СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОЭФИРОВ ЩАВЕЛЕВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2024 года по МПК C07C269/04 C07B43/06 C07C271/12 

Изобретение относится к области технологии органических веществ, а именно к способу получения амидоэфиров щавелевой кислоты общей формулы I:

Где Alk - это этил, пропил, изопропил, вторбутил, изобутил. Изобретение может быть использовано для получения агрохимических препаратов и лекарственных средств, в составе молекул которых присутствуют фрагменты амидоэфиров щавелевой кислоты.

Амидоэфиры щавелевой кислоты играют важную роль в химии лекарственных средств и агрохимических препаратов. Производные амидоэфиров щавелевой кислоты рассматриваются в качестве селективных ингибиторов лактатдегидрогеназы человека С4 (ЛДГ-С4) (Fruehauf K.R. et al. Metabolite Responsive Nanoparticle-Protein Complex // Biomacromolecules. 2019. Vol. 20, №7. P. 1457-1464), а также лекарственных средств против малярии (Choi S.-r., et al Generation of Oxamic Acid Libraries: Antimalarials and Inhibitors of Plasmodium falciparum Lactate Dehydrogenase // J. Comb. Chem. 2007, 9, 292-300). Эфиры оксаминовой кислоты от этилового до октилового проявляют инсекторепеллентное действие (Наумов Ю.А. Достижения в области синтеза и разработки технологии инсекторепеллентов. 1981). Смесь высших алкиловых эфиров N,N-диэтилоксаминовой кислоты - «Оксареп», способна защищать животных от кровососущих насекомых (Непоклонов А.А. и др. Авт. свид. SU 441937 A1 (СССР), МКИ3 А61А 123/00. Репеллент; Заикина Э.И. и др. Авт. свид. SU 596239 A1 (СССР), МКИ2 А61К 07/40). Этаноламид изопропилового эфира щавелевой кислоты - Оксиоксам, проявляет выраженную рострегуляторную активность антистрессового действия при предпосевной обработке семян пшеницы (Kalistratova, A.V. et.al. Wheat (Triticum aestivum L.) Reaction to New Bifunctional Carbamate Compounds // Journal of Agricultural Science 2021, 13(9), 36-47, doi:10.5539/jas.vl3n9p36).

Известен периодический способ автоматизированного синтеза библиотек амидоэфиров щавелевой кислоты, обеспечивающий выход 20-70% и позволяющий получать первичные и вторичные амиды эфиров щавелевой кислоты (Choi S.-r., et al Generation of Oxamic Acid Libraries: Antimalarials and Inhibitors of Plasmodium falciparum Lactate Dehydrogenase // J. Comb. Chem. 2007, 9, 292-300). Способ заключается в проведении синтеза в два этапа. На первом этапе осуществляют синтез амидных производных этилового эфира щавелевой кислоты путем реакции различных первичных или вторичных аминов с этилхлороксоацетатом в растворе дихлорметана при 0°С в присутствии бикарбоната натрия в течение 10 ч. На втором этапе гетерогенную смесь фильтруют и предварительно кондиционируют с помощью 1 н. HCl для удаления непрореагировавшего амина и этилхлороксоацетата.

К недостаткам данного способа относится необходимость использования монохлорангидрида этилового эфира щавелевой кислоты в качестве реагента, который является высокореакционноспособным химическим веществом, быстро разлагается на воздухе и в присутствии влаги; а также длительное, до 10 ч, время синтеза.

Известен периодический способ получения N,N-диэтиламида этилового эфира щавелевой кислоты путем реакции взаимодействия диэтиламина и диэтилового эфира щавелевой кислоты при комнатной температуре в отсутствие растворителя с использованием в качестве катализатора бромида лития (Abaee, М. Saeed et.al. Monatshefte fur Chemie; vol. 141; nb. 7; (2010); p.757-761). Выход амидоэфира щавелевой кислоты по представленному способу составляет 98%.

К недостаткам данного метода относится его периодичность и необходимость удаления из реакционной массы осадка катализатора после завершения реакции, а также необходимость очистки готового продукта от следов исходных реагентов.

Известен периодический способ получения N,N-диэтиламида этилового эфира щавелевой кислоты путем реакции взаимодействия двойного избытка диэтиламина и диэтилового эфира щавелевой кислоты при нагревании смеси до кипения с температурой теплоносителя 90°С (Peters R. et.al. Organic and Biomolecular Chemistry; vol. 4; nb. 3; (2006); p. 498-509; Патент США Peters R.; US 2006/189807; (2006); (A1)). Время реакции по данному способу составляет 2,5 часа, выход продукта 86%.

К недостаткам данного метода относится его периодичность, также необходимость очистки готового продукта от исходных реагентов под вакуумом.

Известен периодический способ получения диэтиламида эфиров щавелевой кислоты от этилового до октилового (Naumov,Yu.A. et al.; Zhurnal Organicheskoi Khimii; vol. 12; (1976); p. 2507-2511), заключающийся в последовательном проведении реакции аминолиза диэтилового эфира щавелевой кислоты диэтиламином в присутствие ацетата натрия с последующим проведением реакции переэтерификации полученного амидоэфира щавелевой кислоты в присутствии гидроксида натрия в каталитических количествах.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату способом получения амидоэфиров щавелевой кислоты является периодический способ получения этаноламидов эфиров щавелевой кислоты общей формулы AlkO(O)C-C(O)OAlk, где Alk - это этил, пропил, изопропил, вторбутил, изобутил (Kalistratova, A.V. et.al. Wheat (Triticum aestivum L.) Reaction to New Bifunctional Carbamate Compounds // Journal of Agricultural Science 2021, 13(9), 36-47, doi: 10.5539/jas.v13n9p36), заключающийся в медленном прибавлении к раствору избытка симметричного эфира щавелевой кислоты в спирте раствора этаноламина в том же спирте при постоянном перемешивании и охлаждении реакционной массы до 0-5°С с последующим удалением побочного продукта - диамида щавелевой кислоты, фильтрованием, удалением из фильтрата реакционно массы растворителя и избытка симметричного эфира щавелевой кислоты вакуумной перегонкой при 1-3 мм рт.ст. Выход этаноламидов эфиров щавелевой кислоты по этому способу составляет 75-98%.

К недостаткам данного метода относится его периодичность, а также образование побочного продукта в ходе реакции.

Технической задачей изобретения является непрерывный процесс получения амидоэфиров щавелевой кислоты.

Поставленная задача решается способом получения амидоэфиров щавелевой кислоты, включающий взаимодействие симметричных эфиров щавелевой кислоты общей формулы AlkOC(O)-С(O)ОА1к, где Alk - это этил, пропил, изопропил, вторбутил, изобутил, с этаноламином при температуре в реакционной зоне не выше 5°С, при этом реакцию проводят в условиях микропотока с использованием системы, состоящей из комбинации металлического Т-образного смесителя и стального змеевика из нержавеющей стали с внутренним диаметром 0,5-5 мм и длиной до 80-100 мм и двумя поршневыми насосами для независимой подачи в систему раствора эфира щавелевой кислоты и раствора этаноламина в соотношении потоков пять к одному.

Технический результат можно проиллюстрировать следующими примерами

Пример 1.

Получение этаноламида изопропилового эфира щавелевой кислоты. В микропоточный реактор с диаметром трубопровода 0,5 мм, в котором поддерживается температура не выше 5°С, со скоростью 1 мл/мин подается 50% масс. раствор диизопропилового эфир щавелевой кислоты в изопропиловом спирте и со скоростью 0,2 мл/мин - 10% масс. раствор этаноламина в изопропиловом спирте. Соотношении скоростей потоков поддерживается как пять к одному, соответственно. По мере прохождения через смеситель оба раствора перемешиваются и далее смесь поступает в змеевик с внутренним диаметром 0,5 мм, длина 100 мм, где протекает аминолиз диизопропилового эфира щавелевой кислоты этаноламином. Конверсия этаноламина в этаноламид изопропилового эфира щавелевой кислоты составляет 98% масс. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц), CDCl3, δ м.д., J Гц: 1.27 (д, 6 Н, СН3, J3=7.1); 3.20-3.24 (м, 2Н, NH СН2); 3.47 (т, 2Н, СН2-ОН, J3=5.6); 4.20-4.26 (м, 1Н, СН). ¹³С ЯМР (100 МГц), (CDCl3, δ, м.д.): 21.54 (СН3); 42.47 (NH-CH2); 61.25 (СН2-ОН); 71,65 (СН(СН3)2); 157.62 (О-С(О)); 159.98 (C(O)-NH).

Пример 2.

Получение этаноламида пропилового эфира щавелевой кислоты. В микропоточный реактор с диаметром трубопровода 0,5 мм, в котором поддерживается температура не выше 5°С, со скоростью 10 мл/мин подается 50% масс, раствор дипропиловый эфир щавелевой кислоты в изопропиловом спирте и со скоростью 2 мл/мин - 10% масс. раствор этаноламина в изопропиловом спирте. Соотношении скоростей потоков поддерживается как пять к одному, соответственно. По мере прохождения через смеситель оба раствора перемешиваются и далее смесь поступает в змеевик с внутренним диаметром 5 мм, длина 80 мм, где протекает аминолиз дипропилового эфира щавелевой кислоты этаноламином. Конверсия этаноламина в этаноламид пропилового эфира щавелевой кислоты составляет 95% масс. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц), (DMSO-d6, δ м.д., J, Гц): 0.91 (т, 3 Н, СН3, J3=7.4); 1.66 (секстет, 2 Н, СН3СН2, J3=7.2); 3.20 (т, 2 Н, NH-CH2, J3=4.3); 3.44 (т, 2 Н, СН2-ОН, J3=6.1), 3.57 (уш с, 1 Н, СН2-ОН); 4.13 (т, 2 Н, CH2CH2O, J3=6.7). 13С ЯМР (100 МГц), (DMSO- d6, δ м.д., J, Гц): 10.20 (СН3); 21.36 (СН3СН2); 41.77 (NH-СН2); 59.06 (СН2-ОН); 67.36 (СН2-С2Н5); 157.25 (О-С(О)); 160.91 (C(O)-NH).

Пример 3.

Получение этаноламида этилового эфира щавелевой кислоты. В микропоточный реактор с диаметром трубопровода 3 мм, в котором поддерживается температура не выше 5°С, со скоростью 5 мл/мин подается 80% раствор диэтилового эфира щавелевой кислоты в этиловом спирте и со скоростью 1 мл/мин - 5% масс. раствор этаноламина в этиловом спирте. Соотношении скоростей потоков поддерживается как пять к одному, соответственно. По мере прохождения через смеситель оба раствора перемешиваются и далее смесь поступает в змеевик с внутренним диаметром 3 мм, длина 100 мм, где протекает аминолиз диизопропилового эфира щавелевой кислоты этаноламином. Конверсия этаноламина в этаноламид этилового эфира щавелевой кислоты составляет 97% масс. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц), (DMSO-d6, δ, м.д., J, Гц): 1.25 (т, 3Н, СН3, J=7.14); 3.19 (м, 2Н, NH-СН2, J=6.09); 3.44 (т, 2Н, СН2-ОН, J=6.04); 4.22 (кв., 2Н, СН2-СН3, J=7.12), 8.77 (с, 1Н, NH-CH2). 13С ЯМР (100 МГц), (CDCl3, δ, м.д.): 13.96 (СН3); 42.41 (NH-CH2); 61.16 (-СН2-СН3); 63.30 (СН2-ОН); 157.36 (-C(O)-NH); 160.49 (-O-С(О)). ИК (v, см-1): 1013.03 (0.303) (-С-О вал. перв. спирт); 1203.78 (0.431) (-С-О вал. сл. эфир); 1532.47 (0.236) (NH-деф. втор. амид); 1678.78 (0.523) (-С=O вал.амид); 1736.96 (0.264) (-С=O вал. сл. эфир); 3368.90 (0.124) (NH вал.).

Пример 4.

Получение этаноламида изобутилового эфира щавелевой кислоты.

В микропоточный реактор с диаметром трубопровода 0,5 мм, в котором поддерживается температура не выше 5°С, со скоростью 1 мл/мин подается 30% масс, раствор изобутилового эфира щавелевой кислоты в изопропиловом спирте и со скоростью 0,2 мл/мин - 10% масс. раствор этаноламина в изопропиловом спирте. Соотношении скоростей потоков поддерживается как пять к одному, соответственно. По мере прохождения через смеситель оба раствора перемешиваются и далее смесь поступает в змеевик с внутренним диаметром 0,5 мм, длина 85 мм, где протекает аминолиз диизобутилового эфира щавелевой кислоты этаноламином. Конверсия этаноламина в этаноламид изобутилового эфира щавелевой кислоты 99% масс. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц), (D2O, δ, м.д., J, Гц): 0.88 (д, 6Н, (СН3)2-СН-, J=6.695); 1.97(септ, 1Н, -СН-(СН3)2, J=6.7); 3.39 (т, 2Н, NH-CH2, J=5.28); 3.65 (т, 2Н, СН2-ОН, J=5.37); 4.04 (д, 2Н, СН20, J=6.75). 13С ЯМР (100 МГц), (D2O, δ, м.д.): 18.04 (СН3); 27.01 (-СН-(СН3)2); 41.79 (NH-CH2); 59.45 (СН2-ОН); 73.56 (CH2O); 158.85 (-C(O)-NH); 160.51 (-О-С(О)). ИК (v, см-1): 1059.04 (0.231) (-С-О вал. перв. спирт); 1203.19 (0.374) (-С-О вал. сл. эфир); 1530.46 (0.189) (NH-деф.); 1682.65 (0.372) (-С=O вал. амид); 1734.72 (0.213) (-С=O вал. сл. эфир); 3369.00 (0.0933) (NH вал.).

Пример 5.

Получение этаноламида вторбутилового эфира щавелевой кислоты.

В микропоточный реактор с диаметром трубопровода 0,5 мм, в котором поддерживается температура не выше 5°С, со скоростью 1 мл/мин подается 30% масс, раствор вторбутилового эфира щавелевой кислоты в изопропиловом спирте и со скоростью 0,2 мл/мин - 10% масс. раствор этаноламина в изопропиловом спирте. Соотношении скоростей потоков поддерживается как пять к одному, соответственно. По мере прохождения через смеситель оба раствора перемешиваются и далее смесь поступает в змеевик с внутренним диаметром 0,5 мм, длина 100 мм, где протекает аминолиз дивторбутилового эфира щавелевой кислоты этаноламином. Конверсия этаноламина в этаноламид вторбутилового эфира щавелевой кислоты 92% масс. ИК (v, см-1): 1068.62 (0.243) (-С-O вал. перв. спирт); 1089.46 (0.218) (-С-О вал. перв. спирт, st as); 1212.72 (0.400) (-С-О вал. сл. эфир); 1530.27 (0.182) (NH-деф.); 1684.37 (0.283) (-С=O вал. амид); 1728.44 (0.216) (-С=O вал. сл. эфир); 3295.88 (0.0927) (NH вал.). По ЯМР спектрометрии в смеси присутствует два изомера в отношении ≈ 1.32:1. Изомер 1: 1Н ЯМР (400 МГц), (DMSO-d6, δ м.д., J, Гц): 0.86 (тр, 3Н, СН2-СН3, J=7.5); 1.23 (д, 3Н, СН-СН3, J=6.4); 1.61 (м, 2Н, СН3-СН2, J=7.3); 3.20 (кварт, 2Н, NH-CH2; J=5.88); 3.45 (т, 2Н, СН2-ОН, J=6.1); 3.58 (т, 1Н, СН2-ОН, J=5.5); 4.86 (секст, 1Н, СНО, J=6.36); 8.78 (с, 1Н, NH-CH2). 13С ЯМР (100 МГц), (D2O, δ, м.д.): 9.95 (СН3-СН2); 19.45 (-СН-СН3); 28.45 (СН3-СН2); 42.29(NH-CH2); 59.46 (СН2-ОН); 74.80 (СНО); 157.82 (-C(O)-NH); 160.90 (-О-С(О)). Изомер 2: 1Н ЯМР (400 МГц), (DMSO-d6, δ м.д., J, Гц): 0.84 (тр, 3Н, СН2-СН3, J=7.5); 1.14 (д, 3Н, СН-СН3, J=6.4); 1.51 (м, 2Н, СН3-СН2, J=7.3); 3.20 (кварт, 2Н, NH-CH2; J=5.88); 3.45 (т, 2Н, СН2-ОН, J=6.1); 3.58 (т, 1Н, СН2-ОН, J=5.5); 4.68 (секст, 1Н, СНО, J=6.63); 8.78 (с, 1H, NH-CH2). 13С ЯМР (100 МГц), (D2O, δ, м.д.): 10.03 (СН3-СН2); 19.71 (-СН-СН3); 28.74 (СН3-СН2); 41.61 (NH-CH2); 57.96 (СН2-ОН); 71.01 (СНО); 163.82 (-C(O)-NH); 166.33 (-О-С(О)).

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к методу получения амидоэфиров щавелевой кислоты общей формулы I. Алкил-N-2-гидроксиэтилоксаматы формулы I применяют в технологии лекарственных средств и используют в качестве агрохимических препаратов. Способ получения амидоэфиров щавелевой кислоты включает взаимодействие симметричных оксалатов общей формулы АlkOС(O)-С(O)ОАlk, где Alk представляет собой этил, пропил, изопропил, вторбутил, изобутил, с этаноламином при температуре в реакционной зоне не выше 5°С и характеризуется тем, что реакцию проводят в условиях микропотока с использованием системы, состоящей из комбинации металлического Т-образного смесителя и стального змеевика из нержавеющей стали с внутренним диаметром 0,5-5 мм и длиной до 80-100 мм и двумя поршневыми насосами для независимой подачи в систему раствора диэфира щавелевой кислоты и раствора этаноламина в соотношении потоков пять к одному. Техническим результатом изобретения является обеспечение непрерывного процесса получения целевых продуктов. 5 пр.

Способ получения амидоэфиров щавелевой кислоты, включающий взаимодействие симметричных эфиров щавелевой кислоты общей формулы АlkOС(O)-С(O)ОАlk, где Alk - это этил, пропил, изопропил, вторбутил, изобутил, с этаноламином при температуре в реакционной зоне не выше 5°С, отличающийся тем, что реакцию проводят в условиях микропотока с использованием системы, состоящей из комбинации металлического Т-образного смесителя и стального змеевика из нержавеющей стали с внутренним диаметром 0,5-5 мм и длиной до 80-100 мм и двумя поршневыми насосами для независимой подачи в систему раствора эфира щавелевой кислоты и раствора этаноламина в соотношении потоков пять к одному.