3-Амино-4,6-диметил-N-(4-циано-3-(цианометил)-1H-пиразол-5-ил)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамиды в качестве антидотов 2,4-Д на подсолнечнике Российский патент 2024 года по МПК C07D495/04 A01N25/32 A01P15/00 

Изобретение относится к новым синтетическим, биологически активным веществам из ряда гетероциклических соединений, применяемым для защиты растений подсолнечника от фитотоксического действия гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (антидотам).

Как известно, подсолнечник является чрезвычайно чувствительной культурой к гормональным гербицидам группы 2,4-Д, и, в случаях непреднамеренного попадания гербицида на его посевы, потери могут составлять, в зависимости от дозы, до 100% [Чкаников Д. И., Соколов М С. Гербицидное действие 2,4-Д и других галоидфеноксикислот, М.: Наука, 1973, 95 с.].

Несмотря на интенсивные исследования по изысканию новых антидотов защита вегетирующих растений подсолнечника от повреждающего действия 2,4-Д остаётся актуальной и нерешенной [Стрелков В.Д., Дядюченко Л.В., Дмитриев И.Г. Синтез новых гербицидных антидотов для подсолнечника. Краснодар: Просвещение-Юг, 2014. С. 79].

Наиболее близким аналогом по структуре и свойствам заявляемому соединению является 3-амино-N-(4-фторфенил)-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид формулы 1 [пат. № 2277333 РФ, МПК A01N 25/32 (2006.01) A01P 15/00 (2006.01)]

Соединение 1 (прототип) в полевых условиях в дозе 200 г/га на вегетирующих растениях подсолнечника проявляет антидотный эффект по отношению к 2,4-Д на уровне 22-24% и может применяться в качестве средства защиты подсолнечника. Однако его антидотная активность является недостаточно высокой, при этом доза 200 г/га достаточно высокая и может вызвать негативные экологические проблемы.

Техническим результатом заявляемого изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, полученных синтетическим путём, для применения их в сельском хозяйстве в качестве антидотов.

Это достигается применением 3-амино-4,6-диметил-N-(4-циано-3-(цианометил)-1H-пиразол-5-ил)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида 2а и 3-амино-4,6-диметил-5-пентил-N-(4-циано-3-(цианометил)-1H-пиразол-5-ил)-тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида 2b:

Соединения 2а и 2b проявляют антидотную активность по отношению к 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоте на проростках подсолнечника в лабораторных условиях.

Соединения 2а и 2b были синтезированы в две стадии – реакцией доступного 5-амино-3-(цианометил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила 3 [Sato T. Reaction of hydrazine hydrate and phenylhydrazine with malononitrile // Journal of Organic Chemistry. 1959. Vol. 24. № 7. P. 963-966; Taylor E.C., Hartke K.S. The Reaction of Malononitrile with Hydrazine // Journal of the American Chemical Society. 1959. Vol. 81. № 10. P. 2452-2455; патенты WO2004/58781 (2004); CN104024246 (2016); WO2009/111028 (2009)] с хлорацетилхлоридом в смеси уксусной кислоты и толуола при кипячении. Полученный таким образом хлорацетамид 4 вводился в реакцию с доступными замещенными 3-цианопиридин-2(1Н)-тионами 5а,b [Gallagher, T., Hirschhäuser, C. (2001). 1,2-Dihydro-4,6-dimethyl-2-thioxo-3-pyridinecarbonitrile. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, https://doi.org/10.1002/047084289X.rd226.pub2; D.S. Buryi, V.V. Dotsenko, N.A. Aksenov, I.V. Aksenova, S.G. Krivokolysko, L.V. Dyadyuchenko. Synthesis and properties of 4,6-dimethyl-5-pentyl-2-thioxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile and 3-amino-4,6-dimethyl-5-pentylthieno[2,3-b]pyridines // Russian Journal of General Chemistry, 2019, Vol. 89, P. 1575–1585. https://doi.org/10.1134/S1070363219080061] в присутствии двукратного избытка КОН в N,N-диметилформамиде. Реакция протекает как тандемный процесс S-алкилирования/циклизации по Торпу-Циглеру и приводит к целевым тиенопиридинам 2а,b:

Получение 3-амино-4,6-диметил-N-(4-циано-3-(цианометил)-1H-пиразол-5-ил)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида 2а

А. Получение 2-хлор-N-(4-циано-3-цианометил-1Н-пиразол-5-ил)ацет-амида 4. В круглодонной колбе объемом 50 мл, снабженной обратным холодильником, смешивают 2,0 г (0,014 моль) 5-амино-3-цианометил-1H-пиразол-4-карбонитрила 3, 2,0 мл (0,015 моль) хлорацетилхлорида (ρ = 1,420 г/см³), 10 мл ледяной уксусной кислоты и 5,5 мл абсолютного толуола. Реакционную смесь кипятят в течение 7 часов, охлаждают, выдерживают при 25 °С в течение 48 ч, осадок отфильтровывают. Получают соединение 4 в виде светло-бежевого порошка массой 2,51 г, выход 81%. ИК-спектр, ν, см^-1: 3236 уш (N–H), 2233 с, 2264 с (C≡N), 1691 с (C=O). ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ_H, м.д.: 4.12 с (2Н, СН₂), 4.27 с (2H, CH₂Cl), 11.33 с (1H, CONH), 13.45 с (1H, NH). ЯМР ¹³С DEPTQ (101 МГц, ДМСО-d₆), δ_С, м.д.: 41.5 (CH₂), 42.5 (CH₂), 112.5 (C≡N), 116.7 (C≡N), 143.3 (С_{пиразол}), 143.8 (С_{пиразол}), 169.1 (CONH).

Б. В химический стакан объемом 50 мл вносят 0,300 г (0,002 моль) 4,6-диметил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила 5a и 10 мл ДМФА, добавляют 1,5 мл 10%-ного водного раствора KOH. Спустя 7 минут добавляют 0,449 г (0,002 моль) 2-хлоро-N-(4-циано-3-цианометил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамида 4. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляют еще 1,5 мл 10%-ного водного раствора KOH и перемешивают еще 2 ч. Осадок отфильтровывают, очищают перекристаллизацией из этилацетата. Получают соединение в виде порошка светло-зеленого цвета массой 0,47 г, выход 67%. ИК-спектр, ν, см^-1: 3452 ср, 3296 ср (NH₂), 3147 уш (N–H), 2208 с (C≡N), 1695 с (C=O). ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ_H, м.д.: 2.13 с (3H, CH₃-4), 2.23 с (3H, CH₃-6), 6.60 с (1H, H-5), 7.21 уш.с (2Н, NH₂), 10.41 уш. с (1H, CONH), 13.48 уш.с (1H, NH).

Получение 3-амино-4,6-диметил-5-пентил-N-(4-циано-3-(цианометил)-1H-пиразол-5-ил)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида 2b

В химический стакан объемом 50 мл вносят 0,412 г (0,002 моль) 4,6-диметил-5-пентил-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила 5b и 10 мл ДМФА, добавляют 1,5 мл 10%-ного водного раствора KOH. Спустя 7 минут добавляют 0,449 г (0,002 моль) 2-хлоро-N-(4-циано-3-цианометил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляют еще 1,5 мл 10%-ного водного раствора KOH и перемешивают еще 2 ч. Осадок отфильтровывают, очищают перекристаллизацией из этилацетата. Получают продукт в виде порошка песочного цвета массой 0,44 г, выход 52%. ИК-спектр, ν, см^-1: 3454 ср, 3297 ср (NH₂), 3184 сл (NH), 2206 ср (C≡N), 1699 с (C=O). ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ_H, м.д.: 0.91 т (3Н, СН₃, ³J = 6.3 Гц), 1.34-1.37 м (4Н, СН₂СН₂), 2.13 с (3H, CH₃-4), 2.40 с (3H, CH₃-6), 2.44-2.49 м (4Н, СН₂СН₂), 7.25 уш.с (2Н, NH₂), 10.41 уш. с (1H, CONH), 13.39 уш.с (1H, NH). ЯМР ¹³С DEPTQ (101 МГц, ДМСО-d₆), δ_С, м.д.: 13.8* (СН₃), 16.5* (СН₃), 16.9* (CH₃), 22.3 (CH₂), 22.5 (CH₂), 27.0 (CH₂), 30.9 (CH₂), 40.1 (СН₂СN), 80.7 (С_{пиразол}), 100.2 (С²), 116.3 (CN), 124.6 (C^3a), 137.7 (С⁵), 145.7 (С_{пиразол}), 146.4 (С_{пиразол}), 156.2 (С⁴), 160.2 (С⁶), 171.2 (С^7а), 172.8 (CONH). *Сигнал в противофазе.

По совокупности спектральных методов анализа установлено, что структуры синтезированных соединений 2a,b соответствуют структурам заявляемых в качестве антидотов 2,4-Д 3-амино-4,6-диметил-N-(4-циано-3-(цианометил)-1H-пиразол-5-ил)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида 2а и 3-амино-4,6-диметил-5-пентил-N-(4-циано-3-(цианометил)-1H-пиразол-5-ил)-тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида 2b.

Пример 1. Оценка соединений 2a,b на антидотную активность на проростках подсолнечника

Проросшие семена подсолнечника сорта Мастер с длиной зародышевого корешка 2-4 мм помещают на 1 ч в раствор 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-Д) в концентрации 10^-3% в расчёте получения 40-60% ингибирования роста гипокотиле. После гербицидного воздействия проростки промывают водой и помещают в растворы испытываемых на антидотную активность веществ в концентрациях 10^-2, 10^-3, 10^-4, 10^-5% (вариант гербицид+антидот). Спустя 1 ч семена промывают водой и раскладывают на полосы фильтровальной бумаги (размер 10×75 см) по 20 штук, которые сворачивают в рулоны и помещают в стаканы с 50 мл воды. Дальнейшее проращивание семян проводят в термостате в течение 3 суток при температуре 28°С. Температура растворов и промывной воды 28°С. Семена варианта «гербицид» (эталон сравнения) выдерживают 1 ч в растворе 2,4-Д в концентрации 10 ^–3% и 1 ч в воде. Семена контрольного варианта 2 часа выдерживают в воде. Повторность опыта трехкратная. В каждой повторности используют по 20 штук семян. Защитный (антидотный) эффект определяют по увеличению длины гипокотиле и корня в варианте гербицид+антидот относительно названных величин в варианте «гербицид» (эталон) в процентах. Статистическая обработка экспериментальных данных проведена с использованием t-критерия Стъюдента при Р=0,95. Результаты исследований приведены в табл. 1.

Таблица 1

Антидотная активность соединения 1 (прототип) и тиенопиридинов 2a,b к гербициду 2,4-Д на проростках подсолнечника сорта Мастер

Препарат Концентрация,
% Длина гипокотиле Длина корня мм К 2,4-Д,% мм К 2,4-Д,% Контроль 0 76 – 162 – 2,4-Д 10^-3 56 – 67 – 2,4-Д+
соединение 2a 10^-2
10^-3
10^-4
10^-5 72
76
75
76 129*
136*
134*
136* 83
90
94
92 124*
134*
140*
137* 2,4-Д+
соединение 2b 10^-2
10^-3
10^-4
10^-5 72
74
78
73 129*
132*
139*
130* 80
86
91
89 119*
128*
136*
133* 2,4-Д+
соединение 1 (прототип) 10^-2
10^-3
10^-4
10^-5 63
72
65.5
62 113*
129*
117*
111* 80.5
80.5
82.5
82.5 120*
120*
123*
123*

*Различия между вариантами достоверны при Р=0,95.

Как видно из данных табл. 1, применение на фоне воздействия гербицида предлагаемых в качестве антидотов 3-амино-4,6-диметил-N-(4-циано-3-(цианометил)-1H-пиразол-5-ил)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида 2а и 3-амино-4,6-диметил-5-пентил-N-(4-циано-3-(цианометил)-1H-пиразол-5-ил)-тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида 2b значительно ослабляет токсическое действие гербицида. Так, соединения 2а и 2b снижают отрицательное действие 2,4-Д на гипокотили проростков подсолнечника на 28-36% и 28-39% соответственно при использовании в основном в трёх и более концентрациях, в то время как соединение 1 (аналог по структуре) проявляет антидотный эффект на уровне 11-29%.

Соединения 2а и 2b снижают ингибирующее действие 2,4-Д на действие 2,4-Д на корни проростков на 24-40% и 19-36% также при использовании в трех и более концентрациях, тогда как соединение 1 (прототип) проявляет антидотный эффект на уровне 20-23%.

Изобретение относится к области агрохимии, а именно к соединениям ряда гетероциклических соединений, применяемым для защиты растений подсолнечника от фитотоксического действия гербицида 2,4-дихлорорфеноксиуксусной кислоты (антидотам). Раскрывается 3-амино-4,6-диметил-N-(4-циано-3-(цианометил)-1H-пиразол-5-ил)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид 2а и 3-амино-4,6-диметил-5-пентил-N-(4-циано-3-(цианометил)-1H-пиразол-5-ил)-тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид 2b в качестве антидотов 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на подсолнечнике. 1 табл., 1 пр.

3-Амино-4,6-диметил-N-(4-циано-3-(цианометил)-1H-пиразол-5-ил)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид 2а и 3-амино-4,6-диметил-5-пентил-N-(4-циано-3-(цианометил)-1H-пиразол-5-ил)-тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид 2b формулы:

в качестве антидотов 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на подсолнечнике.