO 2015/112465 A

[Патентный документ 14] Международная публикация WO 2015/129845 A

[Патентный документ 15] Международная публикация WO 2015/134699 A

[Патентный документ 16] Международная публикация WO 2015/134701 A

[Патентный документ 17] Международная публикация WO 2015/191681 A

[Патентный документ 18] Международная публикация WO 2016/121782 A

[Патентный документ 19] Международная публикация WO 2017/069224 A

Непатентные документы

[0004]

[Непатентный документ 1] Journal of Biological Chemistry (2004), 279, 18878-18886

[Непатентный документ 2] Nature Medicine (2009), 15, (4), 442-446

[Непатентный документ 3] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter (2013), 23, 2721-2726

[Непатентный документ 4] Med. Chem. Commun (2013), 4, 1305-1311

[Непатентный документ 5] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter (2015), 23, 5922-5931

[Непатентный документ 6] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter (2015), 23, 4544-4560

[Непатентный документ 7] Journal of Lipid Research 2015, 56, 747-753

[Непатентный документ 8] European Journal of Pharmacology, 2015, 758, 72-81

[Непатентный документ 9] Journal of Medicinal Chemistry (2015), 58, 3892-3909

[Непатентный документ 10] HETEROCYCLES 2016, 92, 470-484

[Непатентный документ 11] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2016, 64, 228-238

[Непатентный документ 12] European Journal of Pharmacology, 2016, 791, 569-577

[Непатентный документ 13] Analytical Biochemistry, 2016, 501, 48-55

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, подлежащие решению настоящим изобретением

[0005]

Цель настоящего изобретения заключается в предоставлении соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении MGAT2, или его фармацевтически приемлемой соли, и содержащей его фармацевтической композиции.

Средства решения задачи

[0006]

Авторы настоящего изобретения провели активные исследования и преуспели в синтезе более совершенных соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении MGAT2. Настоящее изобретение включает следующее:

[0007]

[1] Соединение, представленное формулой (I):

где

R¹ представляет собой водород, гидрокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил;

R^2a представляет собой группу, представленную формулой:

где кольцо C представляет собой ароматический карбоцикл, ароматический гетероцикл, неароматический карбоцикл или неароматический гетероцикл;

каждый R⁵ независимо представляет собой галоген, гидрокси, циано, карбокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный тиокарбамоил, замещенный или незамещенный амидино, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный гуанидино, пентафтортио, сульфо, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкенилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, группу, представленную формулой: -L-N=S(=O)(-R^S1)-R^S2, группу, представленную формулой: -L-S(=O)(=N-R^N)-R^S1, группу, представленную формулой: -N=S(=N-R^N)(-R^S1)-R^S2, или группу, представленную формулой: -S(=N-R^N)₂-R^S1, и

m равен целому числу от 1 до 5,

R^2b представляет собой водород, циано, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, или замещенный или незамещенный алкилсульфонил, или

R^2a и R^2b вместе со смежным атомом углерода могут формировать кольцо B,

кольцо B представляет собой замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл;

R^3a представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил,

R^3b представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил,

R^3a и R^3b вместе со смежным атомом углерода могут формировать замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл, или

R^2b и R^3b вместе со смежными атомами углерода могут формировать замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл;

R^4a представляет собой группу, представленную формулой:

L³ представляет собой одинарную связь или замещенный или незамещенный алкилен,

R⁷ представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, карбокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный тиокарбамоил, замещенный или незамещенный амидино, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный гуанидино, пентафтортио, сульфо, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкенилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, группу, представленную формулой: -L-N=S(=O)(-R^S1)-R^S2, группу, представленную формулой: -L-S(=O)(=N-R^N)-R^S1, группу, представленную формулой: -N=S(=N-R^N)(-R^S1)-R^S2, или группу, представленную формулой: -S(=N-R^N)₂-R^S1,

при условии, что если L³ представляет собой одинарную связь, то R⁷ не представляет собой водород или галоген,

R^4b представляет собой галоген, циано, карбокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный тиокарбамоил, замещенный или незамещенный амидино, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный гуанидино, пентафтортио, сульфо, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкенилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, группу, представленную формулой: -L-N=S(=O)(-R^S1)-R^S2, группу, представленную формулой: -L-S(=O)(=N-R^N)-R^S1, группу, представленную формулой: -N=S(=N-R^N)(-R^S1)-R^S2, или группу, представленную формулой: -S(=N-R^N)₂-R^S1,

каждый L независимо представляет собой одинарную связь, алкилен или C(=O),

каждый R^S1 и R^S2 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, или

R^S1 и R^S2, связанные с одним и тем же атомом серы, могут вместе с атомом серы формировать замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл;

каждый R^N независимо представляет собой водород, циано, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[2]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [1], где кольцо B представлено любой из формул:

где

B¹ представляет собой CR^11aR^11b, NR^11c, O или S,

B² представляет собой CR^12aR^12b, NR^12c, O или S,

B³ представляет собой CR^13aR^13b, NR^13c, O или S,

B⁴ представляет собой CR^14aR^14b, NR^14c, O или S, и

B⁵ представляет собой CR^15aR^15b, NR^15c, O или S,

каждый R^11a, R^12a, R^13a, R^14a, и R^15a независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, карбокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный тиокарбамоил, замещенный или незамещенный амидино, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный гуанидино, пентафтортио, сульфо, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкенилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, группу, представленную формулой: -L-N=S(=O)(-R^S1)-R^S2, группу, представленную формулой: -L-S(=O)(=N-R^N)-R^S1, группу, представленную формулой: -N=S(=N-R^N)(-R^S1)-R^S2, или группу, представленную формулой: -S(=N-R^N)₂-R^S1,

каждый R^11b, R^12b, R^13b, R^14b и R^15b независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, карбокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный тиокарбамоил, замещенный или незамещенный амидино, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный гуанидино, пентафтортио, сульфо, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкенилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, группу, представленную формулой: -L-N=S(=O)(-R^S1)-R^S2, группу, представленную формулой: -L-S(=O)(=N-R^N)-R^S1, группу, представленную формулой: -N=S(=N-R^N)(-R^S1)-R^S2, или группу, представленную формулой: -S(=N-R^N)₂-R^S1,

каждый R^11c, R^12c, R^13c, R^14c, и R^15c независимо представляет собой водород, циано, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный тиокарбамоил, замещенный или незамещенный амидино, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный гуанидино, пентафтортио, сульфо, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкенилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил,

или R^11a и R^12a, R^12a и R^13a, R^13a и R^14a, и/или R^14a и R^15a вместе со смежными атомами углерода могут формировать замещенный или незамещенный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл, или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл,

и/или R^11c и R^12a, R^11c и R^12c, R^12c и R^11a, R^12c и R^13a, R^12c и R^13c, R^13c и R^12a, R^13c и R^14a, R^13c и R^14c, R^14c и R^13a, R^14c и R^15a, R^14c и R^15c, и/или R^15c и R^14a вместе со смежными атомами могут формировать замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл,

и/или R^11a и R^13a, R^11a и R^13c, R^11a и R^14a, R^11a и R^14c, R^11a и R^15a, R^11a и R^15c, R^11c и R^13a, R^11c и R^13c, R^11c и R^14a, R^11c и R^14c, R^11c и R^15a, R^11c и R^15c, R^12a и R^14a, R^12a и R^14c, R^12a и R^15a, R^12a и R^15c, R^12c и R^14a, R^12c и R^14c, R^12c и R^15a, R^12c и R^15c, R^13a и R^15a, R^13a и R^15c, R^13c и R^15a, и/или R^13c и R^15c вместе могут формировать C2-C4-мостик, необязательно содержащий гетероатом(ы),

и/или R^11b и R^12b, R^11b и R^12c, R^11c и R^12b, R^11c и R^12c, R^12b и R^13b, R^12b и R^13c, R^12c и R^13b, R^12c и R^13c, R^13b и R^14b, R^13b и R^14c, R^13c и R^14b, R^13c и R^14c, R^14b и R^15b, R^14b и R^15c, R^14c и R^15b, и/или R^14c и R^15c вместе могут формировать связь, и

значения других символов описаны в пункте [1].

[3]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [1] или [2], где кольцо B представлено любой из формул:

где

B¹ представляет собой C, CR^11a или N,

B² представляет собой C, CR^12a или N,

B³ представляет собой CR^13aR^13b, NR^13c, O или S,

B⁴ представляет собой CR^14aR^14b, NR^14c, O или S,

B⁵ представляет собой CR^15aR^15b, NR^15c, O или S,

каждый R^11a, R^12a, R^13a, R^14a, и R^15a независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, карбокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный тиокарбамоил, замещенный или незамещенный амидино, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный гуанидино, пентафтортио, сульфо, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкенилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, группу, представленную формулой: -L-N=S(=O)(-R^S1)-R^S2, группу, представленную формулой: -L-S(=O)(=N-R^N)-R^S1, группу, представленную формулой: -N=S(=N-R^N)(-R^S1)-R^S2, или группу, представленную формулой: -S(=N-R^N)₂-R^S1,

каждый R^13b, R^14b, и R^15b независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, карбокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный тиокарбамоил, замещенный или незамещенный амидино, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный гуанидино, пентафтортио, сульфо, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкенилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, группу, представленную формулой: -L-N=S(=O)(-R^S1)-R^S2, группу, представленную формулой: -L-S(=O)(=N-R^N)-R^S1, группу, представленную формулой: -N=S(=N-R^N)(-R^S1)-R^S2, или группу, представленную формулой: -S(=N-R^N)₂-R^S1,

каждый R^13c, R^14c, и R^15c независимо представляет собой водород, циано, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный тиокарбамоил, замещенный или незамещенный амидино, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный гуанидино, пентафтортио, сульфо, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкенилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил,

и/или R^11a и R^13a, R^11a и R^13c, R^11a и R^14a, R^11a и R^14c, R^11a и R^15a, R^11a и R^15c, R^12a и R^14a, R^12a и R^14c, R^12a и R^15a, R^12a и R^15c, R^13a и R^15a, R^13a и R^15c, R^13c и R^15a, и/или R^13c и R^15c вместе могут формировать C2-C4-мостиковую связь, необязательно содержащую гетероатом(ы),

и/или R^11a и R^12a, R^12a и R^13b, R^12a и R^13c, R^13b и R^14b, R^13b и R^14c, R^13c и R^14b, R^13c и R^14c, R^14b и R^15b, R^14b и R^15c, R^14c и R^15b, и/или R^14c и R^15c вместе могут формировать связь,

кольцо D представляет собой ароматический карбоцикл, неароматический карбоцикл, ароматический гетероцикл или неароматический гетероцикл,

каждый R⁶ независимо представляет собой галоген, гидрокси, циано, карбокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный тиокарбамоил, замещенный или незамещенный амидино, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный гуанидино, пентафтортио, сульфо, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкенилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, группу, представленную формулой: -L-N=S(=O)(-R^S1)-R^S2, группу, представленную формулой: -L-S(=O)(=N-R^N)-R^S1, группу, представленную формулой: -N=S(=N-R^N)(-R^S1)-R^S2, или группу, представленную формулой: -S(=N-R^N)₂-R^S1,

n равен целому числу от 1 до 4, и

значения других символов описаны в пункте [1].

[4]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[3], где кольцо B представлено любой из формул:

где значения B³, B⁴, B⁵, R⁶ и n описаны в пункте [3].

[5]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[4], где кольцо B представлено любой из формул:

где значения R⁶, R^13a, R^13b, R^14a, R^14b, R^15a, R^15b и n описаны в пункте [3].

[6]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [3] или [4], где каждый R⁶ независимо представляет собой галоген, циано, гидрокси, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил.

[7]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [3]-[5], где каждый R⁶ независимо представляет собой галоген или замещенный или незамещенный алкилокси.

[8]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [3]-[5], где кольцо B представлено любой из формул:

где каждый R⁶ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкилокси, и значения R^13a, R^13b, R^14a, R^14b, R^15a и R^15b описаны в пункте [3].

[9]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [3]-[5], где кольцо B представлено любой из формул:

где каждый R⁶ независимо представляет собой галоген или замещенный или незамещенный алкилокси, и значения R^13a, R^13b, R^14a, R^14b, R^15a и R^15b описаны в пункте [3].

[10]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [1], где кольцо C представляет собой ароматический карбоцикл или ароматический гетероцикл.

[11]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [1] или [10], где каждый R⁵ независимо представляет собой галоген, циано, гидрокси, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, и

m равен 1-3.

[12]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1], [10] и [11], где R^2b представляет собой замещенный или незамещенный алкил.

[13]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[12], где R^4a представляет собой группу, представленную формулой:

где

значения L³ и R⁷ описаны в пункте [1].

[14]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[13], где L³ представляет собой замещенный или незамещенный алкилен.

[15]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [14], где R⁷ представляет собой галоген, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, или группу, представленную формулой: -L-S(=O)(=N-R^N)-R^S1.

[16]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[13], где L³ представляет собой одинарную связь.

[17]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [16], где R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил.

[18]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[17], где R^4b представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, или замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил.

[19]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[18], где каждый R^3a и R^3b представляет собой водород.

[20]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [1], выбранное из группы, состоящей из соединений I-6, I-13, I-14, I-20, I-33, I-46, I-58, I-61, I-66, I-79, I-126, I-130, I-133, I-137 и I-142.

[20-1]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [1], выбранное из группы, состоящей из соединений I-123, I-124, I-136, I-139, I-141, I-143, I-145 и I-147.

[20-2]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [1], выбранное из группы, состоящей из соединений I-151 и I-153.

[21]

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[20] и [20-1]-[20-2].

[22]

Фармацевтическая композиция по пункту [21], обладающая ингибирующей активностью в отношении MGAT2.

[23]

Фармацевтическая композиция по пункту [21] или [22] для применения при лечении или предупреждении MGAT2-ассоциированного заболевания.

[24]

Фармацевтическая композиция по пункту [23] для применения при лечении или предупреждении ожирения, метаболического синдрома, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гипер-ЛПОНП-триглицеридемии, гиперлипоацидемии, сахарного диабета или артериосклероза.

[25]

Способ лечения или предупреждения MGAT2-ассоциированного заболевания, включающий введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из пунктов [1]-[20] и [20-1]-[20-2].

[26]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[20] и [20-1]-[20-2] для лечения или предупреждения MGAT2-ассоциированного заболевания.

[27]

Применение соединения в соответствии с любым из пунктов [1]-[20] и [20-1]-[20-2], или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения MGAT2-ассоциированного заболевания.

[0008]

[1']

Соединение, представленное формулой (I):

где

R¹ представляет собой водород;

R^2a и R^2b вместе со смежным атомом углерода формируют кольцо B,

кольцо B представлено формулой:

где каждый R⁶ независимо представляет собой галоген или замещенный или незамещенный алкилокси, и

n равен 1 или 2;

R^3a представляет собой водород;

R^3b представляет собой водород;

R^4a представляет собой группу, представленную формулой:

где

L³ представляет собой одинарную связь или замещенный или незамещенный алкилен,

R⁷ представляет собой галоген, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, или группу, представленную группой, представленной формулой: -S(=O)(=N-R^N)-R^S1,

R^N представляет собой водород, и

R^S1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил; и

R^4b представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, или замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[2']

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [1’], где кольцо B представлено любой из формул:

где каждый R⁶ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкилокси.

[3']

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [1’], где кольцо B представлено любой из формул:

где каждый R⁶ независимо представляет собой галоген или замещенный или незамещенный алкилокси.

[4']

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1’]-[3’], где L³ представляет собой замещенный или незамещенный алкилен.

[5']

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [4’], где R⁷ представляет собой галоген, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, или группу, представленную формулой: -S(=O)(=N-R^N)-R^S1.

[6']

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1’]-[3’], где L³ представляет собой одинарную связь.

[7']

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [6’], где R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил.

[8']

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [1’], выбранное из группы, состоящей из соединений I-6, I-13, I-14, I-20, I-33, I-46, I-58, I-61, I-66, I-79, I-126, I-130, I-133, I-137 и I-142.

[8'-1]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [1’], выбранное из группы, состоящей из соединений I-123, I-124, I-136, I-139, I-141, I-143, I-145 и I-147.

[8'-2]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [1’], выбранное из группы, состоящей из соединений I-151 и I-153.

[9']

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из пунктов [1’]-[8’] и [8’-1]-[8’-2].

[10']

Фармацевтическая композиция по пункту [9’], обладающая ингибирующей активностью в отношении MGAT2.

[11']

Фармацевтическая композиция по пункту [9’] или [10’] для применения при лечении или предупреждении MGAT2-ассоциированного заболевания.

[12']

Фармацевтическая композиция по пункту [11’] для применения при лечении или предупреждении ожирения, метаболического синдрома, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гипер-ЛПОНП-триглицеридемии, гиперлипоацидемии, сахарного диабета или артериосклероза.

[13']

Способ лечения или предупреждения MGAT2-ассоциированного заболевания, включающий введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из пунктов [1’]-[8’] и [8’-1]-[8’-2].

[14']

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1’]-[8’] и [8’-1]-[8’-2] для лечения или предупреждения MGAT2-ассоциированного заболевания.

[15']

Применение соединения в соответствии с любым из пунктов [1’]-[8’] и [8’-1]-[8’-2] или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения MGAT2-ассоциированного заболевания.

ЭФФЕКТ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009]

Соединение согласно настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении MGAT2 и применимо в качестве профилактического средства и/или терапевтического средства, например, при ожирении, метаболическом синдроме, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гипер-ЛПОНП-триглицеридемии, гиперлипоацидемии, сахарном диабете или артериосклерозе.

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0010]

Ниже пояснены термины, использованные в настоящем описании. Если не указано иное, то каждый термин имеет одно и то же значения, если он используется по отдельности или вместе с другими терминами.

Термин «состоящий из» означает содержание только указанных компонентов.

Термин «содержащий» означает отсутствие ограничения указанными компонентами без исключения неописанных признаков.

[0011]

Термин «галоген» включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. В частности, предпочтительными являются атом фтора и атом хлора.

[0012]

Термин «алкил» включает C1-C15, предпочтительно C1-C10, более предпочтительно C1-C6, и более предпочтительно C1-C4, неразветвленную или разветвленную углеводородную группу. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил и н-децил.

Предпочтительным вариантом осуществления «алкила» является метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или н-пентил. Более предпочтительным вариантом осуществления является метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил.

[0013]

Термин «алкенил» включает C2-C15, предпочтительно C2-C10, более предпочтительно C2-C6, и еще более предпочтительно C2-C4, неразветвленную или разветвленную углеводородную группу, содержащую одну или несколько двойных связей в любом из положений. Примеры включают винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил и пентадеценил.

Предпочтительным вариантом осуществления «алкенила» является винил, аллил, пропенил, изопропенил или бутенил.

[0014]

Термин «алкинил» включает C2-C10, предпочтительно C2-C8, более предпочтительно C2-C6, и еще более предпочтительно C2-C4, неразветвленную или разветвленную углеводородную группу, содержащую одну или несколько тройных связей в любом из положений. Кроме того, она может содержать двойную(ые) связь(и) в любом из положений. Например, термин включает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил, и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления «алкинила» является этинил, пропинил, бутинил или пентинил.

[0015]

Термин «алкилен» включает C1-C15, предпочтительно C1-C10, более предпочтительно C1-C6, и более предпочтительно C1-C4, неразветвленную или разветвленную двухвалентную углеводородную группу. Примеры включают метилен, этилен, пропилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен.

[0016]

Термин «ароматический карбоциклил» означает циклическую ароматическую углеводородную группу, которая является моноциклической или полициклической, содержащей два или более колец. Примеры включают фенил, нафтил, антрил и фенантрил.

Предпочтительным вариантом осуществления «ароматического карбоциклила» является фенил.

[0017]

Термин «неароматический карбоциклил» означает циклическую насыщенную углеводородную группу или циклическую ненасыщенную неароматическую углеводородную группу, которая является моноциклической или полициклической, содержащей два или более колец. «Неароматический карбоциклил», который является полициклическим, содержащим два или более колец, включает конденсированную кольцевую группу, в которой неароматический карбоциклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом описанного выше «ароматического карбоциклила».

В дополнение, примеры «неароматического карбоциклила» также включают группу, содержащую мостиковую связь, или группу с формированием следующего спирокольца:

Неароматический карбоциклил, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой C3-C16 карбоциклил, более предпочтительно C3-C12 карбоциклил и более предпочтительно C4-C8 карбоциклил. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклогексадиенил.

Неароматический карбоциклил, который является полициклическим, содержащим два или более колец, предпочтительно представляет собой C8-C20 карбоциклил и более предпочтительно C8-C16 карбоциклил. Примеры включают инданил, инденил, аценафтил, тетрагидронафтил и флуоренил.

[0018]

Термин «ароматический карбоцикл» включает циклический ароматический углеводород, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец. Примеры включают бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, антраценовое кольцо и фенантреновое кольцо.

Вариантом осуществления «ароматического карбоцикла» является бензольное кольцо и нафталиновое кольцо. Другой его вариант осуществления включает бензольное кольцо.

Термин «неароматический карбоцикл» включает циклический насыщенный углеводород или циклический ненасыщенный неароматический углеводород, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец. «Неароматический карбоцикл», который является полициклическим, содержащим два или более колец, включает конденсированное кольцо, где неароматический карбоцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом описанного выше «ароматического карбоцикла».

В дополнение, примеры «неароматического карбоцикла» также включают кольцо, содержащее мостиковую связь, или кольцо с формированием следующего спирокольца:

Неароматический карбоцикл, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой C3-C16 карбоцикл, более предпочтительно C3-C12 карбоцикл и более предпочтительно C3-C8 карбоцикл. Примеры включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен и циклогексадиен.

Неароматический карбоциклил, который является полициклическим, содержащим два или более колец, предпочтительно представляет собой C8-C20 карбоцикл и более предпочтительно C8-C16 карбоцикл. Примеры включают индан, инден, аценафтен, тетрагидронафталин и флуорен.

[0019]

Термин «ароматический гетероциклил» означает ароматический циклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, содержащий один или несколько одинаковых или разных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. «Ароматический гетероциклил», который является полициклическим, содержащим два или более колец, включает конденсированную кольцевую группу, в которой ароматический гетероциклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом описанного выше «ароматического карбоциклила».

Ароматический гетероциклил, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой 5-8-членное кольцо и более предпочтительно 5-6-членное кольцо. Примеры включают пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил и тиадиазолил.

Ароматический гетероциклил, который является бициклическим, предпочтительно представляет собой 8-10-членное кольцо и более предпочтительно 9- или 10-членное кольцо. Примеры включают индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, оксазолопиридил и тиазолопиридил.

Примеры ароматического гетероциклила, который является полициклическим, содержащим три или более колец, включают карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил и дибензофурил.

[0020]

Термин «неароматический гетероциклил» означает неароматический циклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, содержащий один или несколько одинаковых или разных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N. Неароматический гетероциклил, который является полициклическим, содержащим два или более колец, включает конденсированную кольцевую группу, в которой неароматический гетероциклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом описанного выше «ароматического карбоциклила», «неароматического карбоциклила» и/или «ароматического гетероциклила», и включает конденсированную кольцевую группу, в которой кольцо описанного выше «ароматического гетероциклила» конденсировано с описанным выше «неароматическим карбоциклилом», который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец.

Кроме того, примеры «неароматического гетероциклила» также включают группу, содержащую мостиковую связь, или группу с формированием следующего спирокольца:

Неароматический гетероциклил, который является моноциклическим, предпочтительно является 3-8-членным и более предпочтительно 5-6-членным. Примеры включают диоксанил, тииранил, оксиранил, оксетанил, оксатиоланил, азетидинил, тианил, тиазолидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразодидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, тетрагидропиридил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, дигидротиазолил, тетрагидроизотиазолил, дигидрооксазинил, гексагидроазепинил, тетрагидродиазепинил, тетрагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, диоксоланил, диоксазинил, азиридинил, диоксолинил, оксепанил, тиоланил, тиинил и тиазинил.

Неароматический гетероциклил, который является полициклическим, содержащим два или более колец, предпочтительно является 8-20-членным и более предпочтительно 8-10-членным. Примеры включают индолинил, изоиндолинил, хроманил и изохроманил.

[0021]

Термин «ароматический гетероцикл» включает ароматическое кольцо, которое является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, содержащее один или несколько одинаковых или разных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N.

«Ароматический гетероцикл», который является полициклическим, содержащим два или более колец, включает конденсированное кольцо, в котором ароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом описанного выше «ароматического карбоцикла».

Ароматический гетероцикл, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой 5-8-членное кольцо и более предпочтительно 5- или 6-членное кольцо. Примеры включают пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазол, триазин, тетразол, фуран, тиофен, изоксазол, оксазол, оксадиазол, изотиазол, тиазол и тиадиазол.

Ароматический гетероцикл, который является бициклическим, предпочтительно является 8-10-членным и более предпочтительно 9- или 10-членным. Примеры включают индол, изоиндол, индазол, индолизин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, нафтиридин, хиноксалин, пурин, птеридин, бензимидазол, бензизоксазол, бензоксазол, бензоксадиазол, бензизотиазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, бензотриазол, имидазопиридин, триазолопиридин, имидазотиазол, пиразинопиридазин, оксазолопиридин и тиазолопиридин.

Ароматический гетероцикл, который является полициклическим, содержащим три или более колец, предпочтительно представляет собой 11-26-членное кольцо и более предпочтительно 13- или 14-членное кольцо. Примеры включают карбазол, акридин, ксантен, фенотиазин, феноксатиин, феноксазин и дибензофуран.

Термин «неароматический гетероцикл» включает циклическое неароматическое кольцо, которое является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, содержащее один или несколько одинаковых или разных гетероатомов, независимо выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота.

«Неароматический гетероцикл», который является полициклическим, содержащим два или более колец, включает конденсированное кольцо, в котором неароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом описанного выше «ароматического карбоцикла», «неароматического карбоцикла» и/или «ароматического гетероцикла».

В дополнение, термин «неароматический гетероцикл» также включает кольцо, содержащее мостиковую связь, или кольцо с формированием следующего спирокольца:

Неароматический гетероцикл, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой 3-8-членное кольцо и более предпочтительно 5- или 6-членное кольцо. Примеры включают диоксан, тииран, оксиран, оксетан, оксатиолан, азетидин, тиан, тиазолидин, пирролидин, пирролин, имидазолидин, имидазолин, пиразолидин, пиразолин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, дигидротиазол, тетрагидротиазол, тетрагидроизотиазол, дигидрооксазин, гексагидроазепин, тетрагидродиазепин, тетрагидропиридазин, гексагидропиримидин, диоксолан, диоксазин, азиридин, диоксол, оксепан, тиолан, тиин и тиазин.

Неароматический гетероцикл, который является полициклическим, содержащим два или более колец, предпочтительно является 8-20-членным и более предпочтительно 8-10-членным. Примеры включают индолин, изоиндолин, хроман и изохроман.

[0022]

Заместители «замещенного карбамоила», «замещенного тиокарбамоила», «замещенного амидино», «замещенного амино», «замещенного уреидо», «замещенного гуанидино», «замещенного сульфамоила», «замещенного алкила», «замещенного алкенила», «замещенного алкинила», «замещенного алкилена», «замещенного алкилокси», «замещенного алкенилокси», «замещенного алкилкарбонилокси», «замещенного алкенилкарбонилокси», «замещенного алкилкарбонила», «замещенного алкенилкарбонила», «замещенного алкилоксикарбонила», «замещенного алкенилоксикарбонила», «замещенного алкилсульфанила», «замещенного алкенилсульфанила», «замещенного алкилсульфинила», «замещенного алкенилсульфинила», «замещенного алкилсульфонила» и «замещенного алкенилсульфонила» включают заместители, представленные ниже. Атом углерода или атом азота в любом(ых) положении(ях) могут быть связаны с одной или несколькими группами, выбранными из следующих заместителей.

Группа заместителей: галоген, гидрокси, циано, формил, формилокси, тиоформил, карбокси, тиокарбокси, дитиокарбокси, карбамоил, тиокарбамоил, амидино, амино, гидроксиамино, азидо, гидрадино, уреидо, гуанидино, пентафтортио, тиол, сульфино, сульфо, сульфамоил, триалкилсилил, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, галогеналкилокси, галогеналкилоксиалкил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилсульфанил, алкенилсульфанил, алкинилсульфанил, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, моноалкиламиносульфонил, моноалкениламиносульфонил, моноалкиниламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, диалкениламиносульфонил, диалкиниламиносульфонил, моноалкиламино, моноалкениламино, моноалкиниламино, диалкиламино, диалкениламино, диалкиниламино, моноалкилкарбониламино, моноалкенилкарбониламино, моноалкинилкарбониламино, диалкенилкарбониламино, диалкинилкарбониламино, моноалкилоксикарбониламино, моноалкенилоксикарбониламино, моноалкинилоксикарбониламино, диалкилоксикарбониламино, диалкенилоксикарбониламино, диалкинилоксикарбониламино, моноалкилсульфониламино, моноалкенилсульфониламино, моноалкинилсульфониламино, диалкилсульфониламино, диалкенилсульфониламино, диалкинилсульфониламино, моноалкилкарбамоил, моноалкенилкарбамоил, моноалкинилкарбамоил, диалкилкарбамоил, диалкенилкарбамоил, диалкинилкарбамоил, моноалкилоксикарбамоил, моноалкенилоксикарбамоил, моноалкинилоксикарбамоил, диалкилоксикарбамоил, диалкенилоксикарбамоил, диалкинилоксикарбамоил, моноалкилкарбонилкарбамоил, моноалкенилкарбонилкарбамоил, моноалкинилкарбонилкарбамоил, моноалкилоксикарбонилкарбамоил, моноалкенилоксикарбонилкарбамоил, моноалкинилоксикарбонилкарбамоил, моноалкилсульфонилкарбамоил, моноалкенилсульфонилкарбамоил, моноалкинилсульфонилкарбамоил, моноалкилсульфамоил, моноалкенилсульфамоил, моноалкинилсульфамоил, диалкилсульфамоил, диалкенилсульфамоил, диалкинилсульфамоил, моноалкилоксисульфамоил, моноалкенилоксисульфамоил, моноалкинилоксисульфамоил, диалкилоксисульфамоил, диалкенилоксисульфамоил, диалкинилоксисульфамоил, моноалкилкарбонилсульфамоил, моноалкенилкарбонилсульфамоил, моноалкинилкарбонилсульфамоил, моноалкилоксикарбонилсульфамоил, моноалкенилоксикарбонилсульфамоил, моноалкинилоксикарбонилсульфамоил, моноалкилсульфонилсульфамоил, моноалкенилсульфонилсульфамоил, моноалкинилсульфонилсульфамоил, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилкарбонилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилкарбонилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилкарбонилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилкарбонилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилоксикарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилоксикарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилоксикарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилоксикарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилсульфинил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилсульфинил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилсульфинил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилсульфинил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкилоксикарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкилоксикарбонил, ароматический гетероциклилалкилоксикарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкилоксикарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкилсульфанил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкилсульфанил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкилсульфанил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкилсульфанил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкилсульфинил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкилсульфинил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкилсульфинил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкилсульфинил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкилсульфонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкилсульфонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкилсульфонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкилсульфонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкиламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкиламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкиламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкиламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкилкарбониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкилкарбониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкилкарбониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкилкарбониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкилоксикарбониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкилоксикарбониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкилоксикарбониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкилоксикарбониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкилсульфониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкилсульфониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкилсульфониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкилсульфониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилоксиалкиламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилоксиалкиламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилоксиалкиламино, необязательно замещенный заместителем группы A, и неароматический гетероциклилоксиалкиламино, необязательно замещенный заместителем группы A.

Термин «необязательно замещенный заместителем группы A» означает, что атом углерода, атом азота или атом серы в любом положении может быть связан с одной или несколькими группами, выбранными из заместителей группы A.

Заместитель группы A: оксо, галоген, гидрокси, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкилокси, галогеналкилокси, алкилоксикарбонилалкил, моноалкиламино, диалкиламино, ароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил и ароматический карбоциклилокси.

Здесь и далее в тексте, то же относится к термину «необязательно замещенный заместителем группы B».

Заместитель группы B: галоген, алкил и галогеналкил.

[0023]

Заместители кольца «ароматического карбоцикла», «неароматического карбоцикла», «ароматического гетероцикла» или «неароматического гетероцикла» в составе «замещенного неароматического карбоцикла», «замещенного неароматического гетероцикла», «замещенного ароматического карбоциклила», «замещенного неароматического карбоциклила», «замещенного ароматического гетероциклила», «замещенного неароматического гетероциклила», «замещенного ароматического карбоциклилокси», «замещенного неароматического карбоциклилокси», «замещенного ароматического гетероциклилокси», «замещенного неароматического гетероциклилокси», «замещенного ароматического карбоциклилкарбонилокси», «замещенного неароматического карбоциклилкарбонилокси», «замещенного ароматического гетероциклилкарбонилокси», «замещенного неароматического гетероциклилкарбонилокси», «замещенного ароматического карбоциклилкарбонила», «замещенного неароматического карбоциклилкарбонила», «замещенного ароматического гетероциклилкарбонила», «замещенного неароматического гетероциклилкарбонила», «замещенного ароматического карбоциклилоксикарбонила», «замещенного неароматического карбоциклилоксикарбонила», «замещенного ароматического гетероциклилоксикарбонила», «замещенного неароматического гетероциклилоксикарбонила», «замещенного ароматического карбоциклилсульфанила», «замещенного неароматического карбоциклилсульфанила», «замещенного ароматического гетероциклилсульфанила», «замещенного неароматического гетероциклилсульфанила», «замещенного ароматического карбоциклилсульфинила», «замещенного неароматического карбоциклилсульфинила», «замещенного ароматического гетероциклилсульфинила», «замещенного неароматического гетероциклилсульфинила», «замещенного ароматического карбоциклилсульфонила», «замещенного неароматического карбоциклилсульфонила», «замещенного ароматического гетероциклилсульфонила» и «замещенного неароматического гетероциклилсульфонила» включают заместители, представленные ниже. Атом в любом положении кольца может быть связан с одной или несколькими группами, выбранными из следующих заместителей.

Заместители: оксо, галоген, гидрокси, циано, формил, формилокси, тиоформил, карбокси, тиокарбокси, дитиокарбокси, карбамоил, тиокарбамоил, амидино, амино, гидроксиамино, имино, гидроксиимино, азид, гидразино, уреидо, гуанидино, пентафтортио, тиол, сульфино, сульфо, сульфамоил, триалкилсилил, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, галогеналкилокси, галогеналкенилокси, галогеналкинилокси, алкилоксиалкилокси, галогеналкилоксиалкилокси, гидроксиалкил, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, алкилсульфанил, алкенилсульфанил, алкинилсульфанил, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, моноалкиламиносульфонил, моноалкениламиносульфонил, моноалкиниламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, диалкениламиносульфонил, диалкиниламиносульфонил, моноалкиламино, моноалкениламино, моноалкиниламино, моногалогеналкиламино, диалкиламино, диалкениламино, диалкиниламино, моноалкилкарбониламино, моноалкенилкарбониламино, моноалкинилкарбониламино, моногалогеналкилкарбониламино, диалкилкарбониламино, диалкенилкарбониламино, диалкинилкарбониламино, моноалкилоксикарбониламино, моноалкенилоксикарбониламино, моноалкинилоксикарбониламино, диалкилоксикарбониламино, диалкенилоксикарбониламино, диалкинилоксикарбониламино, моноалкилсульфониламино, моноалкенилсульфониламино, моноалкинилсульфониламино, диалкилсульфониламино, диалкенилсульфониламино, диалкинилсульфониламино, алкилимино, алкенилимино, алкинилимино, алкилоксиимино, алкенилоксиимино, алкинилоксиимино, моноалкилкарбамоил, моноалкенилкарбамоил, моноалкинилкарбамоил, диалкилкарбамоил, диалкенилкарбамоил, диалкинилкарбамоил, моноалкилоксикарбамоил, моноалкенилоксикарбамоил, моноалкинилоксикарбамоил, диалкилоксикарбамоил, диалкенилоксикарбамоил, диалкинилоксикарбамоил, моноалкилкарбонилкарбамоил, моноалкенилкарбонилкарбамоил, моноалкинилкарбонилкарбамоил, моноалкилоксикарбонилкарбамоил, моноалкенилоксикарбонилкарбамоил, моноалкинилоксикарбонилкарбамоил, моноалкилсульфонилкарбамоил, моноалкенилсульфонилкарбамоил, моноалкинилсульфонилкарбамоил, моноалкилсульфамоил, моноалкенилсульфамоил, моноалкинилсульфамоил, диалкилсульфамоил, диалкенилсульфамоил, диалкинилсульфамоил, моноалкилоксисульфамоил, моноалкенилоксисульфамоил, моноалкинилоксисульфамоил, диалкилоксисульфамоил, диалкенилоксисульфамоил, диалкинилоксисульфамоил, моноалкилкарбонилсульфамоил, моноалкенилкарбонилсульфамоил, моноалкинилкарбонилсульфамоил, моноалкилоксикарбонилсульфамоил, моноалкенилоксикарбонилсульфамоил, моноалкинилоксикарбонилсульфамоил, моноалкилсульфонилсульфамоил, моноалкенилсульфонилсульфамоил, моноалкинилсульфонилсульфамоил, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилкарбонилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилкарбонилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилкарбонилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилкарбонилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилоксикарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилоксикарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилоксикарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилоксикарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилсульфинил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилсульфинил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилсульфинил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилсульфинил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкилокси, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкилоксикарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкилоксикарбонил, ароматический гетероциклилалкилоксикарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкилоксикарбонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкилсульфанил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкилсульфанил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкилсульфанил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкилсульфанил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкилсульфинил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкилсульфинил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкилсульфинил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкилсульфинил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкилсульфонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкилсульфонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкилсульфонил, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкилсульфонил, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкиламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкиламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкиламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкиламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкилкарбониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкилкарбониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкилкарбониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкилкарбониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкилоксикарбониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкилоксикарбониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкилоксикарбониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкилоксикарбониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилалкилсульфониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилалкилсульфониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилалкилсульфониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический гетероциклилалкилсульфониламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический карбоциклилоксиалкиламино, необязательно замещенный заместителем группы A, неароматический карбоциклилоксиалкиламино, необязательно замещенный заместителем группы A, ароматический гетероциклилоксиалкиламино, необязательно замещенный заместителем группы A и неароматический гетероциклилоксиалкиламино, необязательно замещенный заместителем группы A.

[0024]

Варианты осуществления и предпочтительные варианты осуществления каждого заместителя в соединении, представленном формулой (I), представлены ниже. Следующие соединения, содержащие возможную комбинацию вариантов осуществления каждого заместителя, являются предпочтительными.

[0025]

R¹ включает водород, гидрокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил.

Предпочтительным вариантом осуществления R¹ является водород или гидрокси.

Более предпочтительным вариантом осуществления R¹ является водород.

Примеры заместителя в том случае, когда R¹ является незамещенным, включают галоген, гидрокси, амино, алкил, моноалкиламино, диалкиламино, ароматический карбоциклил, неароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил или неароматический гетероциклил.

[0026]

В предпочтительном варианте осуществления R^2a и R^2b вместе со смежным атомом углерода формируют кольцо B.

В качестве другого варианта осуществления R^2a и R^2b, предпочтительными также являются следующие варианты осуществления,

R^2a представляет собой группу, представленную формулой:

, и

R^2b представляет собой водород, циано, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, или замещенный или незамещенный алкилсульфонил.

Более предпочтительным вариантом осуществления R^2b является водород или замещенный или незамещенный алкил.

Особенно предпочтительным вариантом осуществления R^2b является замещенный или незамещенный алкил, и особенно предпочтительными являются алкил и галогеналкил.

Примеры заместителя в том случае, когда R^2b является незамещенным, включают галоген.

[0027]

Кольцо B включает замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл, или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл.

Предпочтительным вариантом осуществления кольца B является группа, представленная формулой:

.

Более предпочтительным вариантом осуществления кольца B является группа, представленная формулой:

.

Особенно предпочтительным вариантом осуществления кольца B является группа, представленная формулой:

.

Другим предпочтительным вариантом осуществления кольца B является группа, представленная формулой:

и более предпочтительно включает группу, представленную формулой:

Другим предпочтительным вариантом осуществления кольца B является группа, представленная формулой:

более предпочтительно включает группу, представленную формулой:

и особенно более предпочтительно включает группу, представленную формулой:

Другим предпочтительным вариантом осуществления кольца B является группа, представленная формулой:

более предпочтительно включает группу, представленную формулой:

Другим предпочтительным вариантом осуществления кольца B является группа, представленная формулой:

более предпочтительно включает группу, представленную формулой:

[0028]

Согласно другому аспекту, B представляет собой группу, представленную формулой:

[0029]

Кольцо D включает ароматический карбоцикл, неароматический карбоцикл, ароматический гетероцикл или неароматический гетероцикл.

Предпочтительным вариантом осуществления кольца D является ароматический карбоцикл.

[0030]

B¹ включает CR^11aR^11b, NR^11c, O или S.

Предпочтительным вариантом осуществления B¹ является CR^11aR^11b.

Более предпочтительным вариантом осуществления B¹ является C.

[0031]

B² включает CR^12aR^12b, NR^12c, O или S.

Предпочтительным вариантом осуществления B² является CR^12aR^12b.

Более предпочтительным вариантом осуществления B² является C.

[0032]

B³ включает CR^13aR^13b, NR^13c, O или S.

Предпочтительным вариантом осуществления B³ является CR^13aR^13b или O.

Конкретным вариантом осуществления B³ является, например, CH₂ и O.

[0033]

B⁴ включает CR^14aR^14b, NR^14c, O или S.

Предпочтительным вариантом осуществления B⁴ является CR^14aR^14b.

Конкретным предпочтительным вариантом осуществления B⁴ является CH₂ или CF₂.

[0034]

B⁵ включает CR^15aR^15b, NR^15c, O или S.

Предпочтительным вариантом осуществления B⁵ является CR^15aR^15b.

Конкретным предпочтительным вариантом осуществления B⁵ является CH₂.

[0035]

при условии, что три или более одинаковых атомов из любого из N, O, и S в составе -B¹-B²-B³-B⁴- или -B¹-B²-B³-B⁴-B⁵- не соединены последовательно подобно -O-O-O-O-, -S-S-S-S-, и т. п.

[0036]

каждый R^11a, R^12a, R^13a, R^14a и R^15a независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, карбокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный тиокарбамоил, замещенный или незамещенный амидино, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный гуанидино, пентафтортио, сульфо, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкенилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, группу, представленную формулой: -L-N=S(=O)(-R^S1)-R^S2, группу, представленную формулой: -L-S(=O)(=N-R^N)-R^S1, группу, представленную формулой: -N=S(=N-R^N)(-R^S1)-R^S2, или группу, представленную формулой: -S(=N-R^N)₂-R^S1.

В настоящем документе, каждая группа, представленная формулой: -L-N=S(=O)(-R^S1)-R^S2, группа, представленная формулой: -L-S(=O)(=N-R^N)-R^S1, группа, представленная формулой: -N=S(=N-R^N)(-R^S1)-R^S2, и группа, представленная формулой: -S(=N-R^N)₂-R^S1, характеризуется следующими структурами:

Предпочтительным вариантом осуществления каждого из R^11a, R^12a, R^13a, R^14a и R^15a независимо является водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил.

Более предпочтительным вариантом осуществления каждого из R^11a, R^12a, R^13a, R^14a и R^15a независимо является водород или галоген.

В том случае, когда R^11a, R^12a, R^13a, R^14a и R^15a являются замещенными, каждый заместитель независимо представляет собой галоген, гидрокси, амино, алкил, моноалкиламино, диалкиламино, ароматический карбоциклил, неароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил или неароматический гетероциклил.

[0037]

каждый R^11b, R^12b, R^13b, R^14b и R^15b независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, карбокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный тиокарбамоил, замещенный или незамещенный амидино, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный гуанидино, пентафтортио, сульфо, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкенилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, группу, представленную формулой: -L-N=S(=O)(-R^S1)-R^S2, группу, представленную формулой: -L-S(=O)(=N-R^N)-R^S1, группу, представленную формулой: -N=S(=N-R^N)(-R^S1)-R^S2, или группу, представленную формулой: -S(=N-R^N)₂-R^S1.

Предпочтительным вариантом осуществления каждого из R^11b, R^12b, R^13b, R^14b и R^15b независимо является водород или галоген.

В том случае, когда R^11b, R^12b, R^13b, R^14b и R^15b являются замещенными, каждый заместитель независимо представляет собой галоген, гидрокси, амино, алкил, моноалкиламино, диалкиламино, ароматический карбоциклил, неароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил или неароматический гетероциклил.

[0038]

Каждый R^11c, R^12c, R^13c, R^14c и R^15c независимо включает водород, циано, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный тиокарбамоил, замещенный или незамещенный амидино, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный гуанидино, пентафтортио, сульфо, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкенилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил.

Предпочтительным вариантом осуществления каждого из R^11c, R^12c, R^13c, R^14c и R^15c независимо является водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил.

Более предпочтительным вариантом осуществления R^11c, R^12c, R^13c, R^14c и R^15c является водород.

В том случае, когда R^11c, R^12c, R^13c, R^14c и R^15c являются замещенными, каждый заместитель независимо представляет собой галоген, гидрокси, амино, алкил, моноалкиламино, диалкиламино, ароматический карбоциклил, неароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил или неароматический гетероциклил.

[0039]

R^11a и R^12a, R^12a и R^13a, R^13a и R^14a, и/или R^14a и R^15a вместе со смежными атомами углерода могут формировать замещенный или незамещенный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл, или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл,

и/или R^11c и R^12a, R^11c и R^12c, R^12c и R^11a, R^12c и R^13a, R^12c и R^13c, R^13c и R^12a, R^13c и R^14a, R^13c и R^14c, R^14c и R^13a, R^14c и R^15a, R^14c и R^15c, и/или R^15c и R^14a вместе со смежными атомами могут формировать замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл,

и/или R^11a и R^13a, R^11a и R^13c, R^11a и R^14a, R^11a и R^14c, R^11a и R^15a, R^11a и R^15c, R^11c и R^13a, R^11c и R^13c, R^11c и R^14a, R^11c и R^14c, R^11c и R^15a, R^11c и R^15c, R^12a и R^14a, R^12a и R^14c, R^12a и R^15a, R^12a и R^15c, R^12c и R^14a, R^12c и R^14c, R^12c и R^15a, R^12c и R^15c, R^13a и R^15a, R^13a и R^15c, R^13c и R^15a, и/или R^13c и R^15c вместе могут формировать C2-C4-мостик, необязательно содержащий гетероатом(ы),

и/или R^11b и R^12b, R^11b и R^12c, R^11c и R^12b, R^11c и R^12c, R^12b и R^13b, R^12b и R^13c, R^12c и R^13b, R^12c и R^13c, R^13b и R^14b, R^13b и R^14c, R^13c и R^14b, R^13c и R^14c, R^14b и R^15b, R^14b и R^15c, R^14c и R^15b, и/или R^14c и R^15c вместе могут формировать связь.

[0040]

n включает целое число от 1 до 4.

Предпочтительным вариантом осуществления n является целое число от 1 до 3.

Более предпочтительным вариантом осуществления n является 1 или 2.

[0041]

каждый R^S1 и R^S2 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, или R^S1 и R^S2, связанные с одним и тем же атомом серы, могут вместе с атомом серы формировать замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл.

Предпочтительным вариантом осуществления каждый R^S1 и R^S2 независимо является водород или замещенный или незамещенный алкил.

Более предпочтительным вариантом осуществления R^S1 и R^S2 является водород.

Примеры заместителя в том случае, когда R^S1 и R^S2 являются замещенными, каждый независимо включает галоген, гидрокси, амино, алкил, алкилокси, моноалкиламино, диалкиламино, ароматический карбоциклил, неароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил или неароматический гетероциклил.

[0042]

Каждый R^N независимо включает в себя, циано, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил.

Предпочтительным вариантом осуществления каждого R^N независимо является водород или замещенный или незамещенный алкил.

Более предпочтительным вариантом осуществления каждого R^N независимо является замещенный или незамещенный алкил.

В том случае, когда каждый R^N является замещенным, примеры заместителя независимо включают галоген, гидрокси, амино, алкил, алкилокси, моноалкиламино, диалкиламино, ароматический карбоциклил, неароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил или неароматический гетероциклил.

[0043]

Каждый L независимо включает одинарную связь, алкилен или C(=O).

Предпочтительным вариантом осуществления каждого L независимо является одинарная связь или алкилен.

Более предпочтительным вариантом осуществления L является одинарную связь.

[0044]

m включает целое число от 1 до 5.

Предпочтительным вариантом осуществления m является целое число от 1 до 3.

Более предпочтительным вариантом осуществления m является 1 или 2.

[0045]

Кольцо C включает ароматический карбоцикл, ароматический гетероцикл, неароматический карбоцикл или неароматический гетероцикл.

Предпочтительным вариантом осуществления кольца C является ароматический карбоцикл или ароматический гетероцикл.

Более предпочтительным вариантом осуществления кольца C является бензол, нафталин, индан, пиридин, пиримидин, пиразол, пиперидин, пиперазин, бензодиоксол, бензотиофен или тиазол.

Более предпочтительным вариантом осуществления кольца C является бензол или пиридин.

Особенно предпочтительным вариантом осуществления кольца C является бензол.

[0046]

Каждый R⁵ независимо включает галоген, гидрокси, циано, карбокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный тиокарбамоил, замещенный или незамещенный амидино, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный гуанидино, пентафтортио, сульфо, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкенилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, группу, представленную формулой: -L-N=S(=O)(-R^S1)-R^S2, группу, представленную формулой: -L-S(=O)(=N-R^N)-R^S1, группу, представленную формулой: -N=S(=N-R^N)(-R^S1)-R^S2, или группу, представленную формулой: -S(=N-R^N)₂-R^S1.

Предпочтительным вариантом осуществления каждого R⁵ независимо является галоген, циано, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси.

Более предпочтительным вариантом осуществления каждого R⁵ независимо является галоген, циано, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси.

Еще более предпочтительным вариантом осуществления каждого R⁵ независимо является галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси.

Особенно предпочтительным вариантом осуществления R⁵ является галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил.

В том случае, когда R⁵ является незамещенным, примеры заместителя включают галоген, алкил, галогеналкил, цианоалкил, алкилоксиалкил, галогеналкилкарбонил, неароматический карбоциклил, неароматический гетероциклил, неароматический карбоциклилалкил, ароматический гетероциклилалкил или неароматический гетероциклилалкил.

[0047]

R^3a включает водород, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил.

Предпочтительным вариантом осуществления R^3a является водород.

В том случае, когда R^3a является незамещенным, примеры заместителя включают галоген, гидрокси, амино, алкил, моноалкиламино, диалкиламино, ароматический карбоциклил, неароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил или неароматический гетероциклил.

[0048]

R^3b включает водород, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил.

Предпочтительным вариантом осуществления R^3b является водород.

В том случае, когда R^3b является незамещенным, примеры заместителя включают галоген, гидрокси, амино, алкил, моноалкиламино, диалкиламино, ароматический карбоциклил, неароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил или неароматический гетероциклил.

[0049]

R^4a включает группу, представленную формулой:

Более предпочтительным вариантом осуществления R^4a является

[0050]

R^4b включает галоген, циано, карбокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный тиокарбамоил, замещенный или незамещенный амидино, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный гуанидино, пентафтортио, сульфо, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкенилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, группу, представленную формулой: -L-N=S(=O)(-R^S1)-R^S2, группу, представленную формулой: -L-S(=O)(=N-R^N)-R^S1, группу, представленную формулой: -N=S(=N-R^N)(-R^S1)-R^S2, или группу, представленную формулой: -S(=N-R^N)₂-R^S1.

Предпочтительным вариантом осуществления R^4b является замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил.

Более предпочтительным вариантом осуществления R^4b является замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, или замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил.

В том случае, когда R^4b является незамещенным, примеры заместителя включают галоген, гидрокси, циано, алкил, алкенил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкилокси, галогеналкилокси, алкилсульфонил, диалкиламино, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный заместителем группы B, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный заместителем группы B, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный заместителем группы B, и неароматический гетероциклил, необязательно замещенный заместителем группы B.

В том случае, когда R^4b является незамещенным, предпочтительные заместители включают галоген, циано, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкилокси, галогеналкилокси, алкилсульфонил, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный заместителем группы B, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный заместителем группы B, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный заместителем группы B, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный заместителем группы B, ароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный заместителем группы B, неароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный заместителем группы B, ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный заместителем группы B, и неароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный заместителем группы B.

[0051]

L³ включает одинарную связь или замещенный или незамещенный алкилен.

Предпочтительным вариантом осуществления L³ является одинарная связь, незамещенный алкилен или алкилен, замещенный галогеном.

Конкретным предпочтительным вариантом осуществления L³ является одинарная связь, метилен или группа, представленная формулой:

[0052]

R⁷ включает водород, галоген, гидрокси, циано, карбокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный тиокарбамоил, замещенный или незамещенный амидино, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный гуанидино, пентафтортио, сульфо, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкенилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, группу, представленную формулой: -N=S(=O)(-R^S1)-R^S2, группу, представленную формулой: -S(=O)(=N-R^N)-R^S1, группу, представленную формулой: -N=S(=N-R^N)(-R^S1)-R^S2, или группу, представленную формулой: -S(=N-R^N)₂-R^S1.

Предпочтительным вариантом осуществления R⁷ является галоген, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, или группа, представленная формулой: -S(=O)(=N-R^N)-R^S1.

В том случае, когда R⁷ является незамещенным, примеры заместителя включают оксо, галоген, циано, гидрокси, алкил, галогеналкил, алкилокси, галогеналкилокси, гидроксиалкил, алкилкарбонил или алкилсульфонил.

[0053]

Каждый из R⁶ независимо включает галоген, гидрокси, циано, карбокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный тиокарбамоил, замещенный или незамещенный амидино, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный гуанидино, пентафтортио, сульфо, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкенилкарбонилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкенилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, группу, представленную формулой: -L-N=S(=O)(-R^S1)-R^S2, группу, представленную формулой: -L-S(=O)(=N-R^N)-R^S1, группу, представленную формулой: -N=S(=N-R^N)(-R^S1)-R^S2, или группу, представленную формулой: -S(=N-R^N)₂-R^S1.

Предпочтительным вариантом осуществления каждого R⁶ независимо является галоген, циано, гидрокси, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил.

Более предпочтительным вариантом осуществления каждого R⁶ независимо является галоген, или замещенный или незамещенный алкилокси.

Более предпочтительным вариантом осуществления каждого R⁶ независимо является галоген или галогеналкилокси.

В том случае, когда R⁶ является незамещенным, примеры заместителя включают галоген, алкил, галогеналкил, цианоалкил, гидроксиалкил, алкилокси, галогеналкилокси, алкилоксиалкил, галогеналкилкарбонил, алкилоксикарбонилалкил, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный заместителем группы B, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный заместителем группы B, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный заместителем группы B, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный заместителем группы B, ароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный заместителем группы B, неароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный заместителем группы B, ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный заместителем группы B, и неароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный заместителем группы B.

[0054]

Каждый R¹⁶ независимо включает водород, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный тиокарбамоил, замещенный или незамещенный амидино, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный уреидо, замещенный или незамещенный гуанидино, пентафтортио, сульфо, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкенилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфинил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления R¹⁶ является замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил.

Предпочтительным вариантом осуществления R¹⁶ является замещенный или незамещенный алкил, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный заместителем группы B, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный заместителем группы B, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный заместителем группы B, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный заместителем группы B, ароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы B, неароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы B, ароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы B или неароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный заместителем группы B.

Особенно предпочтительным вариантом осуществления R¹⁶ является ароматический карбоциклил, необязательно замещенный заместителем группы B.

В том случае, когда R¹⁶ является незамещенным, примеры заместителя включают галоген, алкил, галогеналкил, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный заместителем группы B, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный заместителем группы B, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный заместителем группы B, и неароматический гетероциклил, необязательно замещенный заместителем группы B.

[0055]

Характерной чертой соединения в соответствии с настоящим изобретением является то, что оно обладает ингибирующей активностью в отношении MGAT2 посредством преобразования в производное дигидропиразолопиразинона, представленное формулой (I). Более того, другой характерной чертой является то, что производное дигидропиразолопиразинона, представленное формулой (I), характеризуется структурой, в которой пиразольное кольцо конденсировано с дигидропиразиноновым кольцом, можно избежать еноновой структуры, и токсичность может быть супрессирована. Кроме того, характерной чертой производного дигидропиразолопиразинона, представленного формулой (I), является то, что оно обладает высокой растворимостью и метаболической стабильностью, и высокой стабильностью в кислом растворе.

[0056]

Соединения, представленные формулой (I), не ограничиваются определенными изомерами, а включают все возможные изомеры (например, кето-енольные изомеры, имин-енаминовые изомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, ротамеры, и т. п.), рацематы и их смеси.

[0057]

Один или несколько атомов водорода, углерода и/или других атомов в соединениях, представленных формулой (I) могут быть заменены изотопами атомов водорода, углерода и/или других атомов, соответственно. Примеры изотопов включает изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ¹²³I и ³⁶Cl, соответственно. Соединения, представленные формулой (I), также включают соединения с заменой указанными изотопами. Соединения с заменой изотопами применимы в качестве лекарственных средств и включают все меченые радиоактивными метками соединения, представленные формулой (I). «Способ мечения радиоактивными изотопами» при производстве «меченых радиоактивными изотопами соединений» охватывается настоящим изобретением, и «меченые радиоактивными изотопами соединения» применимы для исследований фармакокинетики метаболизируемого соединения, для анализа связывания и/или в качестве диагностических средств.

[0058]

Меченые радиоактивными изотопами соединения, представленные формулой (I), могут быть получены с использованием способов, хорошо известных в данной области техники. Например, меченое тритием соединение, представленное формулой (I), может быть получено путем введения трития в определенное соединение, представленное формулой (I), посредством каталитической реакции дегалогенирования с использованием трития. Данный способ включает осуществление взаимодействия галоген-замещенного соответствующим образом предшественника соединения, представленного формулой (I), с газообразным тритием в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd/C, в присутствии или в отсутствие основания. За другим подходящим способом получения меченого тритием соединения можно обратиться к «Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)». ¹⁴C-меченое соединение может быть получено путем использования исходного вещества, содержащего ¹⁴C.

[0059]

Фармацевтически приемлемые соли соединений, представленных формулой (I), включают в себя, например, соли соединений, представленных формулой (I), с щелочным металлом (например, литий, натрий, калий, и т.п.), щелочно-земельным металлом (например, кальций, барий, и т.п.), магнием, металлом переходной группы (например, цинк, железо, и т.п.), аммонием, органическими основаниями (например, триметиламин, триэтиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, меглумин, этилендиамин, пиридин, пиколин, хинолин, и т.п.) или аминокислотами, или соли с неорганическими кислотами (например, соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, йодистоводородная кислота, и т.п.) или органическими кислотами (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, глутаровая кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, фталевая кислота, аскорбиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, и т.п.). В первую очередь, включены соли с соляной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, метансульфоновой кислотой, и т.п. Указанные соли могут быть получены обычными способами.

[0060]

Соединения, представленные формулой (I) согласно настоящему изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли могут формировать сольват (например, гидрат), сокристалл и/или кристаллический полиморф. Настоящее изобретение также охватывает такие различные сольваты, сокристаллы и кристаллические полиморфы. «Сольват» может являться сольват, в котором любое число молекул растворителя (например, молекул воды, и т. п.) находится в координационной связи с соединениями, представленными формулой (I). Если соединения, представленные формулой (I), или их фармацевтически приемлемые соли оставляют отстаиваться в атмосфере, то соединения могут поглощать воду, что приводит к присоединению поглощенной воды и формированию гидратов. Путем перекристаллизации соединений, представленных формулой (I), или их фармацевтически приемлемых солей можно получать кристаллический полиморф. Термин «сокристалл» означает, что соединения, представленные формулой (I), или их соли и контрмолекула присутствуют в одной и той же кристаллической решетке, и может формироваться сокристалл с любым числом контрмолекул.

[0061]

Соединения, представленные формулой (I) согласно настоящему изобретению, или их фармацевтически приемлемая соль могут формировать пролекарства. Настоящее изобретение также охватывает такие различные пролекарства. Пролекарства являются производными соединений согласно настоящему изобретению, которые содержат химически или метаболически разлагаемые группы, и соединениями, которые преобразуются до фармацевтически активных соединений согласно настоящему изобретению посредством сольволиза или в физиологических условиях in vivo. Пролекарства включают соединения, которые преобразуются до соединений, представленных формулой (I), посредством ферментативного окисления, восстановления, гидролиза, и т.п. в физиологических условиях и in vivo, соединения, которые преобразуются до соединений, представленных формулой (I), посредством гидролиза желудочным соком, и т.д., и т.п. Способы выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в «Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985». Пролекарства сами по себе могут обладать некоторой активностью.

[0062]

Если соединения, представленные формулой (I), или их фармацевтически приемлемая соль содержат гидроксигруппу(ы), то пролекарства включают ацилоксипроизводные и сульфонилоксипроизводные, которые получают, например, путем осуществления взаимодействия содержащих гидроксигруппу(ы) соединений с подходящим ацилгалогенидом, подходящим ангидридом кислоты, подходящим сульфонилхлоридом, подходящим сульфонилангидридом и смешанным ангидридом или с конденсирующим агентом. Примеры включают CH₃COO-, C₂H₅COO-, трет-BuCOO-, C₁₅H₃₁COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH₂CH₂COO-, CH₃CH(NH₂)COO-, CH₂N(CH₃)₂COO-, CH₃SO₃-, CH₃CH₂SO₃-, CF₃SO₃-, CH₂FSO₃-, CF₃CH₂SO₃-, пара-CH₃O-PhSO₃-, PhSO₃- и пара-CH₃PhSO₃-.

[0063]

(Способ получения соединения согласно настоящему изобретению)

Например, соединение, представленное формулой (I) в соответствии с настоящим изобретением, может быть получено согласно общей методике, описанной ниже. При экстрагировании, очистке и других операциях может применяться любой способ, обычно применяемый для этого в органохимических экспериментах.

Соединение согласно настоящему изобретению может быть синтезировано в соответствии со способом, известным из уровня техники.

[0064]

(Общая методика)

Соединение, представленное формулой (I) в соответствии с настоящим изобретением (a17 ниже) может быть получено, например, согласно следующему способу получения.

где значение каждого символа описано выше.

Стадия A-1

Соединение a2 может быть получено путем осуществления взаимодействия Соединения a1 с трет-бутилсульфинамидом с тетраизопропоксититаном, тетраэтоксиэтаном, и т. п.

Температура реакции составляет от 20°C до 120°C и предпочтительно от 70°C до 100°C.

Время реакции составляет от 1 часа до 12 часов и предпочтительно от 3 часов до 6 часов.

В качестве реакционного растворителя примерами служат тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран и толуол.

Стадия A-2

После осуществления взаимодействия добавляют основание, такое как диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид лития, и соединение a3, при необходимости триизопропоксид титана, и т. п., и осуществляют взаимодействие с Соединением a2 с получением Соединения a4.

В качестве R в Соединении a3 примерами служат метил, этил и трет-бутил.

Температура реакции для реакции между основанием, таким как диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид лития, и сложным эфиром a3, и последующей реакции с Соединением a2 составляет от -78°C до -20°C.

Время реакции между основанием и сложным эфиром a3 составляет от 30 минут до 2 часов, и время последующей реакции с Соединением a2 составляет от 1 до 5 часов.

В качестве реакционного растворителя примерами служат тетрагидрофуран и диэтиловый эфир.

Стадия A-3

Соединение a5 может быть получено путем осуществления взаимодействия Соединения a4 с кислотой или Льюисовой кислотой с последующим осуществлением взаимодействия с Boc₂O в присутствии основания.

В качестве кислоты примерами служат хлористоводородная кислота в этилацетате, хлористоводородная кислота в метаноле, хлористоводородная кислота в диоксане, серная кислота, муравьиная кислота и трифторуксусная кислота. В качестве Льюисовой кислоты примерами служат триметилсилийодид, BBr₃, AlCl₃ и BF₃∙(Et₂O). Относительно соединения a4 может быть использовано от 1 до 10 молярных эквивалентов кислоты или Льюисовой кислоты.

В качестве основания примерами служат гидроксид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия, пиридин и триэтиламин, и относительно соединения a4 может быть использовано от 3 до 15 молярных эквивалентов основания.

Температура реакции составляет от 0°C до 60°C и предпочтительно от 0°C до 20°C.

Время реакции составляет от 0,5 часа до 24 часов и предпочтительно от 6 часов до 18 часов.

В качестве реакционного растворителя, примерами служат метанол, этанол, вода, ацетон, ацетонитрил и DMF, и указанные растворители могут использоваться по отдельности или в сочетании.

Стадия A-4

Соединение a5 может быть получено путем осуществления взаимодействия Соединения a6 с восстановителем.

В качестве восстановителя примерами служат боргидрид лития и алюмогидрид лития. Относительно соединения a5 может быть использовано от 1 до 10 молярных эквивалентов восстановителя.

Температура реакции составляет от 0°C до температуры возгонки, предпочтительно от 20°C до температуры возгонки.

Время реакции составляет от 0,2 часа до 48 часов и предпочтительно от 1 часа до 24 часов.

В качестве реакционного растворителя примерами служат метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, дихлорметан и вода, и указанные реакционные растворители могут использоваться по отдельности или в сочетании.

Стадия A-5

Соединение a7 может быть получено путем осуществления взаимодействия Соединения a6 с окислителем, таким как 2-йодоксибензойная кислота или перйодинан Десс-Мартина.

Температура реакции составляет от -10°C до 50°C и предпочтительно от 0°C до 30°C.

Время реакции составляет от 1 часа до 24 часов и предпочтительно от 5 часов до 20 часов.

В качестве реакционного растворителя может быть использован диметилсульфоксид, и т. п.

Стадия A-6

Соединение a8 может быть получено путем осуществления взаимодействия Соединения a7 с тетраоксидом осмия, 4-метилморфолином, 4-метилморфолин-N-оксидом, перйодатом натрия, и т. п.

Температура реакции составляет от -10°C до 50°C и предпочтительно от 0°C до 30°C.

Время реакции составляет от 1 часа до 24 часов и предпочтительно от 5 часов до 20 часов.

В качестве реакционного растворителя может быть использован смешанный растворитель из ацетона и воды, и т. п.

Стадия A-7

Соединение a10 может быть получено путем осуществления взаимодействия Соединения a8 с нуклеофилом a9.

Примеры нуклеофила a9 включают реагент лития, такой как метиллитий, этиллитий, и т. д., реактив Гриньяра, такой как метилмагнийбромид, метилмагнийхлорид, метилмагнийиодид, этилмагнийбромид, этилмагнийхлорид, этилмагнийиодид, и т.д., и смешанный из них реагент соли металла, и относительно Соединения a8 может быть использовано от 1 до 5 молярных эквивалентов.

Температура реакции составляет от -78°C до температуры возгонки растворителя, предпочтительно от -45°C до 0°C.

Время реакции составляет от 0,5 до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.

В качестве реакционного растворителя примерами служат тетрагидрофуран, гексан, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, толуол, дихлорметан и метанол, и указанные реакционные растворители могут использоваться по отдельности или в сочетании.

Нуклеофил a9 может быть получен путем литиирования галогенида алкиллитием, таким как н-бутиллитий.

Реакционный растворитель конкретно не ограничен при условии, что он не является таким растворителем, как тетрагидрофуран и диоксан, не взаимодействующий с алкиллитием. Температура литиирования предпочтительно составляет приблизительно от -78°C до 0°C.

Соединение, в котором R^3b представляет собой водород, может быть получено путем участия в реакции восстановителя, такого как боргидрид натрия, боргидрид лития или алюмогидрид лития, вместо нуклеофила a9.

Стадия A-8

Соединение a11 может быть получено путем осуществления взаимодействия Соединения a10 с тионил хлоридом и основанием.

В качестве основания примерами служат пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, и относительно Соединения a10 может быть использовано от 1 до 5 молярных эквивалентов.

Температура реакции составляет от -10°C до 50°C и предпочтительно от 0°C до 30°C.

Время реакции составляет от 1 часа до 24 часов и предпочтительно от 5 часов до 10 часов.

В качестве реакционного растворителя может быть использован ацетонитрил, диоксан, тетрагидрофуран, DMF, и т. п.

Стадия A-9

Соединение a12 может быть получено путем осуществления взаимодействия Соединения a11 с гидратом хлорида рутения, перйодатом натрия, и т. п.

Температура реакции составляет от -10°C до 50°C и предпочтительно от 0°C до 30°C.

Время реакции составляет от 1 часа до 24 часов и предпочтительно от 5 часов до 20 часов.

В качестве реакционного растворителя может быть использован смешанный растворитель из этилацетата и воды, и т. п.

Стадия A-10

Соединение a14 может быть получено путем осуществления взаимодействия Соединения a12, Соединения a13 и основания.

В качестве основания примерами служат гидроксид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия, пиридин и триэтиламин, и относительно Соединения a13 может быть использовано от 1 до 5 молярных эквивалентов основания.

Температура реакции составляет от 0°C до 150°C и предпочтительно от 50°C до 100°C.

Время реакции составляет от 0,5 часа до 24 часов и предпочтительно от 1 часа до 5 часов.

В качестве реакционного растворителя примерами служат метанол, этанол, ацетонитрил и DMF, и указанные реакционные растворители могут использоваться по отдельности или в сочетании.

Стадия A-11

Соединение a15 может быть получено путем осуществления взаимодействия Соединения a14 с основанием.

В качестве основания примерами служат гидроксид натрия, гидроксид калия и гидрид натрия, и относительно Соединения a14 может быть использовано от 1 до 5 молярных эквивалентов.

Температура реакции составляет от 0°C до 100°C и предпочтительно от 0°C до 30°C.

Время реакции составляет от 0,5 часа до 24 часов и предпочтительно от 1 часа до 5 часов.

В качестве реакционного растворителя примерами служат метанол, этанол, ацетонитрил, вода и DMF, и указанные реакционные растворители могут использоваться по отдельности или в сочетании.

Стадия A-12

Соединение a16 может быть получено путем осуществления взаимодействия Соединения a15 с кислотой или Льюисовой кислотой.

В качестве кислоты примерами служат хлористоводородная кислота в этилацетате, хлористоводородная кислота в метаноле, хлористоводородная кислота в диоксане, серная кислота, муравьиная кислота и трифторуксусная кислота. В качестве Льюисовой кислоты примерами служат триметилсилилйодид, BBr₃, AlCl₃ и BF₃∙(Et₂O). Относительно Соединения a15 может быть использовано от 1 до 50 молярных эквивалентов кислоты или Льюисовой кислоты.

Температура реакции составляет от 0°C до 60°C и предпочтительно от 0°C до 20°C.

Время реакции составляет от 0,5 часа до 24 часов и предпочтительно от 6 часов до 18 часов.

В качестве реакционного растворителя примерами служат этилацетат, метанол, этанол, вода, ацетонитрил, ацетонитрил и DMF, и указанные реакционные растворители могут использоваться по отдельности или в сочетании.

Стадия A-13

Соединение a17 может быть получено путем осуществления взаимодействия Соединения a16 с конденсирующим агентом и основанием.

В качестве конденсирующего агента примерами служат дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид-N-гидроксибензотриазол, EDC, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид и HATU. Относительно Соединения a16 может быть использовано от 1 до 5 молярных эквивалентов конденсирующего агента.

В качестве основания примерами служат триэтиламин и диизопропилэтиламин, и относительно Соединения a16 может быть использовано от 1 до 5 молярных эквивалентов.

Температура реакции составляет от -20°C до 60°C и предпочтительно от 0°C до 30°C.

Время реакции составляет от 0,1 часа до 24 часов и предпочтительно от 1 часа до 5 часов.

В качестве реакционного растворителя, примерами служат DMF, DMA, NMP, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан и ацетонитрил, и указанные реакционные растворители могут использоваться по отдельности или в сочетании.

[0065]

Соединения согласно настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении MGAT2 и применимы в качестве профилактического средства и/или терапевтического средства, например, при ожирении, метаболическом синдроме, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гипер-ЛПОНП-триглицеридемии, гиперлипоацидемии, сахарном диабете или артериосклерозе.

Соединения согласно настоящему изобретению обладают не только ингибирующей активностью в отношении MGAT2, но также применимы в качестве лекарственного средства, и обладают какими-либо отдельными или всеми из следующих черт превосходства:

a) наличием высокой метаболической стабильности,

b) проявлением высокой растворимости,

c) наличием сниженного риска фототоксичноси,

d) наличием сниженного риска гепатотоксичности,

e) наличием сниженного риска почечной токсичности,

f) наличием сниженного риска сердечно-сосудистой токсичности,

g) наличием сниженного риска желудочно-кишечных нарушений,

h) наличием сниженного риска взаимодействия лекарств,

i) наличием высокой пероральной всасываемости,

j) наличием низкого клиренса,

k) наличием высокого распределения в ткани-мишени,

l) наличием интенсивной ферментативной активности,

m) сниженной индукцией метаболизирующего лекарство фермента,

n) наличием выраженной эффективности,

o) наличием высокой селективности ингибирующей активности в отношении MGAT2 и

p) наличием высокой химической стабильности.

[0066]

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть введена перорально или парентерально. Способы парентерального введения включают кожное, подкожное, внутривенное, интраартериальное, внутримышечное, интраперитонеальное, чресслизистое, ингаляционное, трансназальное, офтальмическое введение, введение во внутреннее ухо или вагинальное введение.

[0067]

В случае перорального введения, могут быть приготовлены в соответствии с обычным способом и введены любые обычно используемые формы, такие как пероральные твердые составы (например, таблетки, порошки, гранулы, капсулы, пилюли или пленки) и пероральные жидкие составы (например, суспензия, эмульсия, эликсир, сироп, лимонад, спиртовой раствор, ароматизированная вода, экстракт, отвар или настойка). Таблетки могут представлять собой таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с кишечно-растворимым покрытием, таблетки с замедленным высвобождением, таблетки-пастилки, подъязычные таблетки, буккальные таблетки, жевательные таблетки или таблетки, диспергируемые в полости рта. Порошки и гранулы могут находиться в виде сухого сиропа. Капсулы могут представлять собой мягкие капсулы, микрокапсулы или капсулы с замедленным высвобождением.

[0068]

В случае парентерального введения, могут быть предпочтительно введены любые обычно используемые формы, такие как инъекции, капельницы и препараты для наружного применения (например, глазные капли, капли в нос, ушные капли, аэрозоли, ингаляции, лосьон, инфузия, линимент, ополаскиватель для ротовой полости, клизма, мазь, гипс, желе, крем, пластырь, горячий компресс, порошок для наружного применения или суппозиторий). Инъекции могут представлять собой эмульсии типа «масло/вода», «вода/масло», «масло/вода/масло», «вода/масло/вода», и т. п.

[0069]

Фармацевтическая композиция может быть приготовлена путем смешивания эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению с различными фармацевтическими добавками, подходящими для приготовления состава, такими как наполнители, связующие вещества, разрыхлители, смазки и разбавители. Кроме того, фармацевтическая композиция может быть адаптирована для педиатрических пациентов, гериатрических пациентов, серьезных случаев или оперативных вмешательств путем соответствующего изменения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению, состава и/или различных фармацевтических добавок. Педиатрические фармацевтические композиции предпочтительно вводят пациентам младше 12 или 15 лет. Кроме того, педиатрические фармацевтические композиции можно вводить пациентам в возрасте менее 27 суток от рождения, от 28 суток до 23 месяцев после рождения, от 2 до 11 лет, от 12 до 16 лет или 18 лет. Гериатрические фармацевтические композиции предпочтительно вводят пациентам в возрасте от 65 лет и старше.

[0070]

Несмотря на то, что дозировку фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению следует определять с учетом возраста и массы тела пациента, типа и степени тяжести заболеваний, пути введения и т.п., обычная пероральная дозировка составляет от 0,05 до 100, и предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг в сутки. Для парентерального введения, хотя дозировка сильно варьирует в зависимости от путей введения, обычная дозировка составляет от 0,005 до 10 мг/кг в сутки, и предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг в сутки. Дозировка может быть введена однократно или несколькими порциями в течение суток.

[0071]

Доза для совместно вводимых лекарств может быть подходящим образом выбрана с учетом клинической дозы. Рецептурное соотношение соединений согласно настоящему изобретению и совместно вводимых лекарств может быть подходящим образом выбрано в зависимости от подлежащего лечению субъекта, пути введения, подлежащего лечению заболевания, симптомов, сочетания лекарств и т.п. Для введения людям, например, 1 часть по массе соединений согласно настоящему изобретению может быть использована в сочетании с 0,01-100 частями по массе совместно вводимых лекарств.

[0072]

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению также эффективна при ожирении (однако, только в том случае, если имеется и диабет 2 типа, и дислипидемия, и BMI составляет 25 кг/м² или более, даже при наличии диетотерапии/терапии физической нагрузкой).

[0073]

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению также эффективна при тяжелом ожирении, для которого эффект предварительно применявшейся диетотерапии и терапии физической нагрузкой является недостаточен.

[0074]

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть использована в сочетании с другим(и) средством(ами) против ожирения (фармацевтическая композиция, содержащая соединения, обладающие эффектом против ожирения, или медицинское средство от ожирения или для регулирования веса при ожирении). Например, для профилактики и/или лечения ожирения или для регулирования веса при ожирении может быть использовано сочетанное лечение фармацевтической композицией, содержащей соединение, обладающее эффектом против ожирения, и соединением согласно настоящему изобретению. Сочетанное лечение фармацевтической композицией, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтической(ими) композицией(ями), содержащей(ими) соединение, обладающее эффектом против ожирения, может быть использовано для профилактики и/или лечения ожирения или для регулирования веса при ожирении. Кроме того, способ лечения путем введения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению может быть использован в сочетании с диетотерапией, лекарственной терапией, физической нагрузкой и т.п.

[0075]

В настоящем описании, значения каждого сокращения являются следующими:

Boc: трет-бутоксикарбонил

DMA: диметилацетамид

DMF: N, N-диметилформамид

DMSO: диметилсульфоксид

EDC: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

Et: этил

HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат

NMP: N-метилпирролидон

[0076]

Настоящее изобретение будет более подробно описано со ссылкой, но без ограничения, на следующие Примеры и Тестовые примеры.

Представлены данные ЯМР-спектров соединения согласно настоящему изобретению и его промежуточного соединения. ЯМР-анализ, сделанный в каждом Примере, проводили при 400 МГц, и проводили измерение с использованием дейтерированного хлороформа (CDCl₃) или диметилсульфоксида (d6-DMSO).

[Пример 1]

[0077]

Стадия 1

Синтез Соединения 2

(R)-2-Метилпропан-2-сульфинамид (631 мг, 5,21 ммоль) растворяли в толуоле (2,5 мл), и добавляли тетраэтоксититан (0,654 мл, 3.12 ммоль). После этого, известное соединение 1 (384 мг, 2,08 ммоль) растворяли в толуоле (2,5 мл) и добавляли. Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Затем, при комнатной температуре к ней добавляли водный раствор лимонной кислоты и этилацетат, нерастворимое вещество фильтровали, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 2 (428 мг, выход 72%). ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (с, 9H), 3,31-3,38 (м, 1H), 3,45-3,52 (м, 1H), 4,27-4,33 (м, 1H), 4,36-4,41 (м, 1H), 6,43-6,49 (м, 2H).

Стадия 2

Синтез Соединения 3

К 1M раствору гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (2,23 мл, 2,23 ммоль) при -78°C добавляли тетрагидрофуран (1 мл) и метилацетат (0,178 мл, 2,23 ммоль), и перемешивали в течение 1 часа. После этого, при -78°C по каплям добавляли 1 M раствор триизопропоксид-хлорид титана в гексане (2,98 мл, 2,98 ммоль), и перемешивали смесь в течение 30 мин. Затем, в тетрагидрофуране (1 мл) растворяли Соединение 2 (428 мг, 1,49 ммоль), по каплям добавляли при -78°C, и перемешивали смесь в течение 4 часов. После этого, добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и сегнетову соль, смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов. Затем, смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 3 (305 мг, выход 57%). ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (с, 9H), 2,19-2,27 (м, 1H), 2,45-2,49 (м, 1H), 2,74 (д, J=15,9 Гц, 1H), 3,40 (д, J=15,9 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 4,19-4,24 (м, 1H), 4,51-4,57 (м, 1H), 5,02 (с, 1H), 6,36-6,47 (м, 2H).

Стадия 3

Синтез Соединения 4

Соединение 3 (2,31 г, 6,40 ммоль) растворяли в метаноле (18,5 мл), добавляли 4 моль/л раствор хлороводорода в диоксане (3,20 мл, 12,8 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа и 15 мин. Смесь разбавляли водой (9,3 мл), добавляли гидрокарбонат натрия (1,61 г, 19,2 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (2,79 г, 12,8 ммоль), и дополнительно смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления и азеотропно дегидратировали с этилацетатом, затем разбавляли этилацетатом, и фильтровали нерастворимое вещество. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат, силикагель) с получением Соединения 4 (1,85 г, чистота 96,1%, выход 78%). ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,42-6,33 (2H, м), 5,50 (1H, с), 4,27-4,13 (2H, м), 3,64 (3H, с), 3,37-3,30 (1H, м), 3,04 (1H, д, J=14,6 Гц), 2,91-2,82 (1H, м), 2,27-2,18 (1H, м), 1,38 (9H, ушир. с).

Стадия 4

Синтез Соединения 5

Соединение 4 (1,85 г, 4,97 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (9,3 мл), при -78°C добавляли 1 моль/л раствор боргидрида лития в тетрагидрофуране (2,50 мл, 2,50 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18,5 часов. К реакционному раствору добавляли лед, добавляли 2 моль/л водный раствор соляной кислоты для корректировки до pH 4, и экстрагировали этилацетатом. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (9,1 мл), добавляли 2-йодоксибензойную кислоту (2,09 г, 7,46 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 19,5 часов. После этого, дополнительно добавляли 2-йодоксибензойную кислоту (0,418 г, 1,41 ммоль), и перемешивали смесь в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и воду, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, органический слой промывали водой, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат, силикагель) с получением Соединения 5 (1,70 г, чистота 94,4%, выход 99%). ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,65 (1H, кв, J=1,7 Гц), 6,45-6,36 (2H, м), 5,03 (1H, с), 4,23 (1H, тт, J=11,3, 4,0 Гц), 4,18 (1H, тд, J=11,3, 2,3 Гц), 3,59-3,51 (1H, м), 3,34 (1H, дт, J=17,1, 1,7 Гц), 2,96-2,88 (1H, м), 2,19 (1H, ддд, J=14,2, 10,9, 4,1 Гц), 1,42 (9H, с).

Стадия 5

Синтез Соединения 6

Соединение 5 (1,70 г, 4,89 ммоль) растворяли в ацетоне (30 мл) и воде (3 мл), добавляли 5% микроинкапсулированный тетраоксид осмия (0,889 г, 0,245 ммоль), 4-метилморфолин (1,24 г, 12,2 ммоль), 4-метилморфолин-N-оксид (1,15 г, 9,79 ммоль) и перйодат натрия (6,07 г, 24,5 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления и разбавляли этилацетатом и водой, затем добавляли пятиводный тиосульфат натрия (6,07 г, 24,5 ммоль), нерастворимое вещество отфильтровывали, органический слой промывали водой, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток растворяли в метаноле (12 мл), добавляли боргидрид натрия (93,0 мг, 2,45 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли водой, добавляли 2 моль/л водный раствор соляной кислоты для корректировки до pH 4, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат, силикагель) с получением Соединения 6 (1,06 г, выход 68%). ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ:6,43-6,37 (2H, м), 5,17 (1H, с), 4,49-4,44 (1H, м), 4,28-4,14 (3H, м), 3,70 (1H, дд, J=11,4, 10,1 Гц), 2,51-2,36 (2H, м), 1,42 (9H, с).

Стадия 6

Синтез Соединения 7

Раствор Соединения 6 (1,05 г, 3,32 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) при -50°C по каплям добавляли к раствору тионилхлорида (1,22 г, 10,3 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, а затем добавляли пиридин (1,05 г, 23,3 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разбавляли водой, а затем экстрагировали этилацетатом и промывали водой. После этого, выпаривали растворитель в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат, силикагель) с получением Соединения 7 (1,09 г, чистота 91,2%, выход 83%) в виде смеси диастереоизомерной смеси с соотношением 92,6:7,4. Оба диастереоизомера использовали на следующей стадии без разделения.

Стадия 7

Синтез Соединения 8

Соединение 7 (1,08 г, 2,73 ммоль) растворяли в этилацетате (10 мл) и воде (10 мл), и добавляли при 0°C гидрат хлорида рутения (3,0 мг, 0,01 ммоль) и перйодат натрия (642 мг, 3,00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. При комнатной температуре добавляли воду (10 мл), добавляли гидрат хлорида рутения (2,1 мг, 0,01 ммоль) и перйодат натрия (117 мг, 0,546 ммоль), и дополнительно перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой, а затем фильтровали через колонку, заполненную сухим силикагелем. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, а затем измельчали в порошок со смесью гексан-этилацетат с получением Соединения 8 (873 мг, выход 85%). ¹H-ЯМР (DMSO-D₆) δ: 6,93 (1H, ддд, J=11,4, 9,2, 2,7 Гц), 6,72 (1H, дт, J=10,1, 2,0 Гц), 5,09 (1H, д, J=10,2 Гц), 4,63 (1H, дд, J=10,2, 1,0 Гц), 4,42 (1H, ддд, J=12,2, 4,0, 2,6 Гц), 4,22 (1H, тд, J=12,4, 2,0 Гц), 2,47-2,32 (2H, м), 1,22 (9H, с).

Стадия 8

Синтез Соединения 10

Соединение 9 (110 мг, 0,439 ммоль) растворяли в DMF (4 мл), добавляли к нему карбонат калия (60,6 мг, 0,439 ммоль), и нагревали смесь до 100°C. К смеси добавляли Соединение 8 (151 мг, 0,399 ммоль), и перемешивали смесь при 100°C в течение 40 мин. Смесь разбавляли водой, а затем экстрагировали этилацетатом и промывали водой. После этого, выпаривали растворитель в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат, силикагель) с получением Соединения 10 (151 мг, чистота 96,3%, выход 67%). ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,42 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,01-7,95 (1H, м), 7,46 (1H, тд, J=8,5, 2,8 Гц), 6,84 (1H, с), 6,44-6,32 (2H, м), 5,87 (2H, с), 5,15-4,86 (2H, м), 4,44-4,19 (4H, м), 2,68-2,91 (1H, м),1,90-1,81 (1H, м), 1,42 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,32 (9H, ушир. с).

Стадия 9

Синтез Соединения 11

Соединение 10 (150 мг, 0,439 ммоль) растворяли в DMF (4 мл), добавляли 60% гидрид натрия (42,3 мг, 1,06 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и разбавляли льдом. Затем, к смеси добавляли 1 моль/л водный раствор соляной кислоты для корректировки до pH 4, и экстрагировали этилацетатом. После промывки водой, растворитель концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли 4 моль/л хлороводород в диоксане (4 мл, 16,0 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель концентрировали в условиях пониженного давления и разбавляли DMF (6 мл), добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (151 мг, 0,398 ммоль) и триэтиламин (0,257 мл, 1,86 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь добавляли водой, экстрагировали этилацетатом и промывали водой. После этого, выпаривали растворитель в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат, силикагель) с получением Соединения 11 (59,5 мг, чистота 97,4%, выход 55%). ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,43 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,96 (1H, д, J=8,9, 4,5 Гц), 7,45 (1H, тд, J=8,6, 2,9 Гц), 6,54-6,49 (2H, м), 5,75 (1H, с), 5,68 (2H, с), 4,77 (1H, д, J=13,1 Гц), 4,29-4,19 (3H, м), 2,37-2,21 (2H, м).

Стадия 10

Синтез Соединения (I-119)

Соединение 11 (30,8 мг, 0,075 ммоль) и 2-(метилсульфонил)-уксусную кислоту (20,6 мг, 0,149 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл), добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (56,8 мг, 0,149 ммоль) и триэтиламин (0,041 мл, 0,299 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь добавляли водой, экстрагировали этилацетатом и промывали водой. После этого, выпаривали растворитель в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол, аминосиликагель) с получением Соединения I-119 (35,4 мг, чистота 97,0%, выход 88%). ¹H-ЯМР (DMSO-D₆) δ: 10,07 (1H, с), 8,97 (1H, с), 8,56 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,89 (1H, дд, J=8,8, 4,6 Гц), 7,77 (1H, тд, J=8,8, 2,8 Гц), 6,91 (1H, ддд, J=11,0, 9,2, 2,2 Гц), 6,74-6,70 (1H, м), 4,76 (1H, д, J=13,6 Гц), 4,71 (1H, д, J=13,6 Гц), 4,39-4,19 (3H, м), 3,17 (3H, с), 2,25-2,19 (1H, м), 2,10-2,02 (1H, м).

[Пример 2]

[0078]

Стадия 1

Синтез Соединения 9

К этанолу (20 мл) при 0°C добавляли 60% гидрид натрия (314 мг, 7,86 ммоль), после перемешивания смеси в течение 10 мин по каплям добавляли известное Соединение 12 (1,00 г, 7,15 ммоль) и 88,3% этилдиазоацетат (1,02 г, 7,86 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. В реакционный раствор при 0°C добавляли 2 моль/л водный раствор соляной кислоты для корректировки до pH 8,6, и экстрагировали этилацетатом. После промывки водой, большую часть растворителя выпаривали в условиях пониженного давления, и измельчали остаток в порошок со смесью гексан-этилацетат с получением Соединения 9 (1,49 г, выход 84%). ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,42 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,02 (1H, дд, J=8,8, 4,5 Гц), 7,46 (1H, тд, J=8,5, 3,0 Гц), 5,66 (2H, ушир. с), 4,42 (2H, кв, J=7,2 Гц), 1,43 (3H, т, J=7,2 Гц).

[0079]

Последующие соединения синтезировали аналогичным образом. Физические данные соединений представлены ниже.

В таблицах, «RT» означает время удерживания (в минутах) по данным LC/MS (жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии), «MS» означает массу (M+H) по данным LC/MS, и «Способ LCMS» означает любые из последующих условий проведения измерений методом LC/MS.

[Условия измерения A]

Колонка: ACQUITY UPLC (зарегистрированный торговый знак) BEH C18 (1,7 мкм, внутр. диам. 2,1×50 мм) (Waters)

Скорость потока: 0,55 мл/мин

Длина волны УФ-детекции: 254 нм

Подвижная фаза: [A] представляет собой 0,1% раствор муравьиной кислоты в воде, и [B] представляет собой 0,1% раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.

Градиент: осуществляли линейный градиент от 5% до 100% растворителя [B] в течение 3 мин, а затем выдерживали 100% растворителя [B] в течение 0,5 мин.

[Условия измерения B]

Колонка: ACQUITY UPLC (зарегистрированный торговый знак) BEH C18 (1,7 мкм, внутр. диам. 2,1×50 мм) (Waters)

Скорость потока: 0,8 мл/мин

Длина волны УФ-детекции: 254 нм

Подвижная фаза: [A] представляет собой 0,1% раствор муравьиной кислоты в воде, и [B] представляет собой 0,1% раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.

Градиент: осуществляли линейный градиент от 5% до 100% растворителя [B] в течение 3,5 мин, а затем выдерживали 100% растворителя [B] в течение 0,5 мин.

[Условия измерения C]

Колонка: ACQUITY UPLC (зарегистрированный торговый знак) BEH C18 (1,7 мкм, внутр. диам. 2,1×50 мм) (Waters)

Скорость потока: 0,8 мл/мин

Длина волны УФ-детекции: 254 нм

Подвижная фаза: [A] представляет собой 0,1% раствор муравьиной кислоты в воде, и [B] представляет собой 0,1% раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.

Градиент: осуществляли линейный градиент от 5% до 100% растворителя [B] в течение 3,5 мин, а затем выдерживали 100% растворителя [B] в течение 0,5 мин.

[Условия измерения D]

Колонка: Shim-pack XR-ODS (2,2 мкм, внутр. диам. 3,0×50 мм) (Shimadzu)

Скорость потока: 1,6 мл/мин

Длина волны УФ-детекции: 254 нм

Подвижная фаза: [A] представляет собой 0,1% раствор муравьиной кислоты в воде, и [B] представляет собой 0,1% раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.

Градиент: осуществляли линейный градиент от 10% до 100% растворителя [B] в течение 3 мин, а затем выдерживали 100% растворителя [B] в течение 0,5 мин.

[0080]

[Таблица 1]

[0081]

[Таблица 2]

[0082]

[Таблица 3]

[0083]

[Таблица 4]

[0084]

[Таблица 5]

[0085]

[Таблица 6]

[0086]

[Таблица 7]

[0087]

[Таблица 8]

[0088]

[Таблица 9]

[0089]

[Таблица 10]

[0090]

[Таблица 11]

[0091]

[Таблица 12]

[0092]

[Таблица 13]

[0093]

[Таблица 14]

[0094]

[Таблица 15]

[0095]

[Таблица 16]

[0096]

[Таблица 17]

[0097]

[Таблица 18]

[0098]

[Таблица 19]

[0099]

[Таблица 20]

[0100]

[Таблица 21]

[0101]

[Таблица 22]

[0102]

В соединениях I-54 и I-55, асимметрический атом углерода в материнском ядре представляет собой смесь R/S=1/1.

В соединениях I-62 и I-63, стереохимия материнского ядра является единственной, но абсолютная конфигурация не определена.

В соединениях I-72, I-105, I-106 и I-107, стереохимия сульфоксимина является единственной, но абсолютная конфигурация не определена.

В соединениях I-73, I-108 и I-112, стереохимия сульфоксимина представляет собой смесь R/S=1/1.

[0103]

[Таблица 23]

[0104]

Ниже описаны биологические тестовые примеры для соединений согласно настоящему изобретению.

Соединение, представленное формулой (I) в соответствии с настоящим изобретением, может обладать ингибирующей активностью в отношении MGAT2 и может ингибировать MGAT2.

Более определенно, в описанном ниже оценочном методе значение IC₅₀ предпочтительно равно 100 нМ или менее, более предпочтительно 50 нМ или менее, и еще более предпочтительно 10 нМ или менее.

[0105]

Подготовительный пример 1: Получение рекомбинантной MGAT2 человека

Полноразмерный ген MGAT2 человека, к которому на N-конце была добавлена метка Flag, встраивали в pFastBac (производства Invitrogen). Рекомбинантный бакуловирус получали в соответствии с протоколом для бакуловирусной экспрессирующей системы Bac-to-Bac (производства Invitrogen), и инфицировали им клетки Sf-9. Клетки собирали и обрабатывали ультразвуком, а затем собирали мембранную фракцию посредством центрифугирования. Для мембранной фракции проводили вестерн-блоттинг с анти-Flag-антителами для подтверждения экспрессии, и использовали мембранную фракцию в качестве раствора рекомбинантного фермента MGAT2 человека.

[0106]

Тестовый пример 1: Измерение ингибирующей активности в отношении MGAT2 человека

Каждый из растворов соединений согласно настоящему изобретению в DMSO разделяли на аликвоты по 0,2 мкл и помещали в 384-луночный полистироловый микропланшет производства Corning Incorporated, и добавляли к ним 5 мкл раствора фермента, приготовленного с аналитическим буфером (100 ммоль/л фосфатный буфер (pH 7,4), содержащий 2 ммоль/л DTT) и 5 мкл раствора субстрата (100 ммоль/л фосфатный буфер (рН 7,4), 30 мкмоль/л 2-олеоилглицерин, 10 мкмоль/л олеоил-КоА), полученную смесь перемешивали, центрифугировали и инкубировали во влажной камере при комнатной температуре в течение 1 часа. После ферментативной реакции, для остановки реакции добавляли 50 мкл раствора для гашения (содержащего 0,2 мкмоль/л Диолеин-d5, 0,4% муравьиную кислоту и 50% изопропанол), содержащего внутренний стандарт (IS), конечную смесь помещали в планшет производства Shimadzu GLC Ltd., а затем перемешивали и центрифугировали, и проводили измерения на Q-TOF масс-спектрометрах RapidFire360 и Agilent 6550 с ионизацией электрораспылением. Определяли диолеин как продукт реакции (Р) 2-олеиоилглицерина в качестве субстрата и аддукт иона аммония IS, и вычисляли соотношение интенсивностей пиков P/IS по высоте пиков для оценки ингибирующей активности. Значения ингибирующей активности без добавления/с добавлением фермента определяли как Контроль(+)/Контроль(-), соответственно, и определяли соответствующее ингибирование (в %) как ингибирование на 0% и ингибирование на 100%. Ингибирующую активность рассчитывали по формуле, представленной ниже, с помощью TIBCO Spotfire (производства TIBCO Software Inc.):

Ингибирующая активность (в %) = [1 - {Образец -Контроль(-)}/{Контроль(+) - Контроль(-)}] * 100,

где Образец означает соотношение пиков интенсивности P/IS при добавлении соединения согласно настоящему изобретению.

Результаты ингибирующей активности соединений согласно настоящему изобретению представлены в следующей таблице. Значения IC₅₀ (нМ) в таблицах означает концентрацию, демонстрирующую 50% ингибирование фермента.

[0107]

[Таблица 24]

[0108]

Тестовый пример 2: Тест на метаболическую стабильность

С использованием коммерчески доступных объединенных микросом печени человека соединение согласно настоящему изобретению приводили во взаимодействие в течение фиксированного времени, рассчитывали оставшуюся долю путем сравнения прореагировавшего образца и не прореагировавшего образца, оценивая тем самым степень метаболизма соединения согласно настоящему изобретению.

[0109]

Реакцию (реакцию окисления) проводили при температуре 37°C в течение 0 минут или 30 минут в присутствии 1 ммоль/л NADPH в 0,2 мл буфера (50 ммоль/л Tris-HCl pH 7,4, 150 ммоль/л хлорида калия, 10 ммоль/л хлорида магния), содержащего 0,5 мг белка/мл микросом печени человека. После реакции, 50 мкл реакционного раствора добавляли к 100 мкл смеси метанол/ацетонитрил (1/1 (об./об.)), перемешивали и центрифугировали при 3000 об./мин. в течение 15 минут. Соединение согласно настоящему изобретению в надосадочной жидкости количественно оценивали методом LC/MS/MS, и рассчитывали оставшееся после реакции количество соединения согласно настоящему изобретению, принимая за 100% количество соединения в момент времени 0 минут.

Результат

В последующей таблице представлены значения оставшейся доли вещества для концентрации тестируемого соединения 0,5 мкмоль/л.

Соединение I-6: 92,4%

Соединение I-13: 76%

Соединение I-14: 103%

Соединение I-20: 74,5%

Соединение I-33: 98,5%

Соединение I-46: 78,1%

Соединение I-58: 88,4%

Соединение I-61: 95,6%

Соединение I-66: 105%

Соединение I-79: 77,2%

Соединение I-126: 100%

Соединение I-130: 94,8%

Соединение I-137: 101%

Соединение I-141: 99,4%

Соединение I-142: 106%

Соединение I-147: 89,8%

Соединение I-151: 104%

[0110]

Тестовый пример 3: Тест на растворимость

Растворимость соединения согласно настоящему изобретению определяли в условиях добавления 1% DMSO. Приготавливали 10 ммоль/л раствор соединения в DMSO, и добавляли 6 мкл раствора соединения согласно настоящему изобретению к 594 мкл искусственного кишечного сока с рН 6,8 (118 мл 0,2 моль/л тестового раствора NaOH и воду добавляли к 250 мл 0,2 моль/л тестового раствора дигидрофосфата калия до получения 1000 мл). Смесь оставляли отстаиваться в течение 16 часов при температуре 25°C, и проводили вакуумное фильтрование смеси. Фильтрат разбавляли в два раза смесью метанол/вода (1/1 (об./об.)), и измеряли концентрацию соединения в фильтрате методом HPLC или LC/MS/MS с использованием метода градуировочного графика по абсолютным значениям. При необходимости, изменяли концентрацию разбавления и растворитель для разбавления.

Результат

Соединение I-6: > 50 мкмоль/л

Соединение I-14: 41,8 мкмоль/л

Соединение I-46: > 50 мкмоль/л

Соединение I-58: > 50 мкмоль/л

Соединение I-66: > 50 мкмоль/л

Соединение I-79: > 50 мкмоль/л

Соединение I-126: > 50 мкмоль/л

Соединение I-130: > 50 мкмоль/л

Соединение I-137: > 50 мкмоль/л

Соединение I-141: 48,9 мкмоль/л

Соединение I-142: > 50 мкмоль/л

Соединение I-147: > 50 мкмоль/л

Соединение I-151: > 50 мкмоль/л

[0111]

Тестовый пример 4: Тест на фототоксичность

Тест на фотогемолиз эритроцитов (Wolfgang J. W. Pepe et al., ATLA29, 145-162, 2001), который представляет собой способ оценки с использованием в качестве показателей эффекта на биомембраны и фотопероксидирование, проводили в качестве теста на фототоксичность in vitro. В этом способе приготавливали раствор соединения согласно настоящему изобретению с диметилсульфоксидом в качестве среды, к которому добавляли раствор эритроцитов овцы в соотношении 2,5% (об./об.) относительно приготовленного раствора, и использовали полученный тем самым смешанный раствор (концентрация: от 0,1 до 0,0008%). Смешанный раствор добавляли в два микропланшета, один из приготовленных микропланшетов облучали светом UVA и UVB спектра (10 Дж/см², от 290 до 400 нм) с использованием ультрафиолетовой флуоресцентной лампы (лампа GL20SE, SANKYO DENKI Co., Ltd., и лампа FL20S-BLB, Panasonic Corporation), и подвергали центрифугированию вместе с микропланшетом, который не облучали светом, а затем измеряли оптическую плотность надосадочной жидкости (540 нм или 630 нм). Для определения двух показателей (эффекта на биомембраны и фотопероксидирование) для оценки фототоксичности значение оптической плотности среды вычитали из значения оптической плотности, полученного для соединения согласно настоящему изобретению в каждом из случаев с облучением и без облучения светом, и использовали вычисленные таким образом значения в последующих расчетах. Применительно к эффекту на биомембраны, степень фотогемолиза определяли по разности значений оптической плотности (540 нм) в случае с облучением светом и без облучения светом, и применительно к фотопероксидированию, определяли разность значений оптической плотности (630 нм) в случае с облучением светом и без облучения светом. При вычислении степени фотогемолиза оптическую плотность (540 нм), полученную от 2,5% (об./об.) раствора эритроцитов овцы, подвергнутого принудительному гемолизу дистиллированной водой, принимали за 100% степень гемолиза и использовали в качестве точки отсчета. Результат считали (-), если степень фотогемолиза составляла менее чем 10%, и разность значений оптической плотности при 630 нм составляла менее чем 0,05. Результат считали (+), если степень фотогемолиза составляла 10% или более, и разность значений оптической плотности при 630 нм составляла 0,05 или более.

[0112]

Тестовый пример 5: Тест на цитотоксичность

Для оценки цитотоксичности соединения согласно настоящему изобретению, клетки после обработки соединением автоматически подсчитывали с использованием анализатора изображений клеток Toxinsight (Thermo Fisher Scientific).

Клетки HepG2 (полученные из злокачественных клеток печени человека) высевали на 384-луночный планшет в количестве 60000 клеток/мл, и добавляли раствор соединения в каждую лунку через 24 часа. Раствор соединения представлял собой раствор соединения согласно настоящему изобретению в DMSO (выполненное 5 раз 2-кратное разведение от максимальной концентрации в 50 мкмоль/л до минимальной концентрации приблизительно 3,1 мкмоль/л), и использовали раствор, состоящий только из DMSO, в качестве отрицательного контроля, а раствор камптотецина использовали в качестве положительного контроля. Раствор соединения согласно настоящему изобретению в DMSO, раствор отрицательного контроля или раствор положительного контроля добавляли в каждую лунку. Через 71 час в каждую лунку добавляли раствор Hoechst 33342, разбавленный фосфатным буферным раствором Дульбекко (D-PBS) до конечной концентрации 1 мкг/мл, и проводили окрашивание ядер в инкубаторе при температуре 37°C и 5% CO₂ в течение 1 часа. После окрашивания результат фиксировали 4% параформальдегидом в инкубаторе CO₂ при температуре 37°C в течение 20 минут. В завершение, лунки три раза промывали D-PBS, и подсчитывали в каждой лунке ядра с испусканием флуоресценции с использованием Toxinsight (Thermo Fisher Scientific). Для одной концентрации отводили четыре лунки, и вычисляли среднее значение и стандартное отклонение (SD) для количества ядер (количества клеток, для которых не была обнаружена токсичность) в четырех лунках. Проводили сравнение с группой отрицательного контроля, и рассчитывали экспозиционную концентрацию соединения (IC₅₀), при которой среднее значение было снижено до менее чем 50% от среднего значения для отрицательного контроля. Меньшее значение IC₅₀ оценивали как более высокий риск цитотоксичности.

[0113]

Тестовый пример 6: Тест на эффект против ожирения

Эффект соединения согласно настоящему изобретению против ожирения тестировали с использованием мышей C57BL/6j (мышей DIO), обеспечиваемых пищей с высоким содержанием жиров (TestDiet; 58Y1).

Приобретали самцов мышей C57BL/6j в возрасте пяти недель (CLEA Japan, Inc.) и растили их с использованием пищи с высоким содержанием жира, в 12-часовых циклах смены дня и ночи в течение 4 недель с получением мышей DIO. Среду (0,5% HPMC) вводили дважды в сутки, начиная за 3 недели до введения соединения. Применяли рандомизацию для деления на группы (n=7) на основании массы тела и изменения в потреблении пищи в течение периода введения для подготовки. Принудительное пероральное введение тестируемого соединения или среды (0,5% HPMC) осуществляли дважды в сутки с 1 по 28 сутки. Массу тела и потребление пищи измеряли каждый день. На 28 сутки выполняли вскрытие, и проводили измерение массы эпидидимального жира и биохимический анализ собранной крови.

[0114]

Тестовый пример 7: Тест на ингибирование CYP

Используя коммерчески доступные смешанные микросомы печени человека и применяя в качестве маркеров О-деэтилирование 7-этоксирезоруфина (CYP1A2), метилгидроксилирование толбутамида (CYP2C9), 4'-гидроксилирование мефенитоина (CYP2C19), O-деметилирование декстрометорфана (CYP2D6) и гидроксилирование терфенадина (CYP3A4) в качестве типичных реакций метаболизма субстратов основных пяти форм фермента CYP человека (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), оценивали степень ингибирования продуцируемого количества каждого метаболита соединением согласно настоящему изобретению.

Условия реакции были следующими: субстрат - 0,5 мкмоль/л этоксирезоруфина (CYP1A2), 100 мкмоль/л толбутамида (CYP2C9), 50 мкмоль/л S-мефенитоина (CYP2C19), 5 мкмоль/л декстрометорфана (CYP2D6), 1 мкмоль/л терфенедина (CYP3A4); время реакции - 15 минут; температура реакции - 37°C; фермент - смешанные микросомы печени человека, 0,2 мг белка/мл; концентрации соединения согласно настоящему изобретению - 1, 5, 10, 20 мкмоль/л (четыре точки).

Каждые пять видов субстратов, микросомы печени человека или соединение согласно настоящему изобретению в 50 ммоль/л буфере Hepes в качестве реакционного раствора добавляли в 96-луночный планшет в композиции, описанной выше, и добавляли NADPH в качестве кофактора для инициирования метаболических реакций. После инкубирования при температуре 37°C в течение 15 минут, добавляли смесь метанол/ацетонитрил (1/1 об./об.) для остановки реакции. После центрифугирования при 3000 об./мин. в течение 15 минут, в надосадочной жидкости количественно оценивали резоруфин (метаболит CYP1A2) посредством многоканального флуоресцентного счетчика или LC/MS/MS, гидроксид толбутамида (метаболит CYP2C9), 4'-гидроксид мефенитоина (метаболит CYP2C19), декстрорфан (метаболит CYP2D6) и терфенадиновый спирт (метаболит CYP3A4) количественно оценивали посредством LC/MS/MS.

Добавление в реакционную систему только DMSO, который является растворителем для растворения лекарства, принимали в качестве контроля (100%). Рассчитывали остаточную активность (%). Значение IC₅₀ рассчитывали в соответствии с обратной логистической моделью с использованием концентрации и степени ингибирования.

Результат

Соединение I-6: пять видов > 20 мкмоль/л

Соединение I-14: пять видов > 20 мкмоль/л

Соединение I-20: пять видов > 20 мкмоль/л

Соединение I-33: пять видов > 20 мкмоль/л

Соединение I-46: пять видов > 20 мкмоль/л

Соединение I-58: пять видов > 20 мкмоль/л

Соединение I-66: пять видов > 20 мкмоль/л

Соединение I-126: пять видов > 20 мкмоль/л

Соединение I-130: пять видов > 20 мкмоль/л

Соединение I-141: пять видов > 20 мкмоль/л

Соединение I-142: пять видов > 20 мкмоль/л

Соединение I-147: пять видов > 20 мкмоль/л

Соединение I-151: пять видов > 20 мкмоль/л

[0115]

Тестовый пример 8: Тест на биодоступность (ВА)

Материалы и методы для экспериментов по оценке всасывания при пероральном введении

(1) Животные: использовали мышей или крыс SD.

(2) Условия содержания: мышам или крысам SD позволяли свободно принимать твердую пищу и стерилизованную водопроводную воду.

(3) Условия дозирования и деления на группы: Пероральное введение и внутривенное введение проводили в предопределенной дозировке. Деление на группы проводили как указано ниже (дозировка менялась для соединения).

Пероральное введение: от 1 до 30 мг/кг (n=2-3)

Внутривенное введение: от 0,5 до 10 мг/кг (n=2-3)

(4) Приготовление вводимого раствора: Пероральное введение осуществляли в форме суспензии или раствора. Внутривенное введение осуществляли после солюбилизации.

(5) Пути введения: Пероральное введение осуществляли принудительно в желудок посредством перорального зонда. Внутривенное введение осуществляли через хвостовую вену или бедренную вену посредством шприцов с иглой.

(6) Параметры оценки: забор крови выполняли в динамике, и измеряли концентрацию соединения согласно настоящему изобретению в плазме посредством LC/MS/MS.

(7) Статистический анализ: с учетом изменения концентрации соединения согласно настоящему изобретению в плазме, рассчитывали площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) с помощью программы нелинейного анализа по методу наименьших квадратов WinNonlin (зарегистрированная торговая марка), и рассчитывали исходя из AUC биодоступность соединения согласно настоящему изобретению в группе перорального введения и в группе внутривенного введения.

Результат

Соединение I-6: 55,1%

Соединение I-20: 63,4%

Соединение I-33: 60,5%

Соединение I-46: 53,1%

Соединение I-58: 88,2%

Соединение I-137: 49%

Соединение I-141: 67%

Соединение I-142: 66,2%

[0116]

Тестовый пример 9: Тест на необратимое ингибирование (MBI) CYP3A4 (MDZ)

Тест на MBI CYP3A4 (MDZ) представляет собой тест на исследование потенциала необратимого ингибирования в отношении CYP3A4 по усилению степени ингибирования метаболической реакции, вызванной соединением согласно настоящему изобретению. Ингибирование CYP3A4 оценивали с использованием смешанных микросом печени человека в реакции 1-гидроксилирования мидазолама (MDZ) в качестве маркера реакции.

Условия реакции были следующими: субстрат - 10 мкмоль/л MDZ; время предварительной реакции - 0 или 30 минут; время взаимодействия с субстратом - 2 минуты; температура реакции - 37°C; содержание белка в смешанных печеночных микросомах человека: во время предварительной реакции - 0,5 мг/мл, в реакционное время - 0,05 мг/мл (при 10-кратном разбавлении); концентрации соединения согласно настоящему изобретению во время предварительной реакции - 1, 5, 10, 20 мкмоль/л (четыре точки).

Смешанные микросомы печени человека и раствор соединения согласно настоящему изобретению в K-Pi буфере (pH 7,4) в качестве раствора для предварительной реакции добавляли в 96-луночный планшет в композиции для предварительной реакции. Часть раствора для предварительной реакции переносили в другой 96-луночный планшет и разбавляли 1/10 K-Pi буфером, содержащим субстрат. Для инициирования реакции добавляли NADPH в качестве ко-фактора маркерной реакции (вариант без предварительной реакции). После предопределенного времени реакции, добавляли смесь метанол/ацетонитрил (1/1, об./об.) для остановки реакции. Кроме того, в оставшийся раствор для предварительной реакции добавляли NADPH для инициирования предварительной реакции (вариант с предварительной реакцией). После предопределенного времени предварительной реакции, часть переносили в другой планшет и разбавляли 1/10 K-Pi буфером, содержащим субстрат, для инициирования реакции, в качестве маркерной реакции. После предопределенного времени реакции, добавляли раствор метанол/ацетонитрил (1/1, об./об.) для остановки реакции. Планшет, в котором осуществляли каждую показательную реакцию, центрифугировали при 3000 об./мин. в течение 15 минут, а затем количественно оценивали в надосадочной жидкости 1-гидроксилированный мидазолам посредством LC/MS/MS.

Образец с добавлением в реакционную систему DMSO в качестве растворителя вместо раствора для растворения соединения согласно настоящему изобретению принимали за контроль (100%). Остаточную активность (%) рассчитывали для каждой концентрации соединения согласно настоящему изобретению в сравнении с контролем, и рассчитывали значение IC в соответствии с обратной логистической моделью, используя концентрацию и степень ингибирования. Отношение [IC для преинкубации в течение 0 минут/IC для преинкубации в течение 30 минут] определяли как значение смещенного IC, и пример, когда значение смещенного IC составляло 1,5 или более, рассматривали как «положительный», а пример, когда значение смещенного IC составляло 1,0 или менее, рассматривали как «отрицательный».

Результат

Соединение I-6: отрицательный

Соединение I-14: отрицательный

Соединение I-20: отрицательный

Соединение I-46: отрицательный

Соединение I-58: отрицательный

Соединение I-66: отрицательный

Соединение I-126: отрицательный

Соединение I-130: отрицательный

Соединение I-147: отрицательный

Соединение I-151: отрицательный

[0117]

Тестовый пример 10: Тест на растворимость порошка

Соответствующее количество соединения согласно настоящему изобретению помещали в подходящие контейнеры. В каждый контейнер независимо добавляли 200 мкл JP-1 раствора (к 2,0 г хлорида натрия и 7,0 мл соляной кислоты добавляли воду до достижения 1000 мл), 200 мкл JP-2 раствора (500 мл воды добавляли к 500 мл фосфатного буфера (pH 6,8)) или 20 ммоль/л раствора таурохолата натрия (TCA)/JP-2 (раствор JP-2 добавляли к 1,08 г TCA до достижения 100 мл). Когда все количество растворялось после добавления тестируемого реагента, соответствующим образом добавляли соединение согласно настоящему изобретению. После герметизации и перемешивания встряхиванием при температуре 37°C в течение 1 часа, раствор фильтровали, и добавляли 100 мкл метанола к 100 мкл каждого фильтрата для двукратного разведения. При необходимости, меняли степень разбавления и растворитель для разбавления. После проверки на отсутствие пузырьков и осадка, контейнер герметизировали и перемешивали встряхиванием. Соединение согласно настоящему изобретению измеряли методом HPLC с использованием метода градуировочного графика по абсолютным значениям.

Соединение I-46: раствор JP-2: 8,64 мкмоль/л

[0118]

Тестовый пример 11: Флуктуационный тест Эймса

Оценивали мутагенность соединения согласно настоящему изобретению.

В 10 мл жидкой питательной среды (2,5% питательный бульон Oxoid №2) вносили 20 мкл замороженных бацилл тифа крыс (штамм Salmonella typhimurium TA98, штамм TA100) и культивировали, после чего перемешивали при температуре 37°C в течение 10 часов. Для удаления культурального раствора 8,0 мл бактериального раствора TA98 штамма центрифугировали (2000 об./мин., 10 минут). Бактерии суспендировали в 8,0 мл буфера Micro F (K₂HPO₄: 3,5 г/л, KH₂PO₄: 1 г/л, (NH₄)₂SO₄: 1 г/л, тринатрий цитрата дигидрат: 0,25 г/л, MgSO₄·7H₂O: 0,1 г/л), добавляли суспензию в 120 мл экспозиционной среды (буфер Micro F, содержащий 8 мкг/мл биотина, 0,2 мкг/мг гистидина, 8 мг/мл глюкозы). Для приготовления тестируемого бактериального раствора, к 120 мл экспозиционной среды добавляли штамма TA100 в количестве 3,1 мл бактериального раствора. Смешивали 12 мкл каждого раствора соединения согласно настоящему изобретению (несколько 2-3-кратных разведений от максимальной дозы 50 мг/мл) в DMSO, DMSO в качестве отрицательного контроля, и 50 мкг/мл раствора 4-нитрохинолин-1-оксида в DMSO для штамма TA98, 0,25 мкг/мл раствора 2-(2-фурил)-3-(5-нитро-2-фурил)акриламида в DMSO для штамма TA100 в условиях отсутствия активации метаболизма, 40 мкг/мл раствора 2-аминоантрацена в DMSO для штамма TA98, 20 мкг/мл раствора 2-аминоантрацена в DMSO для штамма TA100 в условиях активации метаболизма, в качестве положительного контроля, и 588 мкл тестируемого бактериального раствора (смешанный раствор 498 мкл тестируемого бактериального раствора и 90 мкл смеси S9 в условиях активации метаболизма), и культивировали эту смесь с перемешиванием при температуре 37°C в течение 90 минут. 230 мкл бактериального раствора, обработанного соединением согласно настоящему изобретению, смешивали с 1150 мкл индикаторной среды (буфер Micro F, содержащий 8 мкг/мл биотина, 0,2 мкг/мл гистидина, 8 мг/мл глюкозы, 37,5 мкг/мл бромокрезола красного), каждые 50 мкл переносили на микропланшет в 48 лунок на дозу, и подвергали стационарному культивированию при температуре 37°C в течение 3 суток. Поскольку в лунке, содержащей бактерию, которая приобрела способность к пролиферации посредством мутации гена фермента, синтезирующего аминокислоту (гистидин), цвет изменяется из красного в желтый вследствие изменения рН, подсчитывали лунки с пролиферацией бактерий, которые цвет на менялся на желтый в 48 лунках на дозу, и оценивали в сравнении с группой отрицательного контроля. (-) и (+) означают отрицательную и положительную мутагенность, соответственно.

Соединение I-33: (-)

[0119]

Тестовый пример 12: Тест с hERG

Для оценки риска удлинения QT интервала электрокардиограммы соединением согласно настоящему изобретению, с использованием клеток CHO, экспрессирующих ген альфа-субъединицы калиевого канала человека (hERG) исследовали эффекты соединения согласно настоящему изобретению на калиевый ток замедленного выпрямления (I_Kr), который играет важную роль в процессе реполяризации желудочка.

После фиксирования клетки с мембранным потенциалом -80 мВ методом пэтч-клампа в конфигурации «целая клетка» с использованием автоматической пэтч-кламп системы (QPatch; Sophion Bioscience A/S) регистрировали I_Kr, индуцированный воздействием потенциала утечки в -50 мВ, с последующей деполяризационной импульсной стимуляцией в +20 мВ в течение 2 секунд, а затем реполяризационной импульсной стимуляцией в -50 мВ в течение 2 секунд. После стабилизации генерируемого тока, клетку обрабатывали при комнатной температуре в течение 10 минут внеклеточным раствором (NaCl: 145 ммоль/л, KCl: 4 ммоль/л, CaCl₂: 2 ммоль/л, MgCl₂: 1 ммоль/л, глюкоза: 10 ммоль/л, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота): 10 ммоль/л, pH 7,4), в котором было растворено соединение согласно настоящему изобретению в целевой концентрации. По результатам регистрации I_Kr с использованием аналитического программного обеспечения (Falster Patch; Sophion Bioscience A/S) измеряли абсолютное значение пикового следового тока на основании значения тока потенциала покоя мембраны. Кроме того, для оценки влияния соединения согласно настоящему изобретению на I_Kr вычисляли ингибирования (в %) пикового следового тока соединением согласно настоящему изобретению в сравнении с пиковым следовым током после обработки носителем.

Результат

Ингибирование (в %) представлено для 10 мкмоль/л тестируемого соединения.

Соединение I-20: 27,8%

Соединение I-33: 21,3%

Соединение I-66: 14,6%

Соединение I-79: 25,5%

Соединение I-14: 25,5%

Соединение I-126: 14,2%

Соединение I-130: 15,4%

Соединение I-137: 23,6%

Соединение I-141: 14,0%

Соединение I-142: 10,6%

Соединение I-147: 21,6%

Соединение I-151: 25,8%

[0120]

Тестовый пример 13: Тест на стабильность в растворе

Соединение согласно настоящему изобретению (0,4 мг) взвешивали во флаконе с винтовой крышкой емкостью 4 мл, и добавляли 2 мл различных сред с pH 1 (0,1н водн. HCl+30% MeCN), pH 7 (pH 7 фосфатный буфер (100 mM+30% MeCN) или pH 9 (pH 9 карбонатный буфер (100 mM+30% MeCN), соответственно. Подтверждали полное растворение. В отсутствие растворения, проводили фильтрование на 0,45-мкм фильтре. Раствор или фильтрат помещали во флакон для HPLC. Охладитель образцов для HPLC устанавливали на 40°C, и задавали последовательность анализа, при которой отбор образца и HPLC анализ проводили через 0, 3, 6, 9, 12, 15 и 18 часов. Стабильность во времени оценивали, принимая за 100% значение площади пика продукта в точке 0 ч.

Результат

Остаточное содержание соединения I-3 при 40°C, 18 ч: 100,2% при pH 1, 100,9% при pH 7, 100,2% при pH 9

[0121]

ПРИМЕР СОСТАВА

Соединение согласно настоящему изобретению может быть введено в виде фармацевтической композиции посредством любого общепринятого пути, в частности, энтерально, например, перорально, например, в форме таблеток или капсул, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов или суспензий, местно, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или в форме суппозитория. Фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть приготовлены общепринятым образом посредством способов смешивания, гранулирования или нанесения покрытий. Например, пероральные композиции могут представлять собой таблетки, гранулы или капсулы, содержащие вспомогательные вещества, разрыхлители, связующие вещества, смазки, и т. п., и активные ингредиенты. Композиции для инъекций могут представлять собой растворы или суспензию, могут быть стерилизованы и могут содержать консерванты, стабилизаторы, буферные средства, и т. п.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0122]

Поскольку соединения согласно настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении MGAT2, они применимы в качестве лекарственного средства для MGAT2-опосредованных заболеваний, включая ожирение, метаболический синдром, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гипер-ЛПОНП-триглицеридемию, гиперлипоацидемию, сахарный диабет или артериосклероз.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении моноацилглицеринацил-трансферазы 2 (MGAT2). Раскрывается соединение, представленное формулой (I), где R¹ представляет собой водород; R^2a и R^2b вместе со смежным атомом углерода формируют кольцо B; кольцо B представлено формулой: , где каждый R⁶ независимо представляет собой галоген, C1-C4алкилокси, необязательно замещенный заместителем(ями), выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкилокси и фенила, и n равен 1 или 2; R^3a представляет собой водород; R^3b представляет собой водород; R^4a представляет собой группу, представленную формулой: , где L³ представляет собой одинарную связь или С1-С4алкилен, необязательно замещенный галогеном, R⁷ представляет собой галоген, сульфамоил, необязательно замещенный С1-С4алкилом, С1-С4алкилокси, необязательно замещенный галогеном, С1-С4алкилсульфонил, ароматический гетероциклил, который представляет собой 5-членную моноциклическую группу, содержащую два гетероатома, выбранных из O и N, неароматический гетероциклил, который представляет собой 4-членную моноциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из S, и необязательно замещенный оксо, или группу, представленную формулой: -S(=O)(=N-R^N)-R^S1, R^N представляет собой водород, и R^S1 представляет собой C1-C4алкил; и R^4b представляет собой C1-C6алкил, необязательно замещенный группой заместителей α, фенил, необязательно замещенный группой заместителей β, или пиридил, необязательно замещенный заместителем β, группа заместителей α представляет собой галоген и циклопропанил, и группа заместителей β представляет собой галоген, циано, C1-C4алкил, галогенC1-C4алкил, гидроксиалкил, C1-C4алкилокси, галогенC1-C4алкилокси, циклопропанил, циклопропанилокси, C1-C4алкилсульфонил, или его фармацевтически приемлемая соль. Кроме того, раскрываются конкретные соединения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении MGAT2, содержащая указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль, и способ лечения или предупреждения MGAT2-ассоциированного заболевания, включающий введение указанного выше соединения. Группа изобретений обеспечивает эффективное лечение MGAT2-ассоциированного заболевания. 9 н. и 9 з.п. ф-лы, 24 табл., 13 пр.

1. Соединение, представленное формулой (I):

где

R¹ представляет собой водород;

R^2a и R^2b вместе со смежным атомом углерода формируют кольцо B;

кольцо B представлено формулой:

где каждый R⁶ независимо представляет собой галоген, C1-C4алкилокси, необязательно замещенный заместителем(ями), выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкилокси и фенила, и

n равен 1 или 2;

R^3a представляет собой водород;

R^3b представляет собой водород;

R^4a представляет собой группу, представленную формулой:

где

L³ представляет собой одинарную связь или С1-С4алкилен, необязательно замещенный галогеном,

R⁷ представляет собой галоген, сульфамоил, необязательно замещенный С1-С4алкилом, С1-С4алкилокси, необязательно замещенный галогеном, С1-С4алкилсульфонил, ароматический гетероциклил, который представляет собой 5-членную моноциклическую группу, содержащую два гетероатома, выбранных из O и N,, неароматический гетероциклил, который представляет собой 4-членную моноциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из S, и необязательно замещенный оксо, или группу, представленную формулой: -S(=O)(=N-R^N)-R^S1,

R^N представляет собой водород, и

R^S1 представляет собой C1-C4алкил; и

R^4b представляет собой C1-C6алкил, необязательно замещенный группой заместителей α, фенил, необязательно замещенный группой заместителей β, или пиридил, необязательно замещенный заместителем β,

группа заместителей α представляет собой галоген и циклопропанил, и

группа заместителей β представляет собой галоген, циано, C1-C4алкил, галогенC1-C4алкил, гидроксиалкил, C1-C4алкилокси, галогенC1-C4алкилокси, циклопропанил, циклопропанилокси, C1-C4алкилсульфонил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где кольцо B представлено любой из формул:

где каждый R⁶ каждый независимо представляет собой C1-C4алкилокси, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкилокси и фенила.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где кольцо B представлено любой из формул:

где каждый R⁶ независимо представляет собой галоген или C1-C4алкилокси, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкилокси и фенила.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где L³ представляет собой С1-С4алкилен, необязательно замещенный галогеном,

R⁷ представляет собой галоген, сульфамоил, необязательно замещенный C1-C4алкилом, C1-C4алкилокси, необязательно замещенный галогеном, C1-C4алкилсульфонил или группу, представленную формулой: -S(=O)(=N-R^N)-R^S1.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где L³ представляет собой одинарную связь,

R⁷ представляет собой ароматический гетероциклил, который представляет собой 5-членную моноциклическую группу, содержащую два гетероатома, выбранных из O и N, или неароматический гетероциклил, который представляет собой 4-членную моноциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из S, и необязательно замещенный оксогруппой.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где L³ представляет собой C1-C4алкилен, необязательно замещенный галогеном,

R⁷ представляет собой галоген или C1-C4алкилсульфонил.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из соединений I-6, I-13, I-14, I-20, I-33, I-46, I-58, I-61, I-66, I-79, I-123, I-124, I-126, I-130, I-133, I-136, I-137, I-139, I-141, I-142, I-143, I-145, I-147, I-121, I-129, I-131 и I-138:

.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из соединений I-151 и I-153:

.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представлено формулой:

.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представлено формулой:

.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представлено формулой:

.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представлено формулой:

.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представлено формулой:

.

14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представлено формулой:

.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении MGAT2, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-14.

16. Способ лечения или предупреждения MGAT2-ассоциированного заболевания, включающий введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-14.

17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-14 для лечения или предупреждения MGAT2-ассоциированного заболевания.

18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-14 для лечения или предупреждения ожирения, метаболического синдрома, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гипер-ЛПОНП-триглицеридемии, гиперлипоацидемии, сахарного диабета или артериосклероза.