N-2-ГИДРОКСИЭТИЛ-О-АЛКИЛОКСАМАТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ РОСТРЕГУЛЯТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2023 года по МПК C07C227/04 C07C211/03 A01N37/18 A01P21/00 

Изобретение относится к органической химии и агрохимии, в частности к новым биологически активным соединениям N-2-гидроксиэтил-О-алкилоксаматам формулы (I)

где R обозначает линейную или разветвленную С₃-С₅-алкильную группу, такую как пропил, изопропил, бутил, изобутил, бут-2-ил, пентил, изопентил, пент-2-ил, обладающим рострегуляторной активностью.

Изобретение может найти применение в сельском хозяйстве в качестве стимуляторов роста растений, а также регуляторов роста антистрессового действия, повышающих устойчивость растений к неблагоприятным факторам окружающей среды, таким как недостаток влаги, пониженные температуры.

Экстремальные условия окружающей среды повышают вероятность возникновения абиотических стрессов у растений, снижающих урожайность сельскохозяйственных культур. Поэтому поиск и разработка способов получения новых регуляторов роста растений, повышающих устойчивость растений к неблагоприятным условиям произрастания, является исключительно актуальным, особенно в России, где к зонам рискованного земледелия относится значительная часть посевных площадей.

Рынок регуляторов роста растений представлен широким спектром препаратов, содержащих вещества, относящиеся к различным классам химических соединений, включающим вещества растительного происхождения, препаратам на основе жирных кислот и мочевины, неорганическим соединениям, продуктам органического синтеза. Одним из известных регуляторов роста растений является N-(изопропоксикарбонил)-O-(4-хлорфенилкарбамоил)этаноламин, известный под тривиальным названием картолин-2. Данный регулятор роста растений был разработан в 80-х годах XX века во ВНИИХСЗР (А.с. 710545; патент №1707015). Картолин-2 является отдаленным структурным аналогом цитокинина и обладает антистрессовым действием, например, в условиях засухи или при низких температурах [Шаповалов А.А. и др., Агрохимия, 2003, 11, 33-47].

Способ получения Картолина-2 заключается во взаимодействии N-(изопропоксикарбонил)этаноламина с избытком газообразного фосгена с последующим образованием хлорформиата с двукратным избытком 4-хлоранилина (патент №1707015). Существенным недостатком способа получения является использование фосгена, а так же полученных на его основе хлоркарбонатов и изоцианатов, которое жестко регламентируется положениями Договора о химическом разоружении и контролируется Организацией по запрещению химического оружия (ОЗХО). Известно также использование других фосгенирующих агентов для получения картолина-2 [Шешенев А.Е., Способ получения регулятора роста растений N-(изопропоксикарбонил)-O-(4-хлорфенилкарбомоил)этаноламина, патент РФ №2711231 С1, 2020].

Известен препарат оксикарбам (N-изопропоксикарбонил)этаноламин, который проявляет активность в качестве регулятора роста растений [А.с. 1769405. Б.И. 2000. №12]. Оксикарбам представляет собой структурный аналог цитокининов и обладает антистрессовым действием [Баскаков Ю.А. Агрохимия, 1988, №4, с. 103-105; Шаповалов А.А. и др., Агрохимия, 2003, 11, 33-47].

Оксикарбам весьма эффективен при применении на зерновых культурах. Для яровой пшеницы рекомендуется его совместное применение с хлорхолинхлоридом (ССС). Несомненным преимуществом оксикарбама перед картолином-2 является его хорошая растворимость в воде, что упрощает проблемы с разработкой и производством его препаративной формы, а также простота его получения и доступность полупродуктов.

Известно несколько способов получения оксикарбама, среди них способы, в которых используются токсичные соединения, например изопропилхлорформиат, который по токсичности сопоставим с фосгеном [А.с. №1769512; US 20120172426 А]. Известен способ получения оксикарбама, исключающий применение токсичного изопропилхлорформиата, который включает взаимодействия диизопропилкарбоната, полученного из изопропанола и трифосгена в присутствии пиридина, с моноэтаноламином в присутствии каталитических количеств алкоголятов щелочных металлов [Патент РФ №2651792].

Известен также способ получения оксикарбама с использованием вместо фосгена бис-(трихлорметил)карбоната (так называемого трифосгена) на стадии получения изопропилхлоркарбоната [Патент РФ №2710939]. В основе этого способа лежит разложение трифосгена в присутствии третичного амина, протекающее с образованием фосгена, который в реакционной массе взаимодействует с изопропанолом. От реакционной массы фильтрованием отделяют осадок гидрохлорида третичного амина и, не выделяя из нее образующийся токсичный изопропилхлоркарбонат, прибавляют двойной избыток этаноламина. Недостатки известных способов получения оксикарбама, осложняют организацию многотоннажного производства, что в некоторой степени ограничивает масштабы применения оксикарбама.

Разработка новых способов получения известных препаратов и расширение ассортимента регуляторов роста за счет поиска новых активных соединений представляются весьма целесообразными и перспективными, в связи с необходимостью повышения урожайности сельскохозяйственных растений.

Задача настоящего изобретения - создание новых доступных и эффективных регуляторов роста растений, обеспечивающих устойчивость растений к неблагоприятным условиям среды, активность которых превышала бы активность известных препаратов.

Поставленная задача решается новыми соединениями N-2-гидроксиэтил-О-алкилоксаматами формулы (I)

где R обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с числом атомов углерода от 3 до 5, в частности R = изо-С₃Н₇, н-С₃Н₇, н-С₄Н₉, изо-C₄H₉, втор-С₄Н₉, н-С₅Н₁₁, изо-С₅Н₁₁, втор-С₅Н₁₁. Полученные N-2-гидроксиэтил-О-алкилоксаматы формулы (I) обладают рострегуляторной активностью антистрессового действия.

Разработан простой и эффективный способ получения соединений формулы I, включающий получение диалкилового эфира щавелевой кислоты этерификацией щавелевой кислоты соответствующим спиртом и последующее взаимодействие полученного алкилоксалата с моноэтаноламином.

Заявленные N-2-гидроксиэтил-О-алкилоксаматы формулы I, где R представляет собой С₃-С₅-алкильную группу, такую как пропил, изопропил, бутил, изобутил, бут-2-ил, пентил, изопентил, пент-2-ил, ранее не были известны, их химические, физические и биологические свойства в патентной и научно-технической литературе не описаны.

Известны соединения формулы I, в которых R обозначает метил (CAS no. 283605-51 -6) и этил (CAS no.7624-26-2) [Drefahl, Guenther; Chemische Berichte 1966, V99(8), P2716-17; Shklyaev, V.S.; Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedenii, Khimiya i Khimicheskaya Tekhnologiya 1975, V18(12), P1842-5; Petyunin, P.A.; Zhurnal Obshchei Khimii 1963, V33(9), P2835-42; Vorob'ev M.M., Kovalenko L.V., Kalistratova A.V., Oshchepkov M.S., Filippova V.S., Khodak F.F., Kochetkov K.A. Doklady Akademii nauk, 2017, V473, Part 2, pp.84-87; Petyunin, P.A.; Zhurnal Obshchei Khimii 1962, V32, P1395-84], а также соединение, где R = трет-бутил (CAS no. 1863085-73-7), оно зарегистрировано только на основании данных коммерческого источника (Chemical Catalog Supplier: Ukrorgsyntez Ltd.).

Известно, что N-2-гидроксиэтил-О-метилоксамат и N-2-гидроксиэтил-О-этилоксамат формулы I могут использоваться в качестве сшивающих агентов для полимеров, содержащих аминогруппы [патент США №4379911, 1983].

Данных о биологической активности известных соединений формулы I, в которых R = СН₃, С₂Н₅, С (СН₃)₃, в патентной и научно-технической литературе не имеется.

Разработанный в настоящем изобретении способ получения соединений формулы I, представлен на схеме 1 на примере получения N-2-гидроксиэтил-О-изопропилоксамата.

Единственным побочным продуктом реакции диизопропилоксалата с моноэтаноламином является N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)оксамид формулы:

который образуется в результате бис-алкилирования. Соединение II может найти применение в качестве нуклеирующей добавки при получении полиэфиров, в частности, полилактидов, [Yu, Man-Man et al, Enhancing the Crystallization Performance of Poly(L-lactide) by Intramolecular Hybridizing with Tunable Self-assembly-type Oxalamide Segments. Chinese Journal of Polymer Science, V. 39, Issue 1, pp. 122-132; By Liu, Tao et al, Biodegradable alternating aliphatic polyester amide and preparation method thereof, Faming Zhuanli Shenqing, Патент КНР №111349233, 2020; Yu, Man-man et al, Method for spontaneous nucleation of polylactic acid, Faming Zhuanli Shenqing, Патент КНР №107216451, 2017].

Для повышения выхода целевых оксаматов и уменьшения количества побочного продукта, реакцию диалкилового эфира щавелевой кислоты с моноэтаноламином проводят в соответствующем алканоле, прибавляя при охлаждении моноэтаноламин к раствору диалкилоксалата, взятого в избытке от 2,0 до 4,0 моль на моль этаноламина.

Используемая для получения N-2-гидроксиэтил-О-алкилоксаматов формулы I последовательность превращений может быть отнесена к «зеленой химии». Обе реакции протекают с высокими выходами до 80% в мягких условиях с образованием утилизируемого побочного продукта. Кроме того, этерификация щавелевой кислоты может проводиться при катализе доступными катионобменными смолами в Н⁺-форме. В этом случае легко отделяемый от реакционной массы декантацией катализатор может использоваться повторно, и отпадает необходимость в нейтрализации полученной на стадии этерификации реакционной массы.

Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение N-2-гидроксиэтил-О-изопропилоксамата (Ia).

(а) Получение диизопропилоксалата

Смесь 45,0 г (0,5 моля) сухой щавелевой кислоты, 45 г (57,3 мл, 0,75 моля) изопропилового спирта, 50 мл циклогексана и 2,0 г (2 мольн. % из расчета на щавелевую кислоту) моногидрата п-толуолсульфокислоты нагревают при температуре кипения в круглодонной колбе объемом 1 л с магнитной мешалкой и насадкой Дина-Старка. Через 2 ч скорость выделения воды снижается и в реакционную массу добавляют еще 30 г (38,2 мл, 0,5 моля) изопропилового спирта, после этого продолжают нагревание до полного прекращения выделения воды. После охлаждения реакционной массы при перемешивании добавляют 5%-ный раствор карбоната натрия до рН 8-10, отделяют водный слой и отгоняют на роторном испарителе из органического слоя циклогексан и остаток изопропилового спирта. Остаток перегоняют, получая 76,6 г (88,0% от теории) диизопропилового эфира щавелевой кислоты (т.кип. 120-123°С при 20 мм рт.ст. n_D²⁵ 1,4012).

По аналогичной схеме получают диэтилоксалат, выход 78%, т.кип. 71-72°С/20 мм рт.ст., n_D²⁵ 1,408; ди-н-пропилоксалат, выход 78%, т.кип. 120°С/7 мм рт.ст., n_D²⁵ 1,4025; ди-н-бутилоксалат, выход 65%, т.кип. 115-117°/12 мм рт.ст., n_D²⁵ 1,4220; диизобутилоксалат, выход 76%, т.кип. 112-114°С/12 мм рт.ст., n_D²⁵ 1,410; и ди-втор.-бутилоксалат, выход 74%, т.кип. 115-117°С/12 мм рт.ст., n_D²⁵ 1,410.

(6) Получение N-2-гидроксиэтил-О-изопропилоксамата (Ia)

К охлаждаемому смесью льда и соли раствору 34,8 г (0,2 моля) диизопропилового эфира щавелевой кислоты в 50 мл изопропанола при интенсивном перемешивании при температуре от -10 до -5°С по каплям прибавляют раствор 6,1 г (0,1 моля) моноэтаноламина в 20 мл изопропанола. После окончания прибавления снимают охлаждение и 2 ч выдерживают реакционную массу при комнатной температуре. Затем реакционную массу дополнительно охлаждают до -10°С и выдерживают несколько часов, Выпавший осадок побочного продукта II отделяют фильтрованием (выход 1,9 г, 11% от теории, т.пл. 162-164°С). Полученный фильтрат упаривают, получая 15,1 г (86% от теории) N-2-гидроксиэтил-О-изопропилоксамата Ia (Т_кип=60-62°С при 15-20 мм рт.ст.) с чистотой не менее 95% (по данным ЯМР).

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц), CDCl₃, δ м.д., J Гц: 1.27 (д, 6Н, СН₃, J³=7.1); 3.20-3.24 (м, 2Н, NH-CH₂): 3.47 (т, 2Н, CH₂-OH, J³=5.6); 4.20-4.26 (м, 1Н, СН).

¹³С ЯМР (100 МГц), (CDCl₃, δ, м.д.): 21.54 (СН₃); 42.47 (NH-CH₂); 61.25 (СН₂-ОН); 71,65 (СН(СН₃)₂); 157.62 (О-С(О)); 159.98 (C(O)-NH).

Пример 2. Получение N-2-гидроксиэтил-О-н-пропилоксамата (Ib).

Оксамат Iб получают по методике, описанной в примере 1, с выходом 60%.

¹Н ЯМР (400 МГц), (DMSO-d₆, δ м.д., J, Гц): 0.91 (т, 3Н, CH₃, J³=7.4); 1.66 (секстет, 2Н, СН₃СН₂, J³=7.2); 3.20 (т, 2Н, NH-CH₂, J³=4.3); 3.44 (т, 2Н, CH₂-OH, J³=6.1), 3.57 (уш с, 1Н, СН₂-ОН); 4.13 (т, 2Н, СН₂СН₂О, J³=6.7).

¹³С ЯМР (100 МГц), (DMSO-d₆, δ м.д., J, Гц): 10.20 (СН₃); 21.36 (СН₃СН₂); 41.77 (NH-CH₂); 59.06 (СН₂-ОН); 67.36 (СН₂-С₂Н₅); 157.25 (О-С(О)); 160.91 (C(O)-NH).

Пример 3. Получение N-2-гидроксиэтил-О-н-бутилоксамата (Iв).

Оксамат Iв получают по методике, описанной в примере 1, с выходом 80%.

¹Н ЯМР (400 МГц), (DMSO-d₆, δ м.д., J, Гц): 0.90 (т, 3Н, СН₃, J³=7.5); 1.35 (секстет, 2Н, CH₃CH₂, J³=7.5); 1.63 (т, 2Н, С₂Н₅СН₂, J³=7.6); 3.18 (уш с, 2Н, NH-CH₂); 3.44 (т, 2Н, CH₂OH, J³=6.0); 4.18 (т, 2Н, C₃H₇CH₂O, J³=6.8).

¹³С ЯМР (100 МГц), (DMSO-d₆, δ м.д., J, Гц): 13.57 (СН₃); 18.58 (CH₃CH₂); 29.96 (СН₃СН₂СН₂): 41.75 (CH₂NH); 52.87 (СН₂ОН); 59.04 (С₃Н₇СН₂О); 157.04 (О-С(О)); 161.27 (C(O)-NH).

Пример 4. Получение N-2-гидроксиэтил-О-изобутилоксамата (Iг).

Оксамат Iг получают по методике, описанной в примере 1, с выходом 78%. Т_кип=50-52°С при 15-20 мм рт.ст.

¹Н ЯМР (400 МГц), (DMSO-d₆, δ м.д., J, Гц): 0.92 (д, 6Н, СН₃, J³=6.0); 1.93-1.98 (м, 1Н, СН₃СН); 3.22 (уш с, 2Н, NH-CH₂); 3.45 (т, 2Н, CH₂OH, J³=5.8); 4.79 (т, 2Н, СНСН₂О, J³=5.3).

¹³С ЯМР (100 МГц), (DMSO-d₆, δ м.д., J, Гц): 19.20 (СН₃); 27.58 (СН₃СН); 42.16 (CH₂NH); 59.47 (СН₂ОН); 71.95 (CHCH₂O); 157.58 (О-С(О)); 161.27 (C(O)-NH).

Пример 5. Получение N-2-гидроксиэтил-О-втор-бутилоксамата (Iд).

Оксамат Iд получают по методике, описанной в примере 1, с выходом 95%. Т_кип=110-115°С при 15-20 мм рт.ст.

¹Н ЯМР (400 МГц), (DMSO-d₆, δ м.д., J, Гц): 0.87 (т, 3Н, СН₂СН₃, J³=7.4); 1.24 (д, 3Н, СНСН₃, J³=6.1); 1.55-1.65 (м, 2Н, CH₃CH₂); 3.21 (уш с, 2Н, NH-CH₂); 4.84-4.88 (м, 2Н, СНО).

¹³С ЯМР (100 МГц), (DMSO-d₆, δ м.д., J, Гц): 9.93 (СН₂СН₃); 19.44 (СНСН₃); 28.45 (СН₃СН₂); 42.14 (CH₂NH); 59.36 (СН₂ОН); 74.85 (СНО); 157.82 (О-С(О)); 160.89 (C(O)-NH).

Биологические испытания соединения (I) проводили на семенах пшеницы для прорастания 2019 года (декларация NRUD-RU.AB97.B.0093/19), результаты представлены в таблицах 1 и 2. В качестве аналогов по действию использованы оксикарбам и хлорхолинхлорид (ССС).

Установлено, что активные вещества размягчают оболочку семян пшеницы, проникают в зерно и активизируют метаболические процессы, что благотворно сказывается на их прорастании. В результате практического применения N-гидроксиэтил-О-изопропилоксамата (Ia-д) интенсифицируется прорастание и улучшаются показатели жизнеспособности растений, стимулируется рост побегов, корней пшеницы и сухого вещества, повышается устойчивость к водному стрессу. В опыте на преодоление стресса, вызванного недостатком влаги, прекращают полив растений пшеницы в возрасте двух недель, обработанных известными регуляторами роста, такими как оксикарбам и хлорхолинхлорид (ССС), а также заявленными N-2-гидроксизтил-О-изопропилоксаматами (Ia-Iд). После возобновления полива полное восстановление увядших растений наблюдается только у тех, которые были обработаны заявленными N-2-гидроксиэтил-О-изопропилоксаматами и хлорхолинхлоридом (ССС) (Таблица 1).

Установлено также существенное влияние заявленных N-2-гидроксиэтил-О-изопропилоксаматов (Ia-Iд) на прорастание семян В таблице 2 приводятся данные для сравнения рострегуляторной активности соединений Ia-д с активностью известных регуляторов роста растений оксикарбама и хлорхолинхлорида (ССС).

Полученные результаты изучения рострегуляторной активности заявленных N-2-гидроксиэтил-О-алкилоксаматов формулы I показывают, что по многим показателям активность этих соединений превосходит активность таких известных регуляторов роста растений, как оксикарбам и хлорхолинхлорид (ССС).

Таким образом, результаты биологических испытаний ранее неизвестных соединений формулы I (Ia-д) свидетельствуют о том, что эти соединения характеризуются выраженной антистрессовой и рострегуляторной активностью.

Заявленные N-2-гидроксиэтил-О-алкилоксаматы формулы I могут найти применение (в виде соответствующих препаративных форм) в качестве средств для улучшения всхожести семян зерновых и увеличения жизненной силы проростков, а также для защиты культурных растений от таких неблагоприятных погодных факторов, как недостаток влаги и переохлаждение.

Технический результат настоящего изобретения состоит в получении новых соединений, обладающих рострегуляторной активностью, превышающей активность известных препаратов, и расширении ассортимента регуляторов роста растений, повышающих устойчивость растений к неблагоприятным факторам окружающей среды.

Изобретение относится к органической химии и агрохимии, в частности к новым биологически активным соединениям. Соединение N-2-гидроксиэтил-О-алкилоксамат формулы

обладающее рострегуляторной активностью, где R обозначает пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, бут-2-ильную, пентильную, изопентильную, пент-2-ильную группу. Предлагаемые N-2-гидроксиэтил-О-алкилоксаматы обеспечивают улучшение всхожести семян зерновых и увеличение жизненной силы проростков, защиту культурных растений от таких неблагоприятных погодных факторов, как недостаток влаги и переохлаждение. 2 табл., 5 пр.

1. N-2-гидроксиэтил-О-алкилоксамат формулы

где R обозначает пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, бут-2-ильную, пентильную, изопентильную, пент-2-ильную группу, обладающий рострегуляторной активностью.